WO2021150052A1 - 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 mri 조영제 - Google Patents

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WO2021150052A1
WO2021150052A1 PCT/KR2021/000894 KR2021000894W WO2021150052A1 WO 2021150052 A1 WO2021150052 A1 WO 2021150052A1 KR 2021000894 W KR2021000894 W KR 2021000894W WO 2021150052 A1 WO2021150052 A1 WO 2021150052A1
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gadolinium
compound
contrast agent
based compound
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장용민
캄룰 이슬람엠디
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경북대학교 산학협력단
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    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a novel gadolinium-based compound, a method for preparing the same, and an MRI contrast agent containing the same.
  • the present invention relates to a novel gadolinium-based compound having a structure in which a gadolinium complex and ferulic acid are bonded through a linking group, a method for preparing the same, and an MRI contrast agent containing the same.
  • Degenerative brain diseases include Parkinson's disease, vascular dementia, Alzheimer's disease, and the like, and neurotoxicity due to excessive accumulation of amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) is considered as one of the causes of the disease.
  • Amyloid beta is a major component of amyloid plaques found in the brain of Alzheimer's patients, and refers to a 36-43 amino acid peptide that is critically involved in Alzheimer's disease.
  • the peptide is derived from amyloid precursor protein (APP).
  • amyloid beta molecule can aggregate to form a soluble polymer that can exist in various forms.
  • the formed amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) is toxic to nerve cells, and is directly involved in the pathogenesis of Alzheimer's disease as it accumulates excessively in the brain. is known to do Therefore, sensing the change in the concentration of amyloid beta polymer was expected to enable early diagnosis of degenerative brain disease.
  • Magnetic Resonance Image is a method of obtaining anatomical, physiological, and biochemical information images of the body by using a phenomenon in which the distribution of hydrogen atoms is different between tissues of the body and the hydrogen atoms are relaxed in a magnetic field. .
  • MRI does not use radiation harmful to the human body, and uses the gradient of the magnetic field and radio waves under a strong magnetic field to generate images inside the body, so it is non-invasive, has high resolution, and is excellent for soft tissue examination.
  • a contrast agent is injected into an object to obtain an MRI image.
  • the contrast between tissues on the MRI image is a phenomenon that occurs because the relaxation action of the nuclear spin of water molecules in the tissues to return to the equilibrium state is different for each tissue.
  • the contrast agent uses a paramagnetic or superparamagnetic material to influence the relaxation action to widen the difference in relaxation between tissues and to induce a change in MRI signal to make contrast between tissues more clear.
  • contrast agent based on gadolinium (Gd) chelate.
  • Gd-DTPA Magneticnevist ®
  • Gd-DOTA Dotaram ®
  • Gd(DTPA-BMA) Omniscan ®
  • Gd(DO3A-HP) ProHance ®
  • Gd(BOPTA) MultiHance ®
  • most of the commercially available contrast agents are non-specific contrast agents distributed in the extracellular fluide (ECF).
  • ECF extracellular fluide
  • a liver-specific contrast agent is only used.
  • Recent research has promoted the development of contrast agents that can exhibit specific targeting or signal enhancement by physiological activities (pH change, enzymatic activity).
  • MRI contrast agents with specific targeting in particular, degenerative brains have been developed. Sufficient results have not been obtained for specific MRI contrast agents for diseases.
  • Another object of the present invention is to provide an MRI contrast agent containing the compound.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing the compound.
  • A represents *-(CH 2 ) n -A 1 -*
  • n any integer from 0 to 5
  • a 1 represents *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH 2 -*, *-CONH-*, or *-O-*,
  • Linker is *-L 1 -NHCO-L 2 -*, *-L 1 -OROL 2 -*, *-L 1 -CH 2 -L 2 -*, *-L 1 -NH-L 2 -*, or *-L 1 -COO-L 2 -* represents,
  • L 1 represents linear or branched (C1-C30)alkyl
  • L 2 represents a single bond, or linear or branched (C1-C30)alkyl
  • R represents linear or branched (C1-C20)alkyl
  • an MRI contrast agent containing the gadolinium-based compound represented by Formula 1 above.
  • L 2 is as defined in Formula 1 above.
  • PT represents a protecting group
  • Linker represents *-L 1 -NH-L 2 -*
  • L 1 , L 2 , A, and Fa are the same as defined in Formula 1 above.
  • step (c) reacting the compound obtained in step (b) with gadolinium hydrate to obtain a compound of Formula 1.
