WO2021190417A1 - 新型氨基嘧啶类egfr抑制剂 - Google Patents

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WO2021190417A1
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邓伟
郑善松
塞巴斯蒂安安德烈·坎波斯
杨莹莹
田振华
郑庆梅
吴国胜
赵志威
李磊磊
付健民
赵树雍
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齐鲁制药有限公司
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    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicinal chemistry, and specifically relates to novel aminopyrimidine compounds as selective EGFR inhibitors, pharmaceutical compositions containing the compounds, useful intermediates for preparing the compounds, and the use of the compounds of the present invention to treat cell proliferative diseases. For example, cancer methods.
  • Lung cancer is the cancer with the highest incidence and mortality rate, and it is a serious threat to human health and life. Lung cancer is mainly divided into small cell lung cancer (SCLC) and non-small cell lung cancer (NSCLC), of which about 80% are NSCLC.
  • SCLC small cell lung cancer
  • NSCLC non-small cell lung cancer
  • EGFR epidermal growth factor receptor
  • epidermal growth factor receptor epidermal growth factor receptor
  • fibroblasts fibroblasts
  • glial cells glial cells.
  • the EGFR signaling pathway plays an important role in the physiological processes of cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR mutation is also the most common type of mutation in NSCLC patients, especially in Asian populations, which can account for 40% to 50%. Therefore, EGFR has always been one of the most popular targets for research in the pharmaceutical industry.
  • the first generation is reversible targeted drugs, such as gefitinib, erlotinib, and icotinib.
  • the second generation is irreversible targeted drugs, such as afatinib and dacomitinib.
  • the first and second-generation targeted drugs have significant effects, most patients will develop resistance after using the drugs for 1-2 years.
  • 50% of the resistance is related to the T790M mutation.
  • the third-generation EGFR-targeted drug osimertinib can bind to the T790M mutation site of EGFR sensitive mutations and inhibit tumor resistance caused by the T790M mutation.
  • the C797S mutation is embodied as the mutation of a cysteine residue to a serine. This mutation disrupts the binding of the EGFR protein to the third-generation targeted drugs, and thus cannot prevent the unilateral phosphorylation of EGFR and the activation of downstream signaling pathways.
  • the present invention is based on solving this problem. produce.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I') or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy, C 2-6 alkenyloxy;
  • M is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 and R 1 can form a 5-8 membered heterocycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group; the 5-8 membered heterocycloalkyl group and 5-7 membered heteroaryl group are optionally substituted by one or more R Replaced by 11 groups;
  • Y is selected from N and CR 2 ;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, aminosulfonyl, aminocarbonyl, carbonylamino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 ring Alkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl, phenyl and Wherein, the -OH, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, aminosulfonyl, aminocarbonyl, carbonylamino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C
  • R 3 is selected from -CN, sulfoxide imide group, -L 1 -C 6-10 aryl, -L 1 -5-12 membered heteroaryl, -L 1 -C 3-6 cycloalkenyl and Wherein, the -CN, sulfoxide imide group, -L 1 -C 6-10 aryl group, -L 1 -5-12 membered heteroaryl group, -L 1 -C 3-6 cycloalkenyl group and Optionally substituted by one or more R 13 groups;
  • L 1 is independently selected from linkage, C 1-4 alkyl and C 1-4 heteroalkyl, wherein the C 1-4 alkyl and C 1-4 heteroalkyl are optionally selected by one or more Substituted by -OH, -NH 2 and halogen groups;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 -cycloalkyl and 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are cyclized to a 4-6 membered cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a 4-6 membered aryl group or a 4-6 membered heteroaryl group;
  • R 6 is selected from the group consisting of amino, amide, aminocarbonyl, sulfonyl, thiophosphono, phosphono, phosphoamido, sulfonamido, aminosulfonyl, and sulfoxide imide group, wherein the amino group, the amide group , Aminocarbonyl, sulfonyl, thiophosphono, phosphono, phosphoamido, sulfonamido, aminosulfonyl and sulfoxide imido groups are optionally substituted with one or more R 14 groups;
  • Z 3 is selected from N or CR 7 ;
  • Z 4 is selected from N or CR 9 ;
  • R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl and 5-7 membered heteroaryl;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 aryl group or a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 8 and R 9 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 aryl group or a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 10 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 haloalkoxy;
  • R 11 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, -C 0-4 alkyl-NR a R b , -C 1-4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkyl-OH, -OC 1-4 alkyl, -C 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl and -C 0-4 alkyl-3-6-membered heterocycloalkyl;
  • R 12 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyloxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkylalkyl-, C 3-8 cycloalkyloxy-, C 3-8 heterocycloalkylalkyl-, C 3-8 heterocycloalkyloxy-, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy -, C 3-8 heterocycloalkyl C 1-6 alkyloxy-, C 1-6 alkylsulfonyl, C 3-6 cycloalkylsulfonyl, NR a R b CO-, C 1-6 Alkylcarbonyl, C 3-8 cycloal
  • R 13 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3 -8 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkylsulfonyl, 5-6 membered heteroaryl and phenyl;
  • R 14 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl and 3-8 membered heterocycle alkyl.
  • the compound represented by the above formula (I') or its stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, isotope label Among derivatives,
  • R 1 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl and C 1-4 haloalkoxy;
  • M is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 and R 1 can form a 5-8 membered heterocycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group.
  • the 5-8 membered heterocycloalkyl group and 5-7 membered heteroaryl group can be optionally substituted by one or more Substituted by R 11 group;
  • Y is selected from N and CR 2 ;
  • R 2 is selected from H, halogen, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, aminosulfonyl, aminocarbonyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl and Wherein, the -NH 2 , phosphono, sulfonyl, aminosulfonyl, aminocarbonyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 Heterocycloalkenyl and Optionally substituted by one or more R 12 groups;
  • R 3 is selected from -CN, 5-12 membered heteroaryl and Among them, the -CN, 5-12 membered heteroaryl and Optionally substituted by one or more R 13 groups;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are cyclized to a 4-6 membered aryl group or a 4-6 membered heteroaryl group;
  • R 6 is selected from the group consisting of amide, sulfonyl, thiophosphono, phosphono, sulfonylamino and aminosulfonyl, wherein the amide, sulfonyl, thiophosphono, phosphono, sulfonylamino and aminosulfonyl groups
  • the acyl group is optionally substituted by one or more R 14 groups;
  • Z 3 is selected from CR 7 ;
  • Z 4 is selected from CR 9 ;
  • R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from H and C 1-4 alkyl;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 8 and R 9 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 10 is selected from H, halogen and C 1-4 alkyl
  • R 11 is selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkyl-NR a R b and 3-6 membered heterocycloalkyl;
  • R 12 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, hydroxyl C 1- 6 alkyl, 6-14 membered spiro heterocycle, -C 1-4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl , -OC 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 0-4 alkyl-3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 0-4 alkyl-3-6 membered heterocycloalkyl , -(CH 2 ) m NR a R b , -O(CH 2 ) m NR a R b , C 1-6 alkyls
  • R a and R b are independently H or C 1-4 alkyl
  • n is optionally 0, 1, 2 or 3;
  • R 13 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkylsulfonyl;
  • R 14 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 3-8 cycloalkyl.
  • the compound represented by formula (I') or its stereoisomers, tautomers, or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, or isotope-labeled derivatives It may be a compound represented by formula (I) or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and M are as defined above.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope labeled derivatives In,
  • R 1 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl and C 1-4 haloalkoxy;
  • M is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 and R 1 may form a 5-8 membered heterocycloalkyl group, and the 5-8 membered heterocycloalkyl group may be optionally substituted by one or more R 11 groups;
  • R 2 is selected from H, halogen, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl and C 3-6 heterocycloalkene Group; wherein, the -NH 2 , phosphono, sulfonyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl and C 3-6 heterocycloalkenyl are any Optionally substituted by one or more R 12 groups;
  • R 3 is selected from 5-12 membered heteroaryl groups optionally substituted by one or more R 13 groups;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and C 3-6 cycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are cyclized to an aryl group or a 4-6 membered heteroaryl group
  • R 6 is selected from the group consisting of amido, sulfonyl, thiophosphono, phosphono, sulfonylamino and aminosulfonyl, wherein the amino, amide, sulfonyl, thiophosphono, phosphono, sulfonylamino and The aminosulfonyl group is optionally substituted by one or more R 14 groups;
  • R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from H and C 1-4 alkyl;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 8 and R 9 are cyclized into a C 4-6 cycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 10 is optionally selected from H, halogen and C 1-4 alkyl
  • R 11 is optionally selected from H, C 1-4 alkyl, -C 1-4 alkyl-NR a R b and 3-6 membered heterocycloalkyl;
  • R 12 is selected from H, halogen, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, hydroxyl C 1- 6 alkyl, 6-14 membered spiro heterocycle, -C 1-4 alkyl-OC 1-4 alkyl, -OC 1-4 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl , -OC 0-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 0-4 alkyl-3-6 membered heterocycloalkyl, -OC 0-4 alkyl-3-6 membered heterocycloalkyl , -(CH 2 ) m NR a R b , -O(CH 2 ) m NR a R b , C 1-6 alkyls
  • R 13 is selected from H, halogen, C 1-4 alkyl, C 1-4 haloalkyl and C 3-6 cycloalkylsulfonyl;
  • R 14 is selected from H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy and C 3-8 cycloalkyl.
  • the above-mentioned Z 3 is selected from CR 7 , and R 7 is as defined above.
  • the above-mentioned Z 4 is selected from CR 9 , and R 9 is as defined above.
  • the above-mentioned M is selected from CR 10 , and R 10 is as defined above.
  • R 10 is selected from H, fluorine and methyl.
  • R 10 is selected from H.
  • R 11 is independently selected from H, methyl, -CH 2 CH 2 N(CH 3 ) 2 and
  • the above-mentioned R 12 is selected from H, F, -OH, -NH 2 , C 1-4 alkyl, C 1-4 fluoroalkyl, C 1-4 alkoxy, -OC 1-4 alkyl-C 3-6 cycloalkyl, -OC 1-4 alkyl-NR a R b , -C 1-4 alkyl-OC 0-4 alkyl, R a, R b, R ab and n are as defined above.
  • R 12 is selected from H, F, -OH, -NH 2 , methyl, ethyl, isopropyl, -CH 2 F, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CH 2 CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 CF 3 , -CH(CH 3 )CF 3 , -CH(CH 3 )CH 2 F, -C(CH 3 ) 2 CH 2 F, -OCH 3 , -OCH(CH 3 )CH 3 ,
  • R 12 is selected from H, methyl, -CH 2 CH 2 F, -CH 2 CH 2 OCH 3 , -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CF 3 , -CH(CH 3 )CH 2 F, -CH 2 CH 2 F and
  • R 13 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, Cyclopropane and
  • R 13 is selected from H, fluorine, methyl, ethyl, difluoromethyl and
  • R 13 is selected from H, fluorine, methyl, ethyl and difluoromethyl.
  • the above-mentioned R 13 is selected from methyl.
  • the above-mentioned R 14 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy and Cyclopropanyl.
  • R 14 is selected from the group consisting of methyl, isopropyl, cyclopropyl and ethoxy.
  • the above-mentioned R 14 is selected from methyl.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 haloalkoxy.
  • the above-mentioned R 1 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy Group, n-butoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trichloromethyl, trichloromethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • R 1 is selected from H, methyl, methoxy, ethoxy and 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • R 1 is selected from methoxy.
  • the above-mentioned R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6-14 spiro ring, C 6-14 and ring, C 6-14 bridged ring, 6-14 membered spiro heterocyclic ring, 6-14 membered bridged heterocyclic ring, 6-14 membered heterocyclic ring and Wherein, the -NH 2 , phosphono, sulfonyl, C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6-14 spiro ring, C 6-14 co- ring, C 6-14 bridge Ring, 6-14 membered spiro heterocyclic ring, 6-14 membered bridged heterocyclic ring, 6-14 membered heterocyclic ring and Optionally substituted with one or
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -NHR 12 , -NR 12 R 12 , Wherein, R 12 , m and n are as defined above.
  • R 2 is selected from R 2 selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -NH 2 ,
  • R 2 is selected from Wherein, R 12 and n are as defined above.
  • R 2 is selected from
  • R 2 is selected from
  • R 3 is selected from -CN or any phenyl substituted by one or more R 13 groups, 5-6 membered heteroaryl and
  • the above R 3 is selected from -CN or optionally substituted by one or more groups R 13, phenyl, pyranyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, Triazinyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, indole Dolyl, pyrazolo[1,5-a]pyridyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl , Cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and The
  • R 3 is selected from -CN, Wherein, R 13 is as defined above.
  • R 3 is selected from any 5-6 membered heteroaryl groups substituted by one or more R 13 groups.
  • R 3 is selected from -CN
  • R 3 is selected from Wherein, R 13 is as defined above.
  • R 3 is selected from
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, CN, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy Group, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl and cyclopropyl.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, CN, methyl, ethyl, trifluoromethyl, and cyclopropyl.
  • R 4 is selected from H
  • R 5 is selected from H, F, Cl, Br, CN, methyl, ethyl, trifluoromethyl and cyclopropyl.
  • R 4 is selected from H
  • R 5 is selected from Br
  • the above-mentioned R 4 and R 5 form a C 5-6 aryl group or a 5-6 membered heteroaryl group.
  • R 6 is selected from
  • R 6 is selected from
  • R 6 is selected from
  • R 7 and R 8 are cyclized into C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 aryl or 5-7 membered heteroaryl, or R 8 Cyclized with R 9 to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 membered aryl group or a 5-7 membered heteroaryl group.
  • R 7 and R 8 or R 8 and R 9 are independently cyclized into cyclobutane, cyclopentane, tetrahydropyrrole ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, thiophene ring, imidazole ring , Pyrazole ring, pyrrole ring, oxazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, piperazine ring, isothiazole ring, benzene ring, pyridine ring, piperidine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring or pyrazine ring.
  • R 7 and R 8 or R 8 and R 9 are independently cyclized to form a cyclobutane, pyridine ring, or pyrazine ring.
  • R 7 and R 8 are independently cyclized to form a cyclobutane, pyridine ring or pyrazine ring.
  • R 7 and R 8 are independently cyclized to form a pyrazine ring.
  • R 9 and R 8 independently cyclize cyclobutane.
  • R 7 , R 8 and R 9 are all H.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • X 1 is independently selected from CR c and N;
  • X 2 is independently selected from -CR c R d -, -NR c -and -O-;
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from -(CR e R f ) m (CR e R f ) n -;
  • the R c , R d , R e and R f are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NR a R b , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 ring Alkenyl, phenyl, -(CH 2 ) m NR a R b and hydroxyl C 1-6 alkyl-, -O(CH 2 ) m NR a R b , C 3-8 cycloalkylalkyl-, C 3-8 heterocycloalkylalkyl-, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy-, C 3-8 heterocycloalkyl C 1-6 alkyloxy-, C 1-6 Alkylcarbony
  • R c and Rd together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • R e and R f together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • R c and R e or R c and R f or R d and R e or R d and R f together form a C 3-8 membered cycloalkyl or 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • X 1, X 2, ring, and which ring is optionally substituted by a group R c, R d, R e and R f is further formed by Z 1 and Z 2 are formed with one or more substituent groups R 12;
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 12 and M are as defined above.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • the ring formed by X 1 , X 2 , Z 1 and Z 2 and the ring further formed by its substituent groups are optionally substituted by one or more R 12 groups;
  • X 1 , X 2 , Z 1 , Z 2 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 12 , R 13 and M are as defined above.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • ring A is selected from C 5-7 cycloalkyl and 5-7 membered heterocycloalkyl;
  • the monocyclic, bicyclic, spirocyclic, fused ring and ring A formed by X 1 and X 2 are optionally substituted by one or more R 12 groups;
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 5 , R 6 , m, n, M, R 12 and R 13 are as defined above.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 5 , R 6 , m, n, R 12 and R 13 are as defined above.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • X 1 , X 2 , R 12 , m and n are as defined above.
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • the compound represented by the above formula (I) or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotope-labeled derivatives ⁇ which is selected from,
  • R 12 is as defined above.
  • the present invention also provides the following compounds or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives, which are selected from,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and excipient.
  • the pharmaceutical composition can be formulated for a specific route of administration, such as oral administration, parenteral administration, and rectal administration.
  • Oral such as tablets, capsules (including sustained-release or time-release prescriptions), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions (including nano-suspensions, micro-suspensions, spray-dried dispersions) , Syrups and emulsions; sublingual administration; buccal administration; parenteral, for example by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrasternal injection, or infusion techniques (for example, as a sterile injectable aqueous or non-aqueous solution or mixed Suspension); nasally, including administration to the nasal mucosa, for example by inhalation spray; topically, for example in the form of cream or ointment; or transrectally, for example in the form of suppositories. They can be administered alone, but will usually be administered with a pharmaceutical carrier selected according to the chosen route of administration and standard pharmaceutical procedures.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a medium generally acceptable in the art for delivering biologically active agents to animals, especially mammals, and includes, for example, adjuvants, excipients or excipients according to the mode of administration and the nature of the dosage form. Forms such as diluents, preservatives, fillers, flow regulators, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, antibacterial agents, antifungal agents, lubricating agents Agent and dispersant.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is formulated according to a large number of factors within the vision of those of ordinary skill in the art.
  • compositions containing the agent include both aqueous and non-aqueous media and a variety of solid and semi-solid dosage forms.
  • such carriers include many different ingredients and additives. For various reasons (such as stabilizing the active agent, adhesives, etc.) such additional ingredients included in the prescription are well known to those of ordinary skill in the art. .
  • the daily oral dose of various active ingredients is in the range of about 0.001 to about 5000 mg per day, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg, or about 1 -150 mg, or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of active ingredient; the most preferred intravenous dose during constant rate infusion is in the range of about 0.01 to about 10 mg/kg/min.
  • the compound of the present invention may be administered in a single daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses of 2, 3, or 4 times a day.
  • the dosing regimen for the compound of the present invention can of course be changed according to known factors, such as the pharmacodynamic characteristics of the specific agent and its mode and route of administration, the species, age, sex, health, medical condition and weight of the recipient. , The nature and degree of symptoms, the type of coexisting treatment, the frequency of treatment, the route of administration, the function of the patient’s kidney and liver, and the desired effect.
  • the therapeutically effective dose of the compound, pharmaceutical composition, or combination thereof depends on the type, weight, age and individual condition of the subject, the condition or disease to be treated or its severity. A doctor, clinician or veterinarian with ordinary skills can easily determine the effective amount of each active ingredient required to prevent, treat, or inhibit the progress of a disease or disease.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for treating cancer.
  • Epidermal growth factor receptor EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR signaling pathway plays an important role in the physiological processes of cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR mutations are also the most common type of mutation in NSCLC patients, especially in Asian populations, which can account for 40%-50%. Therefore, in some schemes, the compounds of the present invention can be used to treat cancers caused by high EGFR expression.
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the aforementioned cancer is lung cancer.
  • the present invention also provides a method for treating cancer, which comprises administering to a patient a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the aforementioned cancer is lung cancer.
  • the present invention also provides an intermediate compound represented by formula (V), which is used in the preparation of the above-mentioned compound, or a stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 , R 2 , R 3 and M are the same as defined above in formula (I).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 13 , M, ring A, m, and n are the same as defined in the above formulas (IIIa)-(IIIe).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • X 1 , X 2 , R 12 and n are as defined in formula (II).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • the present invention provides a compound represented by formula (I-A) or a stereoisomer, tautomer or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy and C 2-6 alkenyloxy;
  • M is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 and R 1 may form a 5-8 membered heterocycloalkyl group, and the 5-8 membered heterocycloalkyl group may be optionally substituted by one or more R 11 groups;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl, phenyl; wherein , The NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl, phenyl are optionally substituted by one or more R 12 groups;
  • R 3 is selected from C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, wherein the C 6 -10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl can be optionally substituted by one or more R 13 groups ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 is selected from amino group, amido group, sulfonyl group, phosphono group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group, wherein said amino group, amido group, sulfonyl group, phosphono group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group can be any one or Replaced by multiple R 14 groups;
  • R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-7 membered heteroaryl;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 aryl group, and a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 8 and R 9 are cyclized into C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 aryl, 5-7 membered heteroaryl;
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , and R 14 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1 -6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyloxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkylalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkylsulfonyl, C 3-6 cycloalkylsulfonyl group, aminocarbonyl , C 3-8 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkenyl, phenyl, -(CH 2 ) m NR a R b ,
  • R 3 is selected from C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkenyl.
  • the above-mentioned R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy and C 2-6 alkenyloxy;
  • M is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 and R 1 may form a 5-8 membered heterocycloalkyl group, and the 5-8 membered heterocycloalkyl group may be optionally substituted by one or more R 11 groups;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2 -6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl, phenyl; wherein , The NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl, phenyl are optionally substituted by one or more R 12 groups;
  • R 3 is selected from C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-6 cycloalkenyl; wherein, the C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, C 3-6 Cycloalkenyl can be optionally substituted by one or more R 13 groups;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 6 is selected from amino group, amido group, sulfonyl group, phosphono group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group, wherein said amino group, amido group, sulfonyl group, phosphono group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group can be any one or Replaced by multiple R 14 groups;
  • R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-7 membered heteroaryl;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 aryl group, and a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 8 and R 9 are cyclized into C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 aryl, 5-7 membered heteroaryl;
  • R 10 and R 11 are each independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 haloalkoxy;
  • R 12 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyloxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl alkyl, C 3 -8 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkylsulfonyl, C 3-6 cycloalkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 3-8 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkane Oxygen C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkenyl, phenyl, -(CH 2 ) m NR a R b , -(CH 2 ) m O(CH 2 ) n CH
  • R 13 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 14 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle alkyl.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 haloalkoxy.
  • the above-mentioned R 1 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy Group, n-butoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trichloromethyl, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • the above-mentioned R 2 is selected from H, halogen, -NH 2 , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6-14 spiro ring, C 6-14 and Ring, C 6-14 bridged ring, 6-14 membered spiro heterocyclic ring, 6-14 membered bridged heterocyclic ring, 6-14 membered and heterocyclic ring, wherein the -NH 2 , C 3-7 cycloalkyl, 3 -7 membered heterocycloalkyl, C 6-14 spiro ring, C 6-14 and ring, C 6-14 bridged ring, 6-14 membered spiro heterocyclic ring, 6-14 membered bridged heterocyclic ring, 6-14 membered ring
  • the heterocyclic ring is optionally substituted with one or more R 12 groups, and R 12 groups are as defined above.
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -NHR 12 , -NR 12 R 12 , Wherein, R 12 , m and n are as defined above.
  • R 2 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -NH 2 ,
  • R 2 is selected from
  • the above-mentioned R 3 is selected from phenyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, furanyl, which may be optionally substituted by one or more R 13 groups.
  • R 3 is selected from Wherein, R 13 is as defined above.
  • R 3 is selected from Wherein, R 13 is as defined above.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, CN, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy Group, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl.
  • R 6 is selected from
  • R 6 is selected from
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 aryl group, a 5-7 membered heteroaryl group, or R 8 Cyclized with R 9 to form C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 membered aryl, 5-7 membered heteroaryl.
  • R 7 and R 8 or R 8 and R 9 are independently cyclized into cyclobutane, cyclopentane, tetrahydropyrrole ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, thiophene ring, imidazole ring , Pyrazole ring, pyrrole ring, oxazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, piperazine ring, isothiazole ring, benzene ring, pyridine ring, piperidine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyrazine ring.
  • R 7 and R 8 or R 8 and R 9 are independently cyclized to form a cyclobutane, pyridine ring or pyrazine ring.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives thereof are selected from
  • X 1 is independently selected from CR c and N;
  • X 2 is independently selected from -CR c R d -, -NR c -, -O-;
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from -(CR e R f ) m (CR e R f ) n -;
  • the R c, R d, R e , R f is independently selected from H, halo, -CN, -OH, -NH 2, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1- 6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl , phenyl, - (CH 2) m NR a R b, - (CH 2) m O (CH 2) n CH 3; wherein said R a, R b, m, n are as defined above;
  • R c and Rd together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • R e and R f together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • R c and R e or R c and R f or R d and R e or R d and R f together form a C 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • X 1, X 2, ring, and which ring substituent group R c, R d, R e and R f is further formed by Z 1 and Z 2 may optionally be formed with one or more substituent groups R 12 ;
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 12 and M are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • the ring formed by X 1 , X 2 , Z 1 and Z 2 and the ring further formed by the substituent group can be arbitrarily substituted by one or more R 12 groups;
  • X 1 , X 2 , Z 1 , Z 2 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 12 , R 13 , and M are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • ring A is selected from C 5-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl;
  • the monocyclic, bicyclic, spiro, fused ring and ring A formed by X 1 and X 2 can be arbitrarily substituted by one or more R 12 groups;
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 5 , R 6 , m, n, M, R 12 and R 13 are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • X 1 , X 2 , R 12 and n are as defined above.
  • the present invention also provides the following compounds or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives, which are selected from,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and excipient.
  • the pharmaceutical composition can be formulated for a specific route of administration, such as oral administration, parenteral administration, and rectal administration.
  • Oral such as tablets, capsules (including sustained-release or time-release prescriptions), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions (including nano-suspensions, micro-suspensions, spray-dried dispersions) , Syrups and emulsions; sublingual administration; buccal administration; parenteral, for example by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrasternal injection, or infusion techniques (for example, as a sterile injectable aqueous or non-aqueous solution or mixed Suspension); nasally, including administration to the nasal mucosa, for example by inhalation spray; topically, for example in the form of cream or ointment; or transrectally, for example in the form of suppositories. They can be administered alone, but will usually be administered with a pharmaceutical carrier selected according to the chosen route of administration and standard pharmaceutical procedures.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a medium generally acceptable in the art for delivering biologically active agents to animals, especially mammals, and includes, for example, adjuvants, excipients or excipients according to the mode of administration and the nature of the dosage form. Forms such as diluents, preservatives, fillers, flow regulators, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, antibacterial agents, antifungal agents, lubricating agents Agent and dispersant.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is formulated according to a large number of factors within the vision of those of ordinary skill in the art.
  • compositions containing the agent include both aqueous and non-aqueous media and a variety of solid and semi-solid dosage forms.
  • such carriers include many different ingredients and additives. For various reasons (such as stabilizing the active agent, adhesives, etc.) such additional ingredients included in the prescription are well known to those of ordinary skill in the art. .
  • the daily oral dose of various active ingredients is in the range of about 0.001 to about 5000 mg per day, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg, or about 1 -150 mg, or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of active ingredient; the most preferred intravenous dose during constant rate infusion is in the range of about 0.01 to about 10 mg/kg/min.
  • the compound of the present invention may be administered in a single daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses of 2, 3, or 4 times a day.
  • the dosing regimen for the compound of the present invention can of course be changed according to known factors, such as the pharmacodynamic characteristics of the specific agent and its mode and route of administration, the species, age, sex, health, medical condition and weight of the recipient. , The nature and degree of symptoms, the type of coexisting treatment, the frequency of treatment, the route of administration, the function of the patient’s kidney and liver, and the desired effect.
  • the therapeutically effective dose of the compound, pharmaceutical composition, or combination thereof depends on the type, weight, age and individual condition of the subject, the condition or disease to be treated or its severity. A doctor, clinician or veterinarian with ordinary skills can easily determine the effective amount of each active ingredient required to prevent, treat, or inhibit the progress of a disease or disease.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for treating cancer.
  • Epidermal growth factor receptor EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR signaling pathway plays an important role in the physiological processes of cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR mutations are also the most common type of mutation in NSCLC patients, especially in Asian populations, which can account for 40%-50%. Therefore, in some schemes, the compounds of the present invention can be used to treat cancers caused by high EGFR expression.
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the aforementioned cancer is lung cancer.
  • the present invention also provides an intermediate compound represented by formula (V), and the intermediate compound or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt is used in the preparation of the above-mentioned compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and M are the same as defined above in formula (I).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 13 , M, ring A, m, and n are the same as defined in the above formulas (IIIa)-(IIIe).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt, prodrug, hydrate, solvate, or isotope-labeled derivative thereof,
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkyloxy, 3-6 membered heterocycloalkyloxy and C 2-6 alkenyloxy;
  • M is selected from N or CR 10 ;
  • R 10 and R 1 may form a 5-8 membered heterocycloalkyl group, and the 5-8 membered heterocycloalkyl group may be optionally substituted by one or more R 11 groups;
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, aminosulfonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, C 3-6 heterocycloalkenyl, phenyl; wherein the -OH, -NH 2 , phosphono, sulfonyl, aminosulfonyl, aminocarbonyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 member
  • R 3 is selected from C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 4-8 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl, wherein the C 6 -10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, 3-8 membered heterocycloalkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkenyl can be optionally substituted by one or more R 13 groups ;
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3- 8 -cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are cyclized into 4-6 membered cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, 4-6 membered aryl, 4-6 membered heteroaryl;
  • R 6 is selected from amino group, amido group, sulfonyl group, thiophosphono group, phosphono group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group, wherein said amino group, amide group, sulfonyl group, phosphono group, sulfonylamino group, aminosulfonyl group Can be arbitrarily substituted by one or more R 14 groups;
  • R 7 , R 8 , and R 9 are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyl Oxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycloalkyl, 5-7 membered heteroaryl;
  • R 7 and R 8 are cyclized to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 aryl group, and a 5-7 membered heteroaryl group;
  • R 8 and R 9 are cyclized into C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 aryl, 5-7 membered heteroaryl;
  • R 10 and R 11 are each independently selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, and C 1-6 haloalkoxy;
  • R 12 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkyloxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl, hydroxy C 1-6 alkyl-, C 3-8 cycloalkylalkyl-, C 3-8 heterocycloalkylalkyl-, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy-, C 1-6 alkylsulfonyl, C 3-6 cycloalkylsulfonyl, NR a R b CO-, C 1-6 alkylcarbonyl, C 3-8 cycloalkylcarbonyl, C 1-6 alkyloxy C 1-6 alkyl-, C 3-6 cycloalkenyl, phenyl, NR a R
  • R 13 is selected from H, halogen, -CN, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3 -8 membered heterocycloalkyl;
  • R 14 is selected from H, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocycle alkyl.
