WO2022102740A1 - 好中球／リンパ球比低下剤 - Google Patents

好中球／リンパ球比低下剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2022102740A1
WO2022102740A1 PCT/JP2021/041699 JP2021041699W WO2022102740A1 WO 2022102740 A1 WO2022102740 A1 WO 2022102740A1 JP 2021041699 W JP2021041699 W JP 2021041699W WO 2022102740 A1 WO2022102740 A1 WO 2022102740A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
curcumin
neutrophil
blood
lymphocyte ratio
water
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/041699
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
浩二 長谷川
正 橋本
厚 今泉
達也 小川
瞳 梅田
充弘 岸本
Original Assignee
株式会社セラバイオファーマ
浩二 長谷川
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社セラバイオファーマ, 浩二 長谷川 filed Critical 株式会社セラバイオファーマ
Priority to JP2022562198A priority Critical patent/JPWO2022102740A1/ja
Priority to US18/252,553 priority patent/US20240000723A1/en
Publication of WO2022102740A1 publication Critical patent/WO2022102740A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention relates to a neutrophil / lymphocyte ratio lowering agent in blood.
  • Leukocytes are immunocompetent cells involved in biological defense, and eliminate foreign substances such as bacteria and viruses that have invaded from outside the body, tumor cells, and cells that have finished their functions.
  • white blood cells There are five types of white blood cells: monocytes, lymphocytes, neutrophils, basophils, and eosinophils.
  • lymphocytes are divided into natural killer cells, T cells, and B cells, and have a function of attacking small foreign substances such as viruses and tumor cells in particular.
  • neutrophils exhibit migratory properties against inflammatory cytokines, bacteria and fungi, gather in the inflamed area, phagocytose, sterilize and decompose foreign substances such as bacteria and fungi to protect the living body.
  • neutrophils and lymphocytes have different roles, the number of lymphocytes does not change much, and the number of neutrophils increases due to bacterial infection, inflammation, cancer, and the like.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • diabetes diabetes
  • coronary artery disease or bacterial / viral infection
  • COVID-19 new coronavirus infection
  • COVID-19 new coronavirus infection
  • Rotterdam study epidemiological survey of the general population aged 45 and over has shown that a high neutrophil lymphocyte ratio shortens lifespan.
  • curcumin has pharmacological actions such as tumor formation inhibitory action, antioxidant action, anti-inflammatory action, cholesterol lowering action, antiallergic action (anti-IL-6 action, etc.), brain disease preventive action, and heart disease preventive and therapeutic action.
  • Patent Document 1 which has been studied for use in pharmaceuticals, foods, cosmetics, etc.
  • Non-Patent Document 3 Mazumar A. Et al. Report on the HIV inhibitory effect of curcumin.
  • an object of the present invention is to provide a drug or food composition capable of lowering the neutrophil / lymphocyte ratio.
  • the present inventor measured changes in the neutrophil / lymphocyte ratio by continuously administering a component confirmed to be highly safe to relatively old humans, and found that curcumins were found in the blood. We have found that it has the effect of strongly lowering the neutrophil / lymphocyte ratio, and completed the present invention.
  • the present invention provides the following inventions [1] to [12].
  • [1] A neutrophil / lymphocyte ratio lowering agent in blood containing curcumin as an active ingredient.
  • composition according to the above [7], wherein the curcumins are one or more selected from curcumin, curcumin derivatives, and conjugates thereof with a water-soluble substance.
  • curcumin derivative is at least one selected from bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin and tetrahydrocurcumin.
  • water-soluble substance is at least one selected from glucuronic acid, sulfuric acid, glutathione and amino acids.
  • the water-soluble substance is at least one selected from glucuronic acid and sulfuric acid.
  • curcumins used to reduce the neutrophil / lymphocyte ratio in blood.
  • curcumin is one or more selected from curcumin, a curcumin derivative, and a conjugate thereof with a water-soluble substance.
  • curcumins are one or more selected from curcumin, curcumin derivatives, and conjugates thereof with a water-soluble substance.
  • [17] A method for lowering the neutrophil / lymphocyte ratio in blood, which comprises administering an effective amount of curcumin.
  • the curcumins are one or more selected from curcumin, curcumin derivatives, and conjugates thereof with a water-soluble substance.
