WO2021221101A1 - シラスタチンを含有する液体製剤及び医薬製品 - Google Patents

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▲吉▼朗 平山
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Definitions

  • the present invention relates to a liquid preparation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical product containing a container and a liquid preparation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof placed in the container.
  • Cilastatin is known to have inhibitory activity against DHP-I (dehydropeptidase-I), which is a metabolic enzyme present in the renal proximal tubule brush border membrane. Clinically, cilastatin has been used with imipenem to prevent DHP-I inactivation of the carbapenem antibiotic imipenem.
  • DHP-I dehydropeptidase-I
  • Patent Document 1 describes a megalin-induced inhibitor of renal damage, including silastatin.
  • Patent Document 2 describes the use of silastatin in suppressing renal damage.
  • Patent Document 3 describes a pharmaceutical composition containing a chelating agent together with cilastatin and imipenem.
  • cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof When cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered by injection or injection, it is conceivable to provide it in the form of a dry powder preparation or a liquid preparation. It can be predicted that the former will be superior in terms of stability. On the other hand, the latter is excellent in that it can be administered immediately without going through a dissolution step, but there is concern about its stability. In fact, the inventor of the present application has increased the degree of coloration of a liquid preparation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof over time, and / or the content of cilastatin or a salt thereof in the preparation. It was confirmed that it decreased.
  • an object of the present invention is to improve the stability of a liquid preparation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a specific compound is useful as a stabilizer for a liquid preparation containing silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. rice field.
  • the present invention includes, but is not limited to, the following aspects.
  • It is a pharmaceutical product Containing a container and a liquid formulation placed in the container, At least one selected from the group consisting of silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and pyrosulfite, sulfite, substituted or unsubstituted phenol, cysteine, and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the pharmaceutical product according to [1] or [2], wherein the liquid preparation further contains a chelating agent.
  • the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid, diethylenetriaminetetraacetic acid, hydroxyethylenediaminetriacetic acid, nitrilotriacetic acid, O, O'-bis (2-aminoethyl) ethylene glycol-N, N, N', N'-. Selected from the group consisting of tetraacetic acid, trans-1,2-diaminocyclohexane-N, N, N', N'-tetraacetic acid, citric acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof, [1]-[ The pharmaceutical product according to any one of 3].
  • a liquid preparation containing silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof and cysteine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is prepared.
  • the liquid preparation according to [5] which does not contain NaHCO 3.
  • the pharmaceutical product in which the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid, diethylenetriaminetetraacetic acid, hydroxyethylenediaminetriacetic acid, nitrilotriacetic acid, O, O'-bis (2-aminoethyl) ethylene glycol-N, N, N', N'-. Described in [7], selected from the group consisting of tetraacetic acid, trans-1,2-diaminocyclohexane-N, N, N', N'-tetraacetic acid, citric acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Pharmaceutical products [9] The pharmaceutical product according to [7] or [8], wherein the liquid preparation does not contain NaHCO 3.
  • the liquid preparation according to [10] which does not contain NaHCO 3.
  • the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid, diethylenetriaminetetraacetic acid, hydroxyethylenediaminetriacetic acid, nitrilotriacetic acid, O, O'-bis (2-aminoethyl) ethylene glycol-N, N, N', N'-.
  • a pharmaceutical product Selected from the group consisting of tetraacetic acid, trans-1,2-diaminocyclohexane-N, N, N', N'-tetraacetic acid, citric acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof, [10] or [ 11 ”is the liquid preparation.
  • a pharmaceutical product A container and the liquid preparation according to any one of [10] to [12] placed in the container. The pharmaceutical product in which the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the present invention can improve the stability of a liquid preparation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, it is possible to suppress an increase in the degree of coloring of a liquid preparation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the present invention can suppress a decrease in the content of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the pharmaceutical product.
  • the coloring of the pharmaceutical product means that a color such as yellow or brown appears in the pharmaceutical product with the passage of time, and the degree of coloring can be evaluated by measuring the absorbance at a specific wavelength.
  • FIG. 1 shows an absorption spectrum of an aqueous solution of sodium silastatin.
  • the invention is a liquid formulation containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the liquid formulation comprises a pharmaceutically acceptable liquid as a liquid medium, such as water, alcohol (eg, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol). Or includes a mixture thereof.
  • the liquid preparation may be a solution, a suspension, or may contain microcapsules.
  • the liquid preparation may be in the form of a liquid agent, an injection agent, a spray agent or the like. A preferred form is an injection.
  • the liquid preparation of the present invention contains cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cilastatin is (Z) -7-[[(R) -2-Amino-2-carboxyethyl] thio] -2-[[[(S) -2,2-dimipenemiclopyl] carbonyl] amino] -2-heptenotic acid. That is.
  • a confirmatory statement when referring to a compound such as silastatin in the present specification, when the compound produces a hydrate, the use of a hydrate is also included in the scope of the present invention.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of silastatin are alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; transition metal salts such as zinc salts and iron salts. , Cobalt salt, copper salt; aluminum salt; organic amine salt, such as choline salt, ethanolamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, dibenzylamine salt, phenethylbenzylamine salt, procaine salt, morpholine salt, pyridine salt.
  • alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • transition metal salts such as zinc salts and iron salts.
  • Cobalt salt copper salt
  • aluminum salt organic amine salt, such as choline salt, ethanolamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohex
  • Piperidine salt Piperazine salt, N-ethylpiperidin salt; ammonium salt; basic amino acid salt, for example, lysine salt, arginine salt.
  • the preferred salt is a sodium salt.
  • the range of "pharmaceutically acceptable salts" used herein also includes salt hydrates.
  • the preparation may contain only one of the above salts, or may contain two or more of the above salts.
  • Cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be produced and obtained, for example, by using a commercially available product, or by a method known per se or a method according to a known method.
  • commercially available sodium silastatin can be obtained from ACS Dobfer (Milan, Italy), Dongkook Lifesense (Seoul, Republic of Korea), and the like.
  • the content of cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the liquid preparation of the present invention may be an amount that can provide cilastatin or the salt in an amount effective for producing a desired pharmacological effect.
  • an example of the daily dose of cilastatin or a salt thereof for an adult is 1.0 to 2.0 g, or 1.0 to 1.5 g.
  • the product can be administered once or in several divided doses so as to achieve such a dose.
  • intermittent administration such as alternate day administration and alternate day administration can also be used.
  • the content of silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the formulation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof are 0.1 to 50 w / v% or 0.25 to 25 w / v%.
  • the liquid formulation of the present invention contains cysteine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in addition to cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cysteine has two stereoisomers, L-form and D-form.
  • the liquid preparation of the present invention contains L-cysteine, D-cysteine, or both.
  • the liquid preparation of the present invention preferably contains an L-form.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of cysteine are alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; transition metal salts such as zinc salts and iron salts. , Cobalt salt, copper salt; aluminum salt; organic amine salt, such as choline salt, ethanolamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, dibenzylamine salt, phenethylbenzylamine salt, procaine salt, morpholine salt, pyridine salt.
  • alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts
  • transition metal salts such as zinc salts and iron salts.
  • Cobalt salt copper salt
  • aluminum salt organic amine salt, such as choline salt, ethanolamine salt, trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexy
  • Piperidine salt Piperazine salt, N-ethylpiperidin salt; ammonium salt; basic amino acid salt, such as lysine salt, arginine salt; inorganic acid salt, such as hydrochloride, sulfate, phosphate; organic acid salt, such as formate. , Acetate, maleate, fumarate, tartrate.
  • Preferred cysteine salts are hydrochlorides, sulfates, phosphates, formates and acetates, with hydrochlorides being more preferred.
  • the preparation may contain only one of the above salts, or may contain two or more of the above salts.
  • Cysteine or a pharmaceutically acceptable salt thereof can enhance the stability of the liquid preparation of the present invention.
  • the content of cysteine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the formulation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 0.001 to 5 w / v%, 0.005 to 2 w / v%, or 0. It is 01 to 1 w / v%.
  • the liquid formulation is placed in a container and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the liquid preparation preferably contains a chelating agent.
  • the liquid formulation contains a chelating agent, is placed in a container, and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • a chelating agent e.g., sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium EDTA, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite, sodium sulfite, sodium sulfite, sodium pyrosulfite,
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of sulfite, pyrosulfite, substituted or unsubstituted phenol are the same as described above for salts of silastatin.
  • Preferred examples of these salts are sodium sulfite (Na 2 SO 3 ), sodium hydrogen sulfite (Na HSO 3 ), and sodium pyrosulfite (Na 2 S 2 O 5 ).
  • the liquid preparation of the present invention contains a salt
  • the preparation may contain only one of the above salts, or may contain two or more of the above salts.
  • Substituted or unsubstituted phenols include phenol, catechol, resorcinol, hydroquinone, cresol, xylol, hydroxyquinol, phloroglucinol, pyrogallol and the like, and are preferably phenols.
  • the above compounds used as stabilizers can enhance the stability of the liquid formulation of the present invention.
  • the content of the above compound in the formulation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof are 0.001 to 5 w / v%, 0.005 to 2 w / v%, or 0.01 to 1 w / v%. ..
  • the liquid formulation is placed in a container and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the liquid preparation contains a chelating agent.
  • the liquid formulation contains a chelating agent, is placed in a container, and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the liquid formulation of the present invention contains nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in addition to silastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of nicotine amide are inorganic acid salts such as hydrochlorides, sulfates, phosphates; organic acid salts such as formates, acetates, maleates, fumarates, tartrates. be.
  • Preferred salts are hydrochlorides and acetates.
  • the liquid preparation of the present invention contains a salt of nicotinamide, the preparation may contain only one of the above salts, or may contain two or more of the above salts.
  • Nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof can enhance the stability of the liquid preparation of the present invention.
  • the content of nicotinamide or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the formulation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include 0.01 to 10 w / v%, 0.05 to 5 w / v%, or 0. .1 to 2%.
  • the liquid preparation preferably contains a chelating agent.
  • the liquid preparation is preferably placed in a container, and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the liquid formulation contains a chelating agent, is placed in a container, and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the liquid preparation of the present invention may contain a chelating agent in the absence or presence of the silastatin stabilizer described above.
