WO2022119289A1 - 팽창성 창상피복재 및 이의 제조방법 - Google Patents

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WO2022119289A1
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carboxymethyl cellulose
wound dressing
molecular weight
weight
porous structure
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PCT/KR2021/017927
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임정남
도성준
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한국생산기술연구원
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Definitions

  • the present invention relates to an inflatable wound dressing and a method for manufacturing the same, and more particularly, to an inflatable wound dressing and a method for manufacturing the same, which has a hemostatic effect due to compression due to swelling during absorption and prevents adhesion with a wound surface.
  • Sinusitis is one of the most common diseases worldwide, but there is no clear definition or classification standard yet. Patients with chronic sinusitis suffer from a reduced quality of life, and these syndromes are associated with other serious diseases such as asthma, eczema and otitis media.
  • chronic sinusitis is divided into chronic sinusitis with nasal polyp and chronic sinusitis without nasal polyp.
  • Nasal polyps are in many cases the cause of rhinosinusitis and chronic rhinosinusitis and can be caused by allergic rhinitis, acute and chronic rhinitis or viral or bacterial infections.
  • FESS functional endoscopic sinus surgery
  • the nasal packing material is a space-occupying material to the nasal chambers, and includes gauze, foam, knitwear, gel, non-woven fabric, and the like.
  • Non-degradable nasal packing materials include gauze, vaseline gauze, polyvinyl alcohol-based, chitin-based, etc., but these packing materials can cause adhesions or cause severe pain in patients when replacing the packing material every 2-3 days until epithelialization occurs. It can cause pain or bleeding.
  • biodegradable or soluble materials materials based on urethane-based synthetic polymers, carboxymethyl cellulose, polyethylene oxide, and hyaluronic acid have been developed and sold.
  • Conditions for an ideal nasal packing material include excellent hemostasis, performing a spacer role to prevent lateralization of the middle turbinate, promoting regeneration of epithelial cells, preventing adhesions, biocompatibility as well as minimizing patient discomfort.
  • the packing is removed.
  • the packing may cause re-injury and bleeding of the epithelium, which may delay regeneration and cause pain.
  • the total surface charge of the epithelial cell membrane is negative, it adheres well to positively charged substances. Therefore, in order to reduce the occurrence of adhesions in the wound healing process, it is preferable to use an anionic material rather than a cationic or nonionic material.
  • An object to be solved by the present invention is to provide an inflatable wound dressing material and a method for manufacturing the same that have a hemostatic effect due to pressure caused by swelling during absorption and prevent adhesion to a wound surface.
  • Two or more polyanionic polymers are cross-linked by an ester bond through an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups,
  • the two or more polyanionic polymers include a carboxymethyl cellulose-based compound and one or more other polyanionic polymers,
  • an expandable wound dressing characterized in that the weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose-based compound is 200,000 g/mol to 600,000 g/mol.
  • composition comprising two or more polyanionic polymers, an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups, and water, wherein the two or more polyanionic polymers are a carboxymethyl cellulose compound and other polyanionic a step of comprising at least one polymer and having a weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose-based compound of 200,000 g/mol to 600,000 g/mol;
  • Compressing the heat-treated porous structure at a temperature of 60° C. or less; is provided.
  • polyanionic polysaccharide when applied to a sinus or intranasal wound surface or a deep cavity, it expands 1.5 times or more when absorbed, thereby improving the hemostatic effect by compression. It is possible to provide an intumescent wound dressing that can excellently prevent adhesion to the wound surface as it is composed of anionic polymers.
  • the expandable wound dressing according to an embodiment of the present invention based on two or more polyanionic polysaccharides, expands upon absorption of body fluids and blood, has appropriate wet compressive strength, dissolves after a certain period of time, and is easily removed. As a result, problems that cause pain and bleeding in the process of removing the wound dressing can be prevented.
  • the expandable wound dressing according to an embodiment of the present invention may be used as a medical material such as a nasal packing material, a highly absorbent wound dressing, an anti-adhesion material, and a skin care material such as a mask pack.
  • Example 1 is a photograph of the intumescent wound dressing prepared in Example 1.
  • Example 2 is a photograph before and after the inflatable wound dressing prepared in Example 10 absorbs 0.9% physiological saline.
  • Example 4 is a photograph of the decomposition process when the inflatable wound dressing prepared in Example 10 is immersed in 0.9% physiological saline.
  • Example 5 is a photograph of the decomposition process when the inflatable wound dressing prepared in Example 16 is immersed in 0.9% physiological saline.
  • FIG. 6 is a photograph of the decomposition process when the inflatable wound dressing prepared in Comparative Example 2 is immersed in 0.9% physiological saline.
  • Example 7 is a photograph taken with a sample immersed in a vial containing 0.9% physiological saline at regular time intervals during the decomposition test of the inflatable wound dressing prepared in Example 16.
  • Non-degradable polyvinyl alcohol-based products require removal and are known to cause pain and bleeding when removed, and chronic inflammation when remaining.
  • problems such as toxicity of decomposition products, occurrence of adhesions, and too fast decomposition.
  • Knitted fabrics and foams based on methyl cellulose and foams based on collagen and hyaluronic acid have been developed.
  • An object of the present invention is to provide a porous structure and a method for manufacturing the same.
  • two or more polyanionic polymers are cross-linked by an ester bond via an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups, and the two or more polyanionic polymers are carboxymethyl cellulose-based
  • An expandable wound dressing comprising at least one compound and other polyanionic polymers, and the weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose compound is 200,000 g/mol to 600,000 g/mol.
  • the polyanionic polymer refers to a polymer having at least one anionic group in the repeating unit.
  • the expandable wound dressing of the present invention has two or more polyanionic polymers as a core component, and these two or more polyanionic polymers are crosslinked by an ester bond via an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups. do it with
  • the expandable wound dressing of the present invention does not contain any more cationic polymer.
  • a cationic polymer eg, chitosan, etc.
  • it is easy to form an anionic polymer and a polyelectrolyte, which insolubilizes the expandable wound dressing, making it difficult to biodegrade.
  • the two or more types of polyanionic polymers necessarily include a carboxymethyl cellulose-based compound, and at least one other type of polyanionic polymer.
  • the carboxymethyl cellulose-based compound refers to carboxymethyl cellulose or a salt thereof in which a hydroxy group of glucose constituting cellulose is substituted with a carboxymethyl group, and the salt includes sodium carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose, or a mixture thereof. and the like, but is not limited thereto.
  • carboxymethyl cellulose-based compounds are used in various fields such as grass, food, cosmetics, pharmaceutical additives, and petroleum excavation. In particular, due to their excellent biocompatibility, they are widely used as medical materials, such as anti-adhesion materials, wound dressing materials, and hemostatic agents. applicable.
  • the intumescent wound dressing of the present invention essentially contains such a carboxymethyl cellulose compound. Unlike anti-adhesion materials, where wet compressive strength after insertion into the body is not very important, it is particularly important to maintain the physical shape of wound dressings for a certain period of time.
  • Carboxymethyl cellulose compound contains a lot of hydroxy in the repeating unit of the molecular structure, so it is easy to form cross-links, and it has excellent gel-forming ability even when dissolved, so it has excellent shape-retaining ability in the body.
  • the carboxymethyl cellulose-based compound is effective in wound healing by maintaining a moist environment as it has excellent absorption to media containing water such as body fluids and blood and excellent moisturizing power. Therefore, it is essential to exhibit the excellent properties of the intumescent wound dressing of the present invention that the carboxymethyl cellulose-based compound having excellent shape-retaining ability and excellent wound healing properties is necessarily included.
  • the degree of substitution of the carboxymethyl cellulose-based compound may be, for example, 0.4 or more and less than 1.0, or 0.4 to 0.99, or 0.5 to 0.95, or 0.7 to 0.99, or 0.7 to 0.9. .
  • the degree of substitution satisfies this range, it is possible to prevent a decrease in solubility, and it is advantageous because the shape retention power can be improved after absorbing the liquid. More specifically, when the degree of substitution is less than 0.4, solubility is lowered and it is difficult to prepare a porous structure by freeze-drying.
  • the degree of substitution of the carboxymethyl cellulose-based compound may be measured according to ASTM D 1439-15.
  • polyanionic polymer can be applied without limitation as long as there is no harm to the human body, and examples thereof include cellulose oxide, alginate, alginic acid, hyaluronic acid, heparin, carrageenan, xanthan.
  • anionic polysaccharides such as gum and pectin; anionic polyamino acids such as polyglutamic acid and polyaspartic acid; polyacrylic acid and salts thereof, and the like.
  • polyanionic polymers may be based on polyanionic polysaccharides, and the polyanionic polysaccharides may contain carboxylic acids or salts thereof in the polymer structure.
  • the weight of Ca relative to the weight of Na in the alginate may be 0.15 times or more, or 0.20 to 0.30 times.
  • the weight of Ca relative to the weight of Na in the alginate satisfies this range, it is possible to prevent the problem that the amount of Ca in the alginate is too small to decrease the absorption rate, and it is advantageous in terms of securing an appropriate shape maintenance period.
  • the Na content in the alginate, the Ca content, and the ratio of the weight of Ca to the weight of Na may be measured using inductively coupled plasma (ICP) or the like.
  • ICP inductively coupled plasma
  • the polyanionic polymer needs to include at least one hydroxy group in the polymer repeating unit, and this is for ester bonding using an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups.
  • two or more polyanionic polymers form a cross-linkage by an ester bond via an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups.
  • the aliphatic hydrocarbon may have three or more carboxyl groups.
  • the aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups include citric acid, butane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid, succinic acid (succinic acid), maleic acid, etc., preferably citric acid and butane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid having a trivalent or higher carboxyl group, and more preferably citric acid .
  • a catalyst component may be added to increase the efficiency of the crosslinking reaction between the hydroxyl group of two or more polyanionic polymers and the aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups.
  • a catalyst sodium acetate (sodium acetate), sodium hypophosphite, and the like.
  • the weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose compound used in the expandable wound dressing of the present invention is 200,000 g / mol to 600,000 g / mol, and according to one embodiment of the present invention, the weight average molecular weight is 200,000 g / mol or more, 250,000 g/mol or more, 300,000 g/mol or more, 350,000 g/mol or more, 400,000 g/mol or less, 450,000 g/mol or less, 500,000 g/mol or less, 600,000 g/mol or less, 250,000 g/mol to 500,000 g/mol, or 300,000 g/mol to 450,000 g/mol, or 350,000 g/mol to 400,000 g/mol.
  • the prepared expandable wound dressing has high compressive strength (wet compressive strength) in a wet state after absorption of liquid, so Although it has great advantages in maintaining shape and hemostatic effect by compression, when an aqueous solution for freeze-drying is prepared using only a high molecular weight carboxymethyl cellulose compound, the viscosity of the solution is too high, so there is a limit to increasing the concentration of the porous structure.
  • the solution viscosity is very high, so it is difficult to pour into a mold of a certain shape for freeze-drying due to poor fluidity, and the speed of fluid movement according to the shape of the mold for freeze-drying is slow, making it difficult to manufacture in a desired shape or workability There is a problem with this falling.
