WO2021201264A1 - 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物 - Google Patents

変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2021201264A1
WO2021201264A1 PCT/JP2021/014273 JP2021014273W WO2021201264A1 WO 2021201264 A1 WO2021201264 A1 WO 2021201264A1 JP 2021014273 W JP2021014273 W JP 2021014273W WO 2021201264 A1 WO2021201264 A1 WO 2021201264A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
osteoarthritis
parenteral administration
pharmaceutical composition
water
curcumin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2021/014273
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
裕士 黒木
晶博 中畑
泰彰 中川
厚 今泉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Therabiopharma Inc
National Hospital Organization
Kyoto University
Original Assignee
Therabiopharma Inc
National Hospital Organization
Kyoto University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Therabiopharma Inc, National Hospital Organization, Kyoto University filed Critical Therabiopharma Inc
Priority to JP2022511151A priority Critical patent/JP7831774B2/ja
Publication of WO2021201264A1 publication Critical patent/WO2021201264A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/255—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of sulfoxy acids or sulfur analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for parenteral administration for the treatment, prevention or alleviation of osteoarthritis.
  • osteoarthritis is the most common degenerative joint disease with about 250 million patients worldwide (Non-Patent Document 1).
  • the number of patients with knee osteoarthritis in Japan is estimated to be about 10 million with subjective symptoms and about 30 million with potential patients (number of patients by X-ray diagnosis).
  • the incidence increases with age, and the proportion of males and females aged 50 and over is 1.5 to 2 times higher in females than in males.
  • As a treatment method for knee osteoarthritis an extremely large number are known, including exercise therapy, hyaluronic acid injection, steroid injection, surgery, and prevention by supplements.
  • the effect is not sufficient, and it is desired to provide an effective medical therapy, and further, an effective medical therapy that does not adversely affect articular cartilage and subchondral bone.
  • preventive supplementation is desired.
  • curcumin has been clarified to have pharmacological actions such as tumorigenesis inhibitory action, antioxidant action, anti-inflammatory action, cholesterol lowering action, antiallergic action, brain disease preventive action, and heart disease preventive and therapeutic action, and foods (for example, , Functional foods), pharmaceuticals, cosmetics, etc. are being considered for use.
  • curcumin is exemplified as one of the other active ingredients in the preventive agent for arthritis containing lutein and glucosamine as active ingredients, but the effect thereof is not specifically described (Patent Document). 1).
  • a pharmaceutical composition for parenteral administration containing curcumin as a conjugate with a water-soluble substance for example, glucuronic acid, sulfuric acid, glutathione, an amino acid, etc.
  • curcumin as a conjugate with a water-soluble substance
  • this conjugate as an active ingredient
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for parenteral administration for treating, preventing or alleviating osteoarthritis with reduced side effects.
  • the present inventor used a model animal of osteoarthritis to administer various components parenterally to the degree of damage to articular cartilage, type II collagen in articular cartilage and other articular disease markers, and subchondral bone. Evaluation of cysts and osteospores revealed that the water-soluble substance conjugate of curcumins improved or suppressed these symptoms peculiar to osteoarthritis in both articular cartilage and subchondral bone, and further, curcumins The present invention has been completed by finding that systemic symptoms are not observed by parenteral administration of a water-soluble substance conjugate.
  • a pharmaceutical composition for parenteral administration for treating, preventing or alleviating osteoarthritis which comprises a water-soluble substance conjugate of curcumin as an active ingredient.
  • the curcumins are one or more selected from curcumin and its derivatives.
  • the curcumin derivative is one or more selected from bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin and tetrahydrocurcumin.
  • Use of a water-soluble substance conjugate of curcumin for the production of a pharmaceutical composition for parenteral administration for the treatment, prevention or alleviation of osteoarthritis.
  • a method for treating, preventing or alleviating osteoarthritis which comprises parenterally administering an effective amount of a water-soluble substance conjugate of curcumins.
  • the pharmaceutical composition for parenteral administration for the treatment, prevention or alleviation of osteoarthritis which comprises a water-soluble substance conjugate of curcumins of the present invention as an active ingredient, comprises articular cartilage and subchondral bone in osteoarthritis.
  • Various symptoms can be improved or suppressed.
  • FIG. 1 shows the results of Safranin O and Fast-green staining of the rat tibia of Example 1.
  • the upper two rows are drawings substitute photographs, the first row is the CMG administration group, and the second row is the control group, all of which are the staining results at 7 days, 14 days, 6 weeks, and 10 weeks.
  • the lower two rows of the substitute photograph show the results of the OA score quantified based on the results of Safranin O and Fast-green staining.
  • the first row shows the OARSI score
  • the second row shows the modified Mankin histological score.
  • FIG. 2 shows the results of immunohistological evaluation of the rat tibia of Example 1.
  • the upper two rows are drawings substitute photographs, and the first row (upper and lower rows) shows the localization status of type I collagen, and the second row (upper and lower rows) shows the localization status of type II collagen.
  • the first row shows the minimum brightness of type I collagen
  • the second row shows the average brightness of type II collagen.
  • FIG. 3 shows the immunohistological evaluation results of IL1- ⁇ and IL6 for the rat tibia of Example 1.
  • the upper two rows show the expression status of inflammatory cytokines IL1- ⁇ and IL6 in the drawing substitute photograph, and the lower two rows show the percentage of positive cells of IL1- ⁇ and IL6 (%).
  • FIG. 4 shows the immunohistological evaluation results of the inflammatory cytokine TNF- ⁇ related to the rat tibia of Example 1.
  • the upper part shows the expression status of TNF- ⁇ in the drawing substitute photograph, and the lower part shows the ratio (%) of TNF- ⁇ positive cells.
  • FIG. 5 shows the number of subchondral bone (SB) cysts, maximum cyst diameter and osteophyte mass in the rat tibia of Example 1.
