WO2022095989A1 - P300抑制剂及其在医药上的应用 - Google Patents

P300抑制剂及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2022095989A1
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吴颢
谷伟
林远望
邓涛
王维
王冬
张瑞波
王国建
陆镜合
李金花
张洪波
李杨
陶光绪
李正清
兰宏
王家炳
丁列明
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贝达药业股份有限公司
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    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having cancer therapeutic activity.
  • the present invention also relates to methods for the preparation of these compounds and pharmaceutical compositions containing them.
  • Post-translational acetylation of histones has important biological functions in gene transcription regulation, cell differentiation, cell proliferation, cell cycle regulation, and apoptosis.
  • Acetylation of histones is accomplished by histone acetyltransferases (HATs), which catalyze the transacetylation reaction from acetyl-CoA to specific lysines.
  • HATs histone acetyltransferases
  • p300 is the major cellular histone acetyltransferase. High levels of p300 were observed in some tumors, and when the p300 gene was knocked out, tumor cell proliferation was inhibited.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (I), its tautomer, deuterated substance or pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 is selected from C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, R 1 is optionally further substituted by one or more R 5 ;
  • R 5 is independently selected from H, oxo, acyl, cyano, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, -C 0-3 alkylene-OR a , -C 0-3 alkylene- OC(O)N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-NR a C(O)R a , -C 0-3 Alkylene-NR a C(O)N(R a ) 2 , -C 0-6 alkylene-NR a S(O)R a , -C 0-3 alkylene-NR a S(O) 2 R a , -C 0-3 alkylene-S(O)R a , -C 0-3 alkylene-S(O) 2 R a , -C 0-3 alkylene-S(O) 2 R a , -C
  • X is selected from bond, O, S, NR 6 , C 1-3 alkylene optionally further substituted by one or more R 6 selected from hydroxyl, oxygen substituted group, halogen or C 1-6 alkyl; preferably X is a bond;
  • R 2 is selected from C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 6-10 membered heteroaryl, R 2 is optionally further substituted by one or more R 7 ;
  • R 4 is independently selected from H, halogen, hydroxy, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, or C 1-3 haloalkyl.
  • the substituent of R 1 described in formula (I) is selected from R1 is optionally further substituted with one or more R5 .
  • R 5 described in formula (I) is independently selected from H, hydroxyl, halogen, cyano, oxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 hydroxyalkane base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkoxy, -C 0-3 alkylene-C(O)OR a , -C 0-3 alkylene- C(O)N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-C(O)NHOR a , -C 0-3 alkylene-S(O) 2 R a , -C 0-3 alkylene Alkyl-S(O) 2 N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-OC(O)N(R a ) 2 , Heterocyclyl, oxo
  • the substituent of R 1 described in formula (I) is selected from
  • the substituent of R 2 described in formula (I) is selected from preferably
  • the substituent of R 3 described in formula (I) is selected from preferably
  • R 4 of formula (I) is H.
  • Formula (I) is selected from compounds of the following formula:
  • the compound of formula (I) is selected from:
  • methods of preparing compounds of general formula (IC), tautomers, deuterated compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof comprise:
  • R 1 to R 9 are as described in formula (I).
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, characterized in that, the pharmaceutical composition comprises a therapeutically effective amount of at least one compound represented by formula (I) and at least one pharmaceutically acceptable adjuvant.
  • the present invention further provides a pharmaceutical composition, characterized in that the therapeutically effective amount of at least one compound represented by formula (I) and a pharmaceutically acceptable auxiliary material are in a mass percentage of 0.0001:1-10.
  • the present invention provides the application of the compound represented by the structural formula (I) or the pharmaceutical composition in the preparation of medicine.
  • the application is in the preparation of a drug for treating and/or preventing cancer.
  • the cancer is selected from breast cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, gastric cancer, cervical cancer, rhabdomyosarcoma, non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, pleomorphic lung cancer, ovarian cancer, esophagus Carcinoma, melanoma, colorectal cancer, hepatoma, head and neck tumors, hepatocholangiocarcinoma, myelodysplastic syndrome, glioblastoma, prostate cancer, thyroid cancer, Schwann cell tumor, lung squamous cell Carcinoma, lichenoid keratosis, synovial sarcoma, skin cancer, pancreatic cancer, testicular cancer, or liposarcoma.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing a disease, comprising administering a therapeutically effective amount of at least any compound represented by structural formula (I) or a pharmaceutical composition containing the same to a treatment subject.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, comprising administering a therapeutically effective amount of at least any compound represented by the structural formula (I) or a pharmaceutical composition containing the same to a treatment subject.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl includes linear or branched monovalent saturated hydrocarbon groups.
  • alkyl includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 3-(2-methyl)butyl, 2 -pentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 2-methylpentyl, etc.
  • “ 1-8 " in “base 1-8 alkyl” refers to a group containing 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 carbon atoms arranged in straight or branched chain form group.
  • C 1-3 alkylene refers to a linear or branched divalent saturated hydrocarbon group.
  • methylene, 1,2-ethylene, 1,3-propylene or 1,2-isopropylene isopropylene.
  • compositions comprising "a” pharmaceutically acceptable excipient can be interpreted to mean that the composition includes “one or more” pharmaceutically acceptable excipients.
  • aryl in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted mono- or fused-ring aromatic group comprising atoms of a carbocyclic ring, having a fully conjugated pi-electron system.
  • the aryl group is a 6- to 14-membered monocyclic or polycyclic aromatic ring group.
  • Preferred are phenyl and naphthyl. Most preferred is phenyl.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is the aryl ring.
  • heterocyclyl in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted stable monocyclic ring system consisting of carbon atoms and 1-3 heteroatoms selected from N, O or S, which is a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising 3 to 14 carbon atoms, wherein nitrogen or sulfur heteroatoms can be selectively oxidized, and nitrogen heteroatoms can be selectively replaced by quaternary ammonium change.
  • the heterocyclyl group can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heterocyclyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxopiperazinyl, oxopiperidyl, tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, tetrahydroimidazolyl, tetrahydrothiazolyl, tetrahydrooxazolyl, tetrahydropyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholinyl sulfoxide, thiomorpholinyl sulfone and tetrahydro oxadiazolyl.
  • the heterocyclyl group can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heterocyclyl group.
  • heteroaryl in the present invention, unless otherwise specified, refers to an unsubstituted or substituted stable 5- or 6-membered monocyclic aromatic ring system or an unsubstituted or substituted 9-, 10- or 14-membered
  • Heteroaryl groups can be attached to any heteroatom or carbon atom to form a stable structure.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, thienyl, furyl, imidazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, pyridyl, pyridyl Azinyl, indolyl, azaindolyl, indazolyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzothiazolyl, benzene thiadiazolyl, benzotriazolyl adenine, quinolinyl or isoquinolinyl.
  • the heteroaryl group can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a heteroaryl ring.
  • cycloalkyl refers to a cyclic saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent having 3 to 14 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl .
  • the cycloalkyl group can be fused to an aryl, heterocyclyl or heteroaryl ring, wherein the ring attached to the parent structure is a cycloalkyl group.
  • substituted refers to the replacement of one or more hydrogen atoms in a group with the same or a different substituent, respectively.
  • substituents include, but are not limited to, H, oxo, acyl, cyano, halogen, oxo, C 1-6 alkyl, -C 0-3 alkylene-OR a , -C 0-3 alkylene Base-OC(O)N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-N(R a ) 2 , -C 0-3 alkylene-NR a C(O)R a , -C 0 -3 alkylene-NR a C(O)N(R a ) 2 , -C 0-6 alkylene-NR a S(O)R a , -C 0-3 alkylene-NR a S( O) 2 R a , -C 0-3 alkylene-S(O)R a
  • the substituents are independently selected from the group consisting of -F, -Cl, -Br, -I, -OH, trifluoromethoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy group, isobutoxy, tert-butoxy, -SCH 3 , -SC 2 H 5 , carboxaldehyde, -C(OCH 3 ), cyano, nitro, -CF 3 , -OCF 3 , amino, dimethyl amino, methylthio, sulfonyl and acetyl groups.
  • substituted alkyl groups include, but are not limited to, 2,3-dihydroxypropyl, 2-aminoethyl, 2-hydroxyethyl, pentachloroethyl, trifluoromethyl, methoxymethyl, pentafluoroethyl , phenylmethyl, dioxinylmethyl and piperazinylmethyl.
  • substituted alkoxy groups include, but are not limited to, 2-hydroxyethoxy, 2-fluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy, 2-methoxyethoxy, 2-aminoethoxy, 2,3-dihydroxypropoxy, cyclopropylmethoxy, aminomethoxy, trifluoromethoxy, 2-diethylaminoethoxy, 2-ethoxycarbonylethoxy, 3- Hydroxypropoxy.
  • pharmaceutically acceptable salts refers to salts prepared from pharmaceutically acceptable non-toxic bases or acids.
  • the compound represented by formula (I) will be used as a medicine, it is preferable to use a certain purity, for example, at least 60% purity, more suitably at least 75% purity, particularly suitably at least 98% (% by weight) Compare).
  • Prodrugs of the compounds of the present invention are included within the scope of the present invention.
  • the prodrugs refer to functional derivatives that are readily converted into the desired compound in vivo.
  • any pharmaceutically acceptable salt, ester, salt of ester or other derivative of a compound of the present application which, upon administration to a recipient, is capable of providing, directly or indirectly, a compound of the present application or a pharmaceutically active metabolite thereof or Residues.
  • Particularly preferred derivatives or prodrugs are those that increase the bioavailability of the compounds of the present application when administered to a patient (eg, make orally administered compounds more readily absorbed into the bloodstream), or promote the delivery of the parent compound to biological organs or Those compounds that are delivered to the site of action (eg, the brain or lymphatic system). Therefore, the term "administration" in the treatment methods provided by the present invention refers to the administration of the compounds disclosed in the present invention that can treat different diseases, or, although not explicitly disclosed, can be transformed into the disclosed compounds in vivo after administration to a subject compounds of compounds.
  • the compounds of the present invention may contain one or more asymmetric centers and may thereby give rise to diastereomers and optical isomers.
  • the present invention includes all possible diastereomers and racemic mixtures thereof, substantially pure resolved enantiomers thereof, all possible geometric isomers and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the present invention includes any possible tautomers and pharmaceutically acceptable salts thereof, and mixtures thereof.
  • substitution of compounds of formula (I) with heavier isotopes, such as deuterium, may provide certain therapeutic advantages due to greater metabolic stability, such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements.
  • the present invention includes any possible solvates and polymorphs.
  • the type of solvent that forms the solvate is not particularly limited as long as the solvent is pharmaceutically acceptable.
  • water, ethanol, propanol, acetone and similar solvents can be used.
  • composition refers to a product comprising a specified amount of each of the specified ingredients, as well as any product produced directly or indirectly from a combination of the specified amounts of each of the specified ingredients. Accordingly, pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention as active ingredients and methods of preparing the compounds of the present invention are also part of the present invention. In addition, some of the crystalline forms of the compounds may exist as polymorphs, and such polymorphs are included in the present invention. In addition, some of the compounds may form solvates with water (ie, hydrates) or common organic solvents, and such solvates are also within the scope of this invention.
  • the pharmaceutical composition provided by the present invention comprises a compound represented by formula (I) (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) as an active component, a pharmaceutically acceptable excipient and other optional therapeutic components or Accessories.
  • a pharmaceutically acceptable excipient or a pharmaceutically acceptable excipient
  • other optional therapeutic components or Accessories or Accessories.
  • the most appropriate mode of administration of the active ingredient will depend on the particular subject to be administered, the nature of the subject and the severity of the condition.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention may conveniently be presented in unit dosage form and prepared by any of the methods of preparation well known in the art of pharmacy.
  • Step A Compound I-1 and compound I-2 are introduced into R 1 group through substitution reaction under basic conditions such as Cs 2 CO 3 to synthesize compound I-3;
  • Step B The nitro group in compound I-3 is reduced to amino group by Pd/C to obtain compound I-4;
  • Step C the carboxyl group in compound I-5 and the amino group of compound I-4 are condensed with ammonium acid under the action of a condensing agent to obtain compound I-6;
  • Step D compound I-6 is subjected to self-ring closure reaction under acidic conditions such as acetic acid to synthesize compound I-7;
  • Step E Compound I-7 and compound I-8 are subjected to a Buchwald coupling reaction under the action of a Cu catalyst to introduce an R 8 group to obtain the target compound I.