  • the chelating agent is ethylenediaminetetraacetic acid, diethylenetriaminetetraacetic acid, hydroxyethylenediaminetriacetic acid, nitrilotriacetic acid, O, O'-bis (2-aminoethyl) ethylene glycol-N, N, N', N'-. It is selected from the group consisting of tetraacetic acid, trans-1,2-diaminocyclohexane-N, N, N', N'-tetraacetic acid, citric acid, and pharmaceutically acceptable salts thereof. More preferred chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid, citric acid, or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the chelating agent can enhance the stability of the liquid preparation of the present invention.
  • the content of the chelating agent in the formulation of the present invention is not particularly limited, and examples thereof are 0.001 to 5 w / v%, 0.005 to 2 w / v%, or 0.01 to 1 w / v%. ..
  • the liquid formulation is preferably placed in a container and the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • PH The pH of the liquid composition of the present invention is preferably 5 to 8, more preferably 5.5 to 7.5. If the pH is lower than 5, the effect of the present invention may not be sufficiently obtained.
  • the pharmaceutical product of the present invention includes a container and a liquid formulation placed in the container.
  • the liquid preparation may be any of the above-mentioned liquid preparations containing cilastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the headspace in the container is replaced with an inert gas.
  • the inert gas may be any known gas such as nitrogen gas or argon gas, but nitrogen gas is preferable.
  • the headspace preferably contains no oxygen at all, but may contain some oxygen.
  • the oxygen concentration in the headspace is preferably 1.0% by volume or less, more preferably 0.2% by volume or less.
  • the form and material of the container in which the liquid preparation of the present invention is placed are not particularly limited, but the material may be, for example, glass, resin, or the like, and the form is a bag, a bottle, an ampoule, or a syringe.
  • the container is a glass vial.
  • the liquid preparation of the present invention further comprises other components commonly used in pharmaceuticals, such as pH regulators, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, isotonic agents, soothing agents, preservatives, antioxidants, etc. May be contained.
  • the liquid formulations and pharmaceutical products of the present invention do not contain imipenem. Further, in a preferred embodiment, the liquid preparation and the pharmaceutical product of the present invention do not contain NaHCO 3.
  • the scope of the term "not included” as used herein with respect to a component includes not only when the content of the component is completely zero, but also when the content of the component is below the detection limit, for example. It also includes cases where it is less than 0.001 w / v%, less than 0.01 w / v%, less than 0.1 w / v%, or less than 0.2 w / v%.
  • Test 1 Deterioration test of liquid preparation containing silastatin A deterioration test of liquid preparation was carried out using sodium silastatin.
  • the sodium silastatin used was obtained from ACSD.
  • the solution obtained by dissolving sodium silastatin in deionized water was slightly yellow at the time of preparation. Then, the solution turned yellow after storage at 45 ° C. for 23 days and turned brown after storage for 65 days. In addition, the content of silastatin decreased slightly.
  • sodium silastatin was dissolved in deionized water at a concentration of 200 mg / mL to prepare an aqueous solution, sealed in a vial, and then the vial was heated at 80 ° C. for 4 hours (heated sample). .. Further, the sodium silastatin aqueous solution obtained in the same manner was placed in another vial, the headspace was replaced with nitrogen, the vial was sealed, and the vial was heated at 80 ° C. for 4 hours (nitrogen replacement heating sample). Absorbance was measured as an index of coloration of the aqueous solution before heating and these two samples, and HPLC analysis was performed to confirm the content of silastatin. In any case, the pH at the time of preparation of the aqueous solution was 6.79.
  • aqueous solution of sodium silastatin 200 mg / mL
  • a wavelength of 400 nm was used for the measurement of absorbance.
  • the aqueous solution had a slightly yellow appearance when visually observed.
  • Test 2 Effect of antioxidant Sodium sulfite, sodium pyrosulfite, or ascorbic acid, which are known as antioxidants, were added to the silastatin-containing liquid preparation, and their effects were examined. We also examined the effects of nitrogen substitution.
  • sodium silastatin is dissolved in deionized water at a concentration of 200 mg / mL to prepare an aqueous solution, and a part (0.5 ml) thereof is sealed in a vial, and then the vial is placed at 45 ° C. Stored in 18 days (control). Further, after adding an antioxidant (sodium sulfite 1 mg / mL, sodium pyrosulfite 1 mg / mL, or ascorbic acid 1 mg / mL) to another part (0.5 ml) of the aqueous solution, the aqueous solution is placed in a vial. It was sealed in 1 and stored at 45 ° C. for 18 days. In this way, a total of 4 samples were obtained.
  • an antioxidant sodium sulfite 1 mg / mL, sodium pyrosulfite 1 mg / mL, or ascorbic acid 1 mg / mL
  • nitrogen-substituted samples corresponding to the above four samples were prepared. Specifically, four nitrogen-substituted samples were obtained by the same operation as above except that the headspace was replaced with nitrogen after the aqueous silastatin sodium solution was placed in a vial.
  • the absorbance was measured as an index of the degree of coloration, and HPLC analysis was performed to confirm the content of silastatin.
