WO2021261080A1 - 多孔体、封止材、穿刺部封止装置、止血シート、及び、多孔体の製造方法 - Google Patents

多孔体、封止材、穿刺部封止装置、止血シート、及び、多孔体の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a porous body, a sealing material, a puncture portion sealing device, a hemostatic sheet, and a method for producing the porous body.
  • Patent Document 1 states, "A sealant for sealing a puncture through a tissue, wherein the sealant comprises a first section formed from lyophilized hydrogel, the first section being in the puncture. Swells when exposed to a physiological fluid in, the first section contains a hydrogel containing chitosan bound to at least one polymer, and when exposed to an aqueous physiological fluid, the hydrogel swells and swells the tissue. A sealing material that seals the puncture through it. "
  • the present inventor has conceived that the occurrence of the above-mentioned defects can be suppressed by improving the adhesiveness of the hemostatic material to the tissue. Therefore, it is an object of the present invention to provide a porous body having excellent blood absorption and excellent adhesion to tissues when used as a sealing material for a puncture portion. Another object of the present invention is to provide a sealing material (of the puncture portion), a puncture portion sealing device, a hemostatic sheet, and a method for producing a porous body.
  • a porous body containing crosslinked gelatin and polyethylene glycol, and the content of the crosslinked gelatin with respect to the total volume is 0.005 to 0.300 g / cm 3.
  • the porous body according to [1], wherein the amount of residual amino groups of the crosslinked gelatin is 300 ⁇ mol / g or less.
  • a puncture portion sealing device comprising the sealing material according to [13].
  • a composition containing gelatin and polyethylene glycol is prepared, and the precursor obtained by freeze-drying the composition is subjected to energy to crosslink the gelatin to obtain any of [1] to [12].
  • a method for producing a porous body which comprises obtaining the porous body described in the above.
  • a porous body having excellent blood absorption and excellent adhesion to tissues when used as a sealing material for a puncture portion. Further, according to the present invention, it is also possible to provide a sealing material, a puncture portion sealing device, a hemostatic sheet, and a method for producing a porous body.
  • the present invention will be described in detail.
  • the description of the constituent elements described below may be based on a representative embodiment of the present invention, but the present invention is not limited to such embodiments.
  • the numerical range represented by using "-" means a range including the numerical values before and after "-" as the lower limit value and the upper limit value.
  • the porous body of the embodiment of the present invention contains crosslinked gelatin (hereinafter, also referred to as “gelatin crosslinked product”) and polyethylene glycol, and the total volume of the porous body. It is a porous body having a content of the gelatin crosslinked product of 0.005 to 0.300 g / cm 3. It is preferable that the porous body is typically in the form of polyethylene glycol held in a spongy substrate formed by a gelatin crosslinked product.
  • the content of the gelatin cross-linked product in the porous body is less than 0.005 g / cm 3 , the mechanical properties of the obtained porous body become insufficient, and when used as a sealing material for the puncture site, it dissolves in blood. Insufficient stability. From the viewpoint of solution stability, the content of the gelatin crosslinking was, 0.05 g / cm 3 or more preferably, 0.075 g / cm 3 or more is more preferable.
  • the gelatin may be a gelatin derivative described later.
  • gelatin and a gelatin derivative are referred to as "gelatin and the like”
  • a gelatin crosslinked product and a crosslinked product of a gelatin derivative are also referred to as "gelatin crosslinked product and the like".
  • the porous body when the content of the gelatin crosslinked product or the like in the porous body is 0.250 g / cm 3 or less, the porous body has more excellent blood absorption. From the viewpoint of the blood absorbent, content such as gelatin cross-linked product is, 0.200 g / cm 3 or less are preferred, 0.150 g / cm 3 or less is more preferable.
  • the porous body may contain one kind of gelatin crosslinked product alone or may contain two or more kinds, but when it contains two or more kinds of gelatin crosslinked products, the above "Content of crosslinked gelatin” means the total content thereof.
  • This porous body contains a gelatin crosslinked product and the like.
  • the gelatin cross-linked product or the like means a form in which a chemical bond is formed within and / or between molecules of gelatin or the like.
  • the gelatin cross-linked product or the like may further have a structure similar to the cross-linked product obtained by physical interaction (for example, entanglement) with gelatin or the like.
  • the method for obtaining a gelatin crosslinked product or the like is not particularly limited, and a known method can be used. It is preferable that the crosslinked structure of gelatin or the like is typically formed by reacting the amino group, carboxy group, mercapto group or the like of gelatin or the like with each other. Among them, the gelatin crosslinked product or the like preferably has a structure (amide bond) formed by a dehydration condensation reaction of an amino group and a carboxy group.
  • Examples of the method for obtaining a gelatin crosslinked product include a method of imparting energy to gelatin and the like, and more specifically, a method of imparting thermal energy, a method of imparting light energy, and the like. Among them, a method of imparting thermal energy to gelatin or the like is preferable in that a gelatin crosslinked product or the like can be obtained more easily.
  • applying thermal energy to gelatin or the like to form a crosslinked structure is also referred to as “thermal crosslinking”.
  • the method for thermally cross-linking gelatin or the like is not particularly limited, but typically, a method of heating gelatin or the like at 100 to 200 ° C. for 1 to 8 hours can be mentioned.
  • the thermal cross-linking reaction is preferably carried out under reduced pressure. By reacting under reduced pressure, the discharge of water generated by the dehydration condensation reaction to the outside of the system is promoted, so that the reaction can proceed more efficiently.
  • an amino group contained in gelatin or the like and other reactive groups for example, a carboxy group, a mercapto group, etc.
  • the gelatin cross-linked product or the like may be obtained by reacting gelatin or the like with a cross-linking agent.
  • the cross-linking agent is not particularly limited, and examples thereof include genipin, N-hydroxysuccinimide, and polybasic acids activated with N-sulfoxysuccinimide, aldehyde compounds, acid anhydrides, dithiocarbonates, and diisothiocyanates.
  • the cross-linking agent for example, the compounds described in paragraphs 0021 to 0024 of International Publication No. 2018/07538 can also be used, and the above contents are incorporated in the present specification.
  • the amount of amino groups (molar basis) of the gelatin crosslinked product or the like is typically reduced as compared with the amount of the amino groups of the gelatin or the like before the crosslinking. Therefore, if the amount of amino groups not used for the cross-linking (hereinafter, also referred to as "residual amino group amount") in the gelatin cross-linked product contained in the porous body is used as an index, the cross-linked structure of the gelatin cross-linked product or the like is used. The present inventor has found that can be controlled.
  • the residual amino group amount is preferably 300 ⁇ mol / g or less in that the porous body has better adhesion to the tissue. On the other hand, from the viewpoint that the porous body has more excellent blood absorbability, the residual amino group amount is preferably 10 ⁇ mol / g or more.
  • the amount of residual amino groups in the present specification means the amount of residual amino groups ( ⁇ mol) with respect to the mass (g) of the gelatin crosslinked product or the like in the porous body, and more specifically, by the method described in Examples. It is a value to be measured.
  • the residual amino group amount is preferably 250 ⁇ mol / g or less, more preferably 180 ⁇ mol / g or less, further preferably 170 ⁇ mol / g or less, and 140 ⁇ mol / g or less. It is particularly preferable, and 130 ⁇ mol / g or less is most preferable.
  • the residual amino group amount is preferably 30 ⁇ mol / g or more, more preferably 50 ⁇ mol / g or more, further preferably 80 ⁇ mol / g or more, and particularly preferably 110 ⁇ mol / g or more. preferable.
  • raw material gelatin As the gelatin used as a raw material for a gelatin crosslinked product or the like (hereinafter, also referred to as “raw material gelatin”), known gelatin can be used without particular limitation.
  • the raw material gelatin include those derived from mammals such as pigs and cows; those derived from birds such as chickens and ostriches; those derived from fish such as salmon, cod, and sturgeon; and the like. Be done.
  • the raw material gelatin is typically obtained by denaturing and solubilizing collagen, but the collagen may be obtained from any of the above-mentioned animal skins, bones, scales and the like. ..
  • cold water fish gelatin is preferable as the raw material gelatin.
  • cold water fish gelatin refers to gelatin derived from cold water fish.
  • Cold water fish are also referred to as cold water fish or cold sea fish, and it is known that the water temperature of the habitat is low (about 10 ° C to 15 ° C as a guide).
  • examples of the cold water fish include, but are not limited to, cod, Thailand, salmon and the like.
  • cod means a general term for fish belonging to the subfamily Cod, and examples thereof include Pacific cod, saffron cod, and walleye pollock (Alaska pollack).
  • Thailand means a general term for fish belonging to the Thai family, and examples thereof include red sea bream, black sea bream, and crimson seabream.
  • salmon means a general term for fish belonging to the family Salmonidae, and examples thereof include salmon, Atlantic salmon (Atlantic salmon), and sockeye salmon.
  • the cold water fish may be a natural fish or a genetically modified fish.
  • the cold water fish gelatin is gelatin derived from cod (cod gelatin), and gelatin derived from walleye pollock is more preferable.
  • the cold water fish gelatin may be produced from a raw material collagen (cold water fish collagen) pretreated with an acid (inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or an alkali (lime).
  • Pretreatment of raw material collagen affects the hydrolysis of acid amide in collagen (deamidation of amino acid side chains) that occurs in the process of manufacturing raw material gelatin. Therefore, depending on the presence or absence of pretreatment and its conditions, raw material gelatin
  • the isoionic points are different. Specifically, the former acid-treated gelatin has an isoionic point of about pH 8-9, and the latter alkaline-treated gelatin has an isoionic point of about pH 5.
  • cold water fish gelatin has a similar amino acid sequence to gelatin derived from mammals, is easily decomposed by enzymes, and has high biocompatibility.
  • cold water fish gelatin has a lower freezing point than mammalian-derived gelatin and has room temperature fluidity. This is due to the fact that the number (content) of hydroxyproline in the collagen of cold water fish is lower than that of collagen in mammals, and thus the denaturation temperature of collagen in cold water fish is low.
  • the porous body using cold water fish gelatin has a characteristic that it easily hydrates and gels in the living body.
  • the raw material gelatin may be gelatin derived from at least one fish selected from the group consisting of red sea bream, black sea bream, crimson seabream, white salmon, sardine salmon, sockeye salmon, cod, saffron cod, and walleye pollock.