  • curcumins lowers the neutrophil / lymphocyte ratio in the blood. Therefore, patients with high neutrophil / lymphocyte ratios can improve the prognosis of the disease they are suffering from.
  • diseases include allergic diseases such as asthma and atopic dermatitis, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, cardiovascular disease, heart failure, kidney disease, Alzheimer's disease, as well as septicemia and pneumonia.
  • Severe infections rheumatic fever, malignant tumors, chronic myeloproliferative leukemia, true erythrocytosis, essential thrombocytosis, myelodystrophy, and severe acute respiratory syndrome (SARS), Middle East respiratory syndrome (MERS) and COVID Examples include viral infections such as -19 (SARS-Cov-2), which can improve the prognosis of these diseases.
  • the active ingredient of the neutrophil / lymphocyte ratio improving agent in blood and the food composition for improving the neutrophil / lymphocyte ratio in blood of the present invention is curcumin.
  • the curcumins include one or more selected from curcumin, curcumin derivatives, and conjugates thereof with a water-soluble substance.
  • Curcumin is the main component of curcuminoids contained in turmeric pigments, and is a compound represented by the following structural formula (1).
  • curcumin Derivatives of curcumin include bisdemethoxycurcumin, demethoxycurcumin and tetrahydrocurcumin.
  • curcumin chemically synthesized curcumin may be used, or curcumin distributed as a turmeric pigment may be used.
  • curcumin turmeric powder obtained by powdering dried rhizome of Curcuma longa LINNE, and the turmeric powder using an appropriate solvent (for example, ethanol, fat, propylene glycol, hexane, acetone, etc.) are used.
  • an appropriate solvent for example, ethanol, fat, propylene glycol, hexane, acetone, etc.
  • examples thereof include crude curcumin or oleoresin (turmeric oleoresin) obtained by extraction, and purified curcumin.
  • curcumin includes both keto type and enol type which are tautomers.
  • Examples of the water-soluble substance in the conjugate of the curcumin or curcumin derivative of the present invention and the water-soluble substance include one or more selected from glucuronic acid, sulfuric acid, glutathion and amino acids.
  • Examples of amino acids include amino acids existing in the living body, for example, essential amino acids.
  • a conjugate of curcumin and a water-soluble substance can maintain a high blood concentration of free curcumin. As a result, the pharmacological action of curcumin can be sufficiently obtained.
  • the conjugate of curcumin and a water-soluble substance is preferable because it is a metabolite of curcumin in vivo and has very high safety.
  • the conjugation form (binding form) of curcumin and the water-soluble substance is, for example, the form of the formula (2).
  • R 1 and R 2 are residue of the water-soluble substance, and the remainder is a hydrogen atom.
  • R 1 and R 2 are preferably a glucuronic acid residue or a sulfuric acid residue, and the remainder is preferably a hydrogen atom.
  • curcumin monoglucuronide in which R 1 is a glucuronic acid residue and R 2 is a hydrogen atom, is more preferable.
  • the conjugate of curcumin and a water-soluble substance can be produced by the method described in WO2018 / 003857.
  • the curcumins have the effect of strongly lowering the neutrophil / lymphocyte ratio in blood, as shown in Examples below. Therefore, the neutrophil / lymphocyte ratio lowering agent in blood and the food composition for lowering neutrophil / lymphocyte ratio in blood containing the curcumins have a high neutrophil / lymphocyte ratio in blood. It has the effect of improving the prognosis of the disease.
  • diseases that are likely to improve the prognosis include allergic diseases such as asthma and atopic dermatitis, autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis, arteriosclerosis, cardiovascular disease, heart failure, kidney disease, and Alzheimer's disease.
  • SARS severe acute respiratory syndrome
  • MERS Middle East Respiratory Syndrome
  • SARS-Cov-2 COVID-19
  • the content of curcumin in the agent and composition of the present invention cannot be unconditionally determined, but is preferably 1 to 100% by mass, more preferably 5 to 100% by mass, and 10 to 100% by mass, for example. More preferred.
  • the administration route of the neutrophil / lymphocyte ratio lowering agent in the blood of the present invention can be selected from systemic administration and local administration, or oral route and parenteral route, depending on the disease, symptoms and the like.