  • the analytical conditions were the same as in Test 1, but the absorbance measurements were performed after diluting the aqueous solution as needed (dilution was the same for all samples).
  • the pH at the time of preparation of the aqueous solution was 6.50 to 6.73.
  • the stabilizing effect of the aqueous solution was obtained only when some antioxidants were used. Moreover, it was important to combine an antioxidant with nitrogen substitution for stabilization.
  • Test 3 Effect of additive The same experiment as in Test 2 was carried out by changing the antioxidant to another additive. However, the storage period was 4 weeks.
  • the substances added to the aqueous solution were sodium sulfite (1 mg / mL), sodium pyrosulfite (1 mg / mL), L-cysteine (1 mg / mL), ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) disodium (1 mg / mL), and NaHCO. It was 3 (8 mg / mL), phenol (1 mg / mL), or nicotine amide (10 mg / mL).
  • the pH of the obtained aqueous solution at the time of preparation was 6.45 to 7.04.
  • Test 4 Effect of chelating agent
  • the same experiment as in Test 3 was carried out using a chelating agent instead of using an antioxidant. However, the storage period was 4 weeks.
  • the chelating agent added to the aqueous solution was ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) disodium 2 sodium (1 mg / mL) or citric acid (1 mg / mL).
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • the pH at the time of preparation of the aqueous solution in all the obtained samples was 5.89 to 7.04.
  • the additives combined with this were sodium metabisulfite (1 mg / mL), L-cysteine (1 mg / mL), phenol (1 mg / mL), or nicotinamide (10 mg / mL).
  • the pH at the time of preparation of the aqueous solution in all the obtained samples was 6.38 to 7.04.
  • the stabilizing effect of the aqueous solution was clearly superior when the combination of sodium metabisulfite and a chelating agent was used.
  • the combination of L-cysteine, phenol, or nicotinamide and a chelating agent showed a high stabilizing effect when further combined with nitrogen substitution.

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Abstract

本発明は、シラスタチンを含有する液体製剤の安定性を向上させるため、ピロ亜硫酸や不活性ガスなどの特定の化合物を用いる。

Description

シラスタチンを含有する液体製剤及び医薬製品
　本発明は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤に関する。また、本発明は、容器と、当該容器中に配置されたシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤とを含む医薬製品に関する。
　シラスタチン（Ｃｉｌａｓｔａｔｉｎ）は、腎臓近位尿細管刷子縁膜に存在する代謝酵素であるＤＨＰ－Ｉ（ｄｅｈｙｄｒｏｐｅｐｔｉｄａｓｅ－Ｉ）に対して阻害活性を有することが知られている。カルバペネム系抗生物質イミペネムのＤＨＰ－Ｉによる失活を防ぐことを目的として、臨床上、シラスタチンがイミペネムと共に使用されている。
　また、シラスタチンは、他にも様々な作用を有することが知られている。例えば、特許文献１には、シラスタチンを含む、メガリンを介して誘発される腎障害の抑制剤が記載されている。また、特許文献２には、腎障害の抑制におけるシラスタチンの利用が記載されている。
　シラスタチンを含有する組成物の安定化についての報告も存在する。たとえば、特許文献３には、シラスタチン及びイミペネムと共にキレート剤を含有する医薬組成物が記載されている。
ＷＯ２０１５／１１１６６６ ＷＯ２０１９／２０８７７７ ＷＯ２０１０／０９２４４６
　シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を注入又は注射により投与する場合には、それを、乾燥粉末製剤又は液体製剤の形態で提供することが考えられる。前者は安定性の点で優れたものとなるであろうことを予測することができる。一方で、後者は、溶解工程を経ることなく即時に投与できるという点で優れているが、安定性に不安がある。実際、本願発明者は、時間の経過にともなって、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤の着色度が高まること、及び／又は当該製剤におけるシラスタチン又はその塩の含有量が減少することを確認した。
