WO2021203768A1 - 嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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李心
蔡国栋
冯斌强
张喆
白昌
贺峰
陶维康
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江苏恒瑞医药股份有限公司
上海恒瑞医药有限公司
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    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/056—Ortho-condensed systems with two or more oxygen atoms as ring hetero atoms in the oxygen-containing ring

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and relates to a pyrimidobicyclic derivative represented by the general formula (I), a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and its use as a therapeutic agent, especially as a SOS1 inhibitor
  • a pyrimidobicyclic derivative represented by the general formula (I) a preparation method thereof, a pharmaceutical composition containing the derivative, and its use as a therapeutic agent, especially as a SOS1 inhibitor
  • the use of the agent and the use in the preparation of a medicament for the treatment of conditions or disorders ameliorated by the inhibition of SOS1.
  • RAS is one of the oncogenes with the highest mutation rate in tumors. About 30% of human malignancies are related to the mutation of RAS gene.
  • the RAS family includes KRAS, NRAS and HRAS, among which KRAS mutations are the most common, accounting for about 85%.
  • KRAS is activated, it regulates cell proliferation, survival, migration and metabolism through numerous downstream signaling pathways represented by RAF-MEK-ERK, PI3K-AKT-mTOR and TIAM1-RAc.
  • the protein continues to be in an activated state, which leads to the continuous activation of downstream signal pathways and promotes tumorigenesis.
  • KRAS protein lacks traditional binding sites for small molecules and has a high affinity for guanylic acid, it is extremely difficult to be inhibited. It has long been regarded as an unmedicable drug target. However, based on the importance and ubiquity of abnormal activation of KRAS in cancer progression, KRAS has been and still remains a target of great concern for drug development.
  • the current drug development ideas aimed at inhibiting the KRAS pathway mainly include the following aspects:
  • KRAS G12C The small molecule covalent inhibitor developed for KRAS G12C can irreversibly lock the G12C mutant in an inactive state.
  • the current phase I data of Amgen and Mirati have shown good results.
  • the mutation of KRAS G12C is only one of its many mutations, and other important mutants such as G12V, G12D, G12S, G12A, G13V/D, etc. still lack effective drugs.
  • KRAS For the modification and localization of KRAS, such as farnesyl transferase, blocking the membrane localization of KRAS to achieve the effect of inhibiting its effect.
  • KRAS G12C inhibitors In general, in addition to KRAS G12C inhibitors, there is still a lack of broad-spectrum KRAS inhibitors that are effective against multiple mutations. Blocking the binding of KRAS activation molecules to KRAS, such as selectively inhibiting SOS1, a small molecule inhibitor of guanine nucleotide exchange factor (GEF), can block the activation of KRAS by interfering with the RAS-SOS1 interaction. It can achieve the purpose of broad-spectrum inhibition of KRAS activity.
  • KRAS activation molecules to KRAS such as selectively inhibiting SOS1, a small molecule inhibitor of guanine nucleotide exchange factor (GEF)
  • GEF guanine nucleotide exchange factor
  • KARS protein is a small GTPase.
  • KRAS protein is between the inactive state (binding to guanosine diphosphate (GDP)) and the activated state (binding to guanosine triphosphate (GTP)). Conversion. This transition is regulated by the guanine nucleotide exchange factor (GEF) and the GTPase activating protein (GAP).
  • GEF guanine nucleotide exchange factor
  • GAP GTPase activating protein
  • SOS sinless son
  • Ras-GRF Ras-GRF
  • Ras-GRP Ras-GRP. The latter two types are only expressed in neurons and leukocytes. Only SOS is widely expressed in a variety of tissues and is considered to be Play a leading role in the activation of RAS.
  • SOS1 Since the expression level of SOS1 is higher than that of SOS2, and it is more active than SOS2, the current research on SOS is mainly focused on SOS1.
  • the specific activation pathway of SOS1 for KRAS protein is as follows: After upstream signals (such as growth factors) activate membrane surface receptors, SOS1 is activated through SHP2-Grb2, SOS1 binds to KRAS, and catalyzes the dissociation of KRAS from GDP by causing a series of conformational changes. , And then combine with GTP to form active KRAS-GTP.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a compound represented by general formula (I) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or Mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Y is -(OCH 2 CH 2 ) y -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • Z is -(CR m R n ) z -or -(CH 2 ) v C(O)NR 0 (CH 2 ) w -;
  • T is -(OCH 2 CH 2 ) t -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • R m and R n are the same or different and are each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy and hydroxyalkyl Base; or
  • R m , R n and the carbon atom to which they are connected together form a cycloalkyl or heterocyclic group, which may be optionally substituted by one or more R 5 ;
  • Ring A is aryl or heteroaryl
  • G 1 and G 2 are selected from nitrogen atom or carbon atom;
  • R 0 is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl or hydroxyalkyl, wherein said alkyl, haloalkyl or hydroxyalkyl is optionally selected from halogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro One or more substituents in the group and the cyano group are substituted;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano and cycloalkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, cyano, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally selected Substituted by one or more substituents among halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro and cyano;
  • R 3 is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl and heteroaryl are optionally selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R 4 is the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl and -NR 6 R 7 ;
  • R 5 is the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, Cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, -NR 6 R 7 , cyano and nitro, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkane Group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally selected from one or more of alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro and -NR 6 R 7 Substituted by a substituent;
  • R 8 is the same or different, each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR 6 R 7 , nitro, hydroxy, hydroxyalkyl , -S(O) 2 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl groups are optionally selected from hydroxyl, halogen, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, nitro, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • One or more substituents are substituted;
  • R 6 and R 7 are the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • z is 2, 3, 4 or 5;
  • v 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • w 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and the sum of y and t is not more than 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • q 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • the present disclosure provides a compound represented by general formula (I) or its tautomer, mesoisomer, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof, Or its pharmaceutically acceptable salt;
  • Y is -(OCH 2 CH 2 ) y -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • Z is -(CH 2 ) z -or -(CH 2 ) v C(O)NR 0 (CH 2 ) w -;
  • T is -(OCH 2 CH 2 ) t -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • Ring A is aryl or heteroaryl
  • G 1 and G 2 are selected from nitrogen atom or carbon atom;
  • R 0 is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl or hydroxyalkyl, wherein said alkyl, haloalkyl or hydroxyalkyl is optionally selected from halogen, hydroxy, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro One or more substituents in the group and the cyano group are substituted;
  • R 1 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano and cycloalkyl;
  • R 2 is selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy, cyano, cycloalkyl and heterocyclyl, wherein the alkyl, cycloalkyl and heterocyclyl are optionally selected Substituted by one or more substituents among halogen, alkyl, haloalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, haloalkoxy, amino, nitro and cyano;
  • R 3 is selected from hydrogen, alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, hetero Cyclic, aryl and heteroaryl are optionally selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl , Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl substituted by one or more substituents;
  • R 4 is the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxy, hydroxyalkyl and -NR 6 R 7 ;
  • R 5 is the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, Cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, -NR 6 R 7 , cyano and nitro, wherein the alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkane Group, heterocyclic group, aryl group and heteroaryl group are optionally selected from one or more of alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, cyano, nitro and -NR 6 R 7 Substituted by a substituent;
  • R 8 is the same or different, each independently selected from halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, -NR 6 R 7 , nitro, hydroxy, hydroxyalkyl , -S(O) 2 alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein the alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and Heteroaryl groups are optionally selected from hydroxyl, halogen, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, cyano, nitro, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • One or more substituents are substituted;
  • R 6 and R 7 are the same or different, each independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, amino, nitro, hydroxy, hydroxyalkyl Group, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • z is 2, 3, 4 or 5;
  • v 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • w 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and the sum of y and t is not more than 5;
  • p 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • q 0, 1 or 2;
  • n 0, 1, 2, 3, 4, or 5.
  • a compound represented by general formula (I) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer The structure, or the form of a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R m and R n together with the connected carbon atom form a 3-6 membered heterocyclic group, preferably a 5-membered heterocyclic group.
  • a compound represented by general formula (I) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer Conformer, or its mixture form, or its pharmaceutically acceptable salt which is a compound represented by the general formula (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer , Diastereoisomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Rings A, G 1 , G 2 , R 1 -R 5 , R 8 , p, q, and n are as defined in the general formula (I).
  • a compound represented by general formula (I) or (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof which are compounds represented by the general formula (III) or (III-1) or tautomers, mesoisomers, exoisomers Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • z is 2 or 4;
  • Y is -(OCH 2 CH 2 ) y -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • T is -(OCH 2 CH 2 ) t -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • y 0, 1, 2 or 3;
  • t 0, 1, 2 or 3; and the sum of y and t is not more than 3;
  • R 1 , R 2 , R 8 and n are as defined in the general formula (I) or (II).
  • R 8 is the same or different, and each is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR 6 R 7 and C 1-6 hydroxyalkyl, wherein the C The 1-6 haloalkyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups; R 6 and R 7 are selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • a compound represented by general formula (I) or (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereoisomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein for R 8 is the same or different, and is each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR 6 R 7 and C 1-6 hydroxyalkyl, wherein said C 1-6
  • the haloalkyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups;
  • R 6 and R 7 are selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; preferably, R 8 is the same or different, and each is independently selected from amino, halogen and C 1 -6 haloalkyl, the C 1-6 haloalkyl may be optionally substituted by hydroxy.
  • a compound represented by general formula (I) or (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein for R 8 is the same or different, and is each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR 6 R 7 and C 1-6 hydroxyalkyl, wherein said C 1-6 The alkyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups and halogen; R 6 and R 7 are selected from hydrogen and C 1-6 alkyl.
  • a compound represented by general formula (I) or (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; preferably, R 3 is selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; more preferably hydrogen.
  • a compound represented by general formula (I) or (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 4 are the same or different, and are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl ; Preferably, R 4 is hydrogen.
  • a compound represented by general formula (I) or (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, Diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein R 5 is the same or different, and each is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, and C 1-6 alkoxy Group, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, amino and cyano; preferably, R 5 is the same or different, and each is independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl and C 1 -6 haloalkyl; more preferably, R 5 is hydrogen.
  • a compound represented by general formula (II) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer Structure, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof wherein ring A is phenyl or m is 1, 2, 3, or 4; R 8 is the same or different, and each is independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR 6 R 7 and C 1-6 hydroxyalkane group, wherein said C 1-6 alkyl is optionally substituted with one or more hydroxyl and halo; R 6 and R 7 are selected from hydrogen and C 1-6 alkyl; R 1 is selected from hydrogen, C 1- 6 Alkyl and halogen; R 2 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and cyano; R 3 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl R 4 is the
  • a compound represented by the general formula (III) or (III-1) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof wherein Selected from Wherein m is 1, 2, 3 or 4, j is 1 or 2, k is 0, 1 or 2; R 0 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and C 1-6 haloalkyl; R 8 is the same or different , And each independently selected from halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, -NR 6 R 7 and C 1-6 hydroxyalkyl, wherein the C 1-6 alkyl is optionally Substituted by one or more hydroxyl and halogen; R 6 and R 7 are selected from hydrogen or C 1-6 alkyl; R 1 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl and halogen; R 2 is selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl,
  • a compound represented by general formula (I) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer Conformer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof which is a compound represented by the general formula (IV) or a tautomer, meso, racemate, or enantiomer , Diastereoisomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Rings A, Y, Z, T, G 1 , G 2 , R 1 -R 5 , R 8 , p and q are as defined in the general formula (I).