  • the high molecular weight carboxymethyl cellulose compound has a high water-retention property, so it is relatively difficult to dry through a sublimation process during freeze-drying, thereby greatly increasing the freeze-drying process time.
  • the decomposition time of the intumescent wound dressing prepared using only the high molecular weight carboxymethyl cellulose compound tends to be too long.
  • a low molecular weight having a weight average molecular weight of 100,000 g/mol or less is used, the fluidity is high, so it is easy to pour it into a mold of a certain shape for freeze-drying, and the speed of fluid movement according to the shape of the mold for freeze-drying is fast.
  • the weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose-based compound satisfies these ranges, it has an appropriate range of absorption rate, decomposition rate, and wet compressive strength, and is advantageous in terms of securing fairness.
  • the carboxymethyl cellulose-based compound may include two or more kinds of carboxymethyl cellulose-based compounds having different weight average molecular weights.
  • the intumescent wound dressing When using a high molecular weight carboxymethyl cellulose compound, which is a high molecular weight polymer, the intumescent wound dressing has a high compressive strength in a wet state after absorption, so it maintains its shape in a cavity such as the nasal cavity and has a hemostatic effect by compression. Also, when a low molecular weight carboxymethyl cellulose-based compound, which is a polymer having a small weight average molecular weight, is used, it rapidly expands upon absorption. Therefore, when a polymer having a different weight average molecular weight is mixed with the carboxymethyl cellulose-based compound, the liquid absorption rate is fast and a synergistic effect that can satisfy both the wet compressive strength and shape retention period suitable for use as a wound dressing.
  • the carboxymethyl cellulose compound is a low molecular weight carboxymethyl cellulose compound and a high molecular weight carboxymethyl having a weight average molecular weight that is 7 times or more, or 8 to 15 times greater than the weight average molecular weight of the low molecular weight carboxymethyl cellulose compound. It may contain a cellulosic compound.
  • the carboxymethyl cellulose compound has a weight average molecular weight of 600,000 g / mol or more, or 700,000 g / mol to 800,000 g / mol, or 725,000 g / mol to 800,000 g / mol of a high molecular weight carboxymethyl cellulose compound and a weight average and a low molecular weight carboxymethyl cellulose-based compound having a molecular weight of 100,000 g/mol or less, or 45,000 g/mol to 95,000 g/mol, or 49,000 g/mol to 95,000 g/mol.
  • the weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose compound may be measured using gel permeation chromatography (GPC).
  • the weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose-based compound in the present invention is the above-mentioned two or more kinds of carboxymethyl cellulose It is defined as the arithmetic average value of the weight average molecular weight of the compound.
  • the two or more kinds of polyanionic polymers may include sodium carboxymethyl cellulose and alginate.
  • the expandable wound dressing according to an embodiment of the present invention maintains its shape for more than 1 day when immersed in physiological saline, and may be dissolved (dissolved) within 14 days, or within 7 days, or within 3 days.
  • the expandable wound dressing according to an embodiment of the present invention maintains its shape for a certain period of time and dissolves (collapses) after performing its role as a wound dressing and is easily discharged from the body, thereby reducing pain and bleeding in the process of separate removal. Problems that cause problems can be avoided.
  • the dissolution refers to immersing a sample of a certain size, for example, 20 mm in width and 20 mm in length, in 0.9% physiological saline, and using a shaking bath at a temperature of 37.5° C. at 60 rpm. It means that the initial shape is completely lost as it is broken or dissolved when observed with the naked eye after processing for a certain time in a state of motion and strongly agitation for 15 seconds using a vortex agitator.
  • the expandable wound dressing can expand 1.5 times or more than 2.0 times of its original size in at least one direction of horizontal and vertical height within 90 seconds when 0.9% physiological saline is absorbed.
  • the inflatable wound dressing material has a small size when applied to a wound site in order to increase the convenience of the procedure, and can exhibit the advantage of expanding according to the size of the wound area as it absorbs body fluid or blood.
  • the intumescent wound dressing may have a liquid absorption time of within 90 seconds, or 0.5 to 90 seconds, or 1 to 80 seconds, or 5 to 80 seconds, or 5 to 60 seconds.
  • the absorption time refers to the time it takes for all expansion to occur and rise to the maximum height when immersed in 0.9% physiological saline, or after the bottom surface of the 20mm horizontal and 20mm vertical structure is in contact with a sufficient amount of 0.9% physiological saline It can be measured as the time it takes for the absorption of liquid to all external surfaces to be observed with the naked eye. The shorter the inflation time of the inflatable wound dressing is, the faster it expands during absorption, effectively securing space. .
  • the intumescent wound dressing may have a wet compressive strength of 5 to 100 kPa, alternatively 6 to 80 kPa, alternatively 7 to 60 kPa, alternatively 7.2 to 41.3 kPa.
  • the wet compressive strength means the compressive strength (sample size: 20 mm in width and 20 mm in length, compression rate: 50 mm/min) when sufficiently wetted with 0.9% saline for 5 minutes and compressed to 25% of the expanded sample height. do.
  • the wet compressive strength of the inflatable wound dressing material satisfies this range, it is easy to secure a space in the nasal cavity and can sufficiently serve as a support, and it is easy to deform to fit the size of the nasal cavity. The problem of discomfort can be prevented.
  • the intumescent wound dressing may have a degree of absorption of 15 g/g or more, or 20 g/g or more, or 25 g/g or more. At this time, the degree of absorption is determined by immersing a certain weight of the expandable wound dressing in 0.9% physiological saline at 25° C. for 2 minutes and measuring the weight of the inflatable wound dressing after absorption. can be expressed as a percentage.
  • the intumescent wound dressing may have an apparent density of 0.03 to 0.20 g/cc, or 0.05 to 0.15 g/cc, or 0.06 to 0.12 g/cc.
  • the apparent density is defined as the mass of the intumescent wound dressing in the dry state divided by the volume.
  • the expandable wound dressing is a porous structure having a solid portion and a pore portion
  • the apparent density means a density including the pore portion as well
  • the mass of the expandable wound dressing as a porous structure includes both the solid portion and the pore portion. It can be calculated as a value divided by the volume of the total sum it contains.
  • the apparent density of the intumescent wound dressing satisfies this range, the liquid absorption rate is excellent and the wet compressive strength is high, so that the shape maintenance in a cavity such as the nasal cavity and the hemostatic effect by compression can be exerted.
  • the intumescent wound dressing may further include additives, and these additives may be freely selected according to required properties, for example, a physiologically active material, a plasticizer, a hemostatic material, an antibacterial agent. It may further include substances, antioxidants, wound healing promoting substances, pigments, pH-sensitive substances, enzymes, antigens, and the like.
  • an appropriate amount of non-toxic glycerol may be mixed in order to increase the flexibility or adhesion of the inflatable wound dressing, or as the antibacterial material, silver, silver-based compound, triclosan, A biguanide-based compound, methylene blue, etc. may be added.
  • the physiologically active material means a material that has a large effect on the function of a living body in a small amount, and may include vitamins, hormones, enzymes, neurotransmitters, etc., but is not limited thereto, but is not limited to the nature of the wound or according to the medical condition of the patient, human serum albumen, bovine thrombin, human thrombin (h thrombin), rh thrombin, factor VIIa, factor XIII, recombinant factor XIII (r factor XIII), thromboxane A2, prostaglandin-2a, epithelial cells growth factor, platelet derived growth factor, von Wilbrand factor, tumor necrosis factor (TNF), TNF-alpha, transforming growth factor (TGF), TGF-alpha, TGF-beta, insulin-like growth factor, fibroblast growth factor, keratin Cell growth factor, nerve growth factor, penicillin, ampicillin, methicillin, amoxicillin, clavamox, clavula
  • the expandable wound dressing according to an embodiment of the present invention is obtained as a result of freeze-drying of two or more polyanionic polymers and an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups, and ester cross-linking through heat treatment and compression It could be a result.
  • the intumescent wound dressing is manufactured in a freeze-drying method, it is easy to store and free from corruption or infection by microorganisms, and active ingredients sensitive to process temperature, antibacterial agents, hemostatic substances, etc. are easily added. There are advantages to doing.
  • the expandable wound dressing of the present invention can be obtained in a form having various external shapes such as a ball-like sphere, hexahedron, tetrahedron, etc., depending on the shape of the frame used to freeze the solution.
  • composition comprising two or more polyanionic polymers, an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups, and water, wherein the two or more polyanionic polymers are a carboxymethyl cellulose compound and other polyanionic a step of comprising at least one polymer and having a weight average molecular weight of the carboxymethyl cellulose-based compound of 200,000 g/mol to 600,000 g/mol;
  • Compressing the heat-treated porous structure at a temperature of 60° C. or less; is provided.
  • composition comprising two or more polyanionic polymers, an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups, and water is prepared.
  • the two or more kinds of polyanionic polymers include a carboxymethyl cellulose-based compound and one or more other polyanionic polymers as described above.
  • Types of the water-soluble chitosan and carboxymethyl cellulose-based compound are the same as described above.
  • This composition is prepared by dissolving a carboxymethyl cellulose-based compound and at least one other polyanionic polymer in water to prepare an aqueous solution, and then, after adding an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups thereto, stirring can be obtained Alternatively, a composition may be obtained by stirring while adding a carboxymethyl cellulose-based compound and at least one other polyanionic polymer to an aqueous solution of an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups.
  • the content of the aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups is 0.1 to 3 parts by weight, or 0.5 to 2.5 parts by weight, or 1 to 2 parts by weight based on 100 parts by weight of the carboxymethyl cellulose.
  • the crosslinking reaction is promoted, thereby increasing the liquid absorption rate and slowing the decomposition rate.
  • the content of the aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups is too low, the absorption rate decreases and the decomposition rate is too fast, so that the property of maintaining the shape in a wet state is deteriorated. Therefore, when this range is satisfied, it is advantageous in terms of controlling the liquid absorption rate and the decomposition rate.
  • the concentration of the polyanionic polymer in the composition may be 2 to 4 w/v%, or 2.05 to 3.8 w/v%, or 2.06 to 3.597 w/v%.
  • the "w/v%” is a unit of concentration expressed by the weight of the solids contained in the unit volume of the composition, for example, 1.0 w/v% is the dispersion of 1 g of the solids in the dispersion medium so that the total amount is 100mL. means the composition made.
  • the concentration of the polyanionic polymer in the composition satisfies this range, the fluidity of the prepared composition is secured, so it is easy to pour it into a mold of a certain shape for freeze-drying, and an appropriate liquid absorption rate of the prepared inflatable wound dressing material It is advantageous in terms of having an appropriate wet compressive strength and decomposition time after absorption.
  • the content of the other polyanionic polymer is 0.1 to 100 parts by weight, or 0.5 to 25 parts by weight, 0.7 to 15 parts by weight, based on 100 parts by weight of the carboxymethyl cellulose-based compound, or 1 to 9 parts by weight. If the content of the other polyanionic polymer exceeds 100 parts by weight, it is difficult to secure adequate wet compressive strength during absorption and the decomposition time may be too fast, and if it is less than 0.1 parts by weight, the absorption rate decreases or the decomposition rate is too high can be slow Therefore, when the content of the other polyanionic polymer satisfies this range, it is advantageous in terms of securing the liquid absorption rate and wet compressive strength.