  • the molecular weight of the raw material gelatin is not particularly limited, but is preferably in the range of 20,000 to 150,000, and more preferably in the range of 30,000 to 100,000. When the molecular weight is within the above range, a porous body having better adhesion to the tissue can be obtained.
  • the molecular weight of the raw material gelatin means the weight average molecular weight (Mw) in terms of standard pullulan measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • the gelatin crosslinked product or the like is preferably a crosslinked product of a gelatin derivative in which a specific hydrophobic group is introduced into the raw material gelatin.
  • gelatin derivatives will be described in detail.
  • Equation 1 Gltn-NH-L-CHR 1 R 2
  • Gltn represents a gelatin residue
  • L represents a single bond or a divalent linking group
  • R 1 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom or a hydrogen atom.
  • * -L-CHR 1 R 2 (* represents a binding position) is also referred to as a "hydrophobic group”.
  • the divalent linking group of L is not particularly limited, but -C (O)-, -C (O) O-, -OC (O)-, -O-, -S-, -NR- (R is Examples thereof include a hydrogen atom (representing a hydrogen atom or a monovalent organic group), an alkylene group, an alkenylene group (preferably having 2 to 10 carbon atoms), a combination thereof, and the like, and among them, —C (O) —is preferable.
  • the "-NH-" (imino group) bound to the gelatin residue is preferably derived from the ⁇ -amino group of lysine in gelatin.
  • a method for binding * -CHR 1 R 2 (* represents a binding position) to the amino group of lysine with or without a linking group (in other words, directly) for example, JP-A-2017-127497 A method for reacting an amino group of a gelatin described in paragraphs 0029-0030 of the publication with an aldehyde or a ketone to obtain a gelatin having an alkyl group bonded via a Schiff base, and a method for reducing the gelatin, and Schotten. -A method using a Schotten-Baumann reaction or the like can be mentioned.
  • -NH- it may be a group obtained by reacting a compound having an amino group with a carboxy group having an amino acid in gelatin using a carbodiimide compound or the like.
  • the imino group of the formula 1 can be detected by absorption in the vicinity of 3300 cm-1 in the FT-IR (Fourier transform infrared spectroscopy) spectrum, for example.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is a hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, R 2 may be the same as or different from R 1.
  • the hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms is not particularly limited, and for example, a chain hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms, an alicyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, and 6 to 20 carbon atoms. Examples thereof include 14 aromatic hydrocarbon groups and a group having 2 to 20 carbon atoms in combination thereof.
  • Examples of the chain hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a 2-methylpropyl group and a 1-methylpropyl group. And t-butyl group and the like.
  • the number of carbon atoms of the chain hydrocarbon group is preferably 2 or more, more preferably 4 or more, still more preferably 6 or more, in that a porous body having a more excellent effect of the present invention can be obtained.
  • 8 or more are particularly preferable, 9 or more are most preferable, 19 or less are preferable, 18 or less are more preferable, 17 or less are further preferable, 16 or less are particularly preferable, 15 or less are most preferable, and 14 or less. More preferably, no more than one.
  • Examples of the alicyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms include a cyclopropyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, an adamantyl group, a norbornyl group and the like.
  • the aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms is not particularly limited, and examples thereof include a phenyl group, a tolyl group, and a naphthyl group.
  • the group in which the above is combined is not particularly limited, and examples thereof include an aralkyl group having 6 to 12 carbon atoms such as a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, and a naphthylethyl group.
  • an alkyl group having 1 to 20 carbon atoms is preferable as the hydrocarbon group having 1 to 20 carbon atoms in the formula 1 in that a porous body having a more excellent effect of the present invention can be obtained.
  • the number of carbon atoms of the alkyl group is preferably 4 or more, more preferably 6 or more, further preferably 8 or more, and preferably 18 or less, from the viewpoint that the porous body has better adhesion to the structure. 16 or less is more preferable, and 14 or less is further preferable.
  • gelatin derivative represented by the formula 1 at least one gelatin derivative selected from the group consisting of the following formulas 2 and 3 in that a porous body having a more excellent effect of the present invention can be obtained. Is preferable, and the gelatin derivative represented by the formula 2 is more preferable.
  • the amount of the hydrophobic group introduced in the gelatin derivative is not particularly limited, but the molar ratio of the amount of the imino group (-NH-) to which the hydrophobic group is bound to the amount of the amino group of the raw material gelatin (imino group / The amino group) is preferably 0.05 or more, more preferably 0.08 or more, more preferably 0.8 or less, still more preferably 0.5 or less, still more preferably 0.3 or less.
  • the molar ratio (induction rate) of the above-mentioned "imino group / amino group” is the amount of the amino group in the raw material gelatin and the amount of the amino group in the gelatin derivative, 2, 4, 6 -It means a numerical value obtained by quantification by the trinitrobenzene sulfonic acid method (TNBS method). The details of the measurement method are as described in the examples.
  • the porous body is preferably in a form in which a crosslinked gelatin derivative is used as a substrate and polyethylene glycol is held on the substrate.
  • the average molecular weight of the polyethylene glycol is not particularly limited, but the average molecular weight is preferably 200 to 3200 because the porous body can be easily produced and the obtained porous body has better blood absorbency. , 300-1000, more preferably 400-800.
  • polyethylene glycol is preferable in that it tends to be liquid or paste at 25 ° C. Further, when the molecular weight is within the above numerical range, it is preferable in that the toxicity is lower.
  • the average molecular weight means a number average molecular weight calculated based on the hydroxyl value measured according to JISK1557: 2007.
  • the polyethylene glycol may be a mixture of two or more kinds of polyethylene glycols having different average molecular weights.
  • Polyethylene glycol can be synthesized by a known method such as addition polymerization of ethylene oxide. Further, as the polyethylene glycol, a commercially available product can also be used. Examples of commercially available products include “macrogol (trade name)” and the like.
  • the polyethylene glycol may be linear or branched, but includes linear glycols in that a porous body having a better effect of the present invention can be obtained. It is preferable, and it is more preferable that it is linear.
  • the polyethylene glycol may have a substituent, and for example, when the polyethylene glycol has a reactive group such as an N-hydroxysuccinimide ester group, a thiol group, and a carboxy group, it is contained in the porous body. Can be reacted with the components of to form a conjugate.
  • polyethylene glycol is preferably free of substituents in that a porous body having lower toxicity and more excellent effect of the present invention can be easily obtained.
  • the content of polyethylene glycol in the porous body is not particularly limited, but in relation to the crosslinked gelatin product, the mass ratio of the content of polyethylene glycol to the content of the crosslinked gelatin in the porous body is 0. It is preferably 01 to 1.50. From the viewpoint that the porous body has better adhesiveness to the tissue, the content mass ratio is preferably 0.10 or more, and more preferably 0.20 or more. Further, from the viewpoint that the porous body has more excellent blood absorbency, the content mass ratio is preferably 1.40 or less, more preferably 1.30 or less, and less than 1.00. More preferred.
  • This porous body has excellent blood absorption, excellent adhesion to tissues, and excellent dissolution stability in blood.
  • this porous body is applied to the encapsulant of the puncture portion, the excellent adhesiveness to the tissue prevents the encapsulant from falling off from the puncture portion, and a treatment having a more stable effect can be realized.
  • this porous body contains gelatin (or a derivative thereof) and polyethylene glycol as main components, it also has excellent degradability.
  • the sealing material containing the present porous body is suitable for the puncture portion sealing device.
  • this porous body has excellent adhesion to tissues, excellent blood absorption, and excellent dissolution stability in blood, so it is applied to cover wounds caused by surgery. If so, it can also be used as a hemostatic sheet.
  • composition preparation step a composition containing gelatin and the like and polyethylene glycol is prepared (composition preparation step), and the prepared composition is freeze-dried. It is preferable to obtain a precursor by drying (lyophilization step), apply energy to the precursor, and crosslink gelatin or the like (crosslinking step) to obtain a porous body.
  • lyophilization step a drying of the precursor
  • crosslink gelatin or the like crosslinking step
  • composition preparation process The composition may be prepared by mixing the components already described with each other in a solvent.
  • the solvent used is not particularly limited as long as it can dissolve or disperse each component, but in general, water, a water-soluble organic solvent, a mixture thereof and the like are preferable, and water, among them, Lower alcohols or mixtures thereof are preferred.
  • the content of each component in the composition is not particularly limited, but the content ratio (g / ml) of the content (g) of gelatin or the like to the unit volume (ml) of the composition is 0.001 to. 0.3 (0.1 to 30%) is preferable, and 0.01 to 0.2 (1 to 20%) is more preferable.
  • the content of polyethylene glycol is not particularly limited, but the content ratio (g / ml) of the polyethylene glycol content (g) to the unit volume (ml) of the composition is 0.001 to 0. 2 (0.1 to 20%) is preferable, and 0.01 to 0.1 (1 to 10%) is more preferable.
  • the solid content of the composition is not particularly limited. By adjusting the solid content of the composition, the density of the obtained porous body can be easily adjusted.
  • the solid content is generally preferably 1 to 60% by mass / volume.
  • composition may contain ingredients other than the above.
  • Other components include, for example, antibacterial agents, antiviral agents, antiparasitic agents, antifungal agents, antiinflammatory agents, biological agents, oligonucleotides, DNA / RNA vectors, viruses, viral vectors, peptides, proteins. , Extracellular matrix components, living cells and the like.
  • Other components include, for example, benzyl alcohol, ethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, cetyl alcohol, croscarmellose sodium, dextran, dextrose, fructose, gelatin, glycerin, monoglyceride, diglyceride, kaolin, calcium chloride, lactose, lactose. Excipients such as monohydrate, maltodextrin, polysorbate, pregelatinized starch, calcium stearate, magnesium stearate, silicon dioxide, corn starch, and talc can be mentioned.
  • the method of freezing the prepared composition is not particularly limited, and typically includes a method of pouring the composition into a shape and cooling the composition.
  • the freezing temperature is preferably ⁇ 10 ° C. or lower, for example.
  • the lower limit is not particularly limited, but -196 ° C. or higher is preferable from the viewpoint of more easily obtaining a porous body.
