WO2022114152A1 - サーチュイン６活性化剤 - Google Patents

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Definitions

  • SIRT1-7 are known as mammalian homologues of yeast Sir2, among which SIRT6 is localized in the cell nucleus (for example, human keratinized cells and cutaneous fibroblasts), and the SIRT6 protein translated from the SIRT6 gene is It has been reported that it is useful as an early indicator marker of aging (Non-Patent Document 1).
  • SIRT6 activators have been reported for the purpose of enhancing the action and effect of SIRT6.
  • a peptide consisting of carnosine and / or anserine (Patent Document 1) and the amino acid sequence of GAGVSAE-NH 2 (Patent Document 2) has been reported.
  • SIRT6 activators reported so far, for example, in the case of carnosine, ⁇ -alanine that can cause numbness is generated during digestion, and in the case of anserine, a peculiar unpleasant odor (fishy odor) derived from the raw material is generated. ), And in the case of a specific peptide, it cannot be taken orally. Therefore, it is desired that there is another new option as an active ingredient capable of activating SIRT6.
  • the present inventor confirmed the SIRT6 gene activity enhancing effect on urolithin A, punicalin, precarazine, and caffestol, which are known as components capable of enhancing SIRT1 gene activity. It was found that urolithin has an effect of enhancing the activity of the sirtuin 6 gene, whereas no enhancing effect was observed. This disclosure has been completed by further studies based on this finding.
  • Item 7. A treatment or preventive agent for white hair containing urolithin as an active ingredient.
  • Item 8. Use of urolithin for the production of sirtuin 6 activator.
  • Item 9. A method for treating or preventing hair loss, which comprises a step of administering a therapeutic or prophylactically effective amount of urolithin to a subject of a disease or condition in which hair loss occurs, or a subject at risk of hair loss due to genetic or physical factors.
  • Item 10. A method for treating or preventing white hair, which comprises a step of administering a therapeutically or prophylactically effective amount of urolithin to a subject having gray hair or a subject having a risk of graying due to genetic or physical factors.
  • urolithin A is preferably mentioned from the viewpoint of obtaining an even more excellent sirtuin 6 gene activity enhancing effect.
  • the method for synthesizing urolithin is not particularly limited, and examples thereof include chemical synthesis and microbiological synthesis.
  • 2-bromo-5-methoxybenzoic acid is used as a starting material, converted to 2-bromo-5-hydroxybenzoic acid by demethylation, and further reacted with resorcinol to cause urolithin A. There is a method to obtain.
  • An example of a method for microbiologically synthesizing urolithin is a method in which a urolithin-producing microorganism is fermented to produce urolithin from ellagic acid in a medium containing ellagic acid, and the produced urolithins are recovered to obtain urolithin. Be done.
  • the microorganisms producing urolithins are not particularly limited, but Bacteroides spp., Gordonibacter spp. Are preferred, and Bacteroides uniformis spp., Gordonibacter urolithinfaciens spp. Examples include Bacteroides uniformis HGB5B146 (NITE BP-02193) strain, Gordonibacter urolithinfaciens DSM27213 strain, and Gordonibacter pamelaeae DSM19378 strain.
  • the content of urolithin is not particularly limited as long as it is an amount that enables administration or ingestion of an effective amount that enhances the activity of the sirtuin 6 gene in vivo.
  • the content of urolithin can be appropriately adjusted according to the intended use, dosage form, administration form, etc., and as a specific example, 0.01 to 50% by weight, The amount is preferably 0.1 to 20% by weight.
  • sirtuin 6 activator of the present disclosure is used for activating sirtuin 6 (SIRT6).
  • SIRT6 means enhancing the activity of the SIRT6 gene, not limited to either in vivo or in vitro, and more specifically, enhancing the transcription or expression of the SIRT6 gene.
  • the presence or absence and degree of SIRT6 activation action can be evaluated by constructing a system using the promoter region (SEQ ID NO: 1) of the SIRT6 gene.
  • the sirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure is used for treating or preventing hair loss, for suppressing hair follicle stem cell aging, and / or for treating white hair, based on sirtuin 6 activation.
