WO2021177248A1 - 腸管機能向上剤 - Google Patents

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intestinal
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improving
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寺尾　啓二
啓太 近本
隆広 古根
亜由美 南里
吉川　豊
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株式会社シクロケムバイオ
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    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • the present invention relates to an intestinal function improving agent containing cyclodextrin (hereinafter, may be simply referred to as CD) as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to an immunopotentiator containing CD as an active ingredient, a putrefactive product production inhibitor, a bowel movement improving agent, and an intestinal protective agent.
  • CD cyclodextrin
  • SCFAs short-chain fatty acids
  • LS Lactosucrose
  • Ingestion of LS increases bifidobacteria in the intestine and increases SCFAs production, which has various effects such as promoting calcium absorption into the body, regulating immune function, and suppressing the production of intestinal putrefactive products. Obtained (see, for example, Non-Patent Document 1). Therefore, a technique for using LS as an active ingredient of an intestinal putrefactive product production-suppressing beverage composition or an anti-constipation composition has been disclosed (see, for example, Patent Documents 1 and 2).
  • CD is an indigestible oligosaccharide, as a new alternative to this LS.
  • CD is a substance having inclusion properties and is used as various components such as foods and chemicals.
  • Patent Document 3 lists CD as one of the complex-forming agents in the preparation of a pharmaceutical composition that can be used in treating intestinal-related disorders such as irritable bowel syndrome.
  • Patent Document 4 discloses that a composition containing a saponin adjuvant derived from Quillaia saponaria and ⁇ -CD is used in the production of a drug for increasing or promoting an immune response.
  • Patent Document 5 discloses ⁇ -CD, ⁇ -CD, ⁇ -CD and the like as sugars as anti-inflammatory agents containing an inositol derivative in which a sugar is bound to inositol as an active ingredient and suppressing inflammation caused by ultraviolet rays. ing.
  • the present inventors have attempted to provide a CD that can work to improve intestinal function equal to or higher than that of LS, enhance immune function, suppress the production of putrefactive products, or improve bowel movements.
  • Patent No. 2789069 Patent No. 4431316 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2019-116496 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2009-197014 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2019-112354
  • An object of the present invention is to provide a substance capable of improving intestinal function equal to or higher than that of LS, enhancing immune function, suppressing production of putrefactive products, improving bowel movements, and the like.
  • Another object of the present invention is to provide a food emulsifier, a lipid peroxide, or the like that can act to protect the intestinal tract.
  • CD improves intestinal function equal to or higher than LS, enhances immune function, suppresses production of putrefactive products, or improves bowel movements. They have found that they can work and that CD can work to protect the intestinal tract against food emulsifiers, lipid peroxides, etc., and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the intestinal function improving agents and the like shown in the following (1) to (5).
  • agents obtained by the present invention can be used as they are as foods, health foods, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc., anti-inflammatory agents, immunostimulators, body odor improvers, fecal odor improvers, laxatives, intestinal protective agents, etc. It can be used as an active ingredient of, and can be used for various purposes.
  • the "intestinal function improver”, “immunity enhancer”, “rot product production inhibitor”, “stool improver” and “intestinal protectant” of the present invention are all humans, mice, rats, rabbits, dogs, cats, An agent that is effective in improving the intestinal function of the ingested animal, enhancing the immune function, suppressing the production of spoilage products, improving stools, and protecting the intestinal tract when ingested by animals such as horses, sheep, monkeys, and cows. say.
  • the "intestinal function improver”, “immunity enhancer”, “rot product production inhibitor”, “constipation improver” and “intestinal protectant” of the present invention are all agents containing CD as an active ingredient. Just do it.
  • the CD itself may be used, and in addition to the CD, it may be an agent containing other components such as LS and other components that can assist in improving the intestinal function, components necessary for maintaining the dosage form, and the like. ..
  • a CD that can be used as an active ingredient of the "intestinal function improver", “immunity enhancer”, “rot product production inhibitor”, “constipation improver” and “intestinal protectant” of the present invention can be safely ingested by animals. It may be a CD, and may be a commercially available product or an independently prepared product. Examples of such a CD include ⁇ -CD, ⁇ -CD, ⁇ -CD, maltosyl- ⁇ -CD, maltosyl- ⁇ -CD, maltosyl- ⁇ -CD and the like. One type of these CDs may be used as an active ingredient, or two or more types may be used in combination. Examples of commercially available ⁇ -CD include pure fiber (Kosana Co., Ltd.) and indigestible ⁇ -oligosaccharide (Kosana Co., Ltd.).
  • intestinal function improving agent As an effect improved by the "intestinal function improving agent” of the present invention, an increase in the amount of mucin produced can be mentioned.