  • the freeze-drying temperature, time, etc. may be appropriately determined according to the amount of the composition and the like. A porous composition is formed through this step.
  • Cross-linking process By applying energy to the porous composition (precursor) obtained through the freeze-drying step, a cross-linking reaction occurs in and / or between molecules such as gelatin to obtain a porous body.
  • the temperature of the crosslinking reaction is not particularly limited as long as the dehydration condensation reaction proceeds, and typically 50 to 200 ° C. is preferable, and 100 to 170 ° C. is more preferable. Further, since the reaction can be proceeded more efficiently by discharging the water generated by the dehydration condensation reaction to the outside of the system, it is preferable to carry out the crosslinking step under reduced pressure.
  • the cross-linking time is not particularly limited, but is generally preferably 0.5 to 10 hours, more preferably 1 to 7 hours, still more preferably 3 to 5 hours.
  • the puncture portion sealing device includes a sealing material containing the above-mentioned porous body.
  • the present puncture portion sealing device has a feature that the above-mentioned porous body is contained as a sealing material.
  • the above-mentioned porous body has excellent blood absorption and excellent adhesion to tissues. Therefore, the sealing material has an effect that it easily adheres to the blood vessel wall and that it does not easily come off after being adhered. Problems such as falling off of the encapsulant often occur after a long time after the treatment, the discovery is delayed, and it is difficult to deal with the problems thereafter, but this puncture site encapsulation device can solve the above-mentioned problems.
  • puncture portion sealing device and the sealing material are described in the system described in 0016-0042 of JP-A-2011-183193, paragraph 0077-0133 of JP-A-2020-89743.
  • the encapsulant was replaced with the present encapsulant in the "sealing material", the apparatus described in paragraph 0134-0220 of the same publication, and the apparatus described in paragraph 0028-0229 of Japanese Patent Publication No. 2015-512703. Devices and the like can be mentioned.
  • Alkaline-treated gelatin used (Alkaline-treated gelatin derived from cod, also referred to as “tara gelatin”) -The name “Org” in this specification.
  • ⁇ Mw 33,000 ⁇ Made by Nitta Gelatin Co., Ltd.
  • Product name "B-Matrix Fish Gelatin TA” -Amino group amount 324 ⁇ mol / g (measurement method will be described later)
  • the reaction solution was dropped into 10 times the volume of cold ethanol of the reaction solution to reprecipitate the produced gelatin derivative, and suction filtration was performed.
  • the precipitate was placed in about 5 times the volume of cold ethanol of the obtained precipitate, washed with stirring for 1 hour, and then suction filtered. After performing this washing three times, the mixture was vacuum dried for 2 days to obtain a white gelatin derivative having a decyl group introduced (yield: about 80 (mass / mass)%).
  • the introduction rate of the decyl group in the obtained gelatin derivative was quantified by the TNBS method.
  • the raw material gelatin and the gelatin derivative were dissolved in a mixed solvent of water and DMSO (dimethyl sulfoxide) (volume ratio 1: 1; the same applies hereinafter) at 0.1% by mass / volume, respectively, and 100 ⁇ L was dispensed into a 48-well plate. ..
  • 100 ⁇ L of 0.1 volume / volume% triethylamine (TEA, manufactured by Nacalai Tesque) dissolved in a mixed solvent of water and DMSO was added, and the mixture was stirred with a plate shaker at 400 rpm for 1 minute.
  • TNBS 0.1 mass / volume% trinitrobenzene sulfonic acid
  • the absorbance (Abs) at 340 nm was measured with an absorbance meter (Spark 10M-NMST manufactured by TECAN).
  • the amount of amino group was calculated by a calibration curve prepared using a 2-aminoethanol solution having a known content.
  • the gelatin derivative obtained by the above method was designated as "9.8C10".
  • octanal was used instead of decanal, and the charging ratio was adjusted so as to have various introduction rates to obtain each gelatin derivative.
  • each gelatin derivative is named and described by "(introduction rate of hydrophobic group) C (carbon number of aldehyde used for derivatization)".
  • Porous Medium (Example 1) 0.25 g of Org (tara gelatin already described), 0.05 g of polyethylene glycol (NOF Corporation, "Macrogol 1500", average molecular weight 1500), and 3 mL of ultrapure water, a plastic with a capacity of 15 mL. It was placed in a tube and dissolved in a water bath set at 50 ° C. The obtained solution was cooled, transferred to a measuring flask, and increased to 5 mL with ultrapure water to obtain a composition.
  • composition was poured into a silicone rubber mold having a volume of 5 cm ⁇ 5 cm ⁇ 1 mm, held in a freezer set at ⁇ 20 ° C. for 12 hours, and frozen.
  • the frozen composition removed from the mold was placed in the chamber of a freeze-dryer (“AdVantage Pro (trade name)” manufactured by VirTis) in which the cold trap had been cooled in advance.
  • AdVantage Pro (trade name)” manufactured by VirTis
  • the chamber door was closed, the inside was depressurized (the set vacuum degree was 100 mTorr (13.3 Pa)), and the mixture was dried for 12 hours to obtain a precursor.
  • the obtained precursor was placed in an oven and depressurized using a vacuum pump. Then, it was thermally crosslinked at 150 ° C. for 3 hours while being depressurized by a vacuum pump.
  • the content of the crosslinked gelatin derivative with respect to the total volume of the porous body was calculated to be 0.05 g / cm 3.
  • the content of the crosslinked gelatin derivative with respect to the total volume of the porous body was calculated by the following method.
  • the porous body was pulverized with a spatula, dispersed in a water / DMSO (dimethyl sulfoxide) mixed solvent (volume ratio 1: 1; the same applies hereinafter) at 0.1% by mass / volume, and 100 ⁇ L was dispensed into a 48-well plate.
  • a water / DMSO (dimethyl sulfoxide) mixed solvent volume ratio 1: 1; the same applies hereinafter
  • TSA 0.1 volume / volume% triethylamine
  • TNBS 0.1 mass / volume% trinitrobenzene sulfonic acid
  • Example 2 A porous body was prepared in the same manner as in Example 1 except that the time of thermal cross-linking was changed from 3 hours to 5 hours. The content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.05 g / cm 3.
  • Porous bodies were prepared in the same manner as in Examples 1 to 3 except that 9.7C8 was used instead of Org.
  • Porous materials of Examples 4-6 the content such as gelatin cross-linked product, respectively 0.05g / cm 3, 0.05g / cm 3, was calculated to 0.1 g / cm 3.
  • Porous bodies were prepared in the same manner as in Examples 1 to 3 except that 9.8C10 was used instead of Org. Porous materials of Examples 7 to 8 and 10, the content such as gelatin cross-linked product, respectively 0.05g / cm 3, 0.05g / cm 3, was calculated to 0.1 g / cm 3.
  • Porous bodies were prepared in the same manner as in Example 11 except that the time for thermal cross-linking was set to 5 hours.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.075 g / cm 3.
  • Example 13 A porous body was prepared in the same manner as in Example 11 except that 0.375 g of Org and 2 g of polyethylene glycol were used. The content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Porous bodies were prepared in the same manner as in Example 13 except that the time for thermal cross-linking was set to 5 hours.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Example 15 A porous body was prepared in the same manner as in Example 11 except that 9.7C8 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.075 g / cm 3.
  • Example 16 A porous body was prepared in the same manner as in Example 12 except that 9.7C8 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.075 g / cm 3.
  • Example 17 A porous body was prepared in the same manner as in Example 13 except that 9.7C8 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Example 18 A porous body was prepared in the same manner as in Example 14, except that 9.7C8 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Example 19 A porous body was prepared in the same manner as in Example 11 except that 9.8C10 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.075 g / cm 3.
  • Example 20 A porous body was prepared in the same manner as in Example 12 except that 9.8C10 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.075 g / cm 3.
  • Example 21 A porous body was prepared in the same manner as in Example 13 except that 9.8C10 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Example 22 A porous body was prepared in the same manner as in Example 14, except that 9.8C10 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Porous Medium (Comparative Example 7)
  • a porous body was prepared in the same manner as in Comparative Example 4 except that 0.5 g of Org was used.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.1 g / cm 3.
  • Porous Medium (Comparative Example 9)
  • a porous body was prepared in the same manner as in Comparative Example 1 except that 40C8 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.01 g / cm 3.
  • Porous Medium (Comparative Example 10)
  • a porous body was prepared in the same manner as in Comparative Example 2 except that 40C8 was used instead of Org.
  • the content of the gelatin cross-linked product and the like was calculated to be 0.05 g / cm 3.
  • the blood absorbability shows how the porous body, which was white before the test, changes to transparent (it actually looks like the color of blood because it absorbs blood and becomes transparent) when it comes into contact with blood. It was evaluated visually. The evaluation results were classified according to the following criteria. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • a closure test was performed on the porcine aortic defect to evaluate the adhesion of the porous material to the tissue.
  • the test was performed according to ASTM F2392-04 (Standard Test Method for Burst Surgery of Surgical Sealants). Specifically, a fresh pig aorta was molded to a diameter of 30 mm, and a defect portion having a diameter of 3 mm was created in the central portion. A porous body having a diameter of 15 mm and a thickness of 1 mm was placed in the central portion thereof so as to close the defect, and allowed to stand for 10 minutes for hydration to obtain a test piece.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating the above test procedure. The results are shown in Tables 1 and 2.
  • the porous body of Example 3 in which the content mass ratio of the polyethylene glycol content to the content of the gelatin crosslinked product was 0.3 or more was higher than that of the porous body of Example 1. It is understood that it has excellent adhesion. Further, the porous body of Example 5 in which the content mass ratio of the polyethylene glycol content to the content of the gelatin crosslinked product is less than 1.00 is more excellent in blood absorption than the porous body of Example 6. Is understood to have.
  • the porous body of Example 17 having a residual amino group amount of 170 ⁇ mol / g or less has better adhesiveness than the porous body of Example 2. rice field. Further, the porous body of Example 17 having a residual amino group amount of 140 ⁇ mol / g or less had further excellent adhesiveness as compared with the porous body of Example 2. Further, the porous body of Example 17 having a residual amino group amount of 130 ⁇ mol / g or less had particularly excellent adhesiveness as compared with the porous body of Example 5.
  • the porous body of Example 1 having a residual amino group amount of 110 ⁇ mol / g or more has better blood absorption than the porous body of Example 11. Was there.
