WO2021145099A1 - ジルコニウム錯体の合成方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a method for synthesizing a zirconium complex for synthesizing a complex of radioactive zirconium such as 89 Zr with a chelating agent.
- radioactive zirconium ( 89 Zr) is known to be an effective radioisotope for medical imaging because it has a high resolution and a medium half-life of about 78 hours.
- a method for producing radioactive zirconium a method of irradiating a yttrium (Y) target with a proton beam is known.
- a trace amount of radioactive zirconium of several GBq tens to hundreds of nanograms (ng) as a mass) is generated in yttrium of several hundred milligrams (mg) by irradiation for several hours. Will be done.
- labeling of metal radionuclides includes 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid (1,4,7,10-Tetraazacyclododecane-1,4,7, 10-tetraacetic Acid: DOTA), 1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic acid (1,4,7-triazacyclononane-1,4,7-triacetic Acid: NOTA), or These similar compounds are widely used as chelating agents.
- DOTA and NOTA are highly versatile in complex formation with most metal nuclides such as radioactive copper (Cu), gallium (Ga), yttrium (Y), indium (In), lutetium (Lu), and actinium (Ac). It is a chelating agent that has. Until now, it has been considered difficult to form a complex of DOTA and zirconium (Zr), but it has become clear that a complex can be formed by reacting at a high temperature of about 95 ° C. (Non-Patent Document). 1).
- Zirconium tetraazamacrocycle complexeses display extraordinary stability and provide a new strategy for zirconium-89-based radiopharmaceutical development, Chem. Sci. 2017, 8, 2309-2314. Evaluation of a chloride-based 89Zr isolation strategy using a tributyl phosphate (TBP) -functionalized extraction resin, Nucl. Bio. And Med., 2018, 64, 1-7.
- TBP tributyl phosphate
- the radiochemical yield means the yield of the target radioactive compound, which is calculated by dividing the radioactivity of the target compound by the radioactivity of the raw material, and may be simply referred to as the yield.
- the DOTA concentration is set to a concentration higher than 10 -4 mol / L and reacted with radioactive zirconium according to the disclosure of Non-Patent Document 2, most of the radioactive zirconium may precipitate or adhere to the reaction vessel and be recovered. In some cases, the radiochemical yield was as low as less than 10%.
- PET drug the drug used for PET (Positron Emission Tomography)
- PET drug is often microdose with an extremely small dose on the order of micrograms ( ⁇ g). Therefore, there is a sufficient demand for labeling radioactive zirconium even for a drug containing a low concentration of DOTA of less than 10 -4 mol / L and a low concentration of about 10 -5 mol / L in the structure. In this case, it is desirable that DOTA and radioactive zirconium are bonded at a reaction rate higher than 90%.
- the present invention has been made in view of the above, and an object thereof is zirconium capable of synthesizing a zirconium complex by reacting with radioactive zirconium at a high reaction rate even with a chelating agent such as DOTA or NOTA at a low concentration.
- the purpose is to provide a method for synthesizing a complex.
- the method for synthesizing the zirconium complex according to one aspect of the present invention is represented by a general formula (1) or a general formula (2) with a water-miscible organic solvent. It is characterized in that a zirconium complex is synthesized by raising a mixed solution in which a chelating agent solution containing a chelating agent containing the above-mentioned structure is dissolved and zirconium dissolved in an acidic solution to a predetermined temperature or higher.
- secondary amide, hydroxamic acid is at least two selected from phosphoric acid esters, the remaining substituents are hydrogen, alkyl chains, tert- butyl protected carboxylic acid, nitrobenzene or a substituent addition the alkyl chain.
- the functional group that facilitates binding is a carboxylic acid, a carboxylic acid succinimide ester, and the like. Tetrafluorophenol ester of carboxylic acid, alcohol, amine, thiol, isothiocyanate, maleimide, phenol, aniline, benzoic acid, phenylisothiocyanate, or click chemistry reagent, alkin, azide, DBCO, BCN, TCO, norbornene, tetradine. , Or methyltetrazine.
- the R 5 to R 20 may have a functional group structure that facilitates binding, or a condensed structure of a PET probe and the functional group that facilitates binding.)
- R 21 , R 22 , and R 23 are hydrogen (-H), respectively (in this case, it is assumed that none of R 24 to R 29 is further connected), -CH-.
- the n is 0 or more.
- At least two of R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 are carboxylic acids. At least two from primary amides, hydroxamic acids, phosphonic acids, phosphoric acids, sulfonic acids, alcohols, amines, phenols, aniline, and esters, secondary amides, hydroxamic acids, phosphate esters with substituents added above.
- the selected substituent is hydrogen, an alkyl chain, a tert-butyl protected carboxylic acid, a nitrobenzene, or a substituent-added alkyl chain.
- the functional groups contained in R 24 to R 35 include a PET probe or a PET probe.
- a functional group that facilitates binding of the PET probe may be added.
- the functional group that facilitates binding is the following functional group: carboxylic acid, carboxylic acid succinimide ester, carboxylic acid tetrafluorophenol ester, alcohol, Amin, thiol, isothiocyanate, maleimide, phenol, aniline, benzoic acid, phenylisothiocyanate, or click chemistry reagents such as alkin, azide, DBCO, BCN, TCO, norbornene, tetrazine, or methyltetrazine.
- 24 -R 35 may have a functional group structure that facilitates binding, or a condensed structure of the PET probe and the functional group that facilitates binding.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the organic substance is methanol or ethanol.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the dipole moment of the organic substance is less than 3.0D.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the concentration of the organic substance is 40% by volume or more.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the oxalic acid concentration is adjusted to 10 -6 mol / L or more and 10 -4 mol / L or less.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the predetermined temperature is 35 ° C. or higher.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the organic solvent is a solvent purified by a metal removing agent.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in the above invention, the acidic solution is hydrochloric acid.
- zirconium dissolved in the acidic solution is heated to a solution obtained by mixing the organic solvent and the chelating agent solution at the predetermined temperature or higher. It is characterized in that it is mixed immediately before or after the heating.
- the method for synthesizing the zirconium complex according to one aspect of the present invention is at least one of R 5 to R 20 in the general formula (1), or R 24 to R in the general formula (2).
- At least one of the 35 is a molecular probe or a linker attached to the molecular probe via at least one structure selected from the group of chemical formulas (16) to (21), and (26). It is characterized by that.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in this configuration, the molecular probe is a protein, a peptide, or a low molecular weight organic compound.
- the protein or the peptide is composed of a natural amino acid, an unnatural amino acid, or both the natural amino acid and the unnatural amino acid, and is linear. It is characterized by having a structure or an annular structure.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to one aspect of the present invention is characterized in that, in this configuration, the linker is polyethylene glycol, an alkyl chain, or piperazine, or a complex thereof.
- FIG. 1 is a graph showing the effect of oxalic acid on the radiochemical yield of DOTA-89 Zr according to the oxalic acid concentration.
- FIG. 2 is a graph showing the effect of oxalic acid on the radiochemical yield of 89 Zr-DOTA-containing PET probe according to the oxalic acid concentration.
- FIG. 3 is a diagram for explaining an example of a specific method for carrying out a reaction between zirconium and DOTA according to an embodiment of the present invention.
- FIG. 4 is a diagram for explaining a specific method for carrying out the reaction between zirconium and DOTA according to the prior art as a comparative example.
- FIG. 1 is a graph showing the effect of oxalic acid on the radiochemical yield of DOTA-89 Zr according to the oxalic acid concentration.
- FIG. 2 is a graph showing the effect of oxalic acid on the radiochemical yield of 89 Zr-DOTA-containing PET probe according to the oxalic
- FIG. 5 is a graph showing the dependence of the radiochemical yield of zirconium on the organic substance concentration according to the embodiment of the present invention.
- FIG. 6 is a graph showing the precipitation rate, radiochemical purity, and radiochemical yield dependence of methanol concentration in the formation of a zirconium complex according to an embodiment of the present invention.
- FIG. 7 is a graph showing the ethanol concentration dependence of the precipitation rate, radiochemical purity, and radiochemical yield in the formation of a zirconium complex according to an embodiment of the present invention.
- DOTA represented by the following general formula (1) is widely used as a general-purpose chelating agent because it can be easily bonded to a radioisotope (RI: Radio Isotope) of various metals. Furthermore, for many drugs, methods for synthesizing DOTA derivatives have been established, and DOTA and its derivatives (for example, DOTAM, DOTP) are easily available.
- RI Radio Isotope
- R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 are hydrogen (-H) (in this case, it is assumed that none of R 5 to R 12 is further connected) and-, respectively.
- n is an integer greater than or equal to 0.
- the functional groups contained in R 5 to R 20 may be added with a PET probe or a functional group that facilitates binding of the PET probe.
- Functional groups that facilitate binding are carboxylic acids, carboxylic acid succinimide esters, carboxylic acid tetrafluorophenol esters, alcohols, amines, thiols, isothiocyanates, maleimides, phenols, aniline, benzoic acids, phenylisothiocyanates, or click chemistry.
- the reagents are alkin, azide, DBCO, BCN, TCO, norbornen, tetradine, or methyltetradine.
- R 5 to R 20 may have a functional group structure that facilitates binding, or a structure that has been condensed with a functional group that facilitates binding to the PET probe.
- another compound may be bonded from the above-mentioned functional group via an ester bond, an amide bond, or the like, or there may be a branch for retaining another compound from the alkyl chain.
- Specific examples thereof include cross-linking functional groups such as succinimide, isothiocyanate, amine, thiol and carboxylic acid, and click chemistry-oriented functional groups such as azide, alkene, alkyne and tetrazine.
- a drug used for molecular imaging may be bound to these crosslinkable functional groups.
- each of R 1 to R 4 may adopt the structure represented by the following general formula (3), and specifically, the structure represented by the chemical formulas (3-1) to (3-4). The one selected from can be adopted.
- n in chemical formulas (3-2) to (3-4) is an integer of 0 or more.
- n in the general formulas (4) to (21) is an integer of 0 or more.
- the general formulas (4) to (21) are functional groups that are easy to coordinate bond with a metal. It is preferable that at least two of R 5 to R 12 are selected from the structures represented by the general formulas (4) to (21).
- a structure selected from the structures represented by the following general formulas (22) to (26) can be adopted.
- the structures represented by the general formulas (22) to (26) are structures that do not form a complex with metal ions or are difficult to form.
- any of R 1 to R 16 in the general formula (1) binds a molecular probe or a molecular probe via at least one structure selected from the group of the chemical formulas (16) to (26) described above. It may be the one in which a linker is bound to.
- DOTA or derivatives of DOTA with agents such as antibodies, proteins, peptides, or low molecular weight organic compounds that are the subject of molecular imaging experiments can also be used.
- the protein or peptide a natural amino acid, an unnatural amino acid, or a protein composed of both a natural amino acid and an unnatural amino acid and having a linear structure or a cyclic structure can be adopted.
- DOTA and the drug are attached via a suitable linker such as polyethylene glycol.
- a suitable linker such as polyethylene glycol.
- the linker is typically, but is not limited to, a polyethylene glycol, an alkyl chain, or a complex of piperazine, or a polyethylene glycol, an alkyl chain, or a piperazine.