  • the novel gadolinium-based compound according to the present invention has sufficient self-relaxation properties, so it can be used as an MRI contrast material, and can bind to amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ), so that the MRI contrast enhancing effect in the presence of amyloid beta polymer Therefore, it can be used for the diagnosis of diseases related to amyloid beta polymers, specifically degenerative brain diseases.
  • 1A is a 1 H NMR spectrum of compound L prepared in Preparation Example of a compound according to the present invention.
  • 1B is a 13 C NMR spectrum of compound L prepared in Preparation Example of a compound according to the present invention.
  • 1c is an HR-MS spectrum of compound L prepared in Preparation Example of a compound according to the present invention.
  • 1D is an HPLC chromatogram of compound L prepared in Preparation Example of a compound according to the present invention.
  • 2B is an HPLC chromatogram of GdL prepared in Preparation Example of a compound according to the present invention.
  • FIG 3 is a graph showing the self-relaxation rate (r 1 , r 2 ) analysis graph of GdL according to the present invention.
  • FIG. 4 is a graph showing the kinetic stability of GdL and several commercial contrast agents (Gadovist, Dotarem, Prohance, Magnevist, Primovist, Omniscan, Multihance) according to the present invention.
  • FIG. 5 is a graph showing a comparison graph of the MR signal intensity of the MR T 1 phantom of the MRI phantom samples.
  • the gadolinium-based compound according to the present invention may be represented by the following formula (1).
  • A represents *-(CH 2 ) n -A 1 -*
  • n may represent any integer from 0 to 5, specifically any integer from 1 to 5, and more specifically any integer from 1 to 3,
  • a 1 represents *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH 2 -*, *-CONH-*, or *-O-*, specifically *-CONH- * can represent
  • Linker is *-L 1 -NHCO-L 2 -*, *-L 1 -OROL 2 -*, *-L 1 -CH 2 -L 2 -*, *-L 1 -NH-L 2 -*, or *-L 1 -COO-L 2 -* may represent, specifically, *-L 1 -NH-L 2 -*,
  • L 1 represents linear or branched (C1-C30)alkyl, specifically L 1 is linear or branched (C1-C10)alkyl, more specifically, linear or branched (C1-C5)alkyl can be,
  • L 2 represents a single bond, or linear or branched (C1-C30)alkyl, and may specifically be a single bond,
  • R represents linear or branched (C1-C20)alkyl, specifically linear or branched (C1-C10)alkyl, more specifically linear or branched (C1-C5)alkyl,
  • n may represent an arbitrary integer from 1 to 5
  • a 1 may represent *-CONH-*.
  • L 1 may represent linear or branched (C1-C10)alkyl
  • L 2 may represent a single bond
  • gadolinium may be coordinated with at least one water molecule.
  • gadolinium may coordinate with one or two water molecules.
  • an oxygen atom may form a coordination bond with gadolinium.
  • Formula 2 of the present invention is a moiety derived from ferulic acid.
  • the ferulic acid is a phenolic chemical found in the cell wall of plants, has high antioxidant activity against various reactive oxygen species derived from oxygen molecules, and has a strong antioxidant effect on oxidative transition metals such as iron ions and copper ions. It is reported to indicate Therefore, ferulic acid has been used as a major component of anti-aging agents and therapeutic agents for diseases, but its use as an MRI contrast agent with amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) targeting function has not been considered until now.
  • the gadolinium-based compound of Formula 1 of the present invention can specifically bind to mammalian amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ), as shown in Examples to be described later.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has water solubility and has self-relaxation properties by coordinating with at least one water molecule, image contrast can be improved by increasing the relaxation rate of at least one water molecule and hydrogen atom in the human body. and, thus, may be used as an MRI contrast material.
  • an MRI contrast agent containing the gadolinium-based compound represented by Formula 1 above.
  • the MRI contrast agent of the present invention is specifically, a disease associated with amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ), more specifically degenerative brain disease, such as For example, it can be used to diagnose degenerative brain diseases such as Parkinson's disease, vascular dementia, and Alzheimer's disease.
  • a specific MRI contrast agent for diagnosing degenerative brain disease containing the compound of Formula 1 may be provided.
  • an MRI contrast agent containing a compound of the present invention targeting amyloid beta polymer can be a specific MRI contrast agent for early diagnosis of Alzheimer's disease.
  • the gadolinium-based compound of Formula 1 of the present invention may be prepared by a method comprising the following steps:
  • step (c) reacting the compound obtained in step (b) with gadolinium hydrate to obtain a compound of Formula 1.
  • L 2 is as defined in Formula 1 above.
  • PT represents a protecting group
  • Linker represents *-L 1 -NH-L 2 -*
  • L 1 , L 2 , A, and Fa are the same as defined in Formula 1 above.
