WO2022030879A1 - 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 - Google Patents
페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2022030879A1 WO2022030879A1 PCT/KR2021/009884 KR2021009884W WO2022030879A1 WO 2022030879 A1 WO2022030879 A1 WO 2022030879A1 KR 2021009884 W KR2021009884 W KR 2021009884W WO 2022030879 A1 WO2022030879 A1 WO 2022030879A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- channel
- structural formula
- amino
- mediated disease
- compound
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 63
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 title claims abstract description 52
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 title claims abstract description 29
- -1 phenylalkyl carbamate compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- UCTRAOBQFUDCSR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylpropyl) carbamate Chemical compound NC(=O)OCC(N)CC1=CC=CC=C1 UCTRAOBQFUDCSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical compound S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PJLCNWPOTRZGFK-UHFFFAOYSA-N NC(=O)NC(OCC(CC1=CC=CC=C1)N)=O Chemical compound NC(=O)NC(OCC(CC1=CC=CC=C1)N)=O PJLCNWPOTRZGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOEIUOYJGPHQDF-UHFFFAOYSA-N NC(CC(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl)CNC(O)=O Chemical compound NC(CC(C=C1)=CC(Cl)=C1Cl)CNC(O)=O SOEIUOYJGPHQDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAFLUNGZGRQAEK-UHFFFAOYSA-N NC(CC(C=C1)=CC=C1O)CNC(O)=O Chemical compound NC(CC(C=C1)=CC=C1O)CNC(O)=O MAFLUNGZGRQAEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SMRAJWCNHLFWIN-UHFFFAOYSA-N NC(CC1=CC(F)=CC=C1)CNC(O)=O Chemical compound NC(CC1=CC(F)=CC=C1)CNC(O)=O SMRAJWCNHLFWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000037 hydrogen sulfide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- GTOVBVXKJLFDMR-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylpropyl) n-methylcarbamate Chemical compound CNC(=O)OCC(N)CC1=CC=CC=C1 GTOVBVXKJLFDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAOVAAHCFNYXNJ-SBSPUUFOSA-N [(2r)-2-amino-3-phenylpropyl] carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KAOVAAHCFNYXNJ-SBSPUUFOSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 6
- UCTRAOBQFUDCSR-SECBINFHSA-N [(2r)-2-amino-3-phenylpropyl] carbamate Chemical compound NC(=O)OC[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 UCTRAOBQFUDCSR-SECBINFHSA-N 0.000 abstract description 5
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 abstract description 5
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940070119 solriamfetol Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 abstract 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 43
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 42
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 22
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 22
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 20
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 18
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 17
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 16
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 16
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 16
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 16
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 10
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 10
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 10
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 8
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 8
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 8
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 5
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-2-benzimidazolinone Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CC)C2=C1 CXUCKELNYMZTRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 0 *C(OCC(Cc1ccccc1)N)=O Chemical compound *C(OCC(Cc1ccccc1)N)=O 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- KBFUQFVFYYBHBT-UHFFFAOYSA-N TRAM-34 Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1N=CC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KBFUQFVFYYBHBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- WSGGPBHJPCIQJQ-SBSPUUFOSA-N [(2r)-2-amino-3-[3-(trifluoromethyl)phenyl]propyl] carbamate;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)OC[C@H](N)CC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WSGGPBHJPCIQJQ-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 2
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N senicapoc Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(C=1C=CC(F)=CC=1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 SCTZUZTYRMOMKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950000348 senicapoc Drugs 0.000 description 2
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KMHZQJVJWBEYHY-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3-phenylpropyl)-methylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N(C)CC(N)CC1=CC=CC=C1 KMHZQJVJWBEYHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- YJUPBCVTDMPZMO-UHFFFAOYSA-N NC(CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1)CNC(O)=O Chemical compound NC(CC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1)CNC(O)=O YJUPBCVTDMPZMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXGNBHMFRGPPLZ-SECBINFHSA-N N[C@H](Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1)COC(N)=O Chemical compound N[C@H](Cc1cc(C(F)(F)F)ccc1)COC(N)=O SXGNBHMFRGPPLZ-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- PJLCNWPOTRZGFK-SECBINFHSA-N N[C@H](Cc1ccccc1)COC(NC(N)=O)=O Chemical compound N[C@H](Cc1ccccc1)COC(NC(N)=O)=O PJLCNWPOTRZGFK-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- CAMYKONBWHRPDD-UHFFFAOYSA-N Phenprobamate Chemical compound NC(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 CAMYKONBWHRPDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004136 Vasopressin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000643 Vasopressin Receptors Proteins 0.000 description 1
- RDUWMEXOUFLPOE-SBSPUUFOSA-N [(2R)-2-amino-3-phenylpropyl]carbamic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@@H](CNC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RDUWMEXOUFLPOE-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125400 channel inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 235000009200 high fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002102 hyperpolarization Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000018191 liver inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 201000009881 secretory diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
본 발명은 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 종래에 기면증 치료제로 사용되고 있는 솔리암페톨(solriamfetol), 즉 2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트로 대표되는 페닐알킬 카바메이트 화합물을 유효성분으로 포함하고, 세포막에서 KCa3.1채널의 활성화를 억제함으로써 KCa3.1채널 매개질환, 예컨대 섬유화 질환, 자기면역 질환 및 암 질환을 치료하는 용도로 사용될 수 있는 의약 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물에 관한 것으로, 좀더 상세하게 설명하자면, 종래에 기면증 치료제로 사용되고 있는 솔리암페톨(solriamfetol), 즉 2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트로 대표되는 페닐알킬 카바메이트 화합물을 유효성분으로 포함하고, 세포막에서 KCa3.1채널의 발현을 억제함으로써 KCa3.1채널 매개질환, 예컨대 섬유화 질환, 자기면역 질환 및 암 질환을 치료하는 용도로 사용될 수 있는 의약 조성물에 관한 것이다.
인체 내에서 KCa3.1채널은 비흥분성 세포(non-excitable cells)인 섬유아세포, 간성상세포, 혈관내피세포, 신경세포, 암세포, 면역세포(T cells, B cells) 등에 분포하고 있다. 일반적으로 K+ 채널은 막전압 과분극을 통해 Ca2+의 세포 내 유입을 증가시켜서 세포를 활성화시키는 역할을 한다. 그런데 Ca2+은 이차 전령(second messenger) 혹은 세포 내 여러 효소들의 co-factor로 작용하며 세포 내 신호전달 과정에 매우 중요한 역할을 한다. 그러므로 KCa3.1채널이 활성화되어 세포 내 Ca2+이 증가하면, 세포 증식, 상피-중간엽 전이(epithelial-mesenchymal transition), 세포 전이(migration), 세포외 기질(extracellular matrix), 혹은 산화질소와 같은 물질의 생산 및 분비 등이 촉진된다.
