WO2023003412A1 - 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 mri 조영제 - Google Patents
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Classifications
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Definitions
- the present invention relates to a gadolinium-based compound and an MRI contrast agent containing the same.
- Degenerative brain diseases include Parkinson's disease, vascular dementia, Alzheimer's disease, and the like, and neurotoxicity due to excessive accumulation of amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) is considered as one of the causes of the disease.
- Amyloid beta is a major component of amyloid plaques found in the brains of Alzheimer's patients, and refers to a 36 to 43 amino acid peptide that is critically involved in Alzheimer's disease.
- the peptide is derived from amyloid precursor protein (APP).
- amyloid beta molecule can aggregate to form a soluble polymer that can exist in various forms.
- the formed amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ) is toxic to nerve cells and is directly involved in the development of Alzheimer's disease as it accumulates excessively in the brain. It is known to do Therefore, it was expected that detecting changes in the concentration of amyloid beta polymer would enable early diagnosis of degenerative brain diseases.
- Magnetic Resonance Image is a method of obtaining anatomical, physiological, and biochemical information images of the body by using a phenomenon in which the distribution of hydrogen atoms is different between tissues in the body and the hydrogen atoms are relaxed in a magnetic field. .
- MRI does not use radiation that is harmful to the human body and uses radio waves and the gradient of a magnetic field under a strong magnetic field to create images of the inside of the body.
- a contrast agent is injected into an object to obtain an MRI image.
- Contrast between tissues on an MRI image is a phenomenon that occurs because a relaxation action in which a nuclear spin of a water molecule returns to an equilibrium state in a tissue is different for each tissue.
- the contrast agent uses a paramagnetic or superparamagnetic material to affect the relaxation effect, thereby widening the difference in relaxation between tissues and causing a change in the MRI signal, thereby making the contrast between tissues clearer.
- contrast agent based on a gadolinium (Gd) chelate.
- Gd-DTPA Magneticnevist®
- Gd-DOTA Dotaram®
- Gd(DTPA-BMA) Omniscan®
- Gd(DO3A-HP) ProHance®
- Gd(BOPTA) MultiHance®
- most commercially available contrast agents are non-specific contrast agents that are distributed in the extracellular space (ECF). As a specific contrast agent, only a liver-specific contrast agent is used.
- One object of the present invention is to provide a compound that specifically binds to amyloid beta polymer.
- Another object of the present invention is to provide an MRI contrast agent containing the compound.
- Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating neuroinflammatory diseases comprising the compound.
- the present invention provides a compound having Formula (1) below.
- L is *-(CH 2 ) x -A 1 -(CH 2 ) y -A 2 -(CH 2 ) z -*;
- x, y and z are each independently selected as any integer from 0 to 5;
- a 1 and A 2 are a single bond, in the group containing *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH 2 -*, *-CONH-* and *-O-* one or more structures, each independently selected,
- X is a structure having formula (2):
- the A 2 may be *-NH-*.
- the A 1 may be *-CONH-*.
- the x may be 1.
- the y may be 2.
- the z may be 0.
- the compound may have the following formula (3).
- the gadolinium (Gd) may coordinate with one or more water molecules.
- the compound may specifically bind to mammalian amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ).
- the compound may have a relaxation rate of 3.5 to 4.2 s -1 .
- the compound can cross the blood-brain barrier (BBB) when injected intravenously.
- BBB blood-brain barrier
- the present invention provides an MRI contrast agent containing the compound.
- the MRI contrast agent can be used for diagnosis of degenerative brain disease.
- the MRI contrast agent may be used for diagnosis of Alzheimer's disease.
- the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing or treating neuroinflammatory diseases comprising the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the neuroinflammatory disease may be an inflammatory neurodegenerative brain disease.
- the inflammatory neurodegenerative brain disease may be a disease selected from Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
- the compound according to the embodiment of the present invention can specifically bind to the amyloid beta polymer, and therefore, an MRI contrast agent containing the compound can be used for diagnosis of degenerative brain diseases including Alzheimer's disease.
- the compound according to an embodiment of the present invention due to its anti-inflammatory function of reducing NLRP3, an inflammatory factor expressed in a pathway that induces neuroinflammation, can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating neuroinflammatory diseases there is.
- 1 to 7 are views showing experimental results according to experimental examples of the present invention.
- a compound according to an embodiment of the present invention may have the following formula (1).