  • the freezing step may be carried out at a temperature of 0 °C or less, or -40 to 0 °C, or -20 to -10 °C.
  • the drying step is a series of drying for several hours to several tens of hours at 0° C. or less to selectively remove only water while maintaining the frozen shape, and then drying for several hours to several tens of hours at 0° C. or higher to remove residual moisture. This can be done through the process of
  • the resulting porous structure maintains shape stability and can control the shape and size of pores and pore distribution, thereby having excellent liquid absorption properties and wet compressive strength.
  • the porous structure is heat-treated at a temperature of 160° C. or higher.
  • the polyanionic polymer is cross-linked by an ester bond via the aliphatic hydrocarbon.
  • the polyanionic polymer When the freeze-dried porous structure is heat-treated, the polyanionic polymer is cross-linked by an ester bond via an aliphatic hydrocarbon, thereby increasing the absorption rate and controlling the shape retention period.
  • the heat treatment temperature may be 160 to 200 °C, or 160 to 180 °C, or 165 to 180 °C, or 170 to 180 °C.
  • the heat treatment time may be 10 to 120 minutes, or 30 to 60 minutes.
  • the liquid absorption rate of the intumescent wound dressing obtained is slow, the shape retention period is too short, or the uniformity between products is low as the temperature is too low or the time is short. Also, it is possible to prevent a problem in which thermal decomposition or carbonization tends to occur according to the heat treatment temperature being too high, and to prevent the dissolution (disintegration) time from becoming too long.
  • the heat-treated porous structure is compressed at a temperature of 60° C. or less.
  • the volume of the porous structure which is reduced in volume through the step of compressing the heat-treated porous structure, expands in volume with absorption liquid when in contact with a liquid containing water, such as blood or body fluid, thereby increasing the absorption rate, and during surgery, in the nasal cavity, etc. It can be easy to insert.
  • the shape of the expanded porous structure is adjusted to fit the shape of the cavity, so that it can effectively serve as a spacer, and the hemostatic performance by compression by the expanding force of the porous structure can be exerted.
  • the compression ratio in the compressing step is not limited, but 5 to 70%, or 10 to 67%, or 25 to 67%, or 33 to 50% of the thickness before compression. It can be pressed to make it thick.
  • the compression temperature is 60° C. or higher, hydrogen bonding between molecular chains of the polyanionic polymer is likely to occur, and the expansion properties during absorption may be rapidly reduced.
  • the method may further include irradiating the compressed porous structure with gamma rays.
  • This gamma-irradiation step has the effect of sterilizing the inflatable wound dressing directly applied to the skin without using heat or chemicals, and also can control the dissolution rate of the obtained inflatable wound dressing.
  • the treatment by gamma irradiation may be performed even in a state in which the intumescent wound dressing is sealed as a final product.
  • the gamma-ray irradiation may be performed at an irradiation amount of, for example, 15 kGy or more, or 15 to 40 kGy, or 20 to 30 kGy.
  • an irradiation amount of, for example, 15 kGy or more, or 15 to 40 kGy, or 20 to 30 kGy When the irradiation dose range of the gamma ray irradiation is satisfied, the decomposition (dissolution) rate and wet compressive strength of the intumescent wound dressing can be appropriately controlled.
  • the apparent density of the intumescent wound dressing prepared in Examples and Comparative Examples below was calculated by dividing the mass of the inflatable wound dressing by the volume of the total including both the solid part and the pore part.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes and then cooled at room temperature.
  • the heat-treated porous structure was compressed at room temperature to about 33% of the thickness before compression to prepare an intumescent wound dressing having an apparent density of about 0.09 g/cc.
  • Example 1 is a photograph of the intumescent wound dressing prepared in Example 1.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • the heat-treated porous structure was compressed at room temperature to about 50% of the thickness before compression to prepare an intumescent wound dressing having an apparent density of about 0.06 g/cc. Thereafter, the prepared inflatable wound dressing was packaged in a sterile pouch and gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • the heat-treated porous structure was compressed at room temperature to about 50% of the thickness before compression to prepare an intumescent wound dressing having an apparent density of about 0.07 g/cc.
  • the prepared inflatable wound dressing was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 175° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 175° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 175° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • a porous structure was prepared in the same manner as in Example 8, except that the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 180° C. for 30 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.04 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.04 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • a porous structure was prepared in the same manner as in Example 8, except that the freeze-dried porous structure was heat-treated at 160° C. for 30 minutes.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.07 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • the prepared solution was poured into a tray made of polyethylene terephthalate, frozen at -20°C for 4 hours or more, and then vacuum-dried through multiple steps to -20 to 25°C to prepare a porous structure in the form of a foam.
  • the freeze-dried porous structure was heat-treated at 170° C. for 45 minutes and then cooled at room temperature.
  • a porous structure having an apparent density of about 0.04 g/cc was prepared by compressing the heat-treated porous structure at room temperature to about 50% of the thickness before compression.
  • the prepared porous structure was packaged in a sterile pouch and then gamma-irradiated at a dose of 25 kGy.
  • a porous structure was prepared in the same manner as in Example 10, except that citric acid was not added during the preparation of the mixed aqueous solution.
  • a porous structure was prepared in the same manner as in Example 15, except that alginate was not added during the preparation of the mixed aqueous solution.
  • the absorption time is the time it takes for all of the porous structures prepared in Examples 1 to 16 and Comparative Examples 1 to 3 to expand to the maximum height when immersed in 0.9% physiological saline, and the bottom of the structure having a width of 20 mm and a length of 20 mm It was measured as the time it takes for the cotton to visually observe that it has absorbed liquid to all external surfaces after it has been in contact with a sufficient amount of 0.9% physiological saline, and the results are shown in Table 1.
  • the expansion rate was calculated by the following formula by measuring the thickness of the porous structures prepared in Examples 1 to 16 and Comparative Examples 1 to 3, measuring the thickness when 2 minutes elapsed after immersion in 0.9% physiological saline, and the The results are shown in Table 1.
  • Expansion rate (%) 100 x [Thickness after absorption (mm)]/[Thickness before absorption (mm)]
  • the degree of absorption was measured by measuring the weight (weight before absorption) of the porous structures prepared in Examples 1 to 16 and Comparative Examples 1 to 3, immersed in 0.9% physiological saline at 25° C. for 2 minutes, and then by measuring the weight after absorption. It was calculated by the following formula, and the results are shown in Table 1.
  • Absorption degree (g/g) [Weight after absorption (g) - Weight before absorption (g)]/[Weight before absorption (g)]
  • wet compressive strength is obtained by preparing the intumescent wound dressings prepared in Examples 1 to 16 and Comparative Examples 1 to 3 with a sample size of 20 mm in width and 20 mm in length, and after sufficiently wetted with 0.9% physiological saline for 5 minutes, the compression rate using a universal tester It was measured as the strength applied when compressed to 25% of the original sample height by compression at 50 mm/min.
  • the compression recovery rate was calculated by the following formula by measuring the thickness recovered when the sample that was compressed during the wet compressive strength measurement came into contact with 0.9% physiological saline again, and the results are shown in Table 1.
  • Compression recovery rate (%) 100 x [Thickness when physiological saline is absorbed again after measurement of wet compressive strength (mm)]/[Thickness when physiological saline is absorbed for measurement of wet compressive strength (mm)]
  • the high molecular weight and low molecular weight ratio in carboxymethyl cellulose the amount of alginate used as a polyanionic polymer other than carboxymethyl cellulose, the amount of citric acid added, an aliphatic hydrocarbon having two or more carboxyl groups, heat treatment conditions, gamma irradiation or not
  • the intumescent wound dressings (polymer foam) prepared in Examples 1 to 16 of the present invention all had a liquid absorption time of less than 90 seconds, a wet compressive strength of 7 kPa or more, and a liquid absorption degree of 20 g/g or more, and the compression recovery rate was 95% or more, confirming that it was almost restored to the original thickness before compression.
  • Example 10 and Comparative Example 2 differed only in whether or not citric acid was added and other conditions were the same.
  • Comparative Example 2 in which citric acid was not added, the liquid absorption time was so slow that even after 2 minutes, no liquid absorption occurred, It can be seen that when citric acid is added as in Example 10, the absorption time is greatly shortened.
  • the absorbance and wet compressive strength were measured. As a result, the absorbance was as low as 15 g/g or less, and the shape retention ability was poor, so the compression recovered after evaluation of wet compressive strength as well as wet compressive strength The recovery rate was significantly lower than in Example 10.
  • Example 15 and Comparative Example 3 only the addition of alginate used as a polyanionic polymer other than carboxymethyl cellulose was different, and the other conditions were the same. In the case of Example 15 in which was added, it can be seen that the absorption time is greatly shortened.
  • Comparative Example 1 it is a polymer foam made only with low molecular weight carboxymethyl cellulose, and even after 2 minutes of absorption time, no liquid absorption occurred. it was impossible.
  • CMC high molecular weight sodium carboxymethyl cellulose
  • Example 12 prepared using carboxymethyl cellulose of medium molecular weight
  • Example 13 prepared by mixing carboxymethyl cellulose of high molecular weight and low molecular weight
  • Example 13 had a wet compressive strength compared to Example 12 It was confirmed that there was a significant improvement, and similar results were also shown in Examples 14 and 15.
  • Comparative Example 1 prepared only with a low molecular weight
  • the absorption time was very slow and no absorption occurred even after 2 minutes, and considering that it is difficult to prepare a freeze-dried foam using only a high molecular weight
  • carboxymethyl cellulose of a medium molecular weight was used. It has been found that it is preferable to prepare an intumescent wound dressing.
  • Examples 10 and 15 looked at the difference depending on whether gamma rays were irradiated, and it was confirmed that when gamma rays were additionally irradiated, the liquid absorption time increased and the wet compressive strength slightly decreased. It was confirmed that the same trend was exhibited when compared with Examples 4 to 6, which are similar conditions to Examples 1 to 3, and the like.
  • FIGS. 4 to 6 are photographs observing the decomposition process of the intumescent wound dressing prepared in Example 10, Example 16, and Comparative Example 2. 4 and 5, as in Example 10 and Example 16, the intumescent wound dressing of the present invention was gradually dissolved while maintaining its shape for a certain period of time, and when stirred using a vortex stirrer on the last day of observation, It was confirmed that the shape disappeared. On the other hand, in the case of Comparative Example 2 of FIG. 6 , crosslinking did not occur and the decomposition rate was so fast that it was all dissolved within 1 day, and the original shape was not observed even without stirring with a vortex stirrer.
  • FIG. 7 is a photograph taken by taking out a sample immersed in a vial containing 0.9% physiological saline at regular time intervals during the decomposition test of the inflatable wound dressing prepared in Example 16.
  • Figure 7 it can be seen that the decomposition of the intumescent wound dressing of the present invention gradually progresses as the decomposition time elapses.

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Abstract

2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 가교 결합되어 있고, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재, 및 이의 제조방법이 제시된다.