  • the present invention will further illustrate the technical solutions of the present invention with the following examples.
  • the following examples are only used to illustrate the specific embodiments of the present invention, so that those skilled in the art can understand the present invention, but are not intended to limit the protection scope of the present invention.
  • the technical means or methods that are not specifically described are conventional technical means or methods in the field.
  • the chiral molecules of the present invention can be obtained by stereosynthesis or conventional chiral resolution techniques.
  • DIEA diisopropylethylamine
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • PE petroleum ether
  • TFA trifluoroacetic acid
  • NIS N-iodosuccinimide
  • CDI N,N'-carbonyldiimidazole
  • T3P Propyl Phosphoric Anhydride
  • Pd(dppf)Cl 2 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride
  • T 3 P 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trihydroxymethyltriphosphane 2,4,6-trioxide
  • pre-TLC preparation of thin layer chromatography silica gel plate
  • pre-HPLC Preparative high performance liquid chromatography
  • Example 1 Compound 1 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-methoxyphenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 3 Compound 3((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(5 Synthesis of -(hydroxymethyl)-4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 4 Compound 4((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-(methylsulfonyl)phenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 5 Compound 5 ((S)-4-(2-(2-(1-(1-(3,4-difluorophenyl)-6)-oxypiperidin-2-yl)-5- Synthesis of (3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)phenyl hydrogen sulfate)
  • Example 6 Compound 6((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 -(2,2-Dioxide-1,3-dihydrobenzo[c]thiophen-5-yl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidine- 2-keto) synthesis
  • Example 7 Compound 7((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(5 Synthesis of -(hydroxymethyl)-4-methylthiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 8 Compound 8((S)-N-(4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-( Synthesis of 3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)phenyl)methanesulfonamide)
  • Example 9 Compound 9 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(5 Synthesis of -Hydroxybenzo[d]thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 10 Compound 10 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxapiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)phenylmethanesulfonate)
  • Example 11 Compound 11 ((S)-(4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3, Synthesis of 5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)phenyl)phosphonic acid diethyl ester)
  • Example 12 Compound 12 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 - Synthesis of (4-((methylsulfonyl)methyl)phenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 13 Compound 13 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(dimethylphosphoryl)phenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 14 Compound 14 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(3-hydroxyphenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 15 Compound 15 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(3-methoxyphenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 16 Compound 16 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)benzoic acid methyl ester)
  • Example 17 Compound 17 ((S)-N-(4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-( Synthesis of 3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)phenyl)acetamide)
  • Example 18 Compound 18 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-(hydroxymethyl)phenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 19 Compound 19 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)benzamide)
  • Example 20 Compound 20 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)-N-methylbenzamide)
  • Example 21 Compound 21 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-(methylsulfonyl)phenyl)oxazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 22 Compound 22 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)benzenesulfonamide)
  • Example 23 Compound 23 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-hydroxyphenyl)oxazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 24 Compound 24 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-methoxyphenyl)oxazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 25 Compound 25 ((S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(6 Synthesis of -(methylsulfonyl)benzo[d]thiazol-2-yl)-1H benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 26 Compound 26 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)-N,N-dimethylbenzenesulfonamide)
  • Example 27 Compound 27 ((6S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(4-(methylsulfonyl)cyclohex-1-en-1-yl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • the reaction solution was cooled to room temperature, 50 ml of ether and 20 ml of saturated brine were added, the organic phase was separated, washed with saturated brine (1*20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 28 Compound 28 ((6S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4 Synthesis of -(S-methylsulfonimido)phenyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one)
  • Example 29 Compound 29 ((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxpiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)-N-methylbenzenesulfonamide)
  • Example 31 Compound 31 Methyl(S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-5-carboxylate
  • Example 32 Compound (S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-5-carboxylic acid
  • Example 33 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(5-( Synthesis of Hydroxymethyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • Example 34 Compound 4-(6-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-2-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-1H-benzo Synthesis of [d]imidazol-1-yl)benzoic acid
  • Example 35 Compound (R)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N,N-dimethylthiazole-5-sulfonamide
  • Example 36 Compound Methyl (S)-2-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5 - Synthesis of dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)acetate
  • Example 37 Compound (S)-2-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)acetic acid
  • Example 38 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-( Synthesis of 2-hydroxyethyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • Example 39 Compound (S)-2-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of Methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)-N,N-dimethylacetamide
  • Example 40 Compound (S)-2-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of Methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-4-yl)-N-methylacetamide
  • Example 41 Compound (S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylthiazole-5-carboxamide
  • Example 42 Compound (S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N,N-dimethylthiazole-5-carboxamide
  • Example 43 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-( Synthesis of Hydroxymethyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • Example 44 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-( Synthesis of (methylsulfonyl)methyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • Example 46 Compound (S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylthiazole-4-carboxamide
  • Example 47 Compound (S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylthiazole-5-sulfonamide
  • Example 48 Compound (S)-2-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of Methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-5-yl)-N-methylacetamide
  • Example 49 Compound (S)-2-(2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of Methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazol-5-yl)-N,N-dimethylacetamide
  • Example 50 Compound (S)-5-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylisothiazole-3-carboxamide
  • Example 51 Compound (S)-5-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)isothiazole-3-carboxylic acid
  • Example 52 Compound (S)-2-(5-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of Methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)isothiazol-3-yl)-N-methylacetamide
  • Example 53 Compound (S)-2-(5-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-di Synthesis of Methylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-N-methylacetamide
  • Example 54 Compound (S)-N-cyclopropyl-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3, Synthesis of 5-dimethylisoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)thiazole-5-carboxamide
  • Example 55 Compound (S)-5-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methyl-1,2,4-thiadiazole-3-carboxamide
  • Example 56 Compound (S)-5-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methyl-1,3,4-thiadiazole-2-carboxamide
  • Example 57 Compound (S)-2-(2-(1-(3,4-difluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyliso Synthesis of oxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methyl-1H-imidazole-5-carboxamide
  • Example 58 Compound (S)-2-(5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-2-(1-(4-fluorophenyl)-6-oxopiperidine- Synthesis of 2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylthiazole-5-carboxamide
  • Example 59 Compound (S)-2-(2-(1-(3-chloro-4-fluorophenyl)-6-oxopiperidin-2-yl)-5-(3,5-dimethyl Synthesis of Isoxazol-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylthiazole-5-carboxamide
  • Example 60 Compound (S)-2-(5-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-2-(1-(4-methoxyphenyl)-6-oxypiperine Synthesis of pyridin-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)-N-methylthiazole-5-carboxamide
  • Example 61 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(5-( Synthesis of (methylsulfonyl)methyl)thiazol-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • Example 62 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-methyl) Synthesis of oxyphenyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • Example 177 Compound (S)-1-(3,4-difluorophenyl)-6-(5-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-1-(4-( Synthesis of 3-(Methylsulfonyl)prop-1-yn-1-yl)thiazol-2-yl)-1H benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-2-one
  • reaction solution was transferred to a separatory funnel with 100 mL of EA, and then washed with 60 mL of water each time for liquid separation, washed three times, and then washed with 50 mL of saturated aqueous sodium chloride solution for liquid separation.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate. Filter and concentrate.
  • Comparative compound D1, CCS1477, was prepared according to Example 152 of WO2018073586A1.
  • Comparative compound D3 was prepared according to Example 126 of WO2018073586A1.
  • Embodiment 1A Alpha Screen method
  • the 22Rv1 cells were plated in a 96-well cell culture plate at 2000 cells and 180 ⁇ L/well. After overnight incubation, compound solutions with gradient concentrations were prepared, and 20 ⁇ L of DMSO solutions of the compounds to be tested were added to each well of cells respectively. 0 nM (all final concentrations of DMSO were 0.25%). Incubate for 120h at 37°C, 5% CO2 . Add 50 ⁇ L of Cell-titer Glo working solution to each well, incubate at room temperature for 10 min after shaking and mixing, read the Luminescence luminescence value with a multi-function microplate reader, and convert the luminescence value reading into the inhibition percentage:
  • Curve fitting was performed with Graphpad Prism software and IC50 values were obtained.
  • PC3 Cell proliferation inhibition assay
  • AR-Negative tumor cells PC3 (derived from the cell bank of the Chinese Academy of Sciences, Shanghai) were plated in a low-adsorption 96-well plate at a cell density of 1 ⁇ 10 3 /well, and cultured in a cell incubator overnight. After the cells adhered, the compounds to be tested were added to the 96-well plate according to the final concentrations of 20000, 6666.67, 2222.22, 740.74, 246.91, 82.30, 27.43, 9.14, 3.05, and 0 nM (the final concentration of DMSO was 0.25%), and incubated at 37°C.
  • Inhibition percentage (1-(measured value-minimum value)/(maximum value-minimum value))*100
  • Curve fitting was performed using GraphPad Prism software and IC50 values were obtained.
  • the compounds of the present invention have good selectivity.
  • the example compounds have better selectivity than CCS1477.
  • the bidirectional permeability and efflux rates of the example compounds and comparative compounds were determined using the Caco-2 monolayer cell model.
  • 300 ⁇ L of 2 ⁇ 10 5 cells/mL Caco-2 cells were inoculated into a 24-well cell culture plate and used for the transport experiment after 21 days of continuous culture.
  • the respective compounds were administered bidirectionally with or without verapamil (a P-glycoprotein (P-gp) inhibitor) at a concentration of 5 ⁇ M.
  • Cell plates were placed at 37 ⁇ 1° C., 5% CO 2. Incubate for 120 minutes under saturated humidity conditions, collect samples at the apical and basal ends, and determine the content of each compound in the samples by liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC/MS/MS).