  • the L 2 may be a single bond.
  • the -OH group directly linked to the benzene ring in Formula 1-1 is a protecting group commonly used for the -OH group, for example, acetyl, benzoyl, methoxymethyl ether, methylthio It may be protected using methyl ether, etc., and after protection to the -OH group, step (a) may be performed.
  • the -OH group directly connected to L 2 in Formula 1-1 may be substituted with a halogen using a halogen compound, and after the halogenation, the step (a) can be performed.
  • PT represents a protecting group, and may be a protecting group commonly used for protecting the -COOH group, for example, methyl, benzyl, tert-butyl, or the like.
  • the step (b) is a step for removing the protecting group, that is, PT can be removed by methods commonly used in the art, for example, by using an aqueous base or an aqueous acid.
  • the prepared representative compound of the present invention can be used as an MRI contrast material, and at the same time, a characteristic evaluation was performed to determine whether the amyloid beta polymer has a targeting ability.
  • T 1 , T 2 relaxation time was measured in 3T MRI. did.
  • the r 1 value of GdL was 3.73 ⁇ 0.10 and the r 2 value was 5.29 ⁇ 0.10, and the corresponding self-relaxation rate was a value sufficient for clinical use of the contrast agent of the present invention, and the synthesized GDL was It was confirmed that it can be used as an MRI contrast agent.
  • the linear structure of the gadolinium complex is known to have relatively poor stability compared to the cyclic structure.
  • the synthesized GdL has higher stability than a linear contrast agent, and shows a rate of change similar to that of a cyclic commercial contrast agent, confirming that it has excellent stability.
  • HFIP (221.5 ⁇ l) was added to amyloid beta (1 mg, 1 mM) and shaken for 1 hour at room temperature using a shaker to remove preaggregation.
  • amyloid beta from which pre-aggregation was removed was dried in air and adjusted to a concentration of 1 mM by addition of DMSO (221.5 ⁇ l), and then a suspension was formed using a mixer and an ultrasonicator, and PBS (1X, pH 7.4, 878.5 ⁇ l) was added to adjust the concentration to 0.2 mM.
  • amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) was dispensed in each, and compound GdL dissolved in PBS at a concentration of 2 mM and a commercial contrast agent (Gadovist ® ) 20 After the addition of ⁇ l each, it was incubated at 37° C. for 24 hours using a shaker.
  • Amyloid beta polymer targeting experiment was conducted in 9.4T MR equipment, and the results are shown in FIG. 5 .
  • 5 is a graph showing a comparison graph of the MR signal intensity of the MR T 1 phantom of the MRI phantom samples.
  • a phantom cultured with only amyloid beta polymer (control) and a phantom cultured with a commercial contrast agent (Gadovist ® ) (comparative example) showed similar contrast enhancement effects.
  • the commercial contrast agent (Gadovist ® ) used as a comparative example had almost no targeting effect on the amyloid beta polymer.
  • the phantom incubated with GDL a compound according to the present invention

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Abstract

본 발명은 연결기를 통해 가돌리늄 착물과 페룰산(ferulic acid)이 결합된 구조를 갖는 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제에 관한 것이다.

Description

신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제
본 발명은 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 연결기를 통해 가돌리늄 착물과 페룰산(ferulic acid)이 결합된 구조를 갖는 신규한 가돌리늄계 화합물, 이의 제조 방법, 및 이를 함유하는 MRI 조영제에 관한 것이다.
오늘날 인구의 고령화로 인하여 퇴행성 뇌질환 환자가 증가하고 있으며, 이에 따라, 해당 질병에 대한 조기 발견의 필요성이 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환으로는 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등이 있고, 해당 질환의 발생 원인 중 하나로 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)의 과다 축적으로 인한 신경 독성이 고려되고 있다.
아밀로이드 베타(Aβ)는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로, 알츠하이머 병에 결정적으로 관여하는 36~43개의 아미노산 펩타이드를 의미한다. 상기 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)으로부터 유도된다.
상기 아밀로이드 베타 분자는 응집되어 여러 형태로 존재할 수 있는 가용성 중합체를 형성할 수 있는데, 형성된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)는 신경 세포에 독성이 있어, 뇌에 과다 축적되면서 알츠하이머 병의 발병에 직접적으로 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아밀로이드 베타 중합체의 농도 변화를 감지하는 것은 퇴행성 뇌질환의 조기 진단을 가능하게 할 것으로 예상하였다.