  • the above-mentioned R 3 is selected from C 6-10 aryl, 5-12 membered heteroaryl, and C 3-6 cycloalkenyl.
  • R 10 and R 11 are each independently selected from H, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethyl Oxy, n-propoxy, isopropyloxy, n-butoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trichloromethyl, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethane Oxy.
  • R 13 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, Cyclopropanyl.
  • R 13 is selected from H, fluorine, methyl, ethyl, and difluoromethyl.
  • R 14 is selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy, Cyclopropanyl.
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, and C 1-3 haloalkoxy.
  • the above-mentioned R 1 is selected from H, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropyloxy Group, n-butoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trichloromethyl, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • the above-mentioned R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , C 3-7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6-14 spiro ring , C 6-14 combined ring, C 6-14 bridged ring, 6-14 membered spiro heterocyclic ring, 6-14 membered bridged heterocyclic ring, 6-14 membered heterocyclic ring, wherein the -NH 2 , C 3- 7 cycloalkyl, 3-7 membered heterocycloalkyl, C 6-14 spiro ring, C 6-14 co- ring, C 6-14 bridged ring, 6-14 membered spiro heterocyclic ring, 6-14 membered bridged heterocyclic ring.
  • the 6-14 membered heterocyclic ring is optionally substituted by one or more R 12 groups, and R 12 groups are as defined above.
  • R 2 is selected from H, halogen, -CN, -OH, -NH 2 , -NHR 12 , -NR 12 R 12 , Wherein, R 12 , m and n are as defined above.
  • R 2 is selected from H, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -NH 2 ,
  • R 2 is selected from
  • the above-mentioned R 3 is selected from phenyl, pyranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, furanyl, which may be optionally substituted by one or more R 13 groups.
  • R 3 is selected from Wherein, R 13 is as defined above.
  • R 3 is selected from Wherein, R 13 is as defined above.
  • R 4 and R 5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, CN, methyl, ethyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, isopropoxy Group, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, cyclopropyl.
  • R 6 is selected from
  • R 6 is selected from
  • R 7 and R 8 are cyclized into C 4-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocycloalkyl, C 5-6 aryl, 5-7 membered heteroaryl, or R 8 Cyclized with R 9 to form a C 4-6 cycloalkyl group, a 4-6 membered heterocycloalkyl group, a C 5-6 membered aryl group, and a 5-7 membered heteroaryl group.
  • R 7 and R 8 or R 8 and R 9 are independently cyclized into cyclobutane, cyclopentane, tetrahydropyrrole ring, tetrahydrofuran ring, tetrahydropyran ring, thiophene ring, imidazole ring , Pyrazole ring, pyrrole ring, oxazole ring, thiazole ring, isoxazole ring, piperazine ring, isothiazole ring, benzene ring, pyridine ring, piperidine ring, pyrimidine ring, pyridazine ring, pyrazine ring.
  • R 7 and R 8 or R 8 and R 9 are independently cyclized to form a cyclobutane, pyridine ring or pyrazine ring.
  • the above-mentioned compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from,
  • X 1 is independently selected from CR c and N;
  • X 2 is independently selected from -CR c R d -, -NR c -, -O-;
  • Z 1 and Z 2 are each independently selected from -(CR e R f ) m (CR e R f ) n -;
  • the R c , R d , R e and R f are each independently selected from H, halogen, -CN, -OH, -NR a R b , C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-14 cycloalkyl, 3-14 membered heterocycloalkyl, C 3-6 ring Alkenyl, phenyl, -(CH 2 ) m NR a R b , hydroxy C 1-6 alkyl-O(CH 2 ) m NR a R b , C 3-8 cycloalkylalkyl, C 3-8 Heterocycloalkylalkyl, C 3-8 cycloalkyl C 1-6 alkyloxy-, C 3-8 heterocycloalkyl C 1-6 alkyloxy-, C 1-6 alkylcarbonyl-
  • R c and Rd together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • R e and R f together form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocycloalkyl group;
  • R c and R e or R c and R f or R d and R e or R d and R f together form a C 3-8 membered cycloalkyl, 3-8 membered heterocycloalkyl;
  • X 1, X 2, ring, and which ring substituent group R c, R d, R e and R f is further formed by Z 1 and Z 2 may optionally be formed with one or more substituent groups R 12 ;
  • R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 12 and M are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • the ring formed by X 1 , X 2 , Z 1 and Z 2 and the ring further formed by the substituent group can be arbitrarily substituted by one or more R 12 groups;
  • X 1 , X 2 , Z 1 , Z 2 , R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 9 , R 12 , R 13 , and M are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • ring A is selected from C 5-7 cycloalkyl, 5-7 membered heterocycloalkyl;
  • the monocyclic, bicyclic, spiro, fused ring and ring A formed by X 1 and X 2 can be arbitrarily substituted by one or more R 12 groups;
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 5 , R 6 , m, n, M, R 12 and R 13 are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • X 1 , X 2 , R 12 , m, and n are as defined above.
  • the compound or its stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives are selected from
  • R 12 is as defined above.
  • the present invention also provides the following compounds or their stereoisomers, tautomers or pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, hydrates, solvates, isotopically labeled derivatives, which are selected from,
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, diluent and excipient.
  • the pharmaceutical composition can be formulated for a specific route of administration, such as oral administration, parenteral administration, and rectal administration.
  • Oral such as tablets, capsules (including sustained-release or time-release prescriptions), pills, powders, granules, elixirs, tinctures, suspensions (including nano-suspensions, micro-suspensions, spray-dried dispersions) , Syrups and emulsions; sublingual administration; buccal administration; parenteral, for example by subcutaneous, intravenous, intramuscular or intrasternal injection, or infusion techniques (for example, as a sterile injectable aqueous or non-aqueous solution or mixed Suspension); nasally, including administration to the nasal mucosa, for example by inhalation spray; topically, for example in the form of cream or ointment; or transrectally, for example in the form of suppositories. They can be administered alone, but will usually be administered with a pharmaceutical carrier selected according to the chosen route of administration and standard pharmaceutical procedures.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” refers to a medium generally acceptable in the art for delivering biologically active agents to animals, especially mammals, and includes, for example, adjuvants, excipients or excipients according to the mode of administration and the nature of the dosage form. Forms such as diluents, preservatives, fillers, flow regulators, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, antibacterial agents, antifungal agents, lubricating agents Agent and dispersant.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is formulated according to a large number of factors within the vision of those of ordinary skill in the art.
  • compositions containing the agent include both aqueous and non-aqueous media and a variety of solid and semi-solid dosage forms.
  • such carriers include many different ingredients and additives. For various reasons (such as stabilizing the active agent, adhesives, etc.) such additional ingredients included in the prescription are well known to those of ordinary skill in the art. .
  • the daily oral dose of various active ingredients is in the range of about 0.001 to about 5000 mg per day, or about 1-500 mg, or about 1-250 mg, or about 1 -150 mg, or about 0.5-100 mg, or about 1-50 mg of active ingredient; the most preferred intravenous dose during constant rate infusion is in the range of about 0.01 to about 10 mg/kg/min.
  • the compound of the present invention may be administered in a single daily dose, or the total daily dose may be administered in divided doses of 2, 3, or 4 times a day.
  • the dosing regimen for the compound of the present invention can of course be changed according to known factors, such as the pharmacodynamic characteristics of the specific agent and its mode and route of administration, the species, age, sex, health, medical condition and weight of the recipient. , The nature and degree of symptoms, the type of coexisting treatment, the frequency of treatment, the route of administration, the function of the patient’s kidney and liver, and the desired effect.
  • the therapeutically effective dose of the compound, pharmaceutical composition, or combination thereof depends on the type, weight, age and individual condition of the subject, the condition or disease to be treated or its severity. A doctor, clinician or veterinarian with ordinary skills can easily determine the effective amount of each active ingredient required to prevent, treat, or inhibit the progress of a disease or disease.
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine for treating cancer.
  • Epidermal growth factor receptor EGFR epidermal growth factor receptor
  • EGFR signaling pathway plays an important role in the physiological processes of cell growth, proliferation and differentiation.
  • EGFR mutations are also the most common type of mutation in NSCLC patients, especially in Asian populations, which can account for 40%-50%. Therefore, in some schemes, the compounds of the present invention can be used to treat cancers caused by high EGFR expression.
  • the aforementioned cancers include lymphoma, non-Hodgkin’s lymphoma, ovarian cancer, cervical cancer, prostate cancer, colorectal cancer, breast cancer, pancreatic cancer, glioma, glioblastoma, melanoma, leukemia, gastric cancer, uterus Endometrial cancer, lung cancer, hepatocellular carcinoma, gastric cancer, gastrointestinal stromal tumor (GIST), acute myeloid leukemia (AML), cholangiocarcinoma, kidney cancer, thyroid cancer, anaplastic large cell lymphoma, mesothelioma, Multiple myeloma, melanoma.
  • the aforementioned cancer is lung cancer.
  • the present invention also provides an intermediate compound represented by formula (V), and the intermediate compound or its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt is used in the preparation of the above-mentioned compound.
  • R 1 , R 2 , R 3 , and M are the same as defined above in formula (I).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • X 1 , X 2 , R 1 , R 13 , M, ring A, m, and n are the same as defined in the above formulas (IIIa)-(IIIe).
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • the compound of formula (V) is selected from,
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on EGFR (L858R/T790M/C797S) kinase, and has a weaker inhibitory effect on wild-type EGFR kinase and has good selectivity.
  • the compound of the present invention has a good inhibitory effect on the cell proliferation of Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR triple mutant cell line and Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR triple mutant cell line; inhibition of EGFR wild-type cell line A431
  • the effect is weaker and has better selectivity.
  • pharmaceutically acceptable means that it is suitable for use in contact with human and animal tissues within the scope of reasonable medical judgment without excessive toxicity, irritation, allergic reactions or other problems or complications, and a reasonable benefit/risk ratio Comparable compounds, materials, compositions and/or dosage forms.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a derivative prepared from a compound of the present invention with a relatively non-toxic acid or base. These salts can be prepared during the synthesis, isolation, and purification of the compound, or the free form of the purified compound can be used alone to react with a suitable acid or base. When the compound contains relatively acidic functional groups, it reacts with alkali metals, alkaline earth metal hydroxides or organic amines to obtain alkali addition salts, including cations based on alkali metals and alkaline earth metals, such as sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc.
  • non-toxic ammonium, quaternary ammonium and amine cations including but not limited to ammonium, tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, etc.
  • salts of amino acids such as arginine, gluconate, galacturonate, and the like.
  • the compound When the compound contains relatively basic functional groups, it reacts with organic or inorganic acids to obtain acid addition salts, including inorganic acid salts, such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, carbonate, and bicarbonate.
  • the organic acid salt includes, for example, acetate, Propionate, caprylate, isobutyrate, oxalate, malonate, succinate, suberate, sebacate, fumarate, maleate, mandelate, Benzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, naphthoate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, phenylacetate, citrate, Lactate, maleate, tartrate, methanesulfonate, etc.
  • the compound provided by the present invention also includes the form of a prodrug, which means that the compound of the parent compound of the above formula is rapidly converted in vivo, and is converted to the compound of the present invention by chemical or biochemical methods in an in vivo or in vitro environment, for example, with the help of blood Hydrolysis.
  • the compounds of the present invention can exist in unsolvated as well as solvated forms, and solvated forms include hydrate forms. Generally speaking, the solvated form is equivalent to the unsolvated form, and is also encompassed within the scope of the present invention.
  • the compounds of the present invention exist geometric isomers and stereoisomers, such as cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers, and racemic mixtures and other mixtures, all of which belong to Within the scope of the present invention.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which a molecule has two or more chiral centers and the relationship between the molecules is non-mirror-image relationship.
  • cis-trans isomer refers to the configuration in which the double bond or the single bond of the ring-forming carbon atom cannot rotate freely in the molecule.
  • wedge-shaped solid line keys And wedge-shaped dashed key Represents the absolute configuration of a three-dimensional center, with a straight solid line key And straight dashed key Indicates the relative configuration of the three-dimensional center.
  • the carbon atom is a chiral carbon atom
  • the structure represents an optically pure compound with the (R) configuration or (S) configuration of the carbon atom and its mixture.
  • the ratio of the mixture can be 1:1 or other .
  • the structure can be Or a mixture of the two, when the ratio of the mixture is 1:1, the structure is a racemic compound;
  • the compound can be cis-2,6-dimethylmorpholine or trans-2,6-dimethylmorpholine or a mixture of both.
  • Trans-2,6-dimethylmorpholine is An equal mixture of cis;
  • cis-2,6-dimethylmorpholine is a meso compound;
  • stereoisomers of the compounds of the present invention can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques.
  • an enantiomer of a compound of the present invention can be prepared by asymmetric catalysis technology or chiral auxiliary derivatization technology.
  • chiral resolution technology a single stereo configuration compound can be obtained from the mixture.
  • it can be directly prepared with chiral starting materials.
  • the separation of optically pure compounds in the present invention is usually completed by preparative chromatography, and a chiral chromatographic column is used to achieve the purpose of separating chiral compounds.
  • an optically pure compound when used as a starting material to participate in the reaction, the stereo configuration of the chiral atom in its structure will also be transferred. Without special circumstances, its configuration is considered to remain unchanged during the reaction, that is, the product has and With the same configuration of the starting materials, when an optically pure mixture participates in the reaction, the resulting compound is also an optically pure corresponding mixture.
  • (R)-3-methylmorpholine is used as the starting material to participate in the reaction, and the resulting compound is also in the R configuration
  • trans-2,6-dimethylmorpholine is used as the starting material to participate in the reaction, and the resulting compound is 2S, 6S and 2R, 6R configuration racemates.
  • optically pure or “enantiomerically enriched” means that the content of the isomer or enantiomer is greater than or equal to 60%, or greater than or equal to 70%, or greater than or equal to 80%, or greater than or equal to 90%, or greater than Equal to 95%, or greater than or equal to 96%, or greater than or equal to 97%, or greater than or equal to 98%, or greater than or equal to 99%, or greater than or equal to 99.5%, or greater than or equal to 99.6%, or greater than or equal to 99.7%, or greater than or equal to 99.8 %, or greater than or equal to 99.9%.
  • the absolute configuration of the compound can be confirmed by conventional technical means in the art.
  • single crystal X-ray diffraction method can also confirm the absolute configuration of the compound through the chiral structure of the raw material and the reaction mechanism of asymmetric synthesis.
  • the compounds marked as "absolute configuration not determined” are usually resolved into single isomers from racemate compounds by chiral preparative HPLC or SFC, and then characterized and tested.
  • the following formula represents that compounds 155a and 155b are separated from compound 135 and are enantiomers of each other, but the absolute configuration of 155a and 155b has not been determined.
  • the present invention also includes isotopically labeled compounds. Including isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, and chlorine, such as 2 H, 3 H, 13 C, 11 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, respectively , 35 S, 18 F and 36 Cl.
  • the compounds of the present invention containing the above-mentioned isotopes and/or other isotopes of other atoms all fall within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to a medium generally acceptable in the art for delivering biologically active agents to animals, especially mammals, and includes, for example, adjuvants and excipients according to the mode of administration and the nature of the dosage form. Or excipients, such as diluents, preservatives, fillers, flow regulators, disintegrants, wetting agents, emulsifiers, suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, antibacterial agents, antifungal agents , Lubricants and dispersants.
  • the pharmaceutically acceptable carrier is formulated according to a large number of factors within the vision of those of ordinary skill in the art.
  • compositions containing the agent include both aqueous and non-aqueous media and a variety of solid and semi-solid dosage forms.
  • such carriers include many different ingredients and additives. For various reasons (such as stabilizing the active agent, adhesives, etc.) such additional ingredients included in the prescription are well known to those of ordinary skill in the art. .
  • excipient generally refers to the carrier, diluent and/or medium required to formulate an effective pharmaceutical composition.
  • an effective preventive or therapeutic amount means that the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof refers to a compound in a sufficient amount to treat a disorder with a reasonable effect/risk ratio suitable for any medical treatment and/or prevention.
  • the total daily dosage of the compound represented by formula I of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt and composition must be determined by the attending physician within the scope of reliable medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level must be determined based on a variety of factors, including the disorder being treated and the severity of the disorder; the activity of the specific compound used; the specific composition used; The age, weight, general health, gender, and diet of the patient; the time of administration, route of administration and excretion rate of the specific compound used; duration of treatment; drugs used in combination or concurrently with the specific compound used; and Similar factors well known in the medical field.
  • the practice in the art is that the dose of the compound starts from a level lower than the level required to obtain the desired therapeutic effect, and the dose is gradually increased until the desired effect is obtained.
  • the dosage of the compound represented by formula I of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt for mammals, especially humans can be between 0.001 and 1000 mg/kg body weight/day, for example, between 0.01 and 100 mg/kg body weight/day. Day, for example, between 0.01-10 mg/kg body weight/day.
  • optionally substituted means that it can be substituted or unsubstituted. Unless otherwise specified, the type and number of substituents can be arbitrarily realized on the basis of chemical realization. For example, the term “optionally substituted”"Optionally substituted by one or more R 0 "means that it may be substituted by one or more R 0 or may not be substituted by R 0.
  • any variable such as R 12
  • its definition in each case is independently.
  • said group may optionally be substituted by up to two R 12, and R 12 in each case independently has the option.
  • n 0 means that the linking group is a single bond, that is, -OCH 3 .
  • the substituent can be bonded to any atom on the ring.
  • the structural unit It means that the substituent R 12 can be substituted at any position on the benzene ring.
  • substituents When the listed substituents do not indicate through which atom they are connected to the compounds included in the general formula of the chemical structure but are not specifically mentioned, such substituents may be bonded through any of its atoms.
  • pyrazole as a substituent means that any carbon atom on the pyrazole ring is connected to the substituted group; when it appears in the structure Or when -----, it means that the atom is a bonded atom, for example and Both indicate that the N atom on the morpholine ring is a bonding atom.
  • ring refers to saturated, partially saturated or unsaturated monocyclic and polycyclic rings, and “polycyclic” includes bicyclic, spiro, fused or bridged rings.
  • Representative “ring” includes substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl.
  • hetero means substituted or unsubstituted heteroatoms and the oxidized forms of heteroatoms.
  • the heteroatoms are generally selected from N, O, S, and the oxidized forms generally include NO, SO, S(O) 2 , and nitrogen atoms can be Is substituted, that is, NR (R is H or other substituents defined in the text); the number of atoms in the ring is usually defined as the number of ring members, for example, "3-14 membered heterocycloalkyl" refers to 3-14 A single heterocyclic ring, a bi-heterocyclic ring, a spiro heterocyclic ring, a fused heterocyclic ring or a bridged heterocyclic ring consisting of two atoms surrounding the ring, each ring optionally contains 1 to 3 heteroatoms, namely N, O, S, NO, SO, S(O) 2 or NR.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group.
  • the polycyclic hydrocarbon group includes a spirocyclic group, a tetracyclic group or a bridged ring group.
  • bridge atoms in the bridged ring group are zero, the The bridged ring group is equivalent to the fused ring group.
  • a 3-8 membered cycloalkyl group is preferably a 3-8 membered monocyclic alkyl group, more preferably a 3-6 membered monocyclic alkyl group.
  • Examples of these monocyclic alkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, and cyclopentyl Group, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl; "spirocyclyl” refers to a polycyclic hydrocarbon group that shares one carbon atom between single rings.
  • the spiro ring group is preferably a 5-13 membered spiro ring group, a 6-12 membered spiro ring group, or a 7-11 membered spiro ring group.
  • the 6-12 membered spiro ring group means that the spiro ring skeleton structure consists of 6-12 atoms.
  • spirocyclic groups include but are not limited to spiro[2.2]pentyl, spiro[2.3]hexyl, spiro[2.4]heptyl, spiro[2.5]octyl, spiro[2.6]nonyl, spiro[ 3.3]heptyl, spiro[3.4]octyl, spiro[3.5]nonyl, spiro[3.6]decyl, spiro[4.4]nonyl, spiro[4.5]decyl, spiro[4.6]undecyl, spiro [5.5]Undecyl, spiro[5.6]dodecyl, spiro[6.6]tridecyl, spiro[6.7]tetradecyl; "bridging ring group” means sharing two or more carbons A polycyclic hydrocarbon group of atoms.
  • the bridged ring group is preferably a 4-13-membered bridged ring group, a 5-12-membered bridged ring group, a 6-12-membered bridged ring group, a 6-11-membered bridged ring group, and a 7-11-membered bridged ring group.
  • bridging ring groups include, but are not limited to, bicyclo[3.1.0]hexyl, bicyclo[3.2.0]heptyl, bicyclo[3.3.0]octyl, bicyclo[4.1.0]heptyl, dicyclo[3.1.0]heptyl, Cyclo[4.2.0]octyl, bicyclo[4.3.0]nonyl, bicyclo[4.4.0]decyl, bicyclo[3.2.1]octyl.
  • heterocycloalkyl refers to monoheterocycloalkyl and polyheterocycloalkyl groups containing a certain number of heteroatoms in the ring, and the heteroatoms are generally selected from N, O, S, NO, SO, S (O) 2 and NR.
  • the polyheterocycloalkyl group includes a spiro heterocyclic group, a heterocyclic group, or a bridge heterocyclic group. When the bridge atom in the bridge heterocyclic group is zero, the bridge heterocyclic group is equivalent to the heterocyclic group.
  • the 3-8 membered heterocycloalkyl group is preferably a 3-8 membered monoheterocycloalkyl group, and more preferably a 3-6 membered monoheterocycloalkyl group.
  • these monoheterocycloalkyl groups include, but are not limited to, oxirane, Tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl, 1,3-dioxolane, 1,4-dioxane, etc.
  • “Spiroheterocyclic group” refers to a spirocyclic group in which one or more carbon atoms in the spirocyclic skeleton structure are replaced by heteroatoms, and the heteroatoms are selected from N, O, and S.
  • the spiro heterocyclic group is preferably a 5-13 membered spiro heterocyclic group, a 6-12 membered spiro heterocyclic group, or a 7-11 membered spiro heterocyclic group.
  • spiroheterocyclic groups include, but are not limited to, 2-oxa-7-azaspiro[5.3]nonane-7-yl, 2-oxa-7-azaspiro[4.4]nonane-7-yl , 2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptane-6-yl, 2-oxa-8-azaspiro[4.5]decane-8-yl, 1,4,9-triazaspiro Spiro[5.5]undecane-9-yl, 3-oxa-9-azaspiro[5.5]undecane-9-yl, 2,6-diazaspiro[3.3]heptane-2-yl , 2,7-diazaspiro[5.3]nonane-7-yl, 2,7-diazaspiro[5.3]nonyl, 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-3- Group, 1-oxa-4,9-diazaspiro[5.5]undecane
  • the bridged heterocyclic group is selected from the following bridged ring groups in which the carbon atoms of the bridged ring skeleton are replaced by 1-3 heteroatoms selected from N, O, S: bicyclic [3.1.0] hexyl, bicyclic [3.2. 0]heptyl, bicyclo[3.3.0]octyl, bicyclo[4.1.0]heptyl, bicyclo[4.2.0]octyl, bicyclo[4.3.0]nonyl, bicyclo[4.4. 0]decyl, bicyclo[3.2.1]octyl.
  • bridged heterocyclic groups include, but are limited to, 1,4-diazabicyclo[4.4.0]decane-4-yl, 1,4-diazabicyclo[4.3.0]-nonane-4 -Base, 8-oxa-1,4-diazabicyclo[4.4.0]decane-4-yl, 1,4-diazabicyclo[4.4.0]decane-4-yl, 4,7-diazabicyclo[4.3.0]nonane-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane-5-yl, 3,7-diaza Heterobicyclo[4.3.0]nonane-3-yl, 3,7-diazabicyclo[3.3.0]octane-3-yl, 3,7-diazabicyclo[4.4.0] Decane-3-yl, 3,6-diazabicyclo[4.3.0]nonan-3-yl, 3,6-diazabicyl
  • Cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, and heteroaryl can all be fused with a benzene ring to form a corresponding polycyclic structure.
  • R 7 and R 8 can be cyclized into C 4-6 cycloalkyl
  • R 7 and R 8 can be cyclized into 4-6 membered heterocycloalkyl
  • R 7 and R 8 can be cyclized to form a C 5-6 aryl group” which means that the structure can be
  • Examples of "R 7 and R 8 can be cyclized to form a 5-7 membered heteroaryl group” include but are not limited to
  • aryl refers to an unsaturated, usually aromatic, hydrocarbon group, which may be a single ring or multiple rings fused together.
  • aryl groups include, but are not limited to, phenyl and naphthyl.
  • heteroaryl means a stable monocyclic or polycyclic aromatic hydrocarbon containing at least one heteroatom (N, O, S, NO, SO, S(O) 2 or NR. ).
  • heteroatom N, O, S, NO, SO, S(O) 2 or NR.
  • 5-12 membered heteroaryl more preferably 5, 6, 7 membered monocyclic or bicyclic or 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heteroaryl; preferably contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 independently Ring heteroatoms selected from N, O and S.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, benzoxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, Pyrimidine, benzothiazolyl, purinyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinolinyl.
  • alkyl is used to denote a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • a C 1-6 alkyl group is preferred, and a C 1-3 alkyl group is more preferred.
  • Examples of the alkyl group include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl, etc.
  • heteroalkyl refers to an alkyl group in which one or more carbon atoms are replaced by heteroatoms, the heteroatoms being selected from B, O, N, and S, where nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, Nitrogen heteroatoms are optionally quaternized, including but not limited to "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio”, etc.
  • alkenyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon double bonds.
  • C 2-8 alkenyl is preferred, and examples of alkenyl include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and the like.
  • alkynyl refers to an alkyl group having one or more carbon-carbon triple bonds.
  • a C 2-8 alkynyl group is preferred.
  • alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl and the like.
  • halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • C 1-6 haloalkyl examples of haloalkyl include but are not limited to monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, 2,2,2-trifluoroethyl Group, 2,2,2 trichloroethyl and so on.
  • alkoxy refers to an alkyl group connected through an oxygen bridge, that is, a group obtained by substituting a hydrogen atom in a hydroxyl group with an alkyl group.
  • a C 1-6 alkoxy group is preferable, and a C 1-3 alkoxy group is more preferable.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy, neopentyl Oxy, n-hexyloxy.
  • cycloalkyloxy refers to a cycloalkyl group connected through an oxygen bridge, that is, a group obtained by substituting a cycloalkyl group for a hydrogen atom in a hydroxyl group.
  • the cycloalkyloxy group is preferably a 3-7 membered, 4-7 membered, or 5-7 membered cycloalkoxy group.
  • Examples of cycloalkyloxy include, but are not limited to, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group in which one or more hydrogen atoms are replaced by halogen atoms.
  • haloalkoxy include, but are not limited to, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy.
  • amide group means having A group of structure
  • phosphono or “phosphorus oxide” means having A group of structure
  • sulfonyl means having Structure of the group
  • sulfonylamino means having Group of structure
  • aminosulfonyl refers to The structure of the group.
  • cycloalkenyl refers to a stable monocyclic or polycyclic hydrocarbon group containing one or more unsaturated carbon-carbon double bonds in the ring.
  • examples of these cycloalkenyl groups include, but are not limited to, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentenyl, cyclohexenyl, 1,3-cyclohexadienyl, 1,4-cyclohexadienyl, and the like.
  • heterocycloalkenyl refers to a cycloalkenyl group containing 1 to 3 heteroatoms in the ring.
  • cycloalkylalkyl means having The groups of the structure, m and n are taken as integers according to the definition in the text, and R and R'are the groups defined in the text.
  • cycloalkylalkyloxy means having The groups of the structure, m and n are taken as integers according to the definition in the text, and R and R'are the groups defined in the text.
  • hydroxyalkyl means having For the group of the structure, n is an integer according to the definition in the text, and R and R'are the groups defined in the text.
  • aminocarbonyl means having The group of the structure, R and R'are the groups defined in the text.
  • cycloalkylcarbonyl means having For the group of the structure, n is an integer according to the definition in the text.
  • alkoxy C 1-6 alkyl means having For the group of the structure, n is an integer according to the definition in the text, and R, R 1 , and R 2 are the groups defined in the text.
  • C 0-4 alkyl C 0 alkyl means that there is no alkyl group at that place, and it is a bond.
  • -C 0-4 alkyl-OC 1-4 alkyl can be -OC 0-4 alkyl.
  • the name of the title compound is transformed through the structure of the compound with the help of Chemdraw. If there is an inconsistency between the compound name and the compound structure, it can be determined by integrating relevant information and reaction routes; if it cannot be confirmed by other means, the given compound structural formula shall prevail.
  • the preparation methods of some of the compounds in the present invention refer to the preparation methods of the aforementioned similar compounds. Those skilled in the art should know that when using or referring to the cited preparation methods, the feed ratio of the reactants, the reaction solvent, the reaction temperature, etc. can be appropriately adjusted according to the difference of the reactants.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, the embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and those well known to those skilled in the art Equivalent alternatives, preferred implementations include but are not limited to the embodiments of the present invention.
  • Figure 1 is a graph showing the tumor growth curve of each group of animals in the in vivo pharmacodynamic study experiment A.
  • Figure 2 is a graph showing the body weight of each group of animals in the in vivo efficacy study experiment A.