  • the upper part shows a drawing-substituting photograph showing the micro-CT imaging result of the subchondral bone, and the lower part shows the diameter (mm) of the number of cysts (Cysts) of the subchondral bone and the amount of osteophytes (mm 3 ).
  • FIG. 6 shows the results of Safranin O and Fast-green staining of rat patella cartilage of Example 1 and the OA score.
  • the upper two rows are drawings substitute photographs, the first row is the CMG administration group, and the second row is the control group, all of which are the staining results at 7 days, 14 days, 6 weeks, and 10 weeks.
  • the lower two rows of the substitute photograph show the results of the OA score quantified based on the results of Safranin O and Fast-green staining.
  • the first row shows the OARSI score, and the second row shows the modified Mankin histological score.
  • FIG. 7 shows the results of immunohistological evaluation of rat patella cartilage of Example 1.
  • the upper two rows are drawings substitute photographs showing the localization of type I and type II collagen.
  • the lower two rows of the substitute photograph show the minimum brightness of type I collagen and the average brightness of type II collagen.
  • the active ingredient of the pharmaceutical composition for parenteral administration for the treatment, prevention or alleviation of osteoarthritis of the present invention is a water-soluble substance conjugate of curcumins.
  • Curcumin is the main component of curcuminoids contained in turmeric pigment, and is a compound represented by the following structural formula (1).
  • the curcumins of the present invention are one or more selected from curcumin and its derivatives.
  • Derivatives of curcumin include bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin and tetrahydrocurcumin.
  • chemically synthesized curcumin may be used, or those commercially available as a turmeric pigment may be used.
  • turmeric pigment turmeric powder obtained by powdering the dried rhizome of Curcuma longa LINE, and the turmeric powder using an appropriate solvent (for example, ethanol, fat, propylene glycol, hexane, acetone, etc.) are used. Examples thereof include crude curcumin or oleoresin (turmeric oleoresin) obtained by extraction, and purified curcumin.
  • curcumin includes both keto type and enol type which are tautomers.
  • Examples of the water-soluble substance of the water-soluble substance conjugate of curcumins of the present invention include one or more selected from glucuronic acid, sulfuric acid, glutathione and amino acids.
  • Examples of amino acids include amino acids existing in the living body, for example, essential amino acids.
  • the water-soluble substance conjugate of curcumins can maintain a high blood concentration of free curcumin. As a result, the pharmacological action of curcumin can be sufficiently obtained, and since the curcumin conjugate is a metabolite of curcumin in vivo, it is preferable because it is very safe.
  • the conjugation form (binding form) of curcumin and the water-soluble substance is, for example, the form of the formula (2).
  • R 1 and R 2 are residue of the water-soluble substance, and the remainder is a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are preferably glucuronic acid residues or sulfuric acid residues, and the remainder is preferably a hydrogen atom. Of these, it is more preferable that one or both of R 1 and R 2 are glucuronic acid residues and the remainder is a hydrogen atom. Of these, curcumin monoglucuronide, in which R 1 is a glucuronic acid residue and R 2 is a hydrogen atom, is more preferable because it is excellent in therapeutic, preventive and alleviating effects on osteoarthritis.
  • a water-soluble substance conjugate of curcumins can be produced by the method described in Patent Document 2.
  • Curcumin's water-soluble substance conjugate improves or suppresses various symptoms peculiar to osteoarthritis in both articular cartilage and subchondral bone by parenteral administration, as shown in Examples below, and further curcumin.
  • Parenteral administration of a class of water-soluble substance conjugates eliminates systemic symptoms.
  • symptoms peculiar to osteoarthritis damage to articular cartilage, type II collagen in articular cartilage, arthropathy markers such as inflammation markers, formation of subchondral bone cysts and osteophytes, and the like can be mentioned.
  • the water-soluble substance conjugate of curcumins significantly suppresses damage to these articular cartilage, arthropathy markers such as type II collagen in articular cartilage and inflammation markers, and formation of subchondral bone cysts and osteophytes.
  • arthropathy markers such as type II collagen in articular cartilage and inflammation markers
  • formation of subchondral bone cysts and osteophytes examples include osteoarthritis of the knee, osteoarthritis of the hip, osteoarthritis of the elbow, and the like. Osteoarthritis can be mentioned as preferred.
  • the content of the water-soluble substance conjugate of curcumin in the pharmaceutical composition for parenteral administration of the present invention is appropriately determined according to the type of osteoarthritis, the sex, age, symptoms, etc. of the patient. However, for example, 1 to 100% by mass is preferable, 5 to 100% by mass is more preferable, and 10 to 100% by mass is further preferable.
  • the composition of the present invention is not particularly limited as a dosage form when used in the form of a therapeutic agent. For example, it can be used as a liquid preparation or a lyophilized preparation prepared at the time of use. It may also be a sustained release dosage form or a sustained release dosage form. It can also be prepared using additives such as carriers and excipients that are usually used in pharmaceutical preparations.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition of the present invention may be parenteral administration, and examples thereof include systemic administration and topical administration depending on the disease, symptom, and the like. Specific examples thereof include injections (for example, local injection, intravenous injection, intramuscular injection, etc.). In the case of an injection, it can be administered by injection into joints, subcutaneously, intradermally, intramuscularly, etc., in addition to normal intravenous administration and intraarterial administration.
  • the aqueous solvent for the injection can be, for example, distilled water or saline.
  • the non-aqueous solvent for injections can be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (Public name).
  • Such formulations also include tonicity agents (eg, sodium chloride, glucose, etc.), preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, pH adjusters (eg, sodium citrate, sodium acetate, phosphorus).
  • a buffer eg, sodium acetate, etc.
  • a local anesthetic eg, prokine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, etc.
  • a solubilizing agent eg, sodium acetate, etc.
  • These formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, formulation of a fungicide, or irradiation.
  • the composition obtained by dissolving or suspending a sterile solid composition in sterile water or a solvent for injection before use can also be used as these preparations.