  • it can be used for preventive purposes. That is, in one embodiment of the present disclosure, a treatment or preventive agent for hair loss containing urolithin as an active ingredient, a hair follicle stem cell aging inhibitor containing urolithin as an active ingredient, and a treatment or preventive agent for white hair containing urolithin as an active ingredient are also used.
  • a treatment or preventive agent for hair loss containing urolithin as an active ingredient a hair follicle stem cell aging inhibitor containing urolithin as an active ingredient
  • a treatment or preventive agent for white hair containing urolithin as an active ingredient are also used. Provided.
  • the specific application target of the treatment or preventive agent for hair loss in one embodiment of the present disclosure is a subject of a disease or condition in which hair loss is actually occurring, or a subject at risk of hair loss due to genetic factors or physical factors. All you need is.
  • alopecia other than male pattern baldness can be mentioned, and specific examples thereof include female pattern baldness and alopecia areata.
  • alopecia areata risk genotype (specifically, T allogene of SNP rs142896308 present in CCHCR1 gene), chemotherapeutic treatment, vitamin A excess disease, malnutrition (for example, iron) Deficiency, zinc deficiency, etc.), stress (specifically, physical or mental stress associated with high fever, surgery, illness, weight loss, pregnancy, etc.) and the like.
  • Specific application targets of the hair follicle stem cell aging inhibitor and the treatment or preventive agent for white hair in one embodiment of the present disclosure include a subject in which hair follicle stem cell aging or white hair is actually occurring, or a genetic factor or physical. Any subject may be used as long as it has a risk of aging or graying of hair follicle stem cells depending on the factors. For example, as the risk of aging or graying of hair follicle stem cells due to genetic factors, the T allele of SNP rs12203592 present in the intron 4 of the graying risk genotype (specifically, the interferon regulator 4 gene (IRF4)) ) Is owned.
  • examples of the risk of aging or graying of hair follicle stem cells due to physical factors include poor blood circulation in the scalp (for example, reddish scalp), mental stress, and the like.
  • the sirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure is oral or parenteral (eg, transdermal, transmucosal (nasal, transintestinal, etc.), transvascular (transtrans)) to a subject for which SIRT6 activation is desirable. It can be administered or ingested by intra-arterial or transvenous).
  • the dose or ingestion of the sirtuin 6 activator of the present disclosure to a subject in which activation of SIRT6 is desirable may be determined by a person skilled in the art depending on the age, weight, gender, applicable disease or condition of the subject. It is set appropriately.
  • the dose or intake of the sirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure may be, for example, 0.1 to 10,000 mg / day, preferably 0.1 to 10,000 mg / day, as the dose or intake of the active ingredient urolithin. 1 to 100 mg / day can be mentioned, and these daily doses or intakes can be administered or ingested at one time or in a plurality of times (for example, 2 to 3 times).
  • the dosage form of the sirtuin 6 activator of the present disclosure is not particularly limited.
  • the dosage form of the sirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure may be solid, semi-solid, or liquid, and the type of active ingredient, the use of the sirtuin 6 activator, and the use of the sirtuin 6 activator. / Or can be appropriately set by those skilled in the art according to the administration method and the like.
  • the sirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure can be used as a constituent component of, for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods and the like.
  • pharmaceuticals for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, foods and the like.
  • other ingredients those skilled in the art can appropriately select ingredients generally used in pharmaceutical products, quasi-drugs, cosmetics, and foods.
  • Specific examples of other ingredients include pharmaceutically, food-based, or cosmetically acceptable excipients, disintegrants, diluents, lubricants, flavoring agents, colorants, sweeteners, etc.
  • the thirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure is used as a constituent of a drug, non-pharmaceutical product, cosmetics, or food
  • the form of the drug, non-pharmaceutical product, cosmetics, or food is oral.
  • tablets, capsules, powders, granules, fine granules, sustained-release agents, solutions, syrups, jelly emulsions, etc. are included, and for those intended for parenteral administration, Examples thereof include injections, ointments, lotions, emulsions, creams, powders and the like.