한편, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 체내 조직간 수소 원자의 분포가 다르고 자기장 안에서 수소 원자가 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI 는 CT 나 PET 과는 다르게 인체에 유해한 방사선을 사용하지 않고, 강한 자기장 하에서 자기장의 기울기 및 라디오파를 사용하여 신체 내부의 이미지를 생성하므로 비침습적이고 해상도가 높으며 연부 조직 검사에 뛰어나다.
이러한 MRI 장비를 좀 더 정밀하게 활용하기 위해서, 조영제(contrast agent)를 대상체에 주입하여 MRI 영상을 얻는다. MRI 이미지 상에서의 조직들 사이의 대조도(contast)는, 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완(relaxation) 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상이다. 조영제는 상자성을 띄거나 초상자성을 띄는 물질을 이용하여 상기 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직 간의 이완도 차이를 벌리고 MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다.
현재 임상적으로 가장 일반적으로 사용되고 있는 조영제는 가돌리늄(Gd) 킬레이트에 기반을 둔 조영제이다. 현재는 Gd-DTPA (Magnevist®), Gd-DOTA (Dotaram®), Gd(DTPA-BMA) (Omniscan®), Gd(DO3A-HP) (ProHance®), Gd(BOPTA) (MultiHance®) 등이 사용되고 있다. 그러나, 상용화되어 있는 조영제의 대부분이 세포 외공간(extracellular fluide, ECF)으로 분포되는 비특이적 조영제이다. 특이적 조영제로는 특별하게 간 특이적 조영제가 사용되고 있을 따름이다. 최근의 연구는 특정 표적성을 가지거나 생리적 활성 (pH 변화, 효소 활성) 에 의해 신호 증강을 나타낼 수 있는 조영제의 개발이 추진되고 있으나, 현재까지는, 특정 표적성을 가지는 MRI 조영제, 특히, 퇴행성 뇌질환에 대한 특이적 MRI 조영제에 대해 충분한 결과가 얻어지지 못하고 있다.
본 발명의 일 목적은 MRI 조영 물질로 사용될 수 있고, 특히, 퇴행성 뇌질환에 특이성이 있는 가돌리늄계 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 함유하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물이 제공된다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
A는 *-(CH2)n-A1-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 임의 정수를 나타내고,
A1 은 *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내고,
Linker는 *-L1-NHCO-L2-*, *-L1-O-R-O-L2-*, *-L1-CH2-L2-*, *-L1-NH-L2-*, 또는 *-L1-COO-L2-* 를 나타내고,
L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,
L2 는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,
R은 선형 또는 분지형의 (C1-C20)알킬을 나타내고,
Fa는 하기 화학식 2를 나타내고:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000002
* 은 연결 자리를 나타낸다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 하기의 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물의 제조 방법이 제공된다:
(a) 하기 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-3의 화합물을 수득하는 단계;
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000003
상기 화학식 1-1에서,
L2는 앞선 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000004
[화학식 1-3]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000005
상기 화학식 1-2 및 1-3에서,
PT는 보호기를 나타내고,
Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
L1, L2, A, 및 Fa는 앞선 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
(b) 상기 화학식 1-3의 화합물에서 보호기(PT)를 제거하는 단계, 및
(c) 상기 (b) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
본 발명에 따른 신규한 가돌리늄계 화합물은 충분한 자기 이완 특성을 가져서 MRI 조영 물질로 사용될 수 있을 뿐만 아니라, 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)와 결합할 수 있어, 아밀로이드 베타 중합체의 존재 하에 MRI 조영 증강 효과를 가지므로, 아밀로이드 베타 중합체와 연관된 질환, 구체적으로 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
도 1a 는 본 발명에 따른 화합물의 제조예에서 제조된 화합물 L의 1H NMR 스펙트럼이다.
도 1b 는 본 발명에 따른 화합물의 제조예에서 제조된 화합물 L의 13C NMR 스펙트럼이다.
도 1c 는 본 발명에 따른 화합물의 제조예에서 제조된 화합물 L의 HR-MS 스펙트럼이다.
도 1d 는 본 발명에 따른 화합물의 제조예에서 제조된 화합물 L의 HPLC 크로마토그램이다.
도 2a 는 본 발명에 따른 화합물의 제조예에서 제조된 GdL 의 HR-MS 스펙트럼이다.
도 2b 는 본 발명에 따른 화합물의 제조예에서 제조된 GdL 의 HPLC 크로마토그램이다.
도 3 은 본 발명에 따른 GdL 의 자기 이완율(r1, r2) 분석 그래프를 나타낸 것이다.
도 4 는 본 발명에 따른 GdL 과 여러 상용 조영제(Gadovist, Dotarem, Prohance, Magnevist, Primovist, Omniscan, Multihance)의 속도론적 안정성 그래프를 나타낸 것이다.