- the gadolinium ion (Gd 3+ ) may coordinate with the carboxylate (COO ⁇ ) group of the above formula (1) to form a complex compound.
- L may be *-(CH 2 ) x -A 1 -(CH 2 ) y -A 2 -(CH 2 ) z -*, and x, y and z are any of 0 to 5
- Each can be independently selected as an integer of, A 1 and A 2 are single bonds, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH 2 -*, *-CONH-* And *-O-* may be one or more structures each independently selected from the group containing. * is a bonding site.
- the L may be a linker connecting nitrogen and the X in the cyclic structure of the compound.
- the A 1 and A 2 may determine a method in which the linker connects nitrogen and the X in the cyclic structure of the compound or a functional group determined by the method.
- the x, y and z may determine the length of the chain linking the A 1 and A 2 in the linker.
- the A 2 may be *-NH-*.
- the A 1 may be *-CONH-*.
- the x may be 1.
- the y may be 2.
- the z may be 0.
- the gadolinium (Gd) in the compound may coordinate with one or more water molecules.
- X may have a structure having the following Formula (2).
- the compound may have the following formula (3).
- the compound may specifically bind to mammalian amyloid beta polymer (oligomeric A ⁇ ). In one embodiment, the compound may have a relaxation rate of 3.5 to 4.2 s -1 . In one embodiment, the compound can cross the blood-brain barrier (BBB) when injected intravenously.
- BBB blood-brain barrier
- the compound according to the embodiment of the present invention can specifically bind to the amyloid beta polymer.
- An MRI contrast agent according to an embodiment of the present invention may include the compound.
- the MRI contrast agent can be used for diagnosis of degenerative brain disease.
- the MRI contrast agent may be used for diagnosis of Alzheimer's disease.
- the MRI contrast agent according to the embodiment of the present invention can be used for diagnosis of degenerative brain diseases including Alzheimer's disease.
- a pharmaceutical composition for preventing or treating neuroinflammatory diseases may include the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the neuroinflammatory disease may be an inflammatory neurodegenerative brain disease.
- the inflammatory neurodegenerative brain disease may be a disease selected from Alzheimer's disease or Parkinson's disease.
- the "pharmaceutically acceptable salt” is not limited as long as it forms an addition salt with the compound, and includes salts derived from pharmaceutically acceptable inorganic acids, organic acids, or bases.
- the compound according to the present invention can be converted into a salt thereof by a conventional method, and the preparation of the salt can be easily performed by a person skilled in the art based on the structure of the compound without a separate explanation.
- the pharmaceutical composition of the present invention may include the compound represented by Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, but may further include a pharmaceutically acceptable carrier in addition thereto.
- the pharmaceutically acceptable carrier may be one commonly used in the pharmaceutical field, and may include an excipient (eg, starch, calcium carbonate, sucrose, lactose, sorbitol, mannitol, cellulose, etc.) or a diluent (eg, physiological saline, purified water, etc.).
- prevention means suppressing the development of a disease or disease in a subject who has never been diagnosed with a neuroinflammatory disease or disease, but is prone to such a disease or disease.
- treatment means inhibition of development of a neuroinflammatory disease or disease, alleviation of a disease or disease, and elimination of a disease or disease.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be prepared in various forms for parenteral or oral administration according to known methods.
- the pharmaceutical composition may be administered through intravenous injection.
- a Gd-DO3A-Hba compound was prepared by synthesizing stepwise from material 1 to final material 5 .
- Gd-DO3A-Hba was analyzed through HR-MS.
- 1 is a diagram showing the result. Referring to FIG. 1 , it can be confirmed that a peak (722.1788 m/z) corresponding to the peak (722.1785 m/z) predicted for Gd-DO3A-Hba appears.
- FIG. 2 results of analyzing the purity of Gd-DO3A-Hba using HPLC are shown in FIG. 2 .
- FIG. 2 it can be confirmed that Gd-DO3A-Hba has a purity of about 98%.
- a phantom was prepared by diluting the gadolinium complex in tertiary distilled water at 5 concentrations (0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mM), and then the T 1 and T 2 relaxation times were measured in 3T MRI. .
- r 1 of Gd-DO3A-Hba has a value of 3.6 ⁇ 0.1 and r 2 has a value of 4.1 ⁇ 0.1, which is a self-relaxation value sufficient for clinical use, so Gd-DO3A- It was confirmed that Hba can be used as a contrast medium.
- the Gd-DO3A-Hba of the present invention has sufficient stability to be used as an MRI contrast agent because the R 2 change rate maintains a value close to 1.