Description

팽창성 창상피복재 및 이의 제조방법
본 발명은 팽창성 창상피복재 및 이의 제조방법에 관한 것이고, 보다 구체적으로는, 흡액시 팽창이 일어나 압박에 의한 지혈 효과를 가지며 상처 면과 유착되는 것을 방지하는 팽창성 창상피복재 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원은 2020년 12월 4일에 출원된 한국출원 제10-2020-0168987호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
부비동염은 전세계적으로 가장 흔한 질환 중 하나이지만, 아직까지 명확한 정의나 분류 기준이 정해져 있지 않다. 만성 부비동염 환자는 삶의 질의 저하로 고통받고, 이러한 증후군은 천식, 습진 및 중이염 같은 다른 심각한 질병과 관련되어 있다.
만성 부비동염은 형태에 따라 비용종(nasal polyp)이 동반된 만성 부비동염과 비용종(nasal polyp)이 동반되지 않은 만성 부비동염으로 나뉜다. 비용종은 많은 경우 비부비동염 및 만성 비부비동염의 원인이며, 알러지성 비염, 급성 및 만성 비염 또는 바이러스성 또는 세균성 감염에 의해 야기될 수 있다.
코내시경의 도입으로 부비동염의 안전한 수술적 접근이 가능해짐에 따라, 부비동염의 치료에서 기능성 내시경 부비동 수술(FESS)은 난치성 만성 비염 치료의 국제적인 표준이 되었다. 기능성 내시경 부비동 수술 이후에 접하는 가장 일반적인 합병증은 중비갑개(middle turbinate)의 편측화(lateralization)와 부비강 배수로의 폐쇄 등을 초래하는 유착 발생이다. 이러한 것들을 최소화하기 위해 수술 부위에 비강 팩킹(packing) 재료를 넣는 것이 가장 일반적이다. 비강 팩킹 재료란 비강 내 공간을 채우는 물질(space-occupying material to the nasal chambers)로 거즈, 폼, 니트, 겔, 부직포 등이 있다.
비분해성 비강 팩킹 재료로는 거즈나 바세린 거즈, 폴리비닐알콜계, 키틴계 등이 있으나, 이러한 팩킹 재료는 유착을 유발하거나 상피화가 될 때까지 2~3일마다 팩킹 재료를 교체할 때 환자에게 심한 통증이나 출혈을 야기할 수 있다. 생분해성 또는 용해되는 소재로는 우레탄계 합성고분자나 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드, 히알루론산을 기반으로 하는 소재가 개발되어 판매되고 있다.
이상적인 비강 팩킹 재료의 조건으로는 우수한 지혈, 중비갑개(middle turbinate)의 편측화(lateralization)를 방지하는 spacer 역할 수행, 상피 세포의 재생 촉진, 유착 방지, 생체적합성뿐만 아니라 환자 불편 최소화 등이 있다.
점막이 재생될 때까지 중비갑개의 공간을 물리적으로 유지하는 것이 필요한데, 일정 기간 공간 유지가 되지 않으면 조직 폐쇄가 일어나 재수술을 해야 한다. 따라서, 적절한 형태 유지 및 습윤 압축 강도가 필요하다.
또한, 상피재생이 일어난 후 팩킹을 제거하게 되는데, 이때 팩킹이 조직과 유착되어 있으면 상피의 재손상과 출혈을 유발하여 재생이 늦어지고 통증을 유발할 수 있다. 일반적으로 상피세포 세포막의 총 표면 전하는 음전하를 띠므로 양전하를 띠는 물질에 잘 유착된다. 따라서, 상처 치유 과정에서 유착이 발생하는 것을 줄이기 위해서는 양이온성이나 비이온성 소재보다는 음이온성 소재를 사용하는 것이 바람직하다.
공간 확보를 위한 적절한 압축 후 복원되는 특성 및 습윤 압축 강도, 사용 편의성을 위한 팽창성, 일정 기간 형태를 유지하면서 제거가 용이한 적절한 생분해성, 유착 방지 특성, 고흡액성 등을 두루 갖춘 팩킹제에 대한 개발이 여전히 요구되고 있는 실정이다.
본 발명이 해결하려는 과제는 흡액시 팽창이 일어나 압박에 의한 지혈 효과를 가지며 상처 면과 유착되는 것을 방지하는 팽창성 창상피복재 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
이러한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면,
2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 가교 결합되어 있고,
상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고,
상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재가 제공된다.
본 발명의 다른 측면에 따르면,
2종 이상의 폴리음이온성 고분자, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소, 및 물을 포함하는 조성물을 준비하고, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 단계;
상기 조성물을 동결 및 건조하여 다공성 구조체를 얻는 단계;
상기 다공성 구조체를 160℃ 이상의 온도에서 열처리하여 상기 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 상기 폴리음이온성 고분자를 가교결합시키는 단계; 및
상기 열처리된 다공성 구조체를 60℃ 이하의 온도에서 압착하는 단계;를 포함하는 팽창성 창상피복재의 제조방법이 제공된다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 폴리음이온성(polyanionic) 다당류를 기반으로 부비동 또는 비강내 상처면, 깊은 상처(deep cavity)에 적용했을 때 흡액시 1.5배 이상 팽창이 일어나 압박에 의한 지혈 효과를 가지며, 음이온성 고분자로 구성돼 있어 상처 면과 유착되는 것을 탁월하게 방지할 수 있는 팽창성 창상피복재를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 팽창성 창상피복재는 2성분 이상의 폴리음이온성 다당류를 기반으로 체액 및 혈액 흡수시 팽창이 일어나며, 적절한 습윤 압축 강도를 지니고, 일정 기간 경과 후 용해되어 제거가 용이하여, 그 결과 창상피복재를 제거하는 과정에서 고통과 출혈을 유발하는 문제가 방지될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 팽창성 창상피복재는, 비강 팩킹 재료, 고흡액성 창상피복재, 유착방지재 등과 같은 의료용 소재, 마스크 팩과 같은 스킨 케어 소재 등으로 사용될 수 있다.
본 명세서에 첨부되는 다음의 도면들은 본 발명의 바람직한 실시예를 예시하는 것이며, 후술하는 발명의 상세한 설명과 함께 본 발명의 기술사상을 더욱 이해시키는 역할을 하는 것이므로, 본 발명은 그러한 도면에 기재된 사항에만 한정되어 해석되어서는 아니 된다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 팽창성 창상피복재의 사진이다.
도 2는 실시예 10에서 제조된 팽창성 창상피복재가 0.9% 생리식염수를 흡수하기 전과 후의 사진이다.
도 3은 흡액 시간을 관찰함에 있어서 실시예 7 내지 9에서 제조된 팽창성 창상피복재를 이용하여 시인성을 높이기 위해 0.9% 생리식염수에 0.5 wt% 콩고레드(Congo red) 염료를 혼합한 용액을 이용하여 흡액되는 것을 관찰한 사진이다.
도 4는 실시예 10에서 제조된 팽창성 창상피복재를 0.9% 생리식염수에 침지시켰을 때 분해되는 과정을 촬영한 사진이다.
도 5는 실시예 16에서 제조된 팽창성 창상피복재를 0.9% 생리식염수에 침지시켰을 때 분해되는 과정을 촬영한 사진이다.
도 6은 비교예 2에서 제조된 팽창성 창상피복재를 0.9% 생리식염수에 침지시켰을 때 분해되는 과정을 촬영한 사진이다.
도 7은 실시예 16에서 제조된 팽창성 창상피복재의 분해 시험 과정에서 0.9% 생리식염수가 들어있는 바이알에 침지돼 있던 시료를 일정 시간 간격으로 꺼내어 촬영한 사진이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 이에 앞서, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 용어나 단어는 통상적이거나 사전적인 의미로 한정해서 해석되어서는 아니 되며, 발명자는 그 자신의 발명을 가장 최선의 방법으로 설명하기 위해 용어의 개념을 적절하게 정의할 수 있다는 원칙에 입각하여 본 발명의 기술적 사상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.
따라서, 본 명세서에 기재된 실시예에 도시된 구성은 본 발명의 가장 바람직한 일 실시예에 불과할 뿐이고 본 발명의 기술적 사상에 모두 대변하는 것은 아니므로, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.
비강 치료와 같은 다양한 수술 과정에서의 지혈, 유착 방지, 상처 치유 촉진 등을 위해 겔이나 부직포, 다공성 폼, 필름 등과 같은 다양한 의료용 소재가 사용되고 있다. 비강 팩킹 재료 분야에 있어서도 다양한 소재가 개발돼 왔는데, 비분해성인 폴리비닐알콜계 제품의 경우 제거가 필요하며 제거 시 고통과 출혈을 유발하고 잔존 시 만성 염증을 유발한다고 알려져 있다. 기존의 생분해성 합성소재의 경우 분해산물의 독성, 유착 발생, 너무 빠른 분해 등의 문제점을 가지고 있었다.
이러한 단점을 극복하기 위하여 체액과 접촉했을 때 용해, 생분해, 또는 생붕괴되는 의료용 소재를 개발하기 위한 노력이 계속되어 생붕괴성 합성 고분자를 이용한 폼, 히알루론산 유도체를 기반으로 하는 직물이나 폼, 카르복시메틸 셀룰로오스를 기반으로 하는 편물이나 폼, 콜라겐과 히알루론산을 기반으로 하는 폼 등이 개발되었다.
하지만, 일부 소재의 경우 공간 확보 및 지혈을 촉진할 수 있는 팽창성이 떨어지거나, 흡액 속도가 느리거나, 너무 빠르게 분해돼 스페이서(spacer)로서의 역할이 불충분하거나, 보관 기간 중 생분해되는 것을 방지하기 위해 냉장 보관해야 하거나, 동물 유래 천연 재료의 경우 생물학적 위험성 때문에 선호되지 않는 등의 한계가 있었다.
이러한 종래 기술의 문제를 해결하기 위해 2성분 이상의 폴리음이온성(polyanionic) 다당류를 기반으로 체액 또는 혈액 흡수시 팽창이 일어나며, 적절한 습윤 압축 강도를 지니고, 일정 기간 경과 후 용해 또는 붕괴되는 것을 특징으로 하는 다공성 구조체 및 이의 제조 방법을 제공하고자 한다.
본 발명의 일 측면에 따르면, 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 가교 결합되어 있고, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재가 제공된다.
본 발명에서 폴리음이온성 고분자라 함은 반복단위에 적어도 하나의 음이온기를 갖는 고분자를 말한다.
본 발명의 팽창성 창상피복재는 2종 이상의 폴리음이온성 고분자를 핵심 성분으로 하여 이들 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 가교 결합되어 있는 것을 특징으로 한다.
이때, 본 발명의 팽창성 창상피복재는 양이온성 고분자를 더 함유하지 않는다. 양이온성 고분자(예를 들어 키토산 등)가 더 포함되면 음이온성 고분자와 고분자전해질(polyelectrolyte)을 형성하기 쉬워 팽창성 창상피복재를 불용화시키게 되어 생분해가 어려워지기 때문이다.
상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 필수로 포함하고, 그 외 다른 종류의 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함한다.
상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 셀룰로오스를 구성하고 있는 글루코오스의 히드록시기를 카르복시메틸기로 치환한 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 그의 염을 의미하는 것으로서, 이러한 염으로는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 등이 있을 수 있으나, 여기에 제한되지는 않는다.