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Abstract

涉及一种化合物，其具有癌症治疗活性,还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。

Description

P300抑制剂及其在医药上的应用 技术领域
本发明涉及一种新型化合物，其具有癌症治疗活性。本发明还涉及这些化合物的制备方法以及包含其的药物组合物。
背景技术
组蛋白翻译后的乙酰化修饰在基因转录调控、细胞分化、细胞增殖、细胞周期调控、细胞凋亡等方面具有重要的生物学功能。组蛋白的乙酰化修饰是由组蛋白乙酰化转移酶(HAT)完成，其可催化从乙酰辅酶A到特异性赖氨酸的乙酰基转移反应。p300是细胞主要的组蛋白乙酰化转移酶。高水平的p300在一些肿瘤中被观察到，而敲除p300基因后，肿瘤细胞的增殖会受到抑制。
目前组蛋白乙酰化转移酶抑制剂的研究很少，在研抑制剂如C646具有抑制活性弱和体内毒性较强的特点。因此，研发强效和高选择性的组蛋白乙酰化转移酶抑制剂对治疗癌症具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提供一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
Figure PCTCN2021129195-appb-000001
其中，
R 1选自C 6-10芳基或5-10元杂芳基，R 1任选地进一步被一个或多个R 5所取代；
R 5独立地选自H、氧代、酰基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、-C 0-3亚烷基-OR a、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)N(R a) 2、-C 0-6亚烷基-NR aS(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、 -C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基SR a、-C 0-3亚烷基-S(R a) 5、-C 0-3亚烷基-C(O)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R a) 2、-C(O)NHOR b、C 2-6烯基、C 2-6炔基、
Figure PCTCN2021129195-appb-000002
-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0- 3亚烷基-(5-14元杂芳基)；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地进一步被一个或多个选自H、氧代、酰基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、-C 0-3亚烷基-OR a、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、、-C 0-3亚烷基-O-S(O) 2OR a、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)N(R a) 2、-C 0-6亚烷基-NR aS(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)N(R a) 2、-C 0- 3亚烷基SR a、-C 0-3亚烷基-S(R a) 5、-C 0-3亚烷基-S(O)(NH)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R a) 2、-C(O)NHOR b、-C 0-3亚烷基-C(S)N(R b) 2、-P(O)(OR b) 2、-P(O)(R b) 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C 0-6亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)的取代基所取代；所述R a各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
X选自键、O、S、NR 6、C 1-3亚烷基，所述C 1-3亚烷基任选地进一步被一个或多个R 6所取代，R 6选自羟基、氧代基、卤素或C 1-6烷基；优选X为键；
R 2选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或6-10元杂芳基，R 2任选地进一步被一个或多个R 7所取代；
R 7独立地选自氧代、酰基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6醛基、-C 0-3亚烷基-OR b、-C 0-3亚烷基-N(R b) 2、-C 0-3亚烷基-S(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-S(＝O) 2R b、-(CH 2) 0- 3-SR b、-(CH 2) 0-3-S(R b) 5、-C(＝O)N(R b) 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)任选未取代或进一步被一个或多个R b取代基所取代，且每个 R b独立地为H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、芳基或杂芳基；
R 3选自
Figure PCTCN2021129195-appb-000003
所述R 8或R 9各自独立地选自H或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地进一步被一个或多个选自-OH、C 1-6烷氧基、-OC(＝O)-C 1-6烷基的取代基所取代；
R 4独立地选自H、卤素、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷基。
一些实施例中，式(I)所述R 1的取代基选自
Figure PCTCN2021129195-appb-000004
Figure PCTCN2021129195-appb-000005
Figure PCTCN2021129195-appb-000006
R 1任选地进一步被一个或多个R 5所取代。
一些实施例中，式(I)所述R 5独立地选自H、羟基、卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6羟基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6烷氧基、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-C(O)NHOR a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、
Figure PCTCN2021129195-appb-000007
Figure PCTCN2021129195-appb-000008
杂环基、氧代杂环基、苯基或吡啶基，所述C 2-6炔基、苯基或吡啶基任选地进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟基烷基、-C 0- 3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-C(S)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-O-S(O) 2OR a、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)(NH)R a、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2R a、-C 0- 3亚烷基-NHC(O)R a、-C 0-3亚烷基-P(O)(OR a) 2、-C 0-3亚烷基-P(O)(R a) 2的取代基所取代；所述R a选自H、C 1-6烷基或环丙基。
一些实施例中，式(I)所述R 1的取代基选自
Figure PCTCN2021129195-appb-000009
Figure PCTCN2021129195-appb-000010
一些实施例中，式(I)所述R 2的取代基选自
Figure PCTCN2021129195-appb-000011
优选为
Figure PCTCN2021129195-appb-000012
一些实施例中，式(I)所述R 3的取代基选自
Figure PCTCN2021129195-appb-000013
优选为
Figure PCTCN2021129195-appb-000014
一些实施例中，式(I)所述R 4为H。
一些实施例中，式(I)选自下式化合物：
Figure PCTCN2021129195-appb-000015
其中，取代基式(I)所定义。
一些实施例中，式(I)化合物选自：
Figure PCTCN2021129195-appb-000016
Figure PCTCN2021129195-appb-000017
Figure PCTCN2021129195-appb-000018
Figure PCTCN2021129195-appb-000019
Figure PCTCN2021129195-appb-000020
一些实施方式中，制备通式(IC)化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐的方法包括：
Figure PCTCN2021129195-appb-000021
化合物(IB)与化合物
Figure PCTCN2021129195-appb-000022
发生偶联反应，得到化合物(IC),
其中R 1-R 9的定义如式(I)所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
本发明进一步提供了一种药物组合物，其特征在于，所述的治疗有效量的至少一种式(I)所示的化合物和药学上可接受的辅料的质量百分比为0.0001:1-10。
本发明提供了结构式(I)所示化合物或药物组合物在制备药物中的应用。
本发明进一步提供了所述应用的优选技术方案：
作为优选，所述应用为制备治疗和/或预防癌症药物中的应用。
作为优选，所述癌症选自乳腺癌、多发性骨髓瘤、膀胱癌、子宫内膜癌、胃癌、宫颈癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、多形性肺癌、卵巢癌、食管癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、肝细胞瘤、头颈部肿瘤、肝胆管细胞癌、骨髓增生异常综合征、恶性胶质瘤、 前列腺癌、甲状腺癌、徐旺氏细胞瘤、肺鳞状细胞癌、苔藓样角化病、滑膜肉瘤、皮肤癌、胰腺癌、睾丸癌或脂肪肉瘤。
本发明还提供了一种治疗和/或预防的疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
本发明还提供了一种治疗癌症的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的至少任意一种结构式(I)所示化合物或含其的药物组合物。
除非另有说明，所述结构通式中使用的一般化学术语具有通常的含义。
例如，除非另有说明，本发明所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如，烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“基 1-8烷基”中的“ 1-8”是指包含有1、2、3、4、5、6、7或8个碳原子的直链或支链形式排列的基团。
“C 1-3亚烷基”是指直链或支链的二价饱和烃基。例如，亚甲基、1,2-亚乙基、1,3-亚丙基或1,2-亚异丙基。
在本发明中，“一”、“一个”、“该”、“至少一个”和“一个或多个”可互换使用。因此，例如，包含“一种”药学上可接受的赋形剂的组合物可以被解释为表示该组合物包括“一种或多种”药学上可接受的赋形剂。
术语“芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的包括碳环的原子的单环或稠环芳香基团，具有完全共轭的π电子体系。优选芳基为6到14元的单环或多环的芳香环基团。优选为苯基、萘基。最优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
术语“杂环基”，在本发明中，除非另有说明，是指由碳原子和1-3个选自N、O或S的杂原子组成的未取代或取代的稳定单环系统，其为饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至14个碳原子，其中氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，并且氮杂原子可以选择性地被季铵化。该杂环基可以被连接到任何的杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。这些杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧代哌嗪基、氧代哌啶基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢恶唑基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜基和四氢恶二唑基。所述杂环基可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。
术语“杂芳基”，在本发明中，除非另有说明，是指未取代或取代的稳定的5元或6元单环芳族环系统或未取代或取代的9元、10元或14元苯并稠合杂芳族环系统或多环杂芳族环系统，其由碳原子和1-4个选自N、O或S的杂原子组成，并且其中所述氮或硫杂原子可以选择性地被氧化，所述氮杂原子可以选择性地被季铵化。杂芳基可以连接在任何杂原子或碳原子上以形成稳定的结构。杂芳基的实例包括但不限于噻吩基、呋喃基、咪唑基、异恶唑基、恶唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、哒嗪基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并异恶唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基腺嘌呤、喹啉基或异喹啉基。所述杂芳基可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。
术语“环烷基”是指具有3-14个碳原子的环状饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，例如，环丙基、环丁基、环戊基或环己基。所述环烷基可以稠合于芳基、杂环基或杂芳基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基。
术语“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。典型的取代基包括但不限于H、氧代、酰基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、-C 0-3亚烷基-OR a、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)N(R a) 2、-C 0-6亚烷基-NR aS(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基SR a、-C 0-3亚烷基-S(R a) 5、-C 0-3亚烷基-C(O)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R a) 2、-C(O)NHOR b、C 2-6烯基、C 2-6炔基、
Figure PCTCN2021129195-appb-000023
Figure PCTCN2021129195-appb-000024
-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地进一步被一个或多个选自H、氧代、酰基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、-C 0-3亚烷基-OR a、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、、-C 0-3亚烷基-O-S(O) 2OR a、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)N(R a) 2、-C 0-6亚烷基-NR aS(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基SR a、-C 0-3亚烷基-S(R a) 5、-C 0-3亚烷基-S(O)(NH)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R a) 2、-C(O)NHOR b、- C 0-3亚烷基-C(S)N(R b) 2、-P(O)(OR b) 2、-P(O)(R b) 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C 0-6亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)的取代基所取代；所述R a各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基。在一些实施例中，取代基独立地选自包含-F、-Cl、-Br、-I、-OH、三氟甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、-SCH 3、-SC 2H 5、甲醛基、-C(OCH 3)、氰基、硝基、-CF 3、-OCF 3、氨基、二甲基氨基、甲硫基、磺酰基和乙酰基的基团。
取代烷基的实例包括但不限于2,3-二羟基丙基、2-氨基乙基、2-羟乙基、五氯乙基、三氟甲基、甲氧基甲基、五氟乙基、苯基甲基、二恶茂基甲基和哌嗪基甲基。
