CN113577243B - 一种活性多肽-pdrn组合物及其在制备护理产品中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种活性多肽‑PDRN组合物及其在制备护理产品中的应用，本发明提供了一种活性多肽‑PDRN组合物，通过与基质类物质配合能够起到抑制口腔溃疡和幽门螺杆菌引起的胃溃疡。解决了现有技术中口腔溃疡易复发、难治愈的问题，既能促进已形成的口腔溃疡愈合，又能有效预防细菌性胃溃疡的复发，可以从根本上清除口腔中的幽门螺杆菌、有效降低细菌性胃溃疡的复发。本发明产品以阳离子抗菌肽、PDRN和抗炎修复肽为主要功效成分，生物相容性好，对人体安全无毒，同时提供其制备和应用方法。本发明广泛应用于预防和治疗溃疡药物技术领域。

Description

一种活性多肽-PDRN组合物及其在制备护理产品中的应用
技术领域
本发明属于口腔护理产品技术领域，具体涉及一种活性多肽-PDRN组合物在口腔护理产品、抗菌产品中的应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
口腔溃疡是一种常见的发生于口唇、脸颊、软腭或牙龈等处黏膜的溃疡性损伤病症，一般一周左右可以愈合。复发性口腔溃疡(RAU)具有周期性、复发性和自限性的特点，病程一般为一周至两周。口腔溃疡发作期间会产生的疼痛感会给日常饮食、生活和工作带来很大影响，并且因疼痛、复发率高给患者的身心健康带来巨大的痛苦。牙菌斑是黏附于牙齿表面和齿间的菌群生态结构，包括细菌和真菌，牙菌斑很难通过水洗或漱口的方法清除，易导致口腔溃疡。牙菌斑中菌群代谢活动会产生口腔异味，产生口臭，严重者导致龋齿和牙周病。牙菌斑菌群中包含幽门螺杆菌，幽门螺杆菌是RAU和细菌性胃溃疡反复发作的重要影响因素，细菌性胃溃疡患者治疗后在其口腔中仍可检测出幽门螺杆菌感染，RAU患者口腔感染幽门螺杆菌的几率明显高于健康人，所谓“病从口入”口腔感染幽门螺杆菌与幽门螺杆菌引起的胃溃疡间密不可分，口腔内幽门螺杆菌的清除有助于细菌性胃溃疡患者的治疗，降低复发率。
小分子多肽对细胞具有免疫调节作用，能够调节细胞生长因子和炎症因子的表达水平，促进细胞生长、分化、重建与修复，增强机体免疫力，从根本上改善和修复皮肤损伤，例如：棕榈酰四肽-7、棕榈酰三肽-1、三肽-1、铜肽具有很好的抗炎作用。阳离子抗菌肽具有稳定性好、抗菌谱广(革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和真菌)、细胞穿透力强的特点，例如阳离子抗菌肽Pexiganan、Tilapia piscidins、Epinecidin-1、Cathelicidins、Defensins、Bicarinalin、Odorranain-HP、PGLa-AM1、Bacteriocins具有很好的杀灭幽门螺杆菌的能力(Review of antimicrobial peptides with anti-Helicobacter pyloriactivity.Neshani A,et al.Helicobacter，2018.)。与抗生素不同，抗菌肽的使用并不会引起细菌的耐药性。PDRN(Polydeoxyribonucleotide)，多聚脱氧核糖核苷酸，能够加速DNA的合成，作为皮肤天然的保护剂和修复剂，具有消炎、促进细胞再生、组织修复、促进伤口愈合等修复功效，例如Mastelli婴儿针、普丽兰婴儿针。多肽的降解产物氨基酸可以为生物体蛋白质合成提供原料，PDRN的降解产物核苷酸有助于生物体内RNA和DNA合成，促进基因转录和翻译，有助于溃疡处细胞的生长发育和组织修复。