　したがって、本発明の課題は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤の安定性を向上させることである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、特定の化合物が、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤の安定化剤として有用であることを見出した。
　本発明は以下の態様を包含するが、それらに限定されない。
［１］医薬製品であって、
　容器と、当該容器中に配置された液体製剤とを含み、
　当該液体製剤が、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、ピロ亜硫酸、亜硫酸、置換又は無置換のフェノール、システイン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも一種とを含有し、
　当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている、前記医薬製品。
［２］前記液体製剤がＮａＨＣＯ３を含有しない、［１］に記載の医薬製品。
［３］前記液体製剤がキレート剤をさらに含有する、［１］又は［２］に記載の医薬製品。
［４］前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、［１］～［３］のいずれか一項に記載の医薬製品。
［５］シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、システイン又はその薬学的に許容可能な塩とを含有する、液体製剤。
［６］ＮａＨＣＯ３を含有しない、［５］に記載の液体製剤。
［７］医薬製品であって、
　容器と、当該容器中に配置された液体製剤とを含み、
　当該液体製剤が、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、ニコチンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤とを含有し、
　当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている、前記医薬製品。
［８］前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、［７］に記載の医薬製品。
［９］前記液体製剤がＮａＨＣＯ３を含有しない、［７］又は［８］に記載の医薬製品。
［１０］シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤とを含有し、イミペネムを含有しない液体製剤。
［１１］ＮａＨＣＯ３を含有しない、［１０］に記載の液体製剤。
［１２］前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、［１０］又は［１１」に記載の液体製剤。
［１３］医薬製品であって、
　容器と、当該容器中に配置された［１０］～［１２］のいずれか一項に記載の液体製剤とを含み、
　当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている、前記医薬製品。
　本発明は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤の安定性を向上させることができる。具体的には、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤の着色度の高まりを抑制することができる。また、ある態様においては、本発明は、当該製剤におけるシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量の減少を抑制することができる。
　ここで、当該製剤の着色とは、時間の経過にともなって黄色や褐色のような色が当該製剤に現れることを意味し、着色度は特定波長における吸光度を測定すれば評価することができる。
図１は、シラスタチンナトリウム水溶液の吸収スペクトルを示す。
　本発明の液体製剤と医薬製品に関して、以下に説明する。
　（液体製剤）
　一態様において、本発明は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤である。当該液体製剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と安定化剤に加えて、液体媒体として、薬学的に許容可能な液体、たとえば水、アルコール（たとえばエタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）、又はそれらの混合物を含む。当該液体製剤は、溶液であってもよいし、懸濁液であってもよいし、マイクロカプセルを含んでもよい。当該液体製剤は、液剤、注射剤、又はスプレー剤等の形態とすることができる。好ましい形態は、注射剤である。
　（シラスタチン）
　本発明の液体製剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。
　シラスタチンは、（Ｚ）－７－［［（Ｒ）－２－Ａｍｉｎｏ－２－ｃａｒｂｏｘｙｅｔｈｙｌ］ｔｈｉｏ］－２－［［［（Ｓ）－２，２－ｄｉｍｅｔｈｙｌｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ］ｃａｒｂｏｎｙｌ］ａｍｉｎｏ］－２－ｈｅｐｔｅｎｏｉｃ　ａｃｉｄのことである。確認的に記載するが、本明細書においてシラスタチンのような化合物に言及する場合、当該化合物が水和物を生成する場合には、水和物を用いる場合も本発明の範囲に含まれる。
　シラスタチンの薬学的に許容可能な塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩；遷移金属塩、例えば亜鉛塩、鉄塩、コバルト塩、銅塩；アルミニウム塩；有機アミン塩、例えばコリン塩、エタノールアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルアミン塩、フェネチルベンジルアミン塩、プロカイン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩；アンモニウム塩；塩基性アミノ酸塩、例えばリジン塩、アルギニン塩である。好ましい塩は、ナトリウム塩である。確認的に記載するが、本明細書において用いられる「薬学的に許容可能な塩」の範囲には、塩水和物も含まれる。本発明の液体製剤がシラスタチンの塩を含有する場合には、当該製剤は、上記の塩の内の一種類だけを含有してもよいし、二種類以上を含有してもよい。
　シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩は、例えば市販品を用いるか、又はそれ自体公知の方法若しくは公知の方法に準じる方法によって製造・入手することができる。例えば、市販されているシラスタチンナトリウムは、ＡＣＳ　Ｄｏｂｆｅｒ（Ｍｉｌａｎ、イタリア）、又はＤｏｎｇｋｏｏｋ　Ｌｉｆｅｓｃｅｉｅｎｃｅ（ソウル、大韓民国）などから入手することができる。