- R 2 values are measured by taking T 2 -weighted images in 3T MRI for 3 weeks. By measuring the R 2 value over time, it is possible to confirm the change in the value immediately after dilution, and when the value is kept constant, the pH stability can be evaluated as high.
- the Gd-DO3A-Hba of the present invention showed no change in R 2 value for 3 weeks in the pH range of 3-11, and the value slightly changed under the strong acid condition of pH 1, but not significantly. showed no change. Through the results, it was confirmed that Gd-DO3A-Hba was stable under pH conditions in the body and stable even under strong acidic conditions.
- amyloid beta polymer targeting properties of Gd-DO3A-Hba and a commercial contrast agent (Gadovist ® ) according to an embodiment of the present invention were evaluated in a 9.4T MR instrument.
- the phantom (A ⁇ ) cultured only with amyloid beta polymer and the phantom (A ⁇ + Gadovist) cultured together with Gadovist ® have little difference in contrast enhancing effect and therefore have no targeting ability.
- the phantom treated with Gd-DO3A-Hba ((A ⁇ + Gd-DO3A-Hba) showed more than twice as strong signal enhancement as compared to the phantom cultured with only the amyloid beta polymer.
- the gadolinium contrast agent of the present invention is amyloidogenic It was confirmed that the beta polymer had a targeting effect.
- Gd-DO3A-Hba according to an embodiment of the present invention has a function of targeting the toxic protein, amyloid beta polymer, and thus can be used as an agent for diagnosing Alzheimer's disease.
- LPS Lipopolysaccharides from Escherichia coli O127:B8, 50 ug/2 uL
- a Hamilton syringe mice were divided into a control group injected with physiological saline (Saline), an LPS group, and a group injected with Gd-DO3A-Hba (0.1 mmol Gd/kg) into the tail vein after LPS injection.
- Gd-DO3A-Hba was administered twice at 6 hours and 12 hours after LPS injection, and the hippocampus and cortex were extracted and the expression of the inflammatory factor (NLRP3) was analyzed by western blot. The expression level was quantitatively analyzed, and the results are shown in FIG. 7 .
- Gd-DO3A-Hba reduces NLRP3, a major inflammatory factor of this mechanism. From these results, it can be confirmed that the Gd-DO3A-Hba of the present invention can be used as an MRI agent for targeting neuroinflammation through anti-inflammatory function and further diagnosing brain diseases caused by neuroinflammation.
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Abstract
가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 MRI 조영제가 개시된다. 상기 가돌리늄계 화합물은 4-하이드록시벤조산이 결합된 DO3A계 가돌리늄 화합물일 수 있다. 상기 MRI 조영제는 상기 화합물을 포함할 수 있다. 한편, 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 개시한다.
Description
본 발명은 가돌리늄계 화합물, 이를 포함하는 MRI 조영제에 관한 것이다.
오늘날 인구의 고령화로 인하여 퇴행성 뇌질환 환자가 증가하고 있으며, 이에 따라, 해당 질병에 대한 조기 발견의 필요성이 대두되고 있다. 퇴행성 뇌질환으로는 파킨슨병, 혈관성 치매, 알츠하이머병 등이 있고, 해당 질환의 발생 원인 중 하나로 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)의 과다 축적으로 인한 신경 독성이 고려되고 있다.
아밀로이드 베타(Aβ)는 알츠하이머 환자의 뇌에서 발견되는 아밀로이드 플라크의 주성분으로, 알츠하이머 병에 결정적으로 관여하는 36~43개의 아미노산 펩타이드를 의미한다. 상기 펩타이드는 아밀로이드 전구체 단백질(APP)으로부터 유도된다.
상기 아밀로이드 베타 분자는 응집되어 여러 형태로 존재할 수 있는 가용성 중합체를 형성할 수 있는데, 형성된 아밀로이드 베타 중합체(oligomeric Aβ)는 신경 세포에 독성이 있어, 뇌에 과다 축적되면서 알츠하이머 병의 발병에 직접적으로 관여하는 것으로 알려져 있다. 따라서, 아밀로이드 베타 중합체의 농도 변화를 감지하는 것은 퇴행성 뇌질환의 조기 진단을 가능하게 할 것으로 예상하였다.