目前针对溃疡治疗、祛除幽门螺杆菌的产品主要功效成分为抗生素和中药提取物，例如：专利CN103191418B使用抗生素和多种中药提取物、专利CN109010523A使用间充质干细胞培养液和多种中药成分，专利CN106265941A、CN109999123A、CN110898158A使用多种中药成分。其中抗生素类成分长期使用易导致细菌产生耐药性，降低疗效，达不到治疗效果；动物细胞有培养难度大、生产成本高的缺陷；中药的有效成分结构不明确、化学成分复杂、有效成分含量低、作用机理不明确，从植物中提取有效成分的步骤较为繁琐，并且中药中有效成分的含量和作用效果易受不同产地、不同年份来源的影响；长期使用抗生素易导致耐药性，降低疗效，达不到治疗效果。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述现有技术的不足，针对口腔溃疡易复发、难治疗、口腔感染幽门螺杆菌易引起细菌性胃溃疡和细菌性胃溃疡复发(病从口入)的问题，从溃疡的发病机制入手提供了一种制备过程简单、作用明确、安全无毒副作用的药物组合套装。
基于上述技术效果，本发明提供以下技术方案：
本发明第一方面，提供一种活性多肽-PDRN复合物，所述活性多肽-PDRN复合物为抗菌肽与PDRN的复合物。
所述抗菌肽优选为阳离子抗菌肽，阳离子抗菌肽优选鱼精蛋白、培西加南、抗菌肽LL37、防御素HNP1。
现有技术中采用活性抗菌肽等添加至牙膏中以实现抑菌效果，但是幽门螺旋杆菌存在易反复的问题，现有抗菌肽及组合难以实现彻底的抑菌效果。本发明联想到将抗菌肽与PDRN形成复合物、添加抗炎修复肽作为主要的活性成分，经验证该复合物具有良好的抗菌活性，能够有效的抑制幽门螺旋杆菌，从而对幽门螺旋杆菌诱发的口腔溃疡具有良好的预防、治疗作用，乃至细菌性胃部溃疡也能够实现良好的预防治疗效果。
所述抗炎修复肽优选棕榈酰四肽-7、棕榈酰三肽-1、三肽-1、铜肽。
所述PDRN作为一种核酸类物质，其与阳离子抗菌肽成分的复合物仍需要借助一定的基质添加至日常使用的护理产品中。
本发明第二方面，还提供了一种适用于所述抗菌肽-PDRN复合物的基质，即组合物形式，所述组合物中包括第一方面所述抗菌肽-PDRN复合物或所述抗炎修复肽。
动物口腔溃疡模型证明，所述组合物能够有效改善口腔溃疡的破溃现象，基于本领域的常规研究思路，技术人员可联想到将其应用于护理产品、特别是口腔护理产品，以及应用于抗菌产品的开发，特别用于幽门螺旋杆菌的防治。
因此，本发明第三方面，提供第一方面所述活性多肽-PDRN复合物和/或第二方面所述组合物在制备护理产品中的应用。
本发明第四方面，提供第一方面所述活性多肽-PDRN复合物和/或第二方面所述组合物在制备抗菌产品中的应用。
牙菌斑是牢固黏附于牙齿表面和齿间的菌群生态结构，包括细菌和真菌，牙菌斑很难通过水洗、漱口或日常刷牙的方法清除。牙菌斑中菌群代谢活动会产生口腔异味，产生口臭，严重者导致龋齿和牙周病。牙菌斑菌群中包括幽门螺杆菌，幽门螺杆菌参与RAU的发生，是RAU反复发作的主要影响因素之一。同时口腔感染幽门螺杆菌与幽门螺杆菌引起的胃溃疡间存在一定的关联性，口腔幽门螺杆菌的根除有助于缓解细菌性胃溃疡的复发。有鉴于此，本发明还设计了两种组合物：组合物A和组合物B，其中组合物A与普通市售牙膏联合配套使用，每次在牙刷上取米粒大小组合物A和黄豆粒大小普通市售牙膏，于每天早、晚各使用一次，每次刷牙3～5min，然后用清水漱口1～3min即可；组合物B通过喷涂于已形成的口腔溃疡创面，亦可作为日常的防止口腔溃疡和细菌性胃溃疡发生的预防剂。
