WO2021246332A1 - ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物 - Google Patents

ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物 Download PDF

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bovine
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小野木博
アヤラ トマス ハビエル アコスタ
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株式会社キノファーマ
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    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
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    • A61K9/0041—Mammary glands, e.g. breasts, udder; Intramammary administration

Definitions

  • the present disclosure is a composition for treating, ameliorating, and / or suppressing the progression of bovine papillomavirus caused by bovine papillomavirus (BPV), and the treatment of bovine papillomavirus caused by BPV in cattle using the same. , Improvement, and / or progression suppression methods.
  • BPV bovine papillomavirus
  • Papillomatosis is a disease in which papillomatosis (PV) infects the epithelium or mucous membrane to form a benign tumor (wart) called papilloma at the infected site.
  • PV papillomatosis
  • Mammals infected with the papillomavirus include humans, cattle, horses, dogs, cats, yaks and the like.
  • BPV is the most well-known PV for mammals other than humans.
  • BPV causes bovine papillomavirus by infecting bovine skin and some mucous membranes.
  • Bovine papillomavirus often occurs in young cattle and is very common, but it is generally benign and often heals spontaneously, so it has not been a problem.
  • a papilloma lesion forms on the teat of a dairy cow, it may interfere with milking or cause a secondary bacterial infection leading to mastitis.
  • the effects of the spread of BPV infection have been reported, such as the spread of papilloma of the teat to the entire farm through a milker of dairy cows.
  • Treatment methods for bovine papilloma include surgical removal, detoxification and injection of ground warts, ingestion of pearl barley mixed with feed, and application of wood acetic acid to the affected area. Is being tried.
  • Patent Document 1 An antiviral agent for viral infections caused by human papillomavirus (HPV) (Patent Document 1).
  • bovine papillomavirus As mentioned above, despite the problems caused by bovine papillomavirus, it can be said that there is no radical cure for bovine papillomavirus. Therefore, a treatment method for bovine papillomavirus is desired.
  • the present disclosure treats, ameliorates, and / or treats bovine papillomavirus caused by bovine papillomavirus, which comprises, as an active ingredient, a compound represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Or the composition for suppressing the progress.
  • R represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the present disclosure is, in one embodiment, a method for treating, ameliorating, and / or suppressing the progression of bovine papillomavirus caused by bovine papillomavirus, which is a compound represented by the above formula (I) or pharmaceutically acceptable thereof.
  • the present invention relates to a method for treating, ameliorating, and / or suppressing the progression of bovine papillomavirus, which comprises administering a composition containing a virus to cattle.
  • the present disclosure provides, in one embodiment, a composition capable of treating, ameliorating, and / or suppressing the progression of bovine papillomavirus caused by BPV, and a method capable of treating, improving, and / or suppressing the progression using the composition. can.
  • FIG. 1 shows an embodiment of the shape of the teat covering container and the covering material.
  • FIG. 2 shows an example of the results of a drug efficacy confirmation test for compound A (N- [5-fluoro-2- (1-piperidinyl) phenyl] -4-pyridinthioamide).
  • PV is a virus that is widely distributed all over the world, with many virus types found in various animals such as cattle, horses, cats, dogs and humans. PV is diverse, and the genotype and pathophysiology of PV differ depending on the species (host animal) infected with PV. In addition, PV is generally considered to be highly species-specific and usually does not cause cross-species infection. In particular, the target of BPV infection is cattle, and humans are not infected with BPV. In addition, HPV does not infect cattle.
  • BPV is a papillomavirus that specifically infects cattle and causes papilloma in cattle.
  • Treatments for bovine papillomavirus caused by BPV include surgical removal and freezing of lesions, detoxification and injection of ground warts, ingestion of pearl barley and wood acetic acid to the affected area. Attempts have been made to apply. However, in the case of surgical removal, the recurrence rate is high, and it cannot be said that sufficient effects have been obtained with other methods.
  • the present disclosure is a compound for which a vaccine or a therapeutic method for human cervical cancer caused by HPV has been proposed due to its high species specificity, that is, an antiviral agent for HPV disclosed in Patent Document 1, BPV. It was thought that a therapeutic effect could not be expected for bovine papillomavirus caused by virus, but it was based on the finding that an unexpected effect was obtained for bovine papillomavirus caused by BPV.
  • a compound represented by the following formula showing an antiviral effect N- [5-fluoro-2- (1-piperidinyl) phenyl] -4-pyridinethioamide, a bovine papilloma (wart) caused by BPV. ), It is based on the finding that it can suppress the expansion of already formed papilloma (wart) and further exert an excellent effect that the wart disappears or the size can be reduced.