한편, 자기공명영상(Magnetic Resonance Image, 이하, MRI)은 체내 조직간 수소 원자의 분포가 다르고 자기장 안에서 수소 원자가 이완되는 현상을 이용하여 신체의 해부학적, 생리학적, 생화학적 정보 영상을 얻는 방법이다. MRI 는 CT 나 PET 과는 다르게 인체에 유해한 방사선을 사용하지 않고, 강한 자기장 하에서 자기장의 기울기 및 라디오파를 사용하여 신체 내부의 이미지를 생성하므로 비침습적이고 해상도가 높으며 연부 조직 검사에 뛰어나다.
이러한 MRI 장비를 좀 더 정밀하게 활용하기 위해서, 조영제(contrast agent)를 대상체에 주입하여 MRI 영상을 얻는다. MRI 이미지 상에서의 조직들 사이의 대조도(contrast)는, 조직 내의 물분자 핵스핀이 평형상태로 돌아가는 이완(relaxation) 작용이 조직별로 다르기 때문에 생기는 현상이다. 조영제는 상자성을 띄거나 초상자성을 띄는 물질을 이용하여 상기 이완 작용에 영향을 끼쳐 조직간의 이완도 차이를 벌리고 MRI 신호의 변화를 유발하여 조직 간의 대조를 보다 선명하게 하는 역할을 한다.
현재 임상적으로 가장 일반적으로 사용되고 있는 조영제는 가돌리늄(Gd) 킬레이트에 기반을 둔 조영제이다. 현재는 Gd-DTPA (Magnevist®), Gd-DOTA (Dotaram®), Gd(DTPA-BMA) (Omniscan®), Gd(DO3A-HP) (ProHance®), Gd(BOPTA) (MultiHance®) 등이 사용되고 있다. 그러나, 상용화되어 있는 조영제의 대부분이 세포 외공간(extracellular fluide, ECF)으로 분포되는 비특이적 조영제이다. 특이적 조영제로는 특별하게 간 특이적 조영제가 사용되고 있을 따름이다.
최근의 연구는 특정 표적성을 가지거나 생리적 활성 (pH 변화, 효소 활성) 에 의해 신호 증강을 나타낼 수 있는 조영제의 개발이 추진되고 있으나, 현재까지는, 특정 표적성을 가지는 MRI 조영제, 특히, 퇴행성 뇌질환에 대한 특이적 MRI 조영제에 대해 충분한 결과가 얻어지지 못하고 있다.
본 발명의 일 목적은 아밀로이드 베타 중합체에 특이적으로 결합하는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
일 측면에서 본 발명은 하기 화학식 (1)을 가지는, 화합물을 제공한다.
여기서,
L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*이고,
x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택되고,
A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조이고,
X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조이고:
*은 결합 자리이다.
일 실시예에 있어서, 상기 A2는 *-NH-*일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 A1은 *-CONH-* 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 x는 1 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 y는 2 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 z는 0 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체 (oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 3.5 내지 4.2 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과할 수 있다.
다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제를 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용될 수 있다.
또 다른 측면에서 본 발명은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 신경염증성 질환은 염증성 신경 퇴행성 뇌질환일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 염증성 신경 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병 또는 파킨슨 병으로부터 선택된 질환일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 아밀로이드 베타 중합체에 특이적으로 결합할 수 있으며, 이로 인해 상기 화합물을 포함하는 MRI 조영제는 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 신경 염증을 유발하는 경로에서 발현하는 염증 인자인 NLRP3 을 감소시키는 항염증 기능으로 인해, 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물의 유효 성분으로 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 7은 본 발명의 실험예에 따른 실험 결과를 나타낸 도면이다.
이하, 첨부한 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시 예들을 도면에 예시하고 본문에 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 기하기 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 하기 화학식 (1)을 가질 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 가돌리늄 이온 (Gd3+)는 상기 화학식 (1)의 카르복실레이트 (carboxylate; COO-) 기와 배위하여 착화합물을 형성할 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*일 수 있고, x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택될 수 있고, A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조일 수 있다. *은 결합 자리이다.
상기 L은 상기 화합물의 고리형 구조 내 질소와 상기 X를 연결하는 링커(linker)일 수 있다. 상기 A1 및 A2는 상기 링커가 상기 화합물의 고리형 구조 내 질소와 상기 X를 연결하는 방법 또는 그 방법에 의해 결정되는 작용기를 결정할 수 있다. 상기 x,y 및 z는 상기 링커 내 상기 A1 및 A2를 연결하는 사슬의 길이를 결정할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 A2는 *-NH-*일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 A1은 *-CONH-* 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 x는 1 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 y는 2 일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 z는 0 일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 화합물은 실질적으로 상기 화학식 (1)의 구조를 가지는 한, 당업자에게 허용 가능한 결합 또는 결합의 제거를 본 발명의 범위에서 배제하지 않는다. 일례로, 일 실시예에 있어서, 상기 화합물에서 상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위할 수 있다.