도 5는 MRI 팬텀 시료들의 MR T1 팬텀의 MR 신호 세기 비교 그래프를 나타낸 것이다.
이하, 본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로서 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명에 따른 가돌리늄계 화합물은 하기 화학식 1로 표시될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000006
상기 화학식 1에서,
A는 *-(CH2)n-A1-*를 나타내고,
n은 0 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, 구체적으로는 1 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, 더 구체적으로는 1 내지 3 중 임의 정수일 수 있고,
A1 은 *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내고, 구체적으로는 *-CONH-*를 나타낼 수 있고,
Linker는 *-L1-NHCO-L2-*, *-L1-O-R-O-L2-*, *-L1-CH2-L2-*, *-L1-NH-L2-*, 또는 *-L1-COO-L2-* 를 나타내고, 구체적으로는 *-L1-NH-L2-*를 나타낼 수 있고,
L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고, 구체적으로는 L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬, 더욱 구체적으로는 선형 또는 분지형의 (C1-C5)알킬일 수 있고,
L2 는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고, 구체적으로는 단일 결합일 수 있고,
R은 선형 또는 분지형의 (C1-C20)알킬을 나타내고, 구체적으로는 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬, 더 구체적으로는 선형 또는 분지형의 (C1-C5)알킬일 수 있고,
Fa는 하기 화학식 2를 나타내고:
[화학식 2]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000007
* 은 연결 자리를 나타낸다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 n은 1 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, A1 은 *-CONH-*을 나타낼 수 있다.
본 발명의 다른 일 구현예에 따르면, L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬을 나타내고, L2 는 단일 결합을 나타낼 수 있다.
상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물에서, 가돌리늄은 적어도 1 이상의 물 분자와 배위될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물에서 가돌리늄은 1개 또는 2개의 물 분자와 배위할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물에서, A1 이 *-COO-*, *-CO-*, 또는 *-CONH-* 인 경우, 산소원자가 가돌리늄과 배위 결합을 형성할 수도 있다.
본 발명의 상기 화학식 2는 페룰산(Ferulic acid)에서 유래된 부분이다. 상기 페룰산은 식물의 세포벽에서 발견되는 페놀성 화학물질로, 산소 분자로부터 유래되는 다양한 활성 산소종들에 대해 높은 항산화력을 가지며, 철이온과 구리이온과 같은 산화성 전이금속들에 대한 강력한 항산화 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다. 따라서, 페룰산은 노화 방지제, 질병 치료제의 주요 성분으로 사용되어 왔지만, 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ) 표적 기능을 가진 MRI 조영제로서의 사용은 현재까지 고려된 바가 없다.
본 발명의 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물은 후술하는 실시예에서 보는 바와 같이, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합할 수 있다.
또한, 본 발명의 상기 화합물은 수용성을 가지고, 적어도 하나 이상의 물 분자와 배위 결합하여 자기 이완 특성을 가지므로, 인체 내에서 적어도 하나 이상의 물 분자와 수소 원자 이완율을 증가시킴으로써 영상 대조를 향상시킬 수 있고, 이에, MRI 조영 물질로 사용될 수 있다.
이에 따라, 본 발명에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 가돌리늄계 화합물을 함유하는 MRI 조영제가 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물은 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)에 결합할 수 있으므로, 본 발명의 상기 MRI 조영제는 구체적으로, 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)와 연관된 질환, 더 구체적으로 퇴행성 뇌질환, 예를 들어, 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등의 퇴행성 뇌질환을 진단하기 위해 사용될 수 있다. 이에, 본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물을 함유하는, 퇴행성 뇌질환의 진단을 위한 특이적 MRI 조영제가 제공될 수 있다. 더욱이, 앞서 설명한 바와 같이, 최근 연구에 따르면 아밀로이드 전구체 단백질에 의해 유도된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)가 뇌에 과다 축적되면서, 알츠하이머병의 발병에 관여하는 것으로 확인되었다. 따라서, 아밀로이드 베타 중합체를 표적하는 본 발명의 화합물을 함유하는 MRI 조영제는 알츠하이머병의 조기 진단을 위한 특이적 MRI 조영제가 될 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1의 가돌리늄계 화합물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
(a) 하기 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-3의 화합물을 수득하는 단계;
(b) 상기 화학식 1-3의 화합물에서 보호기(PT)를 제거하는 단계, 및
(c) 상기 (b) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계.