- the substance to be bound is not limited to DOTA, but also includes a complex with a derivative or a drug thereof. That is, in each of the above-mentioned general formulas (16) to (21) and (26), R can be selected from the structures represented by the following chemical formulas (27) to (47). May be the 89 Zr to DOTA structure were allowed to bind the agent to complexing in R, a 89 Zr may be bound drug to R were allowed to complex formation.
- 89 Zr is a nuclide extremely suitable for use in medical imaging because of its appropriate half-life length and high resolution.
- a chelating agent used for labeling 89 Zr for example, deferoxamine (DFO: deferoxamine) represented by the following chemical formula (100) has been used. Since DFO has a weak binding force other than Zr and is substantially a chelating agent exclusively for radioactive zirconium, it has a problem that it is not versatile and cannot be used for imaging of other nuclides. This raises the problem that the complex of DFO and PET probe needs to be synthesized only for 89 Zr imaging, which increases the cost of synthesis. In addition, DFO has insufficient binding force even when bound to Zr, and has a problem that radioactive zirconium is desorbed from the drug in the living body in molecular imaging.
- the reaction temperature is preferably 90 ° C. or higher. It was necessary that the temperature was 95 ° C. or higher, the reaction time was 1 hour, and the DOTA concentration was 10-4 mol / L or higher.
- the present inventor verified the radiochemical yield when 89 Zr and DOTA were reacted according to the above-mentioned conditions, the results were reproduced even if the experiment was performed according to the method described in Non-Patent Document 2.
- the present inventors have revealed that performing various studies, in order to obtain a high radiochemical yields in complexation of 89 Zr and DOTA may kinetics It was conceived that it was necessary to increase or suppress the formation of the hydroxide of 89 Zr. Therefore, the present inventor conducted various experiments on the increase in the reaction rate and the suppression of the formation of hydroxide, and made a diligent study. That is, the present inventor uses 10-2 mol / L of metal ions such as iron ion (Fe 3+ ), titanium ion (Ti 4+ ), and yttrium ion (Y 3+ ) as impurities other than 89 Zr.
- metal ions such as iron ion (Fe 3+ ), titanium ion (Ti 4+ ), and yttrium ion (Y 3+ ) as impurities other than 89 Zr.
- a metal that becomes an impurity due to a metal remover such as a styrenedivinylbenzene copolymer containing imino2-acetate ion, for example. It is preferable to remove.
- the purity of the purified solution of 89 Zr may be improved by adopting the method described in Patent Document 1.
- DMSO dimethyl sulfoxide
- the present inventor further studied based on the above-mentioned diligent study.
- the present inventor investigated a method for removing an organic solvent more efficiently. That is, since the so-called highly polar organic solvent such as DMSO described above has a high boiling point of about 189 ° C., it is extremely difficult to remove the solvent by evaporation.
- Highly polar organic solvents generally have a high boiling point, for example, N, N-dimethylformamide has a boiling point of 153 ° C, and N-methylpyrrolidone has a boiling point of 202 ° C. .. When such a highly polar organic solvent is used, removal of the solvent is often a problem.
- the present inventor has also studied the removal of the organic solvent by the solid-phase extraction method using a C18 column or the like.
- a high-concentration organic solvent inhibits the hydrophobic interaction between the ligand of the chelating agent and the drug complex and the solid phase to prevent retention on the column
- the organic solvent is prepared by the solid phase extraction method. It was difficult to separate.
- HPLC high performance liquid chromatography
- Organic solvents with moderate polarity generally have a low boiling point and can be easily removed by evaporation.
- concentration of the organic solvent is preferably 40 to 90% by volume and the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
- the reaction temperature is preferably 80 ° C. or higher.
- the present inventor has found that methanol (CH 3 OH), methanol (C 2 H 5 OH), and the like are preferable as the organic solvent having moderately polar water miscibility.
- the present inventor first investigated the factors behind the low yield of the complex of DOTA and zirconium ion in water.
- an intermediate state complex having the structure shown on the left side of the reaction formulas (301a) and (301b) is taken.
- the intermediate state complex is a complex in which two of the cyclic amines on the diagonal line are protonated, four carboxylic acids are coordinated to the metal, and a plurality of water molecules are coordinated to the metal.
- 89 Zr is bound to DOTA as shown on the right side of the reaction formula (301a).
- Scheme tends to zirconium hydroxide by a reaction as shown in (301b), the radiochemical yield decreases Conceivable.
- the present inventor investigated the factors that improve the yield of Zr by the mixed solvent in which the organic solvent and water are mixed.
- the inventor predicted that the zirconium-coordinated water molecules in the intermediate state complex would interfere with the complex formation reaction. Therefore, as shown in the following reaction formula (302a), the present inventor replaced the coordination of the water molecule with the coordination of the organic solvent L to produce zirconium hydride represented by the reaction formula (302b). It was thought that it could be suppressed and the yield could be increased.
- the present inventor has come up with a method of mixing an organic solvent with a reaction solution in the synthesis of zirconium.
- the present inventor has studied various organic solvents. That is, the present inventor compared the yields when DOTA and radioactive zirconium were reacted in this solution at a reaction temperature of 100 ° C. and a reaction time of 30 minutes at a concentration of 50% by volume in various organic solvents. did. As a result, it was found that the yield varies greatly depending on the type of organic solvent. Furthermore, it was confirmed that the higher the polarity of the organic solvent, the higher the yield tends to be. Therefore, the present inventor predicted that the stronger the affinity for zirconium, the easier it is to interfere with the hydration of zirconium, and thus the formation of zirconium hydride is suppressed.
- FIG. 5 is a graph showing the relationship between the concentration of the neutral organic solvent and the yield. As shown in FIG. 5, it was confirmed that the yield was improved by increasing the organic solvent concentration to a high concentration, and the yield was maximized at 60% by volume for both methanol and ethanol. It was shown that the yield can be improved by optimizing the concentration of the neutral organic solvent in this way.
- the present inventors have conducted various experiments, the radiochemical yield of DOTA-89 Zr Purification method 89 Zr was found to vary. Specifically, the yield was extremely low when the 89 Zr solution prepared by the purification methods described in Non-Patent Documents 1 and 2 was used. On the other hand, it was found that the yield was high when the 89 Zr solution purified by the method described in Patent Document 2 was used.
- 89 Zr is first crudely purified as an oxalic acid solution using a hydroxamic acid resin, and then replaced with a hydrochloric acid solution using an anion exchange resin.
- 89 Zr is eluted with hydrochloric acid having a concentration of 1 mol / L.
- oxalic acid on the order of 10-3 mol / L is dissolved in the 89 Zr solution eluted by the methods described in Patent Documents 1 and 2.
- the oxalic acid concentration can be reduced by washing the anion exchange resin with dilute hydrochloric acid before eluting 89 Zr, and specifically, the dissolved oxalic acid concentration is set to 10. It was confirmed that it can be reduced to the order of -6 mol / L.
- FIGS. 1 and 2 are graph showing the effect of oxalic acid on the radiochemical yield of DOTA-89 Zr according to the oxalic acid concentration
- FIG. 2 is a graph showing the radiochemistry of a PET probe containing 89 Zr-DOTA with oxalic acid. It is a graph which showed the influence on the target yield according to the oxalic acid concentration.
- the present inventor has found that there is a preferable oxalic acid concentration in terms of oxalic acid concentration. That is, the inventors have found that, although it depends on the drug and a solvent, as the oxalic acid concentration, typically, 10 -5 mol / L or more 10 -4 mol / less than L, preferably, 10 -5 mol It was found that 5 ⁇ 10 -5 mol / L or more is preferable. According to the study of the present inventor, 89 Zr is likely to adhere to the container under the condition that oxalic acid is not added, so that zirconium hydride is likely to be produced when the oxalic acid concentration is low. Is assumed.
- oxalic acid concentration that suppresses the formation of hydroxide and does not inhibit the reaction with DOTA is preferable, and the range of this oxalic acid concentration is preferably 10 -5 mol / L or more and less than 10 -4 mol / L described above. Is considered to be 10 -5 mol / L or more and 5 ⁇ 10 -5 mol / L or less.
- zirconium-binding organic substances such as citric acid and ascorbic acid.
- the appropriate concentration range may vary from substance to substance. Further, in the above-mentioned experiment on the dependence of the organic solvent concentration, it is assumed that oxalic acid was present in an amount of about 10 -6 to 10 -5 mol / L.
- the organic solvent since the organic solvent generally has a lower polarity than water, it has an effect of suppressing the ionization of the organic compound, that is, the protonation of the amino group or the deprotonation of the carboxylic acid. Therefore, there is a possibility that the acid dissociation constant pKa of the protonated amino group of the reaction intermediate complex is lowered to promote the reaction of changing to the target complex. That is, the present inventor hypothesized that when 89 Zr was hydrated, the formation of zirconium hydride was prioritized over the reaction with DOTA, and the highly polar organic solvent was coordinated to zirconium in preference to water for hydration. It was assumed that the yield could be improved in order to suppress the above.
- the present inventor further states that the neutral organic solvent has a low ability to coordinate with zirconium, but can be coordinated with zirconium in preference to water by increasing the concentration, in order to suppress hydration. , It was found that the yield can be improved. Furthermore, the fact that the yield of the target complex is improved by adding a small amount of a substance having a strong coordinating ability to zirconium, such as oxalic acid, also indicates that inhibition of zirconium hydration promotes the reaction between DOTA and radioactive zirconium. It is considered to indicate that it is contributing.
- the present invention and one embodiment thereof described below have been devised by the above diligent studies by the present inventor.
- a three-membered ring such as NOTA represented by the following general formula (2) may be used. That is, the above-mentioned diligent study by the present inventor can be similarly discussed even if DOTA is replaced with NOTA.
- R 24 , R 25 , R 26 , R 27 , R 28 , R 29 , R 30 , R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 are carboxylic acids, primary amides, At least two selected from hydroxamic acid, phosphonic acid, phosphoric acid, sulfonic acid, alcohol, amine, phenol, aniline, and esters with substituents added above, secondary amides, hydroxamic acids, phosphate esters, and the rest.
- Substituents are hydrogen, alkyl chains, tert-butyl protected carboxylic acids, nitrobenzenes, or substituent-added alkyl chains.
- the functional groups contained in R 24 to R 35 may be added with a PET probe or a functional group that facilitates binding of the PET probe.
- the functional groups that facilitate the binding are the following functional groups. Carboxylic acid, carboxylic acid succinimide ester, carboxylic acid tetrafluorophenol ester, alcohol, amine, thiol, isothiocyanate, maleimide, phenol, aniline, benzoic acid, phenyl isothiocyanate, or click chemistry reagent, alkin, azide, DBCO, BCN, TCO, norbornene, tetrazine, or methyltetrazine.
- R 24 to R 35 may have a functional group structure that facilitates binding, or a structure that has been condensed with a functional group that facilitates binding to the PET probe.
- another compound may be bonded from the above-mentioned functional group via an ester bond, an amide bond, or the like, or there may be a branch for retaining another compound from the alkyl chain.
- Specific examples thereof include cross-linking functional groups such as succinimide, isothiocyanate, amine, thiol and carboxylic acid, and click chemistry-oriented functional groups such as azide, alkene, alkyne and tetrazine.
- a drug used for molecular imaging may be bound via these crosslinkable functional groups.