　本発明の液体製剤中のシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は、シラスタチン又は当該塩を、所望の薬理効果を生じさせるのに有効な量で提供できる量であればよい。腎障害の場合、成人に対するシラスタチン又はその塩の１日当たりの投与量の例は、１．０～２．０ｇ、又は１．０～１．５ｇである。このような投与量となるよう、当該製剤を、１回で、又は数回に分けて投与することができる。また、隔日投与、隔々日投与などの間歇投与も用いることができる。本発明の製剤中のシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は特に限定されないが、その例は、０．１～５０ｗ／ｖ％、又は０．２５～２５ｗ／ｖ％である。
　シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて用いる安定化剤の例は、以下に説明する。
　（システイン）
　一態様において、本発明の液体製剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩に加えて、システイン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。システインには、二つの立体異性体であるＬ体とＤ体が存在する。本発明の液体製剤は、Ｌ－システイン、Ｄ－システイン、またはその両方を含有する。本発明の液体製剤は、Ｌ体を含有することが好ましい。
　システインの薬学的に許容可能な塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩、カルシウム塩；遷移金属塩、例えば亜鉛塩、鉄塩、コバルト塩、銅塩；アルミニウム塩；有機アミン塩、例えばコリン塩、エタノールアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジベンジルアミン塩、フェネチルベンジルアミン塩、プロカイン塩、モルホリン塩、ピリジン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、Ｎ－エチルピペリジン塩；アンモニウム塩；塩基性アミノ酸塩、例えばリジン塩、アルギニン塩；無機酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩；有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸である。好ましいシステインの塩は、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ギ酸塩及び酢酸塩であり、塩酸塩がより好ましい。本発明の液体製剤がシステインの塩を含有する場合は、当該製剤は上記の塩の内の一種類だけを含有してもよいし、二種類以上を含有してもよい。
　システイン又はその薬学的に許容可能な塩は、本発明の液体製剤の安定性を高めることができる。本発明の製剤中のシステイン又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は特に限定されないが、その例は、０．００１～５ｗ／ｖ％、０．００５～２ｗ／ｖ％、又は０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　好ましくは、当該液体製剤は、容器中に配置されて、かつ当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換される。また、当該液体製剤は、好ましくは、キレート剤を含有する。
　好ましい一つの態様において、当該液体製剤は、キレート剤を含有し、容器中に配置されて、そして当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換されていている。
　（ピロ亜硫酸、亜硫酸、フェノール）
　一態様において、本発明の液体製剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩に加えて、ピロ亜硫酸、亜硫酸、置換又は無置換のフェノール、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも一種を含有する。
　亜硫酸、ピロ亜硫酸、置換又は無置換のフェノールの薬学的に許容可能な塩の例は、シラスタチンの塩に関して上記したものと同じである。それら塩の好ましい例は、亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ３）、亜硫酸水素ナトリウム（ＮａＨＳＯ３）、及びピロ亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ５）である。本発明の液体製剤が塩を含有する場合には、当該製剤は、上記の塩の内の一種類だけを含有してもよいし、二種類以上を含有してもよい。
　置換又は無置換のフェノールには、フェノール、カテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、クレゾール、キシロール、ヒドロキシキノール、フロログルシノール、ピロガロールなどが含まれ、好ましくはフェノールである。
　安定剤として使用される上記の化合物は、本発明の液体製剤の安定性を高めることができる。本発明の製剤中の上記化合物の含有量は特に限定されないが、その例は、０．００１～５ｗ／ｖ％、０．００５～２ｗ／ｖ％、又は０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　好ましくは、当該液体製剤は容器中に配置されて、かつ当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換される。また、好ましくは、当該液体製剤はキレート剤を含有する。
　好ましい態様において、当該液体製剤は、キレート剤を含有し、容器中に配置されて、そして当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換されていている。
　（ニコチンアミド）
　一態様において、本発明の液体製剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩に加えて、ニコチンアミド又はその薬学的に許容可能な塩を含有する。
　ニコチンアミドの薬学的に許容可能な塩の例は、無機酸塩、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩；有機酸塩、例えばギ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸である。好ましい塩は、塩酸塩、酢酸塩である。本発明の液体製剤がニコチンアミドの塩を含有する場合には、当該製剤は、上記の塩の内の一種類だけを含有してもよいし、二種類以上を含有してもよい。
　ニコチンアミド又はその薬学的に許容可能な塩は、本発明の液体製剤の安定性を高めることができる。本発明の製剤中のニコチンアミド又はその薬学的に許容可能な塩の含有量は特に限定されないが、その例は、０．０１～１０ｗ／ｖ％、０．０５～５ｗ／ｖ％、又は０．１～２％である。
　当該液体製剤は、好ましくはキレート剤を含有する。また、当該液体製剤は、好ましくは容器中に配置されて、かつ当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換されている。好ましい態様において、当該液体製剤は、キレート剤を含有し、容器中に配置されて、そして当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換されていている。
　（キレート剤）