[화학식 1-1]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000008
상기 화학식 1-1에서,
L2는 앞선 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
[화학식 1-2]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000009
[화학식 1-3]
Figure PCTKR2021000894-appb-I000010
상기 화학식 1-2 및 1-3에서,
PT는 보호기를 나타내고,
Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
L1, L2, A, 및 Fa는 앞선 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 (a) 단계에서, 상기 L2는 단일 결합일 수 있다.
필요한 경우, 상기 단계 (a)를 수행하기 전에 상기 화학식 1-1에서 벤젠 고리에 직접 연결된 -OH 기를 -OH 기에 대해 통상적으로 사용되는 보호기, 예를 들어 아세틸, 벤조일, 메톡시메틸 에테르, 메틸티오메틸 에테르 등을 사용하여 보호할 수 있으며, 상기 -OH기에 대한 보호 이후에 상기 단계 (a)를 수행할 수 있다. 또한, 필요한 경우, 상기 단계 (a)를 수행하기 전에 상기 화학식 1-1에서 L2에 직접 연결된 -OH 기를, 할로겐 화합물을 사용하여 할로겐으로 치환시킬 수 있으며, 상기 할로겐화 이후에 상기 단계 (a)를 수행할 수 있다.
상기 화학식 1-2 및 1-3에서, PT는 보호기를 나타내고, -COOH 기의 보호를 위해 통상적으로 사용되는 보호기, 예를 들어, 메틸, 벤질, tert-부틸 등일 수 있다.
상기 단계 (b)는 보호기를 제거하기 위한 단계로서, 상기 보호기, 즉, PT 는 당업계에서 통상적으로 사용되는 방법에 의해, 예를 들어, 수성 염기 또는 수성 산을 사용함으로써 제거될 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 상세한 이해를 위하여 본 발명의 대표 화합물을 들어, 본 발명에 따른 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 함유하는 MRI 조영제의 특성에 대해서 설명하기로 한다.
1. 본 발명에 따른 화합물의 제조예
Figure PCTKR2021000894-appb-I000011
1) 트리- tert -부틸 2,2',2"-(10-(2-((2-(3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아크릴아미도)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)(E)-트리아세테이트 (화합물 1)의 합성
페룰산 (0.2 g, 1.03 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 2.06 mmol) 및 하이드록시벤조트리아졸 (Hydroxybenzotriazole, HOBt)(0.24 g, 1.54 mmol)을 디메틸포름아미드(DMF) (10 mL)에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다.
이후, 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU) (0.78 g, 2.06 mmol) 및 DO3A-NH2 (0.64 g, 1.03 mmol)을 상기 혼합물에 첨가하여 상온에서 20시간 동안 교반하였다.
10% 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 중지시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)를 사용하여 추출하였다. 얻어진 유기층을 염수(brine solution)으로 세척한 후, 황산 나트륨을 첨가하여 남은 수분을 제거하고, 진공 하에서 건조하여 오일 상태의 물질 (화합물 1)을 수득하였다. (수득률: 0.72 g (89 %))
상기 수득한 화합물 1의 HR-FAB-MS 분석 결과는 다음과 같다.
HR-FAB-MS calculated for C40H66N6NaO10 (m/z): 813.4738 [M+Na]+; found, 813.4743 [M+Na]+
2) (E)-2,2',2''-(10-(2-((2-(3-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)아크릴아미도)에틸)아미노)-2-옥소에틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아세트산 (화합물 L)의 합성
상기 화합물 1 (0.7 g, 0.89 mmol)을 얼음조(ice-bath) 내에서 트리플루오로아세트산(TFA) 및 디클로로메탄(CH2Cl2) 혼합 용액에 용해시키고, 완전히 용해되어 맑은 용액이 될 때까지 상온에서 교반하며 TLC 로 반응물의 반응 여부를 확인하였다. 반응이 충분히 진행된 후, 용매를 제거하고, 에틸 에테르를 첨가하여 침전물을 얻었다. 이후, 침전물을 여과하고, 에틸 에테르로 수차례 세척한 후에, 진공 건조하여 옅은 황백색의 고형물 (화합물 L)을 수득하였다.
상기 수득한 화합물 L의 1H NMR 스펙트럼, 13C NMR 스펙트럼, HR-MS 스펙트럼 및 HPLC 크로마토그램을 각각 도 1a 내지 1d에 나타낸다. (수득률: 0.48 g (87 %))
1H NMR (500 MHz, MeOD); δ = 7.43 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 - 3.82 (m, 4H), 3.72 - 3.34 (m, 16H), 3.20 - 3.06 (m, 8H).