  • Oral administration in the form of suitable dosage forms such as tablets, rounds, capsules, granules, powders, liquids, etc., or injections (eg, intravenous injection, intramuscular injection, etc.), depending on the administration method and route.
  • Parenteral administration in the form of suppositories, transdermal agents, nasal agents, inhalants and the like can be selected.
  • the pharmaceutical product for oral administration according to the present invention may be a solid pharmaceutical product such as tablets, capsules, powders and granules.
  • a preparation is produced according to a conventional method by mixing one or more active substances with an inert excipient, lubricant, disintegrant, solubilizing agent and the like.
  • Excipients can be, for example, lactose, cellulose, mannitol, glucose.
  • the lubricant can be, for example, magnesium stearate.
  • the disintegrant can be, for example, sodium carboxymethyl starch. Tablets or pills may be coated with a sugar coating or a gastric or enteric coating, if desired.
  • the therapeutic agent for oral administration may be a liquid preparation such as a pharmacologically acceptable extract, emulsion, liquid, suspension, syrup, alcohol, or elixir.
  • a liquid preparation such as a pharmacologically acceptable extract, emulsion, liquid, suspension, syrup, alcohol, or elixir.
  • Such formulations contain commonly used inert solvents (eg, purified water, ethanol, etc.) and further include solubilizers, wetting agents, suspending agents, sweeteners, citrates, fragrances, etc. It may contain a buffer (eg, sodium citrate, etc.), a stabilizer or a preservative.
  • Therapeutic agents for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous liquids, suspensions, or injections such as emulsions, ointments and lotions, sublingual agents for oral administration, oral patches, and nasal administration.
  • an injection it can be administered by injection into a joint, subcutaneous, intracutaneous, intramuscular, etc., in addition to the usual intravenous administration and intraarterial administration.
  • the aqueous solvent for the injectable solution can be, for example, distilled water or saline.
  • the non-aqueous solvent for the injectable solution can be, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (diplinary name).
  • Such formulations also include tonicity agents (eg, sodium chloride, glucose, etc.), preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, pH adjusters (eg, sodium citrate, sodium acetate, phosphorus). It may contain a buffer (eg, sodium acetate, etc.), a local anesthetic (eg, prokine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, etc.) or a solubilizing agent.
  • tonicity agents eg, sodium chloride, glucose, etc.
  • preservatives eg, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers
  • pH adjusters eg, sodium citrate, sodium acetate, phosphorus
  • It may contain
  • formulations can be sterilized, for example, by filtration through a bacterial retention filter, formulation of a fungicide, or irradiation.
  • composition obtained by dissolving or suspending a sterile solid composition in sterile water or an injection solvent before use can also be used as these preparations.
  • These preparations can be produced by a known method usually used in the preparation process.
  • Examples of the form of the food composition for lowering the neutrophil / lymphocyte ratio in blood of the present invention include tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids (including drinks) and the like. These forms can be produced in the same manner as the above-mentioned oral administration preparation.
  • the dose of the neutrophil / lymphocyte ratio lowering agent in blood or the food composition for lowering neutrophil / lymphocyte ratio in blood of the present invention is not particularly limited, but is 10 mg to 10 g per day for adults as curcumins. Is preferable, and 30 mg to 10 g is more preferable.
  • Example 1 Twenty men and women over the age of 60 were given curcumin-containing capsules (containing 90 mg of curcumin per capsule) twice daily in the morning and evening for 4 weeks (daily dose of 180 mg). Venous blood was collected at the start and end of administration, and the neutrophil / lymphocyte ratio was measured. As a result, in the non-parametric test (Wilcoxon signed rank test), the neutrophil / lymphocyte ratio at the start of administration was 1.7 (1.3, 2.1), whereas it was favorable at the end of administration. The neutrophil / lymphocyte ratio is 1.4 (1.2, 1.7). The risk rate was 0.02%, which was significantly reduced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