근섬유아세포(혹은 활성화된 간성상세포) 형성은 섬유화 과정에서 가장 중요한 단계로 상피-중간엽 전이 등을 통해 일어난다. 근섬유아세포가 형성되고 간성상세포가 활성화되면, 이러한 세포들의 증식이 활발하게 일어나며 이 세포들에서 세포외 기질 형성이 일어나 섬유화가 활발하게 진행된다. 혈관내피세포 혹은 상피세포 등으로부터 근섬유아세포가 형성되는 상피-중간엽 전이는 Ca2+-의존적인 과정으로 알려져 있다. 섬유화 유발인자인 TGFβ에 의한 상피-중간엽 전이는 특히 Ca2+에 민감한 것으로 알려져 있다. KCa3.1채널은 근섬유아세포와 간성상세포 등에서 세포 내 Ca2+을 조절하여 상피-중간엽 전이를 조절한다.
KCa3.1 채널이 활성화되면, 이러한 K+ 채널이 발현되는 세포에 따라 다른 반응이 일어난다. 면역세포를 통해서는 면역세포 증식과 사이토카인의 분비 등을 통해 염증 및 면역 반응을 증가시킨다. 혈관내피세포를 통해서는 혈관신생을 촉진하며 산화질소의 분비를 통해 혈관이완을 유발시킨다. 또한, 섬유아세포 및 간성상세포를 통해서는 섬유화 질환을 유발한다. 즉, 근섬유아세포(myofibroblasts)를 생성하거나 간성상세포를 활성화시키고, 콜라겐 등 세포외 기질의 생성 등을 유발하여 결체조직(connective tissue)의 형성에 기여한다. 그리고 일부 암세포 증식 및 전이에도 중요한 역할을 한다. 그러므로 KCa3.1채널은 염증 및 자기면역질환, 섬유화 질환 그리고 암 질환의 진행에 매우 중요한 역할을 하는 것으로 추정할 수 있다.
사이토카인과 H2O2와 같은 염증 유발인자들(pro-inflammatory agents)은 면역세포 증식 등 면역 및 염증 반응을 증폭시키고, TGFβ와 PDGF와 같은 성장인자들을 포함하는 섬유화 유발인자들(pro-fibrotic agents)은 섬유화 반응을 증폭시킨다. 그런데 이러한 염증 유발인자들과 섬유화 유발인자들은 KCa3.1채널의 발현을 증가시킨다. 즉 염증 유발인자들과 섬유화 유발인자들에 의한 염증 및 면역 반응, 그리고 섬유화 반응을 증폭시키는 과정에 KCa3.1채널의 발현 증가가 중요한 역할을 한다.
이와 같이 KCa3.1채널의 발현이 증가되면 섬유화 질환과 암 질환 등 증식성 질환, 자기면역질환 등 염증성 질환 등의 진행이 촉진된다. 따라서 이러한 질환들을 KCa3.1채널 매개질환으로 규정할 수 있다. 근래에 KCa3.1채널 억제 약물을 이용하여 염증 및 자기면역 질환, 섬유화 질환 및 암 질환 치료제를 개발하고자 하는 노력들이 계속 시도되고 있다. 이러한 노력의 일환으로 대표적인 KCa3.1 억제제인 세니카폭(senicapoc)은 겸상 적혈구 빈혈증(sickle cell anemia)을 비롯하여 각종 염증 및 자기면역질환, 섬유화 질환 치료제로 개발 중에 있다.
본 발명자는 이화여자대학교 산학협력단의 미국특허 US 9,259,412 B2 및 그의 Family patent인 한국 등록특허 제10-1414831호에서 기존에 기면증(narcolepsy) 치료제로 사용되고 있는 모다피닐(modafinil) 및 그 유도체들을 유효성분으로 포함하는 KCa3.1채널 매개질환의 치료 또는 예방용 조성물을 제시한 바 있다. 여기서 KCa3.1채널 매개질환으로는 겸상적혈구 빈혈증, 급성 면역반응 또는 자기면역 질환을 포함하는 면역질환, 전립선암 또는 췌장암을 포함하는 암 질환, 트라우마 뇌손상, 퇴행성 신경질환 및 분비성 설사 등이 예시되어 있다.
한편, 솔리암페톨(solriamfetol), 즉 2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트(2-amino-3-phenylpropyl carbamate)는 기면증 치료제로서, 대한민국 SK Corporation에 의해서 ‘수노시(Sunosi)’라는 제품명으로 개발, 판매되고 있다. 이와 관련하여 SK Corporation의 미국특허 US 5,955,499 B2 및 US 6,140,532 B2와 이들의 Family patent인 한국 등록특허 제10-197892호 및 제10-173863호에는 솔리암페톨 및 그 유도체들이 중추신경계 치료제, 특히 항우울제 및 항불안제로서 유용하다고 보고되어 있다.
또한, 미국특허 US 9,464,041 B2 및 그의 Family patent인 한국 공개특허 제10-2019-105675호에는 솔리암페톨 및 그 유도체들을 사용하여 우울증, 암, 다발성 경화증, 파킨슨씨병, 알츠하이머병, 만성피로, 섬유조직염(fibromyalgia), 만성 통증, 외상성 뇌손상, AIDS, 및 골관절염 등의 질환에 의해 수반되는 피로를 치료 또는 예방하는 방법이 개시되어 있고, 미국특허 US 10,351,517 B2 및 그의 Family patent인 한국 등록특허 제10-1335941호에는, 주간수면 과다증(excessive daytime sleepiness) 및 병적 수면(pathological somnolence)을 포함하는 수면-각성 장애를 치료하는 방법이 개시되어 있다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
미국특허 US 9,259,412 B2(한국 등록특허 제10-1414831호)
미국특허 US 5,955,499 B2(한국 등록특허 제10-197892호)
미국특허 US 6,140,532 B2(한국 등록특허 제10-173863호)
미국특허 US 9,464,041 B2(한국 공개특허 제10-2019-105675)
미국특허 US 10,351,517 B2(한국 등록특허 제10-1335941호)
본 발명자들은 K+ 채널을 억제하는 물질을 사용하여 KCa3.1채널 매개질환을 치료하는 방법에 대하여 연구 하던 중, 기존에 기면증 치료제로 사용되고 있는 솔리암페톨을 포함하는 페닐알킬 카바메이트 화합물들이 놀랍게도 KCa3.1채널의 발현을 억제 할 수 있다는 가능성을 파악하고, 다양한 실험을 통해 이러한 가능성을 사실로 입증함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
이에 본 발명의 목적은 상기 페닐알킬 카바메이트 화합물을 유효성분으로 포함하는 새로운 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물은, 하기 [구조식 1]로 표시되는 페닐알킬 카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 것을 특징으로 한다.
[구조식 1]
상기 [구조식 1]에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아민, 니트로, 황화수소, 메틸, 메틸할로겐, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 아릴 중에서 선택된 1개 또는 2개의 작용기이고, R2 및 R3은 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아마이드 중에서 선택된 1개의 작용기이며, * 표시는 키랄 센터를 의미한다.