  • the sirtuin 6 activator in one embodiment of the present disclosure is used as a constituent of a food
  • the types of the food include general foods and drinks, health functional foods (foods for specified health use, nutritional functional foods, supplements). Etc.), foods for the sick, etc.
  • SIRT6p-NheI GCTAGCCCTCGACTGCCCCACGGGAA: SEQ ID NO: 3
  • KOD FX TOYOBO
  • PCR was performed under 40 cycles of reaction conditions, with 94 ° C. for 2 minutes, 98 ° C. for 10 seconds, and 68 ° C. for 1 minute as one cycle.
  • the SIRT6 promoter fragment obtained by PCR was TA cloned into pGEM-T Easy Vector (Promega). In addition, the base sequence was confirmed by sequencing.
  • the SIRT6 promoter fragment incorporated into the pGEM-T Easy vector was excised by the restriction enzymes AseI and NheI digestion, and the CMV promoter of EGFP-C3 (manufactured by Takara Bio Inc.) was inserted into the site removed by the AseI and NheI digestion, and pSIRT6p- Obtained EGFP.
  • Caco-2-SIRT6p-EGFP cells were seeded in 96-well plates at 0.6 ⁇ 10 4 cells / well. The next day, 10 ⁇ M of test ingredient (urolithin A, punicalin, precarazine, or cafestol) or control (PBS) was added to each well. Two days after the addition, the culture was aspirated, then 100 ⁇ L of 4% paraformaldehyde was added to each well and allowed to stand at room temperature for 10 minutes.
  • test ingredient urolithin A, punicalin, precarazine, or cafestol
  • PBS control
  • FIG. 1 The obtained results (effect of SIRT6 on promoter activity when the test component is added to Caco-2-SIRT6p-EGFP cells) are shown in FIG.
  • the vertical axis represents the relative SIRT6 promoter activity, and the higher the value, the stronger the promoter activity.
  • punicalin, precarazine, and cafestol which are known to have a sirtuin 1 gene enhancing effect, have little or no SIRT6 promoter enhancing activity, whereas urolithin A has a strong SIRT6 promoter enhancing activity. was confirmed.
  • SEQ ID Nos: 2 and 3 are primers.

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Abstract