　一態様において、本発明の液体製剤は、上記したシラスタチン安定化剤の非存在下又は存在下で、キレート剤を含有してもよい。好ましくは、当該キレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される。より好ましいキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。
　キレート剤は、本発明の液体製剤の安定性を高めることができる。本発明の製剤中のキレート剤の含有量は特に限定されないが、その例は、０．００１～５ｗ／ｖ％、０．００５～２ｗ／ｖ％、又は０．０１～１ｗ／ｖ％である。
　当該液体製剤は、好ましくは容器中に配置されて、かつ当該容器中のヘッドスペースは不活性ガスで置換されている。
　（ｐＨ）
　本発明の液体組成物のｐＨは、好ましくは５～８、より好ましくは５．５～７．５である。ｐＨが５より低いと、本発明の効果が十分に得られないことがある。
　（医薬製品）
　本発明の医薬製品は、容器と、当該容器中に配置された液体製剤とを含む。当該液体製剤は、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する上記した液体製剤のいずれでもよい。好ましくは、当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている。
　不活性ガスは、窒素ガス、アルゴンガスなどの公知のいずれのものであってもよいが、好ましくは窒素ガスである。ヘッドスペースには、酸素が全く含まれていないことが好ましいが、若干の酸素が含まれていてよい。ヘッドスペースにおける酸素濃度は、好ましくは１．０容量％以下、より好ましくは０．２容量％以下である。
　（容器）
　本発明の液体製剤が配置される容器の形態や材質は特に限定されないが、その材質は、例えば、ガラス、樹脂等であってよく、その形態は、バッグ、瓶、アンプル、注射筒である。好ましくは、当該容器は、ガラス製のバイアル瓶である。
　（他の成分）
　本発明の液体製剤は、さらに、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、等張化剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤などの、医薬において通常用いられる他の成分を含有してもよい。
　好ましい態様において、本発明の液体製剤及び医薬製品は、イミペネムを含まない。また、好ましい態様において、本発明の液体製剤及び医薬製品は、ＮａＨＣＯ３を含まない。本明細書において成分に関して用いられる「含まない」との用語の範囲には、当該成分の含有量が完全にゼロである場合だけでなく、当該成分含有量が検出限界未満である場合、例えば、０．００１ｗ／ｖ％未満、０．０１ｗ／ｖ％未満、０．１ｗ／ｖ％未満、又は０．２ｗ／ｖ％未満である場合も含まれる。
　（数値範囲）
　明確化のために記載すると、本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲は、それら下限値及び上限値を含む。例えば「１．０～２．０ｇ」は、それら下限値及び上限値を含む。
　以下に実施例に基づいて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　（試験１）　シラスタチン含有液体製剤の劣化試験
　シラスタチンナトリウムを用いて、液体製剤の劣化試験を実施した。
　使用したシラスタチンナトリウムは、ＡＣＳＤから入手したものを用いた。予備検討では、シラスタチンナトリウムを脱イオン水中に溶解して得られた溶液は、調整時に微黄色であった。そして、当該溶液は４５℃で２３日保存後に黄色に変色し、６５日保存後に褐色に変色した。また、シラスタチンの含有量は若干低下した。
　これらの予備検討結果を考慮して、当該シラスタチンナトリウムを用いてより詳細な検討を実施した。具体的には、シラスタチンナトリウムを２００ｍｇ／ｍＬの濃度で脱イオン水に溶解して水溶液を調製し、バイアル瓶中に密封した後に、当該バイアル瓶を８０℃で４時間加熱した（加熱サンプル）。また、同様にして得られたシラスタチンナトリウム水溶液を別のバイアル瓶に入れた後にヘッドスペースを窒素で置換し、当該バイアル瓶を密封し、８０℃で４時間加熱した（窒素置換加熱サンプル）。加熱前の水溶液と、これらの二つのサンプルについて、着色度の指標として吸光度を測定し、シラスタチンの含有量を確認するためにＨＰＬＣ分析を実施した。なお、いずれの場合においても、当該水溶液の調製時ｐＨは６．７９であった。
　シラスタチンナトリウムの水溶液（２００ｍｇ／ｍＬ）が図１に示すような吸光度曲線を有することを考慮して、吸光度の測定には４００ｎｍの波長を用いた。なお、当該水溶液は、目視による観察では、微黄色の外観を呈していた。
　分析条件を以下に示す。
　吸光度測定条件：
　　機器：ＨＩＴＡＣＨＩ　Ｕ－３９００
　　光路長：１ｃｍ
　　シラスタチンナトリウム：２００ｍｇ／ｍＬ水溶液
　ＨＰＬＣ測定条件：
　　検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１６ｎｍ）
　　カラム：１．７μｍオクタデシルシリル化シリカゲル（Ｗａｔｅｒｓ社、Ａｃｑｕｉｔｙ　ＢＥＨ　Ｃ１８）、内径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ
　　カラム温度：４０℃
　　移動相：９．５％アセトニトリルを含む２５ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ４．２５）
　　注入試料量：５μＬ（１００μｇ／ｍＬに調製）
　　流速：０．３ｍＬ／分
　　保持時間：シラスタチン（約２．６分）
　結果を以下の表に示す。吸光度が大きく変化した一方で、シラスタチンの含有量の減少は比較的小さかった。また、窒素置換は一定の安定化効果を生じた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　（試験２）　酸化防止剤の影響　
　酸化防止剤として知られている亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、又はアスコルビン酸をシラスタチン含有液体製剤に添加して、その効果を検討した。また、窒素置換の影響も検討した。
　具体的には、シラスタチンナトリウムを２００ｍｇ／ｍＬの濃度で脱イオン水に溶解して水溶液を調製し、その一部（０．５ｍｌ）をバイアル瓶中に密封した後に、当該バイアル瓶を４５℃で１８日間保存した（対照）。さらに、当該水溶液の別の一部（０．５ｍｌ）に酸化防止剤（亜硫酸ナトリウム１ｍｇ／ｍＬ、ピロ亜硫酸ナトリウム１ｍｇ／ｍＬ、又はアスコルビン酸１ｍｇ／ｍＬ）を添加した後、当該水溶液をバイアル瓶中に密封し、４５℃で１８日間保存した。このようにして、合計で４つのサンプルを得た。
　また、上記の四つのサンプルに対応する窒素置換サンプルを調製した。具体的には、シラスタチンナトリウム水溶液をバイアル瓶に入れた後にヘッドスペースを窒素で置換することを除いて上記と同じ操作をして、４つの窒素置換サンプルを得た。
　これらの８サンプルについて、着色度の指標として吸光度を測定し、シラスタチンの含有量を確認するためにＨＰＬＣ分析を実施した。分析条件は試験１におけるものと同じであるが、吸光度測定は、必要に応じて水溶液を希釈してから実施した（希釈度は全てのサンプルで同じであった）。なお、いずれのサンプルにおいても、当該水溶液の調製時のｐＨは６．５０～６．７３であった。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　水溶液の安定化効果は、一部の酸化防止剤を用いた場合においてだけ得られた。しかも、安定化のためには、酸化防止剤と窒素置換を組み合わせることが重要であった。