또한, 본 발명에 따른 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물은, 상기 [구조식 1]에서, R2와 R3이 수소인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물은, 상기 [구조식 1]에서, R1이 수소, F, Cl, Br, I 중에서 선택된 1개 또는 2개의 작용기인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명에 따른 KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물은, 상기 [구조식 1]에서, R1이 1개 또는 2개의 F 이고, R2와 R3은 각각 수소, 메틸, 아마이드 중에서 선택된 1개의 작용기인 화합물을 포함하는 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 [구조식 1]로 표시되는 화합물은, R-이성질체 또는 S-이성질체의 함량이 90% 이상인 키랄 화합물인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 [구조식 1]로 표시되는 화합물은, 2-아미노-3-페닐프로필카바메이트; 2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트; 2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필카바메이트; 2-아미노-3-페닐프로필메틸카바메이트; 2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트; 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로필카바메이트; 2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필카바메이트 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 한다.
또한, 상기 KCa3.1채널 매개질환은 간 섬유화 및 폐 섬유화를 포함하는 섬유화 질환, 자기면역 질환, 그리고 암 질환인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 상기 구조식 1 화합물은 섬유아세포를 대상으로 한 생체외 실험에서 KCa3.1채널의 발현을 억제하는 효과와 함께 염증 및 섬유화를 억제하는 효과가 있고, 나아가 간 질환이 유발된 마우스 모델에 대한 생체내 실험에서도 염증 및 섬유화를 억제하는 효과가 있는 것으로 확인되었다.
따라서 상기 구조식 1 화합물은 인체 내에서 발생하는 KCa3.1채널 매개질환인 각종 염증 및 자기면역질환, 섬유화 질환, 그리고 암 질환의 치료를 위한 새로운 의약 조성물로 유용하게 사용될 수 있으며, 필요에 따라서는 동물용 약품으로 개발될 수도 있을 것을 기대된다.
도 1은 본 발명의 구조식 2 화합물이 섬유아세포에서 KCa3.1 전류에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 구조식 3 내지 8 화합물이 섬유아세포에서 KCa3.1 전류에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 3은 염증을 유발하는 LPS(lipopolysaccharides)에 24시간 노출시킨 섬유아세포에서 본 발명의 구조식 2 내지 8 화합물이 염증 마커의 발현에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 4는 섬유화를 유발하는 TGFβ에 24시간 노출시킨 섬유아세포에서 본 발명의 구조식 2 내지 8 화합물이 섬유화 마커의 발현에 미치는 효과를 나타낸 것이다.
도 5는 블레오마이신(bleomycin)에 의해 폐 섬유화가 유발된 마우스 모델에서 본 발명에 따른 구조식 2 화합물의 섬유화 억제효과를 콜라겐에 대한 Masson’s trichrome 염색으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 블레오마이신에 의해 폐 섬유화가 유발된 마우스 모델에서 본 발명에 따른 구조식 2 화합물이 섬유화 마커인 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
도 7은 CDAHFD 식이에 의해 간 섬유화가 유발된 마우스 모델에서 본 발명에 따른 구조식 2 화합물의 섬유화 억제효과를 콜라겐에 대한 Masson’s trichrome 염색으로 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 CDAHFD 식이에 의해 간 섬유화가 유발된 마우스 모델에서 본 발명에 따른 구조식 2 화합물이 섬유화 마커인 mRNA 발현에 미치는 영향을 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 상기 구조식 1의 페닐알킬카바메이트 화합물은 구체적으로 다음 구조식 2 내지 구조식 8 화합물을 포함한다.
[구조식 2]
[구조식 3]
[구조식 4]
[구조식 5]
[구조식 6]
[구조식 7]
[구조식 8]
상기 구조식 2 내지 구조식 8 화합물의 화학명과 본 발명자들이 부여한 코드명은 다음과 같다.
| 구조식 | 화학명 | 코드명 |
| 2 | (R)-2-아미노-3-페닐프로필카바메이트 하이드로클로라이드 (R)-2-amino-3-phenyl propylcarbamate hydrochloride |
SF-2 |
| 3 | 2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트 2-amino-3-(3-fluorophenyl)propylcarbamate |
SF-3 |
| 4 | (2R)-2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필카바메이트 (2R)-2-amino-3-(3,4-dichlorophenyl)propylcarbamate |
SF-4 |
| 5 | (2R)-2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트 (2R)-2-amino-3-phenylpropyl methylcarbamate |
SF-5 |
| 6 | (2R)-2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트 (2R)-2-amino-3-phenylpropyl(aminocarbonyl)carbamate |
SF-6 |
| 7 | 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로필카바메이트 2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propylcarbamate |
SF-7 |
| 8 | (2R)-2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필카바메이트 하이드로클로라이드 / (2R)-2-amino-3-[3-(trifluoromethyl) phenyl]propylcarbamate hydrochloride | SF-8 |
상기 구조식 2 화합물은 솔리암페톨(solriamfetol)이라는 일반명으로 알려져 있으며, 현재 기면증 치료제로 사용되고 있다. 상기 구조식 3 화합물의 제조방법은, 미국특허 US 6,140,532 B2 및 Family patent인 한국 등록특허 제10-173863호에 공지되어 있고, 상기 구조식 4 화합물은 미국 공개특허 US 2005/0080268 A1에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 구조식 5 화합물의 제조방법은 미국특허 US 5,705,640 B2에 공지되어 있으며, 상기 구조식 6 화합물의 제조방법은 미국특허 US 9,403,761 B2 또는 그의 Family patent인 한국 공개특허 제10-2016-0126988호에 공지되어 있고, 상기 구조식 7 화합물은 미국특허 US 6,140,532 B2의 [실시예 9] 및 국제공개특허 WO 98/15526의 [실시예 9]에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 구조식 8 화합물은, 바이엘이 출원한 미국특허 US 9,180,120 B2 또는 그의 Family patent인 한국 공개특허 제10-2013-0138216호의 [실시예 48A]에 기재된 방법으로 제조할 수 있다.
참고로 상기 바이엘 특허에는 상기 구조식 8 화합물이 간경변증 등에 사용될 수 있다고 기재되어 있다. 그러나, 상기 바이엘 특허에서는 상기 구조식 8 화합물이 V1a, V2 수용체 길항제로서 항이뇨 호르몬인 바소프레신의 작용을 억제함으로서 심부전 치료, 신장, 혈류역학 효과를 통해 심혈관 장애를 비롯한 간경변증 등을 치료하는데 목적을 두고 있다.
반면에 본 발명에서는 상기 구조식 8 화합물이 KCa3.1채널의 발현을 억제함으로서 섬유화 발생의 직접적인 원인을 해결하는데 그 목적이 있으므로, 본 발명은 상기 바이엘 특허에 의해 부수적으로 얻어지는 간경변 치료와는 분명한 차이가 있다고 할 것이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 구조식 1 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 여기서 '약학적으로 허용 가능한 염'이라 함은 통상적으로 금속염, 유기염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 포함될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 상기 구조식 1 화합물의 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 라세미체와 가능한 모든 입체이성체도 포함하며, 나아가 각 화합물의 결정형태 또는 비결정 형태를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 통상적인 방법에 따라 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제, 에어로졸, 멸균 주사 용액 등의 형태로 제형화될 수 있다. 또한 사용목적에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여시 피부 외용 또는 복강 내 주사, 직장 내 주사, 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 주입방식을 선택할 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 일일 투여량은 유효성분 기준으로 0.2 내지 20 mg/kg, 더욱 바람직하기로는 0.5 내지 10 mg/kg이고, 하루 1회 내지 2회 투여될 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
이하, 본 발명에 따른 페닐알킬카바메이트 화합물에 대한 약리효과를 설명한다.