因此，本发明第五方面，提供一种口腔护理产品，所述口腔护理产品中包括第一方面所述抗菌肽-PDRN复合物、抗菌肽、抗炎修复肽或第二方面所述组合物。所述口腔护理产品由组合物A及组合物B组成；所述组合物A中至少包括2～5％的甘油硬脂酸酯、1～3％的鲸蜡硬脂醇、0.5～1.5％的PEG-100硬脂酸酯、1～3％的硬脂酸、1～3％的甜菜碱、0.1～1％的山梨酸钾、0.1～0.5％的柠檬酸钠、4～6％的甘油；所述组合物B中至少包括薄荷10～35％，青黛7～14％，甘草20～50％，荆芥15～30％。
以上一个或多个技术方案的有益效果是：
(1)本发明针对口腔溃疡的发病机制、口腔溃疡与细菌性胃溃疡复发的关联性，提出了具有有效成分明确、化学成分简单、作用机理明确的药物组合物，对人体无毒副作用，通过阳离子抗菌肽清除杀灭牙斑菌群，有效清除口腔幽门螺杆菌，根除率高、复发率低，抗炎修复肽和PDRN调节细胞免疫力、抑制口腔黏膜炎症、促进溃疡愈合的复合功效。
(2)针对PDRN透皮吸收效果差、生物利用度低的问题，本发明将带有正电荷的阳离子抗菌肽分子与带负电荷的PDRN分子通过分子间的静电作用力将二者结合为复合物，以阳离子抗菌肽作为PDRN的载体，生物相容性好，能够增强PDRN的细胞穿透性，增强使用效果，有效避免了传统PDRN婴儿针需要微针注射手术的缺陷，增强易用性。
(3)本发明提供的套装产品中组合物A与普通市售牙膏联合配套使用，能有效祛除牙菌斑，预防龋齿和牙周病，维持牙齿健康。组合物B喷涂于口腔溃疡面能有效促进溃疡愈合，同时在口腔溃疡未发作期间使用组合物B不但能防止复发性口腔溃疡的发生，而且有效降低细菌性胃溃疡的复发。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为大鼠口腔溃疡治疗效果。
图2为人口腔溃疡治疗效果。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是例示性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
正如背景技术所介绍针对现有技术中口腔护理产品无法彻底解决口腔溃疡、胃溃疡的现状，本发明提出了一种活性多肽-PDRN复合物，并提供了所述活性多肽-PDRN复合物在口腔护理产品、抗菌产品中的应用。
本发明第一方面，提供一种活性多肽-PDRN复合物，所述活性多肽-PDRN复合物为抗菌肽与PDRN的复合物。
优选的，所述抗菌肽优选为阳离子抗菌肽，进一步的，所述阳离子抗菌肽为包括但不限于鱼精蛋白、培西加南、抗菌肽LL37、防御素HNP1中的一种或几种的组合。
优选的，所述抗菌肽与PDRN的添加比例为0.5～1.5:0.5～1.5。
针对PDRN透皮吸收效果差、生物利用度低的问题，将带有正电荷的阳离子抗菌肽分子与带负电荷的PDRN分子通过分子间的静电作用力将二者结合为抗菌肽-PDRN复合物的形式使用。以阳离子抗菌肽作为PDRN的载体，生物相容性好，能够增强PDRN的细胞穿透性，增强使用效果，有效避免了传统PDRN婴儿针需要微针注射手术的特点，增强易用性。
优选的，所述活性多肽-PDRN复合物的制备方法如下：将所述活性多肽与溶液与PDRN溶液按比例混合后在室温条件下搅拌0.8～1.2h，之后在室温条件下进行静置0.8～1.2h。
进一步的，所述制备方法中，还包括对所述混合溶液进行干燥的步骤，所述干燥优选为冷冻干燥。
所述“室温”条件并非任何室温条件，本发明技术方案中，“室温”具体表示一个标准大气压下18～25℃的温度条件。