13C NMR (126 MHz, MeOD); δ = 169.73, 163.16, 162.88, 149.92, 149.41, 142.04, 128.48, 123.57, 119.56, 116.59, 111.87, 56.64, 56.17, 51.92, 50.90, 50.31, 40.61, 39.63.
HR-MS calculated for C28H43N6O10 (m/z): 623.3041 [M+H]+; found, 623.3042 [M+H]+
분석용 HPLC를 이용하여 순도 분석 : 96.04 %
3) 화합물 GdL (본 발명에 따른 화합물)의 합성
화합물 L (0.4 g, 0.64 mmol)을 증류수 (10 mL)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 7 으로 조절한 후, 증류수(5 mL)에 용해시킨 Gd(Cl)3·H2O (0.24 g, 0.64 mmol) 을 첨가하였다. 이후, 상온에서 하루 동안 교반하였고, 이때, 교반하는 동안의 pH는 7 - 7.3 으로 유지시켰다. 교반 완료 후, 여과하여 얻은 물질을 고성능 액체크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 추가 정제하여 화합물 GdL 을 얻었다.
상기 수득한 화합물 GdL의 HR-MS 스펙트럼 및 HPLC 크로마토그램을 각각 도 2a 및 도 2b 에 나타낸다. (수득률: 0.15 g (31 %))
HR-MS calculated for C28H40GdN6O10 (m/z): 778.2047 [M+H]+; found, 778.2044 [M+H]+
분석용 HPLC를 이용하여 순도 분석: 96.69 %
이하에서는, 상기 제조한 본 발명의 대표 화합물을 사용하여, MRI 조영 물질로서 사용할 수 있고, 이와 동시에, 아밀로이드 베타 중합체에 표적능력이 있는지 여부를 알아보기 위한 특성 평가를 실시하였다.
2. 본 발명에 따른 화합물의 특성 평가 방법 및 결과
1) 자기이완율(Relaxivity) 측정
3차 증류수에 상기 방법을 통해 합성한 GdL 을 여러 농도(0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mM)로 희석하여 팬텀을 제작한 후 3T MRI에서 T1, T2 이완시간(Relaxation time)을 측정하였다. 이를 통해 각 농도의 R (Relaxation rate=1/T) 을 계산하고 선형 회귀 분석을 통하여 합성한 GdL 의 자기이완율(r1, r2) 결과를 얻었다. (도 3 참조)
도 3에 나타나듯이, GdL 의 r1 값은 3.73±0.10, r2 값은 5.29±0.10 으로 측정되었으며, 해당 자기이완율은 본 발명의 조영제가 임상에서 활용하기에 충분한 값으로써, 합성한 GDL 은 MRI 조영제로 활용 가능함을 확인하였다.
2) 속도론적 안정성 (Kinetic stability) 평가
PBS(pH 7.4)에 GdL 과 여러 상용 조영제(Gadovist, Dotarem, Prohance, Magnevist, Primovist, Omniscan, Multihance)를 2.5 mM 용액으로 제작한 후, 250 mM 염화아연(ZnCl2)을 1 당량 첨가하여 가돌리늄 복합체의 리간드-금속 결합 안정성을 평가하고, 그 결과를 도 4에 도시하였다. 이는 아연이온에 의한 가돌리늄 이온의 금속교환반응(Transmetallation)을 자기이완율 변화로 측정하여 확인할 수 있다.
선형 구조의 가돌리늄 복합체는 고리형 구조와 비교해 상대적으로 안정성이 떨어지는 것으로 알려져 있다. 도 4를 보면, 합성한 GdL 은 선형 조영제보다 안정성이 높았으며, 고리형 상용 조영제와 흡사한 변화율을 보여 안정성이 뛰어난 것을 확인할 수 있다.
3) 아밀로이드 베타 중합체 표적성 확인을 위한 팬텀 실험 방법
아밀로이드 베타 (1 mg, 1 mM)에 HFIP (221.5 ㎕)를 첨가하고, 쉐이커를 사용하여 상온에서 1시간 동안 쉐이킹하여 사전 응집(Preaggregation)을 제거하였다.
다음으로, 사전 응집을 제거한 아밀로이드 베타를 공기 중에서 건조하고 DMSO(221.5 ㎕)를 첨가하여 1mM 의 농도로 조절한 후, 믹서와 초음파기를 사용하여 현탁액이 형성되도록 하고, PBS (1X, pH 7.4, 878.5 ㎕)를 첨가하여 0.2 mM의 농도로 조절하였다.
이후, 쉐이커를 사용하여 37℃에서 4일간 배양한 후, 중합이 완료된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)를 200㎕ 씩 분주하고, PBS 에 2 mM 농도로 녹인 화합물 GdL 과 상용 조영제(Gadovist®)를 20㎕ 씩 첨가한 후, 쉐이커를 사용하여 37℃에서 24시간 동안 배양하였다.