  • Typical compounds of the present disclosure include but are not limited to;
  • Another aspect of the present disclosure relates to the compound represented by the general formula (IA) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof Form, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R w is hydroxyl or halogen, preferably hydroxyl or chlorine
  • R 1 is selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano and cycloalkyl;
  • Y is -(OCH 2 CH 2 ) y -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • Z is -(CH 2 ) z -or -(CH 2 ) v C(O)NR 0 (CH 2 ) w -;
  • T is -(OCH 2 CH 2 ) t -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and the sum of y and t is not 0;
  • G 1 , G 2 , R 4 -R 5 , R 0 , z, v, w, p, and q are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the present disclosure relates to the compound represented by the general formula (IA) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof Form, or its pharmaceutically acceptable salt;
  • R w is hydroxyl or halogen, preferably hydroxyl or chlorine
  • R 1 is selected from halogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cyano and cycloalkyl;
  • Y is -(OCH 2 CH 2 ) y -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • Z is -(CR m R n ) z -or -(CH 2 ) v C(O)NR 0 (CH 2 ) w -;
  • T is -(OCH 2 CH 2 ) t -, where the O side is connected to Z, and the C side is connected to O;
  • y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • t 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and the sum of y and t is not 0;
  • G 1 , G 2 , R 4 -R 5 , R 0 , R m , R n , z, v, w, p, and q are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the present disclosure relates to the compound represented by the general formula (IVA) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or a mixture thereof Form, or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Typical intermediate compounds of the present disclosure include but are not limited to:
  • Another aspect of the present disclosure relates to a preparation of a compound represented by the general formula (I) or (IV) or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer
  • the method of isomer, or a mixture thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, the method includes the following steps:
  • R w is hydroxy or halogen, preferably hydroxy or chlorine; n in the general formula (I) is 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Rings A, Y, Z, T, G 1 , G 2 , R 1 -R 5 , R 8 , p and q are as defined in the general formula (I).
  • Another aspect of the present disclosure relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of the formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A of the present disclosure
  • the present disclosure further relates to compounds represented by general formulas (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers Use of isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them in the preparation of drugs for inhibiting SOS1.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by general formulas (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers Use of isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them in the preparation of medicines for the treatment and/or prevention of SOS1 mediated diseases,
  • the disease is preferably selected from cancer, inflammation, RAS disease, Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM), Costello syndrome (CS), heart-face-skin syndrome (CFC), Legers syndrome, hereditary gingival fibromatosis, or other proliferative diseases.
  • the present disclosure further relates to compounds represented by general formulas (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them are prepared for the treatment and/or prevention of cancer, inflammation, RAS disease, Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM), Costello syndrome (CS), heart-face-skin syndrome (CFC) ), Legers syndrome, hereditary gingival fibromatosis, or other proliferative diseases, preferably cancer; the cancer is preferably selected from melanoma, skin cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, nose Pharyngeal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma,
  • the present disclosure also relates to a method for inhibiting SOS1, which comprises administering to a desired patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their interactions. Tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them.
  • the present disclosure also relates to a method for the treatment and/or prevention of SOS1-mediated diseases, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of general formula (I), (II), (III), (III-1) or table
  • the pharmaceutical composition comprising the same, the disease is preferably selected from cancer, inflammation, RAS disease, Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation synthesis Syndrome (CM-AVM), Costello syndrome (CS), heart-facial-skin syndrome (CFC), Legus syndrome, hereditary gingival fibromatosis, or other proliferative diseases.
  • the present disclosure also relates to a treatment and/or prevention of cancer, inflammation, PAS disease, Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM -AVM), Costello syndrome (CS), heart-face-skin syndrome (CFC), Legers syndrome, hereditary gingival fibromatosis, or other proliferative diseases, preferably the method of treating cancer , Which includes administering to the desired patient a therapeutically effective amount of the compounds of the general formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, meso, Racemates, enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them; wherein the cancer is preferably selected from melanoma, Skin cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rec
  • the present disclosure further relates to a compound represented by general formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A or its tautomer, meso, racemate, Enantiomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used as medicines.
  • the present disclosure also relates to compounds represented by general formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used as SOS1 inhibitors.
  • the present disclosure also relates to compounds represented by general formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used for the treatment and/or prevention of SOS1-mediated diseases, said diseases Preferably selected from cancer, inflammation, RAS disease, Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM), Costello syndrome Syndrome (CS), heart-face-skin syndrome (CFC), Legers syndrome, hereditary gingival fibromatosis, or other proliferative diseases.
  • diseases Preferably selected from cancer, inflammation, RAS disease, Noonan syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM), Costello syndrome Syndrome (CS), heart-
  • the present disclosure also relates to compounds represented by general formula (I), (II), (III), (III-1) or Table A or their tautomers, mesosomes, racemates, enantiomers Isomers, diastereomers, or mixtures thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them, which are used for the treatment and/or prevention of cancer, inflammation, RAS disease, Noonan syndrome Syndrome (NS), Noonan syndrome with multiple spots (NSML), capillary malformation-arteriovenous malformation syndrome (CM-AVM), Costello syndrome (CS), heart-face-skin syndrome ( CFC), Legers syndrome, hereditary gingival fibromatosis, or other proliferative diseases, preferably used for the treatment and/or prevention of cancer; wherein the cancer is preferably selected from melanoma, skin cancer, liver cancer, and kidney cancer , Lung cancer, nasopharyngeal cancer, stomach cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal
  • the cancer described in the present disclosure is preferably selected from melanoma, skin cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, nasopharyngeal cancer, gastric cancer, esophageal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, gallbladder cancer, cholangiocarcinoma, choriocarcinoma Epithelial cancer, pancreatic cancer, polycythemia vera, pediatric tumors, cervical cancer, ovarian cancer, breast cancer, bladder cancer, urothelial cancer, ureteral tumors, prostate cancer, seminoma, testicular tumors, leukemia, head and neck tumors, Head and neck squamous cell carcinoma, uterine cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, lymphoma, sarcoma, osteoma, osteosarcoma, neuroblastoma, neuroblastoma, brain tumor, myeloma, astrocytoma, glue Plasmoblastoma and glioma;
  • the active compound can be prepared into a form suitable for administration by any appropriate route, and the composition of the present disclosure can be formulated by conventional methods using one or more pharmaceutically acceptable carriers. Therefore, the active compounds of the present disclosure can be formulated into various dosage forms for oral administration, injection (for example, intravenous, intramuscular, or subcutaneous) administration, inhalation or insufflation administration.
  • the compounds of the present disclosure can also be formulated into sustained-release dosage forms, such as tablets, hard or soft capsules, aqueous or oily suspensions, emulsions, injections, dispersible powders or granules, suppositories, lozenges or syrups.
  • the active compound is preferably in the form of a unit dose, or in a form in which the patient can self-administer in a single dose.
  • the unit dose of the compound or composition of the present disclosure can be expressed in the form of a tablet, capsule, cachet, bottled syrup, powder, granule, lozenge, suppository, rejuvenated powder or liquid preparation.
  • a suitable unit dose can be 0.1 to 1000 mg.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may contain one or more excipients selected from the following ingredients: fillers (diluents), binders, wetting agents, disintegrants or excipients Wait.
  • the composition may contain 0.1 to 99% by weight of the active compound.
  • the tablet contains the active ingredient and non-toxic pharmaceutically acceptable excipients suitable for the preparation of tablets for mixing.
  • excipients can be inert excipients, granulating agents, disintegrating agents, binders and lubricants.
  • These tablets may be uncoated or may be coated by known techniques that mask the taste of the drug or delay disintegration and absorption in the gastrointestinal tract, thereby providing a sustained release effect over a longer period of time.
  • Oral preparations can also be provided in soft gelatin capsules in which the active ingredient is mixed with an inert solid diluent or the active ingredient is mixed with a water-soluble carrier or oil vehicle.
  • Aqueous suspensions contain the active substance and excipients suitable for the preparation of aqueous suspensions for mixing. Such excipients are suspending agents, dispersing agents or wetting agents. Aqueous suspensions may also contain one or more preservatives, one or more coloring agents, one or more flavoring agents, and one or more sweetening agents.
  • Oil suspensions can be formulated by suspending the active ingredients in vegetable oil or mineral oil.
  • the oil suspension may contain thickeners.
  • the above-mentioned sweeteners and flavoring agents can be added to provide a palatable preparation. These compositions can be preserved by adding antioxidants.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may also be in the form of an oil-in-water emulsion.
  • the oil phase can be vegetable oil, or mineral oil, or a mixture thereof.
  • Suitable emulsifiers can be naturally occurring phospholipids, and the emulsions can also contain sweeteners, flavoring agents, preservatives and antioxidants.
  • Such preparations may also contain a demulcent, a preservative, a coloring agent and an antioxidant.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be in the form of a sterile injectable aqueous solution.
  • Acceptable solvents or solvents that can be used include water, Ringer's solution, and isotonic sodium chloride solution.
  • the sterile injection preparation can be a sterile oil-in-water injection microemulsion in which the active ingredient is dissolved in the oil phase, and the injection or microemulsion can be injected into the patient's bloodstream by local mass injection.
  • a continuous intravenous delivery device can be used.
  • An example of such a device is the Deltec CADD-PLUS.TM. 5400 intravenous pump.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be in the form of a sterile injection water or oil suspension for intramuscular and subcutaneous administration.
  • the suspension can be formulated according to known techniques using those suitable dispersing or wetting agents and suspending agents mentioned above.
  • the sterile injection preparation may also be a sterile injection solution or suspension prepared in a parenterally acceptable non-toxic diluent or solvent.
  • sterile fixed oil can be conveniently used as a solvent or suspending medium. For this purpose, any blended fixed oil can be used.
  • fatty acids can also be used to prepare injections.
  • the compounds of the present disclosure can be administered in the form of suppositories for rectal administration.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient that is solid at ordinary temperatures but liquid in the rectum and thus will melt in the rectum to release the drug.
  • the compounds of the present disclosure can be administered by adding water to prepare water-suspended dispersible powders and granules.
  • These pharmaceutical compositions can be prepared by mixing the active ingredient with a dispersing or wetting agent, suspending agent, or one or more preservatives.
  • the dosage of the drug depends on many factors, including but not limited to the following factors: the activity of the specific compound used, the age of the patient, the weight of the patient, the health of the patient, and the behavior of the patient. , The patient’s diet, time of administration, mode of administration, rate of excretion, combination of drugs, severity of the disease, etc.; in addition, the best treatment mode, such as the mode of treatment, the daily dosage of the compound, or the amount of pharmaceutically acceptable salt The type can be verified according to the traditional treatment plan.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 (e.g. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, more preferably alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 , 2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2 -Methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhe
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, and sec-butyl.
  • alkyl group 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Group, 2,3-dimethylbutyl, etc.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent When substituted, the substituent may be substituted at any available attachment point.
  • the substituent is preferably independently selected from the group consisting of D atom, halogen, alkoxy, One of haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl Or multiple substituents.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, which is a residue derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkane, which contains 1 A straight or branched chain group of to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 (for example, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 and 12) carbon atoms, More preferred is an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene groups include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), etc.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent is preferably independently optionally selected from alkenyl, alkynyl, and alkoxy.
  • substituents of aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, and oxo aryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, and oxo.
  • alkenyl refers to an alkyl compound containing a carbon-carbon double bond in the molecule, wherein the definition of the alkyl group is as described above.
  • Alkenyl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy
  • alkynyl refers to an alkyl compound containing a carbon-carbon triple bond in the molecule, wherein the definition of the alkyl group is as described above.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, preferably 3 to 8 (E.g. 3, 4, 5, 6, 7, and 8) carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a 5- to 20-membered polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between single rings, which may contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyl groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered , 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 6 yuan/3 yuan, 6 yuan/4 yuan, 6 Five-membered and six-membered/6-membered bicyclic alkyl groups.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan). According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring includes the cycloalkyl as described above (including monocyclic, spiro ring, fused ring and bridged ring) fused on an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein it is connected to the parent structure
  • the ring together is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl, etc.; preferably indanyl, tetrahydronaphthyl.