  • These preparations can be produced by a known method usually used in the preparation process.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a therapeutic agent, preventive or palliative agent for osteoarthritis of the knee, hip osteoarthritis, elbow arthropathy, etc.
  • it is administered as an injection, especially as a joint lumen injection. It is preferable to do so.
  • the form of the composition of the present invention may be a powder filler in which it is dissolved at the time of use, or it may be an aqueous solution.
  • Compositions for parenteral administration include water-soluble substance conjugates of curcumins, water, physiological saline, pH regulators, sugars, acids, alkalis, buffers, isotonic agents, stabilizers, and pain-relieving agents. , Preservatives and the like can be blended.
  • saccharides include monosaccharides, disaccharides, trisaccharides, polysaccharides, sugar alcohols and the like.
  • acid and alkali include water-soluble inorganic acids, water-soluble inorganic acid salts, water-soluble organic acids, water-soluble organic acid salts, amino acids, amino acid salts and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be further combined with a polymer base material such as hyaluronic acid.
  • osteoarthritis of the knee hip osteoarthritis or elbow arthritis
  • it is used not only for treatment but also for prevention or alleviation of pathological conditions.
  • Curcumin monoglucuronide was synthesized according to the method described in WO2018 / 03857. That is, compound (1) ( ⁇ -D-glucopyranoside uronic acid, 4) was reacted by reacting 1.0 g (2.52 mmol) of acetbromo- ⁇ -D-glucuronic acid methyl ester with 326.0 mg (2.15 mmol) of vanillin as raw materials. -Formyl-2-methoxyphenyl, methyl ester, triacetate) 491.6 mg (yield 49%) was obtained.
  • compound (2) (5-hydroxy-1- (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) -1, 4-Hexadien-3-one) was obtained.
  • Compound (1) and compound (2) were reacted to obtain compound (3) (curcumin ⁇ -D-glucopyranoside uronic acid 2,3,4-tri-O-acetyl, methyl ester).
  • curcumin monoglucuronide 253.1 mg was obtained by deacetylation and purification of compound (3).
  • Example 1 (Effect of curcumin monoglucuronide (CMG) on in vivo rat OA model)
  • I Creation of In vivo rat OA model and administration of CMG Medial meniscus destabilization surgery (destabilization of the medical meniscus) to dissect the tibial attachment part of the anterior segment of the medial meniscus of the right knee of a rat (Wistar 12-week-old male)
  • a rat OA model was created that induces OA by DMM surgery (DMM surgery) (Glasson, S. S. et al, The surgical restoration of the mental meniscus (DMM) model of osteoarthritis. 1061-1069, (2007)).
  • the 64 OA model rats prepared were divided into an administration group in which CMG was administered into the knee joint and a control group in which physiological saline was administered into the knee joint.
  • Intra-articular administration (CMG 30 mg / ml or saline, 50 ⁇ l) was administered to rats with an observation period of 7D after surgery 3 days, 7 days, and 10 days after surgery, and for 14D rats after surgery, 3 days, 7 days, and 10 days after surgery. It was administered intra-articularly on the 14th. In rats with observation periods of 6 W and 10 W after surgery, they were administered intra-articularly weekly from 1 week after surgery to just before sacrifice.
  • each patient was sacrificed 1 hour after intra-articular administration, and the knee joint was removed.
  • the knee joint was fixed with PFA, decalcified, and dehydrated for tissue observation, and then embedded in paraffin to prepare a sliced specimen, which was used for the following evaluation.
  • Histological evaluation SafraninO and Fast green staining evaluation by staining a section prepared by sagittal section passing through the medial part of the tibial plateau and the center of the patellar cartilage
  • OARSI score (S reasonablyl articular cartilage tissue evaluation by histopathological scoring system by Osteoarthritis Research International): Glasson, S. S.
  • Type I collagen After staining, measure the brightness of the articular cartilage of the medial tibial plateau and patellar cartilage using Image-J. Measure the average brightness of the articular cartilage using Image-J (NIH) IL1- ⁇ , IL6, TNF- ⁇ : Percentage of positive cells among the cartilage cells in the medial part of the tibial plateau after staining, respectively.
  • NIH Image-J
  • IL1- ⁇ , IL6, TNF- ⁇ Percentage of positive cells among the cartilage cells in the medial part of the tibial plateau after staining, respectively.
  • Evaluation of subchondral bone cysts and osteophyte by CT imaging Subchondral bone and osteoblast were evaluated from micro-CT images. The number of bone cysts and the diameter of the maximum cyst were measured. For osteophytes, the amount of osteophytes in the medial part of the tibial plateau was calculated using Amira (Thermo Fisher Scientific).
  • the average brightness of type II collagen at 10 W was significantly (p ⁇ 0.05) in the CMG-administered group and was stained deeply. It can be seen that the degradation of type II collagen by OA is suppressed (Fig. 2).