  • Figure 3 is a graph showing the tumor growth curve of each group of animals in the in vivo pharmacodynamic study experiment B.
  • Figure 4 is a graph showing the body weight of each group of animals in the in vivo drug efficacy study experiment B.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in units of parts per million (ppm).
  • NMR is measured with Bruker AVANCE III HD 400 or Bruker AVANCE III HD 300 nuclear magnetic instrument, and the determination solvent is deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • the liquid mass spectrometry LC-MS was measured with SHIMADZU LCMS-2020 mass spectrometer (the ion source was electrospray ionization).
  • HPLC measurement uses SHIMADZU LC-20 AP XR and SPD-M20A high pressure liquid chromatography.
  • the thin-layer chromatography silica gel plate uses Yantai Xinnuo Chemical GF254 silica gel plate.
  • the specification used for TLC is 0.15mm ⁇ 0.20mm.
  • Column chromatography generally uses 200 ⁇ 300 mesh silica gel in Chenghua Chemical as a carrier.
  • optical rotation value uses AutoPol-III instrument.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be bought on the market, or can be synthesized by using or following methods known in the art.
  • step 1
  • compound 1-2 (40 g, 147.6 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (400 mL). Subsequently, dimethylphosphine oxide (17.3g, 221.4mmol), palladium acetate (3.3g, 14.7mmol), 4,5-bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene were sequentially added to the above reaction (12.8 g, 22.1 mmol) and N,N-diisopropylethylamine (38.1 g, 295.1 mmol). The reaction solution was heated to 120° C. and stirring was continued for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature, filtered, and the filter cake was washed with ethanol (100 mL ⁇ 3 times); the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was purified by silica gel column chromatography to obtain 30 g of compound 1-3 .
  • compound 1-3 5 g, 22.6 mmol was dissolved in N,N-dimethylformamide (100 mL). Subsequently, sodium hydride (60%, 1.99 g, 49.8 mmol) was added in batches to the above reaction solution at 0° C. and stirring was continued at this temperature for 30 minutes; then compound 1-4 was added to the above reaction solution at 0° C. 6.18g, 27.1mmol), the reaction solution was raised to room temperature and stirring was continued for 2 hours.
  • sodium hydride 60%, 1.99 g, 49.8 mmol
  • reaction solution was quenched by adding saturated aqueous ammonium chloride solution (600 mL).
  • saturated aqueous ammonium chloride solution 600 mL
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (500 mL ⁇ 1 time), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure;
  • the material was purified by silica gel column chromatography to obtain 3 g of compound 1-5.
  • reaction solution was cooled to room temperature, and water (600 mL) was added to the reaction solution to quench.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (250 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (300 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography yielded 5.4 g of compound 1-7.
  • compound 1-7 (8.5 g, 26.8 mmol) was dissolved in dioxane (88 mL) and water (18 mL). Subsequently, 1-methyl-1H-4-pyrazoleboronic acid pinacolate (7.25g, 34.8mmol), 1,1-bis(diphenylphosphoryl)ferrocene dichloride palladium(II)( 2.19g, 2.7mmol), sodium carbonate (5.68g, 53.6mmol); the reaction solution was heated to 80°C and stirred for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and quenched by adding water (500 mL).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (300 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (200 mL ⁇ 3). Times) washed, then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8 g of compound 1-8.
  • step 1
  • reaction solution was cooled to room temperature and water (150 mL) was added to the reaction solution to quench.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • Purification conditions are as follows: chromatographic column 40g C18 reverse column; mobile phase water (containing 0.1% formic acid) and acetonitrile; flow rate 30mL/min; gradient within 25 minutes, acetonitrile rises from 35% to 85%; detection wavelength 254nm.
  • the product was collected and lyophilized under reduced pressure to obtain 28 mg of compound 2.
  • step 1
  • compound 1-6 (10 g, 40.1 mmol) was dissolved in dioxane (100 mL) and water (20 mL). Subsequently, 1-methyl-4-pyrazoleboronic acid pinacolate (14.4g, 52.1mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] dichloropalladium (3.3 g, 4.0 mmol), sodium carbonate (8.5 g, 80.0 mmol). The reaction solution was heated to 80°C and stirring was continued for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and quenched by adding water (100 mL).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3 times).
  • the organic phases were combined, and the organic phase was first used with saturated brine (80 mL ⁇ 3 times) washing, then drying with anhydrous sodium sulfate, filtering, and finally concentrating under reduced pressure.
  • reaction solution was cooled to room temperature and water (50 mL) was added to the reaction solution to quench.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (30 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • step 1
  • 6-Chloro-2-methoxy-3-nitropyridine (10g, 53.0mmol) was dissolved in a mixed solvent of acetonitrile/N,N-dimethylformamide (volume ratio 2/1, 200mL), and then In the above reaction, morpholine (4.6g, 53.0mmol) and triethylamine (5.4g, 53.0mmol) were sequentially added. The reaction system was stirred at room temperature for 16 hours.
  • step 1
  • pyrazole-4-boronic acid pinacol ester 8-1 (50g, 257.7mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (800mL), and then sodium hydride was added to the above reaction solution in batches at 0°C (60%, 15.5g, 387.5mmol) and continue to stir at this temperature for 30 minutes; then slowly dropwise add cyclopropanesulfonyl chloride (43.3g, 308mmol) to the above reaction solution at 0°C; warm the reaction solution to room temperature And continue to stir for 16 hours. After LCMS monitoring showed that the starting material disappeared, water (7 mL) was added to the reaction solution to quench.
  • step 1
  • step 1
  • reaction solution was cooled to room temperature and filtered, and the filter cake was washed with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3 times).
  • step 1
  • compound 1 (100 mg, 0.2 mmol) was dissolved in dioxane (2 mL) and water (0.4 mL); then, vinyl boronic acid pinacol ester (30 mg, 0.2 mmol) was added to it ), tetrakis(triphenylphosphine)palladium (17mg, 0.02mmol), potassium carbonate (42g, 0.3mmol); the reaction solution was heated to 90°C and stirred for 16 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and quenched by adding water (10 mL).
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (10 mL ⁇ 3 times).
  • the organic phases were combined, and the organic phase was first used with saturated brine (10 mL ⁇ 3 times) washing, then drying with anhydrous sodium sulfate, filtering, and finally concentrating under reduced pressure.
  • step 1
  • 2,4-Dinitroaniline (55g, 0.3mol) was dissolved in acetic acid (42mL) and water (420mL), and then, at 0°C, bromine (72g, 0.45mol) was slowly added dropwise to the above reaction solution. ). The reaction solution was raised to 100°C and stirring was continued for 2 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and poured into ice water (500 g). The pH of the resulting solution was adjusted to 9, and the precipitated solid was filtered. The filter cake was washed with water (100 mL ⁇ 3 times) and dried. 65 g of compound 33-2 was obtained.
  • reaction system was cooled to room temperature, poured into a mixed solvent of 2mol/L hydrochloric acid (135mL) and ice water (100g), the resulting solution was extracted with ethyl acetate (1.5L ⁇ 2 times), the organic phases were combined, and the organic phase was used first It was washed with saturated brine (1.5 L ⁇ 2 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure to obtain 22 g of compound 33-3.
  • the mixed solution was extracted with ethyl acetate (500 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (500 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • compound 33-7 (500 mg, 1.7 mmol) was dissolved in a mixed solvent of dioxane (2 mL) and water (0.5 mL); then, methylboronic acid was added to the above reaction solution in sequence (150 mg, 2.5 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride (122 mg, 0.2 mmol), potassium phosphate (707 mg, 3.3 mmol). The reaction system was heated to 100°C and stirring continued for 2 hours.
  • step 1
  • reaction solution was poured into ice water (100 g), and the pH was adjusted to 8 with 2 mol/L potassium hydroxide; the precipitated solid was filtered, and the filter cake was washed with water (100 mL ⁇ 3 times). The filter cake was dried to obtain 5.1 g of compound 35-2.
  • N-chlorosuccinimide (1.2 g, 3.6 mmol) was dissolved in acetic acid (12 mL). Subsequently, N-chlorosuccinimide (NCS, 1.35 g, 10.8 mmol) and water (1.2 mL) were sequentially added to the above reaction solution. The reaction system continued to stir at room temperature for 2 hours.
  • step 1
  • the mixed solution was extracted with ethyl acetate (100 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (100 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • compound 79-1 (5 g, 27.3 mmol) was dissolved in dioxane (60 mL). Subsequently, tert-butyl carbamate (4.8g, 40.9mmol), palladium acetate (613mg, 2.7mmol), 2-dicyclohexylphosphorus-2′,4′,6′-triisopropyl group were added to the reaction solution. Benzene (2.0 g, 4.1 mmol) and cesium carbonate (17.8 g, 54.6 mmol). The reaction system was heated to 100°C and stirring was continued for 2 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and water (100 mL) was added to the reaction solution for quenching.
  • the mixed solution was extracted with dichloromethane (250 mL ⁇ 3 times), the organic phases were combined, and the organic phase was washed with saturated brine (200 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • step 1
  • compound 80-4 (40 mg, 0.07 mmol) was dissolved in pyridine (4 mL). Subsequently, methanesulfonyl chloride (42 mg, 0.4 mmol) was added to the above reaction solution. The reaction system was heated to 50°C and stirring was continued for 3 hours.
  • reaction solution was cooled to room temperature and directly purified with a reverse C18 column (purification conditions are as follows: chromatographic column: 40 g C18 reversed-phase column; mobile phase: water (containing 0.1% formic acid) and acetonitrile; flow rate : 35 ml/min; gradient: within 25 minutes, acetonitrile rose from 20% to 57%; detection wavelength: 254 nm.
  • chromatographic column 40 g C18 reversed-phase column
  • mobile phase water (containing 0.1% formic acid) and acetonitrile
  • flow rate 35 ml/min
  • gradient within 25 minutes, acetonitrile rose from 20% to 57%
  • detection wavelength 254 nm.
  • the product was collected and lyophilized under reduced pressure.) 17 mg of compound 80 was obtained.
  • step 1
  • the mixed solution was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3 times), the organic phases were combined, and the organic phase was washed with saturated brine (100 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure.
  • step 1
  • reaction solution was cooled to room temperature and water (50 mL) was added to the reaction solution to quench.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate (30 mL ⁇ 3 times), and the organic phases were combined.
  • the organic phase was washed with saturated brine (30 mL ⁇ 3 times), then dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and finally concentrated under reduced pressure.
  • step 1
  • the purification method is as follows: mobile phase water (containing 0.1% ammonium bicarbonate) and acetonitrile; gradient of acetonitrile from 30% to 55% within 25 minutes; detection wavelength 254nm.
  • the product was collected and lyophilized under reduced pressure to obtain 1.1 g of compound 93-4.

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Abstract

本发明提供了作为第四代EGFR(T790M/C797S突变)选择性抑制剂的新型氨基嘧啶类化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。

Description

新型氨基嘧啶类EGFR抑制剂
本申请要求申请日为2020年3月23日的中国专利申请CN202010208625.2和申请日为2020年9月18日的中国专利申请CN202010984379.X的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及作为选择性EGFR抑制剂的新型氨基嘧啶类化合物，含有所述化合物的药物组合物、制备所述化合物的有用中间体以及利用本发明化合物治疗细胞增殖性疾病，例如癌症的方法。
背景技术
肺癌(Lung Cancer)是发病率和死亡率居首位的癌种，严重威胁着人类的健康与生命。肺癌主要分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约80％为NSCLC。
EGFR，即表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此EGFR一直是制药产业研究的最热门靶点之一。
目前，上市的EGFR抑制剂有一、二、三代。第一代为可逆的靶向药物，例如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼。第二代为不可逆的靶向药物，例如阿法替尼以及达克替尼。第一、二代靶向药物虽然疗效显著，但多数患者都会在使用药物1-2年出现耐药性。EGFR抑制剂耐药的患者中，有50％的耐药与T790M突变有关。第三代EGFR靶向药物奥希替尼能与EGFR敏感突变的T790M突变位点结合，抑制由于T790M突变引起的肿瘤耐药，它的问世给更多的肺癌患者带来了好的生存获益。然而第三代靶向药也不可避免的产生耐药，其耐药原因主要为C797S突变。C797S突变体现为半胱氨酸残基突变成丝氨酸，这一突变破坏了EGFR蛋白与第三代靶向药物结合，从而无法阻止EGFR单边的磷酸化以及下游信号通路的活化。目前对于奥希替尼耐药后主要出现的两种顺式三突变：del19/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的治疗手段，临床需求迫在眉睫，本发明基于解决此问题而产生。
发明内容
本发明提供式(I’)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021081868-appb-000001
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基；
M选自N或者CR 10；
R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基或5-7元杂芳基；所述5-8元杂环烷基和5-7元杂芳基任选被一个或多个R 11基团所取代；
Y选自N和CR 2；
R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000002
其中，所述-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000003
任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 3选自-CN、亚砜酰亚胺基、-L 1-C 6-10芳基、-L 1-5-12元杂芳基、-L 1-C 3-6环烯基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000004
其中，所述-CN、亚砜酰亚胺基、-L 1-C 6-10芳基、-L 1-5-12元杂芳基、-L 1-C 3-6环烯基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000005
任选被一个或多个R 13基团所取代；
L 1独立地选自连接键、C 1-4烷基和C 1-4杂烷基，其中，所述C 1-4烷基和C 1-4杂烷基任选被一个或多个选自-OH、-NH 2和卤素的基团所取代；
R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基和3-8元杂环烷基；
或者，R 4、R 5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基或4-6元杂芳基；
R 6选自氨基、酰胺基、氨基羰基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、膦酰氨基、磺酰氨基、氨基磺酰基和亚砜酰亚胺基，其中，所述氨基、酰胺基、氨基羰基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、膦酰氨基、磺酰氨基、氨基磺酰基和亚砜酰亚胺基任选被一个或多个R 14基团所取代；
Z 3选自N或者CR 7；
Z 4选自N或者CR 9；
R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基和5-7元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基或5-7元杂芳基；
或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基或5-7元杂芳基；
R 10选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和C 1-6卤代烷氧基；
R 11选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、-C 0-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、-O-C 1-4烷基、-C 0-4烷基-C 3-6环烷基和-C 0-4烷基-3-6元杂环烷基；
R 12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-14元杂环烷基、羟基C 1-6烷基-、C 3-8环烷基烷基-、C 3-8环烷基氧基-、C 3-8杂环烷基烷基-、C 3-8杂环烷基氧基-、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 3-8杂环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷基氧基C 1-6烷基-、C 3-6环烯基、5-12元杂芳基、C 6-10芳基、NR aR bS(O) 2-、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3和-O(CH 2) mNR aR b；其中所述R a和R b独立地为H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0、1、2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基的基团所取代；
R 13选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-6环烷基磺酰基、5-6元杂芳基和苯基；
R 14选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基和3-8元杂环烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中，
R 1选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和C 1-4卤代烷氧基；
M选自N或者CR 10；
R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基、5-7元杂芳基，所述5-8元杂环烷基、5-7元杂芳基可任意地被一个或多个R 11基团所取代；
Y选自N和CR 2；
R 2选自H、卤素、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000006
其中，所述-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000007
任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 3选自-CN、5-12元杂芳基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000008
其中，所述-CN、5-12元杂芳基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000009
任选被一个或多个R 13基团所取代；
R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基和C 3-6环烷基；
或者，R 4、R 5环化为4-6元芳基或4-6元杂芳基；
R 6选自酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基，其中，所述酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基任选被一个或多个R 14基团所取代；
Z 3选自CR 7；
Z 4选自CR 9；
R 7、R 8、R 9各自独立地选自H和C 1-4烷基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
R 10选自H、卤素和C 1-4烷基；
R 11选自H、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-NR aR b和3-6元杂环烷基；
R 12选自H、卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、6-14元螺杂环、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-C 3-6环烷基、-O-C 0-4烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4烷基-3-6元杂环烷基、-O-C 0-4烷基-3-6元杂环烷基、-(CH 2) mNR aR b、-O(CH 2) mNR aR b、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基和C 3-6环烷基羰基，其中所述的环烷基和杂环烷基任选地被R ab所取代，R ab选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基；
R a和R b独立地为H或C 1-4烷基；
m任选地为0、1、2或3；
R 13选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基C 1-6烷基和C 3-6环烷基磺酰基；
R 14选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 3-8环烷基。
在本发明的一些方案中，上述式(I’)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中，所述的式(I’)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物可为式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021081868-appb-000010
其中，R 1、R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和M如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中，
R 1选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和C 1-4卤代烷氧基；
M选自N或者CR 10；
R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
R 2选自H、卤素、-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基和C 3-6杂环烯基；其中，所述-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基和C 3-6杂环烯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 3选自任意被一个或多个R 13基团所取代的5-12元杂芳基；
R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基和C 3-6环烷基；
或者，R 4、R 5环化为芳基或4-6元杂芳基；
R 6选自酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基任选被一个或多个R 14基团所取代；
R 7、R 8、R 9各自独立地选自H和C 1-4烷基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
R 10任意的选自H、卤素和C 1-4烷基；
R 11任意的选自H、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-NR aR b和3-6元杂环烷基；
R 12选自H、卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、6-14元螺杂环、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-C 3-6环烷基、-O-C 0-4烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4烷基-3-6元杂环烷基、-O-C 0-4烷基-3-6元杂环烷基、-(CH 2) mNR aR b、-O(CH 2) mNR aR b、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基和C 3-6环烷基羰基，其中所述的环烷基和杂环烷基任选地被R ab所取代，R ab选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基；R a、R b为H或C 1-4烷基；m任选地为0、1、2或3；
R 13选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基和C 3-6环烷基磺酰基；
R 14选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 3-8环烷基。
在本发明的一些方案中，上述Z 3选自CR 7，R 7如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述Z 4选自CR 9，R 9如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述M选自CR 10，R 10如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 10选自H、氟和甲基。
在本发明的一些方案中，上述R 10选自H。
在本发明的一些方案中，上述R 11独立地选自H、甲基、-CH 2CH 2N(CH 3) 2和
Figure PCTCN2021081868-appb-000011
在本发明的一些方案中，上述R 12选自H、F、-OH、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4氟代烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 1-4烷基-C 3-6环烷基、-O-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-O-C 0-4烷基、
Figure PCTCN2021081868-appb-000012
Figure PCTCN2021081868-appb-000013
Figure PCTCN2021081868-appb-000014
R a、R b、R ab以及n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 12选自H、F、-OH、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH(CH 3)CH 2F、-C(CH 3) 2CH 2F、
Figure PCTCN2021081868-appb-000015
-OCH 3、-OCH(CH 3)CH 3、
Figure PCTCN2021081868-appb-000016
Figure PCTCN2021081868-appb-000017
在本发明的一些方案中，上述R 12选自H、甲基、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、
Figure PCTCN2021081868-appb-000018
-CH(CH 3)CH 2F、-CH 2CH 2F和
Figure PCTCN2021081868-appb-000019
在本发明的一些方案中，上述R 13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000020
在本发明的一些方案中，上述R 13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000021
在本发明的一些方案中，上述R 13选自H、氟、甲基、乙基和二氟甲基。
在本发明的一些方案中，上述R 13选自甲基。
在本发明的一些方案中，上述R 14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基和环丙烷基。
在本发明的一些方案中，上述R 14选自甲基、异丙基、环丙烷基和乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 14选自甲基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基和C 1-3卤代烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、甲基、甲氧基、乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自甲氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环和
Figure PCTCN2021081868-appb-000022
其中，所述-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环和
Figure PCTCN2021081868-appb-000023
任选地被一个或多个R 12基团所取代，R 12基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NHR 12、-NR 12R 12、
Figure PCTCN2021081868-appb-000024
Figure PCTCN2021081868-appb-000025
Figure PCTCN2021081868-appb-000026
其中所述R 12、m、n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自R 2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH 2、
Figure PCTCN2021081868-appb-000027
Figure PCTCN2021081868-appb-000028
Figure PCTCN2021081868-appb-000029
Figure PCTCN2021081868-appb-000030
在本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000031
其中所述R 12、n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000032
Figure PCTCN2021081868-appb-000033
在本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000034
在本发明的一些方案中，上述R 3选自-CN或任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、5-6元杂芳基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000035
在本发明的一些方案中，上述R 3选自-CN或任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环 戊基、环己基和
Figure PCTCN2021081868-appb-000036
其中R 13基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自-CN、
Figure PCTCN2021081868-appb-000037
Figure PCTCN2021081868-appb-000038
其中所述R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自任意被一个或多个R 13基团所取代的5-6元杂芳基。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自-CN、
Figure PCTCN2021081868-appb-000039
Figure PCTCN2021081868-appb-000040
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000041
其中所述R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000042
在本发明的一些方案中，上述R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、三氟甲基和环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R 4选自H，R 5选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、三氟甲基和环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R 4选自H，R 5选自Br。
在本发明的一些方案中，上述R 4、R 5成C 5-6芳基或5-6元杂芳基。
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000043
Figure PCTCN2021081868-appb-000044
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000045
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000046
在本发明的一些方案中，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基或5-7元杂芳基，或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6元芳基或5-7元杂芳基。
在本发明的一些方案中，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环。
在本发明的一些方案中，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、吡啶环或吡嗪环。
在本发明的一些方案中R 7与R 8独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
在本发明的一些方案中R 7与R 8独立地环化成吡嗪环。
在本发明的一些方案中R 9与R 8独立地环化环丁烷。
在本发明的一些方案中R 7、R 8与R 9均为H。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000047
其中，X 1独立地选自CR c和N；
X 2独立地选自-CR cR d-、-NR c-和-O-；
Z 1、Z 2各自独立地选自-(CR eR f) m(CR eR f) n-；
所述R c、R d、R e、R f各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NR aR b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b和羟基C 1-6烷基-、-O(CH 2) mNR aR b、C 3-8环烷基烷基-、C 3-8杂环烷基烷基-、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 3-8杂环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基羰基-、C 3-8环烷基羰基-、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰磺酰基-、C 3-8环烷基磺酰基-、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基-和6-14元螺杂环基，其中所述R a、R b、m、n如上述所定义；
或者R c与R d共同形成C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
或者R e与R f共同形成C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基；
或者R c与R e或者R c与R f或者R d与R e或者R d与R f共同形成C 3-8元环烷基或3-8元杂环烷基；
其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团R c、R d、R e与R f进一步形成的环任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 12和M如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000048
其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团进一步形成的环任选被一个或多个R 12基团所取代；
X 1、X 2、Z 1、Z 2、R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 12、R 13和M如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000049
Figure PCTCN2021081868-appb-000050
其中，环A选自C 5-7环烷基和5-7元杂环烷基；
X 1与X 2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A任选被一个或多个R 12基团所取代；
X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、M、R 12和R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000051
Figure PCTCN2021081868-appb-000052
X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、R 12和R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000053
Figure PCTCN2021081868-appb-000054
其中X 1、X 2、R 12、m和n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000055
在本发明的一些方案中，上述式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000056
其中R 12如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶 剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000057
Figure PCTCN2021081868-appb-000058
Figure PCTCN2021081868-appb-000059
Figure PCTCN2021081868-appb-000060
Figure PCTCN2021081868-appb-000061
Figure PCTCN2021081868-appb-000062
Figure PCTCN2021081868-appb-000063
Figure PCTCN2021081868-appb-000064
Figure PCTCN2021081868-appb-000065
Figure PCTCN2021081868-appb-000066
Figure PCTCN2021081868-appb-000067
Figure PCTCN2021081868-appb-000068
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药 途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-约5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
表皮生长因子受体EGFR(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此在一些方案中，本发明的化合物可以用于治疗EGFR高表达引起的癌症。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐用于上述化合物的制备，
Figure PCTCN2021081868-appb-000069
其中，R 1、R 2、R 3和M同上述在式(I)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000070
其中，X 1、X 2、R 1、R 13、M、环A、m和n同上述式(IIIa)-(IIIe)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000071
Figure PCTCN2021081868-appb-000072
其中X 1、X 2、R 12和n同式(II)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000073
本发明提供式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021081868-appb-000074
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基；
M选自N或者CR 10；
R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基；其中，所述 NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基、C 3-6环烯基，其中，所述C 6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基、C 3-6环烯基可任意被一个或多个R 13基团所取代；
R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R 14基团所取代；
R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
R 10、R 11、R 12、R 13、R 14各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、C 3-8环烷基烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、氨基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3；其中所述R a、R b为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0，1，2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、所取代。
在本发明的一些方案中，R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基；
M选自N或者CR 10；
R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基；其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基；其中，所述C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基可任意被一个或多个R 13基团所取代；
R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺 酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R 14基团所取代；
R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
R 10、R 11各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；
R 12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、C 3-8环烷基烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、氨基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3；其中所述R a、R b为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0，1，2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、所取代；
R 13选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R 14选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环、其中，所述-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R 12基团所取代，R 12基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NHR 12、-NR 12R 12、
Figure PCTCN2021081868-appb-000075
Figure PCTCN2021081868-appb-000076
Figure PCTCN2021081868-appb-000077
Figure PCTCN2021081868-appb-000078
其中所述R 12、m、n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH 2、
Figure PCTCN2021081868-appb-000079
Figure PCTCN2021081868-appb-000080
Figure PCTCN2021081868-appb-000081
在本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000082
Figure PCTCN2021081868-appb-000083
Figure PCTCN2021081868-appb-000084
在本发明的一些方案中，上述R 3选自可任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基，其中R 13基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000085