- R 24 to R 29 those selected from the structures represented by the following general formulas (4) to (21) can be adopted.
- n in the general formulas (4) to (21) is an integer of 0 or more.
- a structure selected from the structures represented by the following general formulas (22) to (26) can be adopted.
- the structures represented by the general formulas (22) to (26) are structures that do not form a complex with metal ions or are difficult to form.
- any of R 24 to R 35 in the general formula (2) binds the molecular probe via at least one structure selected from the groups of chemical formulas (16) to (21) and (26). Alternatively, a linker may be bound to a molecular probe.
- Ligands of NOTA or derivatives of NOTA with agents such as antibodies, proteins, peptides, or low molecular weight organic compounds that are the subject of molecular imaging experiments can also be used.
- the protein or peptide a natural amino acid, an unnatural amino acid, or a protein composed of both a natural amino acid and an unnatural amino acid and having a linear structure or a cyclic structure can be adopted.
- NOTA and the drug are attached via a suitable linker such as polyethylene glycol.
- a suitable linker such as polyethylene glycol.
- the linker is typically, but is not limited to, a polyethylene glycol, an alkyl chain, or a complex of piperazine, or a polyethylene glycol, an alkyl chain, or a piperazine.
- the substance to be bound is not limited to NOTA, but also includes a complex with a derivative or a drug thereof. That is, in each of the above-mentioned general formulas (16) to (21) and (26), R can be selected from the structures represented by the following chemical formulas (27) to (47). May be the 89 Zr to NOTA structure were allowed to bind the agent to complexing in R, a 89 Zr may be bound drug to R were allowed to complex formation.
- any one of R 5 to R 20 in the general formula (1) and any of R 24 to R 35 in the general formula (2) have the following chemical formulas.
- a molecular probe having a structure represented by (61) to (64) or a linker having a structure represented by the following chemical formulas (71) to (74) may be bound to the molecular probe.
- reaction formulas (1-1) to (1-13) For DOTA represented by the general formula (1), it is also possible to adopt a reaction structure as shown in the following reaction formulas (1-1) to (1-13).
- the DOTA derivative, the substance to be bound (described above the arrow), and the structure after condensation are arranged in this order from the left.
- the reaction formulas (1-11) to (1-13) are click chemistry-oriented binding methods.
- reaction formulas (2-1) to (2-13) For NOTA represented by the general formula (2), it is also possible to adopt a reaction structure as shown in the following reaction formulas (2-1) to (2-13).
- the reaction formulas (2-1) to (2-13) in order from the left, the NOTA derivative, the substance to be bound (described above the arrow), and the structure after condensation are formed.
- the reaction formulas (2-11) to (2-13) are click chemistry-oriented binding methods.
- FIG. 3 is a diagram showing an example of a specific method for carrying out the reaction between zirconium and DOTA according to this embodiment.
- a DOTA solution in which a compound containing DOTA is dissolved is introduced as a chelating agent solution having a predetermined concentration into a microtube which is a reaction vessel.
- DOTA as a chelating agent, 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid was used.
- the concentration of the DOTA solution is 10 -7 mol / L or more and less than 10 -4 mol / L.
- the final concentration of the DOTA solution is, for example, 10 -5 mol / L
- the introduction amount is, for example, 1 ⁇ L in the solution having a concentration of 10-2 mol / L.
- a substantially neutral buffer solution is introduced into the microtube.
- the final buffer solution for example, HEPES (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid) having a concentration of about 0.25 mol / L and a pH of 7.0 is used.
- the introduction amount is, for example, 449 ⁇ L in a solution having a concentration of 0.5 mol / L.
- the buffer solution used in the present embodiment is a buffer solution in which metal ions as impurities other than 89 Zr have been removed in advance by a metal removing agent. As a result, it is possible to reduce the possibility that metal ions such as Fe 3+ , Ti 4+ , and Y 3+ , which are impurities, are mixed in the reaction solution to be finally mixed.
- an organic solvent containing a water-miscible organic substance is introduced into the microtube.
- an organic solvent containing, for example, methanol or ethanol is used as the organic substance.
- the concentration of an organic solvent containing methanol or ethanol and the radiochemical yield of zirconium will be described.
- FIG. 5 is a graph showing the concentration dependence of the radiochemical yield of zirconium on an organic solvent containing methanol and ethanol.
- the radiochemical yield can be improved as compared with the case where the organic solvent is not mixed. Further, from FIG. 5, it can be seen that the radiochemical yield of 89 Zr peaks when the concentration is 60% by volume. Further, from FIG. 5 , in order to increase the radiochemical yield of 89 Zr to, for example, 50% or more, the organic solvent should be 20% by volume or more when methanol is used and 40% by volume or more when ethanol is used. Is preferable. Further, based on FIG. 5, the concentration of the organic substance in the organic solvent can be selected according to the required radiochemical yield at 89 Zr.
- the concentration of the water-miscible organic substance in the organic solvent is preferably 40% by volume or more, more preferably 50% by volume or more, from the viewpoint of obtaining the effect of improving the radiochemical yield.
- the concentration of the organic substance is preferably 95% by volume or less, and considering the radiochemical yield, 80% by volume or less is more preferable, and 70% by volume. % Or less is more preferable.
- the amount of the organic solvent introduced is, for example, 600 ⁇ L in an organic solvent having a final concentration of 60% by volume.
- the order in which the DOTA solution, the buffer solution, and the organic solvent are introduced into the microtube is not limited to the above-mentioned order, and can be introduced in various orders.
- the reaction solution in the microtube by introducing an acidic solution containing 89 Zr (89 Zr-containing acidic solution), mixed in a microtube Produce a solution.
- the acidic solution is preferably a strong acid solution, specifically hydrochloric acid (HCl).
- the acidic solution is not necessarily limited to a strong acid solution such as hydrochloric acid.
- the amount of the acidic solution containing 89 Zr introduced is, for example, 50 ⁇ L.
- the yield can be further improved by controlling the concentration of residual oxalic acid.
- a method of adjusting the mixing ratio with a reaction solvent such as a mixed solution of a HEPES buffer solution and an organic solvent according to the oxalic acid concentration of the 89 Zr-containing acidic solution, a method of adding a oxalic acid solution, and the like. can be mentioned.
- 6 and 7 are graphs showing the methanol concentration dependence and the ethanol concentration dependence in the precipitation rate, radiochemical purity, and radiochemical yield in the formation of the zirconium complex, respectively. That is, when methanol is used as the organic substance having water miscibility, the methanol concentration of the organic solvent can be selected based on the graph shown in FIG. When ethanol is used as the organic substance having water miscibility, the ethanol concentration of the organic solvent can be selected based on the graph shown in FIG. 7. In these cases, for the organic substance concentration in the organic solvent, select a concentration at which the precipitate adhering to the microtube or the like has a desired production rate or less, or a concentration at which the desired radiochemical purity can be obtained. can.
- the DOTA solution, the buffer solution, the organic solvent, and the 89 Zr-containing acidic solution are mixed in the microtube, and then heated at a predetermined temperature and maintained for a predetermined time.
- DOTA reacts with 89 Zr.
- the 89 Zr-containing acidic solution is preferably introduced into the microtube immediately before heating the mixed solution. This is because when 89 Zr is left in neutral conditions and at room temperature, hydroxide formation proceeds and the reaction with DOTA becomes inactive. Zirconium hydride is a stable compound, and the reaction between 89 Zr and DOTA does not proceed even if the temperature is raised later. Therefore, after adding 89 Zr, it is preferable to quickly heat to a predetermined temperature and quickly react with DOTA. After 89 Zr is complexed with DOTA, 89 Zr does not become hydroxide.
- the predetermined temperature is preferably 35 ° C. or higher, and as long as the substance bound to DOTA is a substance that can withstand high temperatures, it may be, for example, 70 ° C. or higher, specifically, 80 ° C. or higher.
- the heating temperature is 80 ° C. or higher, for example, the boiling point of methanol is 68 ° C., so that the temperature may exceed the boiling point of the organic substance contained in the organic solvent.
- the predetermined time is, for example, about 30 minutes.
- the acidic solution containing 89 Zr is strongly acidic and its pH may change significantly when added to the reaction vessel. Therefore, it is necessary to adjust the pH range to be within the desired range even after adding the 89 Zr-containing acidic solution to the microtube using a high-concentration buffer solution. That is, after adding the 89 Zr-containing acidic solution, it is preferable to check the pH using a pH meter, pH test paper, or the like.
- the pH range is preferably 4 or more and 9 or less, more preferably 5 or more and 9 or less, and further preferably 6 or more and 8 or less.
- FIG. 4 is a diagram showing a specific method for carrying out the reaction between zirconium and DOTA according to the prior art.
- a DOTA having a low concentration of about 10 -7 to 10 -4 mol / L is reacted with 89 Zr at a high reaction rate of 90% or more.
- Zirconium complex can be synthesized.
- the present invention is not limited to the above-mentioned one embodiment, and various modifications based on the technical idea of the present invention are possible.
- the numerical values and materials given in the above-described embodiment are merely examples, and different numerical values and materials may be used as necessary.
- the present invention is one of the disclosures of the present invention according to the present embodiment. It is not limited by the description and drawings that form a part.
- the method for synthesizing a zirconium complex according to the present invention can be suitably used for medical imaging.
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Abstract
低濃度のＤＯＴＡであっても、放射性ジルコニウムと高い反応率で反応させてジルコニウム錯体を合成することを目的とする。水混和性を有する有機物質を４０体積％以上９５体積％以下含む溶液と、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（ＤＯＴＡ）などに代表されるキレート剤を含む化合物とを混合した溶液に、酸性溶液に溶解されたジルコニウムを最後に混合して得た混合溶液を、３５℃以上の所定温度以上に加熱してジルコニウム錯体を合成する。酸性溶液が塩酸であり、有機物質がメタノールまたはエタノールである。
Description
本発明は、89Ｚｒなどの放射性ジルコニウムとキレート剤との錯体を合成するジルコニウム錯体の合成方法に関する。
従来、放射性ジルコニウム（89Ｚｒ）は、高解像度、かつ７８時間程度の中程度の半減期を有することから、医用イメージングに有効な放射性同位元素であることが知られている。放射性ジルコニウムの製造方法としては、イットリウム（Ｙ）ターゲットに対して陽子線を照射する方法が知られている。陽子線を用いた製造方法においては、数時間の照射により数百ミリグラム（ｍｇ）単位のイットリウム中に、数ＧＢｑ（質量として数十～数百ナノグラム（ｎｇ））単位の微量の放射性ジルコニウムが生成される。
一方、金属放射性核種の標識には、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸（１，４，７，１０－Tetraazacyclododecane－１，４，７，１０－tetraacetic Acid：ＤＯＴＡ）や、１，４，７－トリアザシクロノナン－１，４，７－トリ酢酸（１，４，７－triazacyclononane－１，４，７－triacetic Acid：ＮＯＴＡ）、またはそれらの類似化合物がキレート剤として広く用いられている。ＤＯＴＡやＮＯＴＡは、放射性銅（Ｃｕ）、ガリウム（Ｇａ）、イットリウム（Ｙ）、インジウム（Ｉｎ）、ルテチウム（Ｌｕ）、およびアクチニウム（Ａｃ）などのほとんどの金属核種と錯形成する高い汎用性を有するキレート剤である。これまで、ＤＯＴＡとジルコニウム（Ｚｒ）との錯体の形成は困難と考えられてきたが、９５℃程度の高温で反応させることによって、錯体を形成可能であることが明らかになった（非特許文献１参照）。
Zirconium tetraazamacrocycle complexes display extraordinary stability and provide a new strategy for zirconium-89-based radiopharmaceutical development, Chem. Sci. 2017, 8, 2309-2314.