  • Cycloalkyl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from halogen, alkyl, and alkoxy. , Haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl), where the definition of alkyl is as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, and butoxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from D atom, halogen, alkoxy, halogenated alkyl, and halogenated alkoxy Group, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, which contains 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen, sulfur, S( O) or S(O) 2 heteroatoms, but not including the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • It preferably contains 3 to 12 (for example, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, and 12) ring atoms, of which 1 to 4 (for example, 1, 2, 3, and 4) are hetero Atom; more preferably contains 3 to 8 (such as 3, 4, 5, 6, 7 and 8) ring atoms, of which 1-3 (such as 1, 2 and 3) are heteroatoms; more preferably contains 3 to 6 ring atoms, of which 1-3 are heteroatoms; most preferably it contains 5 or 6 ring atoms, of which 1-3 are heteroatoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, tetrahydropyranyl, 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholine Base, homopiperazinyl, etc.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between monocyclic rings, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen, sulfur, and S (O) or S(O) 2 heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bonds, one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, S(O) or S(O) 2 and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 3-membered/4-membered, 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered , 4 yuan/4 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/4 yuan, 5 yuan/5 yuan, 5 yuan/6 yuan, 6 yuan/3 yuan, 6 yuan/4 yuan, 6 5-membered 5-membered and 6-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, one or more of the ring atoms It is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, sulfur, S(O) or S(O) 2 , and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan (for example, 7, 8, 9 or 10 yuan).
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring includes the heterocyclic group as described above (including monocyclic, spiro heterocyclic, fused heterocyclic and bridged heterocyclic ring) fused on an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein it is combined with the parent
  • the rings linked together in the structure are heterocyclic groups, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from halogen, alkyl, and alkoxy. , Haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (fused polycyclic ring is a ring that shares adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 membered , Such as phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring includes the aryl ring as described above fused to a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Aryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from halogen, alkyl, alkoxy, One of haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl Or multiple substituents.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 (e.g. 1, 2, 3, and 4) heteroatoms, 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 10 members (for example, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 members), more preferably 5 or 6 members, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkane Pyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring includes the above-mentioned heteroaryl group fused on an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected with the parent structure is a heteroaryl ring, and non-limiting examples thereof include :
  • Heteroaryl groups can be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents can be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably independently optionally selected from halogen, alkyl, and alkoxy. , Haloalkyl, haloalkoxy, cycloalkyloxy, heterocyclyloxy, hydroxy, hydroxyalkyl, cyano, amino, nitro, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl One or more substituents.
  • cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl include residues derived from the removal of one hydrogen atom from the parent ring atom, or the removal of two hydrogen atoms from the same or two different ring atoms of the parent. Derivative residues, namely "divalent cycloalkyl”, “divalent heterocyclic group", “arylene”, and “heteroarylene”.
  • cycloalkyloxy refers to cycloalkyl-O-, where cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclyloxy refers to heterocyclyl-O-, wherein heterocyclyl is as defined above.
  • aryloxy refers to aryl-O-, where aryl is as defined above.
  • heteroaryloxy refers to heteroaryl-O-, where heteroaryl is as defined above.
  • alkylthio refers to alkyl-S-, where alkyl is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where the alkyl group is as defined above.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with one or more deuterium atoms, where the alkyl group is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more hydroxy groups, where the alkyl group is as defined above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • hydroxyl refers to -OH.
  • mercapto refers to -SH.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • carboxylate group refers to -C(O)O(alkyl), -C(O)O(cycloalkyl), (alkyl)C(O)O- or (cycloalkyl)C(O ) O-, wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • the compounds of the present disclosure may also include isotopic derivatives thereof.
  • isotopic derivative refers to a compound that differs in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • isotopic derivative refers to a compound that differs in structure only in the presence of one or more isotopically enriched atoms.
  • in addition to using "deuterium” or “tritium” instead of hydrogen, or using 18 F-fluorine label ( 18 F isotope) instead of fluorine, or using 11 C-, 13 C-, or 14 C-rich Compounds in which a set of carbons ( 11 C-, 13 C-, or 14 C-carbon labels; 11 C-, 13 C-, or 14 C- isotope) replace carbon atoms are within the scope of the present disclosure.
  • Such compounds can be used, for example, as analytical tools or probes in biological assays, or as tracers for in vivo diagnostic imaging of diseases, or as tracers for pharmacodynamics,
  • the present disclosure also includes compounds of formula (I) in various deuterated forms.
  • Each available hydrogen atom connected to a carbon atom can be independently replaced by a deuterium atom.
  • Those skilled in the art can synthesize the compound of formula (I) in the deuterated form with reference to relevant literature.
  • Commercially available deuterated starting materials can be used when preparing the deuterated form of the compound of formula (I), or they can be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents.
  • Deuterated reagents include, but are not limited to, deuterated borane and tri-deuterated.
  • Deuterated compounds can generally retain activity comparable to that of non-deuterated compounds, and when deuterated at certain specific sites, they can achieve better metabolic stability, thereby obtaining certain therapeutic advantages.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3 hydrogen atoms are independently substituted with a corresponding number of substituents.
  • substituents Those skilled in the art can determine possible or impossible substitutions (through experiment or theory) without making too much effort.
  • an amino group or a hydroxyl group having free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote the administration to the organism, which is beneficial to the absorption of the active ingredient and thus the biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to the salt of the compound of the present disclosure. Such salt is safe and effective when used in mammals, and has due biological activity.
  • the salt can be prepared separately during the final isolation and purification of the compound, or by reacting a suitable group with a suitable base or acid.
  • Bases commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic bases, such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and organic bases, such as ammonia.
  • Acids commonly used to form pharmaceutically acceptable salts include inorganic acids as well as organic acids.
  • the term "therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or agent that is non-toxic and can achieve the desired effect.
  • the determination of the effective amount varies from person to person, and depends on the age and general conditions of the recipient, as well as the specific active substance. The appropriate effective amount in each case can be determined by those skilled in the art according to routine experiments.
  • pharmaceutically acceptable refers to these compounds, materials, compositions and/or dosage forms, within the scope of reasonable medical judgment, suitable for contact with patient tissues without excessive toxicity, irritation, allergic reaction or Other problems or complications have a reasonable benefit/risk ratio and are effective for the intended use.
  • the preparation method of medicinal salt includes the following steps:
  • General formula (IA) and general formula (IB) or a salt thereof (preferably hydrochloride) are reacted under alkaline conditions, optionally in the presence of a condensing agent, to obtain a compound of general formula (I);
  • R w is hydroxyl or halogen, preferably hydroxyl or chlorine;
  • Rings A, Y, Z, T, G 1 , G 2 , R 1 -R 5 , R 8 , p, q and n are as defined in the general formula (I).
  • the compound represented by the general formula (II) of the present disclosure or its tautomer, meso, racemate, enantiomer, diastereomer, or mixture form thereof, or
  • the preparation method of medicinal salt includes the following steps:
  • R w is hydroxyl or halogen, preferably hydroxyl or chlorine;
  • Rings A, G 1 , G 2 , R 1 -R 5 , R 8 , p, q, and n are as defined in the general formula (II).
  • the preparation method of the mixture form or its pharmaceutically acceptable salt includes the following steps:
  • General formula (IIIA) and general formula (IIIB) or its salt are reacted under basic conditions, optionally in the presence of a condensing agent, to obtain a compound of general formula (III); or
  • the general formula (IIIA-1) is reacted with the general formula (IIIB-1) or its salt (preferably hydrochloride) under alkaline conditions, optionally in the presence of a condensing agent, to obtain a compound of general formula (III-1) ;
  • R w is hydroxyl or halogen, preferably hydroxyl or chlorine;
  • Y, Z, T, R 1 -R 2 , R 8 and n are as defined in the general formula (III) or (III-1).
  • the preparation method of medicinal salt includes the following steps:
  • the compound of general formula (IVA) undergoes a reduction reaction in the presence of a catalyst to obtain a compound of general formula (IV);
  • n 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Rings A, Y, Z, T, G 1 , G 2 , R 1 -R 5 , R 8 , p and q are as defined in the general formula (IV).
  • the reagents that provide basic conditions in Scheme 1 to Scheme 3 include organic bases and inorganic bases.
  • the organic bases include, but are not limited to, triethylamine, N,N-diisopropylethylamine, n-butyllithium, and two Lithium isopropylamide, potassium acetate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide or 1,8-diazabicycloundec-7-ene
  • said inorganic bases include but are not limited to sodium hydride, phosphoric acid Potassium, sodium carbonate, sodium acetate, potassium acetate, potassium carbonate or cesium carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide and potassium hydroxide; preferably N,N-diisopropylethylamine or 1,8-diazepine Cycloundec-7-ene.
  • the condensing agent described in Scheme 1 to Scheme 3 includes but is not limited to 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide , N,N'-diisopropylcarbodiimide, O-benzotriazole-N,N,N',N'-tetramethylurea tetrafluoroborate, 1-hydroxybenzotriazole Azole, 1-hydroxy-7-azobenzotriazole, O-benzotriazole-N,N,N′,N′-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-azobenzene Triazole)-N,N,N′,N′-tetramethylurea hexafluorophosphate, 2-(7-benzotriazole oxide)-N,N,N′,N′-tetramethyl Urea hexafluorophosphate, benzo
  • the catalyst used in Scheme 4 includes, but is not limited to, palladium on carbon, iron powder, Raney nickel, zinc powder, tetra-triphenylphosphine palladium, palladium dichloride, palladium acetate, 1,1'-bis(dibenzylphosphorus) ) Dichlorodipentyl iron palladium, tris(dibenzylideneacetone) dipalladium, etc., preferably palladium on carbon.
  • the reducing agent used includes but is not limited to hydrogen, dilute hydrochloric acid, acetic acid or dilute sulfuric acid, preferably hydrogen.
  • the above reaction is preferably carried out in a solvent.
  • the solvents used include but are not limited to: acetic acid, methanol, ethanol, acetonitrile, n-butanol, toluene, tetrahydrofuran, dichloromethane, petroleum ether, ethyl acetate, n-hexane, dimethyl sulfoxide , 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, water, N,N-dimethylacetamide or N,N-dimethylformamide and mixtures thereof.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • the NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methylsilane
  • HPLC High performance liquid chromatography analysis uses Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD and Waters HPLC e2695-2489 liquid chromatograph.
  • the HPLC method uses Waters 2767, Waters 2767-SQ Detecor2, Shimadzu LC-20AP and Gilson-281 preparative chromatographs.
  • CombiFlash rapid preparation instrument uses Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of the thin layer chromatography separation and purification product is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the silica gel column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the known starting materials of the present disclosure can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Darui Chemicals and other companies.
  • reaction can all be carried out under an argon atmosphere or a nitrogen atmosphere.
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressure hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenator and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the microwave reaction uses the CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the examples adopts thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used in the purification of the compound, and the developing reagent system of thin layer chromatography include: A: Dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, the volume ratio of the solvent is adjusted according to the polarity of the compound, and a small amount of triethylamine and Adjust with alkaline or acidic reagents such as acetic acid.
  • TLC thin layer chromatography
  • the crude compound 1d (200 mg, 0.57 mmol) was dissolved in 3 mL of phosphorus oxychloride, and after the addition, the reaction was stirred at 100° C. for 3 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by thin-layer chromatography with a developing solvent system A to obtain the title compound 1e (130 mg), yield: 61%.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and used high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m: mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio : Acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min)
  • the title compound 1 (1 mg) was purified, yield: 1%.