好中球／リンパ球比を低下させることができる薬剤又は食品組成物を提供すること。　クルクミン類を有効成分とする、血液中の好中球／リンパ球比低下剤。

Description

好中球／リンパ球比低下剤
　本発明は、血液中の好中球／リンパ球比低下剤に関する。
　白血球は、生体防御に関わる免疫担当細胞であり、体外から侵入した細菌、ウイルスなどの異物の排除、腫瘍細胞、役目を終えた細胞の排除などを行う。白血球には、単球、リンパ球、好中球、好塩基球、好酸球の５種がある。
　このうち、リンパ球は、ナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞に分けられ、特にウイルスなどの小さな異物や腫瘍細胞に対して攻撃する機能を有している。一方、好中球は、炎症性サイトカインや細菌、真菌類に対して遊走性を示し、炎症部に集合し、細菌、真菌等の異物の貪食、殺菌、分解を行い、生体を防御する。
　このように、好中球とリンパ球とは、それぞれ役割が異なっており、リンパ球の数はあまり変化せず、好中球の数は細菌感染症、炎症、癌などで増加する。
　最近、好中球／リンパ球比が高いことが、乳癌、大腸癌（非特許文献１）、糖尿病、冠動脈疾患などの慢性炎症、あるいは細菌・ウイルス感染、特にＣＯＶＩＤ－１９（新型コロナウイルス感染症）などの慢性炎症が関与する種々の疾患の予後に関与していることが報告されている。また、４５歳以上の一般住民を対象としたロッテルダム研究（疫学調査）でも好中球リンパ球比が高いと寿命が短くなることが示されている。
　クルクミンは、近年、腫瘍形成阻害作用、抗酸化作用、抗炎症作用、コレステロ－ル低下作用、抗アレルギー作用（抗ＩＬ－６作用等）、脳疾患予防作用、心疾患予防治療作用等の薬理作用を有することが明らかとなり、医薬品、食品や化粧品等への利用が検討されている（特許文献１）。
　またＭａｚｕｍｄａｒ　Ａ．らは、クルクミンのＨＩＶ阻害作用に関して報告している（非特許文献３）。
特開２０１３－９５７２３号公報
日本大腸肛門病会誌　６９：１５４－１５８，　２０１６ Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　２５４（２０２０）１１７７８８ Ｃｕｒ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１，９９５，４９：１１６５－１１７０
　しかし、好中球／リンパ球比を低下させることができる薬物は未だ見出されていない。
　従って、本発明の課題は、好中球／リンパ球比を低下させることができる薬剤又は食品組成物を提供することにある。
　そこで、本発明者は、安全性が高いことが確認されている成分を比較的年齢の高いヒトに連続投与して好中球／リンパ球比の変化を測定したところ、クルクミン類が血液中の好中球／リンパ球比を強く低下させる効果を有することを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、次の発明［１］～［１２］を提供するものである。
［１］クルクミン類を有効成分とする、血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
［２］クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である上記［１］記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
［３］前記クルクミン誘導体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である上記［２］記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
［４］前記水溶性物質が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上である上記［２］記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
［５］前記水溶性物質が、グルクロン酸及び硫酸から選ばれる１種以上である上記［２］記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
［６］前記クルクミン類がクルクミンモノグルクロニドである上記［１］記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
［７］クルクミン類を含有する、血液中の好中球／リンパ球比低下用食品組成物。
［８］クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である上記［７］記載の組成物。
［９］前記クルクミン誘導体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である上記［８］記載の組成物。
［１０］前記水溶性物質が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上である上記［８］記載の組成物。
［１１］前記水溶性物質が、グルクロン酸及び硫酸から選ばれる１種以上である上記［８］記載の組成物。
［１２］前記クルクミン類がクルクミンモノグルクロニドである上記［７］記載の組成物。
［１３］血液中の好中球／リンパ球比を低下させるために用いるクルクミン類。
［１４］クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である上記［１３］記載のクルクミン類。