  • the positive cell expression rate (%) of the inflammatory cytokines IL1- ⁇ and IL6 (Fig. 3) and TNF- ⁇ (Fig. 4) decreased significantly (p ⁇ 0.05) at 6 W in the CMG-administered group. , It can be seen that the expression of inflammatory cytokines is suppressed.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物を提供することを課題とする。　クルクミン類の水溶性物質抱合体を有効成分として含む、変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物。

Description

変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物
　本発明は、変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物に関する。
　社会の高齢化や生活慣習の変化などにより、関節炎の患者数は増加する傾向にある。関節炎の中でも、変形性関節症（ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ；ＯＡ）は、全世界で約２億５０００万人の患者がいる、最も一般的な変性関節疾患である（非特許文献１）。
　国内での変形性膝関節症の患者数は、自覚症状を有する患者数で約１０００万人、潜在的な患者数（Ｘ線診断による患者数）で約３０００万人と推定される。発病率は高齢になるほど増加し、５０歳以上の患者男女比では、女性の方が男性よりも１．５～２倍多い。
　変形性膝関節症の治療方法としては、運動療法、ヒアルロン酸注射、ステロイド注射及び手術等や、サプリメントによる予防等を含め、極めて多数知られている。
　しかしながら、その効果は十分とは言えず、有効な医学療法の提供、さらには関節軟骨や軟骨下骨に悪影響を及ぼさない有効な医学療法の提供が望まれている。またさらに、予防補給が望まれている。
　クルクミンは、近年、腫瘍形成阻害作用、抗酸化作用、抗炎症作用、コレステロール低下作用、抗アレルギー作用、脳疾患予防作用、心疾患予防治療作用等の薬理作用を有することが明らかとなり、食品（例えば、機能性食品）、医薬品や化粧品等への利用が検討されている。
　関節炎に関しては、ルテイン及びグルコサミンを有効成分として含有する関節炎の予防剤において、他の有効成分の一つとしてクルクミンが例示列挙されているが、その効果について具体的な記載はなされていない（特許文献１）。
　一方、クルクミンを水溶性物質（例えばグルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸等）との抱合体とし、この抱合体を有効成分とする非経口投与用医薬組成物が、水難溶性なクルクミンの吸収性を改善した結果、クルクミンが有する抗腫瘍作用などの薬理作用が十分に得られることが報告されている（特許文献２）。
特開２０１３－９５７２３号公報 国際公開第２０１８／００３８５７号
ＳＨＥＮ　Ｊ．，　ｅｔ　ａｌ．　Ｒｅｃｅｎｔ　ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｒｅｓｅａｒｃｈ．　Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｏｒｔｈｏｐａｅｄｉｃ　Ｓｕｒｇｅｏｎｓ，２０１４；２２（７）：４６７－４６８．
　本発明は、副作用が低減化された、変形性関節症の治療、予防又は緩和用非経口投与用医薬組成物を提供することを課題とする。
　そこで、本発明者は、変形性関節症のモデル動物を用いて、種々の成分を非経口投与して関節軟骨に対する損傷度、関節軟骨中のＩＩ型コラーゲンその他の関節症マーカー、軟骨下骨の嚢胞及び骨棘などについて評価したところ、クルクミン類の水溶性物質抱合体が、関節軟骨及び軟骨下骨の両者において、変形性関節症特有のこれらの症状を改善又は抑制すること、さらにクルクミン類の水溶性物質抱合体の非経口投与によって全身性症状が認められなくなることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の発明［１］～［１１］を提供するものである。
［１］クルクミン類の水溶性物質抱合体を有効成分として含む、変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物。
［２］クルクミン類が、クルクミン及びその誘導体から選ばれる１種以上である上記［１］記載の非経口投与用医薬組成物。
［３］クルクミンの誘導体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である上記［２］記載の非経口投与用医薬組成物。
［４］前記水溶性物質が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上である上記［１］～［３］のいずれかに記載の非経口投与用医薬組成物。
［５］前記水溶性物質が、グルクロン酸及び硫酸から選ばれる１種以上である上記［１］～［３］のいずれかに記載の非経口投与用医薬組成物。
［６］前記クルクミン類の水溶性物質抱合体が、クルクミンモノグルクロニドである上記［１］記載の非経口投与用医薬組成物。
［７］前記組成物が、変形性関節症の治療、予防又は緩和用治療剤である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の非経口投与用医薬組成物。
［８］前記変形性関節症が、変形性膝関節症、変形性股関節症又は変形性肘関節症である、上記［１］～［６］のいずれかに記載の非経口投与用医薬組成物。
［９］変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物製造のための、クルクミン類の水溶性物質抱合体の使用。
［１０］変形性関節症の治療、予防又は緩和のために非経口投与するための、クルクミン類の水溶性物質抱合体。
［１１］クルクミン類の水溶性物質抱合体の有効量を非経口投与することを特徴とする、変形性関節症の治療、予防又は緩和方法。
　本発明のクルクミン類の水溶性物質抱合体を有効成分として含む、変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物は、変形性関節症における関節軟骨及び軟骨下骨の各種症状を改善又は抑制することができる。