  • 6,7-Dimethoxy-2-methylquinazoline-4-phenol 2a (700mg, 3.18mmol, Jiangsu Aikang Biomedicine R&D Co., Ltd.) was dissolved in 10mL of hydrobromic acid aqueous solution (40%), The reaction was stirred at 120°C for 14 hours. After cooling to room temperature, ammonia water was added dropwise until the pH of the reaction solution was 7, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the title crude compound 2b (1.1 g).
  • Compound 2d (30mg, 0.09mmol), compound 1f (26mg, 0.11mmol), benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (43mg, 0.09mmol), 1,8-Diazabicycloundec-7-ene (14mg, 0.09mmol) was dissolved in 2mL N,N-dimethylformamide, stirred at room temperature for 10 minutes, and then stirred at 60°C for 2 hours.
  • the reaction solution was concentrated under reduced pressure and used high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient ratio : Acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min)
  • the title compound 2 (2 mg) was purified, yield: 4%.
  • the compound 3d (30mg, 0.07mmol) and the compound tetraethylene glycol di-p-toluenesulfonate 4a (55mg, 0.11mmol) were prepared by the well-known method "Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2007, 15(14), 4841-4856" Obtained), anhydrous potassium carbonate (50mg, 0.36mmol) was dissolved in 4mL N,N-dimethylformamide, and the reaction was stirred for 14 hours.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, added 2 mL of water, extracted with ethyl acetate (3 mL ⁇ 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain the crude title compound 4b (40 mg), which was used directly in the next step reaction.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min) to obtain the title compound 5 (7 mg), yield: 8%.
  • high performance liquid chromatography Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min) to obtain the title compound 6 (15 mg), yield: 20%.
  • high performance liquid chromatography Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m: mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min) to obtain the title compound 7 (17 mg), yield: 13%.
  • high performance liquid chromatography Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m: mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min) to obtain the title compound 9 (5 mg), yield: 7.6%.
  • high performance liquid chromatography Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and the residue was subjected to high performance liquid chromatography (Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30 ⁇ 150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min) to obtain the title compound 10 (11 mg), yield: 20.7%.
  • high performance liquid chromatography Waters-2545, column: SharpSil-T C18, 30 ⁇ 150mm, 5 ⁇ m; mobile phase: water (10mmol/L ammonium bicarbonate) and acetonitrile, gradient Mixing ratio: acetonitrile 30%-50%, flow rate: 30 mL/min
  • Test Example 1 The ability of the compound of the present disclosure to inhibit the interaction between the G12D, G12C or G12V subtypes of KRAS protein and the SOS1 protein
  • the following method is used to determine the ability of the compounds of the present disclosure to inhibit the interaction between the G12D, G12C or G12V subtypes of KRAS protein and the SOS1 protein.
  • the experimental method is as follows:
  • Biotin labeling kit (Dojindo, LK03)
  • PBS Phosphate buffered saline
  • Multifunctional microplate reader PerkinElmer, Envision
  • KRAS G12D, KRAS-G12C, and KRAS-G12V proteins are biotin labeled with a biotin labeling kit.
  • the compound was formulated with experimental buffer to an initial concentration of 40 ⁇ M, a 5-fold gradient dilution, and 10 gradient series concentration points.
  • the compounds of the present disclosure have the ability to inhibit the interaction between the G12D, G12C or G12V subtypes of KRAS protein and the SOS1 protein.
  • the measured IC 50 values are shown in Table 1.
  • Table 1 The IC 50 value of the compound of the present disclosure to inhibit the interaction between the G12D, G12C or G12V subtypes of KRAS protein and the SOS1 protein
  • the compound of the present disclosure can well inhibit the interaction between the G12D, G12C or G12V subtypes of KRAS protein and the SOS1 protein.

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Abstract

本公开涉及嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。

Description

嘧啶并二环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种通式(I)所示的嘧啶并二环类衍生物、其制备方法、含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂的用途，特别是作为SOS1抑制剂的用途和在制备用于治疗通过对SOS1的抑制而改善的病况或病症的药物中的用途。
背景技术
RAS是在肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约30％的人类恶性肿瘤与RAS基因的突变有关。RAS家族包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，约占85％。KRAS被激活以后，通过以RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR及TIAM1-RAc为代表的众多下游信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移及代谢等多个方面的功能。KRAS基因突变后，蛋白持续处于活化状态，导致下游信号通路持续激活而促进肿瘤发生。
由于KRAS蛋白表面缺乏传统意义上的小分子结合位点，并与鸟苷酸有着超高亲和力而极难被抑制，长久以来被认为是不可成药的药物靶点。但基于KRAS异常激活在癌症进展中的重要性和普遍性，KRAS一直并仍然是药物开发非常关注的靶点。目前针对抑制KRAS通路的药物开发思路主要有以下几个方面：
1)针对KRAS G12C开发的小分子共价抑制剂，可以将G12C突变体不可逆地锁定在失活状态，目前安进和mirati公司的临床I期数据都显示了不俗的效果。但KRAS G12C的突变只是其诸多突变的一种，其它重要突变体如G12V、G12D、G12S、G12A、G13V/D等依然缺乏有效药物。
2)在KRAS上寻找其它可以靶向更多突变体的位点，主要针对结合下游效应分子的位点/与蛋白分子激活相关的位点，目前都处于临床前阶段，对活性抑制的IC 50普遍在微摩尔级别。
3)针对KRAS下游信号蛋白的抑制，例如针对RAF、MEK、ERK等抑制剂的开发，目前临床上单用多效果不佳。
4)针对KRAS上游通路的抑制，如SHP2的抑制剂等。
5)针对KRAS的修饰及定位，如法尼基转移酶等阻断KRAS的膜定位从而达到抑制其作用的效果。
6)通过RNAi的方法敲低KRAS的表达。
总体而言，除了KRAS G12C抑制剂以外，目前仍缺乏对多种突变有效的广谱KRAS抑制剂。而阻断KRAS的激活分子与KRAS的结合，如选择性抑制SOS1，即鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的小分子抑制剂，能通过干扰RAS-SOS1相互作用而阻断KRAS的激活，能达到广谱抑制KRAS活性的目的。
KARS蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)，在细胞内，KRAS蛋白在失活状态(与鸟苷二磷酸(GDP)结合)和激活状态(与鸟苷三磷酸(GTP)结合)之间转换。这种转变受到鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)和GTP酶激活蛋白(GAP)的调控。KRAS的GEF主要有三类，分别是SOS(sevenless son)1&2、Ras-GRF和Ras-GRP，其中后两类只在神经元及白细胞中表达，只有SOS在多种组织中广泛表达，被认为在RAS的激活中起到主导作用。由于SOS1的表达量较SOS2更高，且较SOS2的活性更强，目前针对SOS的研究主要集中在SOS1。SOS1对于KRAS蛋白的具体激活途径如下：上游信号(如生长因子)激活膜表面受体后，通过SHP2-Grb2激活SOS1，SOS1与KRAS结合，通过引起一系列构象变化，催化KRAS与GDP的解离，进而与GTP结合，形成具有活性的KRAS-GTP。
目前公开的相关专利有WO2003082830A1、WO2018115380A1、WO2019201848A1、WO2012006960A1、WO1997003069A1、WO2019052046A1、CN105384745A、CN105384745A、WO2019067543A1、US20010031760A1、WO9802434A1等。
发明内容
本公开的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021000067-appb-000001
其中：
Y为-(OCH 2CH 2) y-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
Z为-(CR mR n) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-；
T为-(OCH 2CH 2) t-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
R m和R n相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；或
R m、R n与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基可任选被一个或多个R 5取代；
环A为芳基或杂芳基；
G 1和G 2选自氮原子或碳原子；
R 0选自氢、烷基、卤代烷基或羟烷基，其中所述的烷基、卤代烷基或羟烷基任选地被选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R 1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R 2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R 3选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 4相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和-NR 6R 7；
R 5相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NR 6R 7、氰基和硝基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基和-NR 6R 7中的一个或多个取代基所取代；
R 8相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR 6R 7、硝基、羟基、羟烷基、-S(O) 2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
y为0、1、2、3、4或5；
z为2、3、4或5；
v为0、1、2、3、4或5；
w为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5；且y与t之和不大于5；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5。
本公开提供一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
Figure PCTCN2021000067-appb-000002
其中：
Y为-(OCH 2CH 2) y-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
Z为-(CH 2) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-；
T为-(OCH 2CH 2) t-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
环A为芳基或杂芳基；
G 1和G 2选自氮原子或碳原子；
R 0选自氢、烷基、卤代烷基或羟烷基，其中所述的烷基、卤代烷基或羟烷基任选地被选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R 1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
R 2选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
R 3选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R 4相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和-NR 6R 7；
R 5相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NR 6R 7、氰基和硝基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基和-NR 6R 7中的一个或多个取代基所取代；
R 8相同或不同，各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR 6R 7、硝基、羟基、羟烷基、-S(O) 2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基取代；
R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
y为0、1、2、3、4或5；
z为2、3、4或5；
v为0、1、2、3、4或5；
w为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5；且y与t之和不大于5；
p为0、1、2、3、4或5；
q为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R m和R n与所连接的碳原子一起形成3-6元杂环基，优选形成5元杂环基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z为-(CH 2) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-；R 0、z、v和w如通式(I)中所定义；优选地，Z为-(CH 2) 2-，且z为2或4。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021000067-appb-000003
选自
Figure PCTCN2021000067-appb-000004
Figure PCTCN2021000067-appb-000005
其中m为1、2、3、4或5，j为0、1、2或3，k为0、1、2、3或4，R 0如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021000067-appb-000006
其中，m为1、2、3、4或5；
环A、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如通式(I)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 1为碳原子。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 2为碳原子。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 1和G 2为碳原子。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为C 6-10芳基，优选为苯基或
Figure PCTCN2021000067-appb-000007
更优选为苯基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其为通式(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021000067-appb-000008
其中Z为-(CH 2) z-；
z为2或4；
Y为-(OCH 2CH 2) y-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
T为-(OCH 2CH 2) t-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
y为0、1、2或3；
t为0、1、2或3；且y与t之和不大于3；
R 1、R 2、R 8和n如通式(I)或(II)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形 式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021000067-appb-000009
选自
Figure PCTCN2021000067-appb-000010