  • the "intestinal function improving agent” of the present invention can be utilized for protecting the mucous membrane of the intestinal tract and promoting the colonization of useful microorganisms such as lactic acid bacteria in the intestinal tract by this function.
  • an increase in the amount of IgA produced can be mentioned, and this function can enhance the immune function in the intestinal tract and the like.
  • examples of putrefactive products whose production is suppressed by the "rot product production inhibitor” of the present invention include indole, p-cresol, phenol and the like, and it is possible to improve body odor and fecal odor by reducing the amount of these products produced.
  • the "stool improving agent” of the present invention has an effect of increasing the amount of feces and the like, and can be utilized for improving constipation and the like.
  • the "intestinal protective agent” of the present invention can suppress or improve the cytotoxicity and reduction of membrane resistance of intestinal cells due to food emulsifiers, lipid peroxides, etc., and can protect the intestinal tract.
  • the "intestinal function improver”, “immunity enhancer”, “rot product production inhibitor”, “constipation improver” and “intestinal protectant” of the present invention may be administered in an amount that is effective in the ingesting animal.
  • the animal to be ingested is a human
  • Caco-2 cells Caco-2 cells (cell line derived from human colon cancer) (KAC Co., Ltd.), Dulbecco's Modified Eagle's Medium (SIGMA), FBS (SIGMA) 10%, Antibiotic-Antimycotic Mixed Stock Solution (100x) (Nacalai Tesque) was cultured in a medium mixed with 1%.
  • Sucrose fatty acid ester (SE) (Product name: Ryoto (trademark) sugar ester) (Mitsubishi Chemical Foods Co., Ltd.)
  • SEs (1) to (3) were used.
  • HLB is a value indicating the degree of affinity of the surfactant with water and oil, and the smaller the value, the higher the lipophilicity, and the larger the value, the higher the hydrophilicity.
  • HLB16P (Product name: P-1670) It is a sucrose ester modified with palmitic acid and is generally used for frozen bread dough and the like.
  • HLB11S (Product name: S-1170) It is a sucrose ester modified with stearic acid, and is generally used in wheat flour products, surimi products, and the like.
  • HLB16S (Product name: S-1670) It is a sucrose ester modified with stearic acid and is generally used for flour products, surimi products, frozen bread dough and the like.
  • Glycerin fatty acid ester Monolaurin (monolaurin fatty acid ester, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
  • Oleic acid peroxide (Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is irradiated with ultraviolet rays (maximum wavelength 253.7 nm, ultraviolet output 1 W) at room temperature for 40 hours using a TOP (registered trademark) ultraviolet box (mutual physics and chemistry glass manufacturing company).
  • UV rays maximum wavelength 253.7 nm, ultraviolet output 1 W
  • TOP registered trademark ultraviolet box
  • Example 1 Manufacturing method of intestinal function improving agent ⁇ -CD was used as it is as an intestinal function improving agent.
  • Example 2 Method for producing immunopotentiator ⁇ -CD was used as it is as an immunopotentiator.
  • Example 3 Method for producing a putrefactive product production inhibitor ⁇ -CD was used as it was as a putrefactive product production inhibitor.
  • Example 4 Manufacturing method of bowel movement improving agent ⁇ -CD was used as it is as a bowel movement improving agent.
  • Example 5 Manufacturing method of intestinal protective agent ⁇ -CD was used as it is as an intestinal protective agent.
  • Table 1 shows the mixing ratio of the experimental feed in each group.
  • the ⁇ -CD or LS content was adjusted to 5.5% in the dry feed. After stirring each powder well, 100 ml of water was added and the mixture was used as an experimental feed. Eight weeks after the start of breeding, rats in each group were fasted overnight and then dissected under isoflurane anesthesia, and the cecum was removed.
  • the proportion of Lactobacillales in the ⁇ -CD group was higher than that in the NF group or LS group.
  • Analysis of SCFAs levels showed that the ⁇ -CD group significantly increased lactic acid, succinic acid, acetic acid, propionic acid, n-butyric acid and total SCFAs levels compared to the NF group, and lactic acid and succinic acid compared to the LS group. It was confirmed that the amounts of acid, acetic acid, propionic acid, n-butyric acid and total SCFAs increased remarkably.
  • the ⁇ -CD group was significantly more mucin than the LS group. It was confirmed that the amount increased (p ⁇ 0.01).
  • IgA 100 mg of the cecal contents was weighed, 1 ml of Elix water was added, and the mixture was stirred. After stirring, centrifugation was performed under the conditions of 10000 rpm, 4 ° C., and 30 min, and the supernatant was used as an IgA measurement sample. From the obtained sample, IgA was measured by Rat IgA ELISA Kit (Bethyl Laboratories, Inc.). Statistical analysis was performed in the same manner as in 1) above. As a result, as shown in FIG. 2, the amount of IgA in the ⁇ -CD group was significantly increased in the ⁇ -CD group as in the LS group as in the group ingesting the experimental feed containing no ⁇ -CD or LS (NF group).