  • Treatment, amelioration, and / or suppression of progression of papillomatosis refers to a papilloma already formed by administration of the agent (composition) of the present disclosure to a subject in one or more embodiments. Suppression of the expansion of the size of the (wart), disappearance of the wart, reduction of the size of the wart, and the like.
  • Bovine papillomavirus caused by BPV refers to a disease in which a cow is infected with BPV to form a papilloma at an infected site in one or more embodiments.
  • Bovine papillomavirus caused by BPV includes, in one or more embodiments, bovine papillomavirus, cutaneous bovine papillomavirus, papillary bovine papillomavirus, sarcoidosis (fibrous papillomavirus) and the like.
  • the site of infection includes, in one or more embodiments without particular limitation, the nipple, skin, gastrointestinal tract (oral cavity, esophagus, etc.) and the like.
  • the present disclosure is, in one embodiment, a composition for treating, ameliorating, and / or suppressing the progression of bovine papillomavirus caused by BPV, wherein the composition is a compound represented by the following formula (I). Alternatively, it contains a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the compound of formula (I) may have anti-DNA viral activity and / or anti-RNA viral activity in one or more embodiments.
  • R represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the compound represented by the formula (I) in the present disclosure includes, in one or more embodiments, the compound represented by the following formula: N- [5-fluoro-2- (1-piperidinyl) phenyl] -4-.
  • Examples thereof include pyridinethioamide (Compound A) and N- [5-fluoro-2- (1-piperidinyl) phenyl] -4-pyridinecarboxamide (Compound B).
  • the compound represented by the formula (I) can be produced in one or more embodiments with reference to known production methods and WO2009 / 020198.
  • the "pharmaceutically acceptable salt” is a pharmacologically and / or pharmaceutically acceptable salt, such as an inorganic acid salt, an organic acid salt, an inorganic base salt, an organic base salt, an acidic amino acid salt or a base.
  • examples include sex amino acid salts.
  • the inorganic acid salt include, in one or more embodiments, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • the organic acid salt in one or more embodiments, acetate, succinate, fumarate, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonic acid.
  • Examples thereof include salts or p-toluene sulfonates.
  • the inorganic base salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt or ammonium salt in one or more embodiments.
  • the organic base salt include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N'-dibenzylethylenediamine salt and the like in one or more embodiments.
  • Acidic amino acid salts include, in one or more embodiments, aspartate, glutamate, and the like.
  • the basic amino acid salt include, in one or more embodiments, an arginine salt, a lysine salt, an ornithine salt, and the like.
  • the "salt of a compound” may include hydrates that can be formed by absorbing water.
  • the “salt of a compound” may also include a solvate in which the compound can be formed by absorbing certain other solvents.
  • compositions of the present disclosure in one or more embodiments, contain the compound as an active ingredient and are further pharmaceutically acceptable carriers, preservatives, diluents, excipients or other pharmaceutically acceptable compositions. It may contain the component to be used.
  • compositions of the present disclosure can act systemically and / or locally in one or more embodiments.
  • the compositions of the present disclosure can be administered in one or more embodiments by the oral, parenteral, transdermal, mucosal, nasal, buccal, rectal, tongue, dermis or conjunctival route and the like.
  • the compositions of the present disclosure are preferably topically administered, more preferably transdermally administered.
  • composition of the present disclosure can be made into a dosage form suitable for the route of administration by applying a well-known pharmaceutical technique in one or more embodiments.
  • Dosage forms for oral administration include, in one or more embodiments, tablets, capsules, granules, powders, pills, troches, pellets, syrups, suspensions, liquids, aerosols and the like. ..
  • Dosage forms for parenteral administration include, in one or more embodiments, ointments, creams, injections, liquids or dipping agents, aerosols, sprays, suppositories, patches, paps, lotions, etc. And liniment agents and the like.
  • composition of the present disclosure may be prepared in a dosage form to be administered to the nipple and then stored and used, or may be prepared and used at the time of use. It can be appropriately selected according to the usage situation or the purpose of use.
  • compositions of the present disclosure can be produced in one or more embodiments by a well-known method using additives or the like.
  • the additive include excipients, lubricants, binders, disintegrants, stabilizers, flavoring agents, diluents and the like.
  • the composition of the present disclosure may contain additives such as a surfactant and a pH adjuster.
  • the composition of the present disclosure can be produced by using a surfactant, an emulsifier or the like, if necessary.
  • a surfactant an emulsifier or the like
  • any of an aqueous solvent, a non-aqueous solvent, and a mixed solvent of a non-aqueous solvent and an aqueous solvent should be used as the solvent.
  • various solvents are known as the aqueous solvent or a mixed solvent of the non-aqueous solvent mainly composed of the aqueous solvent and the aqueous solvent, and various solvents are known, and the administration route is preferable. And, based on the dosage form, it can be appropriately selected with reference to known information.