［１５］血液中の好中球／リンパ球比低下剤を製造するための、クルクミン類の使用。
［１６］クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である上記［１５］記載の使用。
［１７］クルクミン類の有効量を投与することを特徴とする、血液中の好中球／リンパ球比の低下方法。
［１８］クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である上記［１７］記載の方法。
　クルクミン類を投与すれば、血液中の好中球／リンパ球比が低下する。従って、好中球／リンパ球比が高くなっている患者が罹患している疾患の予後を改善することができる。そのような疾患としては、ぜんそくやアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、動脈硬化、心血管疾患、心不全、腎臓病、アルツハイマー病などのほか、敗血症、肺炎などの重度感染症、リウマチ熱、悪性腫瘍、慢性骨髄増殖性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄繊維症、また重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）及びＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２）等のウイルス感染症などが挙げられ、これらの疾患の予後を改善できる。
　本発明の血液中の好中球／リンパ球比改善剤及び血液中の好中球／リンパ球比改善用食品組成物の有効成分は、クルクミン類である。
　当該クルクミン類としては、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上が挙げられる。
　クルクミンは、ウコン色素に含まれるクルクミノイドの主成分であり、下記構造式（１）で表される化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　クルクミンの誘導体としては、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンが挙げられる。
　本発明においてクルクミンは、化学合成されたクルクミンを用いてもよいし、ウコン色素として流通しているものを用いてもよい。ウコン色素としては、ショウガ科ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｌｏｎｇａ　ＬＩＮＮＥ）の根茎の乾燥物を粉末にしたウコン末、該ウコン末を適当な溶媒（例えば、エタノール、油脂、プロピレングリコール、ヘキサン、アセトンなど）を用いて抽出して得られる粗製クルクミン或いはオレオレジン（ターメリックオレオレジン）、及び精製したクルクミンを挙げることができる。
　なお、クルクミンには、互変異性体であるケト型及びエノール型のいずれも含まれる。
　本発明のクルクミン又はクルクミン誘導体と、水溶性物質との抱合体における水溶性物質としては、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上が挙げられる。アミノ酸としては、生体内に存在するアミノ酸、例えば必須アミノ酸が挙げられる。
　例えばクルクミンと水溶性物質との抱合体は、遊離型クルクミンの血中濃度を高い値で維持することができる。これにより、クルクミンが有する薬理作用が十分に得られる。またクルクミンと水溶性物質との抱合体はクルクミンの生体内代謝産物であることから、安全性が非常に高いので好ましい。
　クルクミンと前記水溶性物質との結合モル比は、クルクミン：水溶性物質＝１：１～１：３であるのが好ましく、１：１～１：２がより好ましく、１：１がさらに好ましい。
　クルクミンと前記水溶性物質の抱合形態（結合形態）は、例えば式（２）の形態である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　（式中、Ｒ1及びＲ2の少なくとも一方は前記水溶性物質の残基であり、残余は水素原子である。）
　前記式（２）中、Ｒ1及びＲ2の一方または両方はグルクロン酸残基又は硫酸残基が好ましく、残余は水素原子が好ましい。なかでも、Ｒ1がグルクロン酸残基でＲ2が水素原子であるクルクミンモノグルクロニドがより好ましい。
　クルクミンと水溶性物質との抱合体は、ＷＯ２０１８／００３８５７号公報記載の方法によって製造することができる。
　前記クルクミン類は、後記実施例に示すように、血液中の好中球／リンパ球比を強く低下させる効果を有する。従って、当該クルクミン類を含有する血液中の好中球／リンパ球比低下剤及び血液中の好中球／リンパ球比低下用食品組成物は、血液中の好中球／リンパ球比の高い疾患の予後を改善する作用を有する。
　ここで、予後が改善される可能性の高い疾患としては、ぜんそくやアトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患、関節リウマチなどの自己免疫疾患、動脈硬化、心血管疾患、心不全、腎臓病、アルツハイマー病などのほか、敗血症、肺炎などの重度感染症、リウマチ熱、悪性腫瘍、慢性骨髄増殖性白血病、真性赤血球増加症、本態性血小板血症、骨髄繊維症、また重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）及びＣＯＶＩＤ－１９（ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２）等のウイルス感染症などが挙げられる。