Figure PCTCN2021081868-appb-000086
其中所述R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000087
其中所述R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000088
Figure PCTCN2021081868-appb-000089
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000090
在本发明的一些方案中，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基， 或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6元芳基、5-7元杂芳基。
在本发明的一些方案中，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环。
在本发明的一些方案中，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000091
其中，X 1独立地选自CR c、N；
X 2独立地选自-CR cR d-、-NR c-、-O-；
Z 1、Z 2各自独立地选自-(CR eR f) m(CR eR f) n-；
所述R c、R d、R e、R f各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3；其中所述R a、R b、m、n如上述所定义；
或者R c与R d共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者R e与R f共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者R c与R e或者R c与R f或者R d与R e或者R d与R f共同形成C 3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团R c、R d、R e与R f进一步形成的环均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 12、M如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000092
其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R 12基团所取代；
X 1、X 2、Z 1、Z 2、R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 12、R 13、M如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000093
Figure PCTCN2021081868-appb-000094
其中，环A选自C 5-7环烷基、5-7元杂环烷基；
X 1与X 2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、M、R 12、R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000095
其中X 1、X 2、R 12、n如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000096
Figure PCTCN2021081868-appb-000097
Figure PCTCN2021081868-appb-000098
Figure PCTCN2021081868-appb-000099
Figure PCTCN2021081868-appb-000100
Figure PCTCN2021081868-appb-000101
Figure PCTCN2021081868-appb-000102
Figure PCTCN2021081868-appb-000103
Figure PCTCN2021081868-appb-000104
Figure PCTCN2021081868-appb-000105
Figure PCTCN2021081868-appb-000106
Figure PCTCN2021081868-appb-000107
Figure PCTCN2021081868-appb-000108
Figure PCTCN2021081868-appb-000109
Figure PCTCN2021081868-appb-000110
Figure PCTCN2021081868-appb-000111
Figure PCTCN2021081868-appb-000112
Figure PCTCN2021081868-appb-000113
Figure PCTCN2021081868-appb-000114
Figure PCTCN2021081868-appb-000115
Figure PCTCN2021081868-appb-000116
Figure PCTCN2021081868-appb-000117
Figure PCTCN2021081868-appb-000118
Figure PCTCN2021081868-appb-000119
Figure PCTCN2021081868-appb-000120
Figure PCTCN2021081868-appb-000121
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-约5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的 应用。
表皮生长因子受体EGFR(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此在一些方案中，本发明的化合物可以用于治疗EGFR高表达引起的癌症。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐用于上述化合物的制备。
Figure PCTCN2021081868-appb-000122
其中，R 1、R 2、R 3、M同上述在式(I)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000123
其中，X 1、X 2、R 1、R 13、M、环A、m、n同上述式(IIIa)-(IIIe)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000124
其中X 1、X 2、R 12、n同式(II)中的定义。
本发明提供式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
Figure PCTCN2021081868-appb-000125
其中，
R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基；
M选自N或者CR 10；
R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基；其中，所述-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C 4-8环烷基、C 3-6环烯基，其中，所述C 6-10芳基、5-12元杂芳基、3-8元杂环烷基、C 3-8环烷基、C 3-6环烯基可任意被一个或多个R 13基团所取代；
R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、 C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者，R 4、R 5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基、4-6元杂芳基；
R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R 14基团所取代；
R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
R 10、R 11各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；
R 12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基-、C 3-8环烷基烷基-、C 3-8杂环烷基烷基-、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷基氧基C 1-6烷基-、C 3-6环烯基、苯基、NR aR bS(O) 2-、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3、-O(CH 2) mNR aR b；其中所述R a、R b为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0、1、2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基所取代；
R 13选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
R 14选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基。
在本发明的一些方案中，上述R 10、R 11各自独立地选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基。
在本发明的一些方案中，上述R 13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基。
在本发明的一些方案中，上述R 14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、环丙烷基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环、其中，所述-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R 12基团所取代，R 12基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NHR 12、-NR 12R 12、
Figure PCTCN2021081868-appb-000126
Figure PCTCN2021081868-appb-000127
Figure PCTCN2021081868-appb-000128
其中所述R 12、m、n如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH 2、
Figure PCTCN2021081868-appb-000129
Figure PCTCN2021081868-appb-000130
Figure PCTCN2021081868-appb-000131
Figure PCTCN2021081868-appb-000132
在本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000133
Figure PCTCN2021081868-appb-000134
Figure PCTCN2021081868-appb-000135
Figure PCTCN2021081868-appb-000136
在本发明的一些方案中，上述R 3选自可任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基，其中R 13基团如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000137
Figure PCTCN2021081868-appb-000138
Figure PCTCN2021081868-appb-000139
其中所述R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 3选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000140
其中所述R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案中，上述R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000141
Figure PCTCN2021081868-appb-000142
在本发明的一些方案中，上述R 6选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000143
在本发明的一些方案中，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基，或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6元芳基、5-7元杂芳基。
在本发明的一些方案中，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环。
在本发明的一些方案中，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
在本发明的一些方案中，上述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000144
其中，X 1独立地选自CR c、N；
X 2独立地选自-CR cR d-、-NR c-、-O-；
Z 1、Z 2各自独立地选自-(CR eR f) m(CR eR f) n-；
所述R c、R d、R e、R f各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NR aR b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、羟基C 1-6烷基-O(CH 2) mNR aR b、C 3-8环烷基烷基、C 3-8杂环烷基烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 3-8杂环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基羰基-、C 3-8环烷基羰基-、NR aR bCO-、C 1-6 烷基羰磺酰基-、C 3-8环烷基磺酰基-，其中所述R a、R b、m、n如上述所定义；
或者R c与R d共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者R e与R f共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
或者R c与R e或者R c与R f或者R d与R e或者R d与R f共同形成C 3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团R c、R d、R e与R f进一步形成的环均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 12、M如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000145
其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R 12基团所取代；
X 1、X 2、Z 1、Z 2、R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 12、R 13、M如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000146
其中，环A选自C 5-7环烷基、5-7元杂环烷基；
X 1与X 2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、M、R 12、R 13如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000147
Figure PCTCN2021081868-appb-000148
其中X 1、X 2、R 12、m、n如上述所定义。
在本发明的一些方案，化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自
Figure PCTCN2021081868-appb-000149
其中R 12如上述所定义。
本发明还提供下述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000150
Figure PCTCN2021081868-appb-000151
Figure PCTCN2021081868-appb-000152
Figure PCTCN2021081868-appb-000153
Figure PCTCN2021081868-appb-000154
Figure PCTCN2021081868-appb-000155
Figure PCTCN2021081868-appb-000156
Figure PCTCN2021081868-appb-000157
Figure PCTCN2021081868-appb-000158
Figure PCTCN2021081868-appb-000159
Figure PCTCN2021081868-appb-000160
Figure PCTCN2021081868-appb-000161
Figure PCTCN2021081868-appb-000162
Figure PCTCN2021081868-appb-000163
Figure PCTCN2021081868-appb-000164
Figure PCTCN2021081868-appb-000165
Figure PCTCN2021081868-appb-000166
Figure PCTCN2021081868-appb-000167
Figure PCTCN2021081868-appb-000168
Figure PCTCN2021081868-appb-000169
Figure PCTCN2021081868-appb-000170
Figure PCTCN2021081868-appb-000171
Figure PCTCN2021081868-appb-000172
Figure PCTCN2021081868-appb-000173
Figure PCTCN2021081868-appb-000174
Figure PCTCN2021081868-appb-000175
Figure PCTCN2021081868-appb-000176
Figure PCTCN2021081868-appb-000177
Figure PCTCN2021081868-appb-000178
Figure PCTCN2021081868-appb-000179
Figure PCTCN2021081868-appb-000180
Figure PCTCN2021081868-appb-000181
Figure PCTCN2021081868-appb-000182
Figure PCTCN2021081868-appb-000183
Figure PCTCN2021081868-appb-000184
Figure PCTCN2021081868-appb-000185
Figure PCTCN2021081868-appb-000186
Figure PCTCN2021081868-appb-000187
Figure PCTCN2021081868-appb-000188
Figure PCTCN2021081868-appb-000189
Figure PCTCN2021081868-appb-000190
Figure PCTCN2021081868-appb-000191
Figure PCTCN2021081868-appb-000192
Figure PCTCN2021081868-appb-000193
Figure PCTCN2021081868-appb-000194
Figure PCTCN2021081868-appb-000195
Figure PCTCN2021081868-appb-000196
Figure PCTCN2021081868-appb-000197
Figure PCTCN2021081868-appb-000198
Figure PCTCN2021081868-appb-000199
Figure PCTCN2021081868-appb-000200
Figure PCTCN2021081868-appb-000201
本发明还提供一种药物组合物，其含有治疗有效量的上述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物能配制用于特定给药途径，如口服给药、胃肠外给药和直肠该药等。口服，例如片剂、胶囊剂(包括持续释放或定时释放处方)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬液(包括纳米混悬液、微米混悬液、喷雾干燥分散剂)、糖浆剂和乳剂；舌下给药；含服；胃肠外，例如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内的注射，或输注技术(例如作为无菌可注射水溶液或非水溶液或混悬液)；经鼻，包括对鼻粘膜给药，例如通过吸入喷雾；局部，例如以乳膏或软膏的形 式；或经直肠，例如以栓剂的形式。它们可单独给药，但通常会与根据所选择的给药途径和标准药学操作选择的药学载体一起给药。
“药学上可接受的载体”指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
作为一般指南，当用于指明的效果时，各种活性成分的日口服剂量在每日约0.001-约5000mg之间的范围内，或是约1-500mg，或约1-250mg，或约1-150mg，或约0.5-100mg、或约1-50mg活性成分；在恒速输注的过程中静脉内最优选的剂量在约0.01-约10mg/kg/分钟的范围内。本发明化合物可以单日剂量给药，或者可将总日剂量以每日2、3或4次的分剂量给药。
用于本发明化合物的给药方案当然可根据已知的因素改变，例如具体药剂的药效学特征及其给药的模式和途径，接受者的物种、年龄、性别、健康、医学状况和体重，症状的性质和程度，共存的治疗的种类，治疗的频率，给药的途径，患者的肾脏和肝脏的功能，和需要的效果。治疗有效剂量的化合物、药物组合物或其组合取决于对象种类、体重、年龄和个体情况、所治疗病症或疾病或其严重度。掌握普通技术的医生、临床医生或兽医能容易确定预防、治疗或抑制病症或疾病进展所需的各活性成分有效量。
本发明还提供上述化合物或其药学上可接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用。
表皮生长因子受体EGFR(epidermal growth factor receptor)，广泛分布于哺乳动物上皮细胞、成纤维细胞、胶质细胞等细胞表面。EGFR信号通路对细胞的生长、增殖和分化等生理过程发挥重要的作用。EGFR突变也是NSCLC患者中最常见的一种突变类型，尤其是在亚洲人群中可以占到40％～50％，因此在一些方案中，本发明的化合物可以用于治疗EGFR高表达引起的癌症。上述癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤(GIST)、急性髓细胞白血病(AML)、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤。
在本发明的一些方案中，上述癌症为肺癌。
本发明还提供了式(V)所示的中间体化合物，该中间体化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐用于上述化合物的制备。
Figure PCTCN2021081868-appb-000202
其中，R 1、R 2、R 3、M同上述在式(I)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000203
其中，X 1、X 2、R 1、R 13、M、环A、m、n同上述式(IIIa)-(IIIe)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000204
Figure PCTCN2021081868-appb-000205
其中X 1、X 2、R 12、n同式(II)中的定义。
在本发明的一些方案中，式(V)化合物选自，
Figure PCTCN2021081868-appb-000206
技术效果：
本发明化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶有着很好的抑制作用，对野生型EGFR激酶抑制作用较弱，有着较好的选择性。
本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着很好的抑制作用；对EGFR野生型细胞系A431的抑制作用较弱，有着较好的选择性。
说明和定义：
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。
术语“药学上可接受的”指在合理的医学判断范围内适合与人类和动物的组织接触使用而无过度的毒性、刺激、过敏反应或其它的问题或并发症，与合理的收益/风险比相当的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的酸或碱制备得到的衍生物。这些盐可以在化合物合成、分离、纯化期间就被制备，或者单独使用经过纯化的化合物的游离形式与适合的酸或碱反应。当化合物中含有相对酸性的官能团时，与碱金属、碱土金属氢氧化物或有机胺反应得到碱加 成盐，包括基于碱金属与碱土金属的阳离子，例如钠、锂、钾、钙、镁等，以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等。还涵盖氨基酸的盐，例如精氨酸盐、葡糖酸盐、半乳糖醛酸盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，与有机酸或无机酸反应得到酸加成盐，包括无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、碳酸盐，碳酸氢根盐，磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐；所述有机酸盐包括如乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、萘甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
本发明所提供的化合物还包括前药的形式，表示体内迅速转化得到上式母体化合物的化合物，在体内或者体外的环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物，例如借助血液中的水解作用。
本发明的化合物能够以非溶剂化以及溶剂化形式存在，溶剂化包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，也涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物存在几何异构体以及立体异构体，例如顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、及其外消旋混合物和其他混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。
术语“对映异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
术语“顺反异构体”是指分子中双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而存在的构型。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2021081868-appb-000207
和楔形虚线键
Figure PCTCN2021081868-appb-000208
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2021081868-appb-000209
和直形虚线键
Figure PCTCN2021081868-appb-000210
表示立体中心的相对构型。
Figure PCTCN2021081868-appb-000211
表示该碳原子为手性碳原子，该结构代表了碳原子的立体构性为(R)构型或者(S)构型的光学纯化合物及其混合物，混合物的比例可以为1:1或者其他。例如，
Figure PCTCN2021081868-appb-000212
代表了该结构可以为
Figure PCTCN2021081868-appb-000213
或者两者的混合物，当混合物的比例为1:1时，该结构为外消旋化合物；
当分子结构中涉及手性原子，但是使用普通碳碳键
Figure PCTCN2021081868-appb-000214
表示，也未进行手性原子标注，通常情况 下，认为该分子为消旋体，例如
Figure PCTCN2021081868-appb-000215
代表该分子为消旋体。
Figure PCTCN2021081868-appb-000216
代表了该化合物可以为顺式-2,6-二甲基吗啉或反式-2,6-二甲基吗啉或两者的混合物。反式-2,6-二甲基吗啉为
Figure PCTCN2021081868-appb-000217
的等量混合物；顺式-2,6-二甲基吗啉为内消旋化合物；
本发明化合物的立体异构体可以通过手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备。例如本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称催化技术或者手性助剂衍生技术制备得到。或者通过手性拆分技术，从混合物中得到单一立体构型的化合物。或者用手性起始原料，直接制备得到。本发明中的光学纯化合物的分离通常是使用制备色谱完成的，采用手性色谱柱，达到分离手性化合物的目的。
一般情况下，光学纯的化合物作为起始物料参与反应时，其结构中手性原子的立体构型也会发生传递，无特殊情况，其构型在反应中视为保持不变，即产物具有与起始物料相同的构型，当光学纯混合物参与反应时，生成的化合物也是光学纯相应的混合物。例如，(R)-3-甲基吗啉作为起始物料参与反应，得到的化合物也是R构型；反式-2,6-二甲基吗啉作为起始物料参与反应，得到的化合物为2S,6S与2R,6R构型的外消旋体。
术语“光学纯”或“对映体富集”是指该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
化合物的绝对立体构型通过可以通过本领域常规技术手段予以确证。例如单晶X射线衍射法，也可以通过原料的手性结构以及不对称合成的反应机理来确证化合物的绝对构型。本文中标记为“绝对构型未测定”的化合物，通常是由消旋体化合物通过手性制备型HPLC或SFC拆分为单一异构体，然后进行表征和测试。
例如下式代表化合物155a和155b为化合物135拆分而来，互为对映异构体，但155a和155b的绝对立体构型未测定。
Figure PCTCN2021081868-appb-000218
本发明还包括同位素标记的化合物。包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如 2H、 3H、 13C、 11C、 14C、 15N、 18O、 17O、 31P、 32P、 35S、 18F和 36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物都属于本发明的范围。
术语“药学上可接受的载体”是指本领域通常可接受的用于将生物活性药剂递送给动物、特别是哺乳动物的介质，根据给药方式和剂型的性质包括例如佐剂、赋形剂或赋形物，例如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂。药学上可接受的载体在本领域普通技术人员的眼界范围内根据大量因素配制。其包括但不限于：配制的活性药剂的类型和性质，要将含有该药剂的组合物给药的对象，组合物的预期给药途径，和目标治疗适应症。药学上可接受的载体包括含水介质和非水介质这两者以及多种固体和半固体剂型。除了活性药剂以外，这样的载体包括许多不同的成分和添加剂，因多种原因(例如稳定活性药剂、粘合剂等)在处方中包括的这样的另外的成分对于本领域普通技术人员是众所周知的。
术语“赋形剂”通常是指配制有效的药物组合物所需要载体、稀释剂和/或介质。
术语“有效预防或治疗量”是指本发明化合物或其药学上可接受的盐指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I所示化合物或其药学上可接受的盐用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的，例如，术语“可任选地被一个或多个R 0取代”是指可以被一个或多个R 0取代，也可以不被R 0取代。
当任何变量(例如R 12)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立地。例如，如果一个基团被0-2个R 12所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R 12所取代，并且每种情况下的R 12都有独立地选项。
当一个连接基团的数量为0时，比如-O(CH 2) nCH 3，n＝0表示该连接基团为单键，即-OCH 3。
当一个取代基的键可以交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元
Figure PCTCN2021081868-appb-000219
表示取代基R 12可以在苯环上的任意一个位置发生取代。
当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到化学结构通式中包括但未具体提及的化合物时，这种取代基可以通过其任何原子相键合。例如，吡唑作为取代基，是指吡唑环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上；当结构中出现
Figure PCTCN2021081868-appb-000220
或者-----时，表示该原子为键合原子，例如
Figure PCTCN2021081868-appb-000221
与
Figure PCTCN2021081868-appb-000222
均表示吗啉环上的N原子为键合原子。
除非另有规定，“环”是指饱和的、部分饱和的或不饱和的单环以及多环，“多环”包括联环、螺环、并环或桥环。代表性的“环”包括被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。术语“杂”表示取代或未被取代的杂原子以及杂原子的氧化形式，所述杂原子一般选自N、O、S，氧化形式一般包括NO、SO、S(O) 2，氮原子可以是取代的，即NR(R为H或者文中定义的其他取代基)；环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“3-14元杂环烷基”是指3-14个原子环绕排列而成的单杂环、联杂环、螺杂环、并杂环或桥杂环，每个环任选地包含1～3个杂原子，即N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR。
除非另有规定，“环烷基”是指饱和的单环或多环烃基，多环烃基包括螺环基、并环基或桥环基，当桥环基中的桥原子为零时，该桥环基即等同于并环基。3-8元环烷基优选3-8元单环烷基，更优选3-6元单环烷基，这些单环烷基的实例包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；“螺环基”是指单环之间共用一个碳原子的多环烃基。螺环基优选5-13元螺环基、6-12元螺环基、或者7-11元螺环基，所述6-12元螺环基是指螺环骨架结构由6-12个原子组成的烃基，螺环基的实施例包括但不限于螺[2.2]戊基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[2.5]辛基、螺[2.6]壬基、螺[3.3]庚基、螺[3.4]辛基、螺[3.5]壬基、螺[3.6]癸基、螺[4.4]壬基、螺[4.5]癸基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[5.6]十二烷基、螺[6.6]十三烷基、螺[6.7]十四烷基；“桥环基”是指共用两个或两个以上碳原子的多环烃基。桥环基优选4-13元桥环基、5-12元桥环基、6-12元桥环基、6-11元桥环基、7-11元桥环基。桥环基的实施例包括但不限于二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.1.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.2.1]辛基。
除非另有规定，“杂环烷基”是指环中包含一定数目杂原子的单杂环烷基以及多杂环烷基，所述杂原子一般选自N、O、S、NO、SO、S(O) 2以及NR。多杂环烷基包括螺杂环基、并杂环基或桥杂环基，当桥杂环基中的桥原子为零时，该桥杂环基即等同于并杂环基。3-8元杂环烷基优选3-8元单杂环烷基，更优选3-6元单杂环烷基，这些单杂环烷基的实例包括，但不限于环氧乙烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环、1,4-二氧六环等。“螺杂环基”是指螺环骨架结构中的一个或多个碳原子被杂原子取代的螺环基，所述杂原子选自N、 O、S。螺杂环基优选5-13元螺杂环基、6-12元螺杂环基、或者7-11元螺杂环基。螺杂环基的实施例包括但不限于2-氧杂-7-氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2-氧杂-7-氮杂螺[4.4]壬烷-7-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,4,9-三氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基、2,7-二氮杂螺[5.3]壬烷-7-基、2,7-二氧杂螺[5.3]壬基、3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基、1-氧杂-4,8-二氮杂螺[5.4]癸烷-8-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、7-氮杂螺[3.5]癸烷-7-基、1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-基、6-氧杂-2,9-二氮杂螺[4.5]癸烷-9-基、9-氧杂-2,6-二氮杂螺[4.5]癸烷-6-基、3-氮杂螺[5.5]十一烷-3-基、4-氧杂-1,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基；“桥杂环基”是指构成桥环骨架的一个或多个碳原子被杂原子取代的桥环基，所述杂原子选自N、O、S。优选地，桥杂环基选自桥环骨架碳原子被1-3个选自N、O、S的杂原子取代的如下桥环基：二环[3.1.0]己基、二环[3.2.0]庚基、二环[3.3.0]辛基、二环[4.1.0]庚基、二环[4.2.0]辛基、二环[4.3.0]壬基、二环[4.4.0]癸基、二环[3.2.1]辛基。桥杂环基的实施例包括但限于1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、1,4-二氮杂二环[4.3.0]-壬烷-4-基、8-氧杂-1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、1,4-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-4-基、4,7-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-4-基、2-氧杂-5-氮杂二环[2.2.1]庚烷-5-基、3,7-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-基、3,7-二氮杂二环[3.3.0]辛烷-3-基、3,7-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,6-二氮杂二环[4.3.0]壬烷-3-基、3,6-二氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,6,9-三氮杂二环[4.4.0]癸烷-3-基、3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基、3,7-二氮杂双环[3.3.0]辛烷-3-基。
环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基均可以与苯环稠合，形成相应的多环结构。例如结构
Figure PCTCN2021081868-appb-000223
中，“R 7与R 8可以环化成C 4-6环烷基”即代表了该结构可以是
Figure PCTCN2021081868-appb-000224
“R 7与R 8可以环化成4-6元杂环烷基”的实施例包括但不仅限于
Figure PCTCN2021081868-appb-000225
“R 7与R 8可以环化成C 5-6芳基”即代表了该结构可以是
Figure PCTCN2021081868-appb-000226
“R 7与R 8可以环化成5-7元杂芳基”的实施例包括但不仅限于
Figure PCTCN2021081868-appb-000227
Figure PCTCN2021081868-appb-000228
除非另有规定，术语“芳基”是指不饱和的、通常为芳族的烃基，其可为单环或稠合在一起的多个环。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基。
除非另有规定，术语“杂芳基”意指稳定的单环或者多环的芳族烃，其包含至少一个杂原子(N、O、S、NO、SO、S(O) 2或NR。)。优选5-12元杂芳基，更优选5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂芳基；优选包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯并恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基。优选C 1-6的烷基，更优选C 1-3的烷基，烷基的实例包括，但不限于甲基，乙基，正丙基、异丙基、丁基、异丁基，、戊基、异戊基，新戊基、正己基等。
除非另有规定，术语“杂烷基”是指一个或多个碳原子被杂原子取代的烷基，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化，包括但不限于“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”等，“杂烷基”的实例包括，但不限于-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH 2CH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-N(CH 3) 2、-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-S(O) 2-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和––O＝CH-N(CH 3)-CH 3等。
除非另有规定，“烯基”指具有一个或多个碳碳双键的烷基。优选C 2-8链烯基，烯基的实例包括，但不限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基等。
除非另有规定，“炔基”指具有一个或多个碳碳三键的烷基。优选C 2-8链炔基，炔基的实例包括，但不限于乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基等。
除非另有规定，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
除非另有规定，术语“卤代烷基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基。优选C 1-6卤代烷基，卤代烷基的实例包括但不仅限于一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、2,2,2-三氟乙基，2,2,2三氯乙基等。
除非另有规定，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接的烷基，也即是烷基将羟基中的氢原子取代所得到的基团。优选C 1-6烷氧基，更优选C 1-3烷氧基。烷氧基的实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己基氧基。
除非另有规定，术语“环烷基氧基”是指通过氧桥连接的环烷基，也即是环烷基取代羟基中的氢原子所得到的基团。环烷基氧基优选3-7元、4-7元、或5-7元环烷氧基。环烷基氧基的实施例包括但不限于环丙基氧基、环丁基氧基、环戊烷基氧基、环己基氧基。
除非另有规定，术语“卤代烷氧基”是指一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基。卤代烷氧基的实施例包括但不限于三氟甲氧基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基。
除非另有规定，术语“酰胺基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000229
结构的基团；“膦酰基”或者“氧化磷”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000230
结构的基团；“磺酰基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000231
结构的基团；磺酰氨基是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000232
结构的基团；氨基磺酰基是指
Figure PCTCN2021081868-appb-000233
结构的基团。
除非另有规定，术语“环烯基”是指环中包含一个或多个不饱和碳-碳双键的稳定的单环烃基或多环烃基。这些环烯基的实施例包括，但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯基、环己烯基、1,3-环己二烯基、1,4-环己二烯基等。
除非另有规定，术语“杂环烯基”是指环中包含1-3个杂原子的环烯基。
除非另有规定，术语“环烷基烷基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000234
结构的基团，m、n根据文中的定义，取整数，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“环烷基烷基氧基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000235
结构的基团，m、n根据文中的定义，取整数，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“羟基烷基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000236
结构的基团，n根据文中的定义，取整数，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“氨基羰基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000237
结构的基团，R以及R’为文中所定义的基团。
除非另有规定，术语“环烷基羰基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000238
结构的基团，n根据文中的定义，取整数。
除非另有规定，术语“烷氧基C 1-6烷基”是指具有
Figure PCTCN2021081868-appb-000239
结构的基团，n根据文中的定义，取整数，R、R 1、R 2为文中所定义的基团。
除非另有规定，基团“C 0-4烷基”，C 0烷基是指该处没有烷基，为键，例如“-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基”可以为-O-C 0-4烷基。
除非另有规定，基团“亚砜酰亚胺基”是指-N＝S(＝O)R bR c或R bN＝S(＝O)(R c)-基团，其中R b、R c各自独立的选自H、-CN、C 1-3烷基、C 1-3卤代烷基、C 3-6环烷基、C 4-6杂环烷基、C 5-10芳基或5-10元杂芳基。
特别说明，本文中所有的取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明实施例中，标题化合物的命名是借助Chemdraw通过化合物结构转化过来的。若化合物名称与化合物结构存在不一致的情况，可通过综合相关信息和反应路线辅助确定；无法通过其他来确认的，以给出的化合物结构式为准。
本发明中部分化合物的制备方法引用了前述类似化合物的制备方法。本领域人员应当知晓，在使用或参照使用其引用的制备方法时，反应物的投料比、反应溶剂、反应温度等可根据反应物的不同，进行适当的调整。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明实施例中使用的缩写及其对应的化学名称如下：
Figure PCTCN2021081868-appb-000240
Figure PCTCN2021081868-appb-000241
附图说明
图1为体内药效研究实验A中各组动物肿瘤生长曲线图。
图2为体内药效研究实验A中各组动物体重曲线图。
图3为体内药效研究实验B中各组动物肿瘤生长曲线图。
图4为体内药效研究实验B中各组动物体重曲线图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE III HD 400或者Bruker AVANCE III HD 300核磁仪器，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用SHIMADZU LCMS-2020质谱仪(离子源为电喷雾离子化)。HPLC的测定使用SHIMADZU LC-20 AP XR和SPD-M20A高压液相色谱。
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，柱层析一般使用于成化工200～300目硅胶为载体。
旋光值的检测使用AutoPol-Ⅲ仪器。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
实施例1:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)-二甲基氧化膦(化合物1)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000242
Figure PCTCN2021081868-appb-000243
将化合物1-1(59g，406.4mmol)溶于600mL N,N-二甲基甲酰胺中，在室温下分批加入N-碘代琥珀酰亚胺(简称NIS，100.6g，447.1mmol)。反应体系在室温下搅拌1小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(3000mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(1000mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到50g化合物1-2。
MS(ESI)M/Z:272.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000244
在室温和氮气条件下，将化合物1-2(40g，147.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(400mL)中。随后向上述反应中依次加入二甲基氧化膦(17.3g，221.4mmol)，醋酸钯(3.3g，14.7mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(12.8g，22.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38.1g，295.1mmol)。将反应液加热至120℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤，滤饼用乙醇(100mL×3次)洗涤；滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化，得到30g化合物1-3。
MS(ESI)M/Z:222.0[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000245
在室温和氮气保护下，将化合物1-3(5g，22.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中。随后在0℃下向上述反应液分批加入氢化钠(60％，1.99g，49.8mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟；然后在0℃下向上述反应液中加入化合物1-4(6.18g，27.1mmol)，将反应液升至室温继续搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(600mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×1次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化得到3g化合物1-5。
MS(ESI)M/Z:411.9,413.9[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000246
将化合物1-6(5g，20.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中。随后依次加入无水碳酸钾(5.5g，40.0mmol)和吗啡啉(2.1g，24.0mmol)。将反应液加热至60℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温，并向反应液中加入水(600mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(250mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到5.4g化合物1-7。
MS(ESI)M/Z:317.3,319.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000247
在室温和氮气条件下，将化合物1-7(8.5g，26.8mmol)溶于二氧六环(88mL)和水(18mL)中。随后，向其中加入1-甲基-1H-4-吡唑硼酸频哪酯(7.25g，34.8mmol)，1,1-二(二苯磷基)二茂铁二氯化钯(II)(2.19g，2.7mmol)，碳酸钠(5.68g，53.6mmol)；将反应液加热至80℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(500mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化得到8g化合物1-8。
MS(ESI)M/Z:319.1[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000248
将化合物1-8(8.5g，26.7mmol)溶于乙醇(80mL)中；随后，向上述溶液中加入二氧化铂(0.85g)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化得到6.5g化合物1-9。
MS(ESI)M/Z:289.1[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000249
将化合物1-9(2.0g，6.9mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(15mL)中，随后依次向上述溶液中加入化合物1-5(2.86g，6.9mmol)和甲烷磺酸(2.0g，20.8mmol)。将反应液加热至95℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱120g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速50mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从10％升到80％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到2.5g化合物1。
MS(ESI)M/Z:664.2,666.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.68(s,1H),8.85-8.82(m,3H),8.44(s,1H),8.28(s,1H),8.07(s,1H),7.79(s,1H),7.60-7.54(m,2H),6.85(s,1H),3.83(s,3H),3.78(s,3H),3.77-3.75(m,4H),2.87-2.85(m,4H),2.04(s,3H),2.00(s,3H)。
实施例2:
(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啡啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(化合物2)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000250
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g,8.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入无水碳酸钾(3.64g,26.3mmol)和2-(二甲基膦氧基)苯胺(1.48g,8.8mmol)。将反应液加热至60℃并继续搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到2.96g化合物2-3。
MS(ESI)M/Z:360.0,362.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000251
将1-9(100mg,0.35mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中。随后，依次向上述溶液中加入2-3(125mg,0.347mmol)甲烷磺酸(100mg，1.04mmol)。将反应液加热至120℃并继续搅拌12小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速30mL/分钟；梯度在25分钟内，乙腈从35％升到85％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到28mg化合物2。
MS(ESI)M/Z:612.1,614.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.96(s,1H),8.35-8.29(m,1H),8.26(s,1H),8.19-8.18(m,1H),8.03(s,1H),7.85(s,1H),7.59(s,1H),7.53-7.47(m,1H),7.01-6.97(m,2H),6.81(s,1H),3.84(s,3H),3.81(s,3H),3.76-3.73(m,4H),2.86-2.84(m,4H),1.78(s,3H),1.74(s,3H)。
实施例6:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物6)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000252
在室温和氮气保护下，将化合物1-6(10g，40.1mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)中。随后，向其中加入1-甲基-4-吡唑硼酸频哪酯(14.4g，52.1mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.3g，4.0mmol)、碳酸钠(8.5g，80.0mmol)。将反应液加热至80℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(100mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15/1)得到9.8g化合物6-1。
MS(ESI)M/Z:252.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000253
将化合物6-1(500mg，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(550mg，4.0mmol)和N-甲基哌嗪(239mg，2.4mmol)。将反应液加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到309mg化合物6-2。
MS(ESI)M/Z:332.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000254
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物6-2(309mg，0.9mmol)，得到259mg化合物6-3。
MS(ESI)M/Z:302.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000255
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物6-3(64mg，0.2mmol)和N-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基)-5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-胺(87mg，0.2mmol)，得到22mg化合物6
MS(ESI)M/Z:676.9,678.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.59(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝11.4,2.1Hz,2H),8.32(s,1H),8.24(s,1H),7.77(s,1H),7.71(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(d,J＝7.5Hz,2H),6.74(s,1H),3.94(s,3H),3.72(s,3H),3.21(s,4H),3.08(s,4H),2.72(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例7:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-吗啉基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物7)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000256