Figure PCTCN2021000067-appb-000011
其中m为1、2、3、4或5，j为0、1、2或3，k为0、1、2、3或4，R 0如通式(III)或(III-1)中所定义。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、-NR 6R 7、羟基和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基任选地被选自羟基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，R 6和R 7相同或不同，且各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；
优选地，R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-NR 6R 7和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6卤代烷基任选地被一个或多个羟基所取代；R 6和R 7选自氢和C 1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基、-NR 6R 7、羟基和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被选自羟基、卤素、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、氰基和C 1-6羟烷基中的一个或多个取代基所取代，R 6和R 7相同或不同，且各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021000067-appb-000012
为
Figure PCTCN2021000067-appb-000013
R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-NR 6R 7和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代；R 6和R 7选自氢和C 1-6烷基；优选地，R 8相同或不同，且各自独立地选自氨基、卤素和C 1-6卤代烷基，所述的C 1-6卤代烷基可任选被羟基取代。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、 或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021000067-appb-000014
为
Figure PCTCN2021000067-appb-000015
R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-NR 6R 7和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被一个或多个羟基和卤素取代；R 6和R 7选自氢和C 1-6烷基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 0选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；优选为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷氧基、C 1-6羟烷基和氰基；优选地，R 1选自氢、C 1-6烷基和卤素；更优选为甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和氰基；优选地，R 2选自氢和C 1-6烷基；更优选为甲基。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；优选地，R 3选自氢和C 1-6烷基；更优选为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；优选地，R 4为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 5相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、氨基和氰基；优选地，R 5相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；更优选地，R 5为氢。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中y为0、1、2或3，优选为1。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中z为2、4或5，优选为2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中v为1。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中w为2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中t为0、1、2或3，优选为1。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中p为0或1，优选为0。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)或(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中q为0或1，优选为0。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中n为2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(II)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中m为1、2、3或4，优选为3或4，更优选为3。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中j为1。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中k为1。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)、(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式或其可药用的盐，其中Z为-(CH 2) i-(CR mR n)-(CH 2) r-，R m、R n与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基可任选被一个或多个R 5取代；i为0、1、2或3，r为0、1、2或3，R5如通式(I)、(III)或(III-1)中所定义；优选地，R m、R n与所连接的碳原子一起形成3-8元杂环基，所述杂环基任选被卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、-NR 6R 7和氰基中的一个或多个基团取代，R 6和R 7相同或不同，各自独立地选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代 烷基，i为1或2，r为1或2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为苯基或
Figure PCTCN2021000067-appb-000016
m为1、2、3或4；R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-NR 6R 7和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被一个或多个羟基和卤素取代；R 6和R 7选自氢和C 1-6烷基；R 1选自氢、C 1-6烷基和卤素；R 2选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和氰基；R 3选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；R 5相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；G 1和G 2为碳原子；p为0或1；q为0或I；n为2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中
Figure PCTCN2021000067-appb-000017
选自
Figure PCTCN2021000067-appb-000018
Figure PCTCN2021000067-appb-000019
其中m为1、2、3或4，j为1或2，k为0、1或2；R 0选自氢、C 1-6烷基和C 1-6卤代烷基；R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-NR 6R 7和C 1-6羟烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被一个或多个羟基和卤素取代；R 6和R 7选自氢或C 1-6烷基；R 1选自氢、C 1-6烷基和卤素；R 2选自氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基和氰基；n为2。
在本公开的一些优选的实施方案中，一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021000067-appb-000020
其中
n为1、2、3、4或5；
环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p和q如通式(I)中所定义。
表A本公开的典型化合物包括但不限于；
Figure PCTCN2021000067-appb-000021
Figure PCTCN2021000067-appb-000022
Figure PCTCN2021000067-appb-000023
Figure PCTCN2021000067-appb-000024
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021000067-appb-000025
其中：
R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
R 1选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
Y为-(OCH 2CH 2) y-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
Z为-(CH 2) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-；
T为-(OCH 2CH 2) t-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
y为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5；且y与t之和不为0；
G 1、G 2、R 4-R 5、R 0、z、v、w、p和q如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
Figure PCTCN2021000067-appb-000026
其中：
R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
R 1选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
Y为-(OCH 2CH 2) y-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
Z为-(CR mR n) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-；
T为-(OCH 2CH 2) t-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
y为0、1、2、3、4或5；
t为0、1、2、3、4或5；且y与t之和不为0；
G 1、G 2、R 4-R 5、R 0、R m、R n、z、v、w、p和q如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
Figure PCTCN2021000067-appb-000027
其中；
n为1、2、3、4或5；环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p和q如通式(I)中所定义。
本公开的典型中间体化合物包括但不限于：
Figure PCTCN2021000067-appb-000028
Figure PCTCN2021000067-appb-000029
Figure PCTCN2021000067-appb-000030
本公开的另一方面涉及一种制备通式(I)或(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2021000067-appb-000031
Figure PCTCN2021000067-appb-000032
通式(IA)与通式(IB)或其盐(优选盐酸盐)反应，得到通式(I)的化合物，或通式(IVA)的化合物经过还原反应，得到通式(IV)的化合物；
其中：
R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；通式(I)中n为0、1、2、3、4或5；
通式(IV)中n为1、2、3、4或5；
环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p和q如通式(I)中所定义。
本公开的另一方面涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的本公开通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防SOS1介导的疾病的药物中的用途，所述的疾病优选选自癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病。
本公开进一步涉及通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或者包含其的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选癌症；所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细 胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
本公开还涉及一种抑制SOS1的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式，或其可药用的盐，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种治疗和/或预防SOS1介导的疾病的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，所述的疾病优选选自癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病。
本公开还涉及一种治疗和/或预防癌症、炎症、PAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的方法，优选治疗癌症的方法，其包括给予所需患者治疗有效量的通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的PAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
本公开进一步涉及一种通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或包含其的药物组合物，其用作药物。
本公开还涉及通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用作SOS1抑制剂。
本公开还涉及通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防SOS1介导的疾病，所述的疾病优选选自癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病。
本公开还涉及通式(I)、(II)、(III)、(III-1)或表A所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病，优选用于治疗和/或预防癌症；其中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
本公开中所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的肝癌优选为肝细胞癌；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
可将活性化合物制成适合于通过任何适当途径给药的形式，通过常规方法使用一种或多种药学上可接受的载体来配制本公开的组合物。因此，本公开的活性化合物可以配制成用于口服给药、注射(例如静脉内、肌肉内或皮下)给药、吸入或吹入给药的各种剂型。本公开的化合物也可以配制成持续释放剂型，例如片剂、硬或软胶囊、水性或油性混悬液、乳剂、注射液、可分散性粉末或颗粒、栓剂、锭剂或糖浆。
作为一般性指导，活性化合物优选是以单位剂量的方式，或者是以患者可以以单剂自我给药的方式。本公开化合物或组合物的单位剂量的表达方式可以是片剂、胶囊、扁囊剂、瓶装药水、药粉、颗粒剂、锭剂、栓剂、再生药粉或液体制剂。合适的单位剂量可以是0.1～1000mg。
本公开的药物组合物除活性化合物外，可含有一种或多种辅料，所述辅料选自以下成分：填充剂(稀释剂)、粘合剂、润湿剂、崩解剂或赋形剂等。根据给药方法的不同，组合物可含有0.1至99重量％的活性化合物。
片剂含有活性成分和用于混合的适宜制备片剂的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂可以是惰性赋形剂、造粒剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。这些片剂可以不包衣或可通过掩盖药物的味道或在胃肠道中延迟崩解和吸收，因而在较长时间内提供缓释作用的已知技术将其包衣。
也可用其中活性成分与惰性固体稀释剂或其中活性成分与水溶性载体或油溶媒混合的软明胶胶囊提供口服制剂。
水混悬液含有活性物质和用于混合的适宜制备水悬浮液的赋形剂。此类赋形剂是悬浮剂、分散剂或湿润剂。水混悬液也可以含有一种或多种防腐剂、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂。
油混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油或矿物油配制而成。油悬浮液可含有增稠剂。可加入上述的甜味剂和矫味剂，以提供可口的制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物。
本公开的药物组合物也可以是水包油乳剂的形式。油相可以是植物油、或矿物油、或其混合物。适宜的乳化剂可以是天然产生的磷脂，乳剂也可以含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧剂。此类制剂也可含有缓和剂、防腐剂、着色剂和抗氧剂。
本公开的药物组合物可以是无菌注射水溶液形式。可以使用的可接受的溶媒或溶剂有水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。无菌注射制剂可以是其中活性成分溶于油相的无菌注射水包油微乳，可通过局部大量注射将注射液或微乳注入患者的血流中。或者，最好按可保持本公开化合物恒定循环浓度的方式给予溶液和微乳。为保持这种恒定浓度，可使用连续静脉内递药装置。这种装置的实例是Deltec CADD-PLUS.TM.5400型静脉注射泵。
本公开的药物组合物可以是用于肌内和皮下给药的无菌注射水或油混悬液的形式。可按已知技术，用上述那些适宜的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制该混悬液。无菌注射制剂也可以是在肠胃外可接受的无毒稀释剂或溶剂中制备的无菌注射溶液或混悬液。此外，可方便地用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用任何调和固定油。此外，脂肪酸也可以制备注射剂。
可按用于直肠给药的栓剂形式给予本公开化合物。可通过将药物与在普通温度下为固体但在直肠中为液体，因而在直肠中会溶化而释放药物的适宜的无刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物。
可通过加入水来制备水混悬的可分散粉末和颗粒给予本公开化合物。可通过将活性成分与分散剂或湿润剂、悬浮剂或一种或多种防腐剂混合来制备这些药物组合物。
如本领域技术人员所熟知的，药物的给药剂量依赖于多种因素，包括但并非限定于以下因素：所用具体化合物的活性、患者的年龄、患者的体重、患者的健康状况、患者的行为、患者的饮食、给药时间、给药方式、排泄的速率、药物的组合、疾病的严重性等；另外，最佳的治疗方式如治疗的模式、化合物的日用量或可药用的盐的种类可以根据传统的治疗方案来验证。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子的烷基，更优选为含有1至6个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，3-二甲基己基、2，4-二甲基己基、2，5-二甲基己基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2，2-二乙基戊基、正癸基、3，3-二乙基己基、2，2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、 3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其为从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1，1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1，2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1，1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1，2-亚丙基(-CH 2CH(CH 3)-)、1，3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1，4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基和氧代基中的一个或多个取代基。