　また、クルクミン類は、すでに機能性食品として広く用いられており、安全性が高いことは確認されている。
　本発明の剤及び組成物中のクルクミン類の含有量は、一概に決定することはできないが、例えば、１～１００質量％が好ましく、５～１００質量％がより好ましく、１０～１００質量％がさらに好ましい。
　本発明の血液中の好中球／リンパ球比低下剤治の投与経路は、疾患、症状等に応じて、全身投与及び局所投与や、経口経路及び非経口経路のいずれも選択することができ、その投与方法や経路により、好適な剤形、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の形態での経口投与、又は注射剤（例えば、静注、筋注等）、坐剤、経皮剤、経鼻剤、吸入剤等の形態での非経口投与を選択できる。
　本発明による経口投与のための製剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等の固体製剤であり得る。このような製剤は、一つまたはそれ以上の活性物質を不活性な賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、または溶解補助剤等と混合することにより常法に従って製造される。賦形剤は、例えば、乳糖（ラクトース）、セルロース、マンニトール、ブドウ糖であり得る。
　滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムであり得る。崩壊剤は、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウムであり得る。錠剤または丸剤は、必要により糖衣または胃溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよい。
　経口投与のための治療剤は、薬理的に許容されるエキス剤、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、酒精剤、またはエリキシル剤等の液体製剤であり得る。このような製剤は、一般的に用いられる不活性な溶剤（例えば、精製水、エタノール等）を含有し、さらに可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、緩衝剤（例えば、クエン酸ナトリウム等）、安定化剤または防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための治療剤は、無菌の水性若しくは非水性の液剤、懸濁剤、若しくは乳剤等の注射剤、軟膏及びローション、口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤、経鼻投与のためのエアゾール剤または坐剤であり得る。
　注射剤の場合、通常の静脈内投与、動脈内投与の他、関節内、皮下、皮内、筋肉内等への注射により投与できる。注射剤用の水性の溶剤は、例えば、蒸留水または生理食塩水であり得る。注射剤用の非水性の溶剤は、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、またはポリソルベート８０（局方名）であり得る。このような製剤は、さらに等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等）、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、ｐＨ調節剤（例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等）、緩衝剤、局所麻酔剤（例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等）または溶解補助剤を含有してもよい。
　これらの製剤は、例えば、バクテリア保留フィルターによる濾過、殺菌剤の配合、又は放射線照射によって無菌化され得る。また、無菌の固体組成物を使用前に無菌の水又は注射用溶媒に溶解または懸濁して得られた組成物をこれらの製剤として使用することもできる。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
　本発明の血液中の好中球／リンパ球比低下用食品組成物の形態としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤（ドリンク剤を含む）等の形態が挙げられる。これらの形態は、前記の経口投与用製剤と同様にして製造できる。
　本発明の血液中の好中球／リンパ球比低下剤又は血液中の好中球／リンパ球比低下用食品組成物の投与量は、特に制限されないが、クルクミン類として成人１日当たり１０ｍｇ～１０ｇが好ましく、３０ｍｇ～１０ｇがより好ましい。
　次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
　６０歳以上の男女２０名に、クルクミン含有カプセル（１カプセル当たりクルクミンとして９０ｍｇ含有）を、朝、夕１日２回ずつ４週間服用させた（１日投与量１８０ｍｇ）。投与開始時及び投与終了時に静脈血を採取し、好中球／リンパ球比を測定した。
　その結果、ノンパラメトリック検定（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ符号順位検定）で、投与開始時の好中球／リンパ球比が１．７（１．３、２．１）であったのに対し、投与終了時の好中球／リンパ球比が１．４（１．２、１．７）であり。危険率０．０２％で有意に低下した。