将6-氯-2-甲氧基-3-硝基吡啶(10g，53.0mmol)溶于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(体积比2/1，200mL)的混合溶剂中，随后，向上述反应中依次加入吗啡啉(4.6g，53.0mmol)和三乙胺(5.4g，53.0mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(500mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6.5g化合物7-2。
MS(ESI)M/Z:240.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000257
将化合物7-2(6.5g，27.2mmol)溶于乙腈(40mL)中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.3g，27.2mmol)，将反应温度升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到7g化合物7-3。
MS(ESI)M/Z:317.9，319.9[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000258
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物7-3(2g，6.3mmol)，得到1.53g化合物7-4。
MS(ESI)M/Z:320.3[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000259
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物7-4(1.53g，4.8mmol)，得到0.65g化合物7-5。
MS(ESI)M/Z:290.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000260
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物7-5(42mg，0.1mmol)，得到31mg化合物7。
MS(ESI)M/Z:664.8,666.8[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ13.06(s,1H),8.86(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78(dd,J＝14.1,1.8Hz,2H),8.20(s,1H),8.14(s,1H),7.67(s,1H),7.54(s,1H),4.03(s,3H),3.84(s,3H),3.82(t,J＝4.8Hz,4H),3.18(t,J＝4.8Hz,4H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例8:
(6-((5-溴-2-((5-(1-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物8)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000261
在室温和氮气保护下，将吡唑-4-硼酸频哪醇酯8-1(50g，257.7mmol)溶于四氢呋喃(800mL)中，随后，在0℃下向上述反应液分批加入氢化钠(60％，15.5g，387.5mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟；然后在0℃下向上述反应液中缓慢滴加环丙磺酰氯(43.3g，308mmol)；将反应液升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(7mL)淬灭。将所得混合液过滤，滤饼用乙酸乙酯(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到50g化合物8-2
MS(ESI)M/Z:299.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000262
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物8-2(940mg，3.2mmol)，得到819mg化合物8-3。
MS(ESI)M/Z:409.3[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000263
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物8-3(820mg，2.0mmol)，得到650mg化合物8-4。
MS(ESI)M/Z:379.0[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000264
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物8-4(55mg，0.1mmol)，得到6mg标题化合物8。
MS(ESI)M/Z:753.8,755.8[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ13.10(s,1H),8.85(d,J＝8.4Hz,1H),8.77(d,J＝5.1Hz,2H),8.20(s,1H),8.08(s,1H),8.01(s,1H),7.71(d,J＝9.3Hz,1H),6.79(s,1H),3.97(s,3H),3.85(t,J＝9.3Hz,4H), 2.95(t,J＝9.3Hz,4H),2.69(m,1H),2.20(s,3H),2.15(s,3H),1.42-1.36(m,2H),1.17-1.07(m,2H)。
实施例13:
4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-5-甲腈(化合物13)的制备
Figure PCTCN2021081868-appb-000265
在室温和氮气下，将化合物1(220mg，0.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向上述反应液中依次加入XPhos Pd G2(氯(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)，28mg，0.03mmol)，氰化锌(51mg，0.4mmol)和无水磷酸钾(105mg，0.5mmol)，将反应体系用微波加热至160℃并搅拌2小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并用直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和甲醇；流速30mL/分钟；梯度在10分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干。得到50mg化合物13。
MS(ESI)M/Z:611.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.21(s,1H),9.37(s,1H),8.85(d,J＝7.2Hz,2H),8.66(s,1H),8.55(s,1H),8.14(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(s,1H),6.87(s,1H),3.82(s,6H),3.77(m,4H),2.89(m,4H),2.04(s,3H),2.01(s,3H)。
实施例16:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-甲基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦甲酸盐(化合物16)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000266
根据实施例6中步骤2的方法制备，将原料替换为2-叔丁氧羰基-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷(1.1g，4.8mmol)，得到0.75g化合物16-1。
MS(ESI)M/Z:458.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000267
将化合物16-1(0.65g，1.4mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后向上述反应液中加入三氟乙酸(7mL)。反应体系在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到粗产品化合物16-2(500mg)直接用于下一步。
MS(ESI)M/Z:358.4[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000268
将化合物16-2(650mg，粗产品)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入甲醛水溶液(129mg，4.3mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到520mg化合物16-3。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000269
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物16-3(500mg，1.3mmol)，得到420mg化合物16-4。
MS(ESI)M/Z:342.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000270
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物16-4(50mg，0.1mmol)，得到40mg化合物16。
MS(ESI)M/Z:716.9,718.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),8.85-8.76(m,3H),8.41(s,1H),8.28(s,1H),8.24(s,1H),8.01(s,1H),7.78(s,1H,7.59-7.52(m,2H),6.80(s,1H),3.80(s,3H),3.77(s,3H),3.19(s,4H),2.79-2.72(m,4H),2.38(s,3H),2.04(s,3H),1.99(s,3H),1.85-1.82(m,4H)。
实施例17:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物17)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000271
将2-溴-3-氟苯酚(50g，261.8mmol)溶于乙腈(500mL)中，随后，向反应液中依次加入无水碳酸钾(76g，549.8mmol)和1,2-二溴乙烷(98.4g，523.6mmol)，将反应液加热至50℃并继续搅拌38小时。
TLC监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并过滤，滤饼用乙酸乙酯(20mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝50/1)得到35g化合物17-2(无色透明液体，收率45％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3)δ7.27-7.22(m,1H),6.85-6.81(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.38(t,J＝6.4Hz,2H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000272
将化合物17-2(35g，117mmol)溶于四氢呋喃(175mL)中。随后，在-78℃和氮气氛围下，向反应液中缓慢滴加正丁基锂(2.5M，52mL，129mmol)并在该温度下继续搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，向反应液中加入水(90mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝13/1)得到11.3化合物17-3。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ7.13-7.06(m,1H),6.62-6.55(m,2H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),3.27(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000273
将化合物17-3(11.3g，82mmol)溶于乙腈(100mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(16g，90mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液直接减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝15/1)得到17g化合物17-4。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ7.30-7.25(m,1H),6.52(d,J＝8.4Hz,1H),4.64(t,J＝8.7Hz,2H),3.28(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000274
将化合物17-4(17g，78mmol)溶于三氟乙酸(240mL)中。随后，在0℃和氮气氛围的条件下，向上述反应液中分批加入亚硝酸钠(10.8g，157mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液倒入水(1000mL)中。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到13.8g化合物17-5。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ8.24-8.22(m,1H),4.97(t,J＝8.7Hz,2H),3.42(t,J＝8.7Hz,2H)。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000275
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为化合物17-5(500mg，1.9mmol)，得到345mg化合物17-6。
MS(ESI)M/Z:329.2,331.2[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000276
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物17-6(380mg，1.2mmol)，得到380mg化合物17-7。
MS(ESI)M/Z:331.4[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000277
根据实施例1步骤6的方法制备，将原料替换为化合物17-7(370mg，1.1mmol)，得到220mg化合物17-8。
MS(ESI)M/Z:301.4[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000278
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物17-8(44mg，0.2mmol)，得到21mg化合物17。
MS(ESI)M/Z:675.9,677.9[M+H] +。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ12.61(s,1H),9.03-8.98(m,1H),8.77(s,1H),8.73(s,1H),8.30(s,1H),7.97(s,1H),7.69-7.63(m,2H),7.58(s,1H),7.00(s,1H),4.65(t,J＝8.4Hz,2H),3.82(s,3H),3.78-3.75(m,4H),3.48(t,J＝8.4Hz,2H),3.03(s,4H),2.17(s,3H),2.12(s,3H)。
实施例31:
(6-((5-乙基-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物31)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000279
在室温和氮气保护下，将化合物1(100mg，0.2mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中；随后，向其中加入乙烯基硼酸频哪醇酯(30mg，0.2mmol)，四(三苯基膦)钯(17mg，0.02mmol)，碳酸钾(42g，0.3mmol)；将反应液加热至90℃继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(10mL)淬灭，混合液用乙酸乙酯(10mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(10mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到80g化合物31-1。
MS(ESI)M/Z:612.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000280
将化合物31-1(80mg，0.1mmol)溶于乙醇(5mL)中，随后，向上述溶液中加入二氧化铂(8mg)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用反向制备纯化(色谱柱：Gemini-NX C18 AXAI Packed，21.2×150mm，5m；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速30mL/分钟；梯度在8分钟内，乙腈从23％升到29％；检测波长254nm，收集产品，减压冻干，得到20mg化合物31。
MS(ESI)M/Z:614.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.06(s,1H),9.05(s,1H),8.89(dd,J＝6.9,2.1Hz,2H),8.11(s,1H),7.95(s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,2H),6.89(s,1H),3.86(s,3H),3.80(s,3H),3.77(t,J＝4.8Hz,4H),2.89(t,J＝4.8Hz,4H),2.63(q,J＝14.7,7.5Hz,2H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),1.21(t,J＝7.5Hz,3H)。
实施例33:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-8-甲基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物33)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000281
将2,4-二硝基苯胺(55g，0.3mol)溶于乙酸(42mL)和水(420mL)中，随后，在0℃下，向上述反应液中缓慢滴加溴素(72g，0.45mol)。将反应液升至100℃并继续搅拌2小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，倒入冰水(500g)中。将所得溶液的pH调到9，析出固体过滤。滤饼用水(100mL×3次)洗涤，烘干。得到65g化合物33-2。
1H NMR:(300MHz,DMSO-d 6)δ8.83(d,J＝2.7Hz,1H),8.60(d,J＝2.7Hz,1H),8.14(s,2H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000282
将九水合硫化钠(27.5g，114.5mmol)溶于乙醇(120mL)和水(30mL)。随后，向上述反应液中加入单质硫(3.7g，114.7mmol)；将所得反应液加热至100℃并继续搅拌1小时。将此反应液冷却至室温并加入到含有2-溴-4,6-二硝基苯胺(30g，114.5mmol)和氯化铵(6.1g，114.4mmol)的乙醇(120mL)和水(210mL)中。将所得反应体系加热至65℃并继续搅拌30分钟。在65℃条件下，将2mol/L的氢氧化钠水溶液(135mL)缓慢滴加到反应体系中并继续搅拌15分钟。
将反应体系冷却至室温，倒入2mol/L盐酸(135mL)和冰水(100g)的混合溶剂中，所得溶液用乙酸乙酯(1.5L×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(1.5L×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到22g化合物33-3。
1H NMR:(300MHz,DMSO-d 6)δ7.64(d,J＝2.7Hz,1H),7.39(d,J＝2.7Hz,1H),6.08(s,2H),5.50(s,2H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000283
将化合物33-3(20g，86.2mmol)溶于水(800mL)中。随后，向上述反应液中加入乙二醛水溶液(40％，23.6mL)。将所得反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。
TLC监控显示原料消失后。将反应液冷却至室温。将析出固体过滤，滤饼用水(100mL×2次)。将滤饼烘干后得到20g化合物33-4。
1H NMR:(300MHz,DMSO-d 6)δ9.28–9.22(m,2H),8.95(d,J＝2.7Hz,1H),8.89(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000284
将化合物33-4(59g，232mmol)溶于乙醇(250mL)中。随后，向上述反应中加入氯化铵(50g，929mmol)，铁粉(65g，1.1mol)和水(170mL)。将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙酸乙酯(100mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(1L)，并用乙酸乙酯(1.5L×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(1L×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到20g化合物33-5。
MS(ESI)M/Z:224.2,226.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000285
将化合物33-5(11.3g，50.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(110mL)中，随后，向上述反应液中加入N-碘代丁二酰亚胺(12.5g，55.6mmol)。所得反应体系在室温继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(200mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到15g化合物33-6。
MS(ESI)M/Z:350.1,352.1[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000286
在室温和氮气条件下，将化合物33-6(5g，14.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，随后，向上述反应液中依次加入无水磷酸钾(4.55g，21.4mmol)，醋酸钯(321mg，1.4mmol)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(827mg，1.4mmol)和二甲基膦氧化物(1.1g，14.2mmol)，将反应体系加热至50℃并继续搅拌5小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(400mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(500mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(500mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.1g化合物33-7。
MS(ESI)M/Z:300.2,302.2[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000287
在室温和氮气条件下，将化合物33-7(500mg，1.7mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中；随后，依次向上述反应液中加入甲基硼酸(150mg，2.5mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(122mg，0.2mmol)，磷酸钾(707mg，3.3mmol)。将反应体系加热至100℃病继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝12/1)得到300mg化合物33-8。
MS(ESI)M/Z:236.0[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000288
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物33-8(120mg，0.5mmol)，得到70mg化合物33-9。
MS(ESI)M/Z:426.0,428.0[M+H] +。
步骤9：
Figure PCTCN2021081868-appb-000289
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物33-9(60mg，0.1mmol)，得到10mg标题化合物33。
MS(ESI)M/Z:678.0,680.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.53(s,1H),8.84(d,J＝4.5Hz,1H),8.74(dd,J＝6.6,1.8Hz,2H),8.31(s,1H),8.28(s,1H),7.51(s,2H),7.45(s,1H),6.73(s,1H),3.95(s,3H),3.82(t,J＝4.2Hz,4H),3.55(s,3H),2.91(t,J＝4.2Hz,4H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),2.13(s,3H)。
实施例35:
4-((5-溴-4-((5-(二甲基膦氧基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-N，N-二甲基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯磺酰胺(化合物35)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000290
在0℃条件下，将2-溴-4-甲氧基苯胺(5g，24.7mmol)溶于浓硫酸(20mL)中，随后向上述反应液中分批加入硝酸钾(2.63g，26mmol)；反应体系继续在0℃条件下搅拌1小时。
TLC监控显示原料消失后，将反应液倒入冰水(100g)中，并用2mol/L氢氧化钾调节pH到8；析出固体经过过滤，滤饼用水(100mL×3次)洗涤。将滤饼烘干得到5.1g化合物35-2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.43(s,1H),7.34(s,1H),5.41(brs,2H),3.82(s,3H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000291
将化合物35-2(10g，40.5mmol)溶于水(40mL)和浓盐酸(40mL)的混合溶剂中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入亚硝酸钠(2.8g，40.5mmol)。反应体系在0℃条件下继续搅拌10分钟。随后在0℃条件下，向上述反应液中缓慢滴加碘化钾(20.2g，121.4mmol)的水(60mL)溶液。将反应体系升至室温并继续搅拌30分钟。
TLC监控显示原料消失后，反应体系用二氯甲烷(200mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到9.3g化合物35-3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.34(s,1H),7.74(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000292
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物35-3(6g，16.8mmol)，得到2.8g化合物35-4。
MS(ESI)M/Z:312.0,314.0[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000293
在室温和氮气条件下，将化合物35-4和苄硫醇(438mg，3.5mmol)溶于二氧六环(10mL)中。随后，向上述反应液中加入三二亚苄基丙酮二钯(147mg，0.16mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(185mg，0.32mmol)和N,N-二异丙基乙胺(828mg，6.4mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.2g化合物35-5。
MS(ESI)M/Z:356.1[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000294
将化合物35-5(1.2g，3.6mmol)溶于乙酸(12mL)中。随后向上述反应液中依次加入N-氯代丁二酰亚胺(NCS，1.35g，10.8mmol)和水(1.2mL)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(20mL)猝灭，混合液用二氯甲烷(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，得到化合物0.6g 35-6。
MS(ESI)M/Z:332.0,334.0[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000295
将化合物35-6(600mg，粗品)溶于二氯甲烷(6mL)中。随后向上述反应液中加入二甲胺(122mg，2.7mmol)并在室温继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL) 猝灭。混合液用二氯甲烷(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)。得到250mg化合物35-7。
MS(ESI)M/Z:341.0[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000296
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物35-7(100mg，0.3mmol)，得到90mg化合物35-8。
MS(ESI)M/Z:311.1[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000297
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物35-8(45mg，0.2mmol)，得到24mg化合物35。
MS(ESI)M/Z:686.1,688.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.79(s,1H),8.90(s,2H),8.78(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.49(s,1H),8.44(s,1H),8.09(s,1H),7.71(s,2H),7.47(s,1H),7.33(s,1H),3.96(s,3H),3.76(s,3H),2.43(s,6H),2.07(s,3H),2.02(s,3H)。
实施例41和实施例42:
(6-((5-环丙基-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物41)
以及(6-((2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物42)的制备
Figure PCTCN2021081868-appb-000298
步骤1：在氮气条件下，将化合物1(100mg0.15mmol)溶于二氧六环(3mL)和水(1mL)中。随后，向反应液中依次加入环丙基硼酸(39mg，0.49mmol)，碳酸钾(67mg，0.48mmol)和四三苯基膦钯(17mg，0.05mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌4小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到40mg化合物41和45mg化合物42。
化合物41：MS(ESI)M/Z:626.3[M+H] +。
化合物41： 1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.72(s,1H),9.19(dd,J＝10.5,3.9Hz,1H),8.84-8.80(m,2H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.92,(s,1H),7.80(s,1H),7.77(s,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),6.84(s,1H),3.84(s,3H),3.77-3.74(m,7H),2.88-2.84(m,4H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.82-1.73(m,1H),0.96-0.92(m,2H),0.65-0.60(m,2H)。
化合物42：MS(ESI)M/Z:586.3[M+H] +。
化合物42： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.66(s,1H),9.37(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.69(dd,J＝11.6,1.6Hz,2H),8.34(s,1H),8.16(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J＝9.2Hz,1H),7.42(s,1H),6.75(s,1H),6.28(d,J＝5.6Hz,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.84(t,J＝4.4Hz,4H),2.99–2.92(t,J＝4.4Hz,4H),2.14(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例68：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物68)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000299
将化合物17-1(5g，26.2mmol)溶于35mL N,N-二甲基甲酰胺中，在0℃条件下依次加入无水碳酸钾(5.5g，39.3mmol)和碘甲烷(5.6g，39.3mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最 后减压浓缩得到5.1g化合物68-1。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.44-7.36(m,1H),7.00-6.94(m,2H),3.89(s,3H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000300
在室温和氮气条件下，将化合物68-1(4.57g,22.3mmol)溶于乙二醇二甲醚(80mL)中。随后，依次向上述反应液中加入甲基硼酸(4g，66.9mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.91g,1.1mmol)，磷酸钾(14.2g，66.9mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(300mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝5/1)得到1.5g化合物68-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.23-7.15(m,1H),6.82-6.73(m,2H),3.81(s,3H),2.06-2.05(m,3H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000301
化合物68-2(1.4g，10mmol)溶于乙腈(12mL)中。随后在0℃条件下，向反应液中分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS,2.1g，12mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌2小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液直接减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝15/1)得到1.8g化合物68-3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.50-7.44(m,1H),6.81(dd,J＝9.0,1.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.10(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000302
将化合物68-3(1.67g，7.6mmol)溶于三氟乙酸(24mL)中。随后，在0℃和氮气氛围的条件下，向上述反应液中分批加入亚硝酸钠(1.1g，15.7mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。TLC监测显示原料消失后，将反应液倒入水(100mL)中。混合液用乙酸乙酯(20mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(20mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝7/1)得到1.3g化合物68-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.26(d,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.27(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000303
将化合物68-4(300mg,1.1mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中。随后向上述反应液中依次加入吗啡啉(119mg,1.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(734mg,5.7mmol)。将反应体系用微波加热到150℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝5/1)得到88mg化合物68-5。
MS(ESI,m/z):317.0,319.0[M+H] +[M+H]+。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000304
根据实施例68步骤1的方法制备，将原料替换为化合物68-5(81mg，0.3mmol)，得到75mg化合物68-6。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.05(s,1H),3.80(s,3H),3.74(t,J＝4.6Hz,4H),3.20(s,4H),2.33(s,3H)。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000305
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物68-6(74mg，0.2mmol)，得到70mg化合物68-7。
MS(ESI)M/Z:333.1[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000306
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物68-7(66mg，0.2mmol)，得到39mg化合物68-8。
MS(ESI)M/Z:303.2[M+H] +。
步骤9：
Figure PCTCN2021081868-appb-000307
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物68-8(39mg，0.1mmol)，得到34mg化合物68。
MS(ESI)M/Z:678.0,680.0[M+H] +[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.72(s,1H),8.90-8.78(m,3H),8.51(s,1H),8.32(s,1H),7.75(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.44(s,2H),3.83(s,3H),3.65(s,3H),3.64-3.61(m,4H),2.94-2.78(m,4H),2.32(s,3H),2.03(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例69:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯基]氨基))嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物69)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000308
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料相应替换为化合物35-4(200mg,0.6mmol)和3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸频哪醇酯(175mg，0.8mmol)，得到150mg化合物69-1。
MS(ESI)M/Z:316.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000309
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物69-1(60mg，0.2mmol)，得到40mg化合物69-2。
MS(ESI)M/Z:288.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000310
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物69-2(40mg，0.1mmol)，得到16mg化合物69。
MS(ESI)M/Z:663.2,665.2[M+H] +[M+H]+。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.90-8.82(m,3H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.22(s,1H),7.00(s,1H),4.06-4.01(m,2H),3.97(s,3H),3.81(s,3H),3.51-3.44(m,2H),3.16-3.10(m,1H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.97-1.83(m,2H),1.69-1.65(m,2H)。
实施例70:
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物70)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000311
将70-1(500mg,2.1mmol)溶于乙腈/N,N-二甲基甲酰胺(体积比2/1，10mL)的混合溶剂中，随后，向上述反应中依次加入N-甲基哌嗪(253mg,2.5mmol)和三乙胺(0.27g，2.65mmol)。反应体系在室温下搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，向反应液中加入水(25mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(15mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(25mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到689mg化合物70-2。
MS(ESI)M/Z:300.9,302.9[M+H] +[M+H]+。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000312
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物70-2(689mg,2.3mmol)，得到368mg化合物70-3。
MS(ESI)M/Z:303.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000313
将化合物70-3(368mg,1.2mmol)溶于乙醇(1.5mL)中。随后，向上述反应中加入氯化铵(260mg，4.8mmol)，铁粉(337mg，6mmol)和水(0.9mL)。将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙酸乙酯(0.6mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(5mL)，并用乙酸乙酯(7.5mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到323mg化合物70-4。
MS(ESI)M/Z:273.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000314
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物70-4(40mg，0.1mmol)，得到26mg化合物70。
MS(ESI)M/Z:648.2,650.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.65(s,1H),8.97-8.92(m,1H),8.77-8.73(m,2H),8.29(s,1H),8.24(d,J＝2.7Hz,1H),7.92-7.91(m,1H),7.84-7.82(m,2H),7.73(s,1H),6.91(s,1H),3.91(s,3H),3.22(s,4H),2.60(s,4H),2.41(s,3H),2.14(d,J＝14.1Hz,6H)。
实施例79:
(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]辛烷-1,3,5-三烯-3-基)二甲基氧化膦(化合物79)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000315
在氮气氛围下，将化合物79-1(5g,27.3mmol)溶于二氧六环(60mL)中。随后，向反应液中加入氨基甲酸叔丁酯(4.8g,40.9mmol)、醋酸钯(613mg,2.7mmol)、2-二环己基磷-2′,4′,6′-三异丙基联苯(2.0g,4.1mmol)和碳酸铯(17.8g,54.6mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(250mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到5.9g化合物79-2。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.23-7.19(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.96-6.92(m,1H),3.13-3.09(m,4H),1.51(s,9H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000316
将化合物79-2(5g,22.8mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，随后向上述反应液中加入三氟乙酸(7mL)。反应体系在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩得到2.4g化合物79-3。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.86(d,J＝7.6Hz,1H),6.60(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.49(d,J＝2.0Hz,1H),3.11-3.08(m,4H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000317
根据实施例1中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物79-3(12g,101mmol)，得到2.8g化合物79-4和0.75g化合物85-1。
化合物79-4： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ7.31(s,1H),6.56(s,1H),3.10-3.02(m,4H)。
化合物85-2： 1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ6.79(d,J＝7.6Hz,1H),6.59-6.55(m,1H),3.95(br s,2H),2.97-2.95(m,4H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000318
根据实施例1中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物79-4(1g,4.1mmol)，得到0.77g化合物79-5。
MS(ESI)M/Z:196.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000319
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物79-5(400mg,2.1mmol)，得到220mg化合物79-6。
MS(ESI)M/Z:385.9,387.9[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000320
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物79-6(100mg,0.3mmol)，得到53mg化合物79。
MS(ESI)M/Z:638.3,640.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝3.2Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J＝13.2Hz,1H),6.87(s,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),3.85-3.80(m,4H),3.11-3.06(m,2H),2.95-2.87(m,6H),1.89(d,J＝13.2Hz,6H)。
实施例80:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基甲磺酰胺(化合物80)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000321
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物80-1(3.1g,22.2mmol)，得到3.2g化合物80-2。
MS(ESI)M/Z:328.8,330.8[M+H] +[M+H]+。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000322
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物80-2(200mg,0.6mmol)，得到300mg化合物80-3。
MS(ESI)M/Z:581.2,583.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000323
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物80-3(250mg,0.43mmol)，得到100mg化合物80-4。
MS(ESI)M/Z:551.2,553.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000324
在室温条件下，将化合物80-4(40mg,0.07mmol)溶于吡啶(4mL)。随后，向上述反应液中加入甲基磺酰氯(42mg,0.4mmol)。将反应体系加热至50℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化(纯化条件如下：色谱柱：40克C18反相柱；流动相：水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速:35毫升/分钟；梯度：在25分钟内，乙腈从20％升到57％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干。)得到17mg化合物80。
MS(ESI,m/z):629.1,631.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.63(s,1H),8.46(s,1H),8.18(s,1H),8.16(s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.60(s,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.01-6.97(m,1H),6.79(s,2H),3.85(s,3H),3.80(s,3H),3.75-3.72(m,4H),2.95(s,3H),2.85-2.83(m,4H)。
实施例82:
(6-((5-溴-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d][1,3]二恶酚-4-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物82)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000325
将化合物82-1(750mg,3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)。随后，向上述反应液中依次加入碳酸铯(1.5g,4.6mmol)和氯溴甲烷(786mg,6.1mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液降至室温并加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到750mg化合物82-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.43(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝2.1Hz,1H),6.22(s,2H),3.83(s,3H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000326
将化合物82-2(1.00g,3.86mmol)溶于甲醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入2M氢氧化钾水溶液(3.8mL,7.7mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。然后加入水(20mL)并用浓盐酸调节其pH到5，析出固体，经过滤、烘干得到970mg化合物82-3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ13.32(s,1H),7.56-7.23(m,2H),6.19(s,2H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000327
在氮气氛围下，将化合物82-3(500mg,2mmol)溶于叔丁醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入三乙胺(826mg,8.2mmol)和叠氮磷酸二苯酯(842mg,3.1mmol)。反应体系在室温搅拌2小时后，升温至90℃并继续搅拌16h。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到100mg化合物82-4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.44(d,J＝2.0Hz,1H),6.38(d,J＝2.0Hz,1H),5.94(s,2H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000328
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物82-4(100mg,0.5mmol)，得到60mg化合物82-5。
MS(ESI)M/Z:218.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000329
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物82-5(60mg,0.3mmol)，得到20mg化合物82。
MS(ESI)M/Z:593.1,595.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.76(s,1H),9.19(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,3.9Hz,1H),8.86(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.32(s,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.65(d,J＝9.3Hz,1H),7.14(d,J＝1.5Hz,1H),7.08(d,J＝1.5Hz,1H),5.98(s,2H),3.77(s,3H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例88:
(6-((5-溴-2-((4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物88)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000330
将化合物6-1(500mg，2.0mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向上述溶液中依次加入无水碳酸钾(550mg，4.0mmol)和N-异丙基哌嗪(316mg，2.4mmol)。将反应液加热至90℃并继续搅拌16小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到439mg化合物88-1。
MS(ESI)M/Z:360.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000331
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物88-1(260mg，0.7mmol)，得到280mg化合物88-2。
MS(ESI)M/Z:330.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000332
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物88-2(48mg，粗品)，得到20mg化合物88。
MS(ESI)M/Z:705.2,707.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.59(s,1H),9.02-8.99(m,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.31(s,1H),8.23(s,1H),7.75(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.53(s,1H),7.38(s,1H),6.77(s,1H),3.92(s,3H),3.71(s,3H),3.17(s,5H),2.96(s,4H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.29(d,J＝ 6.8Hz,6H)。
实施例93:
(6-((5-溴-2-((3-氟-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物93)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000333