図１は、実施例１のラット脛骨に対するＳａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ－ｇｒｅｅｎ染色の結果を示す。上２段は図面代用写真で、第１段目はＣＭＧ投与群、第２段目はコントロール群で、いずれも７日、１４日、６週、１０週時点の染色結果である。代用写真の下２段は、Ｓａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ－ｇｒｅｅｎ染色結果に基づき定量化したＯＡスコアの結果を示す。第１段目はＯＡＲＳＩスコアを、第２段目はｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｍａｎｋｉｎ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃスコアを示す。 図２は、実施例１のラット脛骨に関する免疫組織学的評価結果を示す。上の２段は図面代用写真で、第１段目（上段及び下段）にＩ型コラーゲンの局在状況、第２段目（上段及び下段）にＩＩ型コラーゲンの局在状況を示す。代用写真の下２段は、第１段目はＩ型コラーゲンの最低輝度、第２段目はＩＩ型コラーゲンの平均輝度を示す。 図３は、実施例１のラット脛骨に関するＩＬ１－β及びＩＬ６の免疫組織学的評価結果を示す。上の２段は図面代用写真で炎症性サイトカインＩＬ１－β及びＩＬ６発現状況を示し、下の２段は、ＩＬ１－β、ＩＬ６の陽性細胞割合（％）を示す。 図４は、実施例１のラット脛骨に関する炎症性サイトカインＴＮＦ－αの免疫組織学的評価結果を示す。上段は図面代用写真でＴＮＦ－αの発現状況を示し、下段はＴＮＦ－α陽性細胞割合（％）を示す。 図５は、実施例１のラット脛骨における軟骨下骨（ＳＢ）の嚢胞数、最大嚢胞径と骨棘量を示す。上段に軟骨下骨のマイクロＣＴ撮像結果を示す図面代用写真と、下段に軟骨下骨の嚢胞（Ｃｙｓｔｓ）数との直径（ｍｍ）、並びに骨棘（Ｏｓｔｅｏｐｈｙｔｅ）の量（ｍｍ３）を示す。 図６は、実施例１のラット膝蓋軟骨に対するＳａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ－ｇｒｅｅｎ染色の結果とＯＡスコアを示す。上２段は図面代用写真で、第１段目はＣＭＧ投与群、第２段目はコントロール群で、いずれも７日、１４日、６週、１０週時点の染色結果である。代用写真の下２段は、Ｓａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ－ｇｒｅｅｎ染色結果に基づき定量化したＯＡスコアの結果を示す。第１段目はＯＡＲＳＩスコアを、第２段目はｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｍａｎｋｉｎ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃスコアを示す。 図７は、実施例１のラット膝蓋軟骨に関する免疫組織学的評価結果を示す。上の２段は図面代用写真で、Ｉ型及びＩＩ型コラーゲンの局在状況を示す。代用写真の下２段は、Ｉ型コラーゲンの最低輝度、ＩＩ型コラーゲンの平均輝度を示す。
　本発明の変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物の有効成分は、クルクミン類の水溶性物質抱合体である。
　クルクミンは、ウコン色素に含まれるクルクミノイドの主成分であり、下記構造式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　本発明のクルクミン類は、クルクミン及びその誘導体から選ばれる１種以上である。クルクミンの誘導体としては、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンが挙げられる。
　本発明においてクルクミンは、化学合成されたクルクミンを用いてもよいし、ウコン色素として流通しているものを用いてもよい。ウコン色素としては、ショウガ科ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｌｏｎｇａ　ＬＩＮＮＥ）の根茎の乾燥物を粉末にしたウコン末、該ウコン末を適当な溶媒（例えば、エタノール、油脂、プロピレングリコール、ヘキサン、アセトンなど）を用いて抽出して得られる粗製クルクミン或いはオレオレジン（ターメリックオレオレジン）、及び精製したクルクミンを挙げることができる。
　なお、クルクミンには、互変異性体であるケト型及びエノール型のいずれも含まれる。
　本発明のクルクミン類の水溶性物質抱合体の水溶性物質としては、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上が挙げられる。アミノ酸としては、生体内に存在するアミノ酸、例えば必須アミノ酸が挙げられる。
　クルクミン類の水溶性物質抱合体は、遊離型クルクミンの血中濃度を高い値で維持することができる。これにより、クルクミンが有する薬理作用が十分に得られ、またクルクミン抱合体はクルクミンの生体内代謝産物であることから、安全性が非常に高いので好ましい。
　クルクミン類の水溶性物質抱合体におけるクルクミンと前記水溶性物質との結合モル比は、クルクミン：水溶性物質＝１：１～１：３であるのが好ましく、１：１～１：２がより好ましく、１：１がさらに好ましい。
　クルクミンと前記水溶性物質の抱合形態（結合形態）は、例えば式（２）の形態である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１及びＲ２の少なくとも一方は前記水溶性物質の残基であり、残余は水素原子である。）
　前記式（２）中、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方はグルクロン酸残基又は硫酸残基が好ましく、残余は水素原子が好ましい。このうち、Ｒ１及びＲ２の一方又は両方はグルクロン酸残基であり、残余が水素原子であるのがより好ましい。なかでも、Ｒ１がグルクロン酸残基でＲ２が水素原子であるクルクミンモノグルクロニドが、変形性関節症に対する治療、予防及び緩和効果が優れている点から、さらに好ましい。
　クルクミン類の水溶性物質抱合体は、前記特許文献２記載の方法によって製造することができる。
　クルクミン類の水溶性物質抱合体は、後記実施例に示すように、非経口投与によって、関節軟骨及び軟骨下骨の両者において、変形性関節症特有の種々の症状を改善又は抑制し、さらにクルクミン類の水溶性物質抱合体の非経口投与によって全身性症状が認められなくなる。
　ここで、変形性関節症特有の症状としては、関節軟骨に対する損傷、関節軟骨中のＩＩ型コラーゲン、炎症マーカーなどの関節症マーカー、軟骨下骨の嚢胞及び骨棘の形成などが挙げられる。クルクミン類の水溶性物質抱合体は、これらの関節軟骨に対する損傷、関節軟骨中のＩＩ型コラーゲン、炎症マーカーなどの関節症マーカー、軟骨下骨の嚢胞及び骨棘の形成などを顕著に抑制する。
　本発明の非経口投与用医薬組成物が対象とする変形性関節症としては、例えば、変形性膝関節症、変形性股関節症、変形性肘関節症等を例示することができ、なかでも変形性膝関節症を好ましいものとして挙げることができる。
　本発明の非経口投与用医薬組成物中のクルクミン類の水溶性物質抱合体の含有量は、変形性関節症の種類、患者の性別、年齢、症状などに応じて適宜決定されるため、一概に決定することはできないが、例えば、１～１００質量％が好ましく、５～１００質量％がより好ましく、１０～１００質量％がさらに好ましい。
　本発明の組成物は、治療剤の形態で用いる場合の剤形としては、特に限定されない。例えば、液状製剤として、あるいは凍結乾燥したものを用時調製した製剤として使用することもできる。また持続性剤形及び徐放性剤形であってもよい。また、医薬製剤に通常用いられる担体、賦形剤等の添加剤を用いて調製することもできる。
　本発明の医薬組成物の投与経路は、非経口投与であればよく、疾患、症状等に応じて、全身投与及び局所投与が挙げられる。具体的には、注射剤（例えば、局所注、静注、筋注等）が挙げられる。注射剤の場合、通常の静脈内投与、動脈内投与の他、関節内、皮下、皮内、筋肉内等への注射により投与できる。