Evaluation of a chloride-based 89Zr isolation strategy using a tributyl phosphate (TBP)-functionalized extraction resin, Nucl. Bio. and Med.,2018, 64, 1-7.
しかしながら、放射性ジルコニウム（89Ｚｒ）とＤＯＴＡとを、十分な放射化学的収率を確保しつつ反応させるためには、ＤＯＴＡの濃度を１０-4ｍｏｌ／Ｌより高くする必要がある（非特許文献２参照）。なお、放射化学的収率とは、目的とする放射性化合物の収率を意味し、目的化合物の放射能を原料の放射能で除することで計算され、単に収率という場合もある。ところが、非特許文献２の開示に従ってＤＯＴＡの濃度を１０-4ｍｏｌ／Ｌより高濃度にして放射性ジルコニウムと反応させても、ほとんどの放射性ジルコニウムが沈殿、または反応容器に付着して回収することができず、放射化学的収率が１０％未満の低い収率になる場合があった。
さらに、ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）に用いられる薬剤（以下、ＰＥＴ薬剤）は、投与量をマイクログラム（μｇ）オーダーの極めて微量にしたマイクロドーズが行われることが多い。そのため、１０-4ｍｏｌ／Ｌ未満の１０-5ｍｏｌ／Ｌ程度の低濃度のＤＯＴＡを構造中に含有する薬剤にも、放射性ジルコニウムを標識する需要は十分考えられる。この場合、ＤＯＴＡと放射性ジルコニウムとは９０％より高い反応率で結合させることが望ましい。ところが、従来技術による反応条件に基づいて１０-5ｍｏｌ／Ｌよりも高濃度の１０-4ｍｏｌ／Ｌ程度の濃度のＤＯＴＡと放射性ジルコニウムとを反応させても、放射化学的収率が略０％になるという問題があった。上述した問題は、ＮＯＴＡにおいても同様に存在する。
本発明は、上記に鑑みてなされたものであって、その目的は、低濃度のＤＯＴＡやＮＯＴＡなどのキレート剤であっても、放射性ジルコニウムと高い反応率で反応させてジルコニウム錯体を合成できるジルコニウム錯体の合成方法を提供することにある。
上述した課題を解決し、目的を達成するために、本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、水混和性を有する有機溶媒と、一般式（１）または一般式（２）によって表される構造を含むキレート剤が溶解されたキレート剤溶液と、酸性溶液に溶解されたジルコニウムと、を混合した混合溶液を、所定温度以上にすることによりジルコニウム錯体を合成することを特徴とする。
（一般式（１）において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ、水素（－Ｈ）（この場合、Ｒ5～Ｒ12のうちでさらに接続するものは存在しないとする）、－ＣＨ－基、－（ＣＨ2）nＣＨ－基、－Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＣＨ－基、または－（ＣＨ2）nＮＣ（＝Ｏ）Ｎ－基である。前記ｎは０以上の整数である。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20のうちの少なくとも２つは、カルボン酸、１級アミド、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸、アルコール、アミン、フェノール、アニリン、また上記に置換基を付加した、エステル、２級アミド、ヒドロキサム酸、リン酸エステルから少なくとも２つ選ばれ、残りの置換基は、水素、アルキル鎖、tert－ブチル保護カルボン酸、ニトロベンゼン、または置換基付加アルキル鎖である。前記Ｒ5～Ｒ20に含まれる官能基には、ＰＥＴプローブ、またはＰＥＴプローブを結合させやすくする官能基が付加されていてもよい。前記結合させやすくする官能基とは、カルボン酸、カルボン酸スクシンイミドエステル、カルボン酸テトラフルオロフェノールエステル、アルコール、アミン、チオール、イソチオシアネート、マレイミド、フェノール、アニリン、安息香酸、フェニルイソチオシアネート、または、クリックケミストリー試薬である、アルキン、アジド、ＤＢＣＯ、ＢＣＮ、ＴＣＯ、ノルボルネン、テトラジン、もしくはメチルテトラジンである。前記Ｒ5～Ｒ20は、前記結合させやすくする官能基の構造、またはＰＥＴプローブと前記結合させやすくする官能基との縮合済みの構造があってもよい。）
（一般式（２）において、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23はそれぞれ、水素（－Ｈ）（この場合、Ｒ24～Ｒ29のうちでさらに接続するものは存在しないとする）、－ＣＨ－基、－（ＣＨ2）nＣＨ－基、－Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＣＨ－基、または－（ＣＨ2）nＮＣ（＝Ｏ）Ｎ－基である。前記ｎは０以上の整数である。Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35のうちの少なくとも２つは、カルボン酸、１級アミド、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸、アルコール、アミン、フェノール、アニリン、また上記に置換基を付加した、エステル、２級アミド、ヒドロキサム酸、リン酸エステルから少なくとも２つ選ばれ、残りの置換基は、水素、アルキル鎖、tert－ブチル保護カルボン酸、ニトロベンゼン、または置換基付加アルキル鎖である。前記Ｒ24～Ｒ35に含まれる官能基には、ＰＥＴプローブ、またはＰＥＴプローブを結合させやすくする官能基が付加されていてもよい。前記結合させやすくする官能基とは下記の官能基である。カルボン酸、カルボン酸スクシンイミドエステル、カルボン酸テトラフルオロフェノールエステル、アルコール、アミン、チオール、イソチオシアネート、マレイミド、フェノール、アニリン、安息香酸、フェニルイソチオシアネート、またはクリックケミストリー試薬である、アルキン、アジド、ＤＢＣＯ、ＢＣＮ、ＴＣＯ、ノルボルネン、テトラジン、もしくはメチルテトラジンである。前記Ｒ24～Ｒ35は、前記結合させやすくする官能基の構造、またはＰＥＴプローブと前記結合させやすくする官能基との縮合済みの構造があってもよい。）
（一般式（２）において、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23はそれぞれ、水素（－Ｈ）（この場合、Ｒ24～Ｒ29のうちでさらに接続するものは存在しないとする）、－ＣＨ－基、－（ＣＨ2）nＣＨ－基、－Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＣＨ－基、または－（ＣＨ2）nＮＣ（＝Ｏ）Ｎ－基である。前記ｎは０以上の整数である。Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35のうちの少なくとも２つは、カルボン酸、１級アミド、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸、アルコール、アミン、フェノール、アニリン、また上記に置換基を付加した、エステル、２級アミド、ヒドロキサム酸、リン酸エステルから少なくとも２つ選ばれ、残りの置換基は、水素、アルキル鎖、tert－ブチル保護カルボン酸、ニトロベンゼン、または置換基付加アルキル鎖である。前記Ｒ24～Ｒ35に含まれる官能基には、ＰＥＴプローブ、またはＰＥＴプローブを結合させやすくする官能基が付加されていてもよい。前記結合させやすくする官能基とは下記の官能基である。カルボン酸、カルボン酸スクシンイミドエステル、カルボン酸テトラフルオロフェノールエステル、アルコール、アミン、チオール、イソチオシアネート、マレイミド、フェノール、アニリン、安息香酸、フェニルイソチオシアネート、またはクリックケミストリー試薬である、アルキン、アジド、ＤＢＣＯ、ＢＣＮ、ＴＣＯ、ノルボルネン、テトラジン、もしくはメチルテトラジンである。前記Ｒ24～Ｒ35は、前記結合させやすくする官能基の構造、またはＰＥＴプローブと前記結合させやすくする官能基との縮合済みの構造があってもよい。）
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記有機物質は、メタノールまたはエタノールであることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記有機物質の双極子モーメントが３．０Ｄ未満であることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記有機物質の濃度が４０体積％以上であることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、シュウ酸濃度を１０-6ｍｏｌ／Ｌ以上１０-4ｍｏｌ／Ｌ以下に調整することを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記所定温度が３５℃以上であることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記有機溶媒が金属除去剤によって精製された溶媒であることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記酸性溶液は、塩酸であることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記酸性溶液に溶解されたジルコニウムを、前記有機溶媒と前記キレート剤溶液とを混合した溶液に、前記所定温度以上に加熱する直前または前記加熱の後に混合させることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、上記の発明において、前記一般式（１）におけるＲ5～Ｒ20のうちの少なくとも１つ、または前記一般式（２）におけるＲ24～Ｒ35のうちの少なくとも１つが、化学式（１６）～（２１）、および（２６）の群から選ばれた少なくとも１つの構造を経由して、分子プローブまたは分子プローブにリンカーを結合させたものであることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、この構成において、前記分子プローブは、タンパク質、ペプチド、または低分子有機化合物であることを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、この構成において、前記タンパク質または前記ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または前記天然アミノ酸と前記非天然アミノ酸との両方から構成され、直鎖構造または環状構造を有することを特徴とする。
本発明の一態様に係るジルコニウム錯体の合成方法は、この構成において、前記リンカーは、ポリエチレングリコール、アルキル鎖、もしくはピペラジン、またはそれらの複合体であることを特徴とする。
本発明に係るジルコニウム錯体の合成方法によれば、低濃度のＤＯＴＡやＮＯＴＡなどのキレート剤であっても、放射性ジルコニウムと高い放射化学的収率で反応させてジルコニウム錯体を合成することが可能となる。