本発明は、ＳＩＲＴ６を活性化できる新たな剤を提供することを目的とする。　ウロリチンを有効成分とする、サーチュイン６活性化剤。

Description

サーチュイン６活性化剤
　本開示は、サーチュイン６活性化剤に関し、より具体的には、本開示は、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品に用いられるサーチュイン６活性化剤に関する。
　老化及び寿命の制御に関する研究の中で、ＮＡＤ依存性脱アセチル化酵素活性を有するサーチュイン（Ｓｉｒｔｕｉｎ）であるＳｉｒ２の関与が注目されている。酵母Ｓｉｒ２の哺乳類ホモログとしてはＳＩＲＴ１～７が知られており、この中でもＳＩＲＴ６は（例えばヒト角化細胞及び皮膚線維芽細胞の）細胞核内に局在しており、ＳＩＲＴ６遺伝子を翻訳したＳＩＲＴ６タンパク質は、老化の早期指標マーカーとして有用であることが報告されている（非特許文献１）。
　ＳＩＲＴ６による作用効果を増強させることを目的として、いくつかのＳＩＲＴ６活性化剤が報告されている。具体的には、ＳＩＲＴ６活性化剤の有効成分として、カルノシン及び／又はアンセリン（特許文献１）、並びにＧＡＧＶＳＡＥ－ＮＨ2のアミノ酸配列からなるペプチド（特許文献２）が報告されている。
　一方、ウロリチンＡ、ウロリチンＣ等のウロリチンは、ザクロ、ラズベリー、ブラックベリー、クラウドベリー、イチゴ、クルミなどに含まれるエラジタンニンに由来するエラグ酸の代謝物として知られている。また、ウロリチンＡの作用効果として、抗酸化作用（非特許文献２）、抗炎症作用（非特許文献３）、抗糖化作用（非特許文献４）等が知られている。
　また、ＳＩＲＴ１については、脂肪動員の増強、神経軸索変性の抑制、β細胞からのインスリン分泌、肝臓での糖新生等の制御に関わっていることが知られており、ウロリチンＡ、プニカリン、プリカラジン、カフェストール等がＳＩＲＴ１発現量を増強させることが知られている（特許文献３）。
特開２０１５－０９７５０８号公報 国際公開第２０１６／０９４０７３号 国際公開第２０１４／０４２２６１号
"Circulating SIRT6 Expression, Effect on Aging Quality (Sirt6)"、［online］、令和２年１月３０日検索、U.S. National Institutes of Health、インターネット＜URL：https://clinicaltrials.gov/ct2/show/record/NCT01567176＞ Biosci. Biotechnol. Biochem. 76, 395-399 (2012) J. Agric. Food Chem. 60, 8866-8876 (2012) Mol. Nutr. Food Res. 55, S35-S43 (2011)
　これまで報告されているＳＩＲＴ６活性化剤について、例えばカルノシンの場合においては、その消化時に痺れをもたらし得るβアラニンが生じること、アンセリンの場合においては、原料に由来する独特の不快臭（魚臭さ）があること、特定のペプチドの場合においては経口摂取できないこと等に鑑みると、ＳＩＲＴ６を活性化できる有効成分として更に別の新たな選択肢があることが望まれる。
　そこで本開示は、ＳＩＲＴ６を活性化できる新たな剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、ＳＩＲＴ１遺伝子活性を増強できる成分として知られている、ウロリチンＡ、プニカリン、プリカラジン、カフェストールについて、ＳＩＲＴ６遺伝子活性増強効果を確認したところ、プニカリン、プリカラジン、カフェストールについてはＳＩＲＴ６遺伝子活性増強効果が全く又はほとんど認められなかったことに対して、ウロリチンに、サーチュイン６遺伝子活性を増強する作用があることを見出した。本開示はこの知見に基づいてさらに検討を重ねることにより完成したものである。
　即ち、本開示は、下記に掲げる態様の発明を提供する。
項１．　ウロリチンを有効成分とする、サーチュイン６活性化剤。
項２．　前記ウロリチンがウロリチンＡである、項１に記載のサーチュイン６活性化剤。
項３．　脱毛の治療又は予防剤として用いられる、項１又は２に記載のサーチュイン６活性化剤。
項４．　毛包幹細胞老化抑制剤として用いられる、項１又は２に記載のサーチュイン６活性化剤。
項５．　白髪の治療又は予防剤として用いられる、項１又は２に記載のサーチュイン６活性化剤。
項６．　ウロリチンを有効成分とする、脱毛の治療又は予防剤。
項７．　ウロリチンを有効成分とする、白髪の治療又は予防剤。
項８．　ウロリチンの、サーチュイン６活性化剤の製造のための使用。