이러한 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 풀, 식품, 화장품, 의약품 첨가제 및 석유 굴삭 등 다양한 분야에서 사용되고 있으며, 특히 생체적합성이 우수하여 의료용 소재, 예를 들어 유착방지재, 창상피복재, 지혈제 등의 용도로 널리 적용이 가능하다.
본 발명의 팽창성 창상피복재에서는 이러한 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 필수로 포함하고 있다. 체내 삽입 후 습윤 압축 강도가 크게 중요하지 않은 유착방지재와 달리 창상피복재의 경우 일정 기간 물리적 형상을 유지하는 것이 특히 중요하다. 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 분자구조 반복단위내 히드록시가 다수 포함돼 있어 가교 결합 형성이 용이하고 용해시에도 겔 형성 능력이 탁월해 체내에서 형상 유지 능력이 우수하다. 또한 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 체액이나 혈액과 같은 물을 포함하는 매체에 대한 흡수력이 탁월하고 보습력이 우수해 습윤환경 유지를 통한 상처 치유에 효과적이다. 따라서, 이러한 형상 유지 능력이 우수하고 상처 치유 특성이 탁월한 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 반드시 포함되는 것이 본 발명의 팽창성 창상피복재의 우수한 성질을 발휘하는데 필수적이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 카복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 치환도는 예를 들어, 0.4 이상 1.0 미만, 또는 0.4 내지 0.99, 또는 0.5 내지 0.95, 또는 0.7 내지 0.99, 또는 0.7 내지 0.9 일 수 있다. 상기 치환도가 이러한 범위를 만족하는 경우 용해성 저하를 방지할 수 있고, 흡액 후 형태 유지력이 향상될 수 있어서 유리하다. 보다 구체적으로 설명하면, 상기 치환도가 0.4 미만일 경우 용해성이 떨어져 동결건조에 의한 다공성 구조체를 제조하기 어렵다. 치환도가 1.0 이상일 경우 분자쇄 간의 간격이 멀어져 벌키(bulky)해짐에 따라 폴리음이온성 고분자 내의 히드록시기와 지방족 탄화수소의 카르복실기 간의 에스테르 결합에 의한 가교 결합이 일어나기 어렵거나 폴리음이온성 고분자 내의 히드록시기 간의 수소결합이 감소해 수난용화가 어려워 흡액시 형태를 유지하는 것이 어렵고 습윤 압축 강도가 떨어지기 쉽다.
상기 카복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 치환도는 ASTM D 1439-15에 따라 측정될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 그 외 다른 종류의 폴리음이온성 고분자로 는 인체에 해가 없다면 제한 없이 적용할 수 있으며, 그 예로는 산화셀룰로오스, 알지네이트, 알긴산, 히알루론산, 헤파린, 카라기난, 잔탄 검, 펙틴 등의 음이온성 다당류; 폴리글루타민산, 폴리아스파르트산 등의 음이온성 폴리아미노산; 폴리아크릴산 및 이의 염 등을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 그 외 다른 종류의 폴리음이온성 고분자로는 폴리음이온성(polyanionic) 다당류를 기반으로 할 수 있고, 상기 폴리음이온성 다당류는 고분자 구조 내 카르복실산 또는 이의 염(salts)를 함유할 수 있다.
상기 그 외 다른 종류의 폴리음이온성 고분자로의 일 예가 알지네이트인 경우에, 상기 알지네이트 내 Na 중량 대비 Ca의 중량이 0.15배 이상, 또는 0.20 내지 0.30배일 수 있다. 상기 알지네이트 내 Na 중량 대비 Ca의 중량이 이러한 범위를 만족하는 경우에, 알지네이트 내 Ca 함량이 너무 작아 흡액 속도가 떨어지는 문제를 방지할 수 있고, 적절한 형태 유지 기간을 확보하는 측면에서 유리하다.
여기서 알지네이트 내 Na 함량, Ca 함량, Na 중량 대비 Ca의 중량의 비율 등은 유도결합 플라즈마(ICP) 등을 이용하여 측정할 수 있다.
상기 폴리음이온성 고분자는 고분자 반복 단위 내 1개 이상의 히드록시기 (hydroxy group)를 포함하는 것이 필요하며, 이는 2 이상의 카르복실기를 갖는 지방족 탄화수소를 이용해 에스테르 결합시키기 위함이다.
본 발명의 팽창성 창상피복재는 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소(aliphatic hydrocarbon)를 매개로 에스테르 결합에 의해 가교 결합을 형성하고 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 지방족 탄화수소는 3개 이상의 카르복실기를 가질 수 있다. 상기 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 예로는 시트르산(citric acid), 부탄-1,2,3,4-테트라카르복실산(butane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid), 석신산(succinic acid), 말레산(maleic acid) 등이 있으며, 바람직하기로는 3가 이상의 카르복실기를 갖는 시트르산, 부탄-1,2,3,4-테트라카르복실산이며, 더욱 바람직하기로는 시트르산일 수 있다.
본 발명의 팽창성 창상피복재에서 2종 이상의 폴리음이온성 고분자를 에스테르 결합에 의해 가교 결합을 형성하기 위하여 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 적용하는 경우에, 가교 반응에 참가하지 않은 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소는 팽창성 창상피복재가 삽입 또는 부착되는 피부 환경을 약산성으로 유지하게 되어 상처 치유를 촉진할 수 있는 이점이 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 2종 이상의 폴리음이온성 고분자의 히드록시기와 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소간의 가교 반응의 효율을 높이기 위해 촉매 성분을 추가할 수 있다, 이러한 촉매로는 소디움 아세테이트(sodium acetate), 소디움 하이포포스파이트(sodium hypophosphite) 등이 있을 수 있다.
본 발명의 팽창성 창상피복재에 사용되는 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량은 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol이고, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 중량평균분자량은 200,000 g/mol 이상, 250,000 g/mol 이상, 300,000 g/mol 이상, 350,000 g/mol 이상, 400,000 g/mol 이하, 450,000 g/mol 이하, 500,000 g/mol 이하, 600,000 g/mol 이하일 수 있고, 250,000 g/mol 내지 500,000 g/mol, 또는300,000 g/mol 내지 450,000 g/mol, 또는 350,000 g/mol 내지 400,000 g/mol 일 수 있다.
중량평균분자량이 600,000 g/mol 이상인 고분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 사용할 경우, 제조된 팽창성 창상피복재는 흡액 후 습윤 상태에서의 압축 강도(습윤 압축 강도)가 높아 비강과 같은 공동(cavity) 내 형태 유지와 압박에 의한 지혈 효과가 큰 장점이 있으나 고분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물만을 사용하여 동결건조를 위한 수용액을 제조할 경우 용액 점도가 너무 높아 용액 농도를 높이는데 한계가 있어 다공성 구조체의 밀도를 높이는데 한계가 있다. 또한, 낮은 용액 농도에서도 용액 점도가 매우 높아 유동성이 떨어져 동결건조를 위해 일정한 형상의 틀에 옮겨 붓는 것이 어렵고 동결건조용 틀의 형상대로 유체가 이동하는 속도가 느려 원하는 형상으로 제조하기 어렵거나 작업성이 떨어지는 문제가 있다. 또한, 고분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 경우 보액성(water-retention property)이 높아 동결건조시 승화 과정을 통한 건조가 상대적으로 어려워 동결건조 공정 시간이 크게 증가하는 문제가 있다. 또한 고분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물만을 사용하여 제조된 팽창성 창상피복재는 분해 시간이 너무 길어지기 쉽다. 한편, 중량평균분자량이 100,000 g/mol 이하인 저분자량를 사용할 경우 유동성이 높아 동결건조를 위해 일정한 형상의 틀에 옮겨 붓는 것이 쉽고 동결건조용 틀의 형상대로 유체가 이동하는 속도가 빠른 장점이 있다. 하지만, 다공성 구조체의 겉보기 밀도를 높이더라도 습윤 압축 강도가 낮고 분해 속도가 너무 빨라 상처 부위에 적용하는데 한계가 있다. 따라서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 중량평균분자량이 이러한 범위를 만족하는 경우에, 적정 범위의 흡액 속도, 분해 속도, 습윤 압축 강도를 갖고 공정성을 확보하는 측면에서 유리하다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 중량평균분자량이 서로 다른 2종 이상의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함할 수 있다.
중량평균분자량이 큰 고분자인 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 사용할 경우 팽창성 창상피복재가 흡액 후 습윤 상태에서의 압축 강도가 높아 비강과 같은 공동(cavity) 내 형태 유지와 압박에 의한 지혈 효과가 큰 장점이 있고, 또한 중량평균분자량이 작은 고분자인 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 사용할 경우 흡액시 빠르게 팽창하는 특성이 있다. 따라서, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물로 중량평균분자량이 다른 고분자를 혼합하게 되는 경우에, 흡액 속도도 빠르며 창상피복재로 사용하기에 적절한 습윤 압축 강도와 형태 유지 기간을 모두 만족시킬 수 있는 시너지 효과를 발휘할 수 있다. 이와 같이 중량평균분자량이 큰 고분자인 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과 중량평균분자량이 작은 고분자인 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 혼합하여 사용할 경우가 중량평균분자량이 다른 두 고분자의 평균 값 정도를 갖는 단일 종류의 고분자(중분자량)를 사용했을 때보다 흡액 속도나 흡액시 습윤 압축 강도, 분해 시간 등을 조절하기 용이한 장점이 있다.
구체적으로, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 및 상기 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량의 7배 이상, 또는 8 내지 15배 큰 중량평균분자량을 갖는 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함할 수 있다.
상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물은 중량평균분자량이 600,000 g/mol 이상, 또는 700,000 g/mol 내지 800,000 g/mol, 또는 725,000 g/mol 내지 800,000 g/mol 인 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 중량평균분자량이 100,000 g/mol 이하, 또는 45,000 g/mol 내지 95,000 g/mol, 또는 49,000 g/mol 내지 95,000 g/mol인 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함할 수 있다.
상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량은 겔 투과 크로마토그래피(GPC: gel permeation chromatography)를 이용하여 측정할 수 있다.