上述技术方案的一些效果较好的实施方式中，所述活性多肽-PDRN复合物为鱼精蛋白-PDRN复合物，所述鱼精蛋白及PDRN以质量比0.5～1.5:0.5～1.5混合；
一些效果较好的实施方式中，所述活性多肽-PDRN复合物为培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物，所述培西加南、抗菌肽LL37、鱼精蛋白、PDRN的质量比为0.5～1.5:0.5～1.5:0.5～1.5:1.5～4.5；
还有一些效果较好的实施方式中，所述活性多肽-PDRN复合物为培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物，所述培西加南、抗菌肽LL37、防御素HNP1、鱼精蛋白、PDRN的质量比为0.5～1.5:0.5～1.5:0.5～1.5:0.5～1.5:2～6。
本发明第二方面，提供一种组合物，所述组合物中包括第一方面所述活性多肽-PDRN复合物，还包括抗炎修复肽。
优选的，所述抗炎修复肽为包括但不限于棕榈酰四肽-7、棕榈酰三肽-1、三肽-1、铜肽中的一种或几种的组合。
第一方面所述的活性多肽-PDRN复合物中，提供了多种形式的复合物，第二方面所述组合物中包括第一方面所述的抗菌肽-PDRN复合物以及抗炎修复肽，这里所述的“包括”包括第一方面所述任意一种技术方案或多种技术方案的组合形式。
优选的，所述组合物中，还包括其它活性成分及基质成分。
进一步的，所述其它活性成分为包括但不限于美白成分、保湿成分、控油成分、抗衰老成分等；具体的，所述美白成分为包括谷胱甘肽、曲酸、传明酸、水杨酸、烟酰胺、果酸、杜鹃花酸、维生素A及其衍生物、维生素C等；
所述保湿成分为包括但不限于甘油、玻尿酸、吡咯烷酮羧酸钠、天然保湿因子、神经酰胺、胶原蛋白、乳酸、尿素、甲壳繁衍生物、芦荟、海藻提取物、聚谷氨酸、荷荷巴油、角鲨烯、乳木果油等；
所述控油成分为包括但不限于氧化锌、硫酸锌、氯化铝、硫酸铝、单宁酸、柠檬酸、乳酸、维生素B6、雌二醇、雌固酮、乙炔基雌二醇、水杨酸、果酸等；
所述抗衰老成分为包括但不限于维生素E、维生素C、胜肽、葡萄多酚、茶多酚、石榴多酚、红酒多酚、熊果酸、烟酸、玻尿酸等。
进一步的，所述基质成分为油质原料、粉质原料、胶质原料中的一种，还包括表面活性剂及保湿剂等。
更进一步的，所述基质成分为甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酸、甜菜碱、山梨酸钾、柠檬酸钠、甘油、薄荷、青黛、甘草、荆芥中的一种或其组合。
本发明第三方面，提供第一方面所述活性多肽-PDRN复合物和/或第二方面所述组合物在制备护理产品中的应用。
优选的，所述护理产品为用于人体皮肤表面或口腔的护理产品，具体为液体制剂、乳剂、膏剂、粉剂、凝胶剂或喷雾剂中的一种。
本发明第四方面，提供第一方面所述活性多肽-PDRN复合物和/或第二方面所述组合物在制备抗菌产品中的应用。
优选的，所述抗菌产品为抗幽门螺旋杆菌的产品；进一步的，所述产品为包括但不限于药物、漱口水、口腔喷剂、牙膏中的一种。
本发明第五方面，提供一种口腔护理产品，所述口腔护理产品中包括第一方面所述第一方面活性多肽-PDRN复合物或第二方面所述组合物。
优选的，所述口腔护理产品由组合物A及组合物B组成；其中，第一方面所述活性多肽-PDRN复合物与组合物B中各成分混合，所述阳离子抗菌肽与组合物A中各成分混合；
所述组合物A中至少包括2～5％的甘油硬脂酸酯、1～3％的鲸蜡硬脂醇、0.5～1.5％的PEG-100硬脂酸酯、1～3％的硬脂酸、1～3％的甜菜碱、0.1～1％的山梨酸钾、0.1～0.5％的柠檬酸钠、4～6％的甘油，余量为水；