상기 화학식 (1)에서 X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조일 수 있다.
*은 결합 자리이다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 (3)을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체 (oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 3.5 내지 4.2 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가질 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과할 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 화합물은 아밀로이드 베타 중합체에 특이적으로 결합할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 MRI 조영제는 상기 화합물을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용될 수 있다.
이상에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 MRI 조영제는 알츠하이머를 포함하는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 신경염증성 질환은 염증성 신경 퇴행성 뇌질환일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 염증성 신경 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병 또는 파킨슨 병으로부터 선택된 질환일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 “약학적으로 허용 가능한 염” 은 상기 화합물과 부가염을 형성한 것이라면 한정되지 않으며, 약학적으로 허용가능한 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 화합물은 통상인 방법에 의해 그의 염으로 전환될 수 있으며, 염의 제조는 별도의 설명이 없이도 화합물의 구조를 바탕으로 당업자에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 단독으로 포함할 수 있으나, 그에 추가하여 약학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 더 포함할 수도 있다. 상기 약학적으로 허용 가능한 담체는 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 것일 수 있으며, 부형제 (예를 들어, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 셀룰로오스 등) 또는 희석제 (예를 들어, 생리식염수, 정제수 등)일 수 있다.
본 발명에서 용어 "예방" 은 신경염증성 질환 또는 질병을 보유하고 있다고 진단된 적은 없으나, 이러한 질환 또는 질병에 걸리기 쉬운 경향이 있는 개체에서 질환 또는 질병의 발생을 억제하는 것을 의미한다. 또한 본 발명에서 용어 "치료" 라 함은 신경염증성 질환 또는 질병의 발전의 억제, 질환 또는 질병의 경감, 및 질환 또는 질병의 제거를 의미한다.
본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정맥 주사를 통해 투여될 수 있다.
이하 본 발명의 실시예에 대해 상술한다. 다만, 하기에 기재된 실시예는 본 발명의 일부 실시 형태에 불과한 것으로서, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<Gd-DO3A-Hba 의 합성>
물질 1 에서 최종물질 5까지를 단계적으로 합성하여 Gd-DO3A-Hba 화합물을 제조하였다.
① tri-tert-butyl 2,2',2''-(10-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 1 의 합성
160 mL 아세토나이트릴에 tri-tert-butyl 2,2',2''-(1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate (9.72 mmol)를 녹인 후 탄산수소칼륨 (29.69 mmol)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 그 후 에틸 브로모아세테이트 (10.69 mmol)를 첨가하여 60 ℃에서 24시간 동안 교반하였다. 24시간 후 생성물을 필터로 여과하고 감압 여과하여 용매를 제거하였다. 생성물을 다이클로로메테인에 녹인 후 녹지 않는 물질을 제거하고 용매를 모두 제거한 후 진공 건조하여 약간 노란색 고체를 얻었다. 수득률: 99%
② tri-tert-butyl 2,2',2''-(10-(2-oxo-2-((2-(3,4,5-trihydroxybenzamido)ethyl)amino)ethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 2 의 합성
7 mL 메탄올에 1 (5.33 mmol)을 녹인 후 6 mL 에틸렌다이아민을 첨가하고 상온에서 4일 동안 반응하였다. 진공 하에서 55 ℃로 가열하며 용매를 제거하고 오일 같은 상태의 고체를 얻어 에틸 에테르를 사용하여 여러 차례 씻었다. 진공 건조 시킨 후 메탄올에 녹여 녹지 않는 물질을 여과하여 제거한 후 다이클로로메테인/메탄올 혼합 용매 조건에서 오픈 칼럼크로마토그래피를 진행하여 약간 노란색 고체를 분리 정제하였다. 수득률: 57%
③ tri-tert-butyl 2,2',2''-(10-(2-((2-(4-hydroxybenzamido)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetate, 3 의 합성
4-하이드록시벤조산 (6.97 mmol)을 디메틸포름아마이드에 녹이고 0 ℃에서 교반하였다. 이후, 디메틸포름아마이드에 녹인 EDC·HCl (7.67 mmol)과 HOBt hydrate (7.67 mmol)를 갈산 용액에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 디메틸포름아마이드에 녹인 2 (4.88 mmol)을 반응물에 넣고 DIPEA (13.94 mmol)를 첨가하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 이후, 감압 여과하여 디메틸포름아마이드를 최대한 농축시킨 후 다이클로로메테인과 brine을 이용하여 추출하고 황산나트륨으로 탈수하여 감압 여과하였다. 이후, 다이클로로메테인/메탄올 혼합 용매 조건에서 오픈 칼럼크로마토그래피를 진행하여 고체를 분리하였다. 추가의 분리 정제 없이 다음 반응을 진행하였다.