전술한 바와 같이 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물로서 중량평균분자량이 서로 다른 2종 이상의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 사용하는 경우에, 본 발명에서 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량은 상기 2 종류 이상의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량의 산술 평균값으로 정의한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자는 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알지네이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따른 팽창성 창상피복재는 생리식염수에 침지했을 때 1일 이상 형태를 유지하며, 14일 이내, 또는 7일 이내, 또는 3일 이내 용해(붕괴)될 수 있다. 그 결과, 본 발명의 일 구현예에 따른 팽창성 창상피복재는 일정 기간 형태를 유지하며 창상피복재로서의 역할을 수행한 후 용해(붕괴)되어 체내로부터 배출되기 용이하여서, 별도로 제거하는 과정에서 고통과 출혈을 유발 하는 문제가 방지될 수 있다. 이 때, 용해(붕괴)라 함은 일정 크기의, 예를 들어 가로 20mm 및 세로 20mm인 시료를, 0.9% 생리식염수에 침지하고, 쉐이킹 배스(shaking bath)를 이용하여 37.5℃의 온도에서 60rpm으로 움직임을 준 상태에서 특정 시간 처리하고, 볼텍스 교반기(vortex agitator)를 이용하여 15초간 강하게 교반(agitation)한 후 육안으로 관찰하였을 때 부서지거나 용해되어 초기 형상을 완전히 잃게 되는 것을 말한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 팽창성 창상피복재는 0.9% 생리식염수 흡액 시 90초 이내에 가로 세로 높이 중 적어도 일 방향으로 원래 크기의 1.5배, 또는 2.0배 이상 팽창할 수 있다. 상기 팽창성 창상피복재는 시술 편의성을 높이기 위해 상처 부위에 적용할 때는 작은 크기를 갖고, 체액이나 혈액을 흡수함에 따라 상처부위의 크기에 맞게 팽창되는 장점을 발휘할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 팽창성 창상피복재는 90초 이내, 또는 0.5 내지 90초, 또는 1 내지 80초, 또는 5 내지 80초, 또는 5 내지 60 초의 흡액 시간을 가질 수 있다. 이때, 흡액 시간이라 함은 0.9% 생리 식염수에 침지시켰을 때 팽창이 모두 일어나 최대 높이까지 올라오는데 걸리는 시간, 또는 가로 20mm, 세로 20mm의 구조체의 바닥면이 충분한 양의 0.9% 생리 식염수와 접촉한 후 모든 외부 표면까지 흡액한 것이 육안으로 관찰될 때까지 걸리는 시간으로 측정할 수 있다. 상기 팽창성 창상피복재의 팽창 시간이 짧을수록 흡액시 빠르게 팽창해 공간 확보를 효과적으로 할 수 있으나, 팽창 시간이 지나치게 짧을 경우 삽입시 접촉하는 체액 또는 혈액으로 인해 급속하게 팽창하여 비강내 삽입이 불편해질 수 있다.
상기 팽창성 창상피복재는 5 내지 100 kPa, 또는 6 내지 80 kPa, 또는 7 내지 60 kPa, 또는 7.2 내지 41.3 kPa의 습윤 압축 강도를 가질 수 있다. 이때, 습윤 압축 강도라 함은 0.9% 생리식염수로 5분간 충분히 적셔서 팽창된 시료 높이의 25%가 되도록 압축시켰을 때 걸리는 압축 강도 (시료 크기: 가로 20mm 세로 20mm, 압축 속도: 50mm/min)를 의미한다. 상기 팽창성 창상피복재의 습윤 압축 강도가 이러한 범위를 만족하는 경우에, 비강 내 공간 확보가 용이해 지지체로서의 역할을 충분히 할 수 있고, 비강 크기에 맞게 형태가 변형되기 쉬워 비강 내 압박에 의한 이물감으로 인한 불쾌감의 문제가 방지될 수 있다.
상기 팽창성 창상피복재가 15 g/g 이상, 또는 20g/g 이상, 또는 25g/g 이상의 흡액도를 가질 수 있다. 이때 상기 흡액도는 일정 중량의 팽창성 창상피복재를 25℃의 0.9% 생리식염수에 2분간 침지시킨 후 흡액후 팽창성 창상피복재의 중량을 측정하여, 흡액전 팽창성 창상피복재 중량 대비 흡액된 생리식염수의 중량의 비율로 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 팽창성 창상피복재는 0.03 내지 0.20g/cc, 또는 0.05 내지 0.15g/cc, 또는 0.06 내지 0.12g/cc의 겉보기 밀도를 가질 수 있다. 이때, 겉보기 밀도는 건조 상태에서의 팽창성 창상피복재의 질량을 부피로 나눈 값으로 정의한다. 또한, 상기 팽창성 창상피복재가 고상 부분과 기공 부분을 갖는 다공성 구조체인 경우에, 겉보기 밀도는 이러한 기공 부분도 포함하는 밀도를 의미하고, 다공성 구조체인 팽창성 창상피복재의 질량을 고상 부분과 기공 부분을 모두 포함하는 전체 합계의 용적으로 나눈 값으로 계산될 수 있다.
상기 팽창성 창상피복재의 겉보기 밀도가 이러한 범위를 만족하는 경우에, 흡액 속도가 우수하고, 습윤 압축 강도가 높아 비강과 같은 공동(cavity) 내 형태 유지와 압박에 의한 지혈 효과를 발휘할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 팽창성 창상피복재는 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 이러한 첨가제는 요구되는 특성에 따라 자유롭게 선택될 수 있고, 그 예로는 생리 활성 물질, 가소제, 지혈물질, 항균 물질, 항산화 물질, 상처 치유 촉진 물질, 색소, pH 감응 물질, 효소, 항원 등을 추가로 포함할 수 있다.
상기 가소제로는 팽창성 창상피복재의 유연성 혹은 점착력을 증가시키기 위하여 무독성인 글리세롤이 적당량 혼합할 수 있고, 또는 상기 항균 물질로는 박테리아와 같은 미생물의 피부내 침투를 차단하기 위해 은, 은계 화합물, 트리클로산, 바이구아나이드계 화합물, 메틸렌 블루 등을 추가할 수 있다. 또한, 상기 생리 활성 물질이라 함은 미량으로 생체의 기능에 큰 영향을 미치는 물질을 의미하고, 비타민, 호르몬, 효소, 신경 전달 물질 등이 있을 수 이으며, 이들에 제한되는 것은 아니지만, 상처의 성질 또는 환자의 의료 상태에 따라 인간 혈청 알부멘, 소의 트롬빈, 인간 트롬빈(h 트롬빈), rh 트롬빈, 인자 VIIa, 인자 XIII, 재조합 인자 XIII(r인자 XIII), 트롬복산 A2, 프로스타글란딘-2a, 상피세포 성장 인자, 혈소판 유도 성장 인자, 폰 빌브란드 인자, 종양 괴사 인자(TNF), TNF-알파, 전환 성장 인자(TGF), TGF-알파, TGF-베타, 인슐린 유사 성장 인자, 섬유아세포 성장 인자, 각질세포 성장 인자, 신경 성장 인자, 페니실린, 암피실린, 메티실린, 아목시실린, 클라바목스, 클라불란산, 아목시실린, 아즈트레오남, 이미페넴, 스트렙토마이신, 카나마이신, 토브라마이신, 겐타마이신, 반코마이신, 클린다마이신, 에리트로마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 암포테리신, 니스타틴, 리팜피신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 클로람페니콜 및 이들의 조합을 포함할 수 있다. 상기 지혈물질로는 콜라겐, 젤라틴, 염화 칼슘 등이 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구현예에 따른 팽창성 창상피복재는, 2종 이상의 폴리음이온성 고분자와 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 동결 건조의 결과물로 얻고, 이를 열처리를 통해 에스테르 가교 결합을 시키고 압착한 결과물일 수 있다. 이때, 상기 팽창성 창상피복재를 동결건조 방식으로 제조되는 과정을 거치게 되므로, 보관이 용이하고, 미생물에 의한 부패나 감염에서 자유로울 수 있으며, 공정 온도에 민감한 활성성분, 항균제, 지혈물질 등을 용이하게 첨가할 수 있는 장점이 있다.
또한, 본 발명의 팽창성 창상피복재는 용액을 동결하기 위해 사용되는 틀의 모양에 따라서, 볼과 같은 구형, 육면체, 사면체 등의 다양한 외형을 갖는 형태로 얻어질 수 있다.
본 발명의 다른 측면에 따르면,
2종 이상의 폴리음이온성 고분자, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소, 및 물을 포함하는 조성물을 준비하고, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 단계;
상기 조성물을 동결 및 건조하여 다공성 구조체를 얻는 단계;
상기 다공성 구조체를 160℃ 이상의 온도에서 열처리하여 상기 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 상기 폴리음이온성 고분자를 가교결합시키는 단계; 및
상기 열처리된 다공성 구조체를 60℃ 이하의 온도에서 압착하는 단계;를 포함하는 팽창성 창상피복재의 제조방법이 제공된다.
이하 각 단계에 대해서 설명한다.
먼저, 2종 이상의 폴리음이온성 고분자, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소, 및 물을 포함하는 조성물을 준비한다.
이때, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자는 전술한 바와 같이 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함한다.
상기 수용성 키토산 및 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 종류는 전술한 바와 같다
이러한 조성물은, 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자 1종 이상을 물에 용해하여 수용액을 준비하고, 이후, 여기에 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 첨가한 후 교반하여 얻어질 수 있다. 또는 그 반대로, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 수용액에 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자 1종 이상을 첨가하면서 교반하여 조성물을 얻을 수도 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 함량은 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 100 중량부 기준으로 0.1 내지 3 중량부, 또는 0.5 내지 2.5 중량부, 또는 1 내지 2 중량부일 수 있다. 상기 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 함량이 많아질수록 가교 반응이 촉진되어 흡액 속도가 빨라지고 분해 속도가 느려지는 특성이 있으나 너무 높으면 분해 속도가 너무 느려지기 쉽다. 또, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 함량이 너무 낮으면 흡액 속도가 떨어지고 분해 속도가 너무 빨라 습윤 상태에서 형태를 유지하는 특성이 떨어지는 문제가 있다. 따라서, 이러한 범위를 만족하는 경우에, 흡액 속도와 분해 속도를 제어하는 측면에서 유리하다.
상기 조성물 중 상기 폴리음이온성 고분자의 농도는 2 내지 4 w/v%, 또는 2.05 내지 3.8 w/v%, 또는 2.06 내지 3.597 w/v%일 수 있다. 이때, 상기 "w/v%"는 조성물의 단위 부피 중에 들어 있는 고형분의 중량으로 나타낸 농도의 단위로서, 예를 들어, 1.0 w/v% 는 고형분 1 g을 분산매에 분산하여 전체 양을 100mL로 만든 조성물을 의미한다.
상기 조성물 중 상기 폴리음이온성 고분자의 농도가 이러한 범위를 만족하는 경우에, 제조한 조성물의 유동성이 확보되어 동결건조를 위해 일정한 형상의 틀에 옮겨 붓는 것이 용이하고 제조한 팽창성 창상피복재의 적절한 흡액 속도를 나타내며 흡액 후 적절한 습윤 압축 강도 및 분해 시간을 갖는 측면에서 유리하다.
상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자에서 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 100 중량부 기준으로 상기 그 외 다른 폴리음이온성 고분자의 함량이 0.1 내지 100 중량부, 또는 0.5 내지 25 중량부, 0.7 내지 15 중량부, 또는 1 내지 9 중량부일 수 있다. 상기 그 외 다른 폴리음이온성 고분자의 함량이 100 중량부 초과가 되면 흡액시 적절한 습윤 압축 강도를 확보하는 것이 어렵고 분해 시간이 너무 빨라질 수 있고, 0.1 중량부 미만일 경우 흡액 속도가 떨어지거나 분해 속도가 너무 느려질 수 있다. 따라서, 상기 그 외 다른 폴리음이온성 고분자의 함량이 이러한 범위를 만족하는 경우에, 흡액 속도와 습윤 압축 강도를 확보하는 측면에서 유리하다.
다음으로, 앞서 준비된 상기 조성물을 동결 및 건조하여 다공성 구조체를 얻는다.
이때, 상기 동결 단계는, 예를 들면 0℃ 이하, 또는 -40 내지 0℃, 또는 -20 내지 -10℃의 온도에서 실시될 수 있다. 또한 건조 단계는 동결한 형상이 유지되면서 물만 선택적으로 제거하기 위해 0℃ 이하에서 수 시간 내지 수십 시간 건조하는 단계를 거친 후 잔류하는 수분을 제거하기 위해 0℃ 이상에서 수시간 내지 수십 시간 건조하는 일련의 과정을 거쳐 실시될 수 있다.