　注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水又は生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等）、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤（例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）、緩衝剤、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等）又は溶解補助剤を含有してもよい。
　これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解又は懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
　本発明の医薬組成物が、変形性膝関節症、変形性股関節症又は変形性肘関節症等の治療剤、予防又は緩和用剤である場合、注射剤、なかでも関節内腔注射剤として投与するのが好ましい。この場合、本発明の組成物の形態は用時溶解型の粉末充填剤でもよいし、水溶液でもよい。非経口投与用組成物には、クルクミン類の水溶性物質抱合体の他、水、生理食塩水、ｐＨ調整剤、糖類、酸、アルカリ、緩衝剤、等張化剤、安定剤、無痛化剤、防腐剤等を配合することができる。
　糖類としては、単糖類、二糖類、三糖類、多糖類、糖アルコール等が挙げられる。酸、アルカリとしては、水溶性無機酸、水溶性無機酸塩、水溶性有機酸、水溶性有機酸塩、アミノ酸、アミノ酸塩等が挙げられる。
　本発明の医薬組成物には、さらにヒアルロン酸などの高分子基材を組み合わせることができる。
　変形性膝関節症、変形性股関節症又は変形性肘関節症に関しては治療のみならず病態の予防または緩和のために用いられる。
　次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明の範囲は下記に説明する特定の態様に限定されることはない。
製造例１
（クルクミンの水溶性物質抱合体（クルクミンモノグルクロニド）の調製方法）
　ＷＯ２０１８／０３８５７号公報記載の方法に準じて、クルクミンモノグルクロニドを合成した。すなわち、アセトブロモ－α－Ｄ－グルクロン酸メチルエステル１．０ｇ（２．５２ｍｍｏｌ）とバニリン３２６．０ｍｇ（２．１５ｍｍｏｌ）を原料として反応させて化合物（１）（β－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸，４－ホルミル－２－メトキシフェニル，メチルエステル，トリアセタート）４９１．６ｍｇ（収率４９％）を得た。一方、２，４－ペンタジオン３．３ｍＬ（３２．０７ｍｍｏｌ）とバニリン２．２ｇを原料として反応させて化合物（２）（５－ヒドロキシ－１－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）－１，４－ヘキサジエン－３－オン）を得た。化合物（１）と化合物（２）とを反応させて化合物（３）（クルクミンβ－Ｄ－グルコピラノシドウロン酸２，３，４－トリ－Ｏ－アセチル，メチルエステル）を得た。次いで化合物（３）の脱アセチル化・精製によりクルクミンモノグルクロニド（２５３．１ｍｇ）を得た。
実施例１
（クルクミンモノグルクロニド（ＣＭＧ）のＩｎ　ｖｉｖｏラットＯＡモデルに対する効果）
（Ｉ）Ｉｎ　ｖｉｖｏラットＯＡモデルの作成とＣＭＧ投与
　ラット（Ｗｉｓｔａｒ　１２週齢　雄）の右膝内側半月板前節部の脛骨付着部を切離する内側半月板不安定化手術（ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｌ　ｍｅｎｉｓｃｕｓ；ＤＭＭ　ｓｕｒｇｅｒｙ）によりＯＡを誘発する、ラットＯＡモデルを作成した（Ｇｌａｓｓｏｎ，Ｓ．Ｓ．ｅｔ　ａｌ，　Ｔｈｅ　ｓｕｒｇｉｃａｌ　ｄｅｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｍｅｄｉａｌ　ｍｅｎｉｓｃｕｓ（ＤＭＭ）　ｍｏｄｅｌ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　２９／ＳｖＥｖ　ｍｏｕｓｅ．　Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｃａｒｔｉｌａｇｅ　１５，　１０６１－１０６９，（２００７））。同じラットの左膝には皮膚及び関節包の切開のみを行いＳｈａｍ手術側とした。
　作成されたＯＡモデルラット６４匹をＣＭＧが膝関節内に投与される投与群と生理食塩水が膝関節内に投与されるコントロール群とに分けた。それぞれの観察期間は術後７日（７Ｄ）、１４日（１４Ｄ）、６週（６Ｗ）、及び１０週（１０Ｗ）とした（それぞれｎ＝８匹）。観察期間が術後７Ｄのラットには術後３日、７日にそれぞれ関節内投与し（ＣＭＧ３０ｍｇ／ｍｌもしくは生理食塩水、５０μｌ）、術後１４Ｄラットには術後３日、７日、１０日、１４日に関節内投与した。観察期間が術後６Ｗと１０Ｗのラットでは術後１週後より屠殺直前まで毎週関節内投与した。
　それぞれ観察期間終了時に関節内投与を行った１時間後に屠殺し、膝関節を摘出した。膝関節はマイクロＣＴ撮影後、組織観察のため、ＰＦＡ固定、脱灰、脱水を行った後にパラフィン包埋し、薄切標本を作製して、以下の評価に供した。
（１）組織学的評価
　ＳａｆｒａｎｉｎＯ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ　ｇｒｅｅｎ染色（脛骨高原内側部及び膝蓋軟骨の中央を通る矢状断で作成した切片を染色して評価）
（２）ＯＡＲＳＩスコア（（Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌによる組織学的スコアリングシステムによる定量化された関節軟骨組織評価）：Ｇｌａｓｓｏｎ，Ｓ．Ｓ．ｅｔ　ａｌ，　Ｔｈｅ　ＯＡＲＳＩ　ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ　ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ－ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｓｓｅｓｍｅｎｔｓ　ｏｆ　ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍｏｕｓｅ，　Ｊ．　Ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｃａｒｔｉｌａｇｅ，　１８，　２０１０，　Ｓ１７－Ｓ２３に準じてＳａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ　ｇｒｅｅｎ染色に基づいて、下のＧｒａｄｅとＳｔａｇｅからスコアリング（０－２４）する。
　　＜Ｇｒａｄｅ＞
　　０：正常、関節軟骨損傷なし
　　１：軟骨損傷はないが、関節軟骨表面の線維化や細胞死がみられる
　　２：基質の染色低下を伴う関節軟骨表面の損傷、不整がみられる
　　３：関節軟骨に垂直方向の亀裂があり、基質の染色性も深く低下する
　　４：表層の関節軟骨は剥離。関節軟骨中間層まで陥没している
　　５：関節軟骨が深く損傷し、軟骨下骨が露出している
　　６：関節軟骨が深く損傷、軟骨下骨が露出し、骨棘ができている
　　＜Ｓｔａｇｅ＞