  • This porous body has excellent blood absorption, excellent adhesion to tissues, and excellent dissolution stability in blood.
  • this porous body is applied to the encapsulant of the puncture portion, the excellent adhesiveness to the tissue prevents the encapsulant from falling off from the puncture portion, and a treatment having a more stable effect can be realized.
  • this porous body contains gelatin (or a derivative thereof) and polyethylene glycol as main components, it also has excellent degradability.
  • the sealing material containing the present porous body is suitable for the puncture portion sealing device.
  • this porous body has excellent adhesion to tissues, excellent blood absorption, and excellent dissolution stability in blood, so it is applied to cover wounds caused by surgery. If so, it can also be used as a hemostatic sheet.

Abstract

本発明は、穿刺部の封止材として用いた場合に、優れた血液吸収性を有するとともに、組織への優れた接着性を有する多孔体を提供する。　本発明の一実施形態に係る多孔体は、架橋されたゼラチンと、ポリエチレングリコールと、を含み、全体の体積に対する架橋されたゼラチンの含有量が、０．００５～０．３００ｇ／ｃｍ３である。

Description

多孔体、封止材、穿刺部封止装置、止血シート、及び、多孔体の製造方法
　本発明は、多孔体、封止材、穿刺部封止装置、止血シート、及び、多孔体の製造方法に関する。
　患者の血管内で処置を行うために、血管内カテーテルを用いて経皮的にアクセスし、その処置の終了後に生じる穿刺部を封止するための封止材、及び、封止材を用いた穿刺部封止装置が知られている。
　例えば、特許文献１には、「組織を通る穿刺をシールするためのシーリング材であって、前記シーリング材は、凍結乾燥ヒドロゲルから形成された第１のセクションを含み、第１のセクションは穿刺内で生理学的流体に曝露されたとき膨張し、第１のセクションは少なくとも１種のポリマーに結合したキトサンを含むヒドロゲルを含み、水性の生理学的流体に曝露されると、ヒドロゲルが膨張して組織を通る穿刺をシールする、シーリング材。」が記載されている。
特開２０２０－８９７４３号公報
　厚生労働省医薬食品局編、医薬品・医療機器等安全情報、２０１４年１月、Ｎｏ．３０９、ｐ．３－６（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｆｉｌｅｓ／０００１４４０２０．ｐｄｆ、２０２０年６月２２日検索；英語版はｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｐｍｄａ．ｇｏ．ｊｐ／ｆｉｌｅｓ／０００１５３２４３．ｐｄｆ）には、穿刺部止血デバイスを用いた処置を行った後に生ずる不具合について記載されている。上記不具合としては、例えば、止血材が血管壁に適切に密着していなかったことによる止血不全、及び、止血材が血管内に脱落して膨張したことによる血管狭窄等がある。
　本発明者は上記不具合の発生を抑制する方法について鋭意検討した結果、止血材の組織への接着性を改善することで、上記不具合の発生を抑制できることを着想した。
　そこで、本発明は、穿刺部の封止材として用いた場合に、優れた血液吸収性を有するとともに、組織への優れた接着性を有する多孔体を提供することを課題とする。
　また、本発明は、（穿刺部の）封止材、穿刺部封止装置、止血シート、及び、多孔体の製造方法を提供することも課題とする。
　本発明者は、上記課題を達成すべく鋭意検討した結果、以下の構成により上記課題を達成することができることを見出した。
　［１］　架橋されたゼラチンと、ポリエチレングリコールと、を含み、全体の体積に対する架橋されたゼラチンの含有量が、０．００５～０．３００ｇ／ｃｍ３である、多孔体。
　［２］　架橋されたゼラチンの残存アミノ基量が、３００μｍｏｌ／ｇ以下である、［１］に記載の多孔体。
　［３］　ポリエチレングリコールの数平均分子量が、２００～３２００である、［１］又は［２］に記載の多孔体。
　［４］　架橋されたゼラチンの含有量に対する、ポリエチレングリコールの含有量の含有質量比が、０．０１～１．５０である、［１］～［３］のいずれかに記載の多孔体。
　［５］　穿刺部の封止用である、［１］～［４］のいずれかに記載の多孔体。
　［６］　架橋されたゼラチンは、ゼラチンが有するカルボキシ基とアミノ基とが結合して形成された構造を含む、［１］～［５］のいずれかに記載の多孔体。
　［７］　ゼラチンが冷水魚ゼラチンである、［１］～［６］のいずれかに記載の多孔体。
　［８］　ゼラチンは、疎水性基が導入されたゼラチン誘導体を含み、ゼラチン誘導体が、後述する式１：Ｇｌｔｎ－ＮＨ－Ｌ－ＣＨＲ１Ｒ２で表される、［１］～［７］のいずれかに記載の多孔体。
　［９］　疎水性基が炭素数１～２０個のアルキル基である、［８］に記載の多孔体。
　［１０］　アルキル基の炭素数が８～１２個である、［９］に記載の多孔体。
　［１１］　ゼラチン誘導体が有する疎水性基が、原料ゼラチンが有するアミノ基の量に対する、疎水性基が導入されたイミノ基の含有量の含有モル比が、０．０５～０．８である、［７］～［９］のいずれかに記載の多孔体。
［１２］　架橋されたゼラチンの残存アミノ基量が５０～１８０μｍｏｌ／ｇである、［１］～［１１］のいずれかに記載の多孔体。
　［１３］　［１］～［１２］のいずれかに記載の多孔体を含む穿刺部の封止材。
　［１４］　［１３］に記載の封止材を備える、穿刺部封止装置。
　［１５］　［１］～［１２］のいずれかに記載の多孔体を含む、止血シート。
　［１６］　ゼラチンとポリエチレングリコールとを含む組成物を調製し、組成物を凍結乾燥して得られた前駆体にエネルギーを付与して、ゼラチンを架橋させて、［１］～［１２］のいずれかに記載の多孔体を得る、多孔体の製造方法。
　本発明によれば、穿刺部の封止材として用いた場合に、優れた血液吸収性を有するとともに、組織への優れた接着性を有する多孔体を提供できる。
　また、本発明によれば、封止材、穿刺部封止装置、止血シート、及び、多孔体の製造方法も提供できる。
ブタ大動脈欠損部に対する閉鎖試験の試験方法を説明する図である。
　以下、本発明について詳細に説明する。
　以下に記載する構成要件の説明は、本発明の代表的な実施形態に基づいてなされることがあるが、本発明はそのような実施形態に制限されるものではない。
　なお、本明細書において、「～」を用いて表される数値範囲は、「～」の前後に記載される数値を下限値及び上限値として含む範囲を意味する。
［多孔体］
　本発明の実施形態の多孔体（以下「本多孔体」ともいう。）は、架橋されたゼラチン（以下「ゼラチン架橋物」ともいう。）と、ポリエチレングリコールとを含み、多孔体の全体の体積に対する上記ゼラチン架橋物の含有量が０．００５～０．３００ｇ／ｃｍ３の多孔体である。
　上記多孔体は、典型的には、ゼラチン架橋物によって形成される海綿状の基体に、ポリエチレングリコールが保持された形態となっていることが好ましい。
　多孔体中におけるゼラチン架橋物の含有量が、０．００５ｇ／ｃｍ３未満であると、得られる多孔体の力学特性が不十分となり、穿刺部の封止材として用いた場合に、血液に対する溶解安定性が不十分となる。
　溶解安定性の観点からは、ゼラチン架橋物の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３以上が好ましく、０．０７５ｇ／ｃｍ３以上がより好ましい。
　なお、ゼラチンは、後述するゼラチン誘導体であってもよい。以下では、ゼラチン、及び、ゼラチン誘導体を「ゼラチン等」といい、ゼラチン架橋物、及び、ゼラチン誘導体の架橋物を「ゼラチン架橋物等」ともいう。
　一方、多孔体中におけるゼラチン架橋物等の含有量が、０．２５０ｇ／ｃｍ３以下であると、多孔体はより優れた血液吸収性を有する。この血液吸収性の観点からは、ゼラチン架橋物等の含有量は、０．２００ｇ／ｃｍ３以下が好ましく、０．１５０ｇ／ｃｍ３以下がより好ましい。
　なお、多孔体は、ゼラチン架橋物等の１種を単独で含有してもよく、２種以上を含有していてもよいが、２種以上のゼラチン架橋物等を含有する場合には、上記「ゼラチン架橋物等の含有量」は、その合計含有量を意味する。
　本多孔体は、ゼラチン架橋物等を含む。ゼラチン架橋物等は、ゼラチン等の分子内、及び／又は、分子間で化学的な結合が形成された形態を意味する。ゼラチン架橋物等は、更に、ゼラチン等の物理的な相互作用（例えば、絡み合い）等によって得られる架橋に類似した構造を有していてもよい。
　ゼラチン架橋物等を得る方法は特に制限されず、公知の方法が使用できる。ゼラチン等の架橋構造は、典型的にはゼラチン等が有しているアミノ基、カルボキシ基、及び、メルカプト基等が互いに反応して形成されることが好ましい。なかでも、ゼラチン架橋物等は、アミノ基とカルボキシ基の脱水縮合反応によって形成される構造（アミド結合）を有することが好ましい。
　ゼラチン架橋物等を得る方法としては、ゼラチン等にエネルギーを付与する方法が挙げられ、より具体的には、熱エネルギーを付与する方法、及び、光エネルギーを付与する方法等が挙げられる。なかでも、より容易にゼラチン架橋物等が得られる点で、ゼラチン等に熱エネルギーを付与する方法が好ましい。本明細書では、ゼラチン等に熱エネルギーを付与して架橋構造を形成させることを「熱架橋」ともいう。
　ゼラチン等を熱架橋する方法としては特に制限されないが、典型的には、ゼラチン等を１００～２００℃で、１～８時間加熱する方法が挙げられる。
　熱架橋の反応は減圧下で行うことが好ましい。減圧下で反応させることで、脱水縮合反応によって生じた水分の系外への排出が促進されるので、反応がより効率よく進行しやすい。
　上記により、例えば、ゼラチン等が有するアミノ基、及び、その他の反応性基（例えば、カルボキシ基、及び、メルカプト基等）が反応し、ゼラチン架橋物等が得られる。