상기 동결 온도가 이러한 범위를 만족하는 경우, 얻어지는 다공성 구조체는 형태 안정성을 유지하고, 기공의 모양과 사이즈, 기공 분포를 조절할 수 있어, 우수한 흡액 특성 및 습윤 압축 강도를 가질 수 있다.
이어서, 상기 다공성 구조체를 160℃ 이상의 온도에서 열처리한다. 이러한 열처리 과정을 거친 결과, 상기 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 상기 폴리음이온성 고분자를 가교 결합시키게 된다.
상기 동결 건조된 다공성 구조체를 열처리를 하게 되면, 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 상기 폴리음이온성 고분자가 가교 결합하게 됨에 따라, 흡액 속도를 빠르게 하고, 형태 유지 기간을 조절할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 열처리 온도는 160 내지 200℃, 또는 160 내지 180℃, 또는 165 내지 180℃, 또는 170 내지 180℃일 수 있다. 또한, 상기 열처리 시간은 10 내지 120분, 또는 30 내지 60분일 수 있다.
상기 열처리 온도 및 시간이 이러한 범위를 만족하는 경우에, 온도가 너무 낮거나 시간이 짧음에 따라 얻어지는 팽창성 창상피복재의 흡액 속도가 느리고 형태 유지 기간이 너무 짧거나 제품간 균제도가 떨어지는 문제를 방지할 수 있고, 또한, 열처리 온도가 너무 높음에 따라 열분해 또는 탄화가 일어나기 쉬운 문제도 방지하고 용해(붕괴)시간이 너무 길어지는 것을 방지할 수 있다.
다음으로, 상기 열처리된 다공성 구조체를 60℃ 이하의 온도에서 압착한다.
상기 열처리된 다공성 구조체를 압착하는 단계를 통해 부피가 줄어든 다공성 구조체는 혈액이나 체액과 같이 물을 포함하는 액체와 접촉시 흡액과 함께 부피가 팽창되어, 이로 인해 흡액 속도가 증가하고, 수술시 비강 등에 삽입하기 용이해질 수 있다. 또한, 팽창한 다공성 구조체는 공동(cavity) 형태에 맞게 그 형상이 조절되어 스페이서(spacer)로서의 역할을 효과적으로 할 수 있으며, 다공성 구조체의 팽창하는 힘에 의해 압박에 의한 지혈 성능을 발휘할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 압착하는 단계에서의 압축 비율이 제한되는 것은 아니지만, 압착전 두께의 5 내지 70%, 또는 10 내지 67%, 또는 25 내지 67%, 또는 33 내지 50%의 두께가 되도록 압착할 수 있다.
상기 압착 비율이 압착전 두께의 5 내지 70%의 두께가 되도록 압착하는 경우에, 다공성 구조체가 손상되어 흡액시 팽창하는 특성이 감소되고 습윤 압축 강도가 떨어지는 문제를 방지할 수 있고, 팽창률이 개선될 수 있다.
상기 압착온도가 60℃ 이상인 경우, 폴리음이온성 고분자의 분자쇄 간 수소 결합이 일어나기 쉬워 흡액시 팽창하는 특성이 급격하게 감소할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 압착한 다공성 구조체를 감마선 조사하는 단계를 더 포함할 수 있다.
이러한 감마선 조사 단계는 피부에 직접 적용되는 팽창성 창상피복재를 열이나 화학 약품을 사용하지 않으면서도 살균하는 효과를 가지게 되고, 또한 얻어지는 팽창성 창상피복재의 용해 속도도 조절할 수 있다. 특히, 감마선 조사에 의한 처리는 팽창성 창상피복재를 최종 제품으로 밀봉한 상태에서도 실시할 수도 있다.
상기 감마선 조사는 예를 들어, 15 kGy 이상, 또는 15 내지 40kGy, 또는 20 내지 30kGy의 조사량으로 실시될 수 있다. 상기 감마선 조사의 조사량 범위를 만족하는 경우에, 팽창성 창상피복재의 분해(용해) 속도 및 습윤 압축 강도를 적절하게 제어할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
또한, 이하 실시예 및 비교예에서 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스의 치환도는 ASTM D 1439-15에 따라 측정하였다.
또한, 이하 실시예 및 비교예에서 제조된 팽창성 창상피복재의 겉보기 밀도는 팽창성 창상피복재의 질량을 고상 부분과 기공 부분을 모두 포함하는 전체 합계의 용적으로 나눈 값으로 계산하였다.
실시예 1
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 18g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 12g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.3g, 시트르산을 0.6g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 33%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.09 g/cc인 팽창성 창상피복재를 제조하였다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 팽창성 창상피복재의 사진이다.
실시예 2
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 15g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 15g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 진행하여 겉보기 밀도가 약 0.09 g/cc인 팽창성 창상피복재를 제조하였다.
실시예 3
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 12g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 18g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 진행하여 겉보기 밀도가 약 0.09 g/cc인 팽창성 창상피복재를 제조하였다.
실시예 4
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 15g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 15g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량% Ca 함량 0.2 중량%) 0.3g, 시트르산을 0.6g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.06 g/cc인 팽창성 창상피복재를 제조하였다. 이후 제조한 팽창성 창상피복재를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 5
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 16.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 16.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량% Ca 함량, 0.2 중량%) 0.33g, 시트르산을 0.66g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 팽창성 창상피복재를 제조하였다. 제조한 팽창성 창상피복재를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 6
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 17.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 17.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.35g, 시트르산을 0.7g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 7
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 16.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 16.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.33g, 시트르산을 0.33g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 175℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 8
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 16.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 16.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.99g, 시트르산을 0.33g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 175℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 9
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 16.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 16.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량% Ca 함량 0.2 중량%) 2.97g, 시트르산을 0.33g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 175℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 10
동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 다공성 구조체를 제조하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 11
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 16.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 16.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.99g, 시트르산을 0.66g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 180℃에서 30분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 12
중량평균분자량이 약 395,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7M31F,, 치환도 약 0.7) 20g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.6g, 시트르산을 0.2g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.04 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 13
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 10g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 10g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.6g, 시트르산을 0.2g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.04 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 14
중량평균분자량이 약 395,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7M31F, 치환도 약 0.7) 33g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.99g, 시트르산을 0.33g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다.
실시예 15
중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Ashland사 Blanose 7H3SF, 치환도 약 0.7) 16.5g, 중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 (Ashland사 Aqualon 7L2P, 치환도 약 0.9) 16.5g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.33g, 시트르산을 0.33g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
실시예 16
동결건조한 다공성 구조체를 160℃에서 30분간 열처리한 것을 제외하고는 실시예 8과 동일하게 다공성 구조체를 제조하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.07 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
비교예 1
중량평균분자량이 약 49,000 g/mol인 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 약 0.9) 20g, 알지네이트 (Na 함량 0.8 중량%, Ca 함량 0.2 중량%) 0.6g, 시트르산을 0.2g을 1,000 mL의 증류수에 용해하여 혼합 수용액을 제조하였다.
제조된 용액을 폴리에틸렌테레프탈레이트로 만들어진 트레이에 붓고 -20℃ 4시간 이상 동결한 후, -20~25℃까지 다단계를 거쳐 진공 건조하여 폼 형태의 다공성 구조체를 제조하였다. 상기 동결건조한 다공성 구조체를 170℃에서 45분간 열처리한 후 실온에서 냉각하였다.
열처리한 다공성 구조체를 압착 전 두께의 약 50%가 되도록 실온에서 압착하여 겉보기 밀도가 약 0.04 g/cc인 다공성 구조체를 제조하였다. 제조한 다공성 구조체를 멸균 파우치로 포장한 후 25kGy의 선량으로 감마선 조사를 실시하였다.
비교예 2
혼합 수용액 제조시 시트르산을 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 10과 동일하게 다공성 구조체를 제조하였다.
비교예 3
혼합 수용액 제조시 알지네이트를 첨가하지 않은 것을 제외하고는 실시예 15와 동일하게 다공성 구조체를 제조하였다.
실험 평가 1 : 흡액 시간, 팽창률, 흡액도
흡액 시간은 실시예 1 내지 16, 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체를 0.9% 생리 식염수에 침지시켰을 때 팽창이 모두 일어나 최대 높이까지 올라오는데 걸리는 시간으로, 가로 20mm, 세로 20mm의 구조체의 바닥면이 충분한 양의 0.9% 생리 식염수와 접촉한 후 모든 외부 표면까지 흡액한 것이 육안으로 관찰될 때까지 걸리는 시간으로 측정하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
팽창률은 실시예 1 내지 16, 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체의 두께를 측정하고, 0.9% 생리 식염수에 침지시킨 후 2분이 경과했을 때의 두께를 측정하여 다음 식에 의해 계산하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
팽창률(%) = 100 x [흡액 후 두께(mm)]/[흡액 전 두께(mm)]
흡액도는 실시예 1 내지 16, 비교예 1 내지 3에서 제조된 다공성 구조체의 중량(흡액 전 중량)을 측정하고, 25℃의 0.9% 생리식염수에 2분간 침지시킨 후, 흡액 후의 중량을 측정하여 다음 식에 의해 계산하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
흡액도(g/g) = [흡액 후 중량(g) - 흡액 전 중량(g)]/[흡액 전 중량(g)]
실험 평가 2 : 습윤 압축 강도, 압축 회복률
습윤 압축 강도는 실시예 1 내지 16, 비교예 1 내지 3에서 제조된 팽창성 창상피복재를 시료 크기 가로 20mm 및 세로 20mm로 준비한 후에, 0.9% 생리식염수로 5분간 충분히 적신 후 만능 시험기를 이용하여 압축 속도 50mm/min로 압축시켜 원래 시료 높이의 25%가 되도록 압축 시켰을 때 걸리는 강도로 측정하였다.
압축 회복률은 습윤 압축 강도 측정시 압축됐던 시료가 0.9% 생리식염수와 다시 접촉했을 때 회복되는 두께를 측정하여 다음 식에 의해 계산하였고, 그 결과를 표 1에 나타내었다.
압축 회복률(%) = 100 x [습윤 압축 강도 측정 완료 후 생리 식염수를 다시 흡액했을 때의 두께(mm)]/[습윤 압축 강도 측정을 위해 생리 식염수를 흡액시켰을 때의 두께(mm)]
Figure PCTKR2021017927-appb-img-000001
표 1을 참조하면, 카르복시메틸 셀룰로오스 중 고분자량과 저분자량 비율, 카르복시메틸 셀룰로오스외의 폴리음이온성 고분자로 사용한 알지네이트의 첨가량, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소인 시트르산 첨가량, 열처리 조건, 감마선 조사 여부 등과 같은 제조 조건에 따라 특성에 차이는 있으나, 본 발명의 실시예 1 내지 16에서 제조된 팽창성 창상피복재(고분자 폼)는 모두 흡액 시간은 90초 미만, 습윤 압축 강도는 7 kPa 이상, 흡액도 20 g/g 이상을 나타냈으며, 압축회복률이 95% 이상으로 압축 전의 원래 두께로 거의 회복되는 것을 확인할 수 있었다. 또한, 흡수 팽창률의 경우 제조 조건에 관계없이 200~300% 정도로 시료 제조시 압착하는 단계 이전의 두께 수준까지 팽창되는 것을 확인할 수 있었다. 도 2는 실시예 10에서 제조된 팽창성 창상피복재가 0.9% 생리식염수를 흡수하기 전과 후의 사진으로, 흡액에 의해 창상피복재가 팽창하는 것을 보여준다.