以下、本発明の一実施形態について図面を参照しつつ説明する。また、本発明は以下に説明する一実施形態によって限定されるものではない。まず、本発明の一実施形態を説明するにあたり、本発明の理解を容易にするために、本発明者が上記課題を解決するために行った実験および鋭意検討について説明する。
最初に、本発明者の鋭意検討の対象となる放射性ジルコニウム（以下、ジルコニウム、Ｚｒ、または89Ｚｒとも記載する）と、以下の一般式（１）で表される化合物であるＤＯＴＡとの反応に関する、従来技術の問題点について説明する。
従来、以下の一般式（１）に示すＤＯＴＡは、多種の金属の放射性同位元素（ＲＩ：Radio Isotope）と容易に結合できることから、汎用のキレート剤として広く使用されている。さらに、多くの薬剤において、ＤＯＴＡ誘導体の合成方法が確立され、ＤＯＴＡおよびその誘導体（例えばＤＯＴＡＭ、ＤＯＴＰ）の入手も容易である。
一般式（１）において、Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4はそれぞれ、水素（－Ｈ）（この場合、Ｒ5～Ｒ12のうちでさらに接続するものは存在しないとする）、－ＣＨ－基、－（ＣＨ2）nＣＨ－基、－Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＣＨ－基、または－（ＣＨ2）nＮＣ（＝Ｏ）Ｎ－基である。ｎは０以上の整数である。Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ｒ8，Ｒ9，Ｒ10，Ｒ11，Ｒ12，Ｒ13，Ｒ14，Ｒ15，Ｒ16，Ｒ17，Ｒ18，Ｒ19，Ｒ20のうちの少なくとも２つは、カルボン酸、１級アミド、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸、アルコール、アミン、フェノール、アニリン、また上記に置換基を付加した、エステル、２級アミド、ヒドロキサム酸、リン酸エステルから少なくとも２つ選ばれ、残りの置換基は、水素、アルキル鎖、tert－ブチル保護カルボン酸、ニトロベンゼン、または置換基付加アルキル鎖である。Ｒ5～Ｒ20に含まれる官能基には、ＰＥＴプローブ、またはＰＥＴプローブを結合させやすくする官能基が付加されていてもよい。結合させやすくする官能基とは、カルボン酸、カルボン酸スクシンイミドエステル、カルボン酸テトラフルオロフェノールエステル、アルコール、アミン、チオール、イソチオシアネート、マレイミド、フェノール、アニリン、安息香酸、フェニルイソチオシアネート、または、クリックケミストリー試薬である、アルキン、アジド、ＤＢＣＯ、ＢＣＮ、ＴＣＯ、ノルボルネン、テトラジン、もしくはメチルテトラジンである。Ｒ5～Ｒ20は、結合させやすくする官能基の構造、またはＰＥＴプローブと結合させやすくする官能基との縮合済みの構造があってもよい。
また、上述した官能基からエステル結合、アミド結合などを介してさらに別の化合物が結合していたり、アルキル鎖から別化合物を保持するための分岐があったりしてもよい。具体的には、スクシンイミド、イソチオシアネート、アミン、チオール、カルボン酸などの架橋形成性の官能基や、アジド、アルケン、アルキン、テトラジンなどのクリックケミストリーを志向した官能基などが挙げられる。さらに、これらの架橋形成性の官能基をして分子イメージングに用いる薬剤が結合されていてもよい。
また、Ｒ1～Ｒ4はそれぞれ、以下の一般式（３）で表される構造を採用してもよく、具体的には化学式（３－１）～（３－４）で表された構造から選択されたものを採用できる。なお、化学式（３－２）～（３－４）におけるｎは、０以上の整数である。
Ｒ5～Ｒ20はそれぞれ、以下の一般式（４）～（２１）で表される構造から選択されたものを採用できる。なお、一般式（４）～（２１）におけるｎは、０以上の整数である。一般式（４）～（２１）は金属の配位結合しやすい官能基である。なお、Ｒ5～Ｒ12のうちの少なくとも２つは、一般式（４）～（２１）で表される構造から選択することが好ましい。Ｒ5～Ｒ20はそれぞれ、以下の一般式（２２）～（２６）で表される構造から選択されたものを採用できる。なお、一般式（２２）～（２６）で表される構造は、金属イオンと錯体を形成しないか、または形成しにくい構造である。また、一般式（１）におけるＲ1～Ｒ16のいずれかが、上述した化学式（１６）～（２６）の群から選ばれた少なくとも１つの構造を経由して、分子プローブを結合または分子プローブにリンカーを結合させたものであってもよい。
また、ＤＯＴＡまたはＤＯＴＡの誘導体と、分子イメージング実験の対象となる抗体、タンパク質、ペプチド、または低分子有機化合物などの薬剤との複合体も用いることができる。タンパク質やペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または天然アミノ酸と非天然アミノ酸との両方から構成され、直鎖構造または環状構造を有するものを採用できる。具体的に、ＤＯＴＡの構造中のカルボン酸の１つをアミド化して薬剤と架橋させる方法や、ＤＯＴＡの構造中の環状アルキル鎖から架橋させたものなどで得られる物質も知られている。ＤＯＴＡと薬剤との間に、例えばポリエチレングリコールなどの適切なリンカーを介して結合させる場合もある。具体的には、抗体のような高分子医薬品やＰＳＭＡ－６１７のような低分子医薬品にも利用されている。リンカーは、典型的には、ポリエチレングリコール、アルキル鎖、もしくはピペラジン、またはポリエチレングリコール、アルキル鎖、もしくはピペラジンの複合体であるが、必ずしもこれに限定されない。本発明において、結合の対象となる物質はＤＯＴＡに限定されず、その誘導体や薬剤との複合体も含む。すなわち、上述した一般式（１６）～（２１）、および（２６）のそれぞれにおいてＲは、以下の化学式（２７）～（４７）で表される構造から選択されたものを採用できる。Ｒに薬剤を結合させてからＤＯＴＡ構造に89Ｚｒを錯形成させてもよく、89Ｚｒを錯形成させてからＲに薬剤を結合させてもよい。
一方、上述したように、89Ｚｒは、半減期の長さが適切であって、高解像度であることから、医用イメージングでの使用に極めて好適な核種である。従来、89Ｚｒの標識に用いるキレート剤としては例えば、以下の化学式（１００）に示すデフェロキサミン（ＤＦＯ：deferoxamine）が使用されていた。ＤＦＯは、Ｚｒ以外とは結合力が弱く、実質的に放射性ジルコニウムの専用のキレート剤であるため、汎用性に乏しく、他核種のイメージングと兼用できないという問題があった。これにより、ＤＦＯとＰＥＴプローブとの複合体は、89Ｚｒイメージングのためにのみに合成する必要があり、合成のコストが増加する問題が生じる。また、ＤＦＯは、Ｚｒとの結合においても結合力が十分でなく、分子イメージングにおいて生体内で放射性ジルコニウムが薬剤から脱離するなどの問題があった。
そこで、上述したキレート剤としてのＤＯＴＡと89Ｚｒとを用いる方法が種々検討されている。89ＺｒとＤＯＴＡとを結合させると、結合自体が強固であることから、ＰＥＴなどの医用イメージングを行う際に人間の体内において、89Ｚｒがキレート剤から脱離しにくくなり、画像品質を向上できるという利点がある。さらに、既存の68Ｇａなどの他の核種向けに開発されたＤＯＴＡを含んだ薬剤を、89Ｚｒのキレート剤として転用できるので、89Ｚｒを標識する薬剤の開発において低コスト化を実現できる。
ところが、上述したＤＯＴＡと89Ｚｒとの結合は、非常に困難であるという問題があった。具体的に、非特許文献２に記載されているように、89Ｚｒとキレート剤とを結合させる従来の方法に沿って89ＺｒとＤＯＴＡとを結合させるには、反応温度を９０℃以上、好ましくは９５℃以上、反応時間を１時間とし、ＤＯＴＡの濃度を１０-4ｍｏｌ／Ｌ以上にする必要があった。本発明者が上述した条件に従って89ＺｒとＤＯＴＡとを反応させた場合の放射化学的収率について検証を行ったところ、非特許文献２に記載された方法に従って実験を行っても、結果の再現性が低く、放射化学的収率が低い場合が生じることが分かった。また、89Ｚｒを医用イメージングに使用する場合、89Ｚｒに対して１０-5ｍｏｌ／Ｌ程度の濃度のＤＯＴＡであっても結合可能であることが望ましい。ところが、この条件において本発明者が放射化学的収率について検証を行ったところ、放射化学的収率は略０％になるという問題もあった。本発明者が実験を行ったところ、放射化学的収率が略０％になる原因は、89Ｚｒの大半がマイクロチューブなどの反応容器に付着することであることが確認された。本発明者は、この点について検討を行い、89Ｚｒが水酸化ジルコニウムとして沈殿して反応容器に付着していると想定した。
以上の89ＺｒとＤＯＴＡとの反応に関する問題点および原因について、本発明者は種々検討を行ったところ、89ＺｒとＤＯＴＡの錯形成反応において高い放射化学的収率を得るためには、反応速度を増加させるか、89Ｚｒの水酸化物の形成を抑制する必要があることを想到した。そこで本発明者は、反応速度の増加および水酸化物の形成の抑制について、種々実験を行い、鋭意検討を行った。すなわち、本発明者は、89Ｚｒ以外の不純物として例えば鉄イオン（Ｆｅ3+）、チタンイオン（Ｔｉ4+）、およびイットリウムイオン（Ｙ3+）などの金属イオンを、１０-2ｍｏｌ／Ｌの濃度のＤＯＴＡと等モル濃度になるように混合して反応させる実験を行った。その結果、表１に示すように、89Ｚｒの結合率、すなわち放射化学的収率が１０％～３２％程度にまで低下することが判明した。すなわち、ＤＯＴＡはＺｒよりも他の金属イオンと優先的に反応し、反応後は他の金属イオンとＺｒとが交換しないことが分かる。そのため、本反応において不純物となる金属イオンを除去することが好ましい。具体的には、89ＺｒとＤＯＴＡとの反応において使用される緩衝液や有機溶媒において、例えばイミノ２酢酸塩イオンを含有するスチレンジビニルベンゼン共重合体などの金属除去剤などによって、不純物となる金属を除去することが好ましい。なお、特許文献１に記載の方法を採用することによって、89Ｚｒの精製溶液の純度を向上させてもよい。
また、本発明者が、以下の化学式（２００）に示すジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を添加して、89ＺｒとＤＯＴＡとを反応させたところ、反応時間が従来の１時間に対して半分の３０分程度であり、放射化学的収率も９５％にまで向上することが確認された。さらに、89Ｚｒが水酸化ジルコニウムとなって反応容器に付着する現象もほとんど認められなかった。
本発明者の検討によれば、ＤＯＴＡと89Ｚｒとの混合溶液においては、まず、以下の反応式（３０１ａ），（３０１ｂ）の左辺に示す反応中間錯体が生成される。続いて、この反応中間錯体が加熱されることによって、化学式（３０１ａ）の右辺に示すＤＯＴＡ－89Ｚｒに変化すると考えられる。一方、Ｚｒイオンは、水分子や水酸化物イオンとも強力に結合することから、加熱によって反応中間錯体から89Ｚｒが水和水とともに分裂して、化学式（３０１ｂ）の右辺に示す水酸化ジルコニウムに変化することも想定される。従来の反応条件に基づいた低収率の要因は、化学式（３０１ｂ）のように反応した水酸化ジルコニウムが反応容器などに付着して反応不活性になることであると考えられる。