④ 2,2',2''-(10-(2-((2-(4-hydroxybenzamido)ethyl)amino)-2-oxoethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triyl)triacetic acid, 4 의 합성
0 ℃에서 3 에 트라이플루오로아세트산을 과량으로 첨가한 후 반응물을 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 이후, 다이클로로메테인을 첨가하여 감압 여과를 반복하였다. 다음으로, 0.1% 트라이플루오로아세트산이 첨가된 물/아세토나이트릴 혼합 용매 조건으로 고성능 액체크로마토그래피를 하여 정제된 고체를 얻었다. 수득률 (2 -> 4): 51%
⑤ Gd-DO3A-Hba, 5 의 합성
4 (0.82 mmol)을 물에 녹인 후 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 3을 맞추고 물에 녹인 GdCl3·6H2O (0.58 mmol)을 첨가하였다. 이후, 1 M 수산화나트륨을 사용하여 pH 7로 맞춘 후 상온에서 20시간 동안 교반하였다. 감압 여과하여 얻은 고체를 10 mM 아세트산암모늄이 첨가된 물/아세토나이트릴 혼합 용매 조건으로 고성능 액체크로마토그래피를 사용하여 분리 정제하여 고체를 얻었다. 수득률: 73%
<Gd-DO3A-Hba 의 HR-MS 및 순도 분석 결과>
Gd-DO3A-Hba 을 HR-MS 를 통해 분석하였다. 도 1은 그 결과를 나타낸 도면이다. 도 1을 참조하면, Gd-DO3A-Hba 에 대하여 예측된 피크(722.1785 m/z)에 대응하는 피크(722.1788 m/z)가 나타남을 확인할 수 있다.
또한, HPLC를 이용하여 Gd-DO3A-Hba 의 순도를 분석한 결과를 도 2에 나타냈다. 도 2를 참조하면, Gd-DO3A-Hba 는 약 98 % 의 순도를 가짐을 확인할 수 있다.
<Gd-DO3A-Hba 성능 평가 방법 및 결과>
1) 자기이완율(Relaxivity) 측정
합성한 Gd-DO3A-Hba 와 고리형 상용 조영제인 Gadovist®, Dotarem®을 비교군으로 하여 각 물질의 자기이완율(r1, r2)을 측정하였다. 구체적으로, 3차 증류수에 가돌리늄 복합체를 5가지 농도(0.0625, 0.125, 0.25, 0.5, 1 mM)로 희석하여 팬텀을 제작한 후 3T MRI에서 T1, T2 이완시간(Relaxation time)를 측정하였다. 이를 통하여 각 농도의 R (Relaxation rate=1/T) 을 계산하고 선형 회귀 분석(도 3 참조)을 통하여 가돌리늄 복합체의 자기이완율(r1, r2) 결과를 얻고 하기 표 1에 나타냈다.
| r1 | r2 | |
| Gd-DO3A-Hba | 3.6±0.1 | 4.1±0.1 |
| Gadovist® | 3.9±0.1 | 4.9±0.1 |
| Dotarem® | 3.4±0.1 | 3.9±0.2 |
상기 표 1을 참조하면, Gd-DO3A-Hba 의 r1 은 3.6±0.1, r2 는 4.1±0.1 값을 가짐을 알 수 있으며, 이는 임상에서 활용하기에 충분한 자기이완율 값이므로 Gd-DO3A-Hba 를 조영제로 활용할 수 있음을 확인하였다.