根据实施例1步骤4中的方法制备将原料替换为2,3-二氟-6-硝基苯甲醚(5g，26.4mmol)和4-哌啶酮缩乙二醇(4.5g,31.7mmol)，得到6.8g化合物93-1。
MS(ESI)M/Z:313.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000334
根据实施例68步骤3中的方法制备将原料替换为化合物93-1(6.7g，21.5mmol)，得到4.7g化合物93-2。
MS(ESI)M/Z:391.2,393.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000335
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物93-2(4.5g，11.4mmol)，得到4.38g化合物93-3。
MS(ESI)M/Z:393.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000336
在室温条件下，将化合物93-3(2.00g,5.1mmol)溶于三氟乙酸(15mL)和水(3mL)中。随后，将反应体系加热至60℃并继续搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(80mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用反向C18柱纯化。纯化方法如下：流动相水(含0.1％碳酸氢铵)和乙腈；梯度在25分钟内，乙腈从30％升到55％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到1.1g化合物93-4。
MS(ESI)M/Z:349.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000337
将化合物93-4(400mg，1.1mmol)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入N-甲基哌嗪(230mg，2.3mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到403mg化合物93-5。
MS(ESI)M/Z:433.2[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000338
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物93-5(220mg,0.5mmol)，得到202mg化合物93-6。
MS(ESI)M/Z:403.3[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000339
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物93-6(202mg，0.5mmol)，得到77mg化合物93。
MS(ESI)M/Z:778.4,780.4[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.70(s,1H),8.89–8.74(m,4H),8.34(s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.58(d,J＝9.6Hz,1H),7.49(d,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,3H),3.75(s,3H),3.09-2.97(m,4H),2.61-2.53(m,4H)2.37-2.29(m,5H),2.16(s,3H),2.03(d,J＝14.4Hz,6H),1.82-1.78(m,2H),1.60-1.48(m,2H)。
19F NMR(282MHz,DMSO-d 6)δ-137.78。
实施例100:
(6-((5-溴-2-((3-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物100)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000340
根据实施例68步骤3中的方法制备将原料替换为化合物100-1(10g，80mmol)，得到11.4g化合物100-2。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.10(dd,J＝8.4,8.4Hz,1H),6.41(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),5.37(s,2H),1.99(d,J＝2.0Hz,3H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000341
将化合物100-2(8.5g，41.7mmol)溶于三氟乙酸酐(TFAA，87.5g，416mmol)中。随后，在0℃下向上述反应液中加入硝酸铜(23.36g，125mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液滴加到饱和碳酸氢钠(500mL)中淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(200mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到8g化合物100-3。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),8.41(d,J＝6.8Hz,1H),2.24(d,J＝2.4Hz,3H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000342
将化合物100-3(890mg，2.6mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)中。随后，向上述反应液中加入稀硫酸水溶液(2mol/L，8mL)。将反应体系升温至100℃并继续搅拌2小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并将反应液加入到乙酸乙酯(50mL)中稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液调节其pH到8。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到600mg化合物100-4。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.52(s,2H),2.15(d,J＝2.7Hz,3H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000343
将化合物100-4(600mg，2.4mmol)溶于浓硫酸(6mL)中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入亚硝酸钠(382mg，5.5mmol)并在该温度下继续搅拌1小时。然后，向反应液中依次加入冰水(3g)和硫酸铜(500mg，3.1mmol)的乙醇(6mL)溶液。将反应体系升温至80℃并继续搅拌1小时。TLC监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到370mg化合物100-5。
1H-NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.33(m,1H),8.11-8.08(m,1H),2.48-2.41(m,3H)。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000344
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为100-5(270mg，1.2mmol)，得到130mg化合物100-6。
MS(ESI)M/Z:301.1,303.0[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000345
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为100-6(160mg，0.5mmol)，得到130mg化 合物100-7。
MS(ESI)M/Z:303.1[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000346
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物100-7(130mg,0.4mmol)，得到90mg化合物100-8。
MS(ESI)M/Z:273.1[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000347
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为100-8(60mg，0.2mmol)，得到62mg化合物100。
MS(ESI)M/Z:648.2,650.2[M+H] +。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.71(s,1H),9.41(s,1H),9.01-8.85(m,3H),8.36(s,1H),7.84-7.80(m,2H),7.46(s,1H),7.41-7.33(m,2H),3.83(s,3H),3.61-3.59(m,4H),2.97(s,2H),2.71(s,2H),2.25(s,3H),2.05(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例111:
(6-((5-溴-2-((4-(顺式-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物111)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000348
根据实施例1步骤4的方法制备，将原料替换为顺式-2,6-二甲基吗啉(345mg，3mmol)，得到580mg化合物111-1。
MS(ESI)M/Z:345.1,347.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000349
根据实施例1步骤5的方法制备，将原料替换为化合物111-1(530mg，1.5mmol)，得到500mg化合物111-2。
MS(ESI)M/Z:347.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000350
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物111-2(160mg,0.5mmol)，得到130mg化合物111-3。
MS(ESI)M/Z:317.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000351
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物111-3(120mg，0.4mmol)，得到98mg化合物111。
MS:(ESI,m/z):691.8,693.8[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.60(s,1H),8.99(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.25(s,1H),7.74(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.42(s,1H),6.71(s,1H),3.74(s,3H),3.85-3.79(m,2H),3.76(s,3H),2.96(d,J＝11.2Hz,2H),2.41(t,J＝10.8Hz,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.20(d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例121:
(6-((5-溴-2-((4-(4-羟基哌啶-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基]嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物121)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000352
根据实施例88步骤1的方法制备，将原料替换为4-哌啶酮缩乙二醇(0.68g，4.7mmol)，得到1g化合物121-1。
MS:(ESI,m/z):375.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000353
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物121-1(1g，2.7mmol)，得到0.7g化合物121-2。
MS(ESI)M/Z:345.3[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000354
在室温和氮气条件下，将化合物121-2(600mg，1.7mmol)和化合物1-5(719mg，1.7mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中。随后，向反应液中加入碳酸铯(1.1g，3.5mmol)和PEPPSI TM-IPr(CAS#：905459-27-0，118mg，0.2mmol)。将反应体系升温至90℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(20mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到400mg化合物121-3。
MS(ESI)M/Z:720.1,722.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000355
根据实施例93中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物121-3(0.4g，0.6mmol)，得到0.11g化合物121-4。
MS(ESI)M/Z:676.0,678.0[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000356
将化合物121-4(50mg，0.07mmol)溶于甲醇(1mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入硼氢化钠(4mg，0.1mmol)。将反应液升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液经反向制备：色谱柱：80g C18反向柱；流动相：水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速:50mL/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从10％升到60％；检测波长：254nm。得到25mg化合物121。
MS(ESI)M/Z:678.4,680.4[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.64(s,1H),9.00(dd,J＝9.6,3.2Hz,1H),8.74(dd,J＝9.0,1.8Hz,2H),8.30(s,1H),8.22(s,1H),7.81(s,1H),7.63-7.43(m,3H),6.75(s,1H),3.92-3.80(m,7H),3.16-3.12(m,2H),2.75-2.68(m,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),2.02-1.98(m,2H),1.76-1.68(m,3H)。
实施例133:
(6-((5-溴-2-((4-(9-(2-氟乙基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物133)的制备
Figure PCTCN2021081868-appb-000357
根据实施例88中步骤1的方法制备，将原料替换为3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-甲酸叔丁酯(1.22g,4.8mmol)，得到1.6g化合物133-1。
MS(ESI)M/Z:486.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000358
将化合物133-1(1.6g,3.3mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中；随后在0℃条件下，向上述反应液中加入氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4mol/L,10mL)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时；LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，得到1.38g化合物133-2盐酸盐。
MS(ESI)M/Z:386.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000359
将化合物133-2盐酸盐(200mg,0.47mmol)和1-溴-2-氟乙烷(132mg,1.04mmol)溶于乙腈(5mL)中。随后向上述反应液中加入无水碳酸钾(359mg,2.6mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝8/1)得到130mg化合物133-3。
MS(ESI)M/Z:432.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000360
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物133-3(130mg,0.3mmol)，得到80mg化合物133-4。
MS(ESI)M/Z:401.5[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000361
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物133-4(70mg,0.17mmol)，得到51mg化合物133。
MS(ESI)M/Z:777.2,779.2[M+H] +。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),8.85-8.75(m,3H),8.43(s,1H),8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.81(s,1H),7.54(s,2H),6.89(s,1H),4.64-4.60(m,1H),4.48-4.44(m,1H),3.81(s,3H),3.76(s,3H),2.84-2.80(m,4H),2.73-2.67(m,1H),2.60-2.57(m,1H),2.46(s,4H),2.01(d,J＝14.4Hz,6H),1.56(s,8H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-216.89。
实施例135:
(6-((5-溴-2-((4-((反式-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物135)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000362
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为反式-2,6-二甲基吗啉(2S,6S构型与2R,6R的外消旋混合物，553mg,4.8mmol)，得到1.02g化合物135-1。
MS(ESI,m/z):345.0,347.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000363
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物135-1(1g,2.9mmol)，得到828mg化合物135-2。
MS(ESI,m/z):347.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000364
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物135-2(150mg,0.43mmol)，得到134mg化合物135-3。
MS(ESI)M/Z:317.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000365
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物135-3(70mg,0.2mmol)，得到80mg外消旋化合物135。
MS(ESI)M/Z:692.1,694.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ12.67(s,1H),8.87-8.80(m,2H),8.76(s,1H),8.45(s,1H),8.28(s,1H),7.89(s,1H),7.69(s,1H),7.59-7.53(m,2H),6.84(s,1H),4.07-4.02(m,2H),3.83(s,3H),3.77(s,3H),3.32(s,2H),2.98-2.93(m,2H),2.02(d,J＝14.4Hz,6H),1.18(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例144:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷9-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物144)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000366
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-4-甲酸叔丁酯(615mg,2.4mmol)，得到900mg化合物144-1。
MS(ESI,m/z):486.1,488.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000367
将化合物144-1(900mg,1.85mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后向上述反应液中加入三氟乙酸(3mL)并继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。将所得残余物溶于甲醇(10mL)中。随后，向上述反应液中加入冰醋酸(223mg，3.71mmol)和甲醛水溶液(37％，2mL)并在室温继续搅拌30分钟。向上述反应液中分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(787mg,3.71mmol)并继续在室温搅拌1.5小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。得到600mg化合物144-2。
MS(ESI)M/Z:400.0,402.0[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000368
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物144-2(420mg,1.05mmol)，得到310mg化合物144-3。
MS(ESI,m/z):402.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000369
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物144-3(300mg,0.75mmol)，得到142mg化合物144-4。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000370
根据实施例1步骤7的方法制备，将原料替换为化合物144-4(72mg,0.2mmol)，得到70mg化合物144。
MS:(ESI,m/z):747.2,749.2[M+H] +。
1H-NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.59(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.31(s,1H),8.22(s,1H),7.69(s,1H),7.64-7.60(m,2H),7.35(s,1H),6.77(s,1H),3.93(s,3H),3.88(s,2H),3.77(s,3H),2.97-2.84(m,4H),2.65-2.47(m,7H),2.15(d,J＝14.0Hz,8H),1.74(s,2H)。
实施例147:
N-(4-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)双环[4.2.0]八-1,3,5-三烯-3-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物147)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000371
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物79-4(1g,4.1mmol)，得到化合物1.1g 147-1。
MS(ESI)M/Z:321.8[M-H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000372
将化合物147-1(1.4g,4.3mmol)和无水碳酸钾(1.2g,8.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。随后，向上述反应液中加入碘甲烷(909mg,6.4mmol)并在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(100mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到1.3g化合物147-2。
MS(ESI)M/Z:338.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000373
根据实施例79中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物147-2(1.3g,3.7mmol)，得到0.52g化合物147-3。
MS(ESI)M/Z:325.0[M–H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000374
根据实施例79中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物147-3(520mg,1.6mmol)，得到250mg化合物147-4。
MS(ESI)M/Z:227.2[M–H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000375
将5-溴-2,4-二氯嘧啶(2g,8.8mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入无水碳酸钾(3.64g,26.3mmol)和147-4(240mg,1.1mmol)。将反应液加热至60℃并继续搅拌12小时。
LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并向反应液中加入水(150mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到200mg化合物147-5。
MS(ESI)M/Z:416.9,418.9[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000376
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物147-5(100mg,0.24mmol)，得到62mg化合物147。
MS(ESI)M/Z:669.2,671.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.12(s,1H),8.04(s,1H),7.76(s,1H),7.72(s,1H),7.68(s,1H),7.26(s,1H),6.83(s,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.83-3.79(m,4H),3.29(s,3H),3.06(s,3H),3.03-2.97(m,2H),2.91-2.86(m,4H),2.83-2.68(m,2H)。
实施例148:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(2-甲基吗啉基)哌啶-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物148)的制备
Figure PCTCN2021081868-appb-000377
将化合物121-6(50mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷中。随后，向上述反应液中加入冰醋酸(8.8mg,0.15mmol)和2-甲基吗啉(15mg,0.15mmol)并在室温继续搅拌30分钟。向反应液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(47mg,0.2mmol)并在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩。所得残余物经C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱：20g C18反向柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速15mL/分钟；梯度在30分钟内，乙腈从10％升到70％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到23mg化合物148(外消旋)。
MS(ESI)M/Z:761.2,763.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.60(s,1H),9.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.78–8.64(m,2H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.76(s,1H),7.61(d,J＝9.6Hz,1H),7.54(s,1H),7.34(s,1H),6.72(s,1H),3.92(s,4H),3.79(s,5H),3.26-3.22(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.65-2.57(m,2H),2.32(s,2H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.98(s,3H),1.28(s,2H),1.21(d,J＝6.2Hz,3H)。
实施例150:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(氧杂环丁-3-基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物150)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000378
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-叔丁氧羰基哌嗪(4.5g,24mmol)，得到8g化合物150-1。
MS(ESI,m/z):416.0,418.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000379
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物150-1(7.9g,19mmol)，得到7g化合物150-2。
MS(ESI,m/z):418.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000380
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物150-2(5.5g,13.2mmol)，得到3.6g化合物150-3。
MS(ESI,m/z):388.3[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000381
在氮气氛围下，将化合物1-5(3.7g,9mmol)和150-3(3.5g,9.0mmol)溶于二氧六环(5mL)。随后，向上述反应液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉)](3-氯吡啶)二氯化钯(35mg，0.05mmol)和碳酸铯(249mg，0.8mmol)。将反应体系加热至95℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到3.2g化合物150-4。
MS(ESI,m/z):763.3,765.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000382
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物150-4(1g,1.3mmol)，得到0.9g化合物150-5。
MS(ESI,m/z):663.3,665.3[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000383
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物150-5(150mg,0.23mmol)和3-氧杂环丁酮(49mg,0.68mmol)，得到40mg化合物150。
MS(ESI,m/z):719.4,721.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.58(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.72(dd,J＝13.2,2..0Hz,2H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.62(s,3H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),4.70(d,J＝6.8Hz,4H),3.90(s,3H),3.72(s,3H),3.63(s,1H),3.01(s,4H),2.49(s,4H),2.13(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例153:
(6-((5-溴-2-((4-(3-(一氟甲基)-4-甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基))苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物153)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000384
将2-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,9.3mmol)和三乙胺(2.8g,27.8mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中。在0℃条件下，向上述反应液中加入氯甲酸苄酯(3.2g,18.5mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌3小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入冰水(25g)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝5/1)得到3g化合物153-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ7.43-7.27(m,5H),5.09(s,2H),4.83(s,1H),4.13-3.66(m,4H),3.41(dd,J＝16.2,9.6Hz,1H),3.30(s,1H),2.92(d,J＝10.8Hz,3H),1.40(s,9H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000385
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物153-2(3g,8.6mmol)，得到1.3g化合物153-3。
MS(ESI,m/z):265.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000386
将化合物153-3(1.3g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。随后，在氮气氛围和–60℃下，向上述反应液中滴加二乙胺基三氟化硫(4.76g,29.5mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，在0℃条件下向反应液中缓慢滴加氢氧化钠水溶液(1mol/L,30mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到0.78g化合物153-4。
MS(ESI,m/z):267.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000387
将化合物153-4(780mg,2.9mmol)溶于乙醇(10mL)中。随后，向上述溶液中加入湿钯碳(10％，250mg)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL x 3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，得到250mg化合物153-5。
MS(ESI)M/Z:133.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000388
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物153-5(250mg,1.9mmol)，得到400mg化合物153-6。
MS(ESI,m/z):362.0,364.0[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000389
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物153-6(309mg,0.9mmol)，得到220mg化合物153-7。
MS(ESI,m/z):364.1[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000390
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物153-7(120mg,0.3mmol)，得到100mg化合物153-8。
MS(ESI,m/z):334.3[M+H] +。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000391
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物153-8(70mg,0.2mmol)，得到30mg化合物153。
MS(ESI,m/z):709.3,711.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.56(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.77–8.66(m,2H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),8.14(s,1H),7.66-7.58(m,3H),7.41(s,1H),6.72(s,1H),4.82–4.33(m,2H),3.91(s,3H),3.73(s,3H),3.13-3.01(m,4H),2.83(s,1H),2.54(s,5H),2.16(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例155:
(6-((5-溴-2-((4-((2S,6S)-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦和
(6-((5-溴-2-((4-((2R,6R)-2,6-二甲基吗啉基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000392
将消旋体化合物135(反式，70mg,0.1mmol)进行手性拆分(拆分条件：手性柱(R,R)-Whelk-01,2.12 x 25cm，5m；流动相A正己烷(10mM氨气的甲醇溶液)，流动相B乙醇；流速20mL/min；梯度50％B；检测波长210/270nm)得到23mg光学纯化合物155a和11mg光学纯化合物155b。
155a：MS(ESI,m/z)692.2,694.2[M+H] +。
[α] D 25＝–31.5°(c＝0.35，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.71(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝12.9,1.8Hz,2H),8.28(s,1H),8.17(s,1H),7.64(s,2H),7.60(s,1H),7.54(s,1H),6.72(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.26(d,J＝6.6Hz,6H)。
155b:MS(ESI,m/z)692.2,694.2[M+H] +。
[α] D 25＝+35.8°(c＝0.22，MeOH)
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.73(s,1H),8.97(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(dd,J＝13.2,1.8Hz,2H),8.27(s,1H),8.16(s,1H),7.64-7.54(m,4H),6.72(s,1H),4.13-4.08(m,2H),3.94(s,3H),3.81(s,3H),3.00-2.96(m,2H),2.58-2.52(m,2H),2.15(d,J＝14.1Hz,6H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。
实施例164:
(6-((5-溴-2-((4-(3-(氟甲基)-4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物164)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000393
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为1-叔丁氧羰基-2-(羟甲基)哌嗪(1.1g,8mmol)，得到1.7g化合物164-1。
MS(ESI,m/z):446.1,448.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000394
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物164-1(528mg,1.2mmol)，得到453mg化合物164-2。
MS(ESI,m/z):346.1,348.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000395
将化合物164-2(409mg,1.2mmol)溶于1,2-二氯乙烷(13mL)中，随后，向上述反应液中加入丙酮(823mg,14.2mmol)并继续搅拌30分钟；随后，向上述反应中加入三乙酰氧基硼氢化钠(907mg，4.3mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)。混合液用氯仿(100mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(100mL×3 次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到310mg化合物164-3。
MS(ESI,m/z):388.2,390.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000396
根据实施例153中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物164-3(284mg,0.7mmol)，得到108mg化合物164-4。
MS(ESI,m/z):390.0,392.0[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000397
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物164-4(108mg,0.3mmol)，得到59mg化合物164-5。
MS(ESI,m/z):392.1[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000398
根据实施例1中步骤6的方法制备，将相应原料替换为化合物164-5(59mg,0.15mmol)，得到59mg化合物164-6。
MS(ESI,m/z):362.3[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000399
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物164-6(59mg,0.16mmol)，得到25mg化合物164。
MS(ESI,m/z):737.2,739.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.86–8.74(m,3H),8.43(s,1H),8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.73(s,1H),7.55-7.50(m,2H),6.84(s,1H),4.70(d,J＝3.9Hz,1H),4.54(d,J＝3.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.67(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.23–2.96(m,4H),2.91–2.71(m,3H),2.15(d,J＝14.4Hz,6H),1.25(d,J＝6.6Hz,3H),1.15(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例168:
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(1-甲基八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦(化合物168)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000400
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为7-叔丁氧羰基-4,7-二氮杂双环[4.3.0]壬烷(550mg,2.43mmol)，得到700mg化合物168-1。
MS(ESI,m/z):456.0,458.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000401
根据实施例144中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物168-1(650mg,1.42mmol)，得到550mg化合物168-2。
MS(ESI,m/z):370.1,372.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000402
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物168-2(600mg,1.62mmol)，得到360mg化合物168-3。
MS(ESI,m/z):372.3[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000403
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物168-3(160mg,0.43mmol)，得到130mg化合物168-4。
MS(ESI,m/z):342.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000404
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物168-4(87mg,0.26mmol)，得到47mg化合物168。
MS(ESI,m/z):717.2,719.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.56(s,1H),8.96(dd,J＝9.6,4.4Hz,1H),8.72(s,1H),8.69(s,1H),,8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.16(s,1H),7.59(d,J＝10.0Hz,1H),7.38(s,1H),7.34(s,1H),6.74(s,1H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.46(s,1H),3.11-2.58(m,7H),2.35(s,5H),2.12(d,J＝14.4Hz,8H)。
实施例171:
N-(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-吗啉代苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)-N-甲基甲磺酰胺(化合物171)的制备
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000405
将化合物171-1(15g,65mmol)溶于水(800mL)中；随后，向上述反应液中加入乙二醛水溶液(40％)(23.6mL)。将所得反应体系加热至100℃并继续搅拌4小时。
TLC监控显示原料消失后。将反应液冷却至室温。将析出固体过滤，滤饼用水(100mL×2次)。将滤饼烘干后得到18.2g化合物171-2。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.18(d,J＝1.8Hz,1H),9.10(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),8.27(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000406
将化合物171-2(16g,63mmol)溶于乙醇(250mL)中。随后，向上述反应中加入氯化铵(50g，929mmol)，铁粉(65g，1.1摩尔)和水(170mL)；将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。
LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙酸乙酯(100mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(1L)，并用乙酸乙酯(1.5L×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(1L×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到6.3g化合物171-3。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ8.94(d,J＝1.8Hz,1H),8.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.80(d,J＝9.0Hz,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),6.21(br,2H)。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000407
根据实施例80中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物171-3(3g,13.4mmol)，得到3.5g化合物171-4。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.13-9.09(m,2H),8.28(d,J＝9.0Hz,1H),8.22(d,J＝9.0Hz,1H),3.71-3.67(m,6H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000408
将化合物171-4(8g，21mmol)溶于甲醇(80mL)和四氢呋喃(80mL)的混合溶剂中。随后，在0℃条件下，向上述反应液中加入50％氢氧化钠水溶液(33.6g，420mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，反应液用水(200mL)稀释后，用浓盐酸调节其pH到6。混合液用氯仿和异丙醇(3：1，80mL×3次)的混合溶剂萃取。合并有机相，有机相先用饱和食盐水(300mL x 2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝5/1)得到6g化合物171-5。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.83(br,1H),9.09-9.01(m,2H),8.15(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(d,J＝9.0Hz,1H),3.31(s,3H)。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000409
根据实施例147中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物171-5(3g，9.9mmol)，得到3g化合物171-6。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.92-8.90(m,2H),8.06-8.02(m,2H),3.41(s,3H),3.30(s,3H)。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000410
根据实施例79中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物171-6(2.8g,8.8mmol)，得到4g化合物171-7。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.82(d,J＝9.6Hz,1H),8.79-8.77(m,2H),8.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.87(br,1H),3.45(s,3H),3.14(s,3H),1.45(s,9H)。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000411
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物171-7(1g,2.8mmol)，得到0.68g化合物171-8。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ8.67(d,J＝2.1Hz,1H),8.58(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.30(d,J＝9.0Hz,1H),4.83(br,2H),3.41(s,3H),3.16(s,3H)。
步骤8：
Figure PCTCN2021081868-appb-000412
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物171-8(650mg,2.6mmol)，得到1g化合物171-9。
1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ9.11(s,1H),9.05-8.97(m,2H),8.66(s,1H),8.56(d,J＝9.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.3Hz,1H),3.41(s,3H),3.19(s,3H)。
步骤9：
Figure PCTCN2021081868-appb-000413
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物171-9(80mg,0.18mmol)，得到18mg化合物171。
MS(ESI)M/Z:695.1,697.1[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.81(d,J＝1.8Hz,1H),8.73(d,J＝9.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.92(s,1H),7.88(s,1H),7.51(s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),6.83(s,1H),3.91(s,3H),3.82-3.78(m,4H),3.72(s,3H),3.49(s,3H),3.20(s,3H),2.92-2.86(m,4H)。
实施例183:
N-(2-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-)(9-甲基-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)苯基)氨基}嘧啶-4-基)氨基)苯基-N-甲基环丙烷磺酰胺(化合物183)
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000414
在0℃条件下，将三乙胺(2.16g，21.3mmol)和甲胺(22mL，43mmol)的四氢呋喃溶液溶于二氯甲烷(16mL)。随后，向上述反应液中加入环丙基磺酰氯(2g，14.2mmol)。将反应体系升至室温并继续搅拌24小时，LCMS监控显示原料消失后，将反应体系减压蒸馏，并把所得残余物溶于乙腈(20mL)中。向反应液中加入碳酸铯(5.8g，18mmol)和2-硝基氟苯(2.5g,18mmol)后， 继续在室温搅拌24小时。TLC监控显示原料消失后，将反应体系减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到2.7g化合物183-2。
MS(ESI)M/Z:257.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000415
根据实施例1中步骤6的方法制备，将相应原料替换为化合物183-2(2.4g,9.37mmol)，得到2.1g化合物183-3。
MS(ESI,m/z):227.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000416
根据实施例2中步骤1的方法制备，将相应原料替换为化合物183-3(1g,4.6mmol)，得到0.4g化合物183-4。
MS(ESI,m/z):416.9,418.9[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000417
根据实施例1中步骤7的方法制备，将相应原料替换为化合物183-4(100mg,0.24mmol)和化合物101-3(133mg,0.36mmol)，得到36mg化合物183。
MS(ESI,m/z):750.4,752.4[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.56(s,1H),8.20-8.15(m,2H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.70(s,1H),7.61(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.86-6.78(m,2H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.30(s,3H),3.12(s,4H),2.89(s,4H),2.78(s,3H),2.75-2.69(m,1H),1.82-1.70(m,8H),1.11-1.01(m,4H)。
实施例200：
(6-((5-溴-2-((5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]异恶唑-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000418
在室温条件下，将2-羟基-3-硝基苯甲酸甲酯(10.0g,50.7mmol)溶于冰醋酸(150g)中。随后，向上述反应液中滴加溴素(3.9mL)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液倒入水(500mL)中。析出固体经过滤、烘干，得到13g化合物200-2。
MS(ESI)M/Z:274.0,276.0[M-H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000419
在室温条件下，将化合物200-2(1g,3.6mmol)和盐酸羟胺(1.01g,14.49mmol)溶于甲醇(80mL)中。随后，向反应液中加入氢氧化钾(1.63g,28.98mmol)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩后，加入水(20mL)稀释，用2N盐酸调节其pH到2。析出固体经过滤、烘干，得到0.8g化合物200-3。