배양 완료된 24시간 후, 원심 분리하여 상층액을 제거한 뒤, PBS를 사용하여 아밀로이드 베타 중합체를 세척하고 펠렛(Pellet)에 PBS : DMSO = 9 : 1 용액을 200㎕ 첨가하여, MRI 팬텀 시료들을 제작하였다.
4) 실험 결과
아밀로이드 베타 중합체 표적 실험을 9.4T MR 장비에서 진행하고, 그 결과를 도 5에 나타냈다. 도 5는 MRI 팬텀 시료들의 MR T1 팬텀의 MR 신호 세기 비교 그래프를 나타낸 것이다.
도 5를 참조하면, 아밀로이드 베타 중합체만을 배양한 팬텀(대조군(control))과 상용 조영제(Gadovist®)를 함께 배양한 팬텀(비교예)은 조영 증강 효과가 비슷한 것으로 나타났다. 이를 통하여 비교예로 사용한 상용 조영제(Gadovist®)는 아밀로이드 베타 중합체에 표적 효과를 거의 가지지 않는 것을 확인할 수 있었다.
반면, 본 발명에 따른 화합물인 GDL 을 함께 배양한 팬텀은 대조군(control) 및 상용 조영제(Gadovist®)를 사용한 비교예에 비해 현저히 높은 조영 증강 효과를 나타냈다. 이로부터, 본 발명에 따른 화합물이 아밀로이드 베타 중합체에 표적 효과를 갖는 것을 확인할 수 있으며, 본 발명의 GdL 가 아밀로이드 베타 중합체 표적 조영제로서 적합하다는 것을 알 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물;
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021000894-appb-I000012
    상기 화학식 1에서,
    A는 *-(CH2)n-A1-*를 나타내고,
    n은 0 내지 5 중 임의 정수를 나타내고,
    A1 은 *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-*, 또는 *-O-*를 나타내고,
    Linker는 *-L1-NHCO-L2-*, *-L1-O-R-O-L2-*, *-L1-CH2-L2-*, *-L1-NH-L2-*, 또는 *-L1-COO-L2-* 를 나타내고,
    L1은 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,
    L2는 단일 결합, 또는 선형 또는 분지형의 (C1-C30)알킬을 나타내고,
    R은 선형 또는 분지형의 (C1-C20)알킬을 나타내고,
    Fa는 하기 화학식 2를 나타내고:
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2021000894-appb-I000013
    * 은 연결 자리를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, n은 1 내지 5 중 임의 정수를 나타내고, A1 은 *-CONH-*을 나타내는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
  3. 제1항에 있어서, L1 은 선형 또는 분지형의 (C1-C10)알킬을 나타내고, L2 는 단일 결합을 나타내는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 가돌리늄이 적어도 1 이상의 물 분자와 배위하는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 가돌리늄계 화합물.
  6. 제1항에 따른 가돌리늄계 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
  7. 제6항에 있어서, 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용되는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
  8. 제7항에 있어서, 알츠하이머병의 진단에 사용되는 것을 특징으로 하는 MRI 조영제.
  9. (a) 하기 화학식 1-1의 화합물을 화학식 1-2의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 1-3의 화합물을 수득하는 단계;
    [화학식 1-1]
    Figure PCTKR2021000894-appb-I000014
    상기 화학식 1-1에서,
    L2는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    [화학식 1-2]
    Figure PCTKR2021000894-appb-I000015
    [화학식 1-3]
    Figure PCTKR2021000894-appb-I000016
    상기 화학식 1-2 및 1-3에서,
    PT는 보호기를 나타내고,
    Linker는 *-L1-NH-L2-*를 나타내고,
    L1, L2, A, 및 Fa는 앞선 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
    (b) 상기 화학식 1-3의 화합물에서 보호기(PT)를 제거하는 단계, 및
    (c) 상기 (b) 단계에서 수득한 화합물을 가돌리늄 수화물과 반응시켜 제1항에 기재된 화학식 1의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, 제1항에 따른 가돌리늄계 화합물의 제조 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 (a) 단계에서, 상기 L2 는 단일 결합인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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WO2023106616A1 (ko) * 2021-12-10 2023-06-15 (주)에트노바테라퓨틱스 신규한 화합물, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 신경 손상, 신경 질환, 또는 발달 장애에 대한 신경세포의 증식 촉진, 분화, 및/또는 재생을 통한 치료 또는 예방용 약제학적 조성물

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