取代烷氧基的实例包括但不限于2-羟基乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-氨基乙氧基、2,3-二羟基丙氧基、环丙基甲氧基、氨基甲氧基、三氟甲氧基、2-二乙基氨基乙氧基、2-乙氧基羰基乙氧基、3-羟基丙氧基。
术语“药学上可接受的盐”是指从药学上可接受的无毒的碱或酸制备的盐。
由于式(I)所示化合物将作为药物应用，较优地，使用一定纯度，例如，至少为60％纯度，比较合适的纯度为至少75％，特别合适地纯度为至少98％(％是重量比)。
本发明化合物的药物前体包含在本发明的保护范围内。通常，所述药物前体是指很容易在体内转化成所需化合物的功能性衍生物。例如，本申请化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或其它衍生物，其在向受体施用后能够直接或间接地提供本申请的化合物或其具有药学活性的代谢物或残基。特别优选的衍生物或前药是在施用于患者时可以提高本申请化合物生物利用度的那些化合物(例如，可以使口服的化合物更易于被吸收到血液中)，或者促进母体化合物向生物器官或作用位点(例如脑部或淋巴系统)递送的那些化合物。因此，本发明提供的治疗方法中的术语“给药”是指施用能治疗不同疾病的本发明公开的化合物，或虽未明确公开但对受试者给药后能够在体内转化为本发明公开的化合物的化合物。
本发明所述化合物可能含有一个或多个不对称中心，并可能由此产生非对映异构体和光学异构体。本发明包括所有可能的非对映异构体及其外消旋混合物、其基本上纯的拆分对映异构体、所有可能的几何异构体及其药学上可接受的盐。
当式(I)所示化合物存在互变异构体时，除非特别声明，本发明包括任何可能的互变异构体和其药学上可接受的盐，及它们的混合物。
当式(I)所示化合物用较重的同位素(例如氘)替代可能提供某些治疗优势，这是由 于更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量要求。
当式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐存在溶剂化物或多晶型时，本发明包括任何可能的溶剂化物和多晶型。形成溶剂化物的溶剂类型没有特别的限定，只要该溶剂是药学上可以接受的。例如，水、乙醇、丙醇、丙酮等类似的溶剂都可以采用。
术语“组合物”，在本发明中，是指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接地由指定量的各指定成分的组合生产的任何产品。因此，含有本发明的化合物作为活性成分的药物组合物以及制备本发明化合物的方法也是本发明的一部分。此外，化合物的一些结晶形式可以多晶型存在，并且此多晶型包括在本发明中。另外，一些化合物可以与水(即水合物)或常见的有机溶剂形成溶剂化物，并且此类溶剂化物也落入本发明的范围内。
本发明提供的药物组合物包括作为活性组分的式(I)所示化合物(或其药学上可接受的盐)、一种药学上可接受的赋形剂及其他可选的治疗组分或辅料。尽管任何给定的情况下，最适合的活性组分给药方式取决于接受给药的特定的主体、主体性质和病情严重程度。本发明的药物组合物可以方便地以本领域公知的单位剂型存在和药学领域公知的任何制备方法制备。
合成方案：
Figure PCTCN2021129195-appb-000025
步骤A：化合物I-1与化合物I-2在碱性如Cs 2CO 3条件下经过取代反应引入R 1基团合成化合物I-3；
步骤B：化合物I-3中的硝基经过Pd/C还原为氨基即得到化合物I-4；
步骤C：化合物I-5中的羧基与化合物I-4的氨基在缩合剂的作用下通过酸铵缩合得到化合物I-6；
步骤D：化合物I-6在酸性如醋酸等条件下进行自身关环反应合成化合物I-7；
步骤E：化合物I-7与化合物I-8在Cu催化剂作用下，经过Buchwald偶联反应引入R 8基团即得到目标化合物I。
具体实施方式
为使上述内容更清楚、明确，本发明将用以下实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。本发明的手性分子可通过立体合成或常规手性拆分技术获得。
除非另有说明，本发明所有的一部分和百分比均按重量计算，所有温度均指摄氏度。实施例中使用了下列缩略语：
DCM：二氯甲烷；
DIEA：二异丙基乙胺；
DME：二甲醚；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
EA：乙酸乙酯；
MeOH：甲醇；
PE：石油醚；
Pd/C：钯碳：
THF：四氢呋喃；
TFA：三氟乙酸；
NIS：N-碘代丁二酰亚胺；
CDI：N,N'-羰基二咪唑；
T3P：丙基磷酸酐
Pd(dppf)Cl 2：1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯；
T 3P：2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三羟甲基三膦烷2,4,6-三氧化物
pre-TLC:制备薄层层析硅胶板；
pre-HPLC：制备高效液相色谱；
中间体M的合成：
Figure PCTCN2021129195-appb-000026
步骤1：化合物M-1的合成
在室温下，将化合物4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异恶唑(1.5g)溶于DMSO(20mL)中，加入4-溴噻唑-2-胺(1.59g)，NaOH(762.01mg)，于室温下搅拌反应4h。向反应液中加入20mL水和20mL EA，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过硅胶柱(PE:EA＝3:1 to PE:EA＝1:3)分离纯化得到黄色固体状产物M-1(943mg,38.95％yield)。ESI-MS m/z:381.2[M+H] +。
步骤2：化合物M-2的合成
在室温下，将化合物M-1(943mg)溶于THF(10mL)中，加入水(10mL)，氨水(2mL)，Na 2S 2O 4(4.15g)，于室温搅拌反应2h。向反应液中加入20mL EA，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相浓缩。浓缩物通过硅胶柱(PE:EA＝1:1 to MeOH:DCM＝1:10)分离纯化得到黄色固体状产物M-2(744mg,85.37％yield)。ESI-MS m/z:365.3[M+H] +。
步骤3：化合物M-3的合成
在室温下，将化合物M-2(432mg)溶于DCM(10mL)中，加入(2S)-6-恶哌啶-2-羧酸(203.16mg,1.42mmol)，N-乙基-N-异丙基-2-胺(305.73mg,412.03uL)，2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三羟甲基三膦烷2,4,6-三氧化物(564.50mg)，于室温下搅拌反应4h。向反应液 中加入10mL水和10mL DCM,搅拌分层，水相用DCM萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)分离纯化得到黄色固体状产物M-3(388mg,66.90％yield)。ESI-MS m/z:490.4[M+H] +。
步骤4：化合物M-4的合成
在室温下，将化合物M-3(388mg)溶于CH 3COOH(10mL)中，于100℃条件下搅拌反应4h。停止加热，将反应液浓缩，浓缩物通过Pre-TLC分离纯化得到黄色固体状产物M-4(177mg,47.36％yield)。ESI-MS m/z:472.4[M+H] +。
步骤5：化合物M的合成
在室温下，将化合物M-4(177mg)溶于DCM(5mL)中，加入(3,4-二氟苯基)硼酸(177.51mg)，Cu(OAc) 2(97.26mg)，吡啶(1mL)，于室温下搅拌反应过夜。向反应液中加入10mL DCM和10mL水，搅拌分层，水相用DCM萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过Pre-TLC分离纯化得到淡黄色固体状产物M(122mg,55.71％yield)。ESI-MS m/z:584.4[M+H] +。
实施例1：化合物1((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000027
步骤1：化合物1-1的合成
在室温下，将化合物2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮(5g)，硫脲(1.71g)溶解于乙醇(20mL)中，80℃反应1小时。蒸出乙醇，得白色固体残留物，向其中加水，饱和碳酸氢钠溶液，抽滤，滤饼水洗，烘干。得到白色固体状粗品1-1(4.6g)。ESI-MS m/z:207.1[M+H] +。
步骤2：化合物1-2的合成
在室温下，将化合物1-1(192.12mg)，4-(4-氟-3-硝基-苯基)-3,5-二甲基-异恶唑(200mg)，碳酸钾(350.55mg)依次加入乙腈(10mL)中，N 2保护，80℃反应过夜。直接浓缩，浓缩物通过硅胶柱分离纯化得到砖红色固体状产物1-2(275mg,76.88％yield)。ESI-MS m/z: 423.1[M+H] +。
步骤3：化合物1-3的合成
在室温下，将化合物1-2(200mg)，氨水(0.3mL)依次加入水(4mL)，THF(4mL)中，25℃反应5min，随后加入Na 2S 2O 4(823.75mg,)，继续反应2小时。反应液静置分层，水层EA萃取两次，有机相水洗，饱和食盐水洗，蒸干。得到红棕色固体状粗品1-3(160mg,86.11％yield)。ESI-MS m/z:393.1[M+H] +。
步骤4：化合物1-4的合成
在室温下，将化合物1-3(100mg)，(2S)-6-氧哌啶-2-羧酸(47.41mg)，DIEA(42.81mg,,57.69uL)依次加入DCM(5mL)中，25℃反应10min，然后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物(0.3mL)，继续反应2小时。向反应液中加DCM稀释，有机相用水洗一遍，饱和碳酸氢钠溶液洗两遍，水洗一遍，饱和食盐水洗，蒸干。得到砖红色固体状粗产物1-4(120mg,90.99％yield)。ESI-MS m/z:518.2[M+H] +。
步骤5：化合物1-5的合成
在室温下，将化合物1-4(120mgl)溶解于醋酸(3mL)中，80℃反应3小时。直接浓缩，浓缩物通过硅胶柱分离纯化得到棕色固体状产物1-5(80mg,69.07％yield)。ESI-MS m/z:500.2[M+H] +。
步骤6：化合物1的合成
在室温下，将化合物1-5(60.00mg)，吡啶(0.15mL)加入DCM(5mL)中，25℃搅拌5分钟，然后加入一水合醋酸铜(31.23mg)，继续搅拌15min后，加入(3,4-二氟苯基)硼酸(70.17mg)，继续反应。向反应液中加DCM稀释，有机相用2M盐酸洗两遍，水洗两遍，直接浓缩，浓缩物通过硅胶柱分离纯化得到浅灰色固体状产物1(50mg,68.06％yield)。ESI-MS m/z:612.2[M+H] +。
实施例2：((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-羟基苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000028
在室温下，将化合物1(40mg)溶解于DCM(5mL)中，冰浴下滴加BBr 3(65.40mg,)，滴毕，反应30min，LCMS监测。向反应液中加水淬灭，DCM:MeOH＝10:1萃取，直接浓缩，浓缩物通过硅胶柱分离纯化得到淡黄色固体产物2(16mg,40.94％yield)。ESI-MS m/z:598.2[M+H] +。
实施例3：化合物3((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(5-(羟甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000029
具体步骤参考实施例1。目标产物3的ESI-MS m/z:603.6[M+H] +。
实施例4：化合物4((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000030
具体步骤参考实施例1。目标产物4的ESI-MS m/z:660.2[M+H] +。
实施例5：化合物5((S)-4-(2-(2-(1-(1-(3,4-二氟苯基)-6)-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯基硫酸氢盐)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000031
在室温下，将化合物8(50mg)中加入1,2-二氯乙烷(2mL)，加入吡啶(132.36mg)，滴 加氯磺酸(48.74mg)，然后室温下搅拌2hs。反应液加入15ml冰水中淬灭，加入DCM 10ml稀释，分层，有机相无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物通过Pre-HPLC分离纯化得到白色固体状产物5(1.3mg,2.29％yield)。ESI-MS m/z:677.7[M+H] +。
实施例6：化合物6((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(2,2-二氧化物-1,3-二氢苯并[c]噻吩-5-基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000032
步骤1：化合物6-1的合成
在室温下，向Na 2S·9H 2O(1.68g)中加入EtOH(113.4mL)，搅拌下滴加含有4-溴-1,2-双(溴甲基)苯(2g)的EtOH(28mL)溶液，然后20℃下反应20hs。反应液过滤，滤液减压浓缩至30mL，加入30mL EA，水洗(3*15mL)，饱和食盐水洗(1*15mL)，有机相干燥，过滤，减压浓缩。得到棕色固体状产物6-1(1.2g,95.63％yield)。ESI-MS m/z:215.1[M+H] +。
步骤2：化合物6-2的合成
-25℃下向化合物6-1(1.2g)的DCM(60mL)溶液中，加入3-氯过氧苯甲酸(3.85g)，然后缓慢升温至20℃下反应4hs。反应液用10％氢氧化钠洗(1*40ml)，水洗(1*30ml)，饱和食盐水洗(1*30ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，直接得到白色固体状产物6-2(1.35g,97.93％yield)。ESI-MS m/z:247.1[M+H] +。
步骤3：化合物6-3的合成
室温下向化合物6-2(1.35g)的THF(70mL)溶液中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼烷(2.88g)，KOAc(1.67g)，PdCl 2(dppf).DCM(462.67mg)然后升温至70℃下反应15hs。反应液冷却至室温，加入98mL无水四氢呋喃，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱(EA:PE＝1％to 25％)纯化，得到白色固体状目标产物6-3(0.85g,51.00％yield)。ESI-MS m/z:294.2[M+H] +。
步骤4：化合物6的合成
在20℃下向中间体M(10mg)，化合物6-3(15.10mg)的二氧六环(1.4mL)和H 2O(0.2mL)中加入K 2CO 3(9.45mg)，Pd(PPh 3) 4(3.95mg)，氮气保护，然后升温至90℃下搅拌1hs。反应液冷却至室温，加入10mL EA，10mL清水，分出有机相，饱和氯化钠洗(2*10mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(EA)纯化，得到白色固体状目标 产物6(7.3mg,63.51％yield)。ESI-MS m/z:671.7[M+H] +。
实施例7：化合物7((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(5-(羟甲基)-4-甲基噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000033
化合物7-1的具体反应步骤参考实施例1。ESI-MS m/z:592.6[M+H] +。
在室温下，将化合物7-1(25.00mg)，NaBH 4(10.60mg)依次加入THF(2mL)中，氮气保护，反应液升温至50℃后，向反应液中滴加MeOH(0.2mL)，滴毕，继续反应2小时。向反应液中滴加甲醇淬灭反应，直接浓缩反应液。浓缩物通过Pre-TLC纯化得到白色固体状产物7(14mg,60.28％yield)。ESI-MS m/z:550.0[M+H] +。
实施例8：化合物8((S)-N-(4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯基)甲磺酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000034
步骤1：化合物8-1的合成
在室温下，将化合物4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基异恶唑(525.65mg)溶于MeCN(20mL)中，加入4-(4-碘苯基)噻唑-2-胺(672.39mg)，Cs 2CO 3(2.19g)，于80℃条件下搅 拌反应6h。降温至室温，向反应液中加入15mL水和20mL EA，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过硅胶柱(PE:EA＝3:1-1:3)分离纯化得到棕色固体状产物8-1(380mg,32.94％yield)。ESI-MS m/z:518.3[M+H] +。
步骤2：化合物8-2的合成
在室温下，将化合物8-1(380.00mg)溶于THF(10mL)中，加入Na 2S 2O 4(1.28g)，氨水(2mL)，水(10mL)，于室温下搅拌反应2h。向反应液中加入20mL EA和10mL水，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过硅胶柱(PE:EA＝1:3)分离纯化得到黄色固体状产物8-2(320mg,89.38％yield)。ESI-MS m/z:488.3[M+H] +。