項９．　脱毛が生じている疾患又は状態の対象、若しくは遺伝的要因又は身体的要因により脱毛のリスクがある対象に対し、治療又は予防有効量のウロリチンを投与する工程を含む、脱毛の治療又は予防方法。
項１０．　白髪が生じている対象、若しくは遺伝的要因又は身体的要因により白髪化のリスクがある対象がある対象に対し、治療又は予防有効量のウロリチンを投与する工程を含む、白髪の治療又は予防方法。
　本開示によれば、ＳＩＲＴ６を活性化できる新たな剤が提供される。
ウロリチンＡをサーチュイン６遺伝子のプロモーターを導入した細胞に添加した際のＳＩＲＴ６のプロモーター活性への影響を示す。
　本開示は、ウロリチンを有効成分とする、サーチュイン６活性化剤である。以下、本開示のサーチュイン６活性化剤の実施形態について詳述する。
有効成分
　本開示のサーチュイン６活性化剤は、ウロリチンを有効成分として含む。ウロリチンは、抗酸化作用、抗炎症作用、抗糖化作用等が知られている公知の成分である。
　本開示において用いられるウロリチンとしては特に限定されない。本開示の一実施形態において、ウロリチンとして、下記一般式（１）で表される物質が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　式（１）中、Ｒ1～Ｒ6は、それぞれ、同じ又は異なっていてもよい、水素原子、水酸基、メトキシ基を表す。
　ウロリチンの好ましい例としては、式（１）中のＲ1～Ｒ6が、それぞれ、下記表１に示される基である、ウロリチンＡ、ウロリチンＢ、ウロリチンＣ、ウロリチンＤ、ウロリチンＥ、ウロリチンＭ３、ウロリチンＭ４、ウロリチンＭ５、ウロリチンＭ６、ウロリチンＭ７、及びイソウロリチンＡが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　これらウロリチンは、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　これらウロリチンの中でも、より一層優れたサーチュイン６遺伝子活性増強効果を得る観点から、好ましくは、ウロリチンＡが挙げられる。
　ウロリチンの合成方法としては特に限定されず、化学的合成及び微生物学的合成が挙げられる。
　ウロリチンを化学合成する方法の例としては、２－ブロモ－５－メトキシ安息香酸を出発原料として脱メチル化によって２－ブロモ－５－ヒドロキシ安息香酸に変換し、更にレゾルシノールと反応させることによってウロリチンＡを得る方法が挙げられる。
　ウロリチンを微生物学的合成する方法の例としては、エラグ酸を含有する培地でウロリチン産生微生物にエラグ酸からウロリチンを発酵により産生させ、産生されたウロリチン類を回収することによってウロリチンを得る方法が挙げられる。ウロリチン類産生微生物は特に制限されないが、好ましくはBacteroides属細菌、Gordonibacter属細が挙げられ、より好ましくはBacteroides uniformisに属する細菌、Gordonibacter urolithinfaciensに属する細菌、及びGordonibacter pamelaeaeに属する細菌が挙げられ、さらに好ましくはBacteroides uniformis HGB5B146 (NITE BP-02193)株、Gordonibacter urolithinfaciens DSM27213株、及びGordonibacter pamelaeae DSM19378株が挙げられる。
　本開示のサーチュイン６活性化剤において、ウロリチンの含有量としては、生体内でサーチュイン６遺伝子活性を増強させる有効量の投与又は摂取を可能とする量であることを限度として特に限定されない。本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤において、ウロリチンの含有量は、用途、剤型、投与形態等に応じて適宜調整することができ、具体例として、０．０１～５０重量％、好ましくは０．１～２０重量％が挙げられる。
用途
　本開示のサーチュイン６活性化剤は、サーチュイン６（ＳＩＲＴ６）を活性化する用途で用いる。ＳＩＲＴ６を活性化するとは、インビボ又はインビトロのいずれかに限定されることなく、ＳＩＲＴ６遺伝子の活性を増強すること、より具体的には、ＳＩＲＴ６遺伝子の転写又は発現を増強することである。
　ＳＩＲＴ６の活性化作用の有無および程度は、ＳＩＲＴ６遺伝子のプロモーター領域（配列番号１）を用いた系を構築して評価することができる。
　本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤は、ＳＩＲＴ６の活性の低下又は欠乏に伴う疾患又は状態（病的な状態と、病的ではない状態とを含み、病的でない状態には、例えば、健常対象における身体活動及び／又は運動に伴う状態とを含む。）に対する処置のために、ＳＩＲＴ６の活性化が望ましい対象に対して、ウロリチンを摂取させるために、用いることができる。