  • a desired preparation can be produced by using a surfactant, an emulsifier, or the like as necessary in these solvents.
  • the content of the compound represented by the formula (I), which is the active ingredient in the composition of the present disclosure, is 0.01% by weight to 50% by weight, or 0.1% by weight or more in one or more embodiments. It is 20% by weight.
  • the dose of the composition of the present disclosure can be appropriately selected depending on the dosage form and the route of administration.
  • the dose of the composition of the present disclosure in the case of topical administration can be appropriately set according to the size and range of warts, and in one or more embodiments, the amount of the active ingredient in the composition is about 0.
  • the administration may be performed so as to be 01 mg / wart to 40 mg / wart.
  • the amount of the active ingredient applied in the composition is 0.01 mg / cm 2 to 40 mg / cm / cm with respect to the area of the papilla surface.
  • the amount of the active ingredient in the composition is about 0.01 mg / kg (body weight) to 100 mg / kg (body weight). ).
  • the composition of the present disclosure When the composition of the present disclosure is locally administered to the nipple, or when it is applied to the nipple and administered, the composition of the present disclosure covers the entire nipple to which the composition is administered or applied, or a portion to which the composition is administered or applied. Is preferable.
  • the coating makes the administration or penetration of the active ingredient into the affected area more effective.
  • the coating of the nipple portion can be used without particular limitation as long as it can cover the nipple, and for example, a nipple covering container or a covering material can be used.
  • the teat covering container is not limited to this, and examples thereof include a container (for example, a sack) having the shape of a teat made of an elastic material.
  • any generally used elastic polymer material can be used without particular limitation, but a material that is less irritating to the nipple can be preferably mentioned. Further, in order to keep the affected part in a good condition of the nipple, a material that does not leak the composition of the present disclosure but is breathable is preferable. Examples thereof include, but are not limited to, natural rubber materials, silicon materials, and latex materials.
  • the nipple covering material can be used without particular limitation as long as it forms a film after being applied to the nipple, but it is preferably a covering material composed of a component that is less irritating to the nipple.
  • a composition consisting of a natural ingredient capable of forming a film by being applied to the skin such as a nipple or a mixture of such natural components can be mentioned. ..
  • These dressings can be applied or sprayed onto the papilla to which the composition of the present disclosure has been administered or applied to form a coating therein.
  • the film formed is preferably breathable, although the compositions of the present disclosure do not leak.
  • the composition of the present disclosure may be administered to a cow by pre-applying the composition of the present disclosure to a teat protection container or dressing and covering the teat with it.
  • FIG. 1 shows an embodiment of a teat covering container and a covering material.
  • FIG. 1A is a diagram showing a state in which a bovine teat is covered with a teat covering container of a columnar bag (finger cot shape).
  • 1 (b) to 1 (d) show an example of the shape of a pad (patch or sheet) -shaped papilla dressing.
  • the shape of the papillary dressing may be a quadrangle (FIG. 1 (b)), an anchor shape (FIG. 1 (c)), or an H-shaped shape (FIG. 1 (d)). You may.
  • the teat covering material is such that the central portion of the teat covering material is brought into contact with the tip of the bovine teat and covers the entire teat in that state, as shown in FIG. 1 (b). By applying, the nipple can be covered.
  • composition of the present disclosure is preferably used together with a teat covering container or a covering material, and by covering the teat with a teat covering container or a covering material after administering or applying the composition to the teat, administration or penetration of the active ingredient is further improved. It becomes valid.
  • compositions of the present disclosure which are characterized by being used with a teat covering container or coating material.
  • the present disclosure further includes a combination of the compositions of the present disclosure with a teat covering container or coating material. Such combinations can also be sets or kits.
  • the compositions of the present disclosure can also be administered to cattle by pre-applying to the inside of a teat-coated container and covering the teat with the container.
  • a teat-covered container coated with such a composition of the present disclosure on the inside is also included in the present disclosure.
  • compositions of the present disclosure can be used for the treatment, amelioration, and / or suppression of progression of bovine papillomavirus caused by BPV in cattle.
  • lesion of the papillomas is a nipple
  • application of the composition of the present disclosure to the nipple as the lesion suppresses the expansion of the papilloma formed on the nipple, shrinks the papillomas, And / or can cause the disappearance of papilloma.
  • administration of the compositions of the present disclosure to dairy cows can prevent milking disorders associated with the formation of papillomas on the teats.
  • compositions of the present disclosure may be applied to the entire papillomas (warts) in one or more embodiments where the lesion is a nipple, or only the papillomas (warts) that develop in the nipple. May be applied to.
  • the route of administration is not limited to these, and oral administration or injection may be used.