1) 실험 방법
1-1) 섬유아세포 배양
둘베코 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium, Hyclone, Logan, UT)에서 섬유아세포(CRL-2795; American Type Culture Collection, VA)를 배양 하였다. 모든 세포는 5% 이산화탄소 습식 조건에서 37℃로 유지하였다. 이렇게 배양한 섬유아세포는 염증유발 물질인 LPS(lipopolysaccharides)와, 섬유화 유발인자인 TGFβ, 그리고 본 발명의 구조식 2 내지 8 화합물(이하, SF-2 내지 SF-8 화합물이라 함)에 각각 24시간 노출시킨 후 항염증 및 항섬유화 효과를 시험하였다.
1-2) 폐섬유화 마우스 모델 구축
본 발명에 따른 SF-2 화합물의 섬유화 억제효과를 확인하기 위하여 다음과 같은 실험을 실시하였다. 우선 C57BL/6 자연형 마우스(오리엔탈 바이오에서 구입)를 6~8마리씩 3 그룹으로 분류하여 각각 질환유발군과 약물투여군 및 정상대조군으로 사용하였다. 각 그룹별 시험대상 마우스를 다음과 같이 처리하였다.
(1) 질환유발군; 시험대상 마우스의 기도 내에 블레오마이신(bleomycin) 1.5 unit를 주입하여 폐섬유화를 유발하였다. 그리고 하기 약물투여군에게 투여한 SF-2 화합물과 동일한 양의 증류수를 주 5회 복강 내 주사(100 mg/kg) 하였다. 첨부 도면에서 BLM(bleomycin)은 이러한 질환유발군을 의미한다.
(2) 약물투여군; 시험대상 마우스의 기도 내에 블레오마이신 1.5 unit를 주입하고, 이어서 본 발명의 SF-2 화합물을 주 5회 복강 내 주사(100 mg/kg) 하였다. 첨부 도면에서 BLM+SF-2는 이러한 약물투여군을 의미한다.
(3) 정상대조군; 상기 질환유발군에게 주입한 블레오마이신의 양과 동일한 양의 증류수를 기도 내에 주입하였다. 그리고 상기 약물투여군에게 투여한 SF-2 화합물과 동일한 양의 증류수를 주 5회 복강 내 주사하였다. 첨부 도면에서 C 혹은 Control은 이러한 정상대조군을 의미한다.
각 그룹별 마우스 모델들을 상기와 같은 방법으로 4주간 약물처리를 한 후에 과량의 마취제를 투여하여 즉사시킨 다음, 폐를 적출하여 다음 시험에 사용하였다.
1-3) 지방성 간질환 마우스 모델 구축
본 발명의 SF-2 화합물이 간 염증 및 섬유화에 미치는 치료 효과를 확인하기 위하여 다음 실험을 실시하였다. 먼저 C57BL/6 자연형 마우스(오리엔탈 바이오에서 구입)를 각각 6~8마리씩 3 그룹으로 분류하여 질환유발군과 약물투여군 및 정상대조군으로 사용하였다. 각 그룹별 시험대상 마우스를 다음과 같이 처리하였다.
(1) 질환유발군; 시험대상 마우스들을 CDAHFD 식이(choline deficient, L-amino-acid-defined, high-fat diet with 0.1% methionine. A06071302, Research Diets, New Brunswick, NJ)로 사육하여 지방성 간질환 및 섬유화를 유발하였다. 그리고 존대(오랄 튜브)를 이용하여 하기 약물투여군에게 투여한 SF-2 화합물과 동일한 양의 증류수를 주 5회 투여하였다. 첨부 도면에서 CDAHFD는 이러한 질환유발군을 의미한다.
(2) 약물투여군; 시험대상 마우스들을 상기 CDAHFD 식이와 함께 본 발명의 SF-2 화합물을 주 5회 투여(100mg/kg/day) 하였다. 첨부 도면에서 CDAHFD+SF-2는 이러한 약물투여군을 의미한다.
(3) 정상대조군; 시험대상 마우스들을 정상적인 식이로 사육하였다. 그리고 존대(오랄 튜브)를 이용하여 상기 약물투여군에게 투여한 SF-2 화합물과 동일한 양의 증류수를 주 5회 투여하였다. 첨부 도면에서 C 혹은 Control은 이러한 정상대조군을 의미한다.
각 그룹별 마우스모델들을 상기와 같은 방법으로 16주간 약물처리 한 후에 과량의 마취제를 투여하여 즉사시킨 다음, 간을 적출하여 다음 시험에 사용하였다.
1-4) 폐 및 간 조직의 파라핀 조직표본 제작 및 형태학적 변화 관찰
상기 마우스 모델에서 적출한 폐 및 간 조직을 파라포름 알데하이드 용액으로 고정시키고, 1 내지 2 mm의 두께로 절단하였다. 절단한 조직을 파라핀에 포매하고, 4 μm 두께로 잘라서 자일렌으로 파라핀을 제거한 다음, 에탄올로 자일렌을 제거하고, 수돗물로 세척하여 파라핀 조직표본을 제작하였다.
상기 폐 및 간 조직에서 섬유화 마커인 콜라겐에 대한 조직면역학적 염색(immunohistochemistry)은 Masson's trichrome 염색법으로 실시하였다.
1-5) 실시간 중합효소 연쇄반응(Real time PCR) 분석
상기 마우스 모델에서 적출한 폐 및 간 조직에서 염증 혹은 섬유화 인자들의 mRNA 발현 정도를 실시간 중합효소 연쇄반응으로 측정하였다. 상기 조직의 RNA를 TRIzol 시약(Molecular Research Center, Cincinnati, OH)으로 분리하고, BcaBEST 중합효소(Takara Shuzo)를 사용하여 단일가닥 cDNA를 합성한 다음, 중합효소 연쇄반응을 수행하였다.