Claims (18)

  1. 　クルクミン類を有効成分とする、血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
  2. 　クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である請求項１記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
  3. 　前記クルクミン誘導体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である請求項２記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
  4. 　前記水溶性物質が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上である請求項２記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
  5. 　前記水溶性物質が、グルクロン酸及び硫酸から選ばれる１種以上である請求項２記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
  6. 　前記クルクミン類がクルクミンモノグルクロニドである請求項１記載の血液中の好中球／リンパ球比低下剤。
  7. 　クルクミン類を含有する、血液中の好中球／リンパ球比低下用食品組成物。
  8. 　クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である請求項７記載の組成物。
  9. 　前記クルクミン誘導体が、ビスデメトキシクルクミン、デメトキシクルクミン及びテトラヒドロクルクミンから選ばれる１種以上である請求項８記載の組成物。
  10. 　前記水溶性物質が、グルクロン酸、硫酸、グルタチオン及びアミノ酸から選ばれる１種以上である請求項８記載の組成物。
  11. 　前記水溶性物質が、グルクロン酸及び硫酸から選ばれる１種以上である請求項８記載の組成物。
  12. 　前記クルクミン類がクルクミンモノグルクロニドである請求項７記載の組成物。
  13. 　血液中の好中球／リンパ球比を低下させるために用いるクルクミン類。
  14. 　クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である請求項１３記載のクルクミン類。
  15. 　血液中の好中球／リンパ球比低下剤を製造するための、クルクミン類の使用。
  16. 　クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である請求項１５記載の使用。
  17. 　クルクミン類の有効量を投与することを特徴とする、血液中の好中球／リンパ球比の低下方法。
  18. 　クルクミン類が、クルクミン、クルクミン誘導体、及びそれらと水溶性物質との抱合体から選ばれる１種以上である請求項１７記載の方法。
PCT/JP2021/041699 2020-11-12 2021-11-12 好中球／リンパ球比低下剤 WO2022102740A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022562198A JPWO2022102740A1 (ja) 2020-11-12 2021-11-12
US18/252,553 US20240000723A1 (en) 2020-11-12 2021-11-12 Neutrophil-to-lymphocyte ratio decreasing agent

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020188812 2020-11-12
JP2020-188812 2020-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022102740A1 true WO2022102740A1 (ja) 2022-05-19

Family

ID=81602369

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/041699 WO2022102740A1 (ja) 2020-11-12 2021-11-12 好中球／リンパ球比低下剤