　　０：ＯＡ所見がみられない
　　１：＜１０％
　　２：１０－２５％
　　３：２５－５０％
　　４：＞５０％
（３）Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｍａｎｋｉｎ（ＭＭ）スコア（関節軟骨損傷の重症度の評価）：スコアは、以下の各項目の合計値により算出。
　＜Ｐｅｒｉｃｅｌｌｕｌａｒ　Ｍａｔｒｉｘ　Ｓｔａｉｎｉｎｇ＞
　　０：正常
　　１：一部分の輝度が上昇
　　２：４０％以上の軟骨で輝度が上昇
　＜Ｓｐａｔｉａｌ　Ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ　ｏｆ　Ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ＞
　　０：正常
　　１：広い範囲で軟骨細胞増加
　　２：一部分の軟骨細胞の減少
　　３：広い範囲で軟骨細胞減少
　＜Ｉｎｔｅｒｔｅｒｒｉｔｏｒｉａｌ　Ｍａｔｒｉｘ　Ｓｔａｉｎｉｎｇ＞
　　０：正常
　　１：染色性低下
　　２：一部分の染色性消失
　　３：４０％以上の関節軟骨で染色性消失
（４）免疫組織学的評価（Ｉ型及びＩＩ型コラーゲン、ＩＬ１－β、ＩＬ６、ＴＮＦ－αの評価）
　Ｉ型コラーゲン：染色後、脛骨高原内側部及び膝蓋軟骨の関節軟骨の輝度をＩｍａｇｅ－Ｊを用いて、最低（最も色濃く暗い）輝度を測定
　ＩＩ型コラーゲン：染色後、脛骨高原内側部及び膝蓋軟骨の関節軟骨の輝度をＩｍａｇｅ－Ｊ（ＮＩＨ）を用いて、平均輝度を測定
　ＩＬ１－β、ＩＬ６、ＴＮＦ－α：それぞれ染色後、脛骨高原内側部の軟骨細胞の内、陽性細胞の数の割合を算出
（５）ＣＴ撮影による軟骨下骨の嚢胞（Ｃｙｓｔｓ）及び骨棘（Ｏｓｔｅｏｐｈｙｔｅ）の評価
　マイクロＣＴ撮影像から軟骨下骨及び骨棘の評価を行った。骨嚢胞は数と最大嚢胞の径を計測した。骨棘はＡｍｉｒａ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて、脛骨高原内側部の骨棘量を算出した。
（ＩＩ）評価結果
　まず、術後７Ｄ、１４Ｄ、６Ｗにおいて、クルクミンと想定される蛍光物質を関節軟骨から検出できた。
（脛骨高原内側部の組織学的評価）
　Ｓａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ－ｇｒｅｅｎ染色画像とＯＡスコアを図１に示す。
　染色画像のうち、ＣＭＧ投与群（上段）では、術後早期の炎症の強い時期においてはＣＭＧ投与によるＯＡ抑制効果が少ないものの、１０Ｗ時にＯＡスコアでは、ＯＡＲＳＩスコア（上段）とＭＭＨスコア（下段）のいずれのスコアでも、ＣＭＧ投与群は有意に小さく、ＣＭＧ投与により慢性期でＯＡの進行を抑制出来ていることが分かる。
（脛骨高原内側部の免疫組織学的評価）
　また、図２、図３、及び図４に示した免疫組織学的評価結果から、１０Ｗ時のＩＩ型コラーゲンにおいてＣＭＧ投与群で有意（ｐ＜０．０５）に平均輝度が低く濃く染色されており（図２）、ＯＡによるＩＩ型コラーゲンの分解が抑制されていることが分かる。炎症性サイトカインＩＬ１－βとＩＬ６（図３）、及びＴＮＦ－α（図４）の陽性細胞発現割合（％）がＣＭＧ投与群では６Ｗ時で有意（ｐ＜０．０５）に小さくなっており、炎症性サイトカイン発現が抑制されていることが分かる。
（脛骨高原内側部の軟骨下骨の評価）
　マイクロＣＴ撮像結果（図５）から、１０Ｗ時に嚢胞数と最大嚢胞径がＣＭＧ投与群では有意に小さく（ｐ＜０．０１）、また１０Ｗ時の骨棘量もＣＭＧ投与群で有意に小さく（ｐ＜０．０１）、ＯＡの進行を抑制できていることが分かる。
（膝蓋軟骨の評価）
　脛骨高原内側部の関節軟骨の評価と同様に膝蓋軟骨の評価も行った。Ｓａｆｒａｎｉｎ　Ｏ　ａｎｄ　Ｆａｓｔ－ｇｒｅｅｎ染色像とＯＡスコアを図６に、免疫組織学的評価結果（Ｉ型及びＩＩ型コラーゲン）を図７に示す。１０Ｗ時のＯＡＲＳＩスコア（図６の上段）がＣＭＧ投与群では有意に小さく（ｐ＜０．０１）、１０Ｗ時のＩＩ型コラーゲン平均輝度がＣＭＧ投与群では有意に小さく（ｐ＜０．０５）、ＯＡが抑制できていることがわかる。
　以上から、関節軟骨、軟骨下骨のいずれも、６Ｗ～１０ＷにかけてＯＡ症状が改善されていることが確認された。なお、いずれのＣＭＧ投与群においても顕著な全身毒性症状は認められず、軟骨や軟骨下骨に悪影響を及ぼさないことも確認された。
 

Claims (11)

  1. 　クルクミン類の水溶性物質抱合体を有効成分として含む、変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物。
  2. 　クルクミン類が、クルクミン及びその誘導体から選ばれる１種以上である請求項１記載の非経口投与用医薬組成物。
  3. 　クルクミンの誘導体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である請求項２記載の非経口投与用医薬組成物。
  4. 　前記水溶性物質が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上である請求項１～３のいずれか１項記載の非経口投与用医薬組成物。
  5. 　前記水溶性物質が、グルクロン酸及び硫酸から選ばれる１種以上である請求項１～３のいずれか１項記載の非経口投与用医薬組成物。
  6. 　前記クルクミン類の水溶性物質抱合体が、クルクミンモノグルクロニドである請求項１記載の非経口投与用医薬組成物。
  7. 　前記組成物が、変形性関節症の治療又は緩和のための非経口投与用医薬組成物である、請求項１～６のいずれか１項記載の非経口投与用医薬組成物。
  8. 　前記変形性関節症が、変形性膝関節症、変形性股関節症又は変形性肘関節症である、請求項１～７のいずれか１項記載の非経口投与用医薬組成物。
  9. 　変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物製造のための、クルクミン類の水溶性物質抱合体の使用。
  10. 　変形性関節症の治療、予防又は緩和のために非経口投与するための、クルクミン類の水溶性物質抱合体。
  11. 　クルクミン類の水溶性物質抱合体の有効量を非経口投与することを特徴とする、変形性関節症の治療、予防又は緩和方法。
     
PCT/JP2021/014273 2020-04-02 2021-04-02 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物 Ceased WO2021201264A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022511151A JP7831774B2 (ja) 2020-04-02 2021-04-02 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-066739 2020-04-02
JP2020066739 2020-04-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021201264A1 true WO2021201264A1 (ja) 2021-10-07

Family

ID=77928649

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/014273 Ceased WO2021201264A1 (ja) 2020-04-02 2021-04-02 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP7831774B2 (ja)