步骤3：化合物8-3的合成
在室温下，将化合物8-2(320mg)溶于DCM(10mL)中，加入(2S)-6-恶哌啶-2-羧酸(121.94mg)，T 3P(312.74mg)，DIEA(169.38mg)，于室温下搅拌2h。向反应液中加入10mL水和10mL DCM，搅拌分层，水相用DCM(10mL)萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(MeOH:DCM＝15:1)纯化得到棕色固体状产物8-3(190mg,47.26％yield)。ESI-MS m/z:613.5[M+H] +。
步骤4：化合物8-4的合成
在室温下，将化合物8-3(190.00mg)溶于醋酸(10mL)中，于80℃条件下搅拌反应4h。停止加热，将反应液浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化得到黄色固体状产物8-4(168mg,91.10％yield)。ESI-MS m/z:595.5[M+H] +。
步骤5：化合物8-5的合成
在室温下，将化合物8-4(168mg)溶于DCM(5mL)中，加入3,4-二氟苯硼酸(164.84mg)，Cu(OAc) 2(76.87mg)，吡啶(1mL)，于室温下搅拌反应5h。向反应液中加入1N HCl 20mL和15mL DCM，搅拌分层，水相用DCM(10mL)萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(PE:EA＝1:1)纯化得到白色固体状产物8-5(80mg,40.08％yield)。ESI-MS m/z:707.5[M+H] +。
步骤6：化合物8的合成
在室温下，将化合物8-5(40mg)溶于DMF(10mL)中，加入甲磺胺(6.45mg)，CuI(538.35ug)，2-(甲胺基)乙酸(1.01mg)，K 3PO 4(30.01mg)，用氮气置换三次空气后氮气保护，于100℃条件下搅拌反应16h。停止加热，降温至室温，向反应液中加入15mL EA和20mL水，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤干燥，浓缩。浓缩物通过Pre- HPLC纯化得到白色固体状产物8(9.2mg,24.12％yield)。ESI-MS m/z:674.7[M+H] +。
实施例9：化合物9((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(5-羟基苯并[d]噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000035
具体步骤参考实施例1。目标产物9的ESI-MS m/z:572.2[M+H] +。
实施例10：化合物10((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯基甲磺酸盐)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000036
具体步骤参考实施例1。目标产物10的ESI-MS m/z:676.1[M+H] +。
实施例11：化合物11((S)-(4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯基)膦酸二乙酯)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000037
在室温下，将化合物8-5(40mg)溶于甲苯(5mL)中，加入亚磷酸三乙酯(9.39mg)，Cs 2CO 3(73.68mg)，CuI(1.08mg)，用氮气置换三次后氮气保护，于130℃条件下搅拌过夜。浓缩物通过Pre-HPLC纯化得到白色固体状产物11(12mg,29.57％yield)。ESI-MS m/z:718.2[M+H] +。
实施例12：化合物12((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4- (4-((甲基磺酰基)甲基)苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000038
步骤1：化合物12-1的合成
在室温下，将化合物1-溴-4-(溴甲基)苯(1.0g)溶于DMF(20mL)中，加入甲烷亚磺酸钠(816.95mg)，于60℃条件下搅拌反应2h。停止加热，降温至室温，向反应液中加入20mL水，有固体析出，过滤，滤饼为产物。滤饼通过硅胶柱(PE:EA＝3:1to DCM:MeOH＝10：1)纯化得到白色固体状产物12-1(580mg,58.19％yield)。ESI-MS m/z:249.1[M+H] +。
步骤2：化合物12-2的合成
在室温下，将化合物12-1(200mg)溶于二氧六环(10mL)中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊烷(407.73mg)，KOAc(157.58mg)，Pd(dppf)Cl 2(65.51mg)，用氮气置换三次空气后氮气保护，于90℃条件下搅拌反应5h。停止加热，降温至室温，向反应液中加入10mL水和10mL EA，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到棕色固体状产物12-2(112mg,47.10％yield)。ESI-MS m/z:296.2[M+H] +。
步骤3：化合物12的合成
在室温下，将化合物12-2(20.27mg)溶于二氧六环(4mL)中，加入中间体M，Pd(pph 3) 4(3.95mg)，K 2CO 3(14.19mg)，用氮气置换三次后，氮气保护，于90℃条件下搅拌反应1h。停止加热，降温至室温，向反应液中加入10mL DCM和10mL水，搅拌分层，水相用DCM萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过Pre-HPLC纯化得到白色固体状产物12(4.9mg,21.25％yield)。ESI-MS m/z:673.8[M+H] +。
实施例13：化合物13((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(二甲基磷酰基)苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000039
步骤1：化合物13-1的合成
在室温下，将化合物将1-溴-4-碘代苯(1.0g)溶于二氧六环(5mL)中，加入甲基膦酰甲烷(331.07mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(204.53mg)，Pd 2(dba) 3(323.69mg)，用氮气保护后，于70℃条件下搅拌反应2h。停止加热，降温至室温，向反应液中加入10mL水和20mL EA，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过硅胶柱(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到棕色油状产物13-1(620mg,75.27％yield)。ESI-MS m/z:233.0[M+H] +。
步骤2：化合物13-2的合成
在室温下，将化合物13-1(200mg)溶于二氧六环(5mL)中，加入4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊烷(435.87mg)，KOAc(168.45mg)，Pd(dppf)Cl 2(70.03mg)，用氮气置换三次后，氮气保护于100℃条件下搅拌反应5h。停止加热，降温至室温，加入10mL水和20mL EA搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到棕色油状产物13-2(94mg,39.10％yield)。ESI-MS m/z:280.1[M+H] +。
步骤3：化合物13的合成
在室温下，将中间体M(20mg)溶于二氧六环(2mL)中，加入化合物13-2(9.59mg)，Pd(pph 3) 4(3.95mg)，K 2CO 3(9.46mg)，水(0.5mL)，用氮气置换三次后，氮气保护，于90℃条件下搅拌反应1h。停止加热，降温至室温，向反应液中加入10mL EA和5mL水，搅拌分层，水相用EA萃取，合并有机相，有机相洗涤，干燥，浓缩至干。浓缩物通过Pre-HPLC纯化得到白色固体状产物13(6.6mg,29.33％yield)。ESI-MS m/z:657.7[M+H] +。
实施例14：化合物14((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(3-羟基苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000040
具体步骤参考实施例1。目标产物14的ESI-MS m/z:598.2[M+H] +。
实施例15：化合物15((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000041
具体步骤参考实施例1。目标产物15的ESI-MS m/z:612.2[M+H] +。
实施例16：化合物16((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯甲酸甲酯)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000042
具体步骤参考实施例1。目标产物16的ESI-MS m/z:640.2[M+H] +。
实施例17：化合物17((S)-N-(4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯基)乙酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000043
具体步骤参考实施例1。目标产物17的ESI-MS m/z:639.2[M+H] +。
实施例18：化合物18((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-(羟甲基)苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000044
步骤1：化合物18-1的合成
在室温下，将化合物16(200mg)溶于MeOH(7.0mL)中，加入氢氧化钠(125.06mg)的水溶液H 2O(1.5mL)，50℃搅拌3小时。恢复室温后，旋干甲醇，加水5mL稀释，用1N HCl溶液调节PH＝5，EA(10mL)萃取三次，有机相干燥后真空浓缩，浓缩物通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化得到白色固体状产物18-1(120mg,61.35％yield)。ESI-MS m/z:625.6[M+H] +。
步骤2：化合物18的合成
在室温下，将化合物18-1(50mg)，NaBH 4(5.91mg)溶于THF(1.5mL)中，氮气保护，55℃下滴加甲醇(0.5mL)至反应液中，保持该温度继续搅拌过夜。恢复室温，将反应液加入到冰水中淬灭，EA(10mL)萃取三次，有机相干燥后真空浓缩。浓缩物通过Pre-TLC(DCM:MeOH＝10:1)和Pre-HPLC纯化得到白色固体状产物18(2.3mg,4.81％yield)。ESI-MS m/z:611.2[M+H] +。
实施例19：化合物19((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000045
在室温下，将化合物18-1(20mg)溶于THF(1.0mL)中，室温下加入氯化亚砜(19.02mg)，50℃搅拌1小时，冷却至0℃，缓慢加入氨水(0.5mL)，冰浴搅拌0.5小时。反应液直接用DCM(10mL)萃取三次，有机相干燥后，真空浓缩。浓缩物通过Pre-HPLC纯化得到白色固体状产物19(11.4mg,56.49％yield)。ESI-MS m/z:624.7[M+H] +。
实施例20：化合物20((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)-N-甲基苯甲酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000046
在室温下，将化合18-1(75mg)溶于THF(4.0mL)中，氮气保护下，室温加入氯化亚砜(142.62mg)，50℃搅拌1小时。恢复室温后，减压浓缩，固体加入THF(4.0mL)溶解，氮气保护，冰浴下，缓慢滴加甲胺(74.46mg)的THF溶液1.2ml，冰浴搅拌1小时。加水淬灭，EA(10mL)萃取三次，有机相干燥后真空浓缩，浓缩物通过Pre-HPLC纯化得到白色固体状产物20(22.6mg,29.52％yield)。ESI-MS m/z:638.7[M+H] +。
实施例21：化合物21((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)苯基)恶唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000047
具体步骤参考实施例1。目标产物21的ESI-MS m/z:644.2[M+H] +。
实施例22：化合物22((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)苯磺酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000048
在室温下，将中间体M(20.00mg)，(4-氨磺酰苯基)硼酸(8.25mg)，K 2CO 3(9.45mg)，Pd(PPh 3) 4(3.95mg)溶于二氧六环(0.5mL)和水(0.1mL)中，氮气置换后，90℃搅拌2小时。恢复室温，加水5ml淬灭，EA(10mL)萃取三次，有机相干燥后真空浓缩，浓缩物通过Pre-TLC纯化得到黄色固体状产物22(11.5mg,50.86％yield)。ESI-MS m/z:660.7[M+H] +。
实施例23：化合物23((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-羟基苯基)恶唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000049
具体步骤参考实施例1。目标产物23的ESI-MS m/z:582.2[M+H] +。
实施例24：化合物24((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-甲氧基苯基)恶唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000050
具体步骤参考实施例1。目标产物24的ESI-MS m/z:596.2[M+H] +。
实施例25：化合物25((S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(6-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑-2-基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000051
具体步骤参考实施例1。目标产物25的ESI-MS m/z:634.1[M+H] +。
实施例26：化合物26((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)-N，N-二甲基苯磺酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000052
步骤1：化合物26-1的合成
在室温下，将化合物4-乙酰基-N，N-二甲基苯磺酰胺(970mg)溶于THF(20.0mL)中，加入三甲基(苯基)铵(1.76g)，室温搅拌1小时。恢复室温，减压浓缩，加水稀释，用氨水调节pH8，EA萃取三次，有机相干燥后真空浓缩。浓缩物通过硅胶柱纯化得到白色固体状产物26-1(1.0g,76.53％yield)。ESI-MS m/z:306.2[M+H] +。
步骤2：化合物26-2的合成
在室温下，将化合物26-1(970mg)，溶于二氧六环(10.0mL)中，室温加入硫脲(1.21g)，80℃搅拌1小时。恢复室温，加适量水将固体溶解，搅拌下，加入饱和碳酸氢钠溶液，有黄色固体析出，过滤，水清洗，固体烘干即可得到黄色固体状产物26-2(850mg,94.68％yield)。ESI-MS m/z:283.4[M+H] +。
后续反应具体步骤参考实施例1。目标产物40的ESI-MS m/z:689.2[M+H] +。
实施例27：化合物27((6S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(4-(甲基磺酰基)环己-1-烯-1-基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000053
步骤1：化合物27-1的合成
20℃下向4-甲基磺酰环己酮(0.5g)中加入DCM(10mL)，加入2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(1.28g)，Tf 2O(1.60g)，氮气保护，然后40℃下回流反应12hs。反应液冷却至室温，加入75ml乙醚中，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱(EA:PE＝1％to 60％)纯化得到棕黄色固体状目标产物27-1(784mg,89.63％yield)。
步骤2：化合物27-2的合成
20℃下向化合物27-1(784mg)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊烷(774.92mg)中加入DMSO(7.8mL)，加入KOAc(748.72mg)，PdCl 2(dppf).DCM(207.67mg),氮气保护,然后70℃下反应12hs。反应液冷却至室温，加入50ml乙醚和20ml饱和食盐水，分出有机相，饱和食盐水洗(1*20ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物通过硅胶柱(EA:PE＝50％)纯化得到无色半固体状目标产物27-2(500mg,68.70％yield)。