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20240000723A1 (ja)
JP (1) JPWO2022102740A1 (ja)
WO (1) WO2022102740A1 (ja)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012510466A (ja) * 2008-12-01 2012-05-10 ライラ ファーマシューティカルズ ピーブイティ．エルティディ． 炎症、皮膚異常及び粘膜異常並びに他の皮膚疾病及び粘膜疾病の治療のための局部用製剤
WO2018003857A1 (ja) * 2016-06-29 2018-01-04 株式会社セラバイオファーマ 非経口投与用医薬組成物
US20200046651A1 (en) * 2018-08-10 2020-02-13 Metagenics, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease
JP2020026434A (ja) * 2018-08-10 2020-02-20 株式会社セラバイオファーマ 癌治療剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2012510466A (ja) * 2008-12-01 2012-05-10 ライラ ファーマシューティカルズ ピーブイティ．エルティディ． 炎症、皮膚異常及び粘膜異常並びに他の皮膚疾病及び粘膜疾病の治療のための局部用製剤
WO2018003857A1 (ja) * 2016-06-29 2018-01-04 株式会社セラバイオファーマ 非経口投与用医薬組成物
US20200046651A1 (en) * 2018-08-10 2020-02-13 Metagenics, Inc. Method of treating inflammatory bowel disease
JP2020026434A (ja) * 2018-08-10 2020-02-20 株式会社セラバイオファーマ 癌治療剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ATSUHIRO KISHIMOTO , ATSUSHI IMAIZUMI , HIROMICHI WADA , HAJIME YAMAKAGE , NORIKO SATOH-ASAHARA , TADASHI HASHIMOTO , KOJI H: "Newly Developed Highly Bioavailable Curcumin Formulation, curcuRouge TM , Reduces Neutrophil / Lymphocyte Ratio in the Elderly: A Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical Trial", JOURNAL OF NUTRITIONAL SCIENCE AND VITAMINOLOGY, vol. 67, no. 4, 31 August 2021 (2021-08-31), pages 249 - 252, XP055929370, ISSN: 0301-4800, DOI: 10.3177/jnsv.67.249 *
RYAN JENNIFER J, HANES DOUGLAS A, BRADLEY RYAN D, CONTRACTOR NIKHAT: "Effect of a Nutrition Support Formula in Adults With Inflammatory Bowel Disease: A Pilot Study", GLOBAL ADVANCES IN HEALTH AND MEDICINE, vol. 8, 1 January 2019 (2019-01-01), pages 1 - 8, XP055929362, ISSN: 2164-9561, DOI: 10.1177/2164956119867251 *
SUNAGAWA YOICHI; MIYAZAKI YUSUKE; FUNAMOTO MASAFUMI; SHIMIZU KANA; SHIMIZU SATOSHI; NURMILA SARI; KATANASAKA YASUFUMI; ITO MASASHI: "A novel amorphous preparation improved curcumin bioavailability in healthy volunteers: A single-dose, double-blind, two-way crossover study", JOURNAL OF FUNCTIONAL FOODS, vol. 81, 7 April 2021 (2021-04-07), NL , XP086572436, ISSN: 1756-4646, DOI: 10.1016/j.jff.2021.104443 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20240000723A1 (en) 2024-01-04
JPWO2022102740A1 (ja) 2022-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20190060253A1 (en) Formulation of Curcumin with Enhanced Bioavailability of Curcumin and method of preparation and treatment thereof
US10159654B2 (en) Formulation of curcumin with enhanced bioavailability of curcumin and method of preparation and treatment thereof
JP2017527614A (ja) 重水素化又は非重水素化分子及び医薬製剤
ES2657364T3 (es) Formulación de curcumina con una biodisponibilidad mejorada de curcumina y método de preparación y tratamiento de la misma
JP6931853B2 (ja) 非経口投与用医薬組成物
JPH02202817A (ja) ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途
JP6803898B2 (ja) オメガ−３脂肪酸およびトマトリコペンを含む抗炎症性相乗的組み合わせ
JP3714426B2 (ja) フコイダンオリゴ糖組成物含有癌転移抑制剤
EP0395441A2 (en) Treating agent for osteoarthritis
US20170202785A1 (en) Formulation of Curcumin with Enhanced Bioavailability of Curcumin and method of preparation and treatment thereof
TWI564291B (zh) 一氧化氮生成調節劑
JP2020026434A (ja) 癌治療剤
EP4122495A1 (en) Treatment or prevention method for chronic heart failure
MXPA04011794A (es) Composiciones para uso terapeutico que comprenden una vitamina, una sal de metal e insulina o una hormona de crecimiento.
WO2022102740A1 (ja) 好中球／リンパ球比低下剤
WO2021256547A1 (ja) ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染症の治療、予防または緩和用組成物
JP2012051830A (ja) 胃粘膜保護剤
EP0679394B1 (en) Menatetronome derivative as antiarteriosclerotic agent
JP3243879B2 (ja) 抗高脂血症剤
JP3879938B2 (ja) 抗炎症剤
JP3860849B2 (ja) 抗動脈硬化治療剤
WO2021201264A1 (ja) 変形性関節症の治療、予防又は緩和のための非経口投与用医薬組成物
WO2022052055A1 (zh) 一种包含安卓幸醇的组合物用于制备抑制肝癌细胞或肝癌干细胞生长的药物的用途
TW202210073A (zh) 一種包含安卓幸醇之組合物用於製備抑制肝癌細胞或肝癌幹細胞生長之藥物的用途
Bahramsoltani et al. Turmeric and Inflammatory Diseases: An Overview of Clinical Evidence

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21891985

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022562198

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 18252553

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21891985

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1