  • the amount of mucin produced in the intestinal tract increased by ingesting CD, and the mucosa of the intestinal tract was further protected and the colonization of useful microorganisms such as lactic acid bacteria in the intestinal tract more than when LS was ingested.
  • the intestinal function can be improved by ingesting CD, the occurrence of inflammation such as enteritis can be suppressed, and the inflammation can be alleviated. It was shown that it can be used to protect the intestinal tract.
  • the treatment dose of ⁇ -CD was 1/10, 1, 1.5, 2, 5, and 10 times the weight ratio of each SE, and 15 times the weight ratio of these for monolaurin.
  • LDH was also applied to Caco-2 cells treated with only each SE (HLB16P (0-1000 ⁇ g / mL), HLB11S or HLB16S (0-2000 ⁇ g / mL each)) or monolaurin (0-2500 ⁇ g / mL) for 1 hour. The activity was measured.
  • the cytotoxicity of Caco-2 cells occurred at 250 ⁇ g / mL or higher in HLB16 and very high at 500 ⁇ g / mL or higher, and occurred at 62.5 ⁇ g / mL or higher in HLB11S. It was confirmed that the value was very high at 2000 ⁇ g / mL, that it occurred at 250 ⁇ g / mL or higher with HLB16S, and that it was very high at 1000 ⁇ g / mL or higher. It was also confirmed that when monolaurin alone was prescribed, the cytotoxicity of Caco-2 cells occurred at 156.25 ⁇ g / ml or higher and became extremely high at 625 ⁇ g / mL or higher.
  • cytotoxicity was significantly reduced by prescribing 1.5 times or more of ⁇ -CD with respect to HLB16P (250 ⁇ g / mL), and 10 times the amount. It was confirmed that the cytotoxicity was completely eliminated by the prescription (Fig. 5A). In addition, it was confirmed that the cytotoxicity was significantly reduced by prescribing 0.1 times or more of ⁇ -CD with respect to HLB11S (1000 ⁇ g / mL), and that the cytotoxicity was completely eliminated by prescribing 10 times the dose. (Fig. 5B).
  • cytotoxicity was significantly reduced by prescribing 1.5 times or more of ⁇ -CD with respect to HLB16S (500 ⁇ g / mL), and that the cytotoxicity was completely eliminated by prescribing 5 times the dose. (Fig. 5C). Then, it was confirmed that the cytotoxicity was completely eliminated by prescribing 10 times or more of ⁇ -CD with respect to monolaurin (500 ⁇ g / mL) (Fig. 5D).
  • HLB16P 2.5 ⁇ g / mL
  • ⁇ -CD 2000 ⁇ g / mL
  • each water-soluble dietary fiber / oligosaccharide 2000 ⁇ g / mL