  • the present disclosure relates, in other embodiments, to methods of treating, ameliorating, and / or suppressing progression of bovine papillomavirus caused by BPV in cattle.
  • the method of the present disclosure comprises administering to a subject cattle a composition containing the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the papillomatosis the active ingredient, the composition, the method of use thereof, etc. can be as described above.
  • the present disclosure may relate to one or more embodiments below.
  • the following formula (I) A composition for treating, ameliorating, and / or suppressing the progression of bovine papillomavirus caused by bovine papillomavirus, which comprises the compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • R represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the compound represented by the formula (I) has the following formula: The composition according to [1], which is a compound represented by (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R represents an oxygen atom or a sulfur atom.
  • the cow is a dairy cow, and the papillomatosis is papillomatosis.
  • Production Example 1 Production of N- [5-Fluoro-2- (1-piperidinyl) phenyl] -4-pyridinthioamide (Compound A)
  • Compound A represented by the following chemical formula was produced with reference to Reference Example 11 of WO2009 / 020198. ..
  • Production Example 2 Preparation of ointment containing compound A 120 mg of compound A is dissolved in 3880 mg of an ointment base (white petrolatum) that has been previously heated to 60 ° C and dissolved, and the mixture is stirred at 60 ° C until uniform. To prepare an ointment (Compound A: 3% by weight).
  • an ointment base white petrolatum
  • an ointment base containing no compound A was applied to the wart of the other teat, which was not used as a test group (control group).
  • FIG. 2 shows an image of the affected area of the test group (an example in which the wart disappeared) from before the start of the medication to after the end of the medication.

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Abstract

ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症を治療等するための組成物及びそれを用いた方法の提供。 下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物、及び下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する組成物を、ウシに投与することを含む、ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制方法。

Description

ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物
　本開示は、ウシパピローマウイルス（ＢＰＶ）に起因する牛乳頭腫症を治療、改善、及び／又は進行抑制するための組成物、並びにそれを用いたウシにおけるＢＰＶに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制方法に関する。
　乳頭腫症は、パピローマウイルス（ＰＶ）が上皮又は粘膜に感染することによって、感染部位に乳頭腫と呼ばれる良性腫瘍（疣）を形成する疾患である。パピローマウイルスが感染する哺乳動物としては、ヒトをはじめとして、牛、馬、犬、猫及びヤク等が知られている。ヒトを除く哺乳動物のＰＶとしては、ＢＰＶがもっともよく知られている。