　なお、ゼラチン架橋物等は、ゼラチン等と、架橋剤とを反応させて得られたものであってもよい。架橋剤としては特に限定されないが、ゲニピン、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド若しくはＮ－スルホキシスクシンイミドで活性化された多塩基酸、アルデヒド化合物、酸無水物、ジチオカーボネート、及び、ジイソチオシアネート等が挙げられる。架橋剤としては、例えば、国際公開第２０１８／０７９５３８号の００２１～００２４段落に記載された化合物も使用でき、上記内容は本明細書に組み込まれる。
　架橋構造が形成されると、ゼラチン等がもともと有していたアミノ基（－ＮＨ２）の一部が架橋構造の形成のために使われる。そのため、ゼラチン架橋物等が有するアミノ基の量（モル基準）は、架橋前のゼラチン等が有するアミノ基の量と比較すると、典型的には減少する。
　そのため、多孔体に含まれるゼラチン架橋物等における、架橋結合に使われなかったアミノ基の量（以下、「残存アミノ基量」ともいう。）を指標にすれば、ゼラチン架橋物等の架橋構造を制御できることを本発明者は知見した。
　この残存アミノ基量としては、多孔体がより優れた組織への接着性を有する点で、３００μｍｏｌ／ｇ以下が好ましい。
　一方で、多孔体がより優れた血液吸収性を有する観点では、残存アミノ基量は、１０μｍｏｌ／ｇ以上が好ましい。
　なお、本明細書における残存アミノ基量は、多孔体中におけるゼラチン架橋物等の質量（ｇ）に対する、残存アミノ基量（μｍｏｌ）を意味し、詳細には、実施例に記載された方法により測定される値である。
　多孔体が組織へのより優れた接着性を有する観点では、残存アミノ基量は、２５０μｍｏｌ／ｇ以下が好ましく、１８０μｍｏｌ／ｇ以下がより好ましく、１７０μｍｏｌ／ｇ以下が更に好ましく、１４０μｍｏｌ／ｇ以下が特に好ましく、１３０μｍｏｌ／ｇ以下が最も好ましい。
　また、多孔体がより優れた血液吸収性を有する観点では、残存アミノ基量は３０μｍｏｌ／ｇ以上が好ましく、５０μｍｏｌ／ｇ以上がより好ましく、８０μｍｏｌ／ｇ以上が更に好ましく、１１０μｍｏｌ／ｇ以上が特に好ましい。
　ゼラチン架橋物等の原料となるゼラチン（以下、「原料ゼラチン」ともいう。）は、公知のゼラチンを特に制限なく使用できる。
　原料ゼラチンは、例えば、ブタ、及び、ウシ等の哺乳類に由来するもの；ニワトリ、及び、ダチョウ等の鳥類に由来するもの；サケ、タラ、及び、チョウザメ等の魚類に由来するもの；等が挙げられる。原料ゼラチンは、典型的にはコラーゲンを変性して可溶化させたものであるところ、コラーゲンは、上記動物の皮、骨、及び、鱗等のいずれの部位から取得されたものであってもよい。
　なかでも、原料ゼラチンは、冷水魚ゼラチンが好ましい。本明細書において、「冷水魚ゼラチン」とは、冷水魚由来のゼラチンをいう。
　冷水魚（ｃｏｌｄ　ｗａｔｅｒ　ｆｉｓｈ）は、冷水性魚類、又は、寒海性魚類とも称され、生息場所の水温が低い（目安として、１０℃～１５℃程度）ことが知られている。冷水魚としては、例えば、タラ、タイ、及び、サケ等が挙げられるが、これらに限定されない。ここで、「タラ」とは、タラ亜科に属する魚類の総称を意味し、例えば、マダラ、コマイ、及び、スケトウダラ（スケソウダラ）等が挙げられる。また、「タイ」とは、タイ科に属する魚類の総称を意味し、例えば、マダイ、クロダイ、及び、キダイ等が挙げられる。また、「サケ」とは、サケ科に属する魚類の総称を意味し、例えば、シロザケ、タイセイヨウサケ（アトランティックサーモン）、及び、ベニザケ等が挙げられる。
　なお、冷水魚は、天然魚であっても、遺伝子組換え魚であってもよい。
　好ましい実施形態では、冷水魚ゼラチンは、タラ由来のゼラチン（タラゼラチン）であり、なかでもスケトウダラ由来のゼラチンがより好ましい。
　冷水魚ゼラチンは、原料のコラーゲン（冷水魚のコラーゲン）を酸（塩酸、硫酸等の無機酸）、又は、アルカリ（石灰）を用いて前処理したものから製造されたものであってもよい。原料のコラーゲンに対する前処理は、原料ゼラチンの製造過程で生じるコラーゲン中の酸アミドの加水分解（アミノ酸側鎖の脱アミド）に影響するため、前処理の有無、及び、その条件によって、原料ゼラチンの等イオン点が異なる。具体的には、前者の酸処理ゼラチンでは、等イオン点がｐＨ８～９程度であり、後者のアルカリ処理ゼラチンでは、等イオン点がｐＨ５程度である。
　また、冷水魚ゼラチンは、哺乳動物由来のゼラチンとアミノ酸配列が類似しており、酵素により容易に分解され、生体親和性が高い。一方、冷水魚ゼラチンは、哺乳動物由来のゼラチンに比べ凝固点が低く、常温流動性を有している。これは、冷水魚のコラーゲン中のヒドロキシプロリン（Ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｌｉｎｅ）の数（含有率）が哺乳動物のコラーゲンに比べて低く、これにより、冷水魚のコラーゲンの変性温度が低いことに起因している。また、変温動物である魚類では、その生育環境によって、コラーゲンの変性温度が異なる。そのため、冷水魚ゼラチンを用いた多孔体は、生体内で容易に水和してゲル化するという特徴を持つ。
　原料ゼラチンとしては、マダイ、クロダイ、キダイ、シロザケ、タイセイヨウザケ、ベニザケ、マダラ、コマイ、及び、スケソウダラからなる群より選択される少なくとも１種の魚に由来するゼラチンでもよい。
　上記原料ゼラチンの分子量は特に制限されないが、２０，０００～１５０，０００の範囲であることが好ましく、３０，０００～１００，０００の範囲であることがより好ましい。分子量が上記範囲内であると、組織へのより優れた接着性を有する多孔体が得られる。なお、本明細書において、原料ゼラチンの分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により測定される標準プルラン換算の重量平均分子量（Ｍｗ）を意味する。
　多孔体が組織へのより優れた接着性を有する観点からは、ゼラチン架橋物等は、原料ゼラチンに対して特定の疎水性基が導入されたゼラチン誘導体の架橋物であることが好ましい。以下では、ゼラチン誘導体について詳述する。
　ゼラチン誘導体は、下記式１で表される。
　式１：Ｇｌｔｎ－ＮＨ－Ｌ－ＣＨＲ１Ｒ２
　式１中、Ｇｌｔｎはゼラチン残基を表し、Ｌは単結合、又は、２価の連結基を表し、Ｒ１は炭素数１～２０個の炭化水素基であり、Ｒ２は水素原子、又は、炭素数１～２０個の炭化水素基である。なお、＊－Ｌ－ＣＨＲ１Ｒ２（＊は結合位置を表す）を「疎水性基」ともいう。
　Ｌの２価の連結基としては特に制限されないが、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＮＲ－（Ｒは水素原子又は１価の有機基を表す）、アルキレン基、アルケニレン基（炭素数２～１０個が好ましい）、及び、これらの組み合わせ等が挙げられ、なかでも、－Ｃ（Ｏ）－が好ましい。
　式１中、ゼラチン残基に結合した「－ＮＨ－」（イミノ基）は、ゼラチン中のリジン（Ｌｙｓ）のε－アミノ基に由来することが好ましい。リジンのアミノ基に連結基を介して、又は、介さずに（言い換えれば直接）、＊－ＣＨＲ１Ｒ２（＊は結合位置を表す）を結合させる方法としては、例えば、特開２０１７－１２７４９７号公報の００２９－００３０段落に記載されているゼラチンのアミノ基とアルデヒド又はケトンとを反応させてシッフ塩基を介してアルキル基が結合されたゼラチンを得て、それを還元する方法、及び、ショッテン・バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ－Ｂａｕｍａｎｎ）反応等を利用する方法等が挙げられる。
　－ＮＨ－の他の形態としては、ゼラチン中のアミノ酸が有するカルボキシ基に、アミノ基を有する化合物を、カルボジイミド化合物等を用いて反応させて得られる基であってもよい。
　なお、式１のイミノ基は、例えば、ＦＴ－ＩＲ（フーリエ変換赤外分光法）スペクトルにおいて、３３００ｃｍ－１付近の吸収により検出することができる。
　式１中、Ｒ２は、水素原子であることが好ましい。Ｒ２が炭素数１～２０個の炭化水素基である場合は、Ｒ２は、Ｒ１と同一でも異なってもよい。
　炭素数１～２０個の炭化水素基としては特に制限されず、例えば、炭素数１～２０個の鎖状炭化水素基、炭素数３～２０個の脂環式炭化水素基、炭素数６～１４個の芳香族炭化水素基、及び、これらを組み合わせた炭素数２～２０個の基が挙げられる。
　炭素数１～２０個の鎖状炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、２－メチルプロピル基、１－メチルプロピル基、及び、ｔ－ブチル基等が挙げられる。
　なかでも、より優れた本発明の効果を有する多孔体が得られる点で、鎖状炭化水素基の炭素数としては、２個以上が好ましく、４個以上がより好ましく、６個以上が更に好ましく、８個以上が特に好ましく、９個以上が最も好ましく、１９個以下が好ましく、１８個以下がより好ましく、１７個以下が更に好ましく、１６個以下が特に好ましく、１５個以下が最も好ましく、１４個以下がより最も好ましい。
　炭素数３～２０個の脂環式炭化水素基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、アダマンチル基、及び、ノルボルニル基等が挙げられる。
　炭素数６～１４個の芳香族炭化水素基としては、特に制限されないが、フェニル基、トリル基、及び、ナフチル基等が挙げられる。
　上記を組み合わせた基としては、特に制限されないが、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、及び、ナフチルエチル基等の炭素数６～１２個のアラルキル基等が挙げられる。
　なかでも、より優れた本発明の効果を有する多孔体が得られる点で、式１中における炭素数１～２０の炭化水素基としては、炭素数１～２０個のアルキル基が好ましい。
　アルキル基の炭素数は、多孔体が組織へのより優れた接着性を有する観点からは、４個以上が好ましく、６個以上がより好ましく、８個以上が更に好ましく、１８個以下が好ましく、１６個以下がより好ましく、１４個以下が更に好ましい。
　式１で表されるゼラチン誘導体としては、より優れた本発明の効果を有する多孔体が得られる点で、以下の式２、及び、式３からなる群より選択される少なくとも１種のゼラチン誘導体が好ましく、式２で表されるゼラチン誘導体がより好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　式２、及び、式３中、各記号の意味はすでに説明した式１と同様であり、好適形態も同様である。
　ゼラチン誘導体における疎水性基の導入量としては特に制限されないが、原料ゼラチンが有するアミノ基の量に対する、疎水性基が結合されたイミノ基（－ＮＨ－）の量の含有モル比（イミノ基／アミノ基）が、０．０５以上が好ましく、０．０８以上がより好ましく、０．８以下が好ましく、０．５以下がより好ましく、０．３以下が更に好ましい。