  • agents obtained by the present invention can be used as they are as foods, health foods, quasi-drugs, pharmaceuticals, etc., anti-inflammatory agents, immunostimulators, body odor improvers, fecal odor improvers, constipation agents, intestinal protective agents, etc. It can be used as an active ingredient of, and can be used for various purposes.

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Abstract

LSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得るものや、食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得るものを提供する。　LSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得るものや、食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得るものとして、シクロデキストリンを有効成分として含む腸管機能向上剤、免疫増強剤、腐敗産物産生抑制剤、便通改善剤及び腸管保護剤を提供する。この各剤を有効成分として抗炎症剤、免疫賦活剤、体臭改善剤、便臭改善剤、便秘薬、腸管保護剤等の提供も可能となる。

Description

腸管機能向上剤
　本発明はシクロデキストリン（以下、単にCDと示す場合がある）を有効成分として含む腸管機能向上剤に関する。さらに本発明はCDを有効成分とする免疫増強剤、腐敗産物産生抑制剤、便通改善剤及び腸管保護剤に関する。
　ヒトの腸内細菌は腸内で食物繊維や難消化性オリゴ糖を分解し、宿主に様々な健康増進効果をもたらす短鎖脂肪酸（以下、単にSCFAｓと示す場合がある）を産生することが知られている。
　難消化性オリゴ糖のひとつであるラクトスクロース（LS）はSCFAs産生量の増加に有用であることが知られている。LSを摂取することにより腸内のビフィズス菌が増加し、SCFAs産生量が増加することで、体内へのカルシウム吸収の促進、免疫機能の調整や腸内腐敗産物の生成抑制等の様々な効果が得られる（例えば、非特許文献１参照）。そこで、LSを腸内腐敗産物生成抑制飲料組成物や抗便秘組成物の有効成分等とする技術が開示されている（例えば、特許文献１、２参照）。
　本発明者らはこのLSに替り得る新たなものとして、難消化性オリゴ糖であるCDに着目した。CDは包接性を有する物質であり、食品や薬品等の様々な成分として使用されている。
　例えば、特許文献３では過敏性腸症候群などの腸関連障害を治療する際に使用し得る医薬組成物の調製にあたり、CDが複合体形成剤のひとつとして挙げられている。また、特許文献４では免疫応答を増加又は促進するための医薬の製造にあたり、キラジャ・サポナリアに由来するサポニンアジュバント、及びβ-CDを含む組成物を使用することが開示されている。さらに、特許文献５ではイノシトールに糖が結合したイノシトール誘導体を有効成分として含有する紫外線に起因する炎症を抑制する抗炎症剤において、α-CD、β-CD又はγ-CD等が糖として開示されている。
　しかし、これらの先行技術に示されるように、CDそのものの腸管機能に与える効果については検討すらされていなかった。そこで、本発明者らはCDを用い、LSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得るものの提供を試みた。
　また、近年、様々な食品に含まれている乳化剤が、腸管の細胞に対して毒性を及ぼすことや、腸管のバリア機能を低下させ、卵アレルゲンの膜透過性等を高めることが報告されている。さらに、食品由来の過酸化脂質が腸管細胞に対して酸化ストレスや炎症等を誘導し、細胞死を導くことも報告されている。（非特許文献２、３参照）。
　そこで、本発明者らは、これらの食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得るものの提供も試みた。
特許第2789069号 特許第4431316号 特開2019-116496号公報 特開2009-197014号公報 特開2019-112354号公報
Eriko KISHINO, et.al., Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 2006, vol.70, no.6, p.1485-1488 LorandKiss, et. al., J. Pharm. Sci., 2014, vol.103, p.3107-3119 Subhashinee S K Wijeratne, et. al., J. Agric. Food Chem. 2006 vol.54, p.4476-4481