MS(ESI)M/Z:275.0,277.0[M-H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000420
将化合物200-3(6g,21.66mmol)溶于四氢呋喃(80mL)中。随后，向反应液中加入碳酰二咪唑(7.02g,43.32mmol)，将反应体系升温至65℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温病减压浓缩。向残余物中加入水(100mL)，用2N盐酸水溶液调节其pH至2。析出固体经过滤、烘干，得到5.5g化合物200-4。
MS(ESI)M/Z:257.0,259.0[M-H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000421
将化合物200-4(1g,3.8mmol)和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.76g,11.7mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入卡特缩合剂(苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐，3.42g,7.8mmol)。将反应体系升温至50℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用C18反相柱纯化。纯化条件如下：色谱柱，80g C18反相柱；流动相，水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速，50mL/分钟；梯度，在15分钟内，乙腈从25％升到50％；检测波长，254nm。收集产品，减压冻干，得到0.7g化合物200-5。
MS(ESI)M/Z:341.0,343.0[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000422
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为200-5(400mg,1.18mmol)，得到350mg化合物200-6。
MS(ESI)M/Z:343.1[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000423
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为200-6(400mg,1.17mmol)，得到200mg化合物200-7。
MS(ESI)M/Z:313.2[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000424
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为200-7(100mg,0.32mmol)，得到45mg化合物200。
MS(ESI)M/Z:688.3,690.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.91(d,J＝1.8Hz,1H),8.85(d,J＝1.8Hz,1H),8.75(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.43(d,J＝6.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.65-7.62(m,2H),3.83(s,3H),3.80-3.71(m,4H),3.04-3.01(m,4H),2.66(s,3H),2.26(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例205：
(6-((5-溴-2-((4-(1-(2-氟乙基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000425
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物168-1(600mg,1.3mmol)，得到456mg化合物205-1。
MS(ESI)M/Z:457.3[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000426
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物205-1(600mg,1.3mmol)，得到456mg化合物205-2。
MS(ESI)M/Z:357.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000427
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物205-2(200mg,0.56mmol)，得到70mg化合物205-3。
MS(ESI)M/Z:403.4[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000428
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物205-3(70mg,0.17mmol)，得到60mg化合物205-4。
MS(ESI)M/Z:373.4[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000429
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物205-4(60mg,0.1mmol)，得到5mg化合物205。
MS(ESI)M/Z:749.3,751.3[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.57(s,1H),8.98(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),8.74-8.67(m,2H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),8.09(s,1H),7.61(s,1H),7.50(s,1H),7.31(s,1H),6.72(s,1H),4.57-4.45(m,2H),3.90(s,3H),3.78(s,3H),3.28-3.62(m,9H),2.27-2.20(m,1H),2.12(d,J＝14.4Hz,6H),1.99-1.91(m,1H),1.72(s,3H)。
实施例217：
(6-((5-溴-2-((4-(2,4-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000430
在室温条件下，将1-氧杂-6-氮杂-螺[2.5]辛-6-甲酸叔丁基酯217-1(5g,23.44mmol)溶于乙醇(80mL)和水(9mL)中。随后，向反应液中加入甲胺水溶液(30％，73g,705.2mmol)。该反应体系继续在室温搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液减压浓缩，得到5.7g化合物217-2。
MS(ESI)M/Z:245.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000431
将化合物217-2(1g,4.1mmol)和碳酸钾(1.69g,12.2mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中滴加2-氯丙酰氯(769mg,6.1mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物溶于四氢呋喃(15mL)中。在-78℃和氮气氛围下，向反应液中加入叔丁醇钾(479mg,4.27mmol)。将反应液升温至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(100mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(150mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到1.2g外消旋化合物217-3。
MS(ESI)M/Z:299.3[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000432
根据实施例16中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物217-3(1.1g,3.69mmol)，得到0.7g化合物217-4。
MS(ESI)M/Z:199.3[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000433
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物217-4(750mg,3.78mmol)，得到1.1g化合物217-5。
MS(ESI)M/Z:427.9,429.9[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000434
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物217-5(1g,2.335mmol)，得到1g化合物217-6。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000435
在氮气氛围下，将化合物217-6(200mg,0.47mmol)溶于四氢呋喃(3mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入硼烷二甲硫醚(0.44mL)。将反应体系升至室温并继续搅拌16小时。LCMS显示原料消失后，在0℃条件下，向反应液中加入甲醇(5mL)并减压浓缩。所得残余物经反相柱纯化，纯化条件如下：色谱柱：40g C18反向柱；流动相：水(含10mM碳酸氢铵)和乙腈；流速:30mL/分钟；梯度：在30分钟内，乙腈从30％升到50％；检测波长：254nm。收集产品，减压冻干，得到80mg化合物217-7。
MS(ESI)M/Z:386.2[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000436
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物217-7(60mg,0.156mmol)，得到40mg外消旋化合物217。
MS(ESI)M/Z:761.4,763.4[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.87-8.78(m,3H),8.26(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.54-7.49(m,2H),6.86(s,1H),3.93(s,4H),3.71(s,3H),3.07–3.00(m,1H),2.91-2.80(m,5H),2.31(s,4H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H),1.90-1.63(m,5H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H)。
实施例219：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(氧杂环丁-3-基甲基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000437
根据实施例148的方法制备，将原料替换为化合物150-5(100mg,0.15mmol)和氧杂环丁烷-3-甲醛(39mg,0.45mmol)，得到50mg化合物219。
MS(ESI,m/z):733.3,735.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.86-8.79(m,3H),8.26(s,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.53-7.49(m,2H),6.84(s,1H),4.86-4.78(m,2H),4.48(t,J＝6.3Hz,2H),3.92(s,3H),3.69(s,3H),3.40-3.38(m,1H),2.94-2.82(m,6H),2.59(s,4H),2.16(d,J＝14.4Hz,6H)。
实施例221：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(7-甲基-3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-3-基)苯基)氨基嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000438
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物3,7-二氮杂双环[4.2.0]辛烷-7-羧酸叔丁酯(cas#：885271-73-8，509mg,2.4mmol)，得到700mg化合物221-1。
MS(ESI,m/z):442.1,444.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000439
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物221-1(700mg,1.58mmol)，得到400mg化合物221-2。
MS(ESI,m/z):444.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000440
在氮气氛围下，将化合物221-2(350mg,0.8mmol,)溶于四氢呋喃(4mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入氢化铝锂(60mg,1.5mmol)。将反应体系升温至65℃并继续搅拌2小时。 LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至0℃并向其中加入氢氧化钠水溶液(1M，0.5mL)，经过过滤。滤液经过减压浓缩，得到200mg化合物221-3。
MS(ESI,m/z):328.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000441
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物221-3(150mg,0.4mmol)，得到24mg外消旋化合物221。
MS(ESI,m/z):703.3,705.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.88-8.78(m,3H),8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),7.55(d,J＝9.6Hz,1H),7.48(s,1H),6.90(s,1H),3.95(s,3H),3.70(s,5H),3.39-3.26(m,2H),3.09-2.89(m,3H),2.72-2.65(m,1H),2.54(s,3H),2.17(d,J＝14.4Hz,6H),1.97-1.85(m,2H)。
实施例222：
(6-((5-溴-2-((4-(4-(3,3-二氟丙基)哌嗪-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000442
将3,3-二氟-1-丙醇(200mg，2.1mmol)，三乙胺(421mg,4.16mmol)和4-二甲氨基吡啶(51mg,0.42mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中分批加入对甲苯磺酰氯(600mg,3.15mmol)。将反应体系升温至室温并继续搅拌16小时。TLC监控显示原料消失后，向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(30mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到380mg化合物222-2。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.05-5.74(m,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),2.46(s,3H),2.27-2.15(m,2H)。
19F NMR(377MHz,CDCl 3)δ-118.40。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000443
将化合物150-5(300mg,0.43mmol)和碳酸钾(250mg,1.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。随后，向反应液中加入化合物222-2(136mg,0.5mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。LCMS监控原料消失后，将反应液冷却至室温。向反应液中加入水(30mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到38mg化合物222。
MS(ESI,m/z):741.2,743.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.61(s,1H),8.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.76(d,J＝2.1Hz,1H),8.72(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(s,1H),8.24(s,1H),7.66-7.64(m,3H),7.38(s,1H),6.75(s,1H),6.19-5.79(m,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),3.02(s,4H),2.70(s,6H),2.17-2.13(m,8H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-116.99。
实施例223：
(6-((5-溴-2-((4-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)吡咯烷-1-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000444
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为3-吡咯烷醇(2.51g,28.8mmol)，得到7.5g化合物223-1。
MS(ESI,m/z):317.0,319.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000445
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物223-1(7.5g,23.7mmol)，得到4.5g化合物223-2。
MS(ESI,m/z):319.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000446
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物223-2(500mg,1.57mmol)，得到420mg化合物223-3。
MS(ESI,m/z):289.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000447
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物223-3(377mg,1.31mmol)，得到470mg化合物223-4。
MS(ESI,m/z):664.1,666.1[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000448
将化合物223-4(500mg,0.75mmol)溶于二甲基亚砜(5mL)中。随后，向反应液中加入三乙胺(761mg,7.52mmol)并继续搅拌30分钟。在40℃条件下，向反应液中分批加入三氧化硫吡啶复合物(1.2g,7.52mmol)。反应体系继续在40℃搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入冰水(30g)淬灭。混合液用乙酸乙酯(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(30mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到260mg化合物223-5。
MS(ESI,m/z):662.3,664.3[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000449
根据实施例148中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物223-5(240mg,0.36mmol)和3-氟丫丁啶盐酸盐(201mg,1.81mmol)，得到170mg外消旋化合物223。
MS(ESI,m/z):721.0,723.0[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.90-8.79(m,3H),8.25(s,1H),7.79(s,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.40(s,1H),6.78(s,1H),5.33-5.11(m,1H),3.92(s,3H),3.87-3.82(m,2H),3.76(s,3H),3.59-3.48(m,2H),3.42-3.38(m,1H),3.26-3.19(m,1H),3.10-2.90(m,3H),2.19-2.09(m,7H),1.79-1.70(m,1H)。
19F NMR(282MHz,CD 3OD)δ-181.14。
实施例224：
(6-((5-溴-2-((4-(4-异丙基-2,2-二甲基-1-氧杂-4,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000450
根据实施例93中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物121-1(7g,18.7mmol)，得到4.64g化合物224-1。
MS(ESI)M/Z:331.1[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000451
在氮气氛围和0℃条件下，将三甲基碘化锍(1.05mg,5.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。随后，向反应液中加入氢化钠(60％，206mg,5.1mmol)并继续搅拌30分钟。向反应液中加入化合物224-1(850mg,2.6mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液。该反应体系继续在0℃搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入冰水(80g)。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯)得到200mg化合物224-2。
MS(ESI,m/z):345.2[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000452
将化合物224-2(320mg,0.9mmol)和2-甲基烯丙基胺(132mg,1.9mmol)溶于乙醇(6mL)中。随后，向反应液中加入二异丙基乙胺(240mg,1.9mmol)。将反应体系升温至70℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到330mg化合物224-3。
MS(ESI,m/z):416.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000453
将化合物224-3(245mg,0.6mmol)溶于浓硫酸(1.5mL)中。该反应体系继续在室温搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液加入冰水(30g)中淬灭并用碳酸钠调节其pH到10。混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到95mg化合物224-4。
MS(ESI,m/z):416.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000454
根据实施例164中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物224-4(95mg,0.2mmol)，得到100mg化合物224-5。
MS(ESI)M/Z:458.3[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000455
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物224-5(100mg,0.2mmol)，得到80mg化合物224-6。
MS(ESI)M/Z:428.3[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000456
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物224-6(60mg,0.1mmol)，得到20mg化合物224。
MS(ESI)M/Z:803.2,805.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.88-8.78(m,3H),8.27(s,1H),7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.56-7.50(m,2H),6.87(s,1H),3.93(s,3H),3.72(s,3H),3.05-2.99(m,2H),2.81-2.75(m,3H),2.53(s,2H),2.41(s,2H),2.17(d,J＝14.6Hz,6H),1.90-1.81(m,4H),1.29(s,6H),1.11(d,J＝6.6Hz,6H)。
实施例229：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(4-(1-甲基环丙基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000457
将化合物1-叔丁氧羰基哌嗪(5g，26.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中。随后，在0℃条件下，向反应液中加入醋酸酐(2.77mL,29.5mmol)并继续在该温度下搅拌20分钟。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。得到6g化合物229-2。
MS(ESI,m/z):229.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000458
在氮气氛围下，将化合物229-2(2g,8.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中。随后，在-78℃条件下，向反应液中滴加钛酸四异丙酯(10.5mL,10.5mmol)和乙基溴化镁(10.3mL,35.0mmol)的四氢呋喃溶液。将反应体系缓慢升温至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)和酒石酸钠钾水溶液(30mL)并继续搅拌30分钟。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(150mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：石油醚/甲基叔丁基醚＝2/1)得到0.85g化合物229-3。
MS(ESI,m/z):241.4[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000459
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物229-3(850mg,3.54mmol)，得到430mg化合物229-4。
MS(ESI)M/Z:141.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000460
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为化合物229-4(430mg,3.1mmol)，得到200mg化合物229-5。
MS(ESI)M/Z:370.2,372.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000461
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物229-5(200mg,0.54mmol)，得到100mg化合物229-6。
MS(ESI)M/Z:372.2[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000462
根据实施例1中步骤6的方法制备，将原料替换为化合物229-6(100mg,0.3mmol)，得到80mg化合物229-7。
MS(ESI)M/Z:342.1[M+H] +。
步骤7：
Figure PCTCN2021081868-appb-000463
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物229-7(80mg,0.23mmol)，得到15mg化合物229。
MS(ESI)M/Z:717.2,719.2[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.87-8.78(m,3H),8.26(s,1H),7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.56-7.51(m,2H),6.83(s,1H),3.91(s,3H),3.68(s,3H),2.89-2.82(m,8H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.19(s,3H),0.65-0.62(m,2H),0.45-0.42(m,2H)。
实施例232：
(6-((5-溴-2-((2-甲氧基-4-(4-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹恶啉-5-基)二甲基硫化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000464
将化合物1-3(1g,4.52mmol)溶于甲苯(10mL)中。随后向反应液中加入劳森试剂(2,4-双(对甲氧苯基)-1,3-二硫一二磷杂环丁烷-2,4硫化物，3.66g,9.0mmol)。将反应体系加热至110℃并继续搅拌3小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并加入水(50mL)。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到500mg化合物232-1。
MS(ESI)M/Z:238.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000465
根据实施例1中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物232-1(417mg,1.76mmol)，得到470mg化合物232-2。
MS(ESI,m/z):427.9,429.9[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000466
根据实施例93中步骤5的方法制备，将原料替换为化合物224-1(160mg,0.48mmol)和1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(210mg,1.45mmol)，得到112mg化合物232-3。
MS(ESI,m/z):459.4[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000467
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物232-3(110mg,0.24mmol)，得到80mg化合物232-4。
MS(ESI,m/z):429.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000468
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为化合物232-4(80mg,0.19mmol)和232-2(80mg,0.19mmol)，得到14mg化合物232。
MS(ESI,m/z):820.3,822.3[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ11.71(s,1H),8.79-8.77(m,2H),8.36-8.31(m,2H),8.20(s,1H),7.72-7.68(m,2H),7.40(s,1H),7.12(s,1H),6.67(s,1H),3.89(s,3H),3.74(s,3H),3.58-3.55(m,2H),3.38(s,3H),3.17-3.14(m,2H),2.81-2.66(m,10H),2.61-2.54(m,2H),2.49(s 3H),2.44(s,3H),2.41-2.37(m,1H),2.03-1.99(m,2H),1.72-1.65(m,2H)。
实施例234：
(6-((5-溴-2-((4-((3aS，7aS)-1-(环丙基甲基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
(6-((5-溴-2-((4-(((3aR，7aR)-1-(环丙基甲基)八氢-6H-吡咯并[2,3-c]吡啶-6-6基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021081868-appb-000469
化合物227(100mg)经过手性拆分，拆分条件：手性柱，CHIRALPAK ID 2 x 25cm(5m)；流动相A甲基叔丁基醚(10mM氨气甲醇),流动相B乙醇；流速20mL/min；梯度50％B；检测波长210/270nm；在9.45分钟得到20mg化合物234a，在11.8分钟得到20mg化合物234b。
234a：MS(ESI)M/Z:757.3,759.3[M+H] +； 1H NMR(300MHz,CD 3OD)δ8.87-8.77(m,3H),8.25(s,1H),8.10(s,1H),7.92(s,1H),7.53-7.48(m,2H),6.85(s,1H),3.92(s,3H),3.72(s,3H),3.21-3.16(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.86-2.70(m,4H),2.50-2.24(m,3H),2.16(dd,J＝14.7,1.8Hz,6H),1.96-1.77(m,4H),0.83-0.78(m,1H),0.47-0.43(m,2H),0.10-0.07(m,2H)。
234b：MS(ESI)M/Z:757.4,759.4[M+H] +； 1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.84-8.75(m,3H),8.23(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.46(m,2H),6.83(s,1H),3.90(s,3H),3.70(s,3H),3.19-3.13(m,1H),3.05-2.94(m,2H),2.84-2.66(m,4H),2.47-2.23(m,3H),2.14(dd,J＝14.4,2.8Hz,6H),1.94-1.76(m,4H),0.80-0.77(m,1H),0.44-0.40(m,2H),0.07-0.04(m,2H)。
实施例237：
1-((4-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)哌嗪-1-基)甲基)环丙烷-1-腈
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000470
根据实施例222中步骤1的方法制备，将原料替换为化合物237-1(1g,10.3mmol)，得到330mg化合物237-2。
1H NMR:(400MHz,CDCl 3)δ7.84-7.81(m,2H),7.40-7.36(m,2H),4.00(s,2H),2.46(s,3H),1.39-1.35(m,2H),1.09-1.05(m,2H)。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000471
根据实施例222中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物237-2(57mg,0.23mmol)，得到9mg化合物237。
MS(ESI)M/Z:742.4,744.4[M+H] +。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ12.58(s,1H),8.99(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),8.22(s,1H),7.68-7.62(m,3H),7.34(s,1H),6.75(s,1H),3.91(s,3H),3.72(s,3H),2.98-2.95(m,4H),2.72-2.63(m,4H),2.51(s,2H),2.15(s,3H),2.10(s,3H),1.35-1.28(m,2H),0.93-0.86(m,2H)。
实施例242：
(6-((5-溴-2-((4-(9-((1-氟环丙基)甲基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000472
将1-氟环丙烷羧酸(162mg,1.56mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，随后向反应液中加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(740mg,1.95mmol)并继续在室温搅拌30分钟。向反应液中加入133-2(500mg,1.3mmol)和N,N-二异丙基乙胺(838mg,6.49mmol)。反应体系在室温继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(50mL)淬灭。混合液用乙酸乙酯(80mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(80mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到560mg化合物242-1。
MS(ESI)M/Z:472.0[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000473
将化合物242-1(250mg,0.53mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，在氮气和0℃条件下向反应液中加入硼烷二甲硫醚(5mL)。将反应体系升至室温并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，在0℃条件下，将反应液缓慢滴加到甲醇(5mL)中。将反应液加热至65℃并继续搅拌30分钟。将反应液冷却至室温并减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到140mg化合物242-2。
MS(ESI)M/Z:458.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000474
将化合物242-2(140mg,0.31mmol)溶于乙醇(2.5mL)中。随后向反应中加入氯化铵(65mg，1.22mmol)，铁粉(85mg，1.53mmol)和水(0.5mL)。将所得反应体系加热至90℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温，过滤。滤饼用乙醇(2mL×2次)洗涤并将滤液减压浓缩。向所得残余物中加入水(5mL)，并用乙酸乙酯(7.5mL×2次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(5mL×2次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)，得到100mg化合物242-3。
MS(ESI)M/Z:428.2[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000475
将化合物242-3(93mg，0.22mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(1mL)中，随后依次向上述溶液中加入化合物1-5(60mg,0.15mmol)和甲烷磺酸(42mg，0.44mmol)。将反应液加热至95℃继续搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱80g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速50mL/分钟；梯度在10分钟内，乙腈从10％升到50％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到18mg化合物242。
MS(ESI)M/Z:802.9,804.9[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.60(s,1H),9.02(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(d,J＝2.1Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.70(s,1H),7.65(s,2H),7.33(s,1H),6.75(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.97-2.78(m,10H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.76-1.63(m,8H),1.20-1.10(m,2H),0.88-0.80(m,2H)。
实施例243:
(6-((5-溴-2-((4-(9-(1-氟-2-甲基丙烷-2-基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000476
将化合物133-2(9.7g,25.16mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中，随后向反应液中加入无水碳酸钾(14g,100.66mmol)和2-溴异丁酸乙酯(19.63g,100.66mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并将其倒入水(800mL) 淬灭。混合液用乙酸乙酯(300mL×3次)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(300mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯＝1/1)得到8.6g化合物243-1。
MS(ESI)M/Z:500.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000477
在氮气氛围下，将化合物243-1(500mg,1mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。随后，将反应液冷却至-78℃，向反应液中加入二异丁基氢化铝(1.5M，1.67mL,2.5mmol)并继续搅拌15分钟。将反应体系升温至0℃并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到370mg化合物243-2。
MS(ESI)M/Z:458.3[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000478
在氮气氛围下，将化合物243-2(500mg,1.09mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。随后在-10℃条件下，向反应液中缓慢滴加二乙胺基三氟化硫(1057mg,6.56mmol)并在该温度下继续搅拌30分钟。将反应体系升至室温并继续搅拌1小时。LCMS监控显示原料消失后，向反应液中加入水(10mL)淬灭。混合液用二氯甲烷(50mL×3次)萃取，合并有机相，有机相先用饱和食盐水(50mL×3次) 洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩；所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到400mg化合物243-3。
MS(ESI)M/Z:460.4[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000479
将化合物243-3(100mg,0.22mmol)溶于乙醇(5mL)和水(1mL)中。随后向反应液中加入铁粉(61mg,1.1mmol)和氯化铵(58mg,1.1mmol)。将反应体系加热至80℃并继续搅拌2小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到90mg化合物243-4。
MS(ESI)M/Z:430.2[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000480
将化合物243-4(50mg,0.12mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，随后依次向上述溶液中加入化合物1-5(48mg,0.12mmol)和甲烷磺酸(34mg，0.35mmol)。将反应液加热至95℃继续搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，将反应液冷却至室温并直接用反向C18柱纯化。纯化条件如下：色谱柱40g C18反相柱；流动相水(含0.1％甲酸)和乙腈；流速35mL/分钟；梯度在25分钟内，乙腈从10％升到45％；检测波长254nm。收集产品，减压冻干，得到15mg化合物243。
MS(ESI)M/Z:805.4,807.4[M+H] +。
1H NMR(300MHz,CDCl 3)δ12.58(s,1H),9.04-8.99(m,1H),8.74(d,J＝10.2Hz,2H),8.30(s,1H),8.19(s,1H),7.69-7.65(m,3H),7.40(s,1H),6.74(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.86-2.78(m,10H), 2.17(s,3H),2.13(s,3H),1.78(s,4H),1.63(s,4H),1.52(s,3H),1.45(s,3H)。
19F NMR(282MHz,CDCl 3)δ-137.04。
实施例244：
1-((9-(4-((5-溴-4-((5-(二甲基磷酰基)喹喔啉-6-基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲氧基-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3-基)甲基)环丙烷-1-甲腈
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000481
将化合物133-1(15g,30.9mmol)溶于乙醇(80mL)中；随后，向上述溶液中加入湿钯碳(2g)；反应体系用氢气置换3次后，在室温下搅拌16小时。LCMS监测显示原料消失后，反应液通过硅藻土过滤，滤饼用乙醇(50mL×3次)洗涤。滤液经过减压浓缩，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到13.5g化合物244-1。
MS(ESI)M/Z:456.3[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000482
在氮气氛围下，将化合物224-1(2.2g,4.83mmol)和1-5(1.79g,4.35mmol)溶于二氧六环(30mL)。随后，向上述反应液中加入[1,3-双(2,6-二异丙基苯)咪唑-2-叉)](3-氯吡啶)二氯化钯(0.33g,0.48mmol)和碳酸铯(3.15g,9.7mmol)。将反应体系加热至100℃并继续搅拌16小时。LCMS监控显示原料消失后，将反应液冷却至室温并减压浓缩。所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到1.2g化合物244-2
MS(ESI)M/Z:831.0，833.0[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000483
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为化合物244-2(1.2g,1.44mmol)，得到1g化合物244-3。
MS(ESI)M/Z:731.1,733.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.82-8.75(m,3H),8.22(s,1H),7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.48-7.73(m,2H),6.83(s,1H),3.89(s,3H),3.66(s,3H),2.83(t,J＝5.6Hz,8H),2.15(s,3H),2.11(s,3H),1.63(t,J＝5.6Hz,4H),1.57(t,J＝5.6Hz,4H)。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000484
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为化合物237-2(74mg,0.29mmol)，得到15mg化合物244。
MS(ESI)M/Z:810.2,812.2[M+H] +。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ12.61(s,1H),9.02(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.75(d,J＝1.8Hz,1H),8.71(d,J＝1.8Hz,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.72(s,1H),7.64(s,2H),7.33(s,1H),6.75(s,1H),3.93(s,3H),3.76(s,3H),2.87-2.83(m,4H),2.57-2.49(m,6H),2.17(s,3H),2.12(s,3H),1.62-1.60(m,8H),1.32(s,2H),0.90(s,2H)。
实施例247：
(6-((5-溴-2-((4-(5-(2-氟乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)-2-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧化膦
步骤1：
Figure PCTCN2021081868-appb-000485
根据实施例1中步骤4的方法制备，将原料替换为六氢吡咯[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯(5g,23.56mmol)，得到6.6g化合物247-1。
MS(ESI)M/Z:442.2,444.2[M+H] +。
步骤2：
Figure PCTCN2021081868-appb-000486
根据实施例1中步骤5的方法制备，将原料替换为247-1(500mg,1.1mmol)，得到380mg化合物247-2。
MS(ESI)M/Z:444.1[M+H] +。
步骤3：
Figure PCTCN2021081868-appb-000487
根据实施例133中步骤2的方法制备，将原料替换为247-2(380mg,0.86mmol)，得到290mg化合物247-3。
MS(ESI)M/Z:344.1[M+H] +。
步骤4：
Figure PCTCN2021081868-appb-000488
根据实施例133中步骤3的方法制备，将原料替换为247-3(290mg,0.85mmol)，得到280mg化合物247-4。
MS(ESI)M/Z:390.3[M+H] +。
步骤5：
Figure PCTCN2021081868-appb-000489
根据实施例70中步骤3的方法制备，将原料替换为247-4(280mg,0.72mmol)，得到230mg化合物247-5。
MS(ESI)M/Z:360.3[M+H] +。
步骤6：
Figure PCTCN2021081868-appb-000490
根据实施例1中步骤7的方法制备，将原料替换为247-5(60mg,0.17mmol)，得到25mg化合物247。
MS(ESI)M/Z:735.3,737.3[M+H] +。
1H NMR:(300MHz,CDCl 3)δ12.58(s,1H),8.01(dd,J＝9.6,4.2Hz,1H),8.74-8.69(m,2H),8.27(s,1H),8.12(s,1H),7.60(s,2H),7.50(s,1H),7.30(s,1H),6.68(s,1H),4.74c4.55(m,2H),3.91(s,3H),3.78(s,3H),3.01-2.84(m,10H),2.44-2.41(m,2H),2.14(s,3H),2.10(s,3H)。
通过与上述实施例所述基本相同的程序来制备下表1中所给出的化合物。
表1 化合物
Figure PCTCN2021081868-appb-000491
Figure PCTCN2021081868-appb-000492
Figure PCTCN2021081868-appb-000493
Figure PCTCN2021081868-appb-000494
Figure PCTCN2021081868-appb-000495
Figure PCTCN2021081868-appb-000496
Figure PCTCN2021081868-appb-000497
Figure PCTCN2021081868-appb-000498
Figure PCTCN2021081868-appb-000499
Figure PCTCN2021081868-appb-000500
Figure PCTCN2021081868-appb-000501
Figure PCTCN2021081868-appb-000502
Figure PCTCN2021081868-appb-000503
Figure PCTCN2021081868-appb-000504
Figure PCTCN2021081868-appb-000505
Figure PCTCN2021081868-appb-000506
Figure PCTCN2021081868-appb-000507
Figure PCTCN2021081868-appb-000508
Figure PCTCN2021081868-appb-000509
Figure PCTCN2021081868-appb-000510
Figure PCTCN2021081868-appb-000511
Figure PCTCN2021081868-appb-000512
Figure PCTCN2021081868-appb-000513
Figure PCTCN2021081868-appb-000514
Figure PCTCN2021081868-appb-000515
Figure PCTCN2021081868-appb-000516
Figure PCTCN2021081868-appb-000517
Figure PCTCN2021081868-appb-000518
Figure PCTCN2021081868-appb-000519
Figure PCTCN2021081868-appb-000520
Figure PCTCN2021081868-appb-000521
Figure PCTCN2021081868-appb-000522
Figure PCTCN2021081868-appb-000523
Figure PCTCN2021081868-appb-000524
Figure PCTCN2021081868-appb-000525
Figure PCTCN2021081868-appb-000526
Figure PCTCN2021081868-appb-000527
Figure PCTCN2021081868-appb-000528
Figure PCTCN2021081868-appb-000529
Figure PCTCN2021081868-appb-000530
Figure PCTCN2021081868-appb-000531
Figure PCTCN2021081868-appb-000532
生物学测试评价：
(一)体外酶学实验
本实验采用荧光共振能量转移的方法测试化合物对野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR激酶活性的抑制作用，并得出化合物对野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR激酶活性的半数抑制浓度IC 50。
1.实验材料
野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR重组酶，购自Signalchem公司。
HTRF KinEASE-TK kit检测试剂，购自Cisbio公司。
Brigatinib，购自Selleck公司。
2.实验方法
1)使用Echo 550(Labcyte)转移10nL梯度稀释的化合物到384孔实验板中。
2)加入5μL的2×EGFR酶溶液到384孔实验板中，室温孵育10分钟。
3)加入5μL的2×底物溶液包含多肽和ATP到384孔实验板中，室温孵育40分钟。
4)加入10μL含有EDTA，XL665标记的链霉亲和素以及Eu3+标记抗体的检测液，室温孵育1小时。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测各孔的615nm和665nm荧光信号值。
6)计算每孔荧光信号665nm/615nm的比值。
7)使用GraphPad Prism 8软件进行数据分析，得出本发明化合物和对照例Brigatinib的IC 50。
野生型EGFR和L858R/T790M/C797S三突变型EGFR的激酶活性抑制结果见表2。
从表2中我们可以看出，本发明化合物对EGFR(L858R/T790M/C797S)激酶有着很好的抑制作用，对野生型EGFR抑制作用较弱，有着较好的选择性。
表2.酶学抑制结果
Figure PCTCN2021081868-appb-000533
Figure PCTCN2021081868-appb-000534
Figure PCTCN2021081868-appb-000535
Figure PCTCN2021081868-appb-000536
Figure PCTCN2021081868-appb-000537
Figure PCTCN2021081868-appb-000538
Figure PCTCN2021081868-appb-000539
Figure PCTCN2021081868-appb-000540
Figure PCTCN2021081868-appb-000541
Figure PCTCN2021081868-appb-000542
n.d.代表未测定。
(二)细胞增殖抑制实验
本实验采用CellTiter-Glo的方法测试化合物对EGFR野生型细胞系A431和Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖的抑制作用，并得出化合物抑制细胞生长半数的浓度IC 50。
1实验材料
A431细胞，购自ATCC公司。
Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞，购自康源博创生物科技(北京)有限公司；
Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞，购自康龙化成(北京)新药技术股份有限公司；
DMEM培养基，购自Thermo Fisher公司。
RPMI 1640培养基，购自Thermo Fisher公司。
胎牛血清(FBS)，购自Thermo Fisher公司。
CellTiter-Glo试剂，购自Promega公司。
Brigatinib，购自Selleck公司。
2实验方法
1)按照每孔800个细胞的密度将A431细胞接种于384孔培养板，每孔30μL，置于细胞培养箱中，培养24小时(37℃,5％CO 2)。
2)按照每孔700个细胞的密度将Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞分别接种于384孔培养板，每孔30μL，置于细胞培养箱 中。
3)使用Echo 550(Labcyte)转移30nL梯度稀释的化合物到384孔实验板中，DMSO终浓度为0.1％，将培养板置于细胞培养箱中孵育72小时(37℃,5％CO2)。
4)每孔加入30μL Cell Titer-Glo试剂，室温避光30分钟。
5)Envision酶标仪(PerkinElmer)检测化学发光信号。
6)使用GraphPad Prism 8软件进行数据分析，得出本发明化合物和阳性对照的IC 50。
细胞活性抑制结果见表3。
从表3中的实验结果可以看出，与对照例Brigatinib相比，本发明化合物对Ba/F3 Del19/T790M/C797S EGFR三突变细胞系和Ba/F3 L858R/T790M/C797S EGFR三突变细胞系的细胞增殖有着较好的抑制作用，部分化合物IC 50低于1.0nM，表现出十分好的抑制作用；对EGFR野生型细胞系A431的抑制作用较弱，有着较好的选择性。
表3.细胞增殖抑制试验数据结果
Figure PCTCN2021081868-appb-000543
Figure PCTCN2021081868-appb-000544
Figure PCTCN2021081868-appb-000545
Figure PCTCN2021081868-appb-000546
Figure PCTCN2021081868-appb-000547
Figure PCTCN2021081868-appb-000548
Figure PCTCN2021081868-appb-000549
Figure PCTCN2021081868-appb-000550