2) 속도론적 안정성 (Kinetic stability) 평가
Gd-DO3A-Hba 와 여러 종류의 상용 조영제를 2.5 mM 농도로 PBS(pH 7.4)에 희석하여 팬텀을 제작한 후, 250 mM 염화아연(ZnCl2)을 1 당량 첨가하여 DO3A 리간드와 Gd 금속이온의 결합 안정성을 평가하였다. 이는 아연이온에 의한 가돌리늄 이온의 금속교환반응(Transmetallation)을 자기이완율 변화로 측정하여 확인할 수 있다.
그 결과를 나타낸 도 4를 보면, 본 발명의 Gd-DO3A-Hba 는 R2 변화율이 1에 가까운 값을 유지하므로 MRI 조영제로 사용하기에 충분한 안정성을 갖는 것을 확인할 수 있다.
3) pH 안정성 평가
1 mM Gd-DO3A-Hba 및 비교군으로 상용 조영제인 Gadovist®
를 pH 1, 3, 5, 7, 9, 11 버퍼 용액에 희석한 후 3주간 3T MRI 에서 T2 강조 영상을 촬영하여 R2 값을 측정한다. 시간에 따른 R2 값을 측정하여 희석 직후에 대한 수치 변화를 확인할 수 있고, 그 값이 일정하게 유지될수록 pH 에 대한 안정성이 높은 것으로 평가할 수 있다.
그 결과를 나타낸 도 5를 보면, 본 발명의 Gd-DO3A-Hba 는 pH 3-11 범위에서 3주 동안 R2 값의 변화가 없었으며, pH 1의 강한 산 조건에서 그 값이 약간 변화하였으나 크지 않은 변화를 나타냈다. 해당 결과를 통해 Gd-DO3A-Hba 가 체내 pH 조건에서 안정하며 강한 산염기 조건에서도 안정한 것을 확인하였다.
4) 아밀로이드 베타 중합체 표적성 평가
4-1) 아밀로이드 베타 중합체 표적성 확인을 위한 팬텀 실험 방법
① 1 mM 농도의 아밀로이드 베타 1 mg 에 HFIP 221.5 uL를 넣은 뒤 쉐이커를 사용하여 상온에서 1시간 동안 쉐이킹하여 사전 응집(Preaggregation) 을 제거하였다.
② 사전 응집을 제거한 아밀로이드 베타를 건조하고 DMSO 221.5 uL을 넣어 1 mM 농도로 만든 후, 믹서와 초음파기를 사용하여 현탁액이 형성되도록 한 후 PBS (1X, pH 7.4) 878.5 uL 을 넣어 0.2 mM 농도로 만든다.
③ 쉐이커를 사용하여 37 ℃에서 4일간 배양한 후 중합이 완료된 아밀로이드 베타 중합체를 200 uL 씩 분주하고, PBS 에 2 mM 농도로 녹인 Gd-DO3A-Hba 와 상용 조영제 (Gadovist®) 를 20 uL 씩 첨가한 후, 쉐이커를 사용하여 37 ℃에서 24시간 동안 배양하였다.
④ 24시간 후 원심 분리하여 상층액을 제거한 뒤 PBS를 사용하여 아밀로이드 베타 중합체를 세척한 후 펠렛 (Pellet) 에 PBS : DMSO = 9 : 1 용액을 200 uL 넣어 MRI 팬텀 시료를 제작하였다. 대조군으로는 아밀로이드 베타 중합체만을 배양한 팬텀 시료를 사용하였다.
4-2) 아밀로이드 베타 중합체 표적 효과 분석 결과
상기 팬텀 시료를 사용하여 본 발명의 실시예에 따른 Gd-DO3A-Hba 및 상용 조영제 (Gadovist®)의 아밀로이드 베타 중합체 표적성 평가를 9.4T MR 장비에서 진행하였다.
그 결과를 나타낸 도 6을 참조하면, 아밀로이드 베타 중합체만을 배양한 팬텀(Aβ)과 Gadovist®를 함께 배양한 팬텀(Aβ+Gadovist)은 조영 증강 효과의 차이가 거의 없어 표적 능력이 없는 것으로 분석된다. 하지만, Gd-DO3A-Hba 와 함께 처리한 팬텀((Aβ+ Gd-DO3A-Hba)은 아밀로이드 베타 중합체만 배양한 팬텀에 비해 2배 이상의 강한 신호 증강을 보였다. 이를 통하여 본 발명의 가돌리늄 조영제가 아밀로이드 베타 중합체를 표적 효과를 가지는 것을 확인하였다.