步骤3：化合物27的合成
在室温下，将化合物27-2(10mg)，4,4,5,5-四甲基-2-(4-甲基磺酰环己烯-1-基)-1,3,2-二氧杂环戊烷(14.69mg)的二氧六环(1.5mL)和H 2O(0.2mL)中加入K 2CO 3(9.45mg)，Pd(PPh 3) 4(3.95mg)，氮气保护，然后升温至90℃下搅拌0.5hs。浓缩物通过Pre-TLC纯化得到淡棕色固体状产物27(6.1mg,53.71％yield)。ESI-MS m/z:663.8[M+H] +。
实施例28：化合物28((6S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000054
步骤1：化合物28-1的合成
在室温下，将化合物1-溴-4-甲基磺胺基苯(1.8g)溶于EtOH(90mL)，室温加入PhI(OAc) 2(8.56g)和NH 4OAc(10.92g)，室温搅拌2小时。恢复室温，旋干溶剂，浓缩，浓缩物通过硅胶柱纯化得到白色固体状产物28-1(2.0g,96.39％yield)。ESI-MS m/z:234.1[M+H] +。
步骤2：化合物28-2的合成
在室温下，将化合物28-1(1.0g)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊烷(1.30g)，Pd(dppf)Cl 2(348.82mg)，KOAc(837.20mg)溶于二氧六环(10mL)中，氮气置换后，80℃搅拌2小时。恢复室温后，硅藻土过滤，滤液加水稀释，EA萃取三次，饱和食盐水反洗，有机相干燥后真空浓缩，得到棕褐色固体状产物28-2(1.2g,99.91％yield)。ESI-MS m/z:281.2[M+H] +。
步骤3：化合物28的合成
在室温下，将中间体M(10mg)，化合物42-2(14.43mg)，K 2CO 3(7.08mg)，Pd(PPh 3) 4(1.98mg)溶于二氧六环(499.98uL)和H 2O(100.02uL)中，氮气置换后，80℃搅拌2小时。恢复室温，加水稀释，EA萃取三次，饱和食盐水反洗，有机相干燥后真空浓缩，浓缩物通过Pre-TLC(MeOH:DCM＝1:10)纯化得到黄色固体状产物28(8.7mg,75.70％yield,98.07％purity)。ESI-MS m/z:658.7[M+H] +。
实施例29：化合物29((S)-4-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-恶哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)-N-甲基苯磺酰胺)的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000055
具体步骤参考实施例1。目标产物29的ESI-MS m/z:675.2[M+H] +。
实施例30：化合物4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-(甲胺基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000056
步骤1：化合物30-1的合成
在室温下，将化合物4-溴-2-氟-1-硝基苯(5.0000g)，(3,5-二甲基1,2-恶唑-4-基)硼酸(3.8437g)，碳酸钾(6.2824g)，四三苯基膦钯(1.3132g)溶于二氧六环(50.0000mL)和水(10.0000mL)中，氮气置换后，80度搅拌4小时。恢复室温，硅藻土过滤，加水50mL稀释，EA萃取三次，饱和食盐水反洗，有机相干燥后真空浓缩，浓缩物经正相柱(10％EA/PE)纯化得到黄色固体状目标产物30-1(3.8000g，产率70.7864％)。
步骤2：化合物30-2的合成
在室温下，将化合物30-1(2.9183g)，叔丁醇钾(2.7079g)溶于二甲亚砜(50.0000mL)中，氮气保护，室温搅拌过夜。加水100mL稀释，EA萃取五次，饱和食盐水反洗，有机相干燥后真空浓缩。浓缩物经正相柱(25％EA/PE)除去部分杂质；反相柱(30％-80％的乙腈/0.1％甲酸水溶液)分离出目标产物30-2(1.7000g，产率28.7646％)黄色固体。ESI-MS m/z:368.1 [M+H] +。
步骤3：化合物30-3的合成
在室温下，将化合物30-2(0.8000g)溶于甲醇(10.0000mL)和四氢呋喃(10.0000mL)的混合溶液中，加入Pd/C(0.2318g)，氢气置换后，室温搅拌12小时。硅藻土过滤，滤液浓缩。浓缩物经正相柱(30％EA/PE)纯化得到白色固体状目标产物30-3(0.4930g，产率67.1018％)。ESI-MS m/z:338.1[M+H] +。
步骤4：化合物30-4的合成
在室温下，将化合物30-3(0.4930g)，N,N'-羰基二咪唑(0.3554g)溶于四氢呋喃(10.0000mL)中，60度搅拌2小时。恢复室温，加水50mL稀释，EA(10mL)萃取三次。饱和食盐水反洗，有机相干燥后真空浓缩，即得到白色固体状粗品目标产物30-4(0.4500g,产率84.7482％)，直接用于下一步。ESI-MS m/z:364.1[M+H] +。
步骤5：化合物30-5的合成
在室温下，将化合物30-4(0.2000g)溶于三氯氧磷(5.000mL)中，110度搅拌6小时。恢复室温。将反应夜缓慢加入到冰水中，用4N NaOH溶液调节PH＝8，有白色固体析出，过滤出固体，EA溶解后干燥，真空浓缩。浓缩物经正相柱(20％EA/PE)分离淡黄色固体状目标产品30-5(0.1300g，产率61.86％)。ESI-MS m/z:382.1[M+H] +。
步骤6：化合物30-6的合成
在室温下，将化合物44-5(0.0900g)置于微波管中，加入甲胺(2M/THF)(2.0000mL)，封管100度搅拌24小时恢复室温，直接真空浓缩。浓缩物经Pre-TLC(50％EA/PE)纯化得到白色固体状目标产品30-6(0.0570g，产率64.2424％)。ESI-MS m/z:377.2[M+H] +。
步骤7：化合物30的合成
在室温下，将化合物30-6(0.0570g)溶于四氢呋喃(1.2000mL)和水(0.3000mL)中，加入一水合氢氧化锂(0.0191g)，室温搅拌3小时。旋干THF，加入2mL水，用3N HCl调节PH＝3，有白色固体析出，过滤，固体用水洗几次，红外灯烘干得白色固体状目标产物30(0.0443g,产率80.7276％)。ESI-MS m/z:363.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ13.79-13.38(m,2H),8.54(s,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(d,J＝8.2Hz,1H),6.99(s,1H),3.04-3.03(m,3H),2.32(s,3H),2.14(s,3H)。
实施例31：化合物31甲基(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸盐的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000057
步骤1：化合物31-1的合成
在室温下，将4-(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基-1,2-恶唑(1.00g)，2-氨基1,3-噻唑-5-羧酸甲酯(1.61g)加入DMF(10.00mL)，将反应升至70℃，底物直至全部溶解。在分批加入碳酸铯(2.76g)，70℃搅拌5小时。加入水中(15mL)，再用EA(30mL)*2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤*3再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化(DCM/MeOH，3％MeOH洗脱出产品)，得到黄色固体状目标产物31-1(1.04g,产率65.62％)。ESI-MS m/z:375.1[M+H] +。
步骤2：化合物31-2的合成
在室温下，将上述化合物31-1(487.00mg)，Pd/C(201.36mg)加入四氢呋喃(25.00mL)和甲醇(20.00mL)。H 2置换三次，在H 2氛围下室温搅拌12小时。过滤(硅藻土)，滤饼用MeOH(10mL)冲洗，滤液减压浓缩，得到淡灰色固体状目标产物31-2粗品(383.00mg，产率82.29％)。ESI-MS m/z:345.1[M+H] +。
步骤3：化合物31-3的合成
在室温下，将上述粗品31-2(100.00mg)，(2R)-6-恶哌啶-2-羧酸(45.72mg)溶于二氯甲烷(3.00mL)中，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.10mL)，室温搅拌10分钟，再加入T 3P(0.26mL)，室温搅拌0.5小时。加入少量水(5mL)，加入DCM(10mL)*2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化(DCM/MeOH，5％MeOH洗脱出产品)得到淡黄色固体状目标产物31-3(102.00mg，产率74.81％)。ESI-MS m/z:470.1[M+H] +。
步骤4：化合物31-4的合成
在室温下，将化合物31-3(102.00mg)加入冰醋酸(5.00mL)，温度升至100℃搅拌过夜。减压浓缩，柱层析纯化(DCM/MeOH，5％MeOH冲洗出产品)得到淡黄色油状目标产物 31-4(105.00mg，产率107.07％)。ESI-MS m/z:452.1[M+H] +。
步骤5：化合物31的合成
在室温下，将化合物31-4(105.00mg)，3,4-二氟苯硼酸(110.19mg)和Cu(OAc) 2.H 2O(60.37mg)加入二氯甲烷(3.00mL)和吡啶(0.60mL)中。氧气置换2次，在氧气氛围下室温搅拌过夜。LCMS显示还有60％的原料，继续搅拌12小时。加入水(5mL),再用DCM(15mL)*2萃取，有机层用1N HCl洗涤*2，再用饱和食盐水洗涤最后用无水硫酸钠干燥。经柱层析纯化(DCM/MeOH，4％MeOH洗脱出产品)得到淡黄色固体状目标产物31(30.00mg，产率22.89％)。ESI-MS m/z:464.1[M+H] +。
实施例32：化合物(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-羧酸的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000058
在室温下，将化合物31(30.00mg)溶于四氢呋喃(0.50mL)中，再加入氢氧化钠(6.38mg)的水(0.50mL)溶液。室温搅拌0.5小时。加入水(2mL)，再用EA(2mL)*2反萃。水层经1N HCl调至PH＝5，再用DCM(5mL)*2萃取，有机层用少量饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥。粗品经Pre-HPLC制备得白色固体状目标产物32(8.60mg，纯度98.26％，产率28.90％)。ESI-MS m/z:550.1[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),8.14(s,1H),7.92-7.77(m,1H),7.40-7.31(m,3H),7.05-7.03(m,1H),5.85-5.83(m,1H),2.64-2.56(m,2H),2.43(s,3H),2.39-2.37(m,1H),2.25(s,3H),2.20-2.13(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.79-1.76(m,1H)。
实施例33：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(5-(羟甲基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000059
将化合物32(40.00mg)溶于四氢呋喃(2.00mL)，在0℃下分批加入四氢铝锂(4.04mg)。0℃搅拌0.25小时。冰浴下滴加一滴水，再用滴一滴15％NaOH水溶液，最后滴入3滴水。搅拌五分钟，再加入无水硫酸钠并搅拌5分钟。过滤，滤饼用DCM(5mL)冲洗，滤液减压浓缩。粗品经Pre-HPLC制备得白色固体状目标产物33(11.20mg，纯度99.11％，产率29.19％)。ESI-MS m/z:536.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.90(s,1H),7.78(s,1H),7.60-7.59(m,1H),7.37-7.31(m,3H),7.06-7.04(m,1H),5.85(s,1H),5.69-5.67(m,1H),4.78(s,2H),2.64-2.56(m,2H),2.43(s,3H),2.39-3.34(m,1H),2.26(s,3H),2.13-2.11(m,1H),2.01-1.99(m,1H),1.79-1.76(m,1H)。
实施例34：化合物4-(6-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)苯甲酸的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000060
化合物34具体合成步骤参考实施例30。目标产物34ESI-MS m/z:433.2[M+H] +。
实施例35：化合物(R)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基噻唑-5-磺酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000061
化合物35的具体合成步骤参考实施例31。目标产物35ESI-MS m/z:613.1[M+H] +。
实施例36：化合物甲基(S)-2-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)乙酸酯的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000062
化合物36的具体合成步骤参考实施例31。目标产物36ESI-MS m/z:578.2[M+H] +。
实施例37：化合物(S)-2-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)乙酸的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000063
化合物37的具体合成步骤参考实施例32。目标产物37ESI-MS m/z:564.1[M+H] +。
实施例38：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(2-羟乙基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000064
化合物38的具体合成步骤参考实施例33。目标产物38ESI-MS m/z:550.2[M+H] +。
实施例39：化合物(S)-2-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000065
在室温下，将化合物37(25.00mg)，N-甲基甲胺(7.19mg)溶于DMF(0.50mL)中，再加入1-羟基苯并三氮唑(9.01mg)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(12.79mg)和N,N-二异丙基乙胺(0.03mL)，室温搅拌2小时。将反应混合物直接浓缩，浓缩物经Pre-HPLC制备得到白色固体状目标产物39(5.00mg，纯度97.71％，产率18.63％)。ESI-MS m/z:591.2[M+H] +。
实施例40：化合物(S)-2-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-4-基)-N-甲基乙酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000066
化合物40的具体合成步骤参考实施例39。目标产物40ESI-MS m/z:577.2[M+H] +。
实施例41：化合物(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000067
化合物41的具体合成步骤参考实施例39。目标产物41ESI-MS m/z:563.2[M+H] +。
实施例42：化合物(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N，N-二甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000068
化合物42的具体合成步骤参考实施例39。目标产物42ESI-MS m/z:577.2[M+H] +。
实施例43：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(羟甲基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000069
化合物43的具体合成步骤参考实施例33。目标产物43ESI-MS m/z:536.2[M+H] +。
实施例44：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-((甲基磺酰基)甲基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000070
化合物44的具体合成步骤参考实施例27。目标产物44ESI-MS m/z:598.1[M+H] +。
实施例45：化合物(R)-2-(2-(4-(3,4-二氟苯基)-5-氧代吗啉-3-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000071
化合物45的具体合成步骤参考实施例39。目标产物45ESI-MS m/z:565.1[M+H] +。
实施例46：化合物(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000072
化合物46的具体合成步骤参考实施例39。目标产物46ESI-MS m/z:563.2[M+H] +。
实施例47：化合物(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-5-磺酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000073
化合物47的具体合成步骤参考实施例26。目标产物47ESI-MS m/z:599.1[M+H] +。
实施例48：化合物(S)-2-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-基)-N-甲基乙酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000074
化合物48的具体合成步骤参考实施例39。目标产物48ESI-MS m/z:577.2[M+H] +。
实施例49：化合物(S)-2-(2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-基)-N，N-二甲基乙酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000075
化合物49的具体合成步骤参考实施例39。目标产物49ESI-MS m/z:591.2[M+H] +。
实施例50：化合物(S)-5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基异噻唑-3-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000076
化合物50的具体合成步骤参考实施例39。目标产物50ESI-MS m/z:563.2[M+H] +。
实施例51：化合物(S)-5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)异噻唑-3-羧酸的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000077
化合物51的具体合成步骤参考实施例37。目标产物51ESI-MS m/z:550.1[M+H] +。
实施例52：化合物(S)-2-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)异噻唑-3-基)-N-甲基乙酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000078
化合物52的具体合成步骤参考实施例39。目标产物52ESI-MS m/z:577.2[M+H] +。
实施例53：化合物(S)-2-(5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-1,2,4-噻二唑-3-基)-N-甲基乙酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000079
化合物53的具体合成步骤参考实施例39。目标产物53ESI-MS m/z:578.2[M+H] +。
实施例54：化合物(S)-N-环丙基-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000080
化合物54的具体合成步骤参考实施例39。目标产物54ESI-MS m/z:589.2[M+H] +。
实施例55：化合物(S)-5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-1,2,4-噻二唑-3-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000081
化合物55的具体合成步骤参考实施例39。目标产物55ESI-MS m/z:564.2[M+H] +。
实施例56：化合物(S)-5-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-1,3,4-噻二唑-2-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000082
化合物56的具体合成步骤参考实施例39。目标产物56ESI-MS m/z:564.2[M+H] +。
实施例57：化合物(S)-2-(2-(1-(3,4-二氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000083
化合物57的具体合成步骤参考实施例39。目标产物57ESI-MS m/z:546.2[M+H] +。
实施例58：化合物(S)-2-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-(1-(4-氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000084
化合物58的具体合成步骤参考实施例39。目标产物58ESI-MS m/z:545.2[M+H] +。
实施例59：化合物(S)-2-(2-(1-(3-氯-4-氟苯基)-6-氧哌啶-2-基)-5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000085
化合物59的具体合成步骤参考实施例39。目标产物59ESI-MS m/z:579.1[M+H] +。
实施例60：化合物(S)-2-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-6-氧哌啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-甲基噻唑-5-甲酰胺的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000086
化合物60的具体合成步骤参考实施例39。目标产物60ESI-MS m/z:557.2[M+H] +。
实施例61：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(5-((甲基磺酰基)甲基)噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000087
化合物61的具体合成步骤参考实施例27。目标产物61ESI-MS m/z:598.1[M+H] +。
实施例62：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000088
步骤1：化合物62-1的合成
在室温下，将化合物叔丁基N-(4-氨基苯基)氨基甲酸酯(551.07mg)，(4-氟-3-硝基苯基)-3,5-二甲基-1,2-恶唑(500.00mg)加入DMSO(6.00mL)，再加入DIEA(1.05mL)。升至100℃搅拌过夜。加入EA(25mL)*2和H 2O(30mL)萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，有机相干燥，浓缩即可得到黄色油状目标化合物62-1的粗品(1.14g)。ESI-MS m/z:425.2[M+H] +。
步骤2：化合物62-2的合成
在室温下，将化合物62-1(1.04g)加入THF(50.00mL)和甲醇(50.00mL)，再加入Pd/C(0.21g)。H 2置换三次，在H 2氛围下室温搅拌过夜。过滤，滤饼用甲醇冲洗，滤液减压浓缩。浓缩物经柱层析纯化(DCM/MeOH＝100:3)得到黄色固体状目标化合物62-2(0.75g，产率78.01％)。ESI-MS m/z:395.2[M+H] +。
步骤3：化合物62-3的合成
在室温下，将化合物62-2(700.00mg)，(2S)-6-氧哌啶-2-羧酸(508.01mg)加入二氯甲烷(14.00mL)中，再加入DIEA(1.03mL)，室温搅拌5分钟，在加入T3P(1.85mL)。室温搅拌1h。加入水(10ml)和DCM(20ml)*2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤再用无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经柱层析纯化(DCM/MeOH＝100:5)得到黄色固体目标化合物62-3(696.00mg，产率75.49％)。ESI-MS m/z:520.0[M+H] +。
步骤4：化合物62-4的合成
在室温下，将化合物62-3(676.00mg)加入二氯甲烷(10.00mL)，再加入TFA(3.00mL)，室温搅拌2小时。将反应液直接减压浓缩，得到黄色油状62-4的粗品(545.00mg，产率99.86％)。ESI-MS m/z:420.0[M+H] +。
步骤5：化合物62-5的合成
在室温下，将化合物62-4(545.00mg)加入三氟乙酸(13.00mL)，升至80℃搅拌4h。 将反应液直接减压浓缩，再用饱和NaHCO 3溶液调至PH＝8。经DCM(15mL)*2萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。浓缩物经柱层析(DCM/MeOH＝100:5)分离纯化得到淡黄色固体状目标化合物62-5(340.00mg，产率65.19％)。ESI-MS m/z:402.2[M+H] +。
步骤6：化合物62的合成
在室温下，将化合物62-5(30.00mg)，(3,4-二氟苯基)硼酸(58.98mg)，Cu(OAc) 2水合物(22.38mg)加入DCM(1.50mL)和吡啶(0.30mL)。O 2置换三次，O 2氛围下室温搅拌2.5小时。加入DCM(20mL*2)和H 2O(10mL)萃取，有机层用1N HCl洗涤*2，再用饱和食盐水洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，浓缩。浓缩物经柱层析(DCM/MeOH＝100:3)纯化和Pre-HPLC制备得白色固体状目标化合物62(57.60mg，纯度98.30％，产率17.71％)。ESI-MS m/z:514.2[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝5.0Hz,1H),7.37-7.22(m,1H),7.17(dt,J＝4.8,2.4Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),6.95-6.88(m,1H),6.64(d,J＝29.3Hz,1H),6.33(s,1H),5.57(d,J＝7.0Hz,1H),5.04(d,J＝9.2Hz,1H),2.57(s,1H),2.48-2.43(m,1H),2.41(d,J＝4.5Hz,1H),2.23(d,J＝6.8Hz,1H),2.07-1.98(m,1H),1.81-1.72(m,1H)。
对应的合成中间体如下表：
Figure PCTCN2021129195-appb-000089
Figure PCTCN2021129195-appb-000090
Figure PCTCN2021129195-appb-000091
下述的实施例采用上述方法合成，或使用相应中间体的类似方法合成。
Figure PCTCN2021129195-appb-000092
Figure PCTCN2021129195-appb-000093
Figure PCTCN2021129195-appb-000094
Figure PCTCN2021129195-appb-000095
Figure PCTCN2021129195-appb-000096
Figure PCTCN2021129195-appb-000097
Figure PCTCN2021129195-appb-000098
Figure PCTCN2021129195-appb-000099
Figure PCTCN2021129195-appb-000100
Figure PCTCN2021129195-appb-000101
Figure PCTCN2021129195-appb-000102
Figure PCTCN2021129195-appb-000103
Figure PCTCN2021129195-appb-000104
Figure PCTCN2021129195-appb-000105
Figure PCTCN2021129195-appb-000106
Figure PCTCN2021129195-appb-000107
Figure PCTCN2021129195-appb-000108
Figure PCTCN2021129195-appb-000109
Figure PCTCN2021129195-appb-000110
Figure PCTCN2021129195-appb-000111
Figure PCTCN2021129195-appb-000112
Figure PCTCN2021129195-appb-000113
Figure PCTCN2021129195-appb-000114
Figure PCTCN2021129195-appb-000115
实施例177：化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(4-(3-(甲磺酰基)丙-1-炔-1-基)噻唑-2-基)-1H苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的合成
Figure PCTCN2021129195-appb-000116
步骤1：化合物177-1的合成
在室温下，1.50mL的单口烧瓶中，依次加入中间体M(570.00mg)，CuI(18.57mg)，PdCl 2(PPh 3) 2(34.25mg)，DMF(15.00mL)，氮气鼓泡除氧，然后加入二甲基丙氧基叔丁基硅烷(830.59mg)，DIEA(1.29mL)，氮气鼓泡除氧，然后封盖，室温搅拌反应约2天。反应液用100mL的EA转移至分液漏斗中，然后每次用60mL水洗涤、分液，洗涤3次，再用50mL饱和氯化钠水溶液洗涤、分液。无水硫酸钠干燥有机相。过滤，浓缩。浓缩物经柱层析(DCM/MeOH＝500/15+2mLTEA)和Prep-HPLC分离纯化得到白色固体粉末状目标化合物177-1(94.00mg,14.30％)。ESI-MS m/z:674.2[M+H] +。
步骤2：化合物177-2的合成
在室温下，25mL的单口烧瓶中，依次加入化合物177-1(72.00mg)，THF(5.00mL)，三乙胺三氢氟酸盐(0.17mL)，室温搅拌反应。反应液用40mL乙酸乙酯稀释后，每次用水20mL洗涤、分液，共洗涤3次。无水硫酸钠干燥有机相，过滤、浓缩即得到淡黄色泡沫固体状目标化合物177-2(62.00mg，产率92.18％)。ESI-MS m/z:560.2[M+H] +。
步骤3：化合物177-3的合成
在室温下，25mL的单口烧瓶中，依次加入化合物177-2(62.00mg)，DCM(3.00mL)，DIEA(0.09mL)，最后加入TosCl(31.69mg)，室温搅拌反应过夜。直接将反应液浓缩，得到淡黄色粘稠状目标化合物177-3的粗品(172mg)，直接用于下一步反应。ESI-MS m/z:714.2[M+H] +。
步骤4：化合物177的合成
在室温下，25mL的单口烧瓶中，依次加入上述粗品177-3(79.00mg)，DMF(2.00mL)，甲基亚磺酸钠(22.60mg)，氮气保护，油浴加热，保温40～50℃反应。反应液用EA 30mL稀释，然后每次用水10mL洗涤、分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，浓缩。浓缩物经Prep-HPLC分离纯化，最终得到微黄色固体粉末目标化合物177(4.29mg，纯度92.76％，产率5.78％)。ESI-MS m/z:622.1[M+H] +。
对比实施例：对比化合物D1的合成
按照WO2018073586A1实施例152制备对比化合物D1，即CCS1477。
Figure PCTCN2021129195-appb-000117
对比实施例：对比化合物D2的合成
化合物(S)-1-(3,4-二氟苯基)-6-(5-(3,5-二甲基异恶唑-4-基)-1-(噻唑-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-2-酮的具体合成步骤参考实施例45。目标产物46ESI-MS m/z:506.1[M+H] +。
Figure PCTCN2021129195-appb-000118
对比实施例：对比化合物D3的合成
按照WO2018073586A1实施例126制备对比化合物D3。
Figure PCTCN2021129195-appb-000119
药理实验
实施例1：EP300 BRD结构域结合试验
实施例1A Alpha Screen方法
1)配制1×测试缓冲液；
2)化合物浓度梯度的配制：待测化合物均1μM起始，2倍稀释，设置10个梯度浓度，每个浓度设置复孔检测。在384孔Source板中梯度稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后转移10nL到384孔反应板中待测。最小值孔和最大值孔中转移10nL的100％DMSO；
3)用1×反应溶液配制2×EP300蛋白(BRD domain)溶液；
4)在各孔中加5μL的2×EP300蛋白溶液，最小值孔中加5μL的1×测试缓冲液，室温孵育15min；
5)用1×反应溶液配制2×乙酰化组蛋白多肽溶液；
6)反应板各孔中加入5μL的2×乙酰化组蛋白多肽溶液，1000rpm离心1min，室温孵育60min；
7)加入15μL检测液，1000rpm离心1min，轻轻振荡混匀后，室温孵育60min。
用EnVision读数。
抑制率计算公式：
Figure PCTCN2021129195-appb-000120
最大值：DMSO对照孔的读值
最小值:无蛋白孔读值
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism的’log(inhibitor)vs.response-Variable slope’模型拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制的半数抑制率(IC 50)值(表1)。