Figure PCTCN2021081868-appb-000551
Figure PCTCN2021081868-appb-000552
(三)体内药效研究实验A
1.实验目的
评价化合物242连续21天口服给药，对PC9(Del19/T790M/C797S)裸小鼠移植瘤模型的抗肿瘤活性及毒副作用。
2.实验材料
BALB/c-nu小鼠，雌性，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
PC9(Del19/T790M/C797S)细胞，齐鲁制药有限公司自行构建。
3.实验步骤
3.1细胞培养
PC9(Del19/T790M/C797S)细胞用含有10％FBS的RPMI 1640培养基，在37℃，5％二氧化碳培养箱中培养；收集指数生长期的细胞进行接种。
3.2细胞接种
在无菌条件下，取体外培养的PC9(Del19/T790M/C797S)细胞悬液，离心后调整细胞浓度至5×10 7个/mL，接种于小鼠右侧腋窝皮下(0.1mL/只)，接种当天设为第0天。
3.3肿瘤分组、给药及测量
a，当平均肿瘤体积约180mm 3时，挑选24只肿瘤体积适中小鼠入组，按照肿瘤体积大小随机分为3组：G1：溶媒对照组、G2：化合物242(25mg/kg)和G3：化合物242(75/50mg/kg)，8只/组。
b，动物分组后开始给药，给药体积均为10mL/kg，口服给药(po)；每天称重给药1次，连续给药21天；每周测量瘤径2次。
c，肿瘤体积(Tumor volume,TV)：每周测量2次肿瘤体积，以观察瘤块体积变化和生长速度。肿瘤体积V＝1/2×a×b 2，其中a、b分别表示肿瘤长径和短径。化合物对肿瘤组织的生长抑制作用采用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价。TGI(％)＝[1-(某给药组的平均肿瘤体积-该给药组分组当天的平均肿瘤体积)/(阴性对照组的平均肿瘤体积-阴性对照组分组当天的平均肿瘤体积)]×100％。给药组和阴性对照组取同一天数据。
d，在试验过程中密切观察小鼠生活状态，包括外观体征、一般行为活动、精神状态、摄食情况、呼吸状态、粪便和尿液性状、注射局部及其它毒性表现。
e，试验达到终点后，将小鼠实施安乐死，动物尸体冻存至冰柜，移交至有资质的医疗废弃物处理单位进行处置。
4实验结果
表4.化合物242抑制肿瘤实验结果
Figure PCTCN2021081868-appb-000553
a，平均值±标准误；
b，P值根据肿瘤体积进行统计分析，与G1组比较，*P﹤0.05；**P﹤0.01。
各组动物肿瘤生长曲线图如图1所示，各组动物体重曲线图如图2所示。
5实验结论
从上述结果可以看出，化合物242(25、75/50mg/kg)能显著抑制肿瘤生长，显示了良好的抗肿瘤药效。小鼠在25mg/kg和50mg/kg剂量时耐受性良好。
(四)体内药效研究实验B
1.实验目的
评价化合物243连续21天口服给药，对PC9(Del19/T790M/C797S)裸小鼠移植瘤模型的抗肿瘤活性及毒副作用。
2.实验材料
BALB/c-nu小鼠，雌性，SPF级，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
PC9(Del19/T790M/C797S)细胞，齐鲁制药有限公司自行构建。
3.实验步骤
3.1细胞培养
PC9(Del19/T790M/C797S)细胞用含有10％FBS的RPMI 1640培养基，在37℃，5％二氧化碳培养箱中培养；收集指数生长期的细胞进行接种。
3.2细胞接种
在无菌条件下，取体外培养的PC9(Del19/T790M/C797S)细胞悬液，离心后调整细胞浓度至3×10 7个/mL，接种于小鼠右侧腋窝皮下(0.1mL/只)，接种当天设为第0天。
3.3肿瘤分组、给药及测量
a，当平均肿瘤体积约140mm 3时，挑选21只肿瘤体积适中小鼠入组，按照肿瘤体积大小随机分为5组：G1：溶媒对照组、G2：化合物243(15mg/kg)和G3：化合物243(40mg/kg)，7只/组。
b，动物分组后开始给药，给药体积均为10mL/kg，口服给药(po)；每天称重给药1次，连续给药21天；每周测量瘤径2次。
c，肿瘤体积(Tumor volume，TV)：每周测量2次肿瘤体积，以观察瘤块体积变化和生长速度。肿瘤体积V＝1/2×a×b 2，其中a、b分别表示肿瘤长径和短径。化合物对肿瘤组织的生长抑制作用采用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价。TGI(％)＝[1-(某给药组的平均肿瘤体积-该给药组分组当天的平均肿瘤体积)/(阴性对照组的平均肿瘤体积-阴性对照组分组当天的平均肿瘤体积)]×100％。给药组和阴性对照组取同一天数据。
d，在试验过程中密切观察小鼠生活状态，包括外观体征、一般行为活动、精神状态、摄食情况、呼吸状态、粪便和尿液性状、注射局部及其它毒性表现。
e，试验达到终点后，将小鼠实施安乐死，动物尸体冻存至冰柜，移交至有资质的医疗废弃物处理单位进行处置。
4实验结果
表5.化合物243抑制肿瘤实验数据
Figure PCTCN2021081868-appb-000554
a，平均值±标准误；
b，P值根据肿瘤体积进行统计分析，与G1组比较，*P﹤0.05；**P﹤0.01。
各组动物肿瘤生长曲线图如图3所示，各组动物体重曲线图如图4所示。
5实验结论
从上数结果可以看出，化合物243(15、40mg/kg)均能显著抑制肿瘤生长，且呈明显的量效关系，显示了良好的抗肿瘤药效。小鼠耐受性良好。

Claims (58)

  1. 一种式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100001
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基、C 2-6烯基氧基；
    M选自N或者CR 10；
    R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基或5-7元杂芳基；所述5-8元杂环烷基和5-7元杂芳基任选被一个或多个R 11基团所取代；
    R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100002
    其中，所述-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、羰基氨基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100003
    任选被一个或多个R 12基团所取代；
    R 3选自-CN、亚砜酰亚胺基、-L 1-C 6-10芳基、-L 1-5-12元杂芳基、-L 1-C 3-6环烯基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100004
    其 中，所述-CN、亚砜酰亚胺基、-L 1-C 6-10芳基、-L 1-5-12元杂芳基、-L 1-C 3-6环烯基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100005
    任选被一个或多个R 13基团所取代；
    L 1独立地选自连接键、C 1-4烷基和C 1-4杂烷基，其中，所述C 1-4烷基和C 1-4杂烷基任选被一个或多个选自-OH、-NH 2和卤素的基团所取代；
    R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基和3-8元杂环烷基；
    或者，R 4、R 5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基或4-6元杂芳基；
    R 6选自氨基、酰胺基、氨基羰基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、膦酰氨基、磺酰氨基、氨基磺酰基和亚砜酰亚胺基，其中，所述氨基、酰胺基、氨基羰基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、膦酰氨基、磺酰氨基、氨基磺酰基和亚砜酰亚胺基任选被一个或多个R 14基团所取代；
    R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基和5-7元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基或5-7元杂芳基；
    或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基或5-7元杂芳基；
    R 10选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和C 1-6卤代烷氧基；
    R 11选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、-C 0-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-OH、-O-C 1-4烷基、-C 0-4烷基-C 3-6环烷基和-C 0-4烷基-3-6元杂环烷基；
    R 12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-14元杂环烷基、羟基C 1-6烷基-、C 3-8环烷基烷基-、C 3-8环烷基氧基-、C 3-8杂环烷基烷基-、C 3-8杂环烷基氧基-、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 3-8杂环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷基氧基C 1-6烷基-、C 3-6环烯基、5-12元杂芳基、C 6-10芳基、NR aR bS(O) 2-、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3和-O(CH 2) mNR aR b；其中所述R a和R b独立地为H、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基或3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0、1、2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被选自卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基和-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基的基团所取代；
    R 13选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、C 3-6环烷基磺酰基、5-6元杂芳基和苯基；
    R 14选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基和3-8元杂环烷基。
  2. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 1选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和C 1-4卤代烷氧基；
    M选自N或者CR 10；
    R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基、5-7元杂芳基，所述5-8元杂环烷基、5-7元杂芳基可任意地被一个或多个R 11基团所取代；
    R 2选自H、卤素、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100006
    其中，所述-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100007
    任选被一个或多个R 12基团所取代；
    R 3选自-CN、5-12元杂芳基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100008
    其中，所述-CN、5-12元杂芳基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100009
    任选被一个或多个R 13基团所取代；
    R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基和C 3-6环烷基；
    或者，R 4、R 5环化为4-6元芳基或4-6元杂芳基；
    R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基任选被一个或多个R 14基团所取代；
    R 7、R 8、R 9各自独立地选自H和C 1-4烷基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
    或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
    R 10选自H、卤素和C 1-4烷基；
    R 11选自H、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-NR aR b和3-6元杂环烷基；
    R 12选自H、卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、6-14元螺杂环、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-C 3-6环烷基、-O-C 0-4烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4烷基-3-6元杂环烷基、-O-C 0-4烷基-3-6元杂环烷基、-(CH 2) mNR aR b、-O(CH 2) mNR aR b、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基和C 3-6环烷基羰基，其中所述的环烷基和杂环烷基任选地被R ab所取代，R ab选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基；
    R a和R b独立地为H或C 1-4烷基；
    m任选地为0、1、2或3；
    R 13选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基、羟基C 1-6烷基和C 3-6环烷基磺酰基；
    R 14选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 3-8环烷基。
  3. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    其中，
    R 1选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和C 1-4卤代烷氧基；
    M选自N或者CR 10；
    R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
    R 2选自H、卤素、-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基和C 3-6杂环烯基；其中，所述-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基和C 3-6杂环烯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
    R 3选自任意被一个或多个R 13基团所取代的5-12元杂芳基；
    R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基和C 3-6环烷基；
    或者，R 4、R 5环化为芳基或4-6元杂芳基；
    R 6选自酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基和氨基磺酰基任选被一个或多个R 14基团所取代；
    R 7、R 8、R 9各自独立地选自H和C 1-4烷基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
    或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基或5-7元杂芳基；
    R 10选自H、卤素和C 1-4烷基；
    R 11选自H、C 1-4烷基、-C 1-4烷基-NR aR b和3-6元杂环烷基；
    R 12选自H、卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6卤代烷基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、6-14元螺杂环、-C 1-4烷基-O-C 1-4烷基、-O-C 1-4烷基、-C 1-4烷基-C 3-6环烷基、-O-C 0-4烷基-C 3-6环烷基、-C 1-4烷基-3-6元杂环烷基、-O-C 0-4烷基-3-6元杂环烷基、-(CH 2) mNR aR b、-O(CH 2) mNR aR b、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基和C 3-6环烷基羰基，其中所述的环烷基和杂环烷基任选地被R ab所取代，R ab选自H、卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基和-C 0-4烷基-O-C 1-4烷基；R a、R b为H或C 1-4烷基；
    R a、R b为H或C 1-4烷基；
    m任选地为0、1、2或3；
    R 13选自H、卤素、C 1-4烷基、C 1-4卤代烷基和C 3-6环烷基磺酰基；
    R 14选自H、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基和C 3-8环烷基。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，M选自CR 10，R 10如权利要 求1-3任一项所定义。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 10任意独立地选自H、氟、甲基。
  6. 如权利要求1-5任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 11独立地选自H、甲基、-CH 2CH 2N(CH 3) 2和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100010
  7. 如权利要求1-6任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 12选自H、F、-OH、-NH 2、C 1-4烷基、C 1-4氟代烷基、C 1-4烷氧基、-O-C 1-4烷基-C 3-6环烷基、-O-C 1-4烷基-NR aR b、-C 1-4烷基-O-C 0-4烷基、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100011
    Figure PCTCN2021081868-appb-100012
    较佳地，R 12选自H、F、-OH、-NH 2、甲基、乙基、异丙基、-CH 2F、-CH 2CH 2F、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、-CH 2CH 2CHF 2、-CH 2CH 2CF 3、-CH(CH 3)CF 3、-CH(CH 3)CH 2F、-C(CH 3) 2CH 2F、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100013
    -OCH 3、-OCH(CH 3)CH 3、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100014
    Figure PCTCN2021081868-appb-100015
    Figure PCTCN2021081868-appb-100016
    更佳地，R 12选自H、甲基、-CH 2CH 2F、-CH 2CH 2OCH 3、-CH 2CHF 2、-CH 2CF 3、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100017
    Figure PCTCN2021081868-appb-100018
    -CH(CH 3)CH 2F、-CH 2CH 2F和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100019
  8. 如权利要求1-7任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100020
    较佳地，R 13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100021
    更佳地，R 13选自H、氟、甲基、乙基和二氟甲基；
    进一步更佳地，R 13选自甲基。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基和环丙烷基；
    较佳地，R 14选自甲基、异丙基、环丙烷基和乙氧基；
    更佳地，R 14选自甲基。
  10. 如权利要求1-9任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3 烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基和5-7元杂芳基；
    较佳地，R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基；
    更佳地，R 1选自H、甲基、甲氧基、乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基；
    进一步更佳地，R 1选自甲氧基。
  11. 如权利要求1-10任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100022
    其中，所述-NH 2、膦酰基、磺酰基、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100023
    任选地被一个或多个R 12基团所取代；
    较佳地，R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NHR 12、-NR 12R 12、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100024
    Figure PCTCN2021081868-appb-100025
    Figure PCTCN2021081868-appb-100026
    Figure PCTCN2021081868-appb-100027
    其中所述R 12、m、n如权利要求1-10任一项所定义；
    更佳地，R 2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH 2、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100028
    Figure PCTCN2021081868-appb-100029
    Figure PCTCN2021081868-appb-100030
    Figure PCTCN2021081868-appb-100031
    Figure PCTCN2021081868-appb-100032
  12. 如权利要求1-11任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 3选自-CN或任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、5-6元杂芳基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100033
    较佳地，R 3选自-CN或任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基、环己基和
    Figure PCTCN2021081868-appb-100034
    更佳地，R 3选自-CN、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100035
    Figure PCTCN2021081868-appb-100036
    进一步更佳地，R 3选自-CN、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100037
    Figure PCTCN2021081868-appb-100038
    进一步更佳地，R 3选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100039
  13. 如权利要求1-12任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基和环丙基，或者，R 4、R 5成C 5-6芳基、5-6元杂芳基；
    较佳地，R 4选自H，R 5选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、三氟甲基和环丙基；
    进一步更佳地，R 4选自H，R 5选自Br。
  14. 如权利要求1-13任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100040
    Figure PCTCN2021081868-appb-100041
    更佳地，R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100042
    进一步更佳地，R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100043
  15. 如权利要求1-14任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，R 7、R 8与R 9均为H，或 者R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基或5-7元杂芳基，或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6元芳基或5-7元杂芳基；
    较佳地，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环或吡嗪环；
    更佳地，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、吡啶环或吡嗪环；
    进一步更佳地，R 7与R 8独立地环化成吡嗪环，或者R 9与R 8独立地环化环丁烷。
  16. 如权利要求1-15任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100044
    其中，X 1独立地选自CR c、N；
    X 2独立地选自-CR cR d-、-NR c-、-O-；
    Z 1、Z 2各自独立地选自-(CR eR f) m(CR eR f) n-；
    所述R c、R d、R e、R f各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NR aR b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、羟基C 1-6烷基-、-O(CH 2) mNR aR b、C 3-8环烷基烷基-、C 3-8杂环烷基烷基-、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 3-8杂环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基羰基-、C 3-8环烷基羰基-、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰磺酰基-、C 3-8环烷基磺酰基-、C 1-6烷基-O-C 1-6烷基-、6-14元螺杂环基，其中所述R a、R b、m、n如权利要求1-3所定义；
    或者R c与R d共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者R e与R f共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者R c与R e或者R c与R f或者R d与R e或者R d与R f共同形成C 3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
    其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团R c、R d、R e与R f进一步形成的环均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
    R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 12和M如权利要求1-15任一项所定义。
  17. 如权利要求16所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100045
    其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R 12基团所取代；
    X 1、X 2、Z 1、Z 2、R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 12和M如权利要求16所定义；
    R 13如权利要求1-15任一项所定义。
  18. 如权利要求17所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100046
    Figure PCTCN2021081868-appb-100047
    其中，环A选自C 5-7环烷基和5-7元杂环烷基；
    X 1与X 2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A任选被一个或多个R 12基团所取代；
    X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、M、R 12和R 13如权利要求17所定义。
  19. 如权利要求18所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100048
    Figure PCTCN2021081868-appb-100049
    X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、R 12、R 13如权利要求18所定义；
    m、n如权利要求1所定义。
  20. 如权利要求19所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100050
    Figure PCTCN2021081868-appb-100051
    其中X 1、X 2、R 12、m和n如权利要求19所定义。
  21. 如权利要求20所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100052
    其中，R 12如权利要求20所定义。
  22. 如权利要求20所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100053
    其中，R 12如权利要求20所定义。
  23. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基；
    M选自N或者CR 10；
    R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
    R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基；其中，所述-OH、-NH 2、膦酰基、磺酰基、氨基磺酰基、氨基羰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
    R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基，其中，所述C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基可任意被一个或多个R 13基团所取代；
    R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者，R 4、R 5环化为4-6元环烷基、4-6元杂环烷基、4-6元芳基、4-6元杂芳基；
    R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、硫代膦酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R 14基团所取代；
    R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
    或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
    R 10、R 11各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；
    R 12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基-、C 3-8环烷基烷基-、C 3-8杂环烷基烷基-、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷基氧基C 1-6烷基-、C 3-6环烯基、苯基、NR aR bS(O) 2-、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3、-O(CH 2) mNR aR b；其中所述R a、R b为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0、1、2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基所取代；
    R 13选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R 14选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基。
  24. 如权利要求23所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 10、R 11各自独立地选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
  25. 如权利要求23或24所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 13选自H、氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、环丙烷基；
    较佳地，R 13选自H、氟、甲基、乙基、二氟甲基。
  26. 如权利要求23-25任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 14选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、环丙烷基。
  27. 如权利要求23-26任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基；
    较佳地，R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
  28. 如权利要求23-27任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环、其中，所述-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R 12基团所取代，R 12基团如权利要求23所定义；
    较佳地，R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NHR 12、-NR 12R 12、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100054
    Figure PCTCN2021081868-appb-100055
    Figure PCTCN2021081868-appb-100056
    其中所述R 12、m、n如权利要求23所定义；
    更佳地，R 2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH 2、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100057
    Figure PCTCN2021081868-appb-100058
    Figure PCTCN2021081868-appb-100059
    Figure PCTCN2021081868-appb-100060
    进一步更佳地，R 2选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100061
    Figure PCTCN2021081868-appb-100062
    Figure PCTCN2021081868-appb-100063
    Figure PCTCN2021081868-appb-100064
  29. 如权利要求23-28任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 3选自可任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基；
    较佳地，R 3选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100065
    Figure PCTCN2021081868-appb-100066
    更佳地，R 3选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100067
    其中所述R 13如权利要求23或25所定义。
  30. 如权利要求23-29任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。
  31. 如权利要求23-30任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100068
    Figure PCTCN2021081868-appb-100069
    较佳地，上述R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100070
  32. 如权利要求23-31任一项所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基，或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6元芳基、5-7元杂芳基；
    较佳地，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环；
    更佳地，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
  33. 如权利要求23所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100071
    其中，X 1独立地选自CR c、N；
    X 2独立地选自-CR cR d-、-NR c-、-O-；
    Z 1、Z 2各自独立地选自-(CR eR f) m(CR eR f) n-；
    所述R c、R d、R e、R f各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NR aR b、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、羟基C 1-6烷基-O(CH 2) mNR aR b、C 3-8环烷基烷基、C 3-8杂环烷基烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基-、C 3-8杂环烷基C 1-6烷基氧基-、C 1-6烷基羰基-、C 3-8环烷基羰基-、NR aR bCO-、C 1-6烷基羰磺酰基-、C 3-8环烷基磺酰基-，其中所述R a、R b、m、n如权利要求23所定义；
    或者R c与R d共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者R e与R f共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者R c与R e或者R c与R f或者R d与R e或者R d与R f共同形成C 3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
    其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团R c、R d、R e与R f进一步形成的环均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
    R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 12、M如权利要求23-32任一项所定义。
  34. 如权利要求33所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100072
    其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R 12基团所取代；
    X 1、X 2、Z 1、Z 2、R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 12和M如权利要求33所定义；
    R 13如权利要求23-32任一项所定义。
  35. 如权利要求34所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100073
    其中，环A选自C 5-7环烷基、5-7元杂环烷基；
    X 1与X 2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
    X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、M、R 12、R 13如权利要求34所定义。
  36. 如权利要求35所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100074
    Figure PCTCN2021081868-appb-100075
    其中X 1、X 2、R 12、m、n如权利要求35所定义。
  37. 如权利要求36所述的式(I)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100076
    其中R 12如权利要求36所定义。
  38. 一种式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100077
    其中，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基；
    M选自N或者CR 10；
    R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
    R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基；其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
    R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基，其中，所述C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基可任意被一个或多个R 13基团所取代；
    R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R 14基团所取代；
    R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
    或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
    R 10、R 11、R 12、R 13、R 14各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、C 3-8环烷基烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、氨基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3；其中所述R a、R b为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0，1，2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、所取代。
  39. 如权利要求38所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、C 3-6环烷基氧基、3-6元杂环烷基氧基和C 2-6烯基氧基；
    M选自N或者CR 10；
    R 10可以和R 1形成5-8元杂环烷基，所述5-8元杂环烷基可任意被一个或多个R 11基团所取代；
    R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基；其中，所述NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、C 3-6杂环烯基、苯基任选被一个或多个R 12基团所取代；
    R 3选自C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基，其中，所述C 6-10芳基、5-12元杂芳基、C 3-6环烯基可任意被一个或多个R 13基团所取代；
    R 4、R 5各自独立地选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R 6选自氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基，其中，所述氨基、酰胺基、磺酰基、膦酰基、磺酰氨基、氨基磺酰基可任意被一个或多个R 14基团所取代；
    R 7、R 8、R 9各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环烷基、5-7元杂芳基；
    或者，R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
    或者，R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基；
    R 10、R 11各自独立地选自H、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基；
    R 12选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷基氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基、羟基C 1-6烷基、C 3-8环烷基烷基、C 3-8环烷基C 1-6烷基氧基、C 1-6烷基磺酰基、C 3-6环烷基磺酰基、氨基羰基、C 3-8环烷基羰基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3；其中所述R a、R b为H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基，或者R a、R b共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；其中所述m与n独立地任选为0，1，2或3，C 3-8环烷基与3-8元杂环烷基任选地被卤素、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、所取代；
    R 13选自H、卤素、-CN、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、羟基C 1-6烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    R 14选自H、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基。
  40. 如权利要求38或39所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 1选自H、卤素、-CN、C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3卤代烷基、C 1-3卤代烷氧基；
    较佳地，R 1选自H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙基氧基、正丁氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氯甲基、三氯甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基。
  41. 如权利要求38-40任一项所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 2选自H、卤素、-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环，其中，所述-NH 2、C 3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C 6-14螺环、C 6-14并环、C 6-14桥环、6-14元螺杂环、6-14元桥杂环、6-14元并杂环任选被一个或多个R 12基团所取代，R 12基团如权利要求38所定义；
    较佳地，R 2选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、-NHR 12、-NR 12R 12、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100078
    Figure PCTCN2021081868-appb-100079
    Figure PCTCN2021081868-appb-100080
    其中所述R 12、m、n权利要求38或39所定义；
    更佳地，R 2选自H、氟、氯、溴、碘、-NH 2、
    Figure PCTCN2021081868-appb-100081
    Figure PCTCN2021081868-appb-100082
    Figure PCTCN2021081868-appb-100083
    进一步更佳地，R 2选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100084
    Figure PCTCN2021081868-appb-100085
    Figure PCTCN2021081868-appb-100086
  42. 如权利要求38-41任一项所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 3选自可任意被一个或多个R 13基团所取代的苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、环丁基、环戊基和环己基；
    较佳地，R 3选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100087
    Figure PCTCN2021081868-appb-100088
    更佳地，R 3选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100089
    其中所述R 13如权利要求38或39所定义。
  43. 如权利要求38-42任一项所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 4、R 5各自独立地选自H、F、Cl、Br、CN、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、环丙基。
  44. 如权利要求38-43任一项所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100090
    Figure PCTCN2021081868-appb-100091
    较佳地，上述R 6选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100092
  45. 如权利要求38-44任一项所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，
    R 7与R 8环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6芳基、5-7元杂芳基，或者R 8与R 9环化成C 4-6环烷基、4-6元杂环烷基、C 5-6元芳基、5-7元杂芳基；
    较佳地，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷、环戊烷、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢吡喃环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、吡咯环、恶唑环、噻唑环、异恶唑环、哌嗪环、异噻唑环、苯环、吡啶环、哌啶环、嘧啶环、哒嗪环、吡嗪环；
    更佳地，R 7与R 8或者R 8与R 9独立地环化成环丁烷，吡啶环或吡嗪环。
  46. 如权利要求38所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100093
    其中，X 1独立地选自CR c、N；
    X 2独立地选自-CR cR d-、-NR c-、-O-；
    Z 1、Z 2各自独立地选自-(CR eR f) m(CR eR f) n-；
    所述R c、R d、R e、R f各自独立地选自H、卤素、-CN、-OH、-NH 2、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6卤代烷基、C 1-6卤代烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-14环烷基、3-14元杂环烷基、C 3-6环烯基、苯基、-(CH 2) mNR aR b、-(CH 2) mO(CH 2) nCH 3；其中所述R a、R b、m、n如权利要求38所定义；
    或者R c与R d共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者R e与R f共同形成C 3-8环烷基、3-8元杂环烷基；
    或者R c与R e或者R c与R f或者R d与R e或者R d与R f共同形成C 3-8元环烷基、3-8元杂环烷基；
    其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团R c、R d、R e与R f进一步形成的环均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
    R 1、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 12、M如权利要求38-45任一项所定义。
  47. 如权利要求46所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100094
    其中，X 1、X 2、Z 1与Z 2形成的环以及其取代基团进一步形成的环均可以任意被一个或多个R 12基团所取代；
    X 1、X 2、Z 1、Z 2、R 1、R 4、R 5、R 6、R 7、R 9、R 12、M如权利要求46所定义；
    R 13如权利要求38-45任一项所定义。
  48. 如权利要求47所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100095
    Figure PCTCN2021081868-appb-100096
    其中，环A选自C 5-7环烷基、5-7元杂环烷基；
    X 1与X 2所形成的单环，双环、螺环、并环以及环A均可任意被一个或多个R 12基团所取代；
    X 1、X 2、R 1、R 5、R 6、m、n、M、R 12、R 13如权利要求47所定义。
  49. 如权利要求48所述的式(I-A)所示的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其特征在于，其选自
    Figure PCTCN2021081868-appb-100097
    其中X 1、X 2、R 12、n如权利要求48所定义。
  50. 一种化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物，其选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100098
    Figure PCTCN2021081868-appb-100099
    Figure PCTCN2021081868-appb-100100
    Figure PCTCN2021081868-appb-100101
    Figure PCTCN2021081868-appb-100102
    Figure PCTCN2021081868-appb-100103
    Figure PCTCN2021081868-appb-100104
    Figure PCTCN2021081868-appb-100105
    Figure PCTCN2021081868-appb-100106
    Figure PCTCN2021081868-appb-100107
    Figure PCTCN2021081868-appb-100108
    Figure PCTCN2021081868-appb-100109
  51. 一种药物组合物，其含有治疗有效量的物质A，和药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂；
    所述的物质A为如权利要求1-37任一项所述的如式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐、或如权利要求38-49任一项所述的如式(I-A)所示的化合物或药学上可接受的盐、或如权利要求50所述的化合物或药学上可接受的盐。
  52. 一种物质A或如权利要求51所述的药物组合物在制备治疗癌症药物中的应用；
    所述的物质A为如权利要求1-37任一项所述的如式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐、或如权利要求38-49任一项所述的如式(I-A)所示的化合物或药学上可接受的盐、或如权利要求50所述的化合物或药学上可接受的盐；
    较佳地，所述的癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、急性髓细胞白血病、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤；
    更佳地，所述的癌症为肺癌。
  53. 一种治疗癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的物质A或如权利要求51所述的药物组合物；
    所述的物质A为如权利要求1-37任一项所述的如式(I)所示的化合物或药学上可接受的盐、或如权利要求38-49任一项所述的如式(I-A)所示的化合物或药学上可接受的盐、或如权利要求50所述的化合物或药学上可接受的盐；
    较佳地，所述的癌症包括淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌、胶质瘤、胶质母细胞瘤，黑色素瘤、白血病、胃癌、子宫内膜癌、肺癌、肝细胞癌、胃癌、胃肠道间质瘤、急性髓细胞白血病、胆管癌、肾癌、甲状腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、黑色素瘤；
    更佳地，所述的癌症为肺癌。
  54. 一种式(V)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100110
    其中，R 1、R 2、R 3、M如权利要求1-15、23-32、38-45任一项所定义。
  55. 如权利要求54所述的式(V)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，式(V)所示的化合物选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100111
    其中，R 1、M如权利要求54所定义；
    R 13、m、n如权利要求1-15、23-32、38-45任一项所定义；
    X 1、X 2、环A如权利要求18、35、48任一项所定义。
  56. 如权利要求55所述的式(V)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，式(V)所示的化合物选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100112
    其中X 1、X 2、n如权利要求55所定义；
    R 12如权利要求1-15、23-32、38-45任一项所定义。
  57. 如权利要求56所述的式(V)所示的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，其特征在于，式(V)所示的化合物选自，
    Figure PCTCN2021081868-appb-100113
    其中，R 12如权利要求56所定义。
  58. 一种如权利要求54-57任一项所述的化合物在制备如权利要求1-50任一项所述化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐、前药、水合物、溶剂合物、同位素标记衍生物中的用途。
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