术语“烯基”指分子中含有碳碳双键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“炔基”指分子中含有碳碳三键的烷基化合物，其中烷基的定义如上所述。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷氧基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元，单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/5元、 3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000033
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元的双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000034
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000035
所述环烷基环包括如上所述的环烷基(包括单环、螺环、稠环和桥环)稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等；优选茚满基、四氢萘基。
环烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取 代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自D原子、卤素、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11和12个)环原子，其中1～4个(例如1、2、3和4个)是杂原子；更优选包含3至8个(例如3、4、5、6、7和8个)环原子，其中1-3个(例如1、2和3个)是杂原子；更优选包含3至6个环原子，其中1-3个是杂原子；最优选包含5或6个环原子，其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1，2，3，6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000036
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为3元/4元、3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/4元、5元/5元、5元/6元、6元/3元、6元/4元、6元/5元和6元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000037
Figure PCTCN2021000067-appb-000038
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硫、S(O)或S(O) 2的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元(例如7、8、9或10元)。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000039
所述杂环基环包括如上所述的杂环基(包括单环、螺杂环、稠杂环和桥杂环)稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000040
等。
杂环基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(稠合多环是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环包括如上所述的芳基环稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000041
Figure PCTCN2021000067-appb-000042
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
术语“杂芳基”指包含1至4个(例如1、2、3和4个)杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至10元(例如5、6、7、8、9或10元)，更优选为5元或6元，例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基等。所述杂芳基环包括如上述的杂芳基稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021000067-appb-000043
杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选独立地任选选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基氧基、杂环基氧基、羟基、羟烷基、氰基、氨基、硝基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基中的一个或多个取代基。
上述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基包括从母体环原子上除去一个氢原子所衍生的残基，或从母体的相同或两个不同的环原子上除去两个氢原子所衍生的残基，即“二价环烷基”、“二价杂环基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”。
术语“环烷基氧基”指环烷基-O-，其中环烷基如上所定义。
术语“杂环基氧基”指杂环基-O-，其中杂环基如上所定义。
术语“芳基氧基”指芳基-O-，其中芳基如上所定义。
术语“杂芳基氧基”指杂芳基-O-，其中杂芳基如上所定义。
术语“烷硫基”指烷基-S-，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指烷基被一个或多个卤素取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”指烷氧基被一个或多个卤素取代，其中烷氧基如上所定义。
术语“氘代烷基”指烷基被一个或多个氘原子取代，其中烷基如上所定义。
术语“羟烷基”指烷基被一个或多个羟基取代，其中烷基如上所定义。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“巯基”指-SH。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“氧代基”或“氧代”指＝O。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)、-C(O)O(环烷基)、(烷基)C(O)O-或(环烷基)C(O)O-，其中烷基和环烷基如上所定义。
本公开的化合物还可包含其同位素衍生物。术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本公开的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用 18F-氟标记( 18F同位素)代替氟，或者用 11C-、 13C-、或者 14C-富集的碳( 11C-、 13C-、或者 14C-碳标记； 11C-、 13C-、或者 14C-同位素)代替碳原子的化合物处于本公开的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。
本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基被烷基取代的情形和杂环基不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为1～5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。本领域技术人员能够在不付出过多 努力的情况下(通过实验或理论)确定可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其它化学组分的混合物，以及其它组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用的盐”是指本公开化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。可以在化合物的最终分离和纯化过程中，或通过使合适的基团与合适的碱或酸反应来单独制备盐。通常用于形成药学上可接受的盐的碱包括无机碱，例如氢氧化钠和氢氧化钾，以及有机碱，例如氨。通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸以及有机酸。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的且能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
本文所用的术语“药学上可接受的”是指这些化合物、材料、组合物和/或剂型，在合理的医学判断范围内，适用于与患者组织接触而没有过度毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症，具有合理的获益/风险比，并且对预期的用途是有效。
本文所使用的，单数形式的“一个”、“一种”和“该”包括复数引用，反之亦然，除非上下文另外明确指出。
当将术语“约”应用于如pH、浓度、温度等的参数时，表明该参数可以变化±10％，并且有时更优选地在±5％之内。如本领域技术人员将理解的，当参数不是关键的时，通常仅出于说明目的给出数字，而不是限制。
本公开化合物的合成方法
为了完成本公开的目的，本公开采用如下技术方案。
方案一
本公开通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2021000067-appb-000044
通式(IA)与通式(IB)或其盐(优选盐酸盐)在碱性条件下，任选缩合剂存在下，进行反应，得到通式(I)的化合物；
其中：R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如通式(I)中所定义。
方案二
本公开通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2021000067-appb-000045
通式(IIA)与通式(IB)或其盐(优选盐酸盐)在碱性条件下，任选缩合剂存在下，进行反应，得到通式(II)的化合物；
其中：R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
环A、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如通式(II)中所定义。
方案三
本公开通式(III)或(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2021000067-appb-000046
通式(IIIA)与通式(IIIB)或其盐(优选盐酸盐)在碱性条件下，任选缩合剂存在下，进行反应，得到通式(III)的化合物；或
通式(IIIA-1)与通式(IIIB-1)或其盐(优选盐酸盐)在碱性条件下，任选缩合剂存在下，进行反应，得到通式(III-1)的化合物；
其中：R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
Y、Z、T、R 1-R 2、R 8和n如通式(III)或(III-1)中所定义。
方案四
本公开通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的制备方法，包括以下步骤：
Figure PCTCN2021000067-appb-000047
通式(IVA)的化合物在催化剂存在下进行还原反应，得到通式(IV)的化合物；
n为1、2、3、4或5；
环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p和q如通式(IV)中所定义。
方案一至方案三中提供碱性条件的试剂包括有机碱和无机碱类，所述的有机碱类包括但不限于三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、正丁基锂、二异丙基氨基锂、醋酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所述的无机碱类包括但不限于氢化钠、磷酸钾、碳酸钠、醋酸钠、醋酸钾、碳酸钾或碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾；优选为N，N-二异丙基乙胺或1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
方案一至方案三中所述的缩合剂包括但不限于1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N，N′-二环己基碳化二亚胺、N，N′-二异丙基碳二酰亚胺、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸酯、1-羟基苯并三唑、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、O-苯并三氮唑-N，N，N′，N′-四甲脲六氟磷酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷；优选为苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐。
方案四中所用的催化剂包括但不限于钯碳、铁粉、雷尼镍、锌粉、四-三苯基膦钯、二氯化钯、醋酸钯、1，1’-双(二苄基磷)二氯二戊铁钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等，优选为钯碳。所用的还原剂包括但不限于氢气、稀盐酸、醋酸或稀硫酸，优选为氢气。
上述反应优选在溶剂中进行，所用溶剂包括但不限于：醋酸、甲醇、乙醇、乙腈、正丁醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲基亚砜、1，4-二氧六环、乙二醇二甲醚、水、N，N-二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺及其混合物。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开，但这些实施例并非限制着本公开的范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)、氘代氯仿(CDCl 3)、氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用FINNIGAN LCQAd(ESI)质谱仪(生产商：Thermo，型号：Finnigan LCQ advantage MAX)。
高效液相色谱法(HPLC)分析使用Agilent HPLC 1200DAD、Agilent HPLC 1200VWD和Waters HPLC e2695-2489液相色谱仪。
手性HPLC分析测定使用Agilent 1260 DAD高效液相色谱仪。
高效液相制备色谱法使用Waters 2767、Waters 2767-SQ Detecor2、Shimadzu LC-20AP和Gilson-281制备型色谱仪。
手性制备使用Shimadzu LC-20AP制备型色谱仪。
CombiFlash快速制备仪使用Combiflash Rf200(TELEDYNE ISCO)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
硅胶柱色谱法一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
激酶平均抑制率及IC 50值的测定用NovoStar酶标仪(德国BMG公司)。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG、Acros Organics、Aldrich Chemical Company、韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，溶剂的体 积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺1
Figure PCTCN2021000067-appb-000048
第一步
16-硝基-2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b][1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳-15-羧酸甲酯1b
将2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b][1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳-15-羧酸甲酯1a(1.2g，3.67mmol，采用公知的方法“Journal of the American Chemical Society，2017，139，(36)，12338-1234”制备而得)溶于4mL醋酸中，降温至0℃，加入3mL浓硝酸以及2mL浓硫酸，搅拌反应3小时。反应液倒入冰水中，过滤，减压浓缩，得到标题化合物1b(1g)，产率：73％。
MS m/z(ESI)：372.1[M+1]。
第二步
16-氨基-2，3，5，6，8，9，11，12-八氢苯并[b][1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳-15-羧酸甲酯1c
化合物1b(1g，2.69mmol)溶于50mL甲醇中，加入10％湿钯炭(350mg)，加毕，氢气置换三次，搅拌14小时，减压过滤，滤液减压浓缩得到粗品标题化合物1c(919mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：342.1[M+1]。
第三步
2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-酚1d
将化合物1c(500mg，1.46mmol)溶于2mL乙腈中，加入0.5mL甲基磺酸， 加毕，100℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1d(130mg)，产率：25％。
MS m/z(ESI)：351.1[M+1]。
第四步
4-氯-2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉1e
将粗品化合物1d(200mg，0.57mmol)溶解于3mL三氯氧磷中，加毕，100℃搅拌反应3小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物1e(130mg)，产率：61％。
MS m/z(ESI)：369.1[M+1]。
第五步
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺1
将化合物1e(60mg，0.16mmol)、化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐1f(55mg，0.16mmol，采用专利申请“EP2018086197”中说明书第141页的实施例B-5公开的方法制备而得)溶解于2mL DMF中，加入N，N-二异丙基乙胺(84mg，0.65mmol)，加毕，90℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm：流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化所得标题化合物1(1mg)，产率：1％。
MS m/z(ESI)：522.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.73(s，1H)，7.61(t，1H)，7.48(t，1H)，7.24(t，1H)，7.16-6.89(m，2H)，5.87(q，1H)，4.26(ddd，4H)，3.96(ddd，4H)，3.81-3.71(m，8H)，2.42(s，3H)，1.70(d，3H)。
实施例2
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺2
Figure PCTCN2021000067-appb-000049
Figure PCTCN2021000067-appb-000050
第一步
2-甲基喹唑啉-4，6，7-三酚氢溴酸盐2b
将6，7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉-4-酚2a(700mg，3.18mmol，江苏艾康生物医药研发有限公司)溶于10mL氢溴酸水溶液(40％)中，于120℃搅拌反应14小时。降至室温，滴加氨水至反应液pH为7，过滤，滤液减压浓缩，得到标题粗品化合物2b(1.1g)。
MS m/z(ESI)：193.2[M+1]。
第二步
2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-酚2d
将化合物2b(400mg，1.13mmol)、化合物三乙二醇二(对甲苯磺酸酯)2c(518mg，1.13mmol，上海毕得医药科技有限公司)、无水碳酸钾(936mg，6.77mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，90℃搅拌14小时，反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物2d(30mg)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：307.1[M+1]。
第三步
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺2