　なお、本明細書において、上記「イミノ基／アミノ基」の含有モル比（誘導化率）は、原料ゼラチン中のアミノ基と、ゼラチン誘導体中のアミノ基の量とを、２，４，６－トリニトロベンゼンスルホン酸法（ＴＮＢＳ法）によって定量して得られる数値を意味する。測定方法の詳細は実施例に記載されたとおりである。
　本多孔体は、典型的には、架橋されたゼラチン誘導体を基体とし、ポリエチレングリコールが上記基体に保持されている形態であることが好ましい。
　このポリエチレングリコールの平均分子量としては特に制限されないが、多孔体の製造が容易である点、及び、得られる多孔体がより優れた血液吸収性を有する点で、平均分子量として、２００～３２００が好ましく、３００～１０００が好ましく、４００～８００がより好ましい。
　平均分子量が上記数値範囲内であると、ポリエチレングリコールは２５℃で液状、又は、ペースト状となりやすい点で好ましい。
　また、分子量が上記数値範囲内であると、毒性がより低い点で好ましい。
　なお、本明細書において平均分子量とは、ＪＩＳＫ１５５７：２００７に準拠して測定された水酸基価に基づいて算出した数平均分子量を意味する。
　なお、ポリエチレングリコールは、平均分子量の異なる２種以上のポリエチレングリコールの混合物であってもよい。
　ポリエチレングリコールは、エチレンオキシドの付加重合等の公知の方法で合成できる。また、ポリエチレングリコールは市販品を用いることもできる。市販品としては例えば、「マクロゴール（商品名）」等が挙げられる。
　ポリエチレングリコールは、直鎖状のものであっても、分枝状のものであってもよいが、より優れた本発明の効果を有する多孔体が得られる点では、直鎖状のものを含むことが好ましく、直鎖状であることがより好ましい。
　また、ポリエチレングリコールは、置換基を有していてもよく、例えば、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル基、チオール基、及び、カルボキシ基等の反応性基をポリエチレングリコールが有する場合、多孔体に含まれる他の成分と反応させ、コンジュゲートを形成できる。
　一方で、毒性がより低く、より優れた本発明の効果を有する多孔体が得られやすい点では、ポリエチレングリコールは置換基を有さないことが好ましい。
　多孔体中のポリエチレングリコールの含有量としては特に制限されないが、ゼラチン架橋物等との関係では、多孔体中におけるゼラチン架橋物等の含有量に対する、ポリエチレングリコールの含有量の含有質量比が０．０１～１．５０であることが好ましい。
　なお、多孔体が組織へのより優れた接着性を有する観点では、上記含有質量比が０．１０以上であることが好ましく、０．２０以上であることがより好ましい。
　また、多孔体がより優れた血液吸収性を有する観点では、上記含有質量比が１．４０以下であることが好ましく、１．３０以下であることがより好ましく、１．００未満であることが更に好ましい。
　本多孔体は、優れた血液吸収性、組織への優れた接着性、及び、血液に対する優れた溶解安定性を有する。本多孔体を穿刺部の封止材に適用すれば、組織への優れた接着性により、封止材が穿刺部から脱落することが抑制され、より安定的した効果を有する処置が実現できる。また、本多孔体は、ゼラチン（又はその誘導体）とポリエチレングリコールとを主成分としているため、優れた分解性も有している。本多孔体を含む封止材は、穿刺部封止装置に好適である。
　また、上記以外にも本多孔体は、組織への優れた接着性、優れた血液吸収性、及び、血液に対する優れた溶解安定性を有するため、外科手術によって生じる創傷部を被覆するように適用すれば、止血シートとして用いることもできる。
［多孔体の製造方法］
　本多孔体の製造方法は特に制限されないが、より簡便に多孔体が得られる観点で、ゼラチン等と、ポリエチレングリコールとを含む組成物を調製し（組成物調製工程）、調製した組成物を凍結乾燥させて前駆体を得て（凍結乾燥工程）、その前駆体にエネルギーを付与して、ゼラチン等を架橋させて（架橋工程）、多孔体を得ることが好ましい。以下では、各工程について詳述する。
（組成物調製工程）
　組成物の調製は、すでに説明した各成分を溶媒中で混和させればよい。使用される溶媒としては、各成分を溶解、又は、分散可能なものであれば特に制限されないが、一般に、水、水溶性の有機溶剤、及び、これらの混合物等が好ましく、なかでも、水、低級アルコール類、又は、これらの混合物が好ましい。
　組成物中における各成分の含有量としては、特に制限されないが、組成物の単位体積（ｍｌ）に対する、ゼラチン等の含有量（ｇ）の含有量比（ｇ／ｍｌ）として、０．００１～０．３（０．１～３０％）が好ましく、０．０１～０．２（１～２０％）がより好ましい。
　また、ポリエチレングリコールの含有量としては、特に制限されないが、組成物の単位体積（ｍｌ）に対する、ポリエチレングリコールの含有量（ｇ）の含有量比（ｇ／ｍｌ）として、０．００１～０．２（０．１～２０％）が好ましく、０．０１～０．１（１～１０％）がより好ましい。
　組成物の固形分は特に制限されない。組成物の固形分を調整すると、得られる多孔体の密度を容易に調整できる。固形分としては、一般に、１～６０質量／体積％が好ましい。
　組成物には、上記以外の他の成分が含まれていてもよい。他の成分としては、例えば、抗菌剤、抗ウィルス剤、抗寄生虫剤、抗真菌剤、抗炎症剤、生物学的作用剤、オリゴヌクレオチド、ＤＮＡ／ＲＮＡベクター、ウィルス、ウィルスベクター、ペプチド、タンパク質、細胞外基質成分、及び、生細胞等が挙げられる。
　また、他の成分としては、例えば、ベンジルアルコール、エチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、セチルアルコール、クロスカルメロースナトリウム、デキストラン、デキストロース、フルクトース、ゼラチン、グリセリン、モノグリセリド、ジグリセリド、カオリン、塩化カルシウム、ラクトース、ラクトース一水和物、マルトデキストリン、ポリソルベート、アルファ化デンプン、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、二酸化ケイ素、コーンスターチ、及び、タルク等の賦形剤が挙げられる。
（凍結乾燥工程）
　調製された組成物を凍結させる方法としては特に制限されないが、典型的には組成物を形に流し込み、冷却する方法が挙げられる。凍結させる温度は、例えば、－１０℃以下が好ましい。下限は特に制限されないが、より簡便に多孔体が得られる観点では、－１９６℃以上が好ましい。凍結乾燥の温度、及び、時間等は、組成物の量等に応じて適宜定めればよい。本工程を経て多孔質の組成物が形成される。
（架橋工程）
　凍結乾燥工程を経て得られた多孔質の組成物（前駆体）に、エネルギーを付与することで、ゼラチン等の分子内、及び／又は、分子間で架橋反応が起こり、多孔体が得られる。
　架橋反応の温度としては特に制限されず、脱水縮合反応が進行すればよく、典型的には、５０～２００℃が好ましく、１００～１７０℃がより好ましい。また、脱水縮合反応で生ずる水を系外に排出することで、反応をより効率よく進行させることができるため、架橋工程は減圧下で行うことが好ましい。架橋時間は特に制限されないが、一般に、０．５～１０時間が好ましく、１～７時間がより好ましく、３～５時間が更に好ましい。
［穿刺部封止装置］
　本発明の実施形態である穿刺部封止装置は、上記多孔体を含む封止材を備える。
　患者の血管に経皮的にアクセスして、例えば、血管内における処置を行い、処置完了後に生ずる穿刺部を封止する装置、及び、方法は既に知られている。本穿刺部封止装置は、封止材として、上記多孔体を含むという特徴点を有する。
　上記多孔体はすでに説明したとおり、優れた血液吸収性を有するとともに、組織への優れた接着性を有する。そのため、封止材が血管壁に密着しやすく、かつ、密着した後、脱落しにくいという効果を奏する。封止材の脱落等の問題は、処置後、時間を置いて発生することが多く、発見が遅れ、その後の対応も困難であるが、本穿刺部封止装置は上記の課題を解決できる。
　穿刺部封止装置、及び、封止材の具体例としては、特開２０１１－１８３１９３号公報の００１６－００４２に記載されたシステム、特開２０２０－８９７４３号公報の００７７－０１３３段落に記載された「シーリング材」、同公報０１３４－０２２０段落に記載された装置、及び、特表２０１５－５１２７０３号公報の００２８－０２２９段落に記載の装置等において、封止材を、本封止材に置き換えた装置等が挙げられる。
　以下に実施例に基づいて本発明をさらに詳細に説明する。以下の実施例に示す材料、使用量、割合、処理内容、処理手順等は、本発明の趣旨を逸脱しない限り適宜変更することができる。したがって、本発明の範囲は以下に示す実施例により限定的に解釈されるべきものではない。
［ゼラチン誘導体「９．８Ｃ１０」の調製］
　スケトウダラ由来のアルカリ処理ゼラチン（詳細は次の段落に記載した）１０ｇを、５０℃のオイルバスに浸したナス型フラスコ中の超純水－エタノール（３０％）混合溶媒５０ｍＬに加え、２時間撹拌しながら溶解して２０質量％水溶液を調製した。
　使用したアルカリ処理ゼラチン：（タラ由来のゼラチンをアルカリ処理した物、「タラゼラチン」ともいう。）
・本明細書における名称「Ｏｒｇ」
・Ｍｗ＝３３，０００
・新田ゼラチン（株）製
・商品名「ビーマトリックスフィッシュゼラチンＴＡ」
・アミノ基量　３２４μｍｏｌ／ｇ（測定方法は後述する）
　次に、ゼラチンのアミノ基に対する０．１倍当量（ゼラチンのアミノ基１モルに対するモル比）のデカナールをゼラチン溶液に添加し、１時間撹拌した後、デカナールの１．５倍当量の２－ピコリンボランを添加し、１７時間撹拌した。
　その後、反応溶液の１０倍体積量の冷エタノール中に反応溶液を滴下して、生成されたゼラチン誘導体を再沈殿させ、吸引ろ過を行った。得られた沈殿物の約５倍体積量の冷エタノール中に沈殿物を入れ、１時間撹拌しながら洗浄後、吸引ろ過を行った。この洗浄を３回行った後、２日間真空乾燥して、デシル基が導入された白色のゼラチン誘導体を得た（収率約８０（質量／質量）％）。
　得られたゼラチン誘導体におけるデシル基の導入率をＴＮＢＳ法によって定量した。
　まず、原料ゼラチン、及び、ゼラチン誘導体をそれぞれ０．１質量／体積％で水・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）混合溶媒（体積比１：１、以下同様）に溶解し、４８ウェルプレートに１００μＬ分注した。
　そこへ水・ＤＭＳＯ混合溶媒に溶解した０．１体積／体積％のトリエチルアミン（ＴＥＡ、ナカライテスク社製）を１００μＬ加え、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。更に、水・ＤＭＳＯ混合溶媒に溶解した０．１質量／体積％トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、和光純薬（株）製）を１００μＬ加え、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。アルミホイルで遮光し、３７℃のインキュベーター内で２時間静置した後、インキュベーターから取り出し６ＮＨＣｌを５０μＬ加えて反応を停止し、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。次に、遮光して１０分間静置後、３４０ｎｍの吸光度（Ａｂｓ）を吸光度計（ＴＥＣＡＮ社製、Ｓｐａｒｋ　１０Ｍ－ＮＭＳＴ）で測定した。アミノ基の量は、含有量既知の２－アミノエタノール溶液を用いて作成した検量線によって計算された。