이에 반해 비교예 1 내지 3에서와 같이 카르복시메틸 셀룰로오스외의 폴리음이온성 고분자인 알지네이트를 첨가하지 않거나 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소인 시트르산을 첨가하지 않거나 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스만을 사용할 경우 흡액 속도가 크게 떨어져 90초 이내에 팽창이 일어나지 않는 것을 확인할 수 있었다.
보다 구체적으로 살펴보면, 실시예 10과 비교예 2는 시트르산 첨가 여부만 다르고 다른 조건은 동일한 것으로, 시트르산을 첨가하지 않은 비교예 2의 경우 흡액 시간이 너무 느려 2분이 경과해도 흡액이 모두 일어나지 않았으며, 실시예 10과 같이 시트르산을 첨가할 경우 흡액 시간이 크게 단축되는 것을 확인할 수 있다. 비교예 2의 시료를 10분 동안 흡액시킨 후 흡액도와 습윤 압축 강도 등을 측정한 결과 흡액도가 15g/g 이하로 낮았으며, 형태 유지능이 떨어져 습윤 압축 강도뿐만 아니라 습윤 압축 강도 평가 후 회복되는 압축 회복률이 실시예 10에 비해 현저하게 낮았다.
또, 실시예 15와 비교예 3은 카르복시메틸 셀룰로오스외의 폴리음이온성 고분자로 사용한 알지네이트 첨가여부만 다르고 다른 조건은 동일한 것으로, 알지네이트가 첨가되지 않은 비교예 3의 경우 90초 이내 흡액이 일어나지 않은 반면 알지네이트가 첨가된 실시예 15의 경우 흡액 시간이 크게 단축되는 것을 확인할 수 있다.
비교예 1의 경우 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스만으로 제조한 고분자 폼으로 흡액 시간이 2분이 경과해도 흡액이 모두 일어나지 않았으며 흡액이 모두 일어난 후에는 형태 유지가 잘 되지 않아 흡액도나 습윤 압축 강도를 측정하는 것이 불가능하였다. 또한, 비교예 1의 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스 대신 중량평균분자량이 약 725,000 g/mol인 고분자량의 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스(Sodium Carboxymethyl Cellulose, CMC, 치환도 약 0.7)만을 사용하여 동결건조할 경우 고분자 폼을 제조하는 것이 매우 어려웠다.
실시예 1 내지 3에서와 같이 고분자량과 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스를 혼합하여 제조한 경우 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스 분율이 증가할 때 흡액 시간이 짧아지고 흡액도는 증가하는 경향을 나타냈으며, 습윤 압축 강도는 감소하는 경향을 나타냈다.
실시예 4 내지 6에서와 같이 동결건조시 사용한 CMC 용액의 농도가 높아질수록 흡액 시간은 약간 길어지고 흡액도가 약간 감소하지만, 습윤 압축 강도가 향상되는 경향을 나타냈다.
실시예 7 내지 9에서와 같이 카르복시메틸 셀룰로오스외의 폴리음이온성 고분자로 사용한 알지네이트의 함량이 증가할 때 흡액 시간이 짧아지는 경향을 나타냈고 알지네이트가 카르복시메틸 셀룰로오스 대비 9wt% 첨가된 실시예 9의 경우 습윤 압축 강도가 약간 떨어지는 결과를 나타냈다.
도 3은 흡액 시간을 관찰함에 있어서 실시예 7 내지 9로부터 제조한 고분자 폼을 이용하여 시인성을 높이기 위해 0.9% 생리식염수에 0.5 wt% 콩고레드(Congo red) 염료를 혼합한 용액을 이용하여 흡액되는 것을 관찰한 것이다. 혼합용액에 시료를 동시에 떨어트린 후 35초가 경과했을 때의 사진으로, 알지네이트의 함량이 증가할수록 흡액 속도가 빨라지는 것을 육안으로 확인할 수 있다.
또한, 중분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스를 이용해 제조한 실시예 12와 고분자량과 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스를 혼합해 제조한 실시예 13을 비교하면, 실시예 13이 실시예 12에 비해 습윤 압축 강도가 크게 향상되는 것을 확인할 수 있었으며 실시예 14와 15에서도 유사한 결과를 나타냈다. 또, 저분자량만으로 제조한 비교예 1의 경우 흡액 시간이 매우 느려 2분 경과 후에도 흡액이 모두 일어나지 않았으며, 고분자량만을 이용해 동결건조 폼을 제조하기 어렵다는 것을 고려할 때 중분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스를 이용해 팽창성 창상피복재를 제조하는 것이 바람직하다는 것을 알 수 있었다. 특히 흡액 시간과 습윤 압축 강도를 동시에 고려할 때, 고분자량과 저분자량의 카르복시메틸 셀룰로오스를 혼합해 제조하는 것이 보다 바람직하였다.
또한, 실시예 10과 15는 감마선 조사 여부에 따른 차이를 살펴 본 것으로, 추가적으로 감마선을 조사했을 때 흡액 시간이 길어지고 습윤 압축 강도가 약간 감소하는 것을 확인할 수 있었다. 이는 실시예 1 내지 3과 유사 조건인 실시예 4 내지 6 등과 비교했을 때도 같은 경향을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
실험 평가 3 : 분해
실시예 10 및 16, 비교예 2에서 제조된 다공성 구조체를 2cm x 2cm (가로 x 세로) 크기로 자른 후 50mL의 0.9% 생리식염수가 들어있는 바이알에 침지하여, 쉐이킹 배스(shaking bath)를 이용하여 37.5℃의 온도에서 60rpm으로 움직임을 준 상태에서 24 시간 간격으로 관찰하고, 관찰 최종 시간에는 볼텍스 교반기(vortex agitator)를 이용하여 15초 동안 강하게 교반한 후 육안으로 관찰하였을 때 부서지거나 용해되는지 여부를 관찰하여 그 결과를 각각 도 4 내지 7에 나타내었다.
구체적으로, 도 4 내지 6은 실시예 10, 실시예 16, 및 비교예 2로부터 제조한 팽창성 창상피복재의 분해 과정을 관찰한 사진이다. 도 4 및 도 5를 참조하면, 실시예 10과 실시예 16에서와 같이 본 발명의 팽창성 창상피복재는 일정 기간 형태를 유지하다가 점차 용해되었으며, 관찰 최종일에 볼텍스 교반기를 이용해 교반했을 때 팽창성 창상피복재의 형상이 사라지는 것을 확인할 수 있었다. 이에 반해, 도 6의 비교예 2의 경우 가교 결합이 일어나지 않아 분해 속도가 너무 빨라 1일 이내에 모두 용해돼 볼텍스 교반기로 교반하지 않아도 원래 형태가 관찰되지 않았다.
도 7은 실시예 16으로부터 제조한 팽창성 창상피복재의 분해 시험 과정에서 0.9% 생리식염수가 들어있는 바이알에 침지돼 있던 시료를 일정 시간 간격으로 꺼내어 촬영한 사진이다. 도 7에서도 본 발명의 팽창성 창상피복재가 분해 시간이 경과함에 따라 분해가 점차 진행되는 것을 확인할 수 있다.

Claims (20)

  1. 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 가교 결합되어 있고,
    상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물; 및 산화셀룰로오스, 알지네이트, 알긴산, 또는 히알루론산 중 1 종 이상;을 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 치환도가 0.4 내지 1.0 미만인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 중량평균분자량이 서로 다른 2종 이상의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함하고, 이때 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량은 상기 2 종류 이상의 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량의 산술 평균값인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 및 상기 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량의 7배 이상 큰 중량평균분자량을 갖는 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 중량평균분자량이 600,000 g/mol 이상인 고분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 중량평균분자량이 100,000 g/mol 이하인 저분자량 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물이 카르복시메틸 셀룰로오스, 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 또는 이들 중 2 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 소디움 카르복시메틸 셀룰로오스 및 알지네이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자에서 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 100 중량부 기준으로 상기 그 외 다른 폴리음이온성 고분자의 함량이 0.1 내지 100 중량부인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 팽창성 창상피복재가 0.9% 생리식염수 흡액 시 90초 이내에 가로 세로 높이 중 적어도 일 방향으로 원래 크기의 1.5배 이상 팽창하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  11. 제1항에 있어서,
    상기 팽창성 창상피복재가 5 내지 100 kPa의 습윤 압축 강도를 가지는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 팽창성 창상피복재가 15 g/g 이상의 흡액도를 가지고, 이때 상기 흡액도는 일정 중량의 팽창성 창상피복재를 0.9% 생리식염수에 2 분간 침지시킨 후 흡액후 팽창성 창상피복재의 중량을 측정하여, 흡액전 팽창성 창상피복재 중량 대비 흡액된 생리식염수의 중량의 비율로 나타낸 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재.
  13. 2종 이상의 폴리음이온성 고분자, 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소, 및 물을 포함하는 조성물을 준비하고, 상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물과, 그 외 다른 폴리음이온성 고분자를 1종 이상 포함하고, 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물의 중량평균분자량이 200,000 g/mol 내지 600,000 g/mol인 단계;
    상기 조성물을 동결 및 건조하여 다공성 구조체를 얻는 단계;
    상기 다공성 구조체를 160℃ 이상의 온도에서 열처리하여 상기 지방족 탄화수소를 매개로 에스테르 결합에 의해 상기 폴리음이온성 고분자를 가교결합시키는 단계; 및
    상기 열처리된 다공성 구조체를 60℃ 이하의 온도에서 압착하는 단계;를 포함하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자가 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물; 및 산화셀룰로오스, 알지네이트, 알긴산, 및 히알루론산 중 1 종 이상;을 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  15. 제13항에 있어서,
    상기 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소가 시트르산(citric acid), 부탄-1,2,3,4-테트라카르복실산(butane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid), 석신산(succinic acid), 말레산(maleic acid), 또는 이들 중 2 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  16. 제13항에 있어서,
    상기 2개 이상의 카르복실기를 가지고 있는 지방족 탄화수소의 함량이 상기 카르복시메틸 셀룰로오스 100 중량부 기준으로 0.1 내지 3 중량부인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  17. 제13항에 있어서,
    상기 조성물 중 상기 폴리음이온성 고분자의 농도가 2 내지 4 w/v%인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  18. 제13항에 있어서,
    상기 2종 이상의 폴리음이온성 고분자에서 상기 카르복시메틸 셀룰로오스계 화합물 100 중량부 기준으로 상기 그 외 다른 폴리음이온성 고분자의 함량이 0.1 내지 100 중량부인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  19. 제13항에 있어서,
    상기 압착된 다공성 구조체에 감마선을 조사하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 감마선이 15kGy 이상의 선량인 것을 특징으로 하는 팽창성 창상피복재의 제조방법.
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