아밀로이드 베타는 뇌에서 단량체로부터 강한 독성을 가지는 중합체 또는 플라크 형태로 응집되어 장기간 뇌에 축적되면 독성을 유발하고 신경세포를 파괴하여 퇴행성 뇌 질환인 알츠하이머병을 일으킨다. 본 발명의 실시예에 따른 Gd-DO3A-Hba 는 독성 단백질인 아밀로이드 베타 중합체를 표적하는 기능이 있어 알츠하이머병을 진단하는 제제로 활용될 수 있다.
5) in vivo 효능 평가
Balb/c 마우스 (10 주령, 수컷, 23-25 g)의 cisterna magna 에 헤밀턴 주사기로 LPS (Lipopolysaccharides from Escherichia coli O127:B8, 50 ug/2 uL)를 사용하여 뇌염증을 유발하였다. 대조군인 생리식염수(Saline)를 주입한 그룹, LPS 그룹, LPS 주입 후 Gd-DO3A-Hba (0.1 mmol Gd/kg)를 꼬리 정맥으로 주사한 그룹으로 나누었다. 여기서, Gd-DO3A-Hba 는 LPS 주입 후 6시간, 12시간에 총 2회에 걸쳐 투여하였고, 해마 (Hippocampus)와 피질(Cortex)을 적출하여 웨스턴 블롯(western blot)으로 염증 인자(NLRP3)의 발현량을 정량 분석하고, 그 결과를 도 7에 나타냈다.
알츠하이머병과 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌 질환은 뇌염증이 활성화되며 분비되는 염증성 사이토카인과 다양한 단백질을 중심으로 하는 염증 기전과 밀접한 관련이 있다는 사실은 알려져 있다. NLRP3 inflammasome pathway 는 연구가 활발히 진행되고 있는 뇌염증 발현 메커니즘의 하나이다. 본 발명에서는 도 7에 나타난 실험 결과를 통해, Gd-DO3A-Hba 가 이러한 기전의 주요 염증 인자인 NLRP3를 감소시키는 것을 확인하였다. 이러한 결과를 보면, 본 발명의 Gd-DO3A-Hba 는 항염증 기능을 통해 신경염증을 표적 치료하고, 나아가 신경염증에 의해 유발되는 뇌 질환을 진단하는 MRI 제제로 활용 가능함을 확인할 수 있다.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
Claims (15)
- 하기 화학식 (1)을 가지는,화합물:
여기서,L은 *-(CH2)x-A1-(CH2)y-A2-(CH2)z-*이고,x,y 및 z는 0 내지 5의 임의의 정수로 각각 독립적으로 선택되고,A1 및 A2는 단일 결합, *-COO-*, *-CO-*, *-NH-*, *-CH2-*, *-CONH-* 및 *-O-* 를 포함하는 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 구조이고,X는 하기 화학식 (2)를 가지는 구조이고:
*은 결합 자리이다. - 제1항에 있어서,상기 A2는 *-NH-*인,화합물.
- 제2항에 있어서,상기 A1은 *-CONH-* 인,화합물.
- 제3항에 있어서,상기 x는 1이고,상기 y는 2이고,상기 z는 0인,화합물.
- 제1항에 있어서,하기 화학식 (3)을 가지는,
화합물. - 제1항에 있어서,상기 가돌리늄(Gd)이 하나 이상의 물 분자와 배위하는,화합물.
- 제1항에 있어서,상기 화합물은, 포유동물의 아밀로이드 베타 중합체 (oligomeric Aβ)에 특이적으로 결합하는,화합물.
- 제1항에 있어서,상기 화합물은, 3.5 내지 4.2 s-1의 자기이완율(relaxivity)을 가지는,화합물.
- 제1항에 있어서,상기 화합물은, 정맥 주사를 통해 주입되는 경우 뇌-혈관 장벽(Blood-Brain-Barrier; BBB)을 통과하는,화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는,MRI 조영제.
- 제10항에 있어서,상기 MRI 조영제는 퇴행성 뇌질환의 진단에 사용되는,MRI 조영제.
- 제11항에 있어서,상기 MRI 조영제는 알츠하이머(Alzheimer) 병의 진단에 사용되는,MRI 조영제.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는,신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제13항에 있어서,상기 신경염증성 질환은 염증성 신경 퇴행성 뇌질환인 것인,약학적 조성물.
- 제14항에 있어서,상기 염증성 신경 퇴행성 뇌질환은 알츠하이머(Alzheimer) 병 또는 파킨슨 병으로부터 선택된 질환인 것인,약학적 조성물.
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