이때 사용한 염증 유발 사이토카인 및 섬유화 마커의 프라이머 서열(서열번호 1 내지 30)은 하기 표 2 및 표 3과 같다.
| 센스 | 서열번호 | 안티-센스 | 서열번호 | |
| TNFα | F-CCCCAAAGGGATGAGAAGTT | 5 | R-CACTTGGTGGTTTGCTACGA | 6 |
| CCL2 | F-CCCCAAGAAGGAATGGGTCC | 7 | R-TGCTTGAGGTGTTTGTGGAA | 8 |
| IL1α | F-GAGCCGGGTGACAGTATCAG | 11 | R-ACTTCTGCCTGACGAGCTTC | 12 |
| IL6 | F-ACCAGAGGAAATTTTCAATA GGC | 13 | R-TGATGCACTTGCAGAAAACA | 14 |
| mGAPDH | F-CCGTATTGGGCGCCTGGTCA | 19 | R-CCGGCCTTCTCCATGGTGGT | 20 |
| 센스 | 서열번호 | 안티-센스 | 서열번호 | |
| Col1α | F-ACAGTCCAGTTCTTCATTGC | 21 | R-GCACTCTTCTCCTGGTCCTG | 22 |
| α-SMA | F-CTGACAGAGGCACCACTGAA | 31 | R-CATCTCCAGAGTCCAGCACA | 32 |
| mGAPDH | F-CCGTATTGGGCGCCTGGTCA | 33 | R-CCGGCCTTCTCCATGGTGGT | 34 |
1-6) 전기생리학적 분석
분리 배양한 단일 섬유아세포에서 세포막을 통한 전류(whole cell current)를 조각 집게법(pach-clamp technique)으로 측정하였다. 전세포 전압고정(whole-cell voltage clamp) 세포에서 미세유리전극을 통해 -100 mV에서 +100 mV까지의 전압램프(voltage ramp)를 가하고, 발생하는 전류를 증폭기(EPC-10, HEKA, Lambrecht, Germany)로 증폭한 다음, 1 내지 4 kHz의 표본 추출률로 기록하였다.
표준 외용액은 150 mM NaCl, 6 mM KCl, 1.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES, 10 mM 글루코스, pH 7.4(NaOH로 적정)을 포함하고, 미세 유리전극(피펫) 용액은 40 mM KCl, 100 mM K-aspartate, 2 mM MgCl2, 0.1 mM EGTA, 4 mM Na2ATP, 10 mM HEPES, pH 7.2(KOH로 적정)을 포함하였다. 피펫 용액 중 자유 Ca2+ 농도는 5 mM EGTA 존재 하에 적당량의 Ca2+을 가하여 1 μM로 조절하였다(CaBuf로 계산; G. Droogmans, Leuven, Belgium).
KCa3.1 전류는 다음과 같은 방법으로 분리하였다. 전세포 전압 고정된 세포에 유리전극을 통해 1 μM Ca2+를 주입하고 KCa3.1 전류를 활성화시키는 1-에틸-2-벤즈이미다졸리논(1-ethyl-2-benzimidazolinone; 1-EBIO, 100 μM)을 가하여 기록한 전류에서 KCa3.1채널 억제제인 TRAM-34(10 μM)에 의해 억제되는 전류를 KCa3.1 전류로 판정하였으며, 기록된 전류는 세포 정전용량으로 나누어 표준화하였다.
1-7) 통계적 분석
실험결과는 평균값±표준오차(S.E.M)로 표현하였다. 통계적인 분석은 Student's t-test로 하였으며, 유의 수준 0.05 이하를 유의한 차이가 있는 것으로 판정하였다.
2) 배양 세포를 이용한 실험 결과
2-1) KCa3.1 전류에 미치는 SF-2 화합물의 효과
첨부 도 1은 상기 섬유아세포에서 KCa3.1채널 전류에 미치는 SF-2 화합물의 효과를 나타낸 것이다. 세포 내 Ca2+과 1-EBIO에 의해 활성화된 KCa3.1 전류는 SF-2에 의해 농도 의존적으로 억제되었다.
KCa3.1 전류의 크기는 SF-2 화합물에 노출시키지 않은 세포에서 37.49±1.51 pA/pF, 그리고 SF-2 화합물 10, 30, 100, 300, 1000 nM에 노출시킨 세포에서 각각 26.65±1.89 mV/pF, 11.69±1.66 mV/pF, 7.12±1.33 mV/pF, 1.87±0.24 mV/pF, 1.95±0.44 mV/pF로 KCa3.1 전류가 유의하게 감소하였다.
2-2) KCa3.1 전류에 미치는 SF-3 내지 SF-8 화합물의 효과
첨부 도 2는 상기 섬유아세포에서 KCa3.1채널 전류에 미치는 SF-3 내지 SF-8 화합물의 효과를 나타낸 것이다. 세포 내 Ca2+과 1-EBIO에 의해 활성화된 KCa3.1 전류는 SF-3 내지 SF-8 화합물에 의해 농도 의존적으로 억제되었다.
2-3) SF-3 내지 SF-8 화합물에 의한 염증 억제효과
첨부 도 3은 상기 섬유아세포에서 LPS에 의해 유발된 염증에 대한 SF-2 내지 SF-8 화합물의 억제효과를 나타낸 것이다. LPS에 의한 염증 유발효과는 염증 마커의 mRNA 발현 정도로 판정하였다. 상기 섬유아세포를 LPS(10 ug/ml)에 24시간 노출시키면 염증 마커인 IL6 등의 mRNA 량이 증가하였다.
그리고 섬유아세포를 LPS와 함께 SF-2 내지 SF-8 화합물 중 하나에 24시간 노출시키면, 염증 마커의 mRNA의 발현 정도가 감소하였다. 첨부 도 3에서는 시험결과는 평균±SE로 표기하였으며, n=6~8, ## < 0.01 (정상대조군 vs. 질환유발군), ** < 0.01(질환유발군 vs. 약물투여군)을 의미한다.
2-4) SF-3 내지 SF-8 화합물에 의한 섬유화 억제효과
첨부 도 4는 섬유아세포에서 TGFβ에 의해 유발된 섬유화에 대한 SF-2 내지 SF-8 화합물의 섬유화 억제효과를 나타낸 것이다. 여기서 TGFβ에 의한 섬유화 유발 효과는 섬유화 마커의 mRNA 발현 정도로 판정하였다. 상기 섬유아세포를 TGFβ(10 ng/ml)에 24시간 노출시키면, 섬유화 마커인 α-smooth muscle actin(α-SMA), collagen 1α(Col1α), collagen 3α(Col3α) mRNA 량이 증가하였다.
그리고 섬유아세포를 TGFβ와 함께 SF-2 내지 SF-8 화합물 중 하나에 24시간 노출시키면 섬유화 마커의 발현 정도가 감소하였다. 첨부 도 4에서 시험결과는 평균±SE로 표기하였으며, n=6, ## < 0.01(정상대조군 vs. 질환유발군), ** < 0.01(질환유발군 vs. 약물투여군)을 의미한다.
3) 폐질환 마우스 모델에 대한 SF-2 화합물의 효과
3-1) 조직학적 혹은 면역조직학적 분석 결과
상기 마우스 모델에서 적출한 폐 조직으로 파라핀 조직 표본을 제작하고, 섬유화 마커인 콜라겐에 대한 조직면역학적 염색을 시행하였다. 첨부 도 5는 상기 폐 조직의 Masson’s trichrome 염색결과를 나타낸 것으로, 정상대조군(Sham control)에 비해 질환유발군(BLM)에서 섬유화 정도가 증가하였으며, 약물투여군(BLM+SF-2)에서는 섬유화 정도가 감소한 것으로 확인되었다.