　本発明はLSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得るものの提供を課題とする。さらに本発明は食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得るものの提供を課題とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、CDがLSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得ること、また、CDが食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得ることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は次の（１）～（５）に示される腸管機能向上剤等に関する。
（１）CDを有効成分として含む腸管機能向上剤。
（２）CDを有効成分として含む免疫増強剤。
（３）CDを有効成分として含む腐敗産物産生抑制剤。
（４）CDを有効成分として含む便通改善剤。
（５）CDを有効成分として含む腸管保護剤。
　本発明によりLSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得るものや、食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得るものの提供が可能となった。
　本発明によって得られる各剤はそのまま食品、健康食品、医薬部外品や医薬品等として利用したり、抗炎症剤、免疫賦活剤、体臭改善剤、便臭改善剤、便秘薬、腸管保護剤等の有効成分として利用したりすることができ、様々な用途に使用できる。
腸管機能の向上への効果を示した図である（試験例１）。 免疫機能の増強への効果を示した図である（試験例１）。 腐敗産物産生抑制への効果を示した図である（試験例１）。 便通の改善への効果を示した図である（Ａ．湿重量、Ｂ．乾燥重量）（試験例１）。 食品乳化剤の細胞傷害性に対する効果を示した図である（Ａ．HLB16P、Ｂ．HLB11S、Ｃ．HLB16S、Ｄ：モノラウリン）（試験例２）。 他の水溶性食物繊維・オリゴ糖との効果の比較を示した図である（試験例２）。 Ａ：食品乳化剤の膜抵抗値の低減に対する効果を示した図である(試験例２)。Ｂ：他の水溶性食物繊維・オリゴ糖との効果を比較した図である（試験例２）。 Ａ：過酸化脂質の細胞傷害性に対する効果を示した図である（試験例２）。Ｂ：他の水溶性食物繊維・オリゴ糖との効果の比較を示した図である（試験例２）。
　本発明の「腸管機能向上剤」、「免疫増強剤」、「腐敗産物産生抑制剤」、「便通改善剤」及び「腸管保護剤」はいずれもヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウマ、ヒツジ、サル、ウシ等の動物が摂取することによって、摂取した動物の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制、便通改善や、腸管保護に効果を示す剤のことをいう。このような本発明の「腸管機能向上剤」、「免疫増強剤」、「腐敗産物産生抑制剤」、「便通改善剤」及び「腸管保護剤」はいずれもCDを有効成分として含む剤であればよい。CDそのものであってもよく、CDに加えて、さらにLS等の腸管機能の向上等を補助し得る成分、剤形を保つのに必要な成分等、その他の成分を含む剤であってもよい。
　本発明の「腸管機能向上剤」、「免疫増強剤」、「腐敗産物産生抑制剤」、「便通改善剤」及び「腸管保護剤」の有効成分として使用し得るCDは動物が安全に摂取できるCDであればよく、市販のものであっても、独自に調製したものであってもよい。このようなCDとしてα-CD、β-CD、γ-CD、マルトシル-α-CD、マルトシル-β-CD又はマルトシル-γ-CD等が挙げられる。これらのCDは有効成分として１種類用いてもよく、2種類以上を組み合わせて用いても良い。
　市販のα-CDとして例えばピュアファイバー（株式会社コサナ）、難消化性αオリゴ糖（株式会社コサナ）等が挙げられる。
　本発明の「腸管機能向上剤」によって向上される効果として、ムチンの産生量の増加が挙げられる。本発明の「腸管機能向上剤」はこの機能によって腸管の粘膜の保護や、乳酸菌などの有用な微生物の腸管への定着促進等に活用できる。また、本発明の「免疫増強剤」によって増強される効果として、IgAの産生量の増加が挙げられ、この機能によって腸管等における免疫機能を高めることができる。
　さらに本発明の「腐敗産物産生抑制剤」によって産生が抑制される腐敗産物としてインドール、p-クレゾール及びフェノール等が挙げられ、これらの産生量の低減により、体臭や便臭の改善を行うことができる。また、本発明の「便通改善剤」によって糞便量の増加等の効果が挙げられ、便秘の改善等に活用することができる。
　さらに、本発明の「腸管保護剤」によって、食品乳化剤や過酸化脂質等による腸管細胞の細胞障害性、膜抵抗性の低減等の抑制や改善ができ、腸管を保護することができる。
　本発明の「腸管機能向上剤」、「免疫増強剤」、「腐敗産物産生抑制剤」、「便通改善剤」及び「腸管保護剤」は摂取する動物において効果を示す量を投与すればよい。例えば、摂取する動物がヒトである場合、各剤に含まれ、摂取されるCDの量が0.001g～10g/日程度となるように投与されることが好ましい。
　本発明の実施例、試験例等で使用する試料を次に示した。
＜試料＞
１．α-CD（CAVAMAX W6 Food、株式会社シクロケムバイオ）
２．LS（オリゴのおかげ LS-90P、塩水港精糖株式会社）