一方、ＤＭＳＯのような高極性物質を添加すると、反応中間錯体において89Ｚｒへの配位は有機溶媒と水で競合すると考えられる。十分に高極性有機溶媒濃度が高い場合、以下の反応式（３０２）に示すような配位構造をとることが予想される。この場合、水が配位した場合とは異なり、このように生成された反応中間錯体は、水酸化ジルコニウムを作る反応が生じ得ないため、大部分の89ＺｒがＤＯＴＡ－89Ｚｒとして生成されると考えられる。
本発明者は、上述した鋭意検討に基づいてさらに検討を進めた。まず、本発明者は、有機溶媒をより効率的に除去する方法について検討を行った。すなわち、上述したＤＭＳＯなどのいわゆる高極性有機溶媒は、沸点が１８９℃程度と高いことから、エバポレーションによる溶媒の除去は極めて困難である。高極性有機溶媒は、一般に沸点が高いことが多く、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（Ｎ，Ｎ-dimethylformamide）の沸点は１５３℃、Ｎ－メチルピロリドン（Ｎ－methylpyrrolidone）の沸点は２０２℃である。このような高極性有機溶媒を用いる場合には、その溶媒の除去が問題になることが多い。そこで、本発明者は、Ｃ１８カラムなどを用いた固相抽出法による有機溶媒の除去についても検討を行った。ところが、高濃度の有機溶媒は、キレート剤および薬剤複合体の配位子（リガンド）と固相の疎水性相互作用を阻害してカラムへの保持を妨げるため、固相抽出法により有機溶媒を分離することは困難であった。高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法を用いることによって、高極性有機溶媒を除去可能であるが、専用の装置が必要になるのみならず、分離にも時間を要するという問題があった。
また、本発明者は、高極性有機溶媒以外の有機溶媒について種々実験および検討を行い、89ＺｒとＤＯＴＡとの反応において、中程度の極性の水混和性を有する有機溶媒を用いる方法を案出した。中程度の極性を有する有機溶媒は、一般に低沸点であり、エバポレーションによって容易に除去可能である。さらに、本発明者は、実験から、有機溶媒の濃度としては４０～９０体積％、反応温度としては８０℃以上が好ましいことを知見した。これにより、上述したＤＭＳＯと同等の反応性が得られる。また、本発明者は、中程度の極性の水混和性を有する有機溶媒としては、メタノール（ＣＨ3ＯＨ）やメタノール（Ｃ2Ｈ5ＯＨ）などが好ましいことを知見した。
すなわち、本発明者はまず、水中でのＤＯＴＡとジルコニウムイオンとの錯体の収率が低い要因について検討を行った。上述したように、ＤＯＴＡと金属イオンとの反応においては、反応式（３０１ａ），（３０１ｂ）の左辺に示す構造の中間状態錯体をとる。中間状態錯体は、環状アミンのうちの対角線上の２つがプロトン化され、４つのカルボン酸が金属に配位し、かつ金属には複数個の水分子が配位している錯体である。その上で、加熱によってアミン上のプロトンと金属イオンに配位した水とを脱離させることによって、反応式（３０１ａ）の右辺に示すように、89ＺｒがＤＯＴＡに結合される。しかしながら、89Ｚｒは水酸化物を生成しやすいことから、89ＺｒがＤＯＴＡから脱離して、反応式（３０１ｂ）に示すような反応によって水酸化ジルコニウムになりやすく、放射化学的収率が低下すると考えられる。
その上で、本発明者は、有機溶媒と水とを混合させた混合溶媒によって、Ｚｒの収率が向上する要因を検討した。上述したように、本発明者は、中間状態錯体においてジルコニウムに配位した水分子が錯体を形成する反応を妨げると予想した。そこで、本発明者は、以下の反応式（３０２ａ）に示すように、水分子の配位を有機溶媒Ｌの配位に置換することにより、反応式（３０２ｂ）に示す水酸化ジルコニウムの生成が抑制されて、収率を増加できると考えた。これにより、本発明者は、ジルコニウムの合成において、反応溶液に有機溶媒を混合させる方法を想到した。
以上の検討に基づいて、本発明者は、種々の有機溶媒について検討を行った。すなわち、本発明者は、種々の有機溶媒において濃度を５０体積％とし、この溶液中にＤＯＴＡおよび放射性ジルコニウムを、反応温度を１００℃、反応時間を３０分として反応させた場合の収率を比較した。その結果、有機溶媒の種類によって収率が大きく変化することが見出された。さらに、極性の高い有機溶媒ほど収率が高い傾向になることが確認された。そこで、本発明者は、ジルコニウムとの親和性が強い有機溶媒ほどジルコニウムの水和を妨害しやすいため、水酸化ジルコニウムの生成が抑制されると予想した。一方で、低程度の極性を有する有機溶媒の場合、高極性のものと比べるとジルコニウムとの親和性が劣るためジルコニウムの水和の妨害効果が薄く、収率も劣るとも予想された。双極子モーメントが３．０Ｄ以上のＤＭＳＯやＤＭＦ、ＮＭＰなどの高極性有機溶媒において特に良好な放射化学的収率が得られたが、双極子モーメントが３．０Ｄ未満の中程度の極性の有機物質（以下、中極性有機溶媒）、例えばメタノールやエタノールなどの水混和性を有する程度の中極性有機溶媒であっても比較的良好な放射化学的収率が得られることが見出された。
また、本発明者は、中極性有機溶媒のジルコニウムへの低親和性を濃度で補償する方法について検討した。すなわち、中極性有機溶媒を高濃度で用いる方法について検討を行った。図５は、中極性有機溶媒濃度と収率の関係を示すグラフである。図５に示すように、有機溶媒濃度を高濃度とすることによって収率が向上することが確認され、メタノール、エタノールともに６０体積％で収率が最大になった。このように中極性有機溶媒の濃度を最適化することで収率を向上可能なことが示された。
さらに、本発明者は、種々実験を行って、89Ｚｒの精製方法によってＤＯＴＡ－89Ｚｒの放射化学的収率が変化することを見出した。具体的には、非特許文献１，２に記載された精製方法によって調整した89Ｚｒ溶液を用いた場合においては収率が極めて低かった。これに対し、特許文献２に記載の方法によって精製した89Ｚｒ溶液を用いた場合においては収率が高いことを知見した。
そこで、本発明者が収率の差について鋭意検討を行ったところ、精製された89Ｚｒ溶液に含まれるシュウ酸濃度が要因であることを見出した。89Ｚｒは、まず、ヒドロキサム酸樹脂を用いてシュウ酸溶液として粗精製され、その後に陰イオン交換樹脂を用いて塩酸溶液に置換される。非特許文献１、２に記載の方法では、89Ｚｒを吸着させた陰イオン交換樹脂を純水で洗浄した後、濃度が１ｍｏｌ／Ｌの塩酸で89Ｚｒを溶出している。しかしながら、発明者らが行った分析によると、特許文献１，２に記載の方法によって溶出した89Ｚｒ溶液には、１０-3ｍｏｌ／Ｌオーダーのシュウ酸が溶存している。一方、特許文献２に記載の方法では、89Ｚｒを溶出させる前に陰イオン交換樹脂を希塩酸で洗浄していることにより、シュウ酸濃度を低減でき、具体的には、溶存シュウ酸濃度を１０-6ｍｏｌ／Ｌオーダーまで低減できることが確認された。
続いて、本発明者は、シュウ酸濃度が放射化学的収率に及ぼす影響について検討を行った。なお、薬剤としては、ＤＯＴＡおよびＤＯＴＡ含有ＰＥＴプローブ（例えば商品名がＰＳＭＡ－６１７）を用いた。精製された89Ｚｒ溶液としては、特許文献２に記載の方法を用いて調製し、さらにシュウ酸を添加することによってシュウ酸濃度を調整した。結果を図１および図２に示す。図１は、シュウ酸がＤＯＴＡ－89Ｚｒの放射化学的収率に及ぼす影響をシュウ酸濃度に応じて示したグラフであり、図２は、シュウ酸が89Ｚｒ－ＤＯＴＡ含有ＰＥＴプローブの放射化学的収率に及ぼす影響をシュウ酸濃度に応じて示したグラフである。
図１および図２から、本発明者は、シュウ酸濃度において好ましいシュウ酸濃度が存在することを知見した。すなわち、本発明者は、薬剤や溶媒にも依存するが、シュウ酸濃度としては、典型的には、１０-5ｍｏｌ／Ｌ以上１０-4ｍｏｌ／Ｌ未満、好適には、１０-5ｍｏｌ／Ｌ以上５×１０-5ｍｏｌ／Ｌ以下が好ましいことを知見した。なお、本発明者の検討によれば、シュウ酸を添加しない条件の場合においては、89Ｚｒが容器に固着しやすくなることから、シュウ酸濃度が低い場合には、水酸化ジルコニウムが生成されやすいと想定される。一方、シュウ酸濃度が高い場合には、89Ｚｒの容器への付着はほとんど発生しないが、反応率が低下することも知見した。この理由は、シュウ酸と89Ｚｒとが錯体を形成し、水酸化物の生成が抑制されるものの、ＤＯＴＡなどの薬剤との錯体形成を阻害するためであると考えられる。したがって、水酸化物の生成を抑制しつつＤＯＴＡとの反応を阻害しないシュウ酸濃度が好ましく、このシュウ酸濃度の範囲が上述した１０-5ｍｏｌ／Ｌ以上１０-4ｍｏｌ／Ｌ未満、好適には１０-5ｍｏｌ／Ｌ以上５×１０-5ｍｏｌ／Ｌ以下であると考えられる。
また、ＤＭＳＯやＤＭＦなどの高極性有機物質の場合においては、放射化学的収率のシュウ酸濃度依存性は低いものの、メタノール（ＭｅＯＨ）やエタノール（ＥｔＯＨ）などの中極性の有機物質の場合には、シュウ酸濃度依存性が大きい。さらに、高極性物質に比して中極性物質においては、好ましいシュウ酸濃度は比較的高い濃度である。この理由としては、高極性物質がシュウ酸と同様に89Ｚｒに配位し、水酸化物化を抑制しているためであると考えられる。すなわち、反応溶液中のシュウ酸濃度を制御することによっても、中極性有機溶媒を用いて放射性ジルコニウムとＤＯＴＡとを高収率で反応させることができることが確認された。
このような効果はジルコニウム結合性の有機物質（クエン酸やアスコルビン酸など）で同じく得られる可能性がある。また適切な濃度範囲は物質ごとに異なると思われる。また上述した有機溶媒濃度の依存性の実験においては、シュウ酸は１０-6～１０-5ｍｏｌ／Ｌ程度存在していたと想定される。
従来、ＤＯＴＡと金属イオンとの錯体形成反応は、ＤＯＴＡの環状３級アミンの脱プロトン化が律速しているとされてきた。すなわち、環状３級アミンがプロトン化した状態では、化学式（３０２），（３０２ａ），（３０２ｂ）の左辺に示す中間錯体までは形成できても、右辺に示す最終生成物に至れない。そのため、環状３級アミンの脱プロトン反応が錯体化反応を律速している。このメカニズムを想定すると、アミンのｐＫａが低下することによって、放射性ジルコニウムＤＯＴＡ錯体の収率が向上すると考えられる。ここで、一般に、有機溶媒は水よりも極性が低いことから、有機化合物のイオン化、すなわちアミノ基のプロトン化またはカルボン酸の脱プロトン化を抑制する効果がある。そのため、反応中間錯体のプロトン化されたアミノ基の酸解離定数ｐＫａを低下させて、目的とする錯体に変化させる反応を促進する可能性がある。すなわち、本発明者は、89Ｚｒが水和するとＤＯＴＡとの反応よりも水酸化ジルコニウムの生成が優先するとの仮説から、高極性の有機溶媒は水に優先してジルコニウムに配位し、水和を抑制するため収率を向上できると想定した。一方で、本発明者はさらに、中極性有機溶媒は、ジルコニウムに配位する能力は低い一方、濃度を高くすることによって、水に優先してジルコニウムに配位でき、水和を抑制するために、収率を向上できることを見出した。さらに、シュウ酸のようなジルコニウムに配位する能力の強い物質を微量添加することによって、目的錯体の収率が向上する事実も、ジルコニウムの水和阻害がＤＯＴＡと放射性ジルコニウムとの反応の促進に貢献していることを示すと考えられる。以下に説明する本発明およびその一実施形態は、本発明者による以上の鋭意検討によって案出されたものである。
また、上述したＤＯＴＡの代替として、以下の一般式（２）で示すＮＯＴＡのような３員環などを用いてもよい。すなわち、上述した本発明者による鋭意検討は、ＤＯＴＡをＮＯＴＡに置き換えても同様に議論できる。