따라서 본 발명의 SF-2 화합물은 폐섬유화를 억제하는 효능이 있음을 확인할 수 있다. 첨부 도 5에서 'BLM'은 블레오마이신 1.5 units 처리에 의한 질환유발군, 'BLM+SF-2'는 플레오마이신 1.5 unit와 함께 SF-2 화합물 10 mg/kg/day 또는 100 mg/kg/day을 투여한 약물투여군을 의미한다.
3-2) 섬유화 마커 mRNA 발현에 대한 분석 결과
상기 마우스 모델에서 SF-2 화합물이 섬유화 마커인 mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 섬유화 마커인 Col1α(collagen 1α), Col3α(collagen 3α), α-SMA(α-smooth muscle actin)에 대한 RT-PCR을 수행하였다.
도 6에서 보는 바와 같이, 정상대조군(C)에 비해 질환유발군(BLM)의 폐 조직에서 Col1α, Col3α, α-SMA의 mRNA 발현수준이 크게 증가하여 섬유화가 진행된 것으로 나타났다. 그러나, 약물투여군(BLM+SF-2)에서는 Col1α, Col3α, α-SMA의 mRNA 발현수준이 크게 감소하여 섬유화가 억제됨을 확인하였다. 이러한 결과는 본 발명의 SF-2 화합물이 폐 섬유화를 억제하는 효과가 있음을 시사한다. 도 6에서 시험결과는 평균±SE로 표기하였으며, n=6, * < 0.05, ** < 0.01을 의미한다.
4) 간질환 마우스 모델에 대한 실험결과
4-1) 조직학적 혹은 면역조직학적 분석
첨부 도 7은 상기 간 조직의 콜라겐 섬유에 대한 Masson's trichrome 염색결과를 나타낸 것으로, 정상대조군(Sham control)의 간 조직은 아직 섬유화가 진행되지 않은 건강한 상태인데 비해서 질환유발군(CDAHFD)의 간 조직은 청색으로 염색되고 있어 섬유화가 진행되고 있음을 확인하였다. 그런데 상기 질환유발군에 SF-2 화합물을 투여한 약물투여군(CDAHFD+SF-2)의 간 조직에서는 청색으로 염색된 정도가 크게 감소하여 섬유화가 크게 억제됨이 관찰되었다.
4-2) 섬유화 마커 mRNA 발현에 대한 분석 결과
상기 마우스 모델에서 SF-2 화합물이 섬유화 마커 mRNA 발현에 미치는 영향을 확인하기 위하여 섬유화 마커인 Col1α(collagen 1α), Col3α(collagen 3α), α-SMA(α-smooth muscle actin)에 대해 RT-PCR을 수행하였다.
도 8에서 보는 바와 같이, 정상대조군(C)에 비해 질환유발군(CDAHFD)의 폐 조직에서 Col1α, Col3α, α-SMA의 mRNA 발현수준이 크게 증가하여 섬유화가 진행된 것으로 나타났다. 그러나, 약물투여군(CDAHFD+SF-2)에서는 Col1α, Col3α, α-SMA의 mRNA 발현수준이 크게 감소하여 섬유화가 억제됨을 확인하였다.
이러한 결과는 본 발명의 SF-2 화합물이 간 섬유화를 억제하는 효과가 있음을 시사한다. 도 8에서 시험결과는 평균±SE로 표기하였으며, n=6, * < 0.05, ** < 0.01을 의미한다.
5) 실험결과 평가
이상과 같은 실험결과로부터 본 발명의 구조식 2 화합물, 즉 솔리암페톨은 블레오마이신에 의해 폐 섬유화가 유발된 마우스 모델 및 CDAHFD 식이에 의해 간 섬유화가 유발된 마우스 모델에서 각각 섬유화 억제 효능이 있는 것으로 확인되었다.
또한, 본 발명의 구조식 2 내지 8 화합물은 LPS에 의해 염증이 유발된 섬유아세포 및 TGFβ에 의해 섬유화가 유발된 섬유아세포에서 각각 염증과 섬유화를 억제하는 효능이 있는 것으로 확인되었다. 이러한 결과는 본 발명의 구조식 2 내지 8 화합물은 KCa3.1채널의 발현을 억제하는 효과가 있다는 것을 의미한다.
한편, 앞서 배경기술에서 설명한 바와 같이, KCa3.1채널은 염증 및 섬유화 질환 이외에 자기면역 질환 및 암 질환의 진행에도 매우 중요한 역할을 한다. 그래서, 전 세계 여러 연구그룹 혹은 제약회사들이 TRAM-34, 세니카폭(senicapoc) 등 KCa3.1채널 억제제(inhibitor)를 이용하여 자기면역질환, 염증 및 섬유화 질환, 암 질환 치료제를 개발하고 있다.
이와 같이, KCa3.1채널을 억제하면, 염증 및 섬유화 질환 뿐만 아니라 자기면역 질환 및 암 질환의 진행도 억제할 수 있고, 따라서 본 발명의 구조식 2 내지 8 화합물은 자기면역 질환 및 암 질환의 치료에도 효능이 있다는 결론이 충분히 가능하다.
한편, 본 발명에서는 현실적인 한계로 인해서 상기 구조식 1 화합물에 속하는 모든 화합물에 대하여 상기와 같은 실험을 실시하지 못하였으나, 화학적 활성과 생체 내에서의 대사 메카니즘 등을 고려해 볼 때 상기 구조식 1 화합물들은 모두 상기 구조식 2 내지 8 화합물과 유사한 약리학적 효능을 가질 것을 추측된다.