３．Caco-2細胞
　Caco-2細胞（ヒト結腸癌由来の細胞株）（株式会社ケー・エー・シー）を、Dulbecco's Modified Eagle's Medium(SIGMA社)にFBS(SIGMA社)を10%、Antibiotic-Antimycotic Mixed Stock Solution(100x)（ナカライテスク社）を1%混合した培地で培養したものを用いた。
４．食品乳化剤
１）ショ糖脂肪酸エステル（SE）（製品名：リョートー（商標）シュガーエステル）(三菱ケミカルフーズ社)
　次の（１）～（３）のSEを用いた。HLBは、界面活性剤の水と油への親和性の程度を表す値であり、数値が小さいほど親油性が高く、大きいほど親水性が高くなることを示している。
（１）HLB16P（製品名：P-1670）
　スクロースエステルにパルミチン酸を修飾したものであり、一般的に冷凍パン生地等に使用されている。
（２）HLB11S（製品名：S-1170）
　スクロースエステルにステアリン酸を修飾したものであり、一般的に小麦粉製品、すり身製品等に使用されている。
（３）HLB16S（製品名：S-1670）
　スクロースエステルにステアリン酸を修飾したものであり、一般的に小麦粉製品、すり身製品、冷凍パン生地等に使用されている。
２）グリセリン脂肪酸エステル
　モノラウリン（モノグリセリン脂肪酸エステル、東京化成工業社）
５．過酸化脂質
　オレイン酸（富士フイルム和光純薬株式会社）をTOP（登録商標）紫外線ボックス（株式会社相互理化学硝子製作所）を用いて室温で40時間紫外線（最大波長253.7nm、紫外線出力1W）照射することで調製したオレイン酸酸化物を使用した。
６．水溶性食物繊維・オリゴ糖
１）イヌリン(IN)（イヌリン、富士フイルム和光純薬株式会社）
２）グァーガム分解物(PHGG)（サンファイバー、株式会社タイヨーラボTL1）
３) ラクトスクロース(LS)（オリゴのおかげ LS-90P、塩水港精糖株式会社）
４）難消化性デキストリン(ID)（ファイバーソル2、松谷化学工業株式会社）
５）ポリデキストロース(PDX)（スターライトIII、株式会社光洋商会）
６）イソマルトデキストリン(IMD)（ファイバリクサTM、株式会社林原）
７）ガラクトオリゴ糖(GOS)（ガラクトオリゴ糖、富士フイルム和光純薬株式会社）
８）フラクトオリゴ糖(FOS)（フルクトオリゴ糖、富士フイルム和光純薬株式会社）
９）トレハロース(Tre)（トレハロース、株式会社マルゴコーポレーション）
10）マンニトール(MNT)（D(-)-マンニトール、富士フイルム和光純薬株式会社）
〔実施例１〕
腸管機能向上剤の製造方法
　α-CDをそのまま腸管機能向上剤とした。
〔実施例２〕
免疫増強剤の製造方法
　α-CDをそのまま免疫増強剤とした。
〔実施例３〕
腐敗産物産生抑制剤の製造方法
　α-CDをそのまま腐敗産物産生抑制剤とした。
〔実施例４〕
便通改善剤の製造方法
　α-CDをそのまま便通改善剤とした。
〔実施例５〕
腸管保護剤の製造方法
　α-CDをそのまま腸管保護剤とした。
〔試験例１〕
各効果の検討
１．試験方法
　3週齢のSDラット（日本SLC社）15匹を1週間の施設順化後、NF群（No Fiber食）、α-CD群（5.5%α-CD含有NF食）、LS群（5.5%LS含有NF食）の3群に分け、各群5匹ずつ、1匹/１ケージで飼育した。本試験は、神戸女子大学の動物実験規程に則って実験が行われた。飼育環境は23±3℃、湿度60±10%、12時間毎に明暗期を設け、餌と水は自由摂取可能とし、実験飼料で8週間飼育した。
　各群における実験飼料の配合割合を表１に示した。α-CD又はLS含有量が乾燥飼料中5.5%となるように調製した。各粉末をよく撹拌した後に水100mlを加えてまとめたものを実験飼料とした。
　飼育開始から8週間後、各群のラットを一晩絶食させた後イソフルラン麻酔下で解剖し、盲腸を摘出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
２．盲腸内細菌叢及び短鎖脂肪酸量の解析
　上記１にて摘出した盲腸に切り込みを入れて、内容物を搾り出し、盲腸内容物の重量を測定した。その後直ちに液体窒素で凍結し-80℃で保存した。
　細菌叢分析の段階で解凍した盲腸内容物を混錬して均一化し、委託（株式会社テクノスルガ・ラボ）によりT-RFLP法による細菌叢の解析、SCFAs量の測定及びpHの分析を行った。なお、総SCFAs量は乳酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸及び酪酸の量を合計して算出した。
　その結果、T-RFLP法による盲腸内細菌叢の解析ではα-CD群はNF群又はLS群と比べてLactobacillales目の割合が増加した。SCFAs量の分析ではα-CD群はNF群に比べて有意に乳酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、n-酪酸量及び総SCFAs量が増加することが示され、LS群よりも乳酸、コハク酸、酢酸、プロピオン酸、n-酪酸量及び総SCFAs量の増加が顕著であることが確認できた。α-CD群はNF群に比べて有意に盲腸内pHが低下することが示され、LS群よりも盲腸内pHの低下が顕著であることが確認できた。これらの結果は、α-CDの摂取は通常食下においてLSよりもSCFAs量を増加させる可能性を示唆した。