　本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤は、より具体的には、サーチュイン６活性化に基づく、脱毛の治療又は予防の用途、毛包幹細胞老化抑制の用途、並びに／若しくは、白髪の治療又は予防の用途に用いることができる。つまり、本開示の一実施形態では、ウロリチンを有効成分とする脱毛の治療又は予防剤、ウロリチンを有効成分とする毛包幹細胞老化抑制剤、及びウロリチンを有効成分とする白髪の治療又は予防剤も提供される。
　本開示の一実施形態における脱毛の治療又は予防剤の具体的な適用対象としては、現に脱毛が生じている疾患又は状態の対象、若しくは遺伝的要因又は身体的要因により脱毛のリスクがある対象であればよい。例えば、脱毛が生じている疾患又は状態として、男性型脱毛症（Ａｎｄｒｏｇｅｎｅｔｉｃ　Ａｌｏｐｅｃｉａ）以外の脱毛症が挙げられ、具体的には、女性型脱毛症、円形脱毛症等が挙げられる。また、脱毛のリスクとしては、円形脱毛症リスク遺伝子型（具体的には、ＣＣＨＣＲ１遺伝子に存在するＳＮＰ　ｒｓ１４２９８６３０８のＴ対立遺伝子）の保有、化学療法治療、ビタミンＡ過剰症、栄養不良（例えば、鉄欠乏症、亜鉛欠乏症等）、ストレス（具体的には、高熱、手術、病気、体重減少、妊娠等に伴う身体的又は精神的ストレス）等が挙げられる。
　本開示の一実施形態における毛包幹細胞老化抑制剤並びに白髪の治療又は予防剤の具体的な適用対象としては、現に毛包幹細胞の老化又は白髪が生じている対象、若しくは遺伝的要因又は身体的要因により毛包幹細胞の老化リスク又は白髪化のリスクがある対象であればよい。例えば、遺伝的要因による毛包幹細胞の老化リスク又は白髪化リスクとしては、白髪化リスク遺伝子型（具体的には、インターフェロン制御因子４遺伝子（ＩＲＦ４）のイントロン４に存在するＳＮＰ　ｒｓ１２２０３５９２のＴ対立遺伝子）の保有が挙げられる。また、身体的要因による毛包幹細胞の老化リスク又は白髪化リスクとしては、頭皮の血行不良（例えば、赤みを帯びた頭皮）、精神的ストレス等が挙げられる。
　本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤は、ＳＩＲＴ６の活性化が望ましい対象に対して、経口又は非経口（例えば、経皮、経粘膜（経鼻、経腸等）、経血管（経動脈内又は経静脈）等）により投与又は摂取することができる。
　本開示のサーチュイン６活性化剤の、ＳＩＲＴ６の活性化が望ましい対象に対する投与量又は摂取量としては、当該対象の、年齢、体重、性別、適用される疾患又は状態等に応じて、当業者により適宜設定される。例えば、本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤の投与量又は摂取量としては、有効成分であるウロリチンの投与量又は摂取量として、例えば、０．１～１０,０００ｍｇ／ｄａｙ、好ましくは１～１００ｍｇ／ｄａｙが挙げられ、これら一日当たりの投与量又は摂取量を、一度に、又は複数回（例えば２～３回）に分けて投与又は摂取することができる。
剤型・製剤形態
　本開示のサーチュイン６活性化剤の剤型については、特に限定されない。本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤の剤型としては、固体状、半固体状、又は液体状のいずれであってもよく、有効成分の種類、サーチュイン６活性化剤の用途、及び／又は投与方法等に応じて当業者が適宜設定することができる。
　本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤は、例えば、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品等の構成成分として使用することができる。当該他の成分としては、医薬品、医薬部外品、化粧品、及び食品において一般的に使用される成分を当業者が適宜選択することができる。他の成分の具体例としては、薬学的、食品学的、又は香粧学的に許容される、賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、増量剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、コーティング剤、栄養成分等が挙げられる。これらの他の成分は、１種を選択して使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤が医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品の構成成分として使用される場合、医薬品、医薬部外品、化粧品、又は食品の形態としては、経口投与を目的とするものの場合、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、徐放剤、溶液剤、シロップ剤、ゼリー剤乳剤等が挙げられ、非経口投与を目的とするもの場合、注射剤、軟膏剤、ローション剤、乳液剤、クリーム剤、パウダー剤等が挙げられる。また、本開示の一実施形態におけるサーチュイン６活性化剤が食品の構成成分として使用される場合、当該食品の種類としては、一般飲食品、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、サプリメント等を含む）、病者用食品が挙げられる。