Claims (10)
- 하기 [구조식 1]로 표시되는 페닐알킬 카바메이트 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.[구조식 1]
상기 [구조식 1]에서, R1은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아민, 니트로, 황화수소, 메틸, 메틸할로겐, 에틸, 프로필, 메톡시, 에톡시, 비닐, 아릴 중에서 선택된 1개 또는 2개의 작용기이고, R2 및 R3은 각각 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 아마이드 중에서 선택된 1개의 작용기이며, * 표시는 키랄 센터를 의미한다. - 제1항에 있어서, 상기 [구조식 1]에서, R2와 R3이 수소인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 [구조식 1]에서, R1이 수소, F, Cl, Br, I 중에서 선택된 1개 또는 2개의 작용기인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 [구조식 1]에서, R1은 1개 또는 2개의 F 이고, R2와 R3은 각각 수소, 메틸, 아마이드 중에서 선택된 1개의 작용기인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 [구조식 1]로 표시되는 화합물은, R-이성질체 또는 S-이성질체의 함량이 90% 이상인 키랄 화합물인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 [구조식 1]로 표시되는 화합물은, 2-아미노-3-페닐프로필카바메이트; 2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필카바메이트; 2-아미노-3-(3,4-디클로로페닐)프로필카바메이트; 2-아미노-3-페닐프로필 메틸카바메이트; 2-아미노-3-페닐프로필(아미노카보닐)카바메이트; 2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로필카바메이트; 2-아미노-3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로필카바메이트 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 [구조식 1]로 표시되는 화합물은, (R)-2-아미노-3-페닐프로필카바메이트 하이드로클로라이드 인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KCa3.1채널 매개질환은 간 섬유화 및 폐 섬유화를 포함하는 섬유화 질환인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KCa3.1채널 매개질환은 자기면역 질환인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 KCa3.1채널 매개질환은 암 질환인 것을 특징으로 하는, KCa3.1채널 매개질환 치료용 조성물.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2023507695A JP2024500262A (ja) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | フェニルアルキルカルバマート化合物を含むｋｃａ３．１チャネル介在性疾患治療用組成物 |
| AU2021320511A AU2021320511A1 (en) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | Composition for treating KCA3.1 channel-mediated diseases comprising phenylalkyl carbamate compound |
| BR112023001964A BR112023001964A2 (pt) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | Composição para tratamento de doenças mediadas por canal kca3.1 que compreende composto de carbamato de fenilalquila |
| US18/018,079 US20230255921A1 (en) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | Composition for treating kca3.1 channel-mediated diseases comprising phenylalkyl carbamate compound |
| CN202180057812.8A CN116406264A (zh) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | 包含苯基烷基氨基甲酸酯化合物的可治疗KCa3.1通道介导性疾病的组合物 |
| CA3190860A CA3190860A1 (en) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | Composition for treating kca3.1 channel-mediated diseases comprising phenylalkyl carbamate compound |
| EP21852860.2A EP4223291A1 (en) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | Composition for treating kca3.1 channel-mediated diseases comprising phenylalkyl carbamate compound |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020200096595A KR102390194B1 (ko) | 2020-08-03 | 2020-08-03 | 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 Kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 |
| KR10-2020-0096595 | 2020-08-03 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2022030879A1 true WO2022030879A1 (ko) | 2022-02-10 |
Family
ID=80118229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/KR2021/009884 WO2022030879A1 (ko) | 2020-08-03 | 2021-07-29 | 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230255921A1 (ko) |
| EP (1) | EP4223291A1 (ko) |
| JP (1) | JP2024500262A (ko) |
| KR (1) | KR102390194B1 (ko) |
| CN (1) | CN116406264A (ko) |
| AU (1) | AU2021320511A1 (ko) |
| BR (1) | BR112023001964A2 (ko) |
| CA (1) | CA3190860A1 (ko) |
| WO (1) | WO2022030879A1 (ko) |
Citations (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5705640A (en) | 1995-02-11 | 1998-01-06 | Yukong Limited | O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same |
| WO1998015526A1 (en) | 1996-10-10 | 1998-04-16 | Sk Corporation | O-carbamoyl-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same |
| KR0173863B1 (ko) | 1995-04-10 | 1999-04-01 | 조규향 | 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 |
| KR100197892B1 (ko) | 1994-09-09 | 1999-06-15 | 남창우 | 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법 |
| US20050080268A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-14 | Yong-Moon Choi | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group |
| KR20120098578A (ko) * | 2009-06-22 | 2012-09-05 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피로의 치료 또는 예방 방법 |
| KR101335941B1 (ko) | 2005-06-08 | 2013-12-04 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 수면-각성 장애의 치료 |
| KR20130138216A (ko) | 2010-09-02 | 2013-12-18 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 치환된 ｎ-펜에틸트리아졸론아세트아미드 및 그의 용도 |
| KR101414831B1 (ko) | 2011-10-25 | 2014-07-04 | 이화여자대학교 산학협력단 | 모다피닐 또는 이의 유도체를 포함하는 ＫＣａ3.1 채널 매개 질환 치료용 조성물 |
| US9259412B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-02-16 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Composition of the treatment of vascular diseases or KCa3.1 channel-mediated diseases comprising modafinil or derivatives thereof |
| US9403761B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-08-02 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Aminocarbonylcarbamate compounds |
| KR20170068629A (ko) * | 2013-07-24 | 2017-06-19 | 꼼미사리아 아 레네르지 아토미끄 에뜨 옥스 에너지스 앨터네이티브즈 | 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신성 약물 효과를 증강시키는 방법 |
-
2020
- 2020-08-03 KR KR1020200096595A patent/KR102390194B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-07-29 US US18/018,079 patent/US20230255921A1/en active Pending
- 2021-07-29 CA CA3190860A patent/CA3190860A1/en active Pending
- 2021-07-29 AU AU2021320511A patent/AU2021320511A1/en active Pending
- 2021-07-29 BR BR112023001964A patent/BR112023001964A2/pt unknown
- 2021-07-29 CN CN202180057812.8A patent/CN116406264A/zh active Pending
- 2021-07-29 EP EP21852860.2A patent/EP4223291A1/en active Pending
- 2021-07-29 JP JP2023507695A patent/JP2024500262A/ja active Pending
- 2021-07-29 WO PCT/KR2021/009884 patent/WO2022030879A1/ko unknown
Patent Citations (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100197892B1 (ko) | 1994-09-09 | 1999-06-15 | 남창우 | 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법 |
| US5955499A (en) | 1994-09-09 | 1999-09-21 | Yukong Limited | Phenylalkylaminoalcohol carbamates and process for preparing the same |
| US5705640A (en) | 1995-02-11 | 1998-01-06 | Yukong Limited | O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same |
| US5705640C1 (en) | 1995-02-11 | 2001-03-20 | Sk Corp | O-carbamoyl-(d)-phenylalaninol compounds heir pharmaceutically useful salts and process for preparing the same |
| KR0173863B1 (ko) | 1995-04-10 | 1999-04-01 | 조규향 | 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법 |