表1
化合物名称 IC 50(nM)
D1 58
2 43
4 28
6 46
8 56
10 19
19 49
26 54
27 44
实施例1B HTRF方法
(1)配制1×测试缓冲液。
(2)化合物浓度梯度的配制：待测化合物均1μM起始，3倍稀释，设置10个梯度浓度，每个浓度设置复孔检测。在384孔Source板中梯度稀释成相应1000倍终浓度的溶液，然后转移20nL到384孔反应板中待测。最小值孔和最大值孔中转移20nL的100％DMSO。
(3)用1×反应溶液配制4×EP300蛋白(BRD domain)溶液。
(4)在各孔中加5μL的4×EP300蛋白溶液，最小值孔中加5μL的1×测试缓冲液，室温孵育15min。
(5)用1×反应溶液配制4×乙酰化组蛋白多肽溶液。
(6)反应板各孔中加入5μL的4×乙酰化组蛋白多肽溶液，1000rpm离心1min，室温孵育15min。
(7)加入10μL HTRF检测体系，1000rpm离心1min，轻轻振荡混匀后，室温孵育60min。
(8)用EnVision读数。
抑制率计算公式：
Figure PCTCN2021129195-appb-000121
最大值：DMSO对照孔的读值
最小值:无蛋白孔读值
以浓度的log值作为X轴，百分比抑制率为Y轴，采用分析软件GraphPad Prism 5的’log(inhibitor)vs.response-Variable slope’模型拟合量效曲线，从而得出化合物对蛋白结合抑制的半数抑制率(IC 50)值(表2)。
表2
化合物名称 IC 50(nM) 化合物名称 IC 50(nM)
32 4.6 133 3.6
33 4.5 134 2.7
36 9.0 135 16
37 6.9 136 10
38 4.2 137 19
39 6.4 138 13
40 6.1 139 6.1
41 4.8 140 11
42 8.0 141 17
44 7.1 142 2.7
50 15 143 7
54 19 144 7.2
56 16 145 5
59 14 146 1.3
61 6.5 147 8.5
62 3.0 148 4.4
87 12 149 2.0
88 16 150 2.0
89 7.4 151 2.1
90 7.9 152 2.0
91 4.7 153 10
93 2.4 154 7.7
94 5.0 155 5.2
103 2.7 156 2.3
104 7.4 157 3.6
106 4.1 158 3.0
107 15 160 9.4
121 7.2 161 7.3
126 9.4 162 8.2
127 5.7 163 6.9
128 7.8 177 2.5
132 12    
实施例2：细胞增殖抑制检测(22Rv1)
将22Rv1细胞按2000细胞、180μL/孔铺96孔细胞培养板。孵育隔夜后，配制梯度浓 度的化合物溶液，分别向各孔细胞中加入20μL各浓度的待测化合物DMSO溶液，化合物终浓度为20000、6666.7、2222.2、740.74、246.9、82.3、27.4、9.14、3.05、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)。37℃，5％CO 2孵育120h。向各孔中加入50μL Cell-titer Glo工作液，震荡混匀后室温孵育10min，多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值读数转换为抑制百分数：
抑制百分数＝(最大值-化合物孔读数)/(最大值-最小值)*100。
“最大值”为DMSO对照；“最小值”表示无细胞对照组。
用Graphpad Prism软件进行曲线拟合并得到IC 50值。
实施例化合物和对比化合物D1对22Rv1细胞抑制的IC 50数据参见表3。
表3
化合物名称 IC 50(nM) 化合物名称 IC 50(nM)
D1 620 41 365
D2 3759 62 354
D3 >10000 103 304
4 135 121 138
8 379 135 472
10 98 145 273
12 194 146 282
16 493 148 239
19 175 149 259
20 609 150 291
21 338 153 499
26 131 156 149
29 389 157 339
35 586    
实施例3：细胞增殖抑制检测(PC3)
将AR-Negative肿瘤细胞PC3(来源于上海中科院细胞库)按1×10 3/孔的细胞密度铺于低吸附96孔板中，置于细胞培养箱隔夜培养。待细胞贴壁后，将待测化合物按照终浓度20000、6666.67、2222.22、740.74、246.91、82.30、27.43、9.14、3.05、0nM(DMSO终浓度均为0.25％)加入96孔板中，37℃培养120h后向各孔加入50μL Cell-titer GLO工作液，震荡混匀后室温孵育10min，在多功能酶标仪读取Luminescence发光值，将发光值数据计算转换为抑制百分数。并根据以下公式，计算细胞增殖抑制百分数：
抑制百分数＝(1-(所测值-最小值)/(最大值-最小值))*100
(“最大值”来自0.25％DMSO对照孔，“最小值”来自空白培养基对照孔，“所测值”来 自化合物处理孔)。
利用GraphPad Prism软件进行曲线拟合并获取IC 50值。
本发明的化合物具有良好选择性。实施例化合物相对于CCS1477，具有更优选择性。
表3
Figure PCTCN2021129195-appb-000122
实施例4：渗透性实验
采用Caco-2单层细胞模型测定了实施例化合物和对比化合物的双向渗透性和外排率。实验中将300μL 2×10 5cells/mL的Caco-2细胞接种到24孔细胞培养板中，连续培养21天后用于转运实验。在含有或不含维拉帕米((P糖蛋白(P-gp)抑制剂)的情况下分别双向给予相应化合物，给药浓度为5μM。将细胞板置于37±1℃，5％CO 2及饱和湿度条件下孵育120分钟，收集顶端、基底端的样品，采用液相色谱串联质谱(LC/MS/MS)的方法测定样品中各化合物的含量。
实施例部分化合物渗透性数据参见表4。实施例化合物相对于CCS1477，渗透性显著增强,外排率下降明显，增强了肠道药物吸收。
表4
Figure PCTCN2021129195-appb-000123
虽然本发明已通过其实施方式进行了全面的描述，但是值得注意的是，各种变化和修改对于本领域技术人员都是显而易见的。这样的变化和修改都应该包括在本发明所附权利要求的范围内。

Claims (14)

  1. 一种通式(I)所示的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
    Figure PCTCN2021129195-appb-100001
    其中，
    R 1选自C 6-10芳基或5-10元杂芳基，R 1任选地进一步被一个或多个R 5所取代；
    R 5独立地选自H、氧代、酰基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、-C 0-3亚烷基-OR a、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)N(R a) 2、-C 0-6亚烷基-NR aS(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基SR a、-C 0-3亚烷基-S(R a) 5、-C 0-3亚烷基-C(O)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R a) 2、-C(O)NHOR b、C 2-6烯基、C 2-6炔基、
    Figure PCTCN2021129195-appb-100002
    -C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0- 3亚烷基-(5-14元杂芳基)；所述C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)任选地进一步被一个或多个选自H、氧代、酰基、氰基、卤素、氧代基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6羟基烷基、-C 0-3亚烷基-OR a、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、、-C 0-3亚烷基-O-S(O) 2OR a、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aC(O)N(R a) 2、-C 0-6亚烷基-NR aS(O)R a、-C 0-3亚烷基-NR aS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)N(R a) 2、-C 0- 3亚烷基SR a、-C 0-3亚烷基-S(R a) 5、-C 0-3亚烷基-S(O)(NH)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)R a、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(＝O)N(R a) 2、-C(O)NHOR b、-C 0-3亚烷基-C(S)N(R b) 2、-P(O)(OR b) 2、-P(O)(R b) 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-6亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-6亚烷基-(3-14元杂环基)、-C 0-6亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-6亚烷基-(5-14元杂芳基)的取代基所取代；所述R a各自独立地选自H、卤素、羟基、氨基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C 1-6烷基、C 1-6羟基烷基、C 1-6氨基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6杂烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环基、C 6-14芳基或5-14元杂芳基；
    X选自键、O、S、NR 6、C 1-3亚烷基，所述C 1-3亚烷基任选地进一步被一个或多个R 6所取代，R 6选自羟基、氧代基、卤素或C 1-6烷基；优选X为键；
    R 2选自C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 6-10芳基或6-10元杂芳基，R 2任选地进一步被一个或多个R 7所取代；
    R 7独立地选自氧代、酰基、氰基、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6醛基、-C 0-3亚烷基-OR b、-C 0-3亚烷基-N(R b) 2、-C 0-3亚烷基-S(＝O)R b、-C 0-3亚烷基-S(＝O) 2R b、-(CH 2) 0- 3-SR b、-(CH 2) 0-3-S(R b) 5、-C(＝O)N(R b) 2、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)，所述-C 0-3亚烷基-C 3-14环烷基、-C 0-3亚烷基-(3-14元杂环烷基)、-C 0-3亚烷基-C 6-14芳基或-C 0-3亚烷基-(5-14元杂芳基)任选未取代或进一步被一个或多个R b取代基所取代，且每个R b独立地为H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 2-3烯基、C 2-3炔基、芳基或杂芳基；
    R 3选自
    Figure PCTCN2021129195-appb-100003
    所述R 8或R 9各自独立地选自H或C 1-6烷基，所述C 1-6烷基任选地进一步被一个或多个选自-OH、C 1-6烷氧基、-OC(＝O)-C 1-6烷基的取代基所取代；
    R 4独立地选自H、卤素、羟基、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基或C 1-3卤代烷基。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R 1的取代基选自
    Figure PCTCN2021129195-appb-100004
    Figure PCTCN2021129195-appb-100005
    R 1任选地进一步被一个或多个R 5所取代。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R 5独立地选自H、羟基、卤素、氰基、氧代基、C 1-6烷基、C 2-6炔基、C 1-6羟基烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6烷氧基、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-C(O)NHOR a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-O-C(O)N(R a) 2、
    Figure PCTCN2021129195-appb-100006
    杂环基、氧 代杂环基、苯基或吡啶基，所述C 2-6炔基、苯基或吡啶基任选地进一步被一个或多个选自卤素、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6羟基烷基、-C 0-3亚烷基-C(O)OR a、-C 0-3亚烷基-C(O)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-C(S)N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-O-S(O) 2OR a、-C 0-3亚烷基-OS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-S(O)R a、-C 0-3亚烷基-S(O) 2N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-S(O)(NH)R a、-C 0-3亚烷基-N(R a) 2、-C 0-3亚烷基-NHS(O) 2R a、-C 0-3亚烷基-NHC(O)R a、-C 0-3亚烷基-P(O)(OR a) 2、-C 0-3亚烷基-P(O)(R a) 2的取代基所取代；所述R a选自H、C 1-6烷基或环丙基。
  4. 根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R 1的取代基选自
    Figure PCTCN2021129195-appb-100007
    Figure PCTCN2021129195-appb-100008
  5. 根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R 2的取代基选自
    Figure PCTCN2021129195-appb-100009
    优选为
    Figure PCTCN2021129195-appb-100010
  6. 根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R 3的取代基选自
    Figure PCTCN2021129195-appb-100011
    优选为
    Figure PCTCN2021129195-appb-100012
  7. 根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其特征在于，所述R 4为H。
  8. 根据权利要求1-7任一项所述的化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其选自下式化合物：
    Figure PCTCN2021129195-appb-100013
    其中，取代基如权利要求1所定义。
  9. 一种化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐，其中，所述化合物选自：
    Figure PCTCN2021129195-appb-100014
    Figure PCTCN2021129195-appb-100015
    Figure PCTCN2021129195-appb-100016
    Figure PCTCN2021129195-appb-100017
    Figure PCTCN2021129195-appb-100018
  10. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有治疗有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物和至少一种药学上可接受的辅料。
  11. 权利要求1-9任一项所述的化合物或权利要求10所述的药物组合物在制备药物中的应用。
  12. 一种治疗和/或预防疾病的方法，包括向治疗对象施用治疗有效量的权利要求1-9任一项所述的化合物或权利要求10所述的药物组合物。
  13. 一种制备通式(IC)化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐的方法，该方法包括：
    Figure PCTCN2021129195-appb-100019
    化合物(IB)与化合物
    Figure PCTCN2021129195-appb-100020
    发生偶联反应，得到化合物(IC),
    其中R 1-R 9的定义如权利要求1中所述。
  14. 一种通式(IB)化合物、其互变异构体、氘代物或药用盐：
    Figure PCTCN2021129195-appb-100021
    其中R 1-R 9的定义如权利要求1中所述。
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