WO (1) WO2021201264A1 (ja)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015526445A (ja) * 2012-08-14 2015-09-10 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 骨および関節の健康を増進するために有用な方法および組成物
US20170095522A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Indena S.P.A. Compositions Containing Extracts of Curcuma SPP and Zingiber officinale Which Are Useful to Reduce Peripheral Inflammation and Pain
JP2017186335A (ja) * 2016-03-31 2017-10-12 小林製薬株式会社 アミロイドβ凝集阻害剤
JP2017535289A (ja) * 2014-11-06 2017-11-30 エヌダブリューオー ステム キュア、エルエルシー ラクトバチルス・ラムノサス（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）を含む栄養補助食品
WO2018003857A1 (ja) * 2016-06-29 2018-01-04 株式会社セラバイオファーマ 非経口投与用医薬組成物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2010224811B2 (en) * 2009-03-20 2015-07-16 Bioxtract S.A. Pharmaceutical composition presenting anti-inflammatory properties

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015526445A (ja) * 2012-08-14 2015-09-10 アボット・ラボラトリーズＡｂｂｏｔｔ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ 骨および関節の健康を増進するために有用な方法および組成物
JP2017535289A (ja) * 2014-11-06 2017-11-30 エヌダブリューオー ステム キュア、エルエルシー ラクトバチルス・ラムノサス（ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）を含む栄養補助食品
US20170095522A1 (en) * 2015-10-01 2017-04-06 Indena S.P.A. Compositions Containing Extracts of Curcuma SPP and Zingiber officinale Which Are Useful to Reduce Peripheral Inflammation and Pain
JP2017186335A (ja) * 2016-03-31 2017-10-12 小林製薬株式会社 アミロイドβ凝集阻害剤
WO2018003857A1 (ja) * 2016-06-29 2018-01-04 株式会社セラバイオファーマ 非経口投与用医薬組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP7831774B2 (ja) 2026-03-17
JPWO2021201264A1 (ja) 2021-10-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10857114B2 (en) Compositions and methods for treating severe pain
US11986530B2 (en) Drug composition for parenteral administration
JP7100635B2 (ja) 安定な水性カプサイシン注射製剤およびその医学的使用
EP2943183A1 (en) Compositions and methods for treating severe pain
TW201630609A (zh) 醫藥配方
JP6502507B2 (ja) スルホンアミド系医薬組成物の調製方法
WO2013012049A1 (ja) 心不全抑制剤
JP4362441B2 (ja) ビタミン、金属塩、およびインスリンまたは成長ホルモンを含有する治療用の組成物
AU2021269360A1 (en) Composition for preventing and treating muscular disease
KR102285724B1 (ko) Dna 단편 혼합물 및 히알루론산을 포함하는 연골 재생용 조성물
JP7831774B2 (ja) 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物
US8501721B2 (en) Postprandial hyperglycemia-improving agent
US11730709B2 (en) Compositions and methods for treating severe pain
JP7498475B2 (ja) 多発性骨髄腫の治療剤
EP1884241B1 (en) A oral preparation comprising dyclonine hydrochloride
JP6887779B2 (ja) ＰＰＡＲ−γ受容体の不十分な作動作用を特徴とする疾患に使用するためのアデルミドロール
JP6149682B2 (ja) 胃潰瘍予防剤
JP5747983B2 (ja) 関節炎治療剤
JP6288625B2 (ja) 心不全抑制剤
CN106619585B (zh) 肉桂醛及其衍生物在制备防治肺纤维化的药物中的应用
RU2779862C2 (ru) Стабильные водные инъекционные составы капсаицина и их медицинские применения
WO2022102740A1 (ja) 好中球／リンパ球比低下剤
JP2025134854A (ja) 筋疾患の予防又は治療用医薬組成物
WO2002034250A1 (fr) Emulsions de matieres grasses
JP2018172287A (ja) 変形性関節症の治療、予防又は緩和用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21779895

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022511151

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21779895

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1