所述组合物B中至少包括薄荷10～35％，青黛7～14％，甘草20～50％及荆芥15～30％，余量为甘油或水。
进一步的，本发明一些实施方式中，所述组合物A中各原料及配比如下：甘油硬脂酸酯2～5％，鲸蜡硬脂醇2％，PEG-100硬脂酸酯1％，硬脂酸2％，甜菜碱2％，山梨酸钾0.1～1％，鱼精蛋白0.2～0.8％，培西加南0.001～0.2％，抗菌肽LL370.001～0.2％，防御素HNP10.001～0.2％，柠檬酸钠0.1～0.5％，甘油5％。
进一步的，本发明的一些实施方式中，所述组合物B中各原料及配比如下：培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物0.2～1.5％，棕榈酰四肽-7 0.0001～0.01％，棕榈酰三肽-1 0.0001～0.01％，三肽-1 0.01～1％，铜肽0.01～1％，薄荷10～35％，青黛7～14％，甘草20～50％，荆芥15～30％；
另一些实施方式中，所述组合物B中各原料及配比如下：鱼精蛋白-PDRN复合物0.3～0.8％，培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物0.3～0.8％，棕榈酰四肽-7 0.0001～0.01％，棕榈酰三肽-1 0.0001～0.01％，三肽-10.01～1％，铜肽0.01～1％，薄荷10～35％，青黛7～14％，甘草20～50％，荆芥15～30％。
进一步的，所述口腔护理产品的一种使用方法如下：将组合物A与牙膏联合配套使用，每次在牙刷上取米粒大小组合物A和黄豆粒大小牙膏，于每天早、晚各使用一次，每次刷牙3～5min，然后用清水漱口1～3min；组合物B通过喷涂于口腔使用。
上述使用方法可在口腔溃疡形成后使用，也可作为日常口腔护理，用于预防口腔溃疡的形成。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例与试验例详细说明本发明的技术方案。
实施例1鱼精蛋白-PDRN复合物的构建
首先将30mg/L鱼精蛋白溶液与30mg/L PDRN溶液进行混合，室温搅拌1h；然后将混合液室温静置1h；最后将混合液进行冷冻干燥得到鱼精蛋白-PDRN复合物。
实施例2培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物的构建
首先将含5mg/L培西加南、10mg/L抗菌肽LL37和10mg/L鱼精蛋白的溶液与30mg/LPDRN溶液进行混合，室温搅拌1h；然后将混合液室温静置1h；最后将混合液进行冷冻干燥得到培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物。
实施例3培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物的构建
首先将含5mg/L培西加南、5mg/L抗菌肽LL37、5mg/L防御素HNP1和15mg/L鱼精蛋白的溶液与40mg/L PDRN溶液进行混合，室温搅拌1h；然后将混合液室温静置1h；最后将混合液进行冷冻干燥得到培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物。
实施例4组合物A
本实施例提供了组合物A的配方组成，所述组合物中各成分及比例如表1所示。
表1组合物A的配方组成
Figure BDA0003162762800000081
Figure BDA0003162762800000091
灭菌纯化水中按比例依次加入相应的组分并搅拌均匀，用三乙醇胺和乳酸调pH至6～7，得到组合物A，剂型为药膏，依据所述制备方法按照表2所述具体比例制备得到所述药膏：
表2组合物A的配方
组分 比重(％)
甘油硬脂酸酯 4
鲸蜡硬脂醇 2
PEG-100硬脂酸酯 1
硬脂酸 2
甜菜碱 2
山梨酸钾 0.6
鱼精蛋白 0.6
培西加南 0.009
抗菌肽LL37 0.002
防御素HNP1 0.005
柠檬酸钠 0.3
甘油 5
实施例5组合物B
本实施例提供了组合物B的配方组成，所述组合物中各成分及比例如表3所示。
表3组合物B的配方组成
Figure BDA0003162762800000101
上述中药粉成细粉后使用，不能过40目筛的物料先用粉碎机粉碎后，过200目筛，同其余原料一并于混粉机中混匀，得到组合物B，剂型为粉剂，依据所述制备方法按照表4所述具体比例制备得到所述粉剂：
表4组合物B的配方组成
Figure BDA0003162762800000102
实施例6组合物B
本实施例提供了组合物B的配方组成，所述组合物中各成分及比例如表5所示。
表5组合物B的配方组成
组分 比重(％)
鱼精蛋白-PDRN复合物 0.3～0.8
培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物 0.3～0.8
棕榈酰四肽-7 0.0001～0.01
棕榈酰三肽-1 0.0001～0.01
三肽-1 0.01～1
铜肽 0.01～1
薄荷(中药) 10～35
青黛(中药) 7～14
荆芥(中药) 15～30
甘草(中药) 20～50
上述中药粉成细粉后使用，不能过40目筛的物料先用粉碎机粉碎后，过200目筛，同其余原料一并于混粉机中混匀，得到组合物B，剂型为粉剂，依据所述制备方法按照表6所述具体比例制备得到所述粉剂：
表6组合物B的配方
组分 比重(％)
鱼精蛋白-PDRN复合物 0.6
培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物 0.4
棕榈酰四肽-7 0.002
棕榈酰三肽-1 0.001
三肽-1 0.05
铜肽 0.06
薄荷(中药) 25
青黛(中药) 10
荆芥(中药) 28
甘草(中药) 余量
对比例1组合物B
本实施例提供了组合物B的配方组成，与实施例5的区别在于不添加培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物，只添加相应重量的培西加南、抗菌肽LL37、防御素HNP1和鱼精蛋白。
对比例2组合物B
本实施例提供了组合物B的配方组成，与实施例6的区别在于不添加鱼精蛋白-PDRN和培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物，只添加相应重量的培西加南、抗菌肽LL37和鱼精蛋白。
试验例
本发明产品组合物A与普通市售牙膏联合配套使用，在牙刷上取米粒大小组合物A和黄豆粒大小牙膏，本品每天早、晚各使用一次，每次刷牙3～5min，然后用清水漱口1～3min即可。组合物B单独使用，将组合物B通过喷涂于溃疡创面，亦可用于口腔溃疡和细菌性胃溃疡的预防。
试验例1抑菌试验
于3ml液体LB培养基试管中分别培养大肠杆菌、金黄色葡萄球菌，于3ml液体脑心培养基试管中培养幽门螺杆菌，于3ml液体肉汤培养基试管中分别培养白色念珠菌、绿脓杆菌和链球菌。(1)试验组分别取0.2g实施例4产品用1ml无菌水稀释、过滤，分别加至相应的培养基中；对照组加入等量无菌水。(2)分别将0.1ml相应的菌液进行接种，30℃培养。(3)一天后通过紫外分光光度计测定OD600，计算抑菌率(抑菌率＝(空白对照组OD600-试验组OD600)/空白对照组OD600*100％)。结果表明，与对照组相比培养基中添加实施例4产品后菌体生长均受到明显抑制，抑菌率均大于99％。
试验例2大鼠口腔溃疡模型
首先用移液枪吸取100μl 50％乙酸/水溶液于内径为5mm的圆形塑料管中，随后塑料管垂直于50只SD大鼠(体重200～250g，雌性和雄性各25只)口腔粘膜表面并保持30s，随后将塑料管取出，并用棉签将残存的乙酸/水溶液清除，24h后测量溃疡创口面积。将50只大鼠随机分为五组(每组雌性5只、雄性5只)，一组为空白对照组，四组为试验组。于每天早8时、中午14时和晚20时分别将适量实施例5产品涂敷于试验组1溃疡面处、实施例6产品涂敷于试验组2溃疡面处、对比例1产品涂敷于试验组3溃疡面处、对比例2产品涂敷于试验组4溃疡面处，在1h内禁食、禁水，空白对照组不作任何处理，连续使用5d后，对溃疡愈合情况进行观察。结果如图1所示，使用实施例5组合物和实施例6组合物的试验组1和试验组2的溃疡面积分别减少84.2％和90.1％，使用对比例1组合物和对比例2组合物的试验组3和试验组4的溃疡面积分别减少57.1％和64.2％，而空白对照组的溃疡面积仅减少45.7％。由此可见，本发明产品对治疗口腔溃疡有很好的疗效，与试验例1和试验例2相比添加了PDRN、并且将PDRN与阳离子抗菌肽形成复合物的实施例5和实施例6的组合物对治疗口腔溃疡有着更好的疗效。
试验例3口腔溃疡愈合试验
随机选择50位口腔溃疡患者，其中男性25位、女性25位，随机分成5组(每组男性5位、女性5位)，试验组1使用实施例5产品、试验组2使用实施例6、试验组3使用对比例1产品、试验组4使用对比例2产品、对照组使用普通市售产品。每位患者于每天早8时、中午14时和晚20时分别将相应产品涂敷于溃疡面处，在1h内禁食、禁水，每天对溃疡面愈合情况进行观察记录。结果如图2所示，与对照组相比使用本发明的产品能显著缩短溃疡愈合时间，与试验例1和试验例2相比添加了PDRN、并且将PDRN与阳离子抗菌肽形成复合物的实施例5和实施例6的组合物对治疗口腔溃疡有着更好的疗效，并且疼痛感明显减轻，说明本发明产品对治疗口腔溃疡有很好的疗效。
试验例4复发性口腔溃疡治疗试验
随机选择30位(男性15位、女性15位)口腔感染幽门螺杆菌的复发性口腔溃疡志愿者，随机分为三组(每组男性5位、女性5位)，两组为试验组、一组为对照组。试验组1志愿者于每天早晚使用黄豆粒大小实施例4组合物A产品和黄豆粒大小普通市售牙膏进行刷牙，并且每天早8时、中午14时和晚20时分别将实施例5产品喷涂于口腔，持续30天；试验组2志愿者于每天早晚使用黄豆粒大小实施例4组合物A产品和黄豆粒大小普通市售牙膏进行刷牙，并且每天早8时、中午14时和晚20时分别将实施例6产品喷涂于口腔，持续30天；而对照组仅在每天早晚使用普通市售牙膏进行刷牙，持续30天。30天后分别从三组志愿者口腔采集唾液使用幽门螺杆菌检测试剂盒对口腔中幽门螺杆菌进行检测，结果显示，试验组1中仅有1位志愿者口腔中检测到幽门螺杆菌，清除率达90％，所有志愿者在此期间口腔溃疡均没有复发；试验组2中所有志愿者口腔中均未检测到幽门螺杆菌，所有志愿者在此期间口腔溃疡均没有复发；而空白对照组在所有志愿者口腔中均检测到幽门螺杆菌，并且有4位志愿者出现口腔溃疡复发症状。第90天再分别从志愿者口腔采集唾液使用幽门螺杆菌检测试剂盒对口腔中幽门螺杆菌进行检测，结果显示空