| US6140532A (en) | 1995-04-10 | 2000-10-31 | Sk Corporation | O-carbamoyl-phenylalaninol having substituent at benzene ring, its pharmaceutically useful salts and method for preparing the same |
| WO1998015526A1 (en) | 1996-10-10 | 1998-04-16 | Sk Corporation | O-carbamoyl-phenylalaninol compounds, their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same |
| US20050080268A1 (en) | 2003-10-08 | 2005-04-14 | Yong-Moon Choi | Process of preparing O-carbamoyl compounds in the presence of active amine group |
| US10351517B2 (en) | 2005-06-08 | 2019-07-16 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Treatment of sleep-wake disorders |
| KR101335941B1 (ko) | 2005-06-08 | 2013-12-04 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 수면-각성 장애의 치료 |
| US9464041B2 (en) | 2009-06-22 | 2016-10-11 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Methods for treating or preventing fatigue |
| KR20120098578A (ko) * | 2009-06-22 | 2012-09-05 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피로의 치료 또는 예방 방법 |
| KR20190105675A (ko) | 2009-06-22 | 2019-09-17 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 피로의 치료 또는 예방 방법 |
| US9180120B2 (en) | 2010-09-02 | 2015-11-10 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted N-phenethyltriazoloneacetamides and use thereof |
| KR20130138216A (ko) | 2010-09-02 | 2013-12-18 | 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 | 치환된 ｎ-펜에틸트리아졸론아세트아미드 및 그의 용도 |
| KR101414831B1 (ko) | 2011-10-25 | 2014-07-04 | 이화여자대학교 산학협력단 | 모다피닐 또는 이의 유도체를 포함하는 ＫＣａ3.1 채널 매개 질환 치료용 조성물 |
| US9259412B2 (en) | 2011-10-25 | 2016-02-16 | Ewha University-Industry Collaboration Foundation | Composition of the treatment of vascular diseases or KCa3.1 channel-mediated diseases comprising modafinil or derivatives thereof |
| KR20170068629A (ko) * | 2013-07-24 | 2017-06-19 | 꼼미사리아 아 레네르지 아토미끄 에뜨 옥스 에너지스 앨터네이티브즈 | 항코넥신제로서의 플레카이니드의 용도 및 향정신성 약물 효과를 증강시키는 방법 |
| US9403761B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-08-02 | Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. | Aminocarbonylcarbamate compounds |
| KR20160126988A (ko) | 2014-02-28 | 2016-11-02 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 아미노카보닐카바메이트 화합물 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| LUCIE BARATEAU, ROLAND LIBLAU, CHRISTELLE PEYRON & YVES DAUVILLIERS: "Narcolepsy type 1 as an autoimmune disorder: Evidence, and implications for pharmacological treatment. ", CNS DRUGS, vol. 31, no. 10, 1 October 2017 (2017-10-01), pages 821 - 834, XP009533847, DOI: 10.1007/s40263-017-0464-6 * |
| SEVELSTED MØLLER LINDA, FIALLA ANNETTE DAM, SCHIERWAGEN ROBERT, BIAGINI MATTEO, LIEDTKE CHRISTIAN, LALEMAN WIM, KLEIN SABINE, REUL: "The calcium-activated potassium channel KCa3.1 is an important modulator of hepatic injury", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 6, no. 1, 1 September 2016 (2016-09-01), pages 1 - 12, XP055895249, DOI: 10.1038/srep28770 * |
| THORPY MICHAEL J.: "Recently Approved and Upcoming Treatments for Narcolepsy", CNS DRUGS, ADIS INTERNATIONAL, AUCKLAND, NZ, vol. 34, no. 1, 1 January 2020 (2020-01-01), AUCKLAND, NZ , pages 9 - 27, XP055791029, ISSN: 1172-7047, DOI: 10.1007/s40263-019-00689-1 * |
| YEHUI DU; WENFENG SONG; JIAN CHEN; HAO CHEN; ZEFENG XUAN; LONG ZHAO; JUN CHEN; CHENG JIN; MENGQIAO ZHOU; BIGUANG TUO; YONGCHAO ZHA: "The potassium channel KCa3.1 promotes cell proliferation by activating SKP2 and metastasis through the EMT pathway in hepatocellular carcinoma", INTERNATIONAL JOURNAL OF CANCER, JOHN WILEY & SONS, INC., US, vol. 145, no. 2, 8 February 2019 (2019-02-08), US , pages 503 - 516, XP071290794, ISSN: 0020-7136, DOI: 10.1002/ijc.32121 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3190860A1 (en) | 2022-02-10 |
| EP4223291A1 (en) | 2023-08-09 |
| AU2021320511A1 (en) | 2023-03-02 |
| CN116406264A (zh) | 2023-07-07 |
| KR102390194B1 (ko) | 2022-04-25 |
| JP2024500262A (ja) | 2024-01-09 |
| US20230255921A1 (en) | 2023-08-17 |
| BR112023001964A2 (pt) | 2023-02-28 |
| KR20220016555A (ko) | 2022-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6986022B2 (ja) | Ｆｘｒアゴニストを使用するための方法 | |
| KR100197454B1 (ko) | 디아자비시클릭 뉴로키닌 길항제 | |
| WO2020055166A1 (ko) | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 | |
| KR102277739B1 (ko) | 벤즈히드릴 티오 아세트아미드 화합물을 유효성분으로 포함하는 섬유화 질환의 치료용 조성물 | |
| WO2019088444A1 (en) | Therapeutic agent for liver diseases | |
| WO2022055285A1 (ko) | 암의 기원 세포의 사멸용 약학적 조성물 | |
| WO2022030879A1 (ko) | 페닐알킬 카바메이트 화합물을 포함하는 kca3.1채널 매개질환 치료용 조성물 | |
| WO2022131428A1 (ko) | 오를리스타트 및 아커만시아 뮤시니필라 eb-amdk19 균주를 포함하는 조성물 | |
| WO2020153687A1 (ko) | 직접 세포전환을 기반으로한 신경줄기세포의 성상교세포로의 분화방법 | |
| WO2019143145A1 (ko) | 레졸빈 d2를 유효성분으로 함유하는 피부 염증 치료용 조성물 | |
| WO2022114881A1 (ko) | 벤즈브로마론을 포함하는 상처 또는 흉터의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| WO2010126260A2 (ko) | 라이소포스파티드산 및 아데닐일 시클라아제 억제제를 유효성분으로 포함하는 상처 치유 촉진용 약학 조성물 | |
| EP3654987A1 (en) | Use of aminoalkylbenzothiazepine derivatives | |
| WO2015111971A1 (ko) | Gpr119 리간드를 유효성분으로 포함하는 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20230201310A1 (en) | Stat3 phosphorylation inhibitor, and prophylactic or therapeutic agent for autoimmune disease and coronavirus infection | |
| JP2004513118A (ja) | 疼痛治療のためのｎ−型カルシウムチャンネル拮抗薬 | |
| WO2022216101A1 (ko) | 신규한 인돌라진 유도체 및 이를 포함하는 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN107303290B (zh) | 芳香环丙基胺类化合物的新用途 | |
| WO2023229445A1 (ko) | 신규 펩타이드 및 그의 용도 | |
| WO2023033534A1 (ko) | Kai1 폴리펩타이드를 포함하는 간 섬유화 억제용 약학 조성물 및 이의 용도 | |
| WO2022231312A1 (ko) | 트리사이클로 유도체 화합물을 포함하는 대사질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2022177269A1 (ko) | 넌센스-매개 mrna 분해를 억제하기 위한 화합물 | |
| WO2022030976A1 (ko) | 트리아졸 유도체를 유효성분으로 포함하는 간 섬유증의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| WO2023244071A1 (en) | THERAPEUTIC USE OF EXOSOME CONTAINING SUPER-REPRESSOR- IκB(SRIκB) FOR LIVER DISEASE | |
| WO2022005228A1 (ko) | 3-케토아실 coa 타이올레이스 억제제 및 카르니틴 아실카르니틴 운반자 억제제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 21852860 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2023507695 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 3190860 Country of ref document: CA |
|
| REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: 112023001964 Country of ref document: BR |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 112023001964 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20230202 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2021852860 Country of ref document: EP Effective date: 20230203 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2021320511 Country of ref document: AU Date of ref document: 20210729 Kind code of ref document: A |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |