WO2021136786A1 - Präparat umfassend elementares silber zur behandlung und prävention von parodontitis - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimikrobiell wirkendes Präparat umfassend elementares Silber zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, bakterieller Besiedlung und/oder bakterieller Infektionen im Mund-HNO- Bereich, insbesondere Parodontitis.

Description

PRÄPARAT UMFASSEND ELEMENTARES SILBER ZUR BEHANDLUNG UND PRÄVENTION VON PARODONTITIS

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein antimikrobiell wirkendes Präparat umfassend elementares Silber zur Verwendung in einem Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, bakterieller Besiedlung und/oder bakterieller Infektionen im Mund-HNO- Bereich, insbesondere Parodontitis. Die Parodontitis ist eine nachgewiesene Volkskrankheit, die zu einer chronischen Entzündung des Zahnfleisches und des Zahnhalteapparates führt. Die Parodontitis ist ein klassisch chronisches Problem, bei dem die bakterielle Besiedelung bzw. Infektion des Zahnfleisches im Vordergrund steht; dies führt zu einer irreversiblen Zerstörung des Zahnhalteapparates. Zusätzlich werden der Parodontitis auch schwere systemische Erkrankungen wie eine gesteigerte Inzidenz von Herzinfarkt, Schlaganfall, Frühgeburten und daraus resultierenden Depressionen zugeschrieben.

Die Ätiologie ist multifaktoriell und reicht von einer eingeschränkten körpereigenen Abwehr mit genetischer Belastung bis hin zur mangelnden Mundhygiene. Bei der Mehrzahl aller Parodontitis-Patienten handelt es sich um die sogenannte Erwachsenen-Parodontitis. Da sie meist lange Zeit unauffällig verläuft, wird sie oft erst spät (im Alter zwischen 40 und 50 Jahren erkannt), obwohl die ersten Veränderungen an der Gingiva und am Zahnhalteapparat schon viele Jahre früher beginnen und vorhanden sind.

Behandlungsmethoden reichen von konservativ medikamentös bis hin zu chirurgischen Maßnahmen; sie werden je nach Schwere des Krankheitsbildes und entsprechender Indikation mit wechselndem Erfolg eingesetzt. Große Bedeutung kommt daher der Prävention zu.

Die antimikrobielle Wirksamkeit von Silberionen ist seit Jahrtausenden bekannt.

Silberionen weisen unabhängig von der intrinsischen oder induzierten Resistenz gegen Antibiotika und Desinfektionsmittel ein breites antimikrobielles Wirkspektrum gegen aerobe und anaerobe Mikroorganismen auf. Entscheidend ist jedoch die Technologie der Bereitstellung von bakterizid wirksamen Silberionen. Die Freisetzung von Silberionen aus wasserlöslichen Silbersalzen führt einerseits zu toxischen Nebenwirkungen und im Falle der Silbernitrats bzw. Silberacetats zu einer raschen Braunverfärbung des Zahnfleisches und der Zähne.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten antimikrobiell wirkenden Präparats zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von entzündlichen Erkrankungen, bakterieller Besiedlung und/oder bakterieller Infektionen im Mund-FINO- Bereich.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform betrifft die Verwendung des erfindungsgemäßen Präparats zur ReduzierungA/erbesserung des Sulkus- Blutungsindex (SBI). Der Sulkus-Blutungsindex ist ein diagnostisches Verfahren zur Beurteilung des Zahnhalteapparats und des Schweregrads der Gingivitis (Zahnfleischentzündung). Der Index wurde 1971 von Mühlemann vorgestellt; er unterteilt die Blutung aus der Zahnfleischtasche nach vorausgegangener Sondierung in 6 Stufen und beurteilt zusätzlich die Schwellung und Rötung des Zahnfleischs. Gelöst wird die Aufgabe durch die Bereitstellung eines antimikrobiell wirkenden Präparats umfassend elementares Silber. Das elementare Silber kann als submikron und/oder nanoskalige Silberpartikel vorliegen. Submikron Partikel im Sinne der vorliegenden Erfindung weisen typische Durchmesser von 1 bis 1000 pm auf. Nanoskalige Partikel weisen einen Durchmesser kleiner 1 pm auf.

Erfindungsgemäß wurde unter anderem überraschend festgestellt, dass die antimikrobielle Wirkung von elementarem Silber im Vergleich mit Silbersalzen erhöht ist. Darüber hinaus kann elementares Silber gegenüber einigen Silbersalzen toxikologisch vorteilhaft sein und kann wie vorausstehend bereits ausgeführt auch kosmetische Vorteile haben. So führt etwa die Anwendung von Silbernitrat oder Silberazetat zu einer unerwünschten bräunlichen Zahnverfärbung.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße Präparat zur Behandlung der Mundhöhle und oder des Rachens, beispielsweise in Form einer Zahnpasta oder eines Mundwassers ausgestaltet.

Das erfindungsgemäße Präparat findet bevorzugt Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Parodontitis. Insbesondere folgende Formen von Parodontalerkrankungen können erfindungsgemäß bevorzugt behandelt werden gingivale Erkrankungen, chronische Parodontitis, aggressive Parodontitis Parodontitis als Manifestation einer Systemerkrankung, nekrotisierende

Parodontalerkrankung, Abszesse des Parodontiums, Parodontitis im Zusammenhang mit endodontalen Läsionen und/oder entwicklungsbedingte und erworbene Deformationen und Zustände.

In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das elementare Silber auf einem inerten Trägermaterial abgeschieden. Entsprechende Verfahren sind dem Fachmann bekannt. Das inerte Trägermaterial ist vorzugsweise ausgewählt aus inerten, medizinisch unbedenklichen anorganischen Verbindungen, beispielsweise Bariumsulfat, Hydroxylapatit und/oder Mikrozellulosen. Besonders bevorzugt ist mikrokristallines oder feinteiliges Bariumsulfat. Das inerte Trägermaterial weißt vorzugsweise relativ zu seinem Gewicht eine große Oberfläche auf, wie etwa 1500 cm²/g bis 2500 cm²/g, 1800 cm²/g bis 2200 cm²/g, bevorzugt etwa 2000 cm²/g. Durch diese Art der Verarbeitung wird das Nanosystem ohne weitere Zusätze stabilisiert und behält die erwünschte Langzeitwirkung.

Freie Nanopartikel sind bioreagibel und werden hinsichtlich der Verwendung beim Menschen regelmäßig kritisch beurteilt. Erfindungsgemäß gelingt es jedoch, die Nanopartikel auf einem Träger zu fixieren und als Nanocluster mit großer Oberfläche ohne freie Nanopartikel zu etablieren. Freie Silber- Nanopartikel liegen nicht vor bzw. findet keine Ablösung der fixierten Silber- Nanopartikel vom Träger statt. Das erfindungsgemäße Präparat, auch in der Verwendung als Vorprodukt, ist wegen der Fixierung von submikron/nanoskaligen Silberpartikeln auf dem inerten Träger (bevorzugt Bariumsulfat) deshalb nicht unter die gegenwärtige Risikobewertung einzustufen. Die eventuell freigesetzten Konzentrationen von Silberionen sind als gänzlich unbedenklich bezüglich ihrer Toxizität und Biokompatibilität einzustufen und liegen unterhalb der Grenzen, die z.B. für Trinkwasser zugelassen sind.

Durch die eingesetzte Beschichtungstechnologie wird durch Bildung einer großen Oberfläche die Freisetzung bakterizider Konzentrationen von Silberionen ermöglicht. Insbesondere bei großen Trägeroberflächen kommt es zu einer nachhaltigen raschen bakteriziden Wirksamkeit, das optional durch Zugabe geringer Konzentrationen eines weitgehend wasserunlöslichen Silbersalzes, das auf den Trägerpartikelchen aufgebracht wird, verstärkt, elektrolytisch bakterizide Konzentrationen von Silberionen freisetzt. Es ist deshalb ferner bevorzugt, dass neben dem elementaren Silber ein zusätzlicher geringer Anteil eines Silbersalzes auf dem Trägermaterial fixiert ist. Es kann sich dabei um in Wasser lösliche oder unlösliche Silbersalze handeln. Ein schwerlösliches Silbersalz ist hier bevorzugt. Die eingesetzten Silbersalze verursachen bevorzugt auch bei mittel bis langfristiger oder sogar dauerhafter Anwendung keine Verfärbung von Zähnen oder Zahnfleisch. Ein bevorzugtes schwerlösliches Silbersalz ist Silber-Orthophosphat (ca. 1.0 % Gesamtgehalt an Silber).

Eine Verbesserung der Freisetzung von antimikrobiell wirksamen Silberionen kann auch durch die Kombination von elementarem Silber mit Platin erreicht werden. Ein edleres Metall wie beispielsweise Platin kann Ionen aus unedlerem Silberfreisetzen. Als Katalysator kann in dieser Ausführungsform Graphit beigemischt werden.

Das silberbeschichtet inerte Trägermaterial ist vorzugsweise in Form eines Vorprodukts in das Präparat eingearbeitet. Das Vorprodukt kann dabei bei der ursprünglichen Fierstellung des Präparats zugesetzt und/oder nachträglich eingebracht werden. Bevorzugt ist das Vorprodukt in einer Menge von 0,2 bis 80 Gew.-% im Präparat enthalten, stärker bevorzugt 0,5 bis 75 Gew.-%, stärker bevorzugt 1 bis 75 Gew.-% und noch stärker bevorzugt 2,5 bis 50 Gew.-%.

Es kann ferner vorteilhaft sein, das Vorprodukt durch den Zusatz von Wasser in löslichen und/oder unlöslichen Silbersalzen zu aktivieren, um die oligodynamische Wirkung des sibmikron oder nanoskaligen Silbers weiter zu erhöhen.

Das Vorprodukt enthält vorzugsweise Silber in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-%. Das Präparat enthält vorzugsweise 0,001 Gew.-% bis 2,5 Gew.-%, etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 1,0 Gew.-%, stärker bevorzugt 0,01 Gew.-% bis 0,15 Gew.- %, Silber.

Das erfindungsgemäße Präparat bzw. Zahnpflegepräparat selbst ist vorzugsweise eine Salbe, Creme, Gel oder Zahnpasta umfasst. Die Verwendung als Zahnpasta stellt eine ganz besonders bevorzugte Ausführungsform dar.

Das erfindungsgemäße Zahnpflegepräparat/Präparat kann selbstverständlich weitere Zusatzstoffe, Hilfsmittel oder Wirkstoffe umfassen. Neben Bestandteilen, die etwa in pharmazeutischen oder kosmetischen Salben, Cremes, Gelen und insbesondere Zahnpasta üblich sind, sind insbesondere weitere UV-Stabilisatoren, Konservierungsmittel, Färb- und Geschmacksstoffe möglich, soweit sie verzehrbar und/oder lebensmittelecht sind.

In einer weiteren Ausführungsform enthält ein erfindungsgemäßes Präparat mindestens eine Kalziumphosphat-Verbindung wie insbesondere Kalzium- Hydroxylapatit. Die Verwendung von feinteiligem Hydroxylapatit garantiert dabei eine gute Applikation auf der Zahnoberfläche und ein Eindringen von Kalziumphosphat in den Zahnschmelz. Zur Wiederherstellung des Zahnschmelzes können auch andere, dem Fachmann bekannte, phosphathaltige Verbindungen eingesetzt werden, wie beispielsweise Kalziumphosphat bzw. Kalziumphosphat-Fluorid, Kalzium-Carbonatphosphat oder Kalzium-Carbonatphosphat-Fluorid und beliebige Mischungen davon.

Das erfindungsgemäße Zahnpflegepräparat kann weitere Bestandteile wie Abrasivstoffe oder Schleifmittel (insbesondere Kalziumcarbonate, Magnesiumcarbonate, Kalziumphosphate, Metaphosphate, Kieselsäure, Silikate, etc.), Feuchthaltemittel (z.B. Polyethylenglykol oder Glycerin) und andere Additive wie Schaummittel, Verdickungsmittel, Stabilisierungsmittel, Antioxidantien, Bindemittel, Farbstoffe, pH-Regulatoren und/oder Geschmacksstoffe enthalten.

In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das Zahnpflegepräparat Zusatzstoffe, die eine Aufhellung der Zähne bewirken (z.B. Wasserstoffperoxid, Peroxidsalze und/oder Aminfluoride).

Neben elementarem Silber kann das erfindungsgemäße Zahnpflegepräparat weitere antimikrobielle Bindemittel enthalten. Bevorzugte Beispiele hierfür sind Proteine wie beispielsweise Lactoferrin, Zinkverbindungen (Zinkoxid, Zinkchlorid, Zinksulfit, Zinksulfat, Zinkstearat, Zinkmyristat oder Pflanzenextrakte, insbesondere Polyphenol-reiche Pflanzenextrakte, beispielweise Extrakte aus Pflanzen der Gattung der Geranien, der Echinacea, Eukalyptus und/oder Salbei.

Zur Behandlung insbesondere von aggressiver Parodontitis stellt eine ergänzende systemische antimikrobielle Therapie eine mögliche Ausführungsform dar. Hierbei können beispielhaft Tetracylin, Doxycyclin, Metronidazol, Amoxicillin, Ciprofloxacin und/oder Clindamycin verwendet werden.

Gegenüber anderen medikamentösen Therapien zur Behandlung von Parodontitis zeichnet sich das erfindungsgemäße Präparat, insbesondere im Vergleich mit Antibiotika, unter anderem dadurch aus, dass sich auch bei einer Langzeitanwendung des erfindungsgemäßem Präparats nahezu keine resistenten Mikroorganismen oder Bakterien dagegen bilden. Die Umgehung von Resistenzbildung liegt im Wesentlichen im Wirkmechanismus von Silber und Silberionen auf Zellwand und Strukturproteine von Bakterien mit begründet. Die antimikrobielle Aktivität von Silberionen an mehrfachen Angriffspunkten in Mikroorganismen für dazu, dass für eine Resistenzbildung seltene multipoint Mutationen erforderlich wären. Das erfindungsgemäße Präparat eignet sich insbesondere zur Vorbeugung und/oder Behandlung von bakteriellen Infektionen der Mundraums bzw. der Mundhöhle mit Mikroorganismen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Acinetobacter (Actinobacillus) actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Bacteroides forsythus, Tannerella forsythensis, Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, Eubacterium nodatum, Preptostreptococcus micros, V. parvula, A. odontolyticus, S. mitis, S. oralis, S. sanguis, Streptococcus sp., S. gordonii, S. intermedius. E. corrodens, C. gingivalis, C. sputigena, C. ochracea, C. concisus, A. actinomycetem c, C. gracilis, E. nodatum, P. intermedia, P. nigrescens, P. micros, F. nucleatum spp., S. constellatus, C. showae. Porphyromonas gingivalis, T. forsythensis, T. denticola und beliebige Kombinationen davon. Typischerweise handelt es sich bei der bevorzugt behandelten Parodontitis um eine Mischinfektion mit mehreren Mikroorganismen/Bakterien.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Vorbeugung und/oder Behandlung von Parodontitis unter gleichzeitiger Vorbeugung und/oder Behandlung von bakteriellen Infektionen und/oder Besiedlungen im HNO- Mundbereich, insbesondere der Mundhöhle, welche nicht, oder nicht ausschließlich, ursächlich für Parodontitis sind, sondern andere medizinische Indikationen auslösen können.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird das erfindungsgemäße Zahnpflegepräparat bei Patientengruppen eingesetzt, welche ein Risiko für eine gesteigerte bakterielle Besiedelung des Mund- und Rachenraums haben, z.B. aufgrund von Defekten der spezifischen körpereigenen Abwehr, prädisponierend wirkenden Faktoren, die in erster Linie die Speichelbildung und/oder die Immunabwehr beeinträchtigen, z.B. Rauchen, Diabetes mellitus, psychosozialer Stress, genetisch bedingte Anfälligkeit und/oder Medikamenteneinnahme wie Verabreichung von systemischen und/oder lokalen Kortikosteroiden, Immunsuppressiva in der Behandlung maligner Erkrankungen etc.

Die erfindungsgemäßen Zahnpflegepräparate sind deshalb insbesondere für die Verabreichung an Raucher, Diabetes mellitus Patienten und/oder Patienten, welche mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva vorbehandelt werden, geeignet.

Das Präparat kann zur Dauerprophylaxe, zeitweise, insbesondere zur Behandlung akuter Zustände und Infektionen, oder regelmäßig periodisch eingesetzt werden. Bei einem Einsatz als Dauerprophylaxe wird das erfindungsgemäße Präparat bevorzugt mit 0,01 Gew.-% bis 0,15 Gew.-% Silber eingesetzt.

Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft die Verabreichung vor und/oder nach, vorzugsweise etwa 2 Wochen vor und/oder etwa 2 Wochen nach, einer parodontalen Behandlung ist. Bevorzugt ist bei dieser Ausführungsform die Anwendung 2 Wochen vor und 2 Wochen nach einer parodontalen Behandlung. Diese Anwendungen ermöglichen dem Therapeuten ein optimales Behandlungsfeld, da bei der Behandlung keine Blutung auftritt und damit optimale Sichtbedingungen aufgrund der entzündungsfreien Gingiva vorliegen.

Zur Akutbehandlung von Parodontitis kann das erfindungsgemäße Zahnpflegepräparat vorzugsweise mit einer Konzentration von 0,1 Gew.-%- Silber bis 1,5 Gew.-%-Silber, stärker bevorzugt 0,2 Gew.-% Silber, 1 Gew.- %-Silber und noch stärker bevorzugt 0,25 Gew.-%-Silber bis 0,75 Gew.-% Silber angewandt werden.

Die erfindungsgemäße Parodontitisbehandlung kann in einer weiteren Ausführungsform mit weiteren Maßnahmen zur Parodontitisbehandlung kombiniert werden, wie beispielsweise photodynamische Therapie, Ozonbehandlung und/oder chirurgischer Therapie.

In einer bevorzugten Ausführungsform dient das erfindungsgemäße Zahnpflegepräparat zur Reduzierung des Sulkus-Blutungsindex. Durch die erfindungsgemäßen Zahnpflegepräparate wird eine signifikante

Verbesserung des Sulkus-Blutungsindex erreicht (siehe Figuren 8-11).

Figuren

Figur 1 a/1 b: Reduktion der Biofilmbildung durch subinhibitorische

Konzentrationen von Silberionen in Kunststoff

Figur 2: Antimikrobielle Wirksamkeit des mit aktiviertem Nanosilber ausgestatteten Katheters zur externen Ventrikeldrainage mit der DOW- Shaker Methode nach 0, 3, 6, 9 und 12 Stunden. Figur 3: Antimikrobielle Wirksamkeit von 1%, (oberste Reihe), 0.25 % (mittlere Reihe) und 0.1 % (untere Reihe) Nanosilber

(Nanoclustertechnologie) auf einem anorganischen Träger (Barium Sulfat);

Nanosilber auf Barium Sulfat - Träger:

1%, 0.25 %, 0.1 % Konzentration von Silber / S. aureus

Figur 4: Antimikrobielle Wirksamkeit von 1%, (oberste Reihe), 0.25 %

(mittlere Reihe) und 0.1 % (untere Reihe) Nanosilber

(Nanoclustertechnologie) auf einem anorganischen Träger (Barium Sulfat) Nanosilber auf Barium Sulfat - Träger:

Nanosilber auf Barium Sulfat - Träger:

1%, 0.25 %, 0.1 % Konzentration von Silber / Pseudomonas aeruginosa Figur 5a/b: Antimikrobielle Wirksamkeit einer Zahnpasta, die 0.1 % aktiviertes Nanosilber enthält auf verschiedene Bakterienstämme

Figur 6a/b: Antimikrobielle Wirksamkeit einer Zahnpasta, die 0.25 % aktiviertes Nanosilber enthält auf verschiedene

Bakterienstämme Figur 7: Absterbegeschwindigkeit von S. aureus durch 0.2 % aktivierten Nanosilbers

Figur 8: Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 1,0 Gew.-% Silber

Figur 9: Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 0,25 Gew.-% Silber Figur 10: Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 0,1 Gew.-% Silber Figur 11: Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 0,01 Gew.-% Silber

Beispiele

EXPERIMENTELLE UNTERSUCHUNG DER ANTIMIKROBIELLEN WIRKSAMKEIT

Zu unterscheiden ist zwischen einer bakteriziden Wirksamkeit und zusätzlichen antimikrobiellen Effekten wie z.B. Hemmung der Biofilmbildung, Hemmung der Proliferation, Hemmung der Adhärenz an Oberflächen. Beispielweise wird bei Kathetern, die mit submikron Partikelchen Oberfläche 200 cm² von Silber ausgestattet sind, keine ausreichende bakterizide Wirksamkeit beobachtet, aber eine Verminderung der Adhärenz um 35 % und eine Verhinderung der Biofilmbildung (Figur 1).

UNTERSUCHUNG DER ANTIMIKROBIELLEN WIRKSAMKEIT EINES MIT AKTIVIERTEM NANOSILBER AUSGESTATTETEN KATHETERS

Die antimikrobielle Wirksamkeit von Kunststoffen auf der Basis von Silber wurde mit der Dow-Shaker Methode untersucht:

Bei der Dow Shaker Methode wird ein Katheterstück mit der Oberfläche von 1 cm² in 1 ml % n Kochsalzlösung für 24 Stunden eingelegt. Anschließend wird die antimikrobielle Wirksamkeit dieses Elutas bestimmt. Zusätzlich wird die Konzentration von Silberionen in diesem Eluat gemessen. Eine Übernachtkultur der Testkeime (S. aureus, E. coli, P aeruginosa, C albicans, Bebrütung bei 37° C 12 Stunden) wird in % n Kochsalzlösung eingebracht, sodass eine Endkonzentration von 10⁹ CFU/ml entsteht. Die Keimkonzentration wird mittels McFarland Standard bestimmt und in Seriendilutionen verifiziert. 0.1 ml der Standard Keimlösung wird in das Eluat eingebracht, so dass eine Endkonzentration von 10⁸, 10⁷ und 10⁶ CFU resultiert (Figur 2). Der Katheter führt in einer random isierten klinischen Studie zu einer Reduktion einer katheterassoziierten Ventrikulitis um 75 %.

Zu Beginn der Untersuchung und in 3 stündigen Intervallen werden 10 mI entnommen und auf eine gedrittelte Agarplatte aufgebracht. Die Kulturen werden 24 Stunden bebrütet. Anschließend wird eine Kolonienzählung durchgeführt. Das Eluat eliminiert bei diesem Katheter, der mit aktiviertem Nanosilber ausgestattet ist, nach 3 Stunden ein Inokulum von 10⁶ CFU und nach 12 Stunden ein Inokulum von 10⁷ CFU komplett, das Inokulum von 10⁸ wird um mehr als 90% reduziert. Die Konzentration von Silberionen in diesem Eluat betraegt 200 pg/ml. HERSTELLUNG ERFINDUNGSGEMÄßER NANO-SILBER HALTIGEN ZAHNPASTAPROBEN

Die Herstellung der Nano-Silber-haltigen Zahnpasten erfolgte im Institut für Verfahrensentwicklung, Umweltschutztechnik und Recycling UVR-FIA GmbH in Freiberg. Wichtig war, dass die Konzentration des aktivierten Nano-Silbers in den Zahnpastaproben mögliche Grenzwertbelastungen nicht überschreiten durfte. Es wurde zu einer, auf dem freien Markt erhältlichen und nach dem Willkürprinzip ausgewählten Zahnpasta, das aktivierte Nano-Silber- Konzentrat beigemengt. Es entstanden 4 verschieden Konzentrationen: 1,0% - 0,25% - 0,1% und 0,01 % (Gew.-% bezogen auf das Zahnpastapräparat).

Als antimikrobieller Wirkstoff dient nanoskaliges Silber, das auf einem inerten und medizinisch unbedenklichen anorganischen Träger fixiert ist (siehe hierzu DE 103 42 258 A1). Durch diese Art der Verarbeitung wird das Nanosystem ohne weitere Zusätze stabilisiert und behält die erwünschte Langzeitwirkung. Eine Sofortwirkung - ohne Einstellzeiten - wird mit einem sogenannten „aktivierten Nanosilberpräparat“ erzielt. Diese Produkte enthalten außer dem Nanosilber noch einen zusätzlichen geringeren Anteil eines schwerlöslichen Silbersalzes, das ebenfalls auf dem anorganischen Träger fixiert ist.

Die getesteten Muster bestanden aus einer handelsüblichen, kommerziellen Zahnpastagrundmasse (Rot/Weiß) und dem eingearbeiteten Wirkstoff. Der Wirkstoff war stets das „aktivierte Nanosilberpräparat“. Nur bei den Placebo- Präparaten wurde ausschließlich die handelsübliche Zahnpastagrundmasse ohne zusätzliche Beimengungen verwendet.

PATIENTEN UND EINSCHLUSSKRITERIEN

An der Studie nahmen 40 Probanden mit unterschiedlicher parodontaler Anamnese teil.

Die Patienten wurden vorab über die geplante Untersuchung eingehend unterrichtet und stimmten der Teilnahme explizit zu.

Die parodontale Anamnese gliederte sich in verschiedene klinische Diagnosen:

- Juvenile Parodontitis

- Chronische Parodontitis - ANUG

Die Patienten mit den entsprechenden Diagnosen waren in den einzelnen Gruppen gleichmäßig verteilt.

Geschlechtsverteilung: 27 weibliche Probanden, 13 männliche Probanden. Altersverteilung: der jüngste Proband war zum Zeitpunkt der Studie 19 Jahre alt, der älteste Proband war 66 Jahre alt. Die Altersverteilung war zwischen diesen „Eckpfeilern“ gleichmäßig verteilt. Grundkrankheiten (Diabetes, Herz-Kreislauferkrankungen, etc.): eine Probandin ist Dialyse-Patientin, ein Patient leidet seit ca. 12 Jahren an Bluthochdruck, ein Patient hatte vor ca. 3 Jahren einen Herzinfarkt. Sozioökonomische Faktoren: schlechte (Zahn)Hygiene, Behinderung. Ernährungsgewohnheiten: bei allen Probanden gab es keine außergewöhnlichen habits.

Die Patienten wurden in 4 Gruppen zu je 10 Personen eingeteilt. Die Gruppen erhielten Zahnpastatuben, denen jeweils 1.0, 0.25, 0.1 und 0.01 % Ag zugesetzt war. Zum Ausschluß von Voreingenommenheit wurde sowohl die Verum- als auch die Plazebo-Zahnpasta in einer neutralen weißen Tube mit der Aufschrift „zur klinischen Beurteilung“ dargeboten. Bei allen Patienten erfolgten die Untersuchungstage zum gleichen Zeitpunkt. Mindestens 8 Wochen vor dem Untersuchungsbeginn noch während des gesamten Untersuchungszeitraumes durfte keine professionelle mechanische Zahnreinigung, insbesondere keine Zahnsteinentfernung durchgeführt werden.

STUDIENPROTOKOLL

Am ersten Untersuchungstag erfolgte eine Messung des Sulcus-Blutungs- Index (SBI). Dieser Index wurde 1971 von Mühlemann vorgestellt; er unterteilt die Blutung aus der Zahnfleischtasche nach vorausgegangener Sondierung in 6 Stufen und beurteilt zusätzlich die Schwellung und Rötung des Zahnfleischs. Bei unserer Untersuchung wurde der modifizierte Sulkus- Blutungs-Index angewendet, der die Taschenblutung nur mit „Ja“ oder „Nein“ bestimmt.

Vor der Messung wurde eine Tube mit Zahnpasta mit unterschiedlichem Silbergehalt nach dem Zufallsprinzip den Patienten zugeteilt. Die Probanden wurden unterwiesen, ihre übliche Zahnputztechnik beizubehalten; das hieß in der Regel eine 2 x tägliche Zahnreinigung in der Dauer von ca. 2 Minuten. Die Behandlungsdauer betrug 2 Wochen; anschließend erfolgte die zweite SBI Messung. An diesem Tag wurde die Ag-haltige Zahnpasta durch ein Placebopräparat ausgetauscht. Nach weiteren 14 Tagen erfolgte die Abschlussuntersuchung.

Die Auswertung erfolgte nach SBI Werten zu den einzelnen Untersuchungszeiten.

Der SBI wurde jeweils von 2 x Untersuchern bestimmt davon einmal von einem unbeteiligten geblindeten Untersucher. Es bestand eine Korrelation bei Untersuchungsergebnisse von > 90%.

ERGEBNISSE

ERGEBNISSE DER EXPERIMENTELLEN UNTERSUCHUNG

Die Lösung mit 10⁹ CFU ist bei Proben, die mit 0.2 % aktiviertem Nanosilber ausgestattet sind, nach spätestens 12 Stunden ohne Keimwachstum. Bei Zahnpasta mit Nanosilber allein ist innerhalb von 24 Stunden eine Keimreduktion von 10⁹ auf 10⁷ CFU/ml festzustellen.

0.1 % und 0.25 % aktiviertes Nanosilber in Proben zeigt eine Keimelimination von 10⁷ und 10⁸ CFU innerhalb von 6 Stunden (Figur 7).

ERGEBNISSE DER KLINISCHEN STUDIE

Die Behandlung wurde gut vertragen. Als Problem bot sich der neutrale Geschmack der Zahnpasta, die im Rahmen der Studie verwendet wurde. Eine entsprechende Geschmackskorrektur kann bei weiteren Untersuchungen erfolgen. Die Ergebnisse der klinischen Untersuchung sind entsprechend der Konzentration des Silbers in den einzelnen Zahnpasten in den Figuren 8-11 dargestellt:

Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 1,0% (siehe auch Figur 8) Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 0,25% (siehe auch Figur 9) Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 0,1% (siehe auch Figur 10) Ag-Active Studie Probandenauswertung mit 0,01% (siehe auch Figur 11)

Langzeitanwendung:

Dame, Ch H, geb. am 21.6. 1940, putzt seit mehr als 1 Jahr täglich 2 x ihre Zähne mit der 0.25 % Nanosilber-Zahnpasta. Zu Beginn waren alle Schneidezähne stark gelockert; diese sind inzwischen wieder fest. Vor allem aber ging es um 3 Implantate, die ebenso bereits leichte Lockerungsgrade aufzeigten. Auch diese haben sich durch die Anwendung dieser speziellen Zahnpasta wieder vollständig gefestigt

DISKUSSION

Bei Betrachtung der Pathogenese ist entscheidend, unabhängig von den Mechanismen, die bei der Entstehung einer Parodontitis wirksam sind, die Keimzahl an der Grenzfläche Zahn und Schleimhaut zu reduzieren. Dadurch kann die Entzündungsreaktion gestoppt und im frühen Stadium eine resitutio ad integrum hergestellt werden. Im späteren Stadium ist es möglich, durch Reduktion der Keimzahlen und der Entzündungsreaktion, ein langes Saumepithel am Zahnhals zu kreieren. Entscheidend v.a. ist, dass entzündungsfreie Verhältnisse vorliegen, die den Zahnverlust verhindern.

Neben dem lokalen Krankheitsgeschehen erleiden Personen mit Parodontitis unabhängig von anderen Risikofaktoren zweimal häufiger einen Herzinfarkt; gleiches gilt auch für die Wahrscheinlichkeit eines Schlaganfalls. Die Ursache dafür liegt in einer erhöhten Konzentration von Leukotrienen und Prostaglandinen, die aus diesem chronischen Entzündungsherd ausgeschüttet werden. Diese und andere proinflammatorischen Zytokine sind gefäßaktiv und führen zur Kontraktion der glatten Muskulatur von Herzkranzgefäßen und Cerebralarterien.

Bisher wurde mit lokal wirksamen antimikrobiellen Substanzen wie Desinfektionsmitteln und Antibiotika sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch behandelt. Schwere Verlaufsformen wie die aggressive bzw die nekrotisierende Parodontitis sind mit systemischen Antibiotika zu behandeln. Es ist jedoch entscheidend, dass alle diese antimikrobiellen Behandlungsmaßnahmen nur in Kombination mit einer Entfernung des Biofilms bzw. der Plaque wirksam sind. Bei einer Plaqueentfernung ist zu beobachten, dass das entzündliche Gewebe zu massiven Blutungen neigt, die die Plaqueentfernung erheblich erschwert.

Die klinische therapeutische und prophylaktische Wirksamkeit konnte bei allen 40 Patienten für alle eingesetzten Silberkonzentrationen 1,0 Gew.-%, 0,25 Gew.-%, 0,1 Gew.-% und 0,01 Gew.-% eindrücklich dokumentiert werden. Eine Nachbeobachtung bei diesen Patienten sowie eine Anwendungsbeobachtung bei weiteren Probanden bestätigte die Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Nebenwirkungen wurden nicht nachgewiesen. Nebenwirkungen wie Verfärbung des Zahnfleisches, Geschmacksirritationen oder Auftreten von Übelkeit wurden auch bei Langzeitbehandlungen über 1 Jahr nicht beobachtet.

Claims

Ansprüche

1. Antimikrobiell wirkendes Präparat umfassend elementares Silber, bevorzugt nanoskaliges elementares Silber, zur Verwendung in einem

Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, bakterieller Besiedlung und/oder bakterieller Infektionen im Mund-HNO-Bereich. 2. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem

Verfahren nach Anspruch 1 zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Parodontitis.

3. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das elementare Silber, bevorzugt nanoskaliges elementares Silber, auf einem inerten Trägermaterial abgeschieden ist. 4. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem

Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Trägermaterial in Form eines Vorprodukts in das Präparat eingearbeitet ist.

5. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat eine Salbe, Creme, Gel oder Zahnpasta umfasst.

6. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-5, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt in einer Menge von 0,2 bis 80 Gew.-% im Präparat enthalten ist.

Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt Silber in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 3 bis 10 Gew.-% enthält.

Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat 0,001 Gew.-% bis 2,5 Gew.-%, vorzugsweise etwa 0,015 Gew.-% bis etwa 1,5 Gew.-%, stärker bevorzugt etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 1,0 Gew.-%, noch stärker bevorzugt 0,01 Gew.-% bis 0,15 Gew.- %, Silber enthält.

Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass das inerte Trägermaterial ausgewählt ist aus inerten, medizinisch unbedenklichen anorganischen Verbindungen, beispielsweise Bariumsulfat, Hydroxylapatit und/oder Mikrozellulosen.

Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9, dadurch gekennzeichnet, dass neben elementarem Silber ein zusätzlicher geringer Anteil eines Silbersalzes auf dem Trägermaterial fixiert ist. 11. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Vorprodukt bei der ursprünglichen Herstellung des Präparats zugesetzt und/oder nachträglich eingebracht wird.

12. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem

Verfahren nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat zur Verabreichung vor und/oder nach, vorzugsweise 2

Wochen vor und/oder 2 Wochen nach, einer parodontalen Behandlung angewandt wird.

13. Das antimikrobiell wirkende Präparat zur Verwendung in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass das Präparat zur Dauerprophylaxe, vorzugsweise mit 0,01 Gew.-% bis 0,15 Gew.-% Silber, angewandt wird.