　測定された吸光度から、ゼラチンを含まない点でのみ異なるブランク試料の吸光度を引き、以下の計算式によって、ゼラチン誘導体のデシル基導入率が９．８モル％であることを求めた。
導入率（モル％）＝［Ａｂｓ（原料ゼラチン）－Ａｂｓ（ゼラチン誘導体）］／［Ａｂｓ（原料ゼラチン）］×１００
　上記の方法により得られたゼラチン誘導体を「９．８Ｃ１０」とした。以下では、上記と同様にデカナールに代えて、オクタナールを用いて、種々の導入率となるよう仕込み比率を調整し、各ゼラチン誘導体を得た。なお、以下の実施例では、各ゼラチン誘導体について、「（疎水性基の導入率）Ｃ（誘導体化に使用したアルデヒドの炭素数）」により命名して表記している。
［ゼラチン誘導体「９．７Ｃ８」の調製］
　オクタナール（東京化成工業（株）製）を、ゼラチンのアミノ基に対して０．１倍当量に相当する量をゼラチン溶液に混合した以外は、上記［ゼラチン誘導体「９．８Ｃ１０」の調製］と同様にして、ゼラチン誘導体を調製した。また、上記［ゼラチン誘導体「９．８Ｃ１０」の調製］と同様にして、オクチル基の導入率を測定し、オクチル基の導入率が９．７モル％であることを確認した。以下では、得られたゼラチン誘導体を、「９．７Ｃ８」と称する。
［ゼラチン誘導体「４０Ｃ８」の調製］
　オクタナール（東京化成工業（株）製）を、ゼラチンのアミノ基に対して２倍当量に相当する量をゼラチン溶液に混合した以外は、上記［ゼラチン誘導体「９．８Ｃ１０」の調製］と同様にして、ゼラチン誘導体を調製した。また、上記［ゼラチン誘導体「９．８Ｃ１０」の調製］と同様にして、オクチル基の導入率を測定し、オクチル基の導入率が４０モル％であることを確認した。以下では、得られたゼラチン誘導体を、「４０Ｃ８」と称する。
［多孔体の調製（実施例１）］
　Ｏｒｇ（すでに説明したタラゼラチン）の０．２５ｇと、ポリエチレングリコール（日油社製、「マクロゴール１５００」、平均分子量１５００）の０．０５ｇと、超純水の３ｍＬとを、容量１５ｍＬのプラスチックチューブに入れ、５０℃に設定したウォーターバスで溶解させた。
　得られた溶液を冷却して、メスフラスコに移し、超純水で、５ｍＬにメスアップし、組成物を得た。
　次に、組成物を、容積が５ｃｍ×５ｃｍ×１ｍｍのシリコーンゴム製の型枠に流し込み、－２０℃に設定した冷凍庫内に１２時間保持して、凍結させた。
　次に、予めコールドトラップを冷却しておいた凍結乾燥器（ＶｉｒＴｉｓ社製、「ＡｄＶａｎｔａｇｅ　Ｐｒｏ（商品名）」）のチャンバー内に、型枠から外した凍結済みの組成物を載置した。チャンバーの扉を閉じて内部を減圧（設定された真空度は１００ｍＴｏｒｒ（１３．３Ｐａ））し、１２時間乾燥させ、前駆体を得た。
　得られた前駆体を、オーブン内に載置し、真空ポンプを用いて減圧した。その後、真空ポンプで減圧したまま、１５０℃で３時間熱架橋させた。
　多孔体全体の体積に対するゼラチン誘導体の架橋物の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。なお、多孔体全体の体積に対するゼラチン誘導体の架橋物の含有量は、以下の方法を用いて計算により求めた。
・多孔体に含まれるゼラチン架橋物等の残存アミノ基量の定量方法
　残存アミノ基量は、すでに説明したＴＮＢＳ法によって定量した。
　まず、多孔体をスパチュラで粉砕し、０．１質量／体積％で水・ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）混合溶媒（体積比１：１、以下同様）に分散させ、４８ウェルプレートに１００μＬ分注した。
　そこへ水・ＤＭＳＯ混合溶媒に溶解した０．１体積／体積％のトリエチルアミン（ＴＥＡ、ナカライテスク社製）を１００μＬ加え、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。更に、水・ＤＭＳＯ混合溶媒に溶解した０．１質量／体積％トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ、和光純薬（株）製）を１００μＬ加え、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。アルミホイルで遮光し、３７℃のインキュベーター内で２時間静置した後、インキュベーターから取り出し６ＮＨＣｌを５０μＬ加えて反応を停止し、プレートシェーカーで４００ｒｐｍ、１分間撹拌した。次に、遮光して１０分間静置後、３４０ｎｍの吸光度（Ａｂｓ）を吸光度計（ＴＥＣＡＮ社製、Ｓｐａｒｋ　１０Ｍ－ＮＭＳＴ）で測定した。残存アミノ基の量は、含有量既知の２－アミノエタノール溶液を用いて作成した検量線を用いて計算され、残存アミノ基量は多孔体中のポリエチレングリコールの含有量を差し引いたゼラチン架橋物の質量に対する値（μｍｏｌ／ｇ）としてアミノ基の量として計算された。
　各多孔体の残存アミノ基量の計算結果は、表３に記載されている。
・多孔体中のゼラチン架橋物等の含有量の計算方法
　ゼラチン架橋物等の含有量（ｇ／ｃｍ３）＝組成物の調製に使用したゼラチンの質量（ｇ）／５ｃｍ３（メスアップ後の組成物の体積）
　各多孔体のゼラチン架橋物等（又はゼラチン等）の含有量の計算結果は、表１、及び、表２に記載されている。
［多孔体の調製（実施例２）］
　熱架橋の時間を３時間から５時間に変更したこと以外は実施例１と同様にして、多孔体を調製した。また、ゼラチン架橋物等の含有量は０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例３）］
　Ｏｒｇの０．５ｇと、ポリエチレングリコールの０．５ｇと、超純水３ｍＬとを、容量１５ｍＬのプラスチックチューブに入れ、５０℃に設定したウォーターバスで溶解させた。得られた溶液を冷却して、メスフラスコに移し、超純水で５ｍＬにメスアップし、組成物を得た。
　以降の手順は実施例２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例４～６）］
　Ｏｒｇに代えて、９．７Ｃ８を用いたことを除いては、それぞれ実施例１～３と同様にして、多孔体を調製した。実施例４～６の多孔体の、ゼラチン架橋物等の含有量は、それぞれ０．０５ｇ／ｃｍ３、０．０５ｇ／ｃｍ３、０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例７～８、１０）］
　Ｏｒｇに代えて９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、それぞれ実施例１～３と同様にして、多孔体を調製した。実施例７～８、１０の多孔体の、ゼラチン架橋物等の含有量は、それぞれ０．０５ｇ／ｃｍ３、０．０５ｇ／ｃｍ３、０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例９）］
　９．８Ｃ１０の０．３７５ｇと、ポリエチレングリコールの０．５ｇと、超純水の３ｍＬとを、容量１５ｍＬのプラスチックチューブに入れ、５０℃に設定したウォーターバスで溶解させた。得られた溶液を冷却して、メスフラスコに移し、超純水で、５ｍＬにメスアップし、組成物を得た。
　以降の手順は実施例２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１１）］
　Ｏｒｇの０．３７５ｇと、ポリエチレングリコールの１．５ｇと、超純水の３ｍＬとを、容量１５ｍＬのプラスチックチューブに入れ、５０℃に設定したウォーターバスで溶解させた。得られた溶液を冷却して、メスフラスコに移し、超純水で５ｍＬにメスアップし、組成物を得た。
　以降の手順は、実施例１（熱架橋３時間）と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１２）］
　熱架橋の時間を５時間にしたことを除いては、実施例１１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１３）］
　Ｏｒｇの０．３７５ｇと、ポリエチレングリコールの２ｇとを用いたことを除いては、実施例１１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１４）］
　熱架橋の時間を５時間にしたことを除いては、実施例１３と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１５）］
　Ｏｒｇに代えて、９．７Ｃ８を用いたことを除いては、実施例１１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１６）］
　Ｏｒｇに代えて、９．７Ｃ８を用いたことを除いては、実施例１２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１７）］
　Ｏｒｇに代えて、９．７Ｃ８を用いたことを除いては、実施例１３と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１８）］
　Ｏｒｇに代えて、９．７Ｃ８を用いたことを除いては、実施例１４と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例１９）］
　Ｏｒｇに代えて、９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、実施例１１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例２０）］
　Ｏｒｇに代えて、９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、実施例１２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０７５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例２１）］
　Ｏｒｇに代えて、９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、実施例１３と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（実施例２２）］
　Ｏｒｇに代えて、９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、実施例１４と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例１）］