将化合物2d(30mg，0.09mmol)、化合物1f(26mg，0.11mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(43mg，0.09mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(14mg，0.09mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，然后60℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化所得标题化合物2(2mg)，产率：4％。
MS m/z(ESI)：478.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.92(s，1H)，7.58(t，1H)，7.46(t，1H)，7.21(t，1H)，7.16-6.86(m，2H)，5.82(q，1H)，4.28(dt，4H)，3.87(dt，4H)，3.77(d，4H)，2.39(s， 3H)，1.66(d，3H)。
实施例3
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺3
Figure PCTCN2021000067-appb-000051
第一步
(R)-6，7-二甲氧基-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)喹唑啉-4-胺3c
将化合物4-氯-6，7-二甲氧基-2-甲基喹唑啉3a(50mg，0.21mmol，上海毕得医药科技有限公司)、化合物(R)-1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙胺盐酸盐3b(68mg，0.25mmol，采用专利申请“CN110167928A”中说明书第89页的实施例B-6a公开的方法制备而得)溶解于2mL DMF中，加入N，N-二异丙基乙胺(63mg，0.62mmol)，加毕，90℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物3c(50mg)，产率：50％。
MS m/z(ESI)：437.3[M+1]。
第二步
(R)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6，7-二酚3d
将化合物3c(300mg，0.68mmol)溶于6mL二氯甲烷中，冰浴下加入三溴化硼(5mL，17％于二氯甲烷中，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司)，加毕，搅拌反应14小时，甲醇淬灭反应，加水洗涤(3mL×2)，有机相减压浓缩，经用柱层层析色谱法以展开剂体系A纯化得到标题化合物3d(130mg)，产率：46％。
MS m/z(ESI)：409.1[M+1]。
第三步
(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺3e
将化合物3d(20mg，0.05mmol)、化合物2c(24mg，0.05mmol，上海毕得医药科技有限公司)、无水碳酸钾(20mg，0.14mmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物3e(10mg)，产率：39％。
第四步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氧-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺3
将粗品化合物3e(10mg，0.02mmol)溶于5mL甲醇中，加入10％湿钯炭(10mg)，加毕，氢气置换三次，搅拌14小时，减压过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物3(5mg)，产率：53％。
MS m/z(ESI)：493.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.89(d，1H)，7.10(s，1H)，6.97(d，2H)，6.80(s，1H)，5.60(q，1H)，4.27(dt，4H)，4.00-3.81(m，4H)，3.77(s，4H)，2.45(d，3H)，1.62(d，3H)。
实施例4
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺4
Figure PCTCN2021000067-appb-000052
第一步
(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺4b
将化合物3d(30mg，0.07mmol)、化合物四乙二醇二对甲苯磺酸酯4a(55mg， 0.11mmol，采用公知的方法“Bioorganic and Medicinal Chemistry，2007，15(14)，4841-4856”制备而得)、无水碳酸钾(50mg，0.36mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，加水2mL，用乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物4b(40mg)，直接用于下一步反应。
第二步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺4
将粗品化合物4b(40mg，0.07mmol)溶于10mL甲醇中，加入10％湿钯炭(40mg]，加毕，氢气置换三次，搅拌14小时，减压过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物4(12mg)，产率：31％。
MS m/z(ESI)：537.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.64(d，1H)，6.98(d，3H)，6.80(d，1H)，5.61(q，1H)，4.22(dt，4H)，3.98-3.88(m，4H)，3.74(dd，8H)，2.45(d，3H)，1.63(dd，3H)。
实施例5
(R)-2，2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇5
Figure PCTCN2021000067-appb-000053
第一步
(R)-2，2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙醇5
将化合物2d(50mg，0.16mmol)、化合物(R)-2-(3-(1-乙基胺)-2-氟苯基)-2，2-二氟乙醇盐酸盐5a(42mg，0.14mmol，采用专利申请“US2019194192”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(93mg，0.21mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(37mg，0.24mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，然后60℃搅拌反应2 小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物5(7mg)，产率：8％。
MS m/z(ESI)：508.3[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.95(s，1H)，7.63-7.54(m，1H)，7.49-7.40(m，1H)，7.20(t，1H)，7.09(s，1H)，5.86(q，1H)，4.28(dt，4H)，4.03(td，2H)，3.91(t，2H)，3.87-3.82(m，2H)，3.81-3.73(m，4H)，2.43(s，3H)，1.67(d，3H)。
实施例6
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，12，13，15，16-八氢化-[1，4，7，10]四氧杂环十四碳并[5，6-g]喹唑啉-4-胺6
Figure PCTCN2021000067-appb-000054
第一步
(丁烷-1，4-二基双(氧基))二(乙烷-2，1-二基)二(4-甲基苯磺酸)6b
将2，2′-(丁烷-1，4-二基双(氧基))二乙醇6a(2.5g，14.02mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie-International Edition，2015，54，(12)，3763-3767 Angew.Chem.，2015，127(12)，3834-3838”制备而得)溶于50mL二氯甲烷，冰浴加入氢氧化钾(8g，142.58mmol)，搅拌14小时。过滤，滤液加水20mL，有机相减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物6b(2g)，产率：29％。
MS m/z(ESI)：487.0[M+1]。
第二步
2-甲基-7，8，10，11，12，13，15，16-八氢-[1，4，7，10]四氧杂环十四碳并[5，6-g]喹唑啉-4-酚6c
将化合物2b(150mg，0.78mmol)、化合物6b(455mg，0.94mmol)、无水碳 酸钾(431mg，3.12mmol)溶于6mL N，N-二甲基甲酰胺中，90℃搅拌2小时，反应液减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系A纯化所得残余物，得到标题化合物6c(80mg)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：335.0[M+1]。
第三步
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，12，13，15，16-八氢-[1，4，7，10]四氧杂环十四碳并[5，6-g]喹唑啉-4-胺6
将化合物6c(50mg，0.15mmol)、化合物(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙胺盐酸盐1f(40mg，0.18mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(85mg，0.19mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(45mg，0.29mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，然后60℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物6(15mg)，产率：20％。
MS m/z(ESI)：506.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.70(s，1H)，7.59(t，1H)，7.46(t，1H)，7.21(t，1H)，7.16-6.86(m，2H)，5.83(q，1H)，4.34-4.17(m，4H)，3.94-3.83(m，4H)，3.78(dt，4H)，2.38(s，3H)，1.72(q，4H)，1.68(d，3H)。
实施例7
(R)-2，2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇7
Figure PCTCN2021000067-appb-000055
第一步
(R)-2，2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-7，8，10，11，13，14，16，17-八氢-[1，4，7，10，13]五氧杂环十五碳并[2，3-g]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇7
将化合物1d(80mg，0.29mmol)、化合物5a(65mg，0.25mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(161mg，0.36mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(69mg，0.45mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分 钟，然后60℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm：流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物7(17mg)，产率：13％。
MS m/z(ESI)：552.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.67(s，1H)，7.57(t，1H)，7.49-7.39(m，1H)，7.18(t，1H)，6.98(s，1H)，5.84(q，1H)，4.23(ddd，4H)，4.03(td，2H)，3.98-3.87(m，4H)，3.75(dq，8H)，2.39(s，3H)，1.67(d，3H)。
实施例8
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺8
Figure PCTCN2021000067-appb-000056
第一步
(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺8b
将化合物3d(65mg，0.16mmol)、化合物二乙二醇双对苯磺酸酯8a(68mg，0.16mmol，上海瀚鸿生物科技医药科技有限公司)、无水碳酸钾(110mg，0.8mmol)溶于4mL N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，加水2mL，乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得到粗品标题化合物8b(70mg)，产率：91％。
MS m/z(ESI)：479.1[M+1]。
第二步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺8
将粗品化合物8b(70mg，0.15mmol)溶于10mL甲醇中，加入10％湿钯炭(40mg)，加毕，氢气置换三次，搅拌14小时，减压过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物8(5mg)，产率：7.6％。
MS m/z(ESI)：449.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.93(d，1H)，7.14(d，1H)，6.99(s，1H)，6.95(s，1H)，6.80(s，1H)，5.58(d，1H)，4.70-4.49(m，2H)，4.36(t，2H)，3.93(d，4H)，2.43(d，3H)，1.61(dd，3H)。
实施例9
((R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺9
Figure PCTCN2021000067-appb-000057
第一步
2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-酚9a
将化合物2b(100mg，0.52mmol)、化合物二乙二醇双对苯磺酸酯8a(259mg，0.62mmol，上海瀚鸿生物科技医药科技有限公司)、无水碳酸钾(216mg，1.6mmol)溶于10mL NN-二甲基甲酰胺中，80℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，加水2mL，乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相减压浓缩，用薄层层析色谱法以展开剂体系C纯化所得残余物，得到标题化合物9a(40mg)，产率：29.3％。
MS m/z(ESI)：263.1[M+1]。
第二步
((R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺9
将化合物9a(40mg，0.15mmol)、化合物1f(40mg，0.18mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(81mg，0.18mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(35mg，0.23mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，然后60℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物9(5mg)，产率：7.6％。
MS m/z(ESI)：434.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.96(s，1H)，7.57(t，1H)，7.45(t，1H)，7.21(t，1H)，7，7.19-6.89(m，2H)，5.83-5.79(m，1H)，4.59-4.57(m，2H)，4.38-4.37(m，2H)，3.93(d，4H)，2.36(d，3H)，1.61(dd，3H)。
实施例10
(R)-2，2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇10
Figure PCTCN2021000067-appb-000058
第一步
(R)-2，2-二氟-2-(2-氟-3-(1-((2-甲基-7，8，10，11-四氢-[1，4，7]三氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4-基)氨基)乙基)苯基)乙-1-醇10
将化合物9a(30mg，0.11mmol)、化合物5a(30mg，0.12mmol)、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(61mg，0.14mmol)、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(58mg，0.23mmol)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌10分钟，然后60℃搅拌反应2小时。反应液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30×150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物10(11mg)，产率：20.7％。
MS m/z(ESI)：464.0[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.98(s，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.48-7.45(m， 1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.16(s，1H)，5.87(q，1H)，4.88-4.60(m，2H)，4.41-4.39(m，2H)，4.10-3.96(m，3H)，3.94(s，3H)，2.41(s，3H)，1.68(d，3H)。
实施例11
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧六环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺11
Figure PCTCN2021000067-appb-000059
第一步
(R)-2-甲基-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-7，8-二氢-[1，4]二氧六环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺11b
将化合物3d(350mg，0.86mmol)、化合物1，2-二溴乙烷11a(68mg，0.16mmol，上海瀚鸿生物科技医药科技有限公司)、碳酸铯(838mg，2.57mmol)溶于10mL N，N-二甲基甲酰胺中，80℃搅拌反应16小时。反应液减压浓缩，加水2mL，乙酸乙酯萃取(3mL×3)，有机相减压浓缩，残余物用制备薄层色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物11b(60mg)，产率16％。
MS m/z(ESI)：435.1[M+1]。
第二步
(R)-N-(1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧六环并[2，3-g]喹唑啉-4-胺11
将化合物11b(60mg，0.14mmol)溶于5mL甲醇中，加入10％钯炭(10mg)，加毕，氢气置换三次，搅拌16小时，减压过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm：流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物11(55mg)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：405.1[M+1]。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)：δ7.90(d，1H)，7.81(s，1H)，6.97(s，1H)，6.87(s，1H)，6.83(s，1H)，6.67(s，1H)，5.53(s，3H)，4.34(s，4H)，2.33(s，3H)，1.51(d，3H)。
实施例12
(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-10，11-二氢-7H-[1，4，7]二氧杂氮杂九环并[2，3-g]喹唑啉-8(9H)-酮12
Figure PCTCN2021000067-appb-000060
第一步
(R)-(2-((6-羟基-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯12a
将化合物3d(308mg，754.3μmol)、(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(169mg，754.3μmol，上海毕得)溶解于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(312.2mg，2.26mmol)，封管50℃搅拌反应14小时。反应液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物12a(80mg)，产率：19.2％。