　ＢＰＶは、牛の皮膚や一部の粘膜に感染することによって牛乳頭腫症を引き起こす。牛乳頭腫症は、若齢牛でしばしば発症し発症頻度は非常に高いが、一般には良性であり、多くは自然治癒する場合が多いため、あまり問題にされていなかった。しかしながら、乳頭腫の病変が乳用牛の乳頭部に形成した場合、搾乳の障害になったり、細菌の二次感染を惹起して乳房炎につながったりする場合がある。近年、乳用牛のミルカーを介するなどして乳頭部のパピローマが農場全体に広がるなどといったＢＰＶ感染拡大の影響が報告されている。
　牛乳頭腫の治療方法としては、外科的に除去する方法、すり潰した疣を無毒化させて注射する方法、飼料に殻付ハトムギを混ぜて摂取させる方法、及び患部に木酢酸を塗布する方法等が試みられている。
　本出願人らは、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に起因するウイルス感染症に対する抗ウイルス剤を提案している（特許文献１）。
ＷＯ２００９／０２０１９８
　上記のとおり、牛乳頭腫症による問題が生じているにもかかわらず、牛乳頭腫症の根本的な治療法は存在しないといえる。したがって、牛乳頭腫症の治療法が望まれている。
　本開示は、一態様において、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　式（Ｉ）において、Ｒは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
　本開示は、一態様において、ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症を治療、改善、及び／又は進行抑制する方法であって、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する組成物を、ウシに投与することを含む、牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制方法に関する。
　本開示は、一態様において、ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症を治療、改善、及び／又は進行抑制可能な組成物、及びそれを用いた治療、改善、及び／又は進行抑制可能な方法を提供できる。
図１は、乳頭被覆容器及び被覆材の形状の一実施形態を示す。 図２は、化合物Ａ（Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミド）の薬効確認試験の結果の一例を示す。
　上記のとおり、ＰＶは、牛、馬、猫、犬及びヒト等といった様々な動物から多くのウイルス型が見つかっており、世界中に広く分布しているウイルスである。ＰＶは多種多様であり、ＰＶが感染する種（宿主動物）によって、ＰＶの遺伝子型及び病態が異なる。さらに、ＰＶは、一般的に種特異性が高く、通常、種を超えての感染が起こらないと考えられている。とりわけ、ＢＰＶが感染する対象は牛であり、ヒトがＢＰＶに感染することはない。また、ＨＰＶが牛に感染することはない。
　ＢＰＶは、牛に特異的に感染し、牛の乳頭腫を引き起こすパピローマウイルスである。ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症の治療法として、外科的除去や病変部の凍結による除去以外に、すり潰した疣を無毒化させて注射する方法、殻付ハトムギの摂取及び患部への木酢酸の塗布等が試みられている。しかしながら、外科的除去の場合、再発率が高く、またその他の方法についても十分な効果が得られているとはいえない。
　本開示は、種特異性の高さから、ＨＰＶに起因するヒトの子宮頸がんに対するワクチンや治療法が提案されている化合物、すなわち特許文献１に開示されたＨＰＶに対する抗ウイルス剤では、ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症に対しては治療効果が期待できないと考えられていたところ、ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症に対して予想外の効果が得られた、との知見に基づく。
　本開示は、抗ウイルス作用を示す下記式で表される化合物：Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミドを、ＢＰＶに起因する牛の乳頭腫（疣）に塗布することにより、既に形成した乳頭腫（疣）の拡大を抑制し、さらには疣の消失又はサイズが縮小できるという優れた効果を発揮しうる、という知見に基づく。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　本開示における「乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制」としては、一又は複数の実施形態において、本開示の薬剤（組成物）を対象に投与することによる、既に形成した乳頭腫（疣）のサイズの拡大の抑制、疣の消失、又は疣のサイズの縮小等が挙げられる。
　本開示における「ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症」としては、一又は複数の実施形態において、牛がＢＰＶに感染することによって、感染部位に乳頭腫を形成する疾患をいう。ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症としては、一又は複数の実施形態において、牛乳頭腫症、皮膚型牛乳頭腫症、乳頭型牛乳頭腫症、及びサルコイド（繊維乳頭症）等が挙げられる。感染部位（検出病変）としては、特に限定されない一又は複数の実施形態において、乳頭部、皮膚、及び消化管（口腔及び食道等）等が挙げられる。
　［乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制組成物］
　本開示は、一態様において、ＢＰＶに起因する牛乳頭腫症を治療、改善、及び／又は進行抑制するための組成物であって、該組成物は、下記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する。式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、抗ＤＮＡウイルス作用及び／又は抗ＲＮＡウイルス作用を有しうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　式（Ｉ）において、Ｒは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