　Ｏｒｇの０．０５ｇと、超純水３ｍＬとを容量１５ｍＬのプラスチックチューブに入れ、５０℃に設定したウォーターバスで溶解させた。得られた溶液を冷却して、メスフラスコに移し、超純水で、５ｍＬにメスアップし、組成物を得た。
　以降の手順は、熱架橋の時間を３時間から１時間に変更したこと以外は実施例１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例２）］
　Ｏｒｇを０．２５ｇ用いたことを除いては、比較例１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例３）］
　熱架橋時間を１時間から３時間に変更したことを除いては、比較例２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例４）］
　熱架橋時間を１時間から５時間に変更したことを除いては、比較例２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例５）］
　熱架橋を行わなかったことを除いては、実施例１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン等の含有量は０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。なお、比較例５は熱架橋を行っていないが、ゼラチン等の含有量については、上記の各実施例と同様の方法で計算した。以下の未架橋の試料についても同様である。
［多孔体の調製（比較例６）］
　Ｏｒｇを０．５ｇ用いたことを除いては、比較例５と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン等の含有量は、０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例７）］
　Ｏｒｇを０．５ｇ用いたことを除いては、比較例４と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例８）］
　Ｏｒｇに代えて９．７Ｃ８を用いたことを除いては、比較例４と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例９）］
　Ｏｒｇに代えて４０Ｃ８を用いたことを除いては、比較例１と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０１ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例１０）］
　Ｏｒｇに代えて４０Ｃ８を用いたことを除いては、比較例２と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例１１）］
　Ｏｒｇに代えて９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、比較例３と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例１２）］
　Ｏｒｇに代えて９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、比較例４と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン架橋物等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［多孔体の調製（比較例１３）］
　Ｏｒｇに代えて９．８Ｃ１０を用いたことを除いては、比較例５と同様にして、多孔体を調製した。ゼラチン等の含有量は、０．０５ｇ／ｃｍ３と計算された。
［評価］
（血液吸収性試験、及び、溶解安定性試験）
　抗凝固剤としてクエン酸ナトリウムを含む滅菌済みブタ血液（芝浦臓器社製）の２ｍｌを滅菌シャーレに入れた。そこへ、直径１０ｍｍ、厚さ１ｍｍに打ち抜き成型した各多孔体を置き、１０秒後、６０秒後、及び、３００秒後の多孔体の様子を目視観察した。
　溶解安定性は、多孔体の形状が保持されているか否かにより評価した。また、血液吸収性は、試験前に白色だった多孔体が、血液に接触することで、透明（血液を吸収して透明になるので、実際には血液の色に見える）に変化する様子を目視で評価した。評価結果を以下の基準により分類した。表１、及び、表２にはその結果が記載されている。
・溶解安定性
Ａ　３００秒経過時に、多孔体の全体の形状は保持されていた。
Ｂ　３００秒経過時に、多孔体の一部の形状が崩れていた。
Ｃ　３００秒経過時、又は、それ以前に多孔体の全体の形状が崩れた。
・血液吸収性
Ａ　３００秒経過時、又は、それ以前に多孔体の全体が透明になった。
Ｂ　３００秒経過時は、多孔体の一部が透明だった。
Ｃ　３００秒経過時に、多孔体は白いままだった。
（ブタ大動脈欠損部に対する閉鎖試験）
　多孔体の組織への接着性を評価するために、ブタ大動脈欠損部に対する閉鎖試験（接着試験）を実施した。試験は、ＡＳＴＭ　Ｆ２３９２－０４（Ｓｔａｎｄａｒｄ　Ｔｅｓｔ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ｂｕｒｓｔ　Ｓｔｒｅｎｇｔｈ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｉｃａｌ　Ｓｅａｌａｎｔｓ）に従って行った。
　具体的には、新鮮ブタ大動脈を直径３０ｍｍに成型し、中心部に直径３ｍｍの欠損部を作成した。その中央部に欠損部をふさぐように直径１５ｍｍ、厚さ１ｍｍの多孔体を置き、１０分間静置して水和させることにより試験片を得た。その後、試験片をチャンバーに設置し、試験片の下から３７℃の生理食塩水を２．０ｍＬ／ｍｉｎの速度で導入した。同じラインに導入している圧力計により、破裂するときの最大圧力をその多孔体条件の接着強度とした。なお、図１は、上記試験手順を説明する図である。表１、及び、表２にはその結果が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　なお、表１、及び、表２において「－」は測定を行わなかったことを示している。
　表１の結果から、ゼラチン架橋物の含有量に対する、ポリエチレングリコールの含有量の含有質量比が０．３以上である、実施例３の多孔体は、実施例１の多孔体と比較してより優れた接着性を有していることが理解される。
　また、ゼラチン架橋物の含有量に対する、ポリエチレングリコールの含有量の含有質量比が１．００未満である実施例５の多孔体は、実施例６の多孔体と比較してより優れた血液吸収性を有していることが理解される。
　表１～表３に示されるように、残存アミノ基量が１７０μｍｏｌ／ｇ以下である、実施例１７の多孔体は、実施例２の多孔体と比較してより優れた接着性を有していた。
　また、残存アミノ基量が１４０μｍｏｌ／ｇ以下である、実施例１７の多孔体は、実施例２の多孔体と比較して更に優れた接着性を有していた。
　また、残存アミノ基量が１３０μｍｏｌ／ｇ以下である、実施例１７の多孔体は、実施例５の多孔体と比較して特に優れた接着性を有していた。
　表１～表３に示されるように、残存アミノ基量が１１０μｍｏｌ／ｇ以上である実施例１の多孔体は、実施例１１の多孔体と比較して、より優れた血液吸収性を有していた。
　本多孔体は、優れた血液吸収性、組織への優れた接着性、及び、血液に対する優れた溶解安定性を有する。本多孔体を穿刺部の封止材に適用すれば、組織への優れた接着性により、封止材が穿刺部から脱落することが抑制され、より安定的した効果を有する処置が実現できる。また、本多孔体は、ゼラチン（又はその誘導体）とポリエチレングリコールとを主成分としているため、優れた分解性も有している。本多孔体を含む封止材は、穿刺部封止装置に好適である。
　また、上記以外にも本多孔体は、組織への優れた接着性、優れた血液吸収性、及び、血液に対する優れた溶解安定性を有するため、外科手術によって生じる創傷部を被覆するように適用すれば、止血シートとして用いることもできる。

Claims (16)

  1. 　架橋されたゼラチンと、ポリエチレングリコールと、を含み、
    　全体の体積に対する前記架橋されたゼラチンの含有量が、０．００５～０．３００ｇ／ｃｍ３である、多孔体。
  2. 　前記架橋されたゼラチンの残存アミノ基量が、３００μｍｏｌ／ｇ以下である、請求項１に記載の多孔体。
  3. 　前記ポリエチレングリコールの数平均分子量が、２００～３２００である、請求項１又は２に記載の多孔体。
  4. 　前記架橋されたゼラチンの含有量に対する、前記ポリエチレングリコールの含有量の含有質量比が、０．０１～１．５０である、請求項１～３のいずれか１項に記載の多孔体。
  5. 　穿刺部の封止用である、請求項１～４のいずれか１項に記載の多孔体。
  6. 　前記架橋されたゼラチンは、前記ゼラチンが有するカルボキシ基とアミノ基とが結合して形成された構造を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の多孔体。
  7. 　前記ゼラチンが冷水魚ゼラチンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の多孔体。
  8. 　前記ゼラチンは、疎水性基が導入されたゼラチン誘導体を含み、
    　前記ゼラチン誘導体が、式１：Ｇｌｔｎ－ＮＨ－Ｌ－ＣＨＲ１Ｒ２で表される、請求項１～７のいずれか１項に記載の多孔体。
    （但し、式１中、Ｇｌｔｎはゼラチン残基を表し、＊－Ｌ－ＣＨＲ１Ｒ２は前記疎水性基を表し、Ｌは単結合、又は、２価の連結基を表し、Ｒ１は炭素数１～２０個の炭化水素基であり、Ｒ２は、炭素数１～２０個の炭化水素基、又は、水素原子である。）
  9. 　前記疎水性基が炭素数１～２０個のアルキル基である、請求項８に記載の多孔体。
  10. 　前記アルキル基の炭素数が８～１２個である、請求項９に記載の多孔体。
  11. 　前記ゼラチン誘導体が有する疎水性基が、原料ゼラチンが有するアミノ基の量に対する、疎水性基が導入されたイミノ基の含有量の含有モル比が、０．０５～０．８である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の多孔体。
  12. 　前記架橋されたゼラチンの残存アミノ基量が５０～１８０μｍｏｌ／ｇである、請求項１～１１のいずれか１項に記載の多孔体。
  13. 　請求項１～１２のいずれか１項に記載の多孔体を含む穿刺部の封止材。
  14. 　請求項１３に記載の封止材を備える、穿刺部封止装置。
  15. 　請求項１～１２のいずれか１項に記載の多孔体を含む、止血シート。
  16. 　ゼラチンとポリエチレングリコールとを含む組成物を調製し、前記組成物を凍結乾燥して得られた前駆体にエネルギーを付与して、前記ゼラチンを架橋させて、請求項１～１２のいずれか１項に記載の多孔体を得る、多孔体の製造方法。
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