　本明細書に開示された各々の態様は、本明細書に開示された他のいかなる特徴とも組み合わせることができる。
　以下に実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、各実施形態における各構成及びそれらの組み合わせ等は、一例であって、本発明の主旨から逸脱しない範囲内で、適宜、構成の付加、省略、置換、及びその他の変更が可能である。本開示は、実施形態によって限定されることはなく、クレームの範囲によってのみ限定される。
［試験例１：サーチュイン６遺伝子のプロモーターを導入した細胞の調製］
　ヒト胎児線維芽細胞ＴＩＧ－１細胞由来のゲノムＤＮＡを鋳型として、ヒトＳＩＲＴ６プロモーター領域（－１１０５～－１ｂｐ；配列番号１）をＫＯＤ　ＦＸ（ＴＯＹＯＢＯ，　Ｔｏｋｙｏ，　Ｊａｐａｎ）を用いてＰＣＲで増幅した。プライマーとしては、報告されているｈＳＩＲＴ６プロモーターの塩基配列情報をもとにして、末端にＡｓｅＩとＮｈｅＩの制限酵素認識配列を付加したもの、具体的には、ＳＩＲＴ６ｐ－ＡｓｅＩ（ATTAATACTGCGCCCGGCTCACTCAC：配列番号２）及びＳＩＲＴ６ｐ－ＮｈｅＩ（GCTAGCCCTCGACTGCCCCACGGGAA：配列番号３）として設計されたものを用いた。ＤＮＡポリメラーゼとしてはＫＯＤ　ＦＸ（ＴＯＹＯＢＯ）を使用し、９４℃２分間、９８℃１０秒間、及び６８℃１分間を１サイクルとする４０サイクルの反応条件でＰＣＲを行った。
　ＰＣＲによって得られたＳＩＲＴ６プロモーター断片をｐＧＥＭ－Ｔ　Ｅａｓｙ　Ｖｅｃｔｏｒ（プロメガ社）へＴＡクローニングした。また、シーケンシングにより塩基配列の確認を行った。ｐＧＥＭ－Ｔ　Ｅａｓｙ　ｖｅｃｔｏｒに組み込まれたＳＩＲＴ６プロモーター断片を制限酵素ＡｓｅＩ及びＮｈｅＩ消化によって切り出し、ＥＧＦＰ－Ｃ３（タカラバイオ株式会社製）のＣＭＶプロモーターをＡｓｅＩ及びＮｈｅＩ消化で除いた部位に挿入し、ｐＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰを得た。
　トランスフェクションは、ＤＯＪＩＮＤＯ社製のＨｉｌｙＭａｘを使用し、そのプロトコルに準じて行った。トランスフェクションを行う前日に、Ｃａｃｏ－２細胞（ヒト結腸癌由来細胞；理化学研究所バイオリソースセンターより入手）６．０×１０5細胞を５ｍＬディッシュに播種した。トランスフェクションを行う当日に１．５ｍＬチューブ中でｐＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰ（１５μｇ）を容量が３００μＬになるように１０％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ培地で希釈した後、そこに７０μＬのＨｉｌｙｍａｘを加えて室温で２０分間インキュベートした。その後全量をＣａｃｏ－２細胞に添加し、４８時間培養した。
　ｐＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰが薬剤Ｇ４１８（和光純薬製）に耐性があることに基づき、トランスフェクションした細胞に薬剤Ｇ４１８を終濃度８００μｇ／ｍＬとなるように添加し、薬剤選択を行った。３日毎に新しい培養培地に置換し、その都度Ｇ４１８を同濃度で添加した。これにより、Ｃａｃｏ－２－ＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰ細胞が得られた。
［試験例２：ウロリチンによるＳＩＲＴ６増強効果］
　Ｃａｃｏ－２－ＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰ細胞を用いて、ウロリチンについて、サーチュイン６遺伝子ＳＩＲＴ６のプロモーターの増強効果を調べた。また、サーチュイン１遺伝子増強効果が知られている、プニカリン、プリカラジン、及びカフェストールについても同様に、サーチュイン６遺伝子ＳＩＲＴ６のプロモーターの増強効果を調べた。