３．腸管機能への効果
１）ムチンの測定
　盲腸内容物中のムチン量をFecal mucin Assay Kit(コスモバイオ株式会社)により測定し、Pharmaco Analyst I(Ver. 13.1.1; Three S Japan)を用いてDunnett’s 検定及びStudent t-testにより統計解析して平均値±標準誤差で示した。
　その結果、図１に示されるようにα-CDを含有する実験飼料を摂取した群（α-CD群）はα-CDやLSを含有しない実験飼料を摂取した群（NF群）に比べて有意にムチンの量が増加することが示された（p<0.01）。また、α-CD群とLSを含有する実験飼料を摂取した群（LS群）の2群間でStudent’s t-testにより統計解析した結果、α-CD群はLS群に比べて有意にムチンの量が増加することが確認できた（p<0.01）。
２）IgAの測定
　盲腸内容物100mgを量り取り、Elix水1mlを加え撹拌した。撹拌後、10000rpm, 4℃, 30minの条件で遠心分離し、上清をIgA測定サンプルとした。得られたサンプルから、Rat IgA ELISA Kit(Bethyl Laboratories, Inc.)によりIgAを測定した。上記１）と同様に統計解析を行った。
　その結果、図２に示されるようにα-CD群はLS群と同様に、α-CDやLSを含有しない実験飼料を摂取した群（NF群）に比べて有意にIgAの量が増加することが確認できた（p<0.01）。また、α-CD群とLSを含有する実験飼料を摂取した群（LS群）の2群間でStudent’s t-testにより統計解析した結果、αCDはLSと同等のIgA増加作用を示すことが確認できた。
　上記１）、２）の結果より、CD摂取によって腸管におけるムチンの産生量が増加し、LSを摂取した場合よりもさらに腸管の粘膜の保護や、乳酸菌などの有用な微生物の腸管への定着等を促進できることが示された。また、LS摂取と同等の量のIgAが産生され、腸管の免疫機能の増強もできることから、CD摂取によって腸管機能を向上させ、腸炎等の炎症の発生を抑制したり、炎症を緩和したり、腸管の保護等に利用できることが示された。
４．腐敗産物の測定
　盲腸内容物中の腐敗産物（インドール、p-クレゾール及びフェノール）の量の分析を委託（株式会社テクノスルガ・ラボ）により行った。
　その結果、図３に示されるように、α-CDを含有する実験飼料を摂取した群（α-CD群）はα-CDやLSを含有しない実験飼料を摂取した群（NF群）に比べて有意に腐敗産物量を減少させることが示された（p<0.01）。また、α-CD群とLSを含有する実験飼料を摂取した群（LS群）の2群間でStudent’s t-testにより統計解析した結果、α-CD群はLS群に比べて有意に腐敗産物の産生が抑制されることが確認できた（p<0.01）。従ってこの結果より、CD摂取によって腐敗産物の産生を抑制し、LSを摂取した場合よりもさらに体臭や糞便臭の抑制等に利用できることが示された。
５．糞便量の測定
　試験開始44日後に飼育ケージの底にスノコを設置し、45日後から3日間連続でスノコの下に落ちた糞便を毎日回収し、回収された糞便（3日分）の重量（湿重量）を測定した後、減圧乾燥して乾燥後の糞便重量（乾燥重量）を測定した。
　その結果、図４Ａ、Ｂに示されるようにα-CDを含有する実験飼料を摂取した群（α-CD群）はα-CDやLSを含有しない実験飼料を摂取した群（NF群）に比べて有意に糞便量が湿重量及び乾燥重量ともに増加することが示された（p<0.01）。また、α-CD群とLSを含有する実験飼料を摂取した群（LS群）の2群間でStudent’s t-testにより統計解析した結果、α-CD群はLS群と比べて有意に糞便量が湿重量及び乾燥重量ともに増加することが確認できた（p<0.05）。従ってこの結果より、CD摂取によって便通が改善し、LSを摂取した場合よりもさらに便通改善効果等に利用できることが示された。
〔試験例２〕
腸管保護効果の検討
１．食品乳化剤に対する腸管保護
〔細胞障害性〕
１）乳化剤に対する効果
　Caco-2細胞を96ウェルプレートに10000 Cells/wellになるように播種し、3日間培養し、コンフルエントにした。このCaco-2細胞をPBSで洗浄した後、食品乳化剤SE（HLB16P 250μg/mL、HLB11S 1000μg/mL、或いはHLB11S 500μg/mL）又はモノラウリン(500μg/mL）とα-CDで1時間処置し、それぞれのLDH活性の測定を行った。α-CDの処置量は各SEに対して重量比で1/10、1、1.5、2、5、10倍量、モノラウリンに対してはこれらの重量比と15倍量であった。
　また、比較として、各SE（HLB16P (0-1000μg/mL)、HLB11S又はHLB16S(各0-2000μg/mL)）又はモノラウリン（0-2500μg/mL)のみ1時間処置したCaco-2細胞についてもLDH活性の測定を行った。
　その結果、各SEのみを処方した場合、Caco-2細胞の細胞障害性がHLB16では 250μg/mL以上で生じ、500μg/mL以上で非常に高くなること、HLB11Sでは62.5μg/mL以上で生じ、2000μg/mLで非常に高くなること、HLB16Sでは250μg/mL以上で生じ、1000μg/mL以上で非常に高くなることが確認された。また、モノラウリンのみを処方した場合はCaco-2細胞の細胞障害性が156.25μg/ml以上で生じ、625μg/mL以上で非常に高くなることが確認された。
　一方で、各SEとα-CDを組み合わせて処方した場合は、HLB16P（250μg/mL）に対して1.5倍量以上のα-CDの処方で細胞障害性が有意に低減され、10倍量の処方で細胞障害性が完全に消失することが確認できた（図５Ａ）。
　また、HLB11S（1000μg/mL）に対して、0.1倍量以上のα-CDの処方で細胞障害性が有意に低減され、10倍量の処方で細胞障害性が完全に消失することが確認できた（図５Ｂ）。
　さらに、HLB16S（500μg/mL）に対して、1.5倍量以上のα-CDの処方で細胞障害性が有意に低減され、5倍量の処方で細胞障害性が完全に消失することが確認できた（図５Ｃ）。
　そして、モノラウリン（500μg/mL）に対して10倍量以上のα-CDの処方で細胞障害性が完全に消失することが確認できた（図５Ｄ）。
２）水溶性食物繊維・オリゴ糖との比較
　上記１）と同様に96ウェルプレートにコンフルエントにしたCaco-2細胞に対して、HLB11S 1000μg/mLと各水溶性食物繊維又はオリゴ糖1000μg/mLを1時間処置し、それぞれのLDH活性の測定を行った。
　その結果、図６に示されるようにα-CD以外の水溶性食物繊維やオリゴ糖では、食品乳化剤による細胞障害性が全く抑制されず、α-CDのみがこのような効果を示すことが確認された。
〔膜抵抗性〕
　Corning（登録商標） BioCoat（商標） 腸上皮細胞（Caco-2）分化エンバイロメントキット（コーニングインターナショナル株式会社）を用いてトランスウェルインサートに、Caco-2細胞を0.4×106Cells/mLになるように播種し、1日間通常培地で培養し、3日間分化培地で培養した。このCaco-2細胞をPBSで洗浄した後、HLB16P（62.5μg/mL）とα-CD(0-2000μg/mL)を処置し、120分間インキュベートした。この間、20分毎にMillicell ERS-2 抵抗値測定システム(日本ミリポア株式会社)により膜抵抗値の測定を行った。
　また、同様にHLB16P（62.5μg/mL）とα-CD（2000μg/mL）又は各水溶性食物繊維・オリゴ糖（2000μg/mL）を処置して膜抵抗値の測定を行った。
　その結果、SEによる膜抵抗値の低減がα‐CDの投与により濃度依存的に抑制されることが確認できた（図７Ａ）。また、他の水溶性食物繊維やオリゴ糖では、SEの膜抵抗値の低減が全く抑制されないことが確認できた（図７Ｂ）。
２．過酸化脂質に対する腸管保護 
〔細胞障害性〕
　上記１、１）と同様に96ウェルプレートにコンフルエントにしたCaco-2細胞をPBSで洗浄した後、タウロコール酸水溶液(最終濃度3.8mM)にて希釈したオレイン酸酸化物（0-2mM）を2時間処置し、細胞障害性をCytotoxicity LDH Assay Kit-WST (同仁化学研究所)で測定した。
　また、オレイン酸酸化物（0.5mM）とα-CDを混合し（モル比1:1、1:2、1:4、1:6）、攪拌して20分間静置したもので同様にCaco-2細胞に2時間処置し細胞障害性を測定した。さらに、オレイン酸酸化物（0.5mM）とα-CDを2mM、またその他の水溶性食物繊維はα-CDと等用量を混合し、攪拌して20分間静置したものについても同様に細胞障害性を測定した。
　オレイン酸酸化物のみで処置した場合、オレイン酸酸化物の処置濃度に依存して細胞障害性が確認された。一方、オレイン酸酸化物とα-CDを処置した場合には、オレイン酸酸化物による細胞障害性がα-CDの濃度依存的に抑制されることが確認できた（図８Ａ）。
　また、α-CD以外の水溶性食物繊維やオリゴ糖では、過酸化脂質による細胞障害性が全く抑制されず、α-CDのみがこのような効果を有することが示された(図８Ｂ)。
３．まとめ
　上記１、２より、腸管細胞に対する食品乳化剤や過酸化脂質による細胞障害性の抑制・又は完全な消失や、膜抵抗性の低減抑制にα-CDが効果を有することが確認できた。また、このようなα-CDの効果は他の水溶性食物繊維やオリゴ糖では確認できず、α-CD特有であることも示された。
　従って、この結果より、CDを有効成分とする本発明の腸管保護剤を摂取することで、様々な飲食品に含まれている食品乳化剤や、保存等により生じる過酸化脂質等に対して腸管の保護を行うことが可能となり、食事の前等に本発明の腸管保護剤を摂取等することで、腸管に対する障害を軽減できることも示唆された。
　本発明によりLSと同等又はそれ以上の腸管機能の向上、免疫機能の増強、腐敗産物の産生抑制又は便通の改善等に働き得るものや、食品乳化剤や過酸化脂質等に対して腸管の保護に働き得るものの提供が可能となった。本発明によって得られる各剤はそのまま食品、健康食品、医薬部外品や医薬品等として利用したり、抗炎症剤、免疫賦活剤、体臭改善剤、便臭改善剤、便秘薬、腸管保護剤等の有効成分として利用したりすることができ、様々な用途に使用できる。

Claims (5)

  1. シクロデキストリンを有効成分として含む腸管機能向上剤。
  2. シクロデキストリンを有効成分として含む免疫増強剤。
  3. シクロデキストリンを有効成分として含む腐敗産物産生抑制剤。
  4. シクロデキストリンを有効成分として含む便通改善剤。
  5. シクロデキストリンを有効成分として含む腸管保護剤
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