　本開示における式（Ｉ）で表される化合物としては、一又は複数の実施形態において、下記式で表される化合物：Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミド（化合物Ａ）及びＮ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンカルボキサミド（化合物Ｂ）が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式（Ｉ）で表される化合物は、一又は複数の実施形態において、公知の製造方法やＷＯ２００９／０２０１９８を参照して製造することができる。
　本開示において「製薬上許容される塩」とは、薬理上及び／又は医薬上許容される塩であって、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性アミノ酸塩又は塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。無機酸塩としては、一又は複数の実施形態において、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩又はリン酸塩などが挙げられる。有機酸塩としては、一又は複数の実施形態において、酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩又はｐ－トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。無機塩基塩としては、一又は複数の実施形態において、ナトリウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩又はアンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基塩としては、一又は複数の実施形態において、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩又はＮ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン塩などが挙げられる。酸性アミノ酸塩としては、一又は複数の実施形態において、アスパラギン酸塩又はグルタミン酸塩などが挙げられる。塩基性アミノ酸塩としては、一又は複数の実施形態において、アルギニン塩、リジン塩又はオルニチン塩などが挙げられる。
　本開示において「化合物の塩」には、水分を吸収して形成されうる水和物が包含され得る。また、本開示において「化合物の塩」には、化合物が他のある種の溶媒を吸収して形成されうる溶媒和物も包含され得る。
　本開示の組成物は、一又は複数の実施形態において、上記化合物を有効成分として含有し、さらに、医薬的に許容される担体、防腐剤、希釈剤、賦形剤又はその他の医薬的に許容される成分を含んでいてもよい。
　本開示の組成物は、一又は複数の実施形態において、全身的及び／又は局所的に作用することができる。本開示の組成物は、一又は複数の実施形態において、経口、非経口、経皮、粘膜、経鼻、頬側、直腸、舌、真皮又は結膜経路等により投与することができる。本開示の組成物は、好ましくは局所投与であり、より好ましくは経皮投与である。
　本開示の組成物は、一又は複数の実施形態において、周知の製剤技術を適用し、投与経路に適した剤形とすることができる。
　経口投与の剤形としては、一又は複数の実施形態において、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、丸剤、トローチ剤、ペレット剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤及びエアゾール剤等が挙げられる。
　非経口投与の剤形としては、一又は複数の実施形態において、軟膏剤、クリーム剤、注射剤、液剤又は浸漬剤、エアゾール剤、スプレー剤、座剤、貼布剤、パップ剤、ローション剤、及びリニメント剤等が挙げられる。
　本開示の組成物は、乳頭に投与する剤型に調製した後保存し、使用してもよく、又は、使用時に用時調製して使用してもよい。使用状況又は使用目的に応じて、適宜選択可能である。
　本開示の組成物は、一又は複数の実施形態において、添加剤等を用いて周知の方法で製造されうる。添加剤としては、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、矯味矯臭剤、及び希釈剤等が挙げられる。本開示の組成物は、上記以外に、界面活性剤及びｐＨ調整剤等の添加剤を含んでいてもよい。
　本開示の組成物は、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等を用いて製造できる。本開示の組成物を、液剤又は浸漬剤等の、溶媒を用いた剤型とする場合は、溶媒としては、水系溶媒、非水系溶媒、非水系溶媒と水系溶媒の混合溶媒のいずれを用いることもできるが、好ましくは、水系溶媒、又は、水系溶媒を主とした非水系溶媒と水系溶媒の混合溶媒である、これらの水系溶媒及び非水系溶媒は、種々の溶媒が公知であり、投与経路及び剤型に基づき、公知の情報を参照して適宜選択できる。また、これらの溶媒に、必要に応じて界面活性剤又は乳化剤等を用いて目的の製剤を製造できる。
　本開示の組成物中の有効成分である式（Ｉ）で表される化合物の含有量は、一又は複数の実施形態において、０．０１重量％～５０重量％、又は０．１重量％～２０重量％である。
　本開示の組成物の投与量は、剤型及び投与経路に応じ、適宜選択できる。局所投与の場合の本開示の組成物の投与量は、疣の大きさ及び範囲等に応じて適宜設定でき、一又は複数の実施形態において、組成物中の有効成分の量が、約０．０１ｍｇ／疣～４０ｍｇ／疣となるように投与することが挙げられる。例えば、これに限定されないが、本開示の組成物を乳頭に塗布して用いる場合、組成物中の有効成分の塗布量は、乳頭表面の面積に対して、０．０１ｍｇ／ｃｍ2～４０ｍｇ／ｃｍ2、好ましくは０．１ｍｇ／ｃｍ2～２０ｍｇ／ｃｍ2、より好ましくは０．３ｍｇ／ｃｍ2～６ｍｇ／ｃｍ2で投与することが挙げられる。本開示の組成物の投与量としては、経口投与又は注射の場合、一又は複数の実施形態において、組成物中の有効成分の量が約０．０１ｍｇ／ｋｇ（体重）～１００ｍｇ／ｋｇ（体重）となるように投与することが挙げられる。