　Ｃａｃｏ－２－ＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰ細胞を０．６×１０4細胞／ウェルで９６ウェルプレートに播種した。翌日、各ウェルに１０μＭの被験成分（ウロリチンＡ、プニカリン、プリカラジン、又はカフェストール）又はコントロール（ＰＢＳ）を添加した。添加してから２日後、培養液をアスピレートし、その後、４％パラホルムアルデヒド１００μＬを各ウェルに添加し、室温で１０分間静置した。１０分間静置後、４％パラホルムアルデヒドをアスピレートし、ＰＢＳで１／５００希釈したＨｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｄｏｊｉｎｄｏ）１００μＬを各ウェルに添加し、２０分間室温暗所で静置した。その後アスピレートし、ＰＢＳ１００μＬを各ウェルに添加し、ＩＮ　Ｃｅｌｌ　Ａｎａｌｙｚｅｒ　１０００（ＧＥ　Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，　Ａｍｅｒｓｈａｍ　Ｐｌａｃｅ，　ＵＫ）にて蛍光強度を測定した。プロモーター活性は、コントロールの活性に対する相対的割合で表した。
　得られた結果（被験成分をＣａｃｏ－２－ＳＩＲＴ６ｐ－ＥＧＦＰ細胞に添加した際のＳＩＲＴ６のプロモーター活性への影響）を図１に示す。図１において、縦軸は相対ＳＩＲＴ６プロモーター活性を表し、数値が高いほどプロモーター活性が強いことを示す。図１に示される通り、サーチュイン１遺伝子増強効果が知られている、プニカリン、プリカラジン、及びカフェストールについては、ＳＩＲＴ６プロモーター増強活性が無いかほとんど無いことに対し、ウロリチンＡについて、強いＳＩＲＴ６プロモーター増強活性が確認された。
配列番号２及び３は、プライマーである。

Claims (5)

  1. 　ウロリチンを有効成分とする、サーチュイン６活性化剤。
  2. 　前記ウロリチンがウロリチンＡである、請求項１に記載のサーチュイン６活性化剤。
  3. 　脱毛の治療又は予防剤として用いられる、請求項１又は２に記載のサーチュイン６活性化剤。
  4. 　毛包幹細胞老化抑制剤として用いられる、請求項１又は２に記載のサーチュイン６活性化剤。
  5. 　白髪の治療又は予防剤として用いられる、請求項１又は２に記載のサーチュイン６活性化剤。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023228994A1 (ja) * 2022-05-25 2023-11-30 株式会社ダイセル Ｓｉｒｔ３遺伝子発現増強用組成物
WO2025070552A1 (ja) * 2023-09-29 2025-04-03 株式会社ダイセル ウロリチン類を含有する、肌改善用組成物又は髪改善用組成物

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014042261A1 (ja) * 2012-09-13 2014-03-20 森下仁丹株式会社 サーチュイン遺伝子活性増強剤ならびにそれを用いた医薬品、化粧品、および食品
WO2019211294A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Amazentis Sa Urolithin a as immune enhancer
WO2020153434A1 (ja) * 2019-01-25 2020-07-30 第一三共株式会社 ピラゾール化合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014042261A1 (ja) * 2012-09-13 2014-03-20 森下仁丹株式会社 サーチュイン遺伝子活性増強剤ならびにそれを用いた医薬品、化粧品、および食品
WO2019211294A1 (en) * 2018-04-30 2019-11-07 Amazentis Sa Urolithin a as immune enhancer
WO2020153434A1 (ja) * 2019-01-25 2020-07-30 第一三共株式会社 ピラゾール化合物

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023228994A1 (ja) * 2022-05-25 2023-11-30 株式会社ダイセル Ｓｉｒｔ３遺伝子発現増強用組成物
WO2025070552A1 (ja) * 2023-09-29 2025-04-03 株式会社ダイセル ウロリチン類を含有する、肌改善用組成物又は髪改善用組成物

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