一般式（２）において、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23はそれぞれ、水素（－Ｈ）（この場合、Ｒ24～Ｒ29のうちでさらに接続するものは存在しないとする）、－ＣＨ－基、－（ＣＨ2）nＣＨ－基、－Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＣＨ－基、または－（ＣＨ2）nＮＣ（＝Ｏ）Ｎ－基である。ｎは０以上の整数である。Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35のうちの少なくとも２つは、カルボン酸、１級アミド、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸、アルコール、アミン、フェノール、アニリン、また上記に置換基を付加した、エステル、２級アミド、ヒドロキサム酸、リン酸エステルから少なくとも２つ選ばれ、残りの置換基は、水素、アルキル鎖、tert－ブチル保護カルボン酸、ニトロベンゼン、または置換基付加アルキル鎖である。Ｒ24～Ｒ35に含まれる官能基には、ＰＥＴプローブ、またはＰＥＴプローブを結合させやすくする官能基が付加されていてもよい。結合させやすくする官能基とは下記の官能基である。カルボン酸、カルボン酸スクシンイミドエステル、カルボン酸テトラフルオロフェノールエステル、アルコール、アミン、チオール、イソチオシアネート、マレイミド、フェノール、アニリン、安息香酸、フェニルイソチオシアネート、またはクリックケミストリー試薬である、アルキン、アジド、ＤＢＣＯ、ＢＣＮ、ＴＣＯ、ノルボルネン、テトラジン、もしくはメチルテトラジンである。Ｒ24～Ｒ35は、結合させやすくする官能基の構造、またはＰＥＴプローブと結合させやすくする官能基との縮合済みの構造があってもよい。
また、上述した官能基からエステル結合、アミド結合などを介してさらに別の化合物が結合していたり、アルキル鎖から別化合物を保持するための分岐があったりしてもよい。具体的には、スクシンイミド、イソチオシアネート、アミン、チオール、カルボン酸などの架橋形成性の官能基や、アジド、アルケン、アルキン、テトラジンなどのクリックケミストリーを志向した官能基などが挙げられる。さらに、これらの架橋形成性の官能基を介して分子イメージングに用いる薬剤が結合されていてもよい。
また、Ｒ21～Ｒ23はそれぞれ、以下の一般式（３）で表される構造を採用してもよく、具体的には化学式（３－１）～（３－４）で表された構造から選択されたものを採用できる。なお、化学式（３－２）～（３－４）におけるｎは、０以上の整数である。
Ｒ24からＲ29はそれぞれ、以下の一般式（４）～（２１）で表される構造から選択されたものを採用できる。なお、一般式（４）～（２１）におけるｎは、０以上の整数である。Ｒ5～Ｒ20はそれぞれ、以下の一般式（２２）～（２６）で表される構造から選択されたものを採用できる。なお、一般式（２２）～（２６）で表される構造は、金属イオンと錯体を形成しないか、または形成しにくい構造である。また、一般式（２）におけるＲ24～Ｒ35のいずれかが、化学式（１６）～（２１）、および（２６）の群から選ばれた少なくとも１つの構造を経由して、分子プローブを結合または分子プローブにリンカーを結合させたものであってもよい。
また、ＮＯＴＡまたはＮＯＴＡの誘導体と、分子イメージング実験の対象となる抗体、タンパク質、ペプチド、または低分子有機化合物などの薬剤との複合体も用いることができる。タンパク質やペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または天然アミノ酸と非天然アミノ酸との両方から構成され、直鎖構造または環状構造を有するものを採用できる。具体的に、ＮＯＴＡの構造中のカルボン酸の１つをアミド化して薬剤と架橋させる方法や、ＮＯＴＡの構造中の環状アルキル鎖から架橋させたものなどで得られる物質も知られている。ＮＯＴＡと薬剤との間に、例えば、ポリエチレングリコールなどの適切なリンカーを介して結合させる場合もある。具体的には、抗体のような高分子医薬品やＰＳＭＡ－６１７のような低分子医薬品にも利用されている。リンカーは、典型的には、ポリエチレングリコール、アルキル鎖、もしくはピペラジン、またはポリエチレングリコール、アルキル鎖、もしくはピペラジンの複合体であるが、必ずしもこれに限定されない。本発明において、結合の対象となる物質はＮＯＴＡに限定されず、その誘導体や薬剤との複合体も含む。すなわち、上述した一般式（１６）～（２１）、および（２６）のそれぞれにおいてＲは、以下の化学式（２７）～（４７）で表される構造から選択されたものを採用できる。Ｒに薬剤を結合させてからＮＯＴＡ構造に89Ｚｒを錯形成させてもよく、89Ｚｒを錯形成させてからＲに薬剤を結合させてもよい。
また、上述した一般式（１），（２）において、一般式（１）におけるＲ5～Ｒ20のいずれか、一般式（２）におけるＲ24～Ｒ35のうちいずれかが、以下の化学式（６１）～（６４）で表される構造の分子プローブ、または分子プローブに以下の化学式（７１）～（７４）で表される構造のリンカーを結合させたものとしてもよい。
一般式（１）で表されるＤＯＴＡについては、以下の反応式（１－１）～（１－１３）のように反応させた構造を採用することも可能である。反応式（１－１）～（１－１３）においては、左から順に、ＤＯＴＡ誘導体、結合させたい物質（矢印の上に記載）、縮合後の構造となっている。なお、反応式（１－１１）～（１－１３）については、クリックケミストリーを志向した結合方法である。
一般式（２）で表されるＮＯＴＡについては、以下の反応式（２－１）～（２－１３）のように反応させた構造を採用することも可能である。反応式（２－１）～（２－１３）においては、左から順に、ＮＯＴＡ誘導体、結合させたい物質（矢印の上に記載）、縮合後の構造となっている。なお、反応式（２－１１）～（２－１３）については、クリックケミストリーを志向した結合方法である。
（実施形態）
次に、本発明の一実施形態によるジルコニウム錯体の合成方法について説明する。図３は、この一実施形態によるジルコニウムとＤＯＴＡとの反応を行うための具体的な方法の一例を示す図である。
次に、本発明の一実施形態によるジルコニウム錯体の合成方法について説明する。図３は、この一実施形態によるジルコニウムとＤＯＴＡとの反応を行うための具体的な方法の一例を示す図である。
図３に示すように、まず、反応容器であるマイクロチューブに、所定濃度のキレート剤溶液としてＤＯＴＡを含む化合物が溶解されたＤＯＴＡ溶液を導入する。ここで、キレート剤としてのＤＯＴＡは、１，４，７，１０－テトラアザシクロドデカン－１，４，７，１０－テトラ酢酸を用いた。ＤＯＴＡ溶液の濃度は、１０-7ｍｏｌ／Ｌ以上１０-4ｍｏｌ／Ｌ未満である。本実施形態においてＤＯＴＡ溶液の最終濃度は例えば１０-5ｍｏｌ／Ｌであり、導入量は例えば、１０-2ｍｏｌ／Ｌの濃度の溶液で１μＬである。次に、マイクロチューブ内に、略中性の緩衝溶液を導入する。最終緩衝溶液としては例えば、濃度が０．２５ｍｏｌ／Ｌ程度でｐＨが７．０のＨＥＰＥＳ（4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid）が用いられる。導入量は例えば、濃度が０．５ｍｏｌ／Ｌの溶液で４４９μＬである。なお、本実施形態において用いられる緩衝溶液は、金属除去剤によって、89Ｚｒ以外の不純物となる金属イオンがあらかじめ除去された緩衝溶液である。これにより、最終的に混合される反応溶液中に不純物となるＦｅ3+、Ｔｉ4+、Ｙ3+などの金属イオンが混入する可能性を低減できる。
次に、水混和性を有する有機物質を含む有機溶媒を、マイクロチューブに導入する。具体的に、本実施形態においては、有機物質として例えばメタノールまたはエタノールを含む有機溶媒を用いる。ここで、メタノールまたはエタノールを含む有機溶媒の濃度とジルコニウム放射化学的収率との関係について説明する。図５は、ジルコニウムの放射化学的収率のメタノールおよびエタノールを含む有機溶媒の濃度依存性を示すグラフである。
図５から、有機溶媒濃度を０体積％より大きく１体積％以上にすることによって、有機溶媒を混入させていない場合に比して、放射化学的収率を向上させることができる。また、図５から、89Ｚｒの放射化学的収率がピークになるのは、濃度が６０体積％の場合であることが分かる。また、図５から、89Ｚｒの放射化学的収率を例えば５０％以上にするためには、有機溶媒をメタノールとした場合に２０体積％以上、エタノールとした場合に４０体積％以上にするのが好ましいことが分かる。さらに、図５に基づいて、89Ｚｒにおける必要とする放射化学的収率に応じて、有機溶媒における有機物質の濃度を選定することができる。すなわち、有機溶媒における水混和性を有する有機物質の濃度は、放射化学的収率を向上させる効果が得られる観点から、４０体積％以上が好ましく、５０体積％以上がより好ましい。一方、有機物質が９５体積％を超えると、反応速度が低下するため、有機物質の濃度は９５体積％以下が望ましく、放射化学的収率を考慮すると、８０体積％以下がより好ましく、７０体積％以下がさらに好ましい。有機溶媒の導入量は例えば、最終濃度が６０体積％の有機溶媒で６００μＬである。以上のＤＯＴＡ溶液、緩衝溶液、および有機溶媒をマイクロチューブに導入する順序は、上述した順序に限定されず、種々の順序で導入することが可能である。
ＤＯＴＡ溶液、緩衝溶液、および有機溶媒をマイクロチューブに導入した後、マイクロチューブ内の反応溶液に、89Ｚｒを含有した酸性溶液（89Ｚｒ含有酸性溶液）を導入することによって、マイクロチューブ内で混合溶液を生成する。ここで、本実施形態において酸性溶液は、強酸の溶液が好ましく、具体的には塩酸（ＨＣｌ）が好ましい。しかしながら、酸性溶液は塩酸などの強酸溶液に必ずしも限定されない。89Ｚｒを含有した酸性溶液の導入量は、例えば５０μＬである。
また、精製方法にもよるが、89Ｚｒ含有酸性溶液には微量のシュウ酸が残留している可能性がある。この場合、残留したシュウ酸の濃度を制御することによって、さらに収率を向上させることが可能である。具体的に例えば、89Ｚｒ含有酸性溶液のシュウ酸濃度に応じて、ＨＥＰＥＳ緩衝液および有機溶媒の混合溶液などの反応溶媒との混合比を調整する方法や、シュウ酸溶液を添加する方法などを挙げることができる。
図６および図７はそれぞれ、ジルコニウム錯体の生成における、沈殿物の生成率、放射化学的純度、および放射化学的収率における、メタノール濃度依存性およびエタノール濃度依存性を示すグラフである。すなわち、水混和性を有する有機物質としてメタノールを用いる場合、図６に示すグラフに基づいて、有機溶媒のメタノール濃度を選定することができる。また、水混和性を有する有機物質としてエタノールを用いる場合、図７に示すグラフに基づいて、有機溶媒のエタノール濃度を選定することができる。これらの場合、有機溶媒における有機物質濃度は、マイクロチューブなどに付着する沈殿物が所望とする生成率以下になる濃度や、放射化学的純度が所望とする放射化学的純度が得られる濃度を選択できる。
図３に戻り、マイクロチューブ内において、ＤＯＴＡ溶液、緩衝溶液、有機溶媒、および89Ｚｒ含有酸性溶液を混合させた後、所定温度で加熱して所定時間維持する。これによって、ＤＯＴＡと89Ｚｒとが反応する。なお、本実施形態においては、89Ｚｒ含有酸性溶液は、混合溶液の加熱の直前にマイクロチューブに導入することが好ましい。これは、89Ｚｒは、中性条件および室温中で放置すると、水酸化物化が進行して、ＤＯＴＡとの反応が不活性になるためである。なお、水酸化ジルコニウムは安定な化合物であり、後に温度を上昇させたとしても89ＺｒとＤＯＴＡとの反応は進行しない。そのため、89Ｚｒを添加した後は速やかに所定温度まで加熱し、ＤＯＴＡと速やかに反応させることが好ましい。なお、89ＺｒがＤＯＴＡと錯形成した後は、89Ｚｒは水酸化物化することはない。
本実施形態においては、所定温度は３５℃以上が好ましく、ＤＯＴＡに結合している物質が高温に耐えられる物質であれば、例えば７０℃以上でもよく、具体的には例えば８０℃である。なお、加熱温度を８０℃以上とした場合、例えばメタノールの沸点は６８℃であることから、有機溶媒に含まれる有機物質の沸点を超える温度になる可能性がある。この場合、マイクロチューブとしては、スクリューキャップ付きのマイクロチューブなどの密封性の高い容器を用いることが好ましい。また、所定時間は例えば３０分程度である。これにより、89ＺｒとＤＯＴＡとの以下の反応式（４０１）に従った反応が終了して、89ＺｒにＤＯＴＡが結合したジルコニウム錯体が得られる。
89Ｚｒを含有した酸性溶液は強酸性であり、反応容器に加えるとｐＨが大きく変化する可能性がある。そのため、高濃度の緩衝液を用いて、マイクロチューブに89Ｚｒ含有酸性溶液を添加した後であっても、ｐＨの範囲が所望の範囲に収まるように調整する必要がある。すなわち、89Ｚｒ含有酸性溶液を添加した後には、ｐＨ計やｐＨ試験紙などを用いてｐＨを確認するのが好ましい。マイクロチューブに89Ｚｒ含有酸性溶液を添加した後に塩基性溶液を加えると、短時間で89Ｚｒが水酸化物化してＤＯＴＡとの反応が不活性になる可能性があるため、塩基性溶液を用いた中和の作業は避けることが好ましい。ここで、ｐＨの範囲としては、４以上９以下が好ましく、５以上９以下がより好ましく、６以上８以下がさらに好ましい。
また、ＤＯＴＡと89Ｚｒとの錯形成反応後、必要に応じて、事後処理が行われる。例えば、有機溶媒や緩衝液を除去して、生理食塩水やエタノール・生理食塩水混合溶液に置換したりする。この場合、有機物質としてメタノールやエタノールなどを用いていることにより、良好な反応性を示すとともに、蒸発乾固による有機溶媒の除去も容易になる。なお、イオン交換樹脂、Ｃ１８カラム、またはグラファイトカーボンカラムなどを用いた固相抽出や、液体クロマトグラフィー装置を用いた分取などの方法も考えられ、薬剤ごとに適した方法が採用される。なお、固相抽出を適用する場合においては、エバポレーションによって有機溶媒を極力除去しておくことが望ましい。
（比較例）
以上の実施形態と比較するために、比較例として従来技術によるジルコニウム錯体の合成方法について説明する。図４は、従来技術によるジルコニウムとＤＯＴＡとの反応を行うための具体的な方法を示す図である。
以上の実施形態と比較するために、比較例として従来技術によるジルコニウム錯体の合成方法について説明する。図４は、従来技術によるジルコニウムとＤＯＴＡとの反応を行うための具体的な方法を示す図である。
図４に示すように、まず、反応容器であるマイクロチューブに、１０-4ｍｏｌ／Ｌ以上の濃度のＤＯＴＡ溶液を導入する。次に、マイクロチューブ内に89Ｚｒ含有酸性溶液を導入する。次に、マイクロチューブ内に、略中性の緩衝溶液として、ｐＨが７．０のＨＥＰＥＳを導入する。その後、７０℃以上の８０℃の温度で１時間程度反応させることにより、以下の反応式（４０２）に従ってＤＯＴＡと89Ｚｒとを反応させる。これにより、89ＺｒにＤＯＴＡが結合したジルコニウム錯体が得られる。
比較例によるジルコニウム錯体の合成方法によってジルコニウム錯体を生成した場合、溶解している89Ｚｒの９０％以上がマイクロチューブに付着していることが確認された。また、マイクロチューブに付着した89Ｚｒを除いた反応溶液に溶解している89Ｚｒにおいては、９５％程度が反応していることが確認された。すなわち、比較例においては、当初の89Ｚｒの量に対して、（（１－０．９）×０．９５×１００＝）９．５％程度の放射化学的収率であることが分かる。これに対し、上述した一実施形態によるジルコニウム錯体の合成方法によってジルコニウム錯体を生成した場合、マイクロチューブに付着した89Ｚｒは、溶解している89Ｚｒの９％程度であることが確認された。さらに、マイクロチューブに付着した89Ｚｒを除いた反応溶液に溶解している89Ｚｒにおいては、９２％程度が反応していることが確認された。すなわち、当初の89Ｚｒの量に対しては、（（１－０．０９）×０．９２×１００＝）８３．７％程度の放射化学的収率となり、比較例に比して８．８倍程度の放射化学的収率を確保できることが分かる。また、短い反応時間で、低濃度のＤＯＴＡであっても反応が進行することが分かる。
以上説明したように、本発明の一実施形態によれば、１０-7～１０-4ｍｏｌ／Ｌ程度の低濃度のＤＯＴＡであっても、89Ｚｒと９０％以上の高い反応率で反応させてジルコニウム錯体を合成することができる。
以上、本発明の一実施形態について具体的に説明したが、本発明は、上述の一実施形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想に基づく各種の変形が可能である。例えば、上述の一実施形態において挙げた数値や材料はあくまでも例に過ぎず、必要に応じてこれと異なる数値や材料を用いてもよく、本発明は、本実施形態による本発明の開示の一部をなす記述および図面により限定されることはない。
例えば、上述の一実施形態においては、酸性溶液として塩酸（ＨＣｌ）を用いているが、その他の酸性溶液を用いることも可能である。また、上述の一実施形態においては、水混和性を有する有機物質として、メタノールやエタノールを用いているが、必ずしもメタノールやエタノールに限定されるものではなく、各種のアルコール類などの水混和性を有する種々の有機物質の水溶液を用いることが可能である。
本発明に係るジルコニウム錯体の合成方法は、医用イメージングに好適に利用できる。
Claims (13)
- 水混和性を有する有機物質を含む有機溶媒と、
一般式（１）または一般式（２）によって表される構造を含むキレート剤が溶解されたキレート剤溶液と、
酸性溶液に溶解されたジルコニウムと、
を混合した混合溶液を、所定温度以上にすることによりジルコニウム錯体を合成する
ことを特徴とするジルコニウム錯体の合成方法。
（一般式（２）において、Ｒ21，Ｒ22，Ｒ23はそれぞれ、水素（－Ｈ）（この場合、Ｒ24～Ｒ29のうちでさらに接続するものは存在しないとする）、－ＣＨ－基、－（ＣＨ2）nＣＨ－基、－Ｎ（＝Ｏ）（ＣＨ2）nＮＣＨ－基、または－（ＣＨ2）nＮＣ（＝Ｏ）Ｎ－基である。前記ｎは０以上の整数である。Ｒ24，Ｒ25，Ｒ26，Ｒ27，Ｒ28，Ｒ29，Ｒ30，Ｒ31，Ｒ32，Ｒ33，Ｒ34，Ｒ35のうちの少なくとも２つは、カルボン酸、１級アミド、ヒドロキサム酸、ホスホン酸、リン酸、スルホン酸、アルコール、アミン、フェノール、アニリン、また上記に置換基を付加した、エステル、２級アミド、ヒドロキサム酸、リン酸エステルから少なくとも２つ選ばれ、残りの置換基は、水素、アルキル鎖、tert－ブチル保護カルボン酸、ニトロベンゼン、または置換基付加アルキル鎖である。前記Ｒ24～Ｒ35に含まれる官能基には、ＰＥＴプローブ、またはＰＥＴプローブを結合させやすくする官能基が付加されていてもよい。前記結合させやすくする官能基とは下記の官能基である。カルボン酸、カルボン酸スクシンイミドエステル、カルボン酸テトラフルオロフェノールエステル、アルコール、アミン、チオール、イソチオシアネート、マレイミド、フェノール、アニリン、安息香酸、フェニルイソチオシアネート、またはクリックケミストリー試薬である、アルキン、アジド、ＤＢＣＯ、ＢＣＮ、ＴＣＯ、ノルボルネン、テトラジン、もしくはメチルテトラジンである。前記Ｒ24～Ｒ35は、前記結合させやすくする官能基の構造、またはＰＥＴプローブと前記結合させやすくする官能基との縮合済みの構造があってもよい。） - 前記有機物質は、メタノールまたはエタノールである
ことを特徴とする請求項１に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記有機物質の双極子モーメントが３．０Ｄ未満である
ことを特徴とする請求項１または２に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記有機物質の濃度が４０体積％以上である
ことを特徴とする請求項１～３のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - シュウ酸濃度を１０-6ｍｏｌ／Ｌ以上１０-4ｍｏｌ／Ｌ以下に調整する
ことを特徴とする請求項１～４のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記所定温度が３５℃以上である
ことを特徴とする請求項１～５のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記有機溶媒が金属除去剤によって精製された溶媒である
ことを特徴とする請求項１～６のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記酸性溶液は、塩酸である
ことを特徴とする請求項１～７のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記酸性溶液に溶解されたジルコニウムを、前記有機溶媒と前記キレート剤溶液とを混合した溶液に、前記所定温度以上に加熱する直前または前記加熱の後に混合させる
ことを特徴とする請求項１～８のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記一般式（１）におけるＲ5～Ｒ20のうちの少なくとも１つ、または前記一般式（２）におけるＲ24～Ｒ35のうちの少なくとも１つが、化学式（１６）～（２１）、および（２６）の群から選ばれた少なくとも１つの構造を経由して、分子プローブを結合、または分子プローブにリンカーを結合させたものである
ことを特徴とする請求項１～９のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。
- 前記分子プローブは、タンパク質、ペプチド、または低分子有機化合物である
ことを特徴とする請求項１０に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記タンパク質または前記ペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、または前記天然アミノ酸と前記非天然アミノ酸との両方から構成され、直鎖構造または環状構造を有する
ことを特徴とする請求項１１に記載のジルコニウム錯体の合成方法。 - 前記リンカーは、ポリエチレングリコール、アルキル鎖、もしくはピペラジン、またはそれらの複合体である
ことを特徴とする請求項１０～１２のいずれか１項に記載のジルコニウム錯体の合成方法。
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