　本開示の組成物を、乳頭に局所投与する場合、或いは、乳頭に塗布して投与する場合、本開示の組成物が投与又は塗布された乳頭全体、或いは投与又は塗布された部分を被覆するのが好ましい。被覆することにより、患部への有効成分の投与又は浸透がより効果的になる。乳頭部分の被覆は、乳頭を被覆できるものであれば特に制限なく用いることができるが、例えば、乳頭被覆容器又は被覆材を用いることができる。乳頭被覆容器としては、これに限定されないが、例えば、弾力性の材質で作られた乳頭の形状を有した容器（例えば、サック）を挙げることができる。弾力性の材質としては、一般に用いられている弾力性のある高分子素材であれば特に制限なく用いることができるが、好ましくは乳頭に対する刺激が少ない素材を挙げることができる。また、患部がある乳頭の状態を良好に保つために、本開示の組成物が漏出しないが通気性のある素材が好ましい。これに限定されないが、例えば、天然ゴム素材、シリコン素材、及びラテックス素材等を挙げることができる。乳頭被覆材としては、乳頭に塗布した後、皮膜を形成するものであれば特に制限なく用いることができるが、好ましくは乳頭に対する刺激が少ない成分からなる被覆材である。例えばこれに限定されないが、乳頭などの皮膚に塗布することにより被膜を形成することができる天然の成分からなる又はそのような天然の成分の混合物からなる組成物（被膜剤）を挙げることができる。これらの被覆材は、本開示の組成物が投与又は塗布された乳頭に、塗布又はスプレーすることにより、そこに被膜を形成できる。形成される被膜は、本開示の組成物が漏出しないが通気性のあることが好ましい。
　また、一又は複数の実施形態において、本開示の組成物を予め乳頭保護容器又は被覆材に塗布し、それで乳頭を覆うことによって、本開示の組成物をウシに投与してもよい。
　乳頭被覆容器及び被覆材の一実施形態を図１に示す。図１（ａ）は、ウシの乳頭を、円柱状の袋（指サック形状）の乳頭被覆容器で覆った様子を示す図である。図１（ｂ）～（ｄ）は、パッド（パッチ又はシート）状の乳頭被覆材の形状の一例を示す。乳頭被覆材の形状は、四角形（図１（ｂ））であってもよいし、アンカー形状（図１（ｃ））であってもよいし、Ｈ型形状（図１（ｄ））であってもよい。乳頭被覆材は、一又は複数の実施形態において、図１（ｂ）に示すように、ウシの乳頭の先端に、乳頭被覆材の中心部を当接させ、その状態で乳頭全体を覆うように貼付することにより、乳頭を被覆することができる。
　本開示の組成物は、乳頭被覆容器又は被覆材とともに用いるのが好ましく、組成物を乳頭に投与又は塗布した後に乳頭被覆容器又は被覆材で乳頭を覆うことにより、有効成分の投与や浸透がより有効となる。乳頭被覆容器又は被覆材とともに用いられることを特徴とする本開示の組成物もまた本開示に含まれる。本開示はさらに、本開示の組成物と乳頭被覆容器又は被覆材との組合せも含む。このような組合せはセット又はキットとすることもできる。本開示の組成物はまた、予め乳頭被覆容器の内側に塗布し、容器を乳頭に被せることによっても牛に投与できる。このような本開示の組成物が内側に塗布された乳頭被覆容器もまた本開示に含まれる。
　本開示の組成物は、ウシにおけるＢＰＶに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制に使用できる。乳頭腫の病変が乳頭である場合、一又は複数の実施形態において、病変である乳頭に本開示の組成物を塗布することによって、乳頭に形成した乳頭腫の拡大の抑制、乳頭腫の縮小、及び／又は乳頭腫の消失を生じさせうる。よって、一又は複数の実施形態において、本開示の組成物を乳用牛に投与することにより、乳頭に乳頭腫が形成されることに伴う搾乳の障害を防止することができうる。本開示の組成物は、病変が乳頭である場合、一又は複数の実施形態において、乳頭腫（疣）が発生した乳頭全体に塗布してもよいし、乳頭に発生した乳頭腫（疣）のみに塗布してもよい。
　但し、投与経路はこれらに限定されるものではなく、経口投与であってもよいし、注射によって投与してもよい。
　［乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制方法］
　本開示は、その他の態様において、ウシにおけるＢＰＶに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制方法に関する。本開示の方法は、上記式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬上許容される塩を含有する組成物を、対象であるウシに投与することを含む。
　本態様において、乳頭腫症、有効成分、組成物及びその使用方法等については、上述のとおりとすることができる。
　本開示は以下の一又は複数の実施形態に関しうる。
［１］　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物。
　式（Ｉ）において、Ｒは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
［２］　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、［１］記載の組成物。
［３］　前記乳頭腫症が、乳頭型牛乳頭腫症である、［１］又は［２］に記載の組成物。
［４］　乳用牛の乳頭に塗布するための局所用組成物である、［１］から［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］　ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症を治療、改善、及び／又は進行抑制する方法であって、
　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する組成物を、牛に投与することを含む、治療、改善、及び／又は進行抑制方法。
　式（Ｉ）において、Ｒは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
［６］　前記ウシが乳用牛であって、前記乳頭腫症が乳頭型牛乳頭腫症であり、
　前記乳用牛の乳頭に、前記組成物を塗布することを含む、［５］記載の方法。
　以下、実施例により本開示をさらに詳細に説明するが、これらは例示的なものであって、本開示はこれら実施例に制限されるものではない。なお、本開示中に引用された文献のその全体は、本開示の一部として組み入れられる。
　製造例１：
　Ｎ－［５-フルオロ－２－（１－ピペリジニル）フェニル］－４－ピリジンチオアミド（化合物Ａ）の製造
　下記化学式で表される化合物Ａを、ＷＯ２００９／０２０１９８の参考例１１を参照して製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　製造例２：化合物Ａを含有する軟膏剤の調製
　化合物Ａ　１２０ｍｇを、あらかじめ６０℃に加温して溶解した軟膏基剤（白色ワセリン）３８８０ｍｇに溶解し、６０℃で均一になるまで撹拌することにより軟膏剤（化合物Ａ：３重量％）を調製した。
　［乳頭腫発症乳牛に対する治療効果確認試験］
　前部乳頭の両方に乳頭腫を有する雌性乳用牛（４頭）において、前部乳頭の片方の乳頭の乳頭腫（疣）に、化合物Ａを含有する軟膏剤を１日１回塗布した（試験区）。塗布後の乳頭は外界からの汚染の防止等のため、ドレッシングテープ（Navis、プロシェアドレッシングロール、Ｎｏ．８－５９６５－０１）を巻き付けた。軟膏剤は、乳頭の表面に、表面積１ｃｍ2あたり、約０．０１ｇ～約０．２ｇ（有効成分約０．３ｍｇ～約６ｍｇ相当量）塗布した。塗布（治療）は５投薬２休薬で４週間継続して行った。１週間に一度、患部画像を撮影した。塗布開始から４週間経過後での患部（疣）の状態に基づき薬効を評価した。
　コントロールとして、化合物Ａを含有しない軟膏基剤を、試験区としていないもう片方の乳頭の疣に塗布した（対照区）。
　［評価方法１］
　４週間の投薬後の疣の変化（縮小／消失、変化なし、及び拡大／発生）に対し、下記の３段階評価のスコアを与えた。なお、「変化なし」は、拡大抑制と効果なしが含まれうる。「発生」は、４週間の投薬中に新たに発生した疣をいう。
　　　　縮小／消失＝＋１、変化なし＝０、拡大／発生＝－１
　その結果を下記表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　さらに、ウシ個体ごとにスコアを合算して、個体ごとの投薬効果を下記の基準で判断した。
　　　　有効：　試験区＞対照区
　　　　無効：　試験区≦対照区
　その結果を下記表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　上記表１において、試験区の合算スコアは＋１であり、対照区の合算スコアは－８であるから、試験区での化合物Ａを含有する軟膏剤の効果が認められた。
　上記表２において、個体ごとで評価すると、４例中３例が有効であり、化合物Ａを含有する軟膏剤の効果が認められた。
　図２に、投薬開始前から投薬終了後までの試験区（疣が消失した例）の患部画像を示す。
　なお、４週間の投薬後、同様の条件でさらに４週間投薬を継続して行った。その結果、試験区においてはさらに４個の疣が縮小した（うち２個は消失）。
　［評価方法２］
　小さい疣のみを対象とした場合、疣の拡大や縮小が顕著に表れ、化合物Ａの効果が判定易いと考えられる。このため、上記確認試験における試験区及び対照区から軟膏剤の塗布前の大きさが５ｍｍ未満の疣のみを抽出し、縮小／消失した疣の割合を算出した。
　その結果、解析対象の疣（試験区１４個、対象区１５個）において、試験区では縮小／消失した疣の割合が２８．６％であるに対し、対照区では０％であった。よって、化合物Ａを含有する軟膏剤による、ウシに発生した乳頭腫に対する明確な有効性が確認できた。

Claims (13)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する、ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症の治療、改善、及び／又は進行抑制用組成物。
    　式（Ｉ）において、Ｒは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
  2. 　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項１記載の組成物。
  3. 　前記乳頭腫症が、乳頭型牛乳頭腫症である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　乳用牛の乳頭に塗布するための局所用組成物である、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  5. 　前記化合物又はその製薬上許容される塩が、０．０１ｍｇ／ｃｍ2～４０ｍｇ／ｃｍ2にて乳頭腫が存在する乳頭に塗布される請求項４に記載の組成物。
  6. 　乳頭を覆うことができる乳頭被覆容器又は被覆材とともに用いられ、前記組成物を乳頭に塗布した後に該乳頭被覆容器又は被覆材によって乳頭が被覆されるようして用いられる請求項４又は５に記載の組成物。
  7. 　前記乳頭被覆容器又は被覆材が、乳頭を覆う容器又は乳頭に塗布することにより皮膜を形成することができる被覆材である請求項６に記載の組成物。
  8. 　ウシパピローマウイルスに起因する牛乳頭腫症を治療、改善、及び／又は進行抑制する方法であって、
    　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される化合物又はその製薬上許容される塩を有効成分として含有する組成物を、ウシに投与することを含む、治療、改善、及び／又は進行抑制方法。
    　式（Ｉ）において、Ｒは、酸素原子又は硫黄原子を示す。
  9. 　前記式（Ｉ）で表される化合物が、下記式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     で表される化合物又はその製薬上許容される塩である、請求項８に記載の方法。
  10. 　前記ウシが乳用牛であって、前記乳頭腫症が乳頭型牛乳頭腫症であり、
    　前記乳用牛の乳頭に、前記組成物を塗布することを含む、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 　前記化合物又はその製薬上許容される塩が、０．０１ｍｇ／ｃｍ2～４０ｍｇ／ｃｍ2にて乳頭腫が存在する乳頭に塗布される請求項１０に記載の方法。
  12. 　前記化合物又はその製薬上許容される塩を乳頭に塗布した後に、塗布した部位を乳頭被覆容器又は被覆材によって被覆することをさらに含む請求項１０又は１１に記載の方法。
  13. 　前記頭被覆容器又は被覆材が、乳頭を覆う容器又は乳頭に塗布することにより皮膜を形成することができる被覆材である請求項１２に記載の方法。
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