MS m/z(ESI)：552.3[M+1]。
第二步
(R)-2-((7-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)乙酸叔丁酯12b
将化合物12a(200mg，326.6μmol)、溴乙酸叔丁酯(63.7mg，326.6μmol，上海泰坦)溶解于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入无水碳酸钾(180mg，1.3mmol)，35℃搅拌反应1.5小时。反应液减压浓缩，残余物用柱层析色谱法以洗脱剂体系A纯化，得到标题化合物12b(200mg)，产率：91.9％。
MS m/z(ESI)：666.2[M+1]。
第三步
(R)-2-((7-(2-氨基乙氧基)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)喹唑啉-6-基)氧基)乙酸三氟醋酸盐12c
将化合物12b(20mg，30μmol)溶于2mL二氯甲烷中，加入1mL三氟醋酸，搅拌反应1小时。反应液减压浓缩，得到粗产物12c(20mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：510.1[M+1]。
第四步
(R)-2-甲基-4-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-10，11-二氢-7H-[1，4，7]二氧杂氮杂九环并[2，3-g]喹唑啉-8(9H)-酮12d
将化合物12c(20mg，39.2μmol)溶于2mL N，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入N，N-二异丙基乙胺(15.2mg，117.7μmol)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(44.7mg，117.7μmol)，自然升至室温反应1小时。反应液减压浓缩后，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm；流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物12d(19mg)，产率：98％。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1]。
第五步
(R)-4-((1-(3-氨基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)氨基)-2-甲基-10，11-二氢-7H-[1，4，7]二氧杂氮杂九环并[2，3-g]喹唑啉-8(9H)-酮12
将化合物12d(19mg，38.6.6μmol)溶于5mL甲醇中，加入10％湿钯炭(40mg)，加毕，氢气置换三次，搅拌14小时，减压过滤，滤液减压浓缩，残余物用高效液相制备色谱法(Waters-2545，色谱柱：SharpSil-T C18，30*150mm，5μm：流动相：水(10mmol/L碳酸氢铵)和乙腈，梯度配比：乙腈30％-50％，流速：30mL/min)纯化，得标题化合物12(2mg)，产率：1.1％。
MS m/z(ESI)：462.1[M+1]。
1H NMR(500MHz，DMSO-d 6)：δ8.18(d，1H)，7.68(q，1H)，7.28(d，1H)，6.89(s，1H)，6.84(s，1H)，6.70(s，1H)，5.54(s，1H)，5.51(d，1H)，4.91-4.75(m，2H)，4.22-4.09(m，2H)，2.37(s，3H)，1.53(d，3H)。
实施例13
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-氟苯基)乙基)-2’-甲基-7’，8’，10’，11’-四氢螺[[1，3]二氧戊环-2，9’-[1，4]二氧杂九环并[2，3-g]喹唑啉-4’-胺13
Figure PCTCN2021000067-appb-000061
采用实施例6中的合成路线，将第一步原料化合物6a替换为化合物1，3-二氧戊环-2，2-二乙醇，制得标题化合物13(3.8mg)，产率：1.4％。
MS m/z(ESI)：490.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CDCl 3)：δ7.50(dq，2H)，7.37(d，2H)，7.20(t，1H)，6.92(t，1H)，5.85-5.71(m，1H)，5.34(s，1H)，4.40(dtd，4H)，3.93(s，4H)，2.53(s，3H)，2.23(d，2H)，2.09(t，2H)，1.69(d，3H)。
实施例14
(R)-2-甲基-N-(1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺14
Figure PCTCN2021000067-appb-000062
采用实施例2中的合成路线，将第三步原料化合物1f替换为化合物(R)-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(采用专利申请“WO2018/115380”中说明书第106页的实施例B-6i公开的方法制备而得)，制得标题化合物14(10mg)，产率：20.1％。
MS m/z(ESI)：492.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CDCl 3)：δ7.61-7.57(m，2H)，7.27-7.19(m，2H)，5.85-5.83(m，1H)，5.47-5.46(m，1H)，4.29-4.25(m，4H)，3.99-3.97(m，2H)，3.88-3.85(m，2H)，3.85-3.82(m，4H)，2.63(s，3H)，2.53(s，3H)，1.68-1.64(d，3H)。
实施例15
(R)-N-(1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺15
Figure PCTCN2021000067-appb-000063
采用实施例2中的合成路线，将第三步原料化合物1f替换为化合物(R)-(R)-1-(3-(二氟甲基)-2-甲基苯基)乙烷-1-胺盐酸盐(采用专利申请“WO2018/115380”中说明书第106页的实施例B-6i公开的方法制备而得)，制得标题化合物15(15mg)，产率：48.5％。
MS m/z(ESI)：474.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.92(s，1H)，7.62-7.60(m，1H)，7.40-7.39(m，1H)， 7.28-7.25(m，1H)，7.10(s，1H)，7.08-6.86(t，1H)，5.87-5.83(m，1H)，4.31-4.26(m，4H)，3.93-3.85(m，4H)，3.80-3.77(m，4H)，2.60(s，3H)，2.43(s，3H)，1.63-1.61(d，3H)。
实施例16
(R)-N-(1-(3，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙基)-2-甲基-7，8，10，11，13，14-六氢-[1，4，7，10]四氧杂环十二碳并[2，3-g]喹唑啉-4-胺16
Figure PCTCN2021000067-appb-000064
采用实施例2中的合成路线，将第三步原料化合物1f替换为化合物(R)-I-(3，3-二氟-2，3-二氢苯并呋喃-7-基)乙烷-1-胺盐酸盐(采用专利申请“US2019194192”中说明书第105页的实施例B-5公开的方法制备而得)，制得标题化合物16(80mg)，产率：45.6％。
MS m/z(ESI)：488.2[M+1]。
1H NMR(500MHz，CD 3OD)：δ7.94(s，1H)，7.52(d，1H)，7.43(dq，1H)，7.12(s，1H)，7.06(t，1H)，5.79(q，1H)，4.74(t，2H)，4.34-4.30(m，2H)，4.30-4.26(m，2H)，3.96-3.90(m，2H)，3.89-3.84(m，2H)，3.82-3.76(m，4H)，2.43(s，3H)，1.68(d，3H)。
生物学评价
测试例1本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D、G12C或G12V与SOS1蛋白间的相互作用的能力
以下方法用来测定本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D、G12C或G12V与SOS1蛋白间的相互作用的能力。
实验方法如下：
一、实验材料及仪器
1、生物素标记试剂盒(Dojindo，LK03)
2、GDP(SIGMA，G7127)
3、AlphaLISA谷胱甘肽受体珠(AlphaLISA Glutathione Acceptor Beads)(PerkinElmer，AL109C)
4、AlphaScreen链霉亲和素供体珠(AlphaScreen Streptavidin Donor beads)(PerkinElmer，6760002S)
5、1/2 AreaPlate-96孔板(PerkinElmer，6002290)
6、GST-TEV-SOS1(564-1049)(维亚生物科技，SOS1-191010)
7、KRasG12D、KrasG12C、KrasG12V(由上海磐超生物科技有限公司生产提供)
8、磷酸盐缓冲液(PBS)PH7.4(上海源培生物科技股份有限公司，B320)
9、多功能酶标仪(PerkinElmer，Envision)
二、实验步骤
实验准备：
1、实验开始之前先配制实验缓冲液：1x PBS+0.1％BSA+0.05％吐温20。
2、KRAS G12D、KRAS-G12C、KRAS-G12V蛋白用生物素标记试剂盒进行生物素标记。
实验步骤：
1、先将KRAS G12C或KRAS G12V或KRAS G12D蛋白分别与SOS1蛋白和GDP混合孵育备用。
2、将AlphaLISA谷胱甘肽受体珠和AlphaScreen链霉亲和素供体珠在使用前1∶1混合成40ug/mL备用。
将化合物用实验缓冲液配制成起始浓度为40μM，5倍梯度稀释，10个梯度系列浓度点。
在1/2 AreaPlate-96孔板中，每孔加入10μL KRAS G12C或KRAS G12V或KRAS G12D蛋白与SOS1和GDP混合物和5μL稀释好的化合物，室温，避光孵育30分钟。
3、然后每孔加入5μL珠混合物，室温，避光孵育60分钟。
4、在多功能酶标仪上读取荧光值。
5、用Graphpad Prism计算得到化合物的IC 50值。
三、实验数据
本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D、G12C或G12V与SOS1蛋白间的相互作用的能力，测得的IC 50值见表1。
表1本公开化合物抑制KRAS蛋白各亚型G12D、G12C或G12V与SOS1蛋白间的相互作用能力的IC 50值
Figure PCTCN2021000067-appb-000065
Figure PCTCN2021000067-appb-000066
结论：本公开化合物能很好的抑制KRAS蛋白各亚型G12D、G12C或G12V与SOS1蛋白间的相互作用。

Claims (22)

  1. 一种通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100001
    其中：
    Y为-(OCH 2CH 2) y-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
    Z为-(CR mR n) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-：
    T为-(OCH 2CH 2) t-，其中O侧与Z相连，C侧与O相连；
    R m和R n相同或不同，各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基和羟烷基；或
    R m、R n与所连接的碳原子一起形成环烷基或杂环基，所述环烷基或杂环基可任选被一个或多个R 5取代；
    环A为芳基或杂芳基；
    G 1和G 2选自氮原子或碳原子；
    R 0选自氢、烷基、卤代烷基或羟烷基，其中所述的烷基、卤代烷基或羟烷基任选地被选自卤素、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
    R 1选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
    R 2选自氧、卤素、烷基、卤代烷基、羟烷基、羟基、氰基、环烷基和杂环基，其中所述的烷基、环烷基和杂环基任选地被选自卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、硝基和氰基中的一个或多个取代基取代；
    R 3选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 4相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和-NR 6R 7；
    R 5相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环基 氧基、芳基氧基、杂芳基氧基、-NR 6R 7、氰基和硝基，其中所述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氰基、硝基和-NR 6R 7中的一个或多个取代基所取代；
    R 8相同或不同，且各自独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、-NR 6R 7、硝基、羟基、羟烷基、-S(O) 2烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被选自羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、硝基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 6和R 7相同或不同，且各自独立地选自氢、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；
    y为0、1、2、3、4或5；
    z为2、3、4或5；
    v为0、1、2、3、4或5；
    w为0、1、2、3、4或5；
    t为0、1、2、3、4或5；且y与t之和不大于5；
    p为0、1、2、3、4或5；
    q为0、1或2；
    n为0、1、2、3、4或5。
  2. 根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Z为-(CH 2) z-或-(CH 2) vC(O)NR 0(CH 2) w-；
    R 0、z、v和w如权利要求1中所定义。
  3. 根据权利要求1或2所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中Z为-(CH 2) z-，且z为2或4。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(II)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100002
    其中，m为1、2、3、4或5；
    环A、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如权利要求1或2中所定义。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中G 1和G 2为碳原子。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中环A为C 6-10芳基，优选为苯基或
    Figure PCTCN2021000067-appb-100003
    更优选为苯基。
  7. 根据权利要求1至3、5至6中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(III)或通式(III-1)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100004
    其中Z为-(CH 2) z-；
    z为2或4；y为0、1、2或3；
    t为0、1、2或3；且y与t之和不大于3；
    Y、T、R 1、R 2、R 8和n如权利要求1或2中所定义。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中，R 8选自卤素、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、-NR 6R 7和C 1-6羟烷基，其 中所述的C 1-6卤代烷基任选地被一个或多个羟基取代；R 6和R 7选自氢和C 1-6烷基。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 1选自氢、C 1-6烷基和卤素。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 2选自氢和C 1-6烷基。
  11. 根据权利要求1至6、8至10中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 3选自氢和C 1-6烷基。
  12. 根据权利要求1至6、8至11中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 4为氢。
  13. 根据权利要求1至6、8至12中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中R 5为氢。
  14. 根据权利要求1至3、5至6、8至13中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100005
    其中环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如权利要求1或2中所定义。
  15. 根据权利要求1至14中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100006
    Figure PCTCN2021000067-appb-100007
  16. 一种通式(IA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100008
    其中：
    R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
    R 1选自卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、氰基和环烷基；
    y与t之和不为0；
    Y、Z、T、G 1、G 2、R 4、R 5、p和q如权利要求1或2中所定义。
  17. 一种通式(IVA)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐；
    Figure PCTCN2021000067-appb-100009
    其中：
    环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如权利要求1或2中所定义。
  18. 根据权利要求16或17所述的通式(IA)或(IVA)所示的化合物或其互变异构 体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100010
  19. 一种制备通式(I)或通式(IV)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2021000067-appb-100011
    通式(IA)与通式(IB)或其盐反应，得到通式(I)的化合物，或
    通式(IVA)的化合物经过还原反应，得到通式(IV)的化合物；
    其中：
    R w为羟基或卤素，优选为羟基或氯；
    环A、Y、Z、T、G 1、G 2、R 1-R 5、R 8、p、q和n如权利要求1或2中所定义。
  20. 一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  21. 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于抑制SOS1的药物中的用途。
  22. 根据权利要求1至15中任一项所述的通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求20所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、炎症、RAS病、努南综合征(NS)、伴有多斑的努南综合征(NSML)、毛细血管畸形-动静脉畸形综合征(CM-AVM)、科斯特洛综合征(CS)、心-面-皮肤综合症(CFC)、莱格斯综合征、遗传性牙龈纤维瘤病、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选癌症；所述的癌症优选选自黑色素瘤、皮肤癌、肝癌、肾癌、肺癌、鼻咽癌、胃癌、食道癌、结肠直肠癌、结肠癌、直肠癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌、胰腺癌、真性红细胞增多症、儿科肿瘤、宫颈癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、尿路上皮癌、输尿管肿瘤、前列腺癌、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、白血病、头颈瘤、头颈鳞状细胞癌、子宫癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、淋巴瘤、肉瘤、骨瘤、骨肉瘤、成神经细胞瘤、神经母细胞瘤、脑瘤、骨髓瘤、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤和胶质瘤；所述的RAS病优选为1型神经纤维瘤病(NF1)；所述的肺癌优选为非小细胞肺癌，进一步优选为转移性非小细胞肺癌；所述的白血病优选为慢性淋巴细胞白血病或急性髓性白血病；所述的淋巴瘤优选为弥漫性大B细胞淋巴瘤；所述的骨髓瘤优选为多发性骨髓瘤；所述的骨瘤优选为骨软骨瘤。
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