　（試験３）　添加剤の影響
　酸化防止剤を他の添加剤に変更して、試験２と同様の実験を実施した。ただし、保存期間は４週間であった。また、水溶液に添加した物質は、亜硫酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）、ピロ亜硫酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）、Ｌ－システイン（１ｍｇ／ｍＬ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（８ｍｇ／ｍＬ）、フェノール（１ｍｇ／ｍＬ）、又はニコチンアミド（１０ｍｇ／ｍＬ）であった。なお、得られた水溶液の調製時のｐＨは６．４５～７．０４であった。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　水溶液の安定化効果は、Ｌ－システイン又はＥＤＴＡ２ナトリウムを用いた場合において認められた。そして、窒素置換をした場合には、Ｌ－システインの方がＥＤＴＡ２ナトリウムよりも高い効果を示した。また、ニコチンアミド用いた場合には明らかな安定化効果は得られなかった。シラスタチンとイミペネムを含有する従来のシラスタチン製剤には、ＮａＨＣＯ３が含まれているが、本発明においては、ＮａＨＣＯ３の添加はむしろシラスタチンナトリウム水溶液の安定性を低下させた。他の添加剤に関しては、それらと窒素置換を組み合わせると優れた安定化効果が得られた。
　（試験４）　キレート剤の影響
　酸化防止剤を用いる代わりに、キレート剤を用いて、試験３と同様の実験を実施した。ただし、保存期間は４週間であった。水溶液に添加したキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）、又はクエン酸（１ｍｇ／ｍＬ）であった。得られたサンプル全てにおける当該水溶液の調製時のｐＨは５．８９～７．０４であった。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　キレート剤を用いると、シラスタチンナトリウム水溶液の安定化効果が認められた。
　（試験５）　キレート剤と添加剤の併用の影響
　酸化防止剤を用いる代わりに、キレート剤と添加剤との組み合わせを用いて、試験２と同様の実験を実施した。ただし、保存期間は４週間であった。水溶液に添加したキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）２ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）であった。当該キレート剤だけを含むサンプルを対照とした。これに組み合わされた添加剤は、ピロ亜硫酸ナトリウム（１ｍｇ／ｍＬ）、Ｌ－システイン（１ｍｇ／ｍＬ）、フェノール（１ｍｇ／ｍＬ）、又はニコチンアミド（１０ｍｇ／ｍＬ）であった。得られたサンプル全てにおける当該水溶液の調製時のｐＨは６．３８～７．０４であった。
　結果を以下の表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　水溶液の安定化効果は、ピロ亜硫酸ナトリウムとキレート剤の組み合わせを用いた場合において明らかに優れていた。また、Ｌ－システイン、フェノール、又はニコチンアミドとキレート剤との組み合わせは、さらに窒素置換を組み合わせると、高い安定化効果を示した。
　本発明により、安定性が向上したシラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩を含有する液体製剤を提供することができる。

Claims (13)

  1. 　医薬製品であって、
    　容器と、当該容器中に配置された液体製剤とを含み、
    　当該液体製剤が、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、ピロ亜硫酸、亜硫酸、置換又は無置換のフェノール、システイン、及びそれらの薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される少なくとも一種とを含有し、
    　当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている、前記医薬製品。
  2. 　前記液体製剤がＮａＨＣＯ３を含有しない、請求項１に記載の医薬製品。
  3. 　前記液体製剤がキレート剤をさらに含有する、請求項１又は２に記載の医薬製品。
  4. 　前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬製品。
  5. 　シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、システイン又はその薬学的に許容可能な塩とを含有する、液体製剤。
  6. 　ＮａＨＣＯ３を含有しない、請求項５に記載の液体製剤。
  7. 　医薬製品であって、
    　容器と、当該容器中に配置された液体製剤とを含み、
    　当該液体製剤が、シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、ニコチンアミド又はその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤とを含有し、
    　当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている、前記医薬製品。
  8. 　前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項７に記載の医薬製品。
  9. 　前記液体製剤がＮａＨＣＯ３を含有しない、請求項７又は８に記載の医薬製品。
  10. 　シラスタチン又はその薬学的に許容可能な塩と、キレート剤とを含有し、イミペネムを含有しない液体製剤。
  11. 　ＮａＨＣＯ３を含有しない、請求項１０に記載の液体製剤。
  12. 　前記キレート剤が、エチレンジアミン四酢酸、ジエチレントリアミン五酢酸、ヒドロキシエチレンジアミン三酢酸、ニトリロ三酢酸、Ｏ，Ｏ’－ビス（２－アミノエチル）エチレングリコール－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、トランス－１，２－ジアミノシクロヘキサン－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－四酢酸、クエン酸、及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１０又は１１に記載の液体製剤。
  13. 　医薬製品であって、
    　容器と、当該容器中に配置された請求項１０～１２のいずれか一項に記載の液体製剤とを含み、
    　当該容器中のヘッドスペースが不活性ガスで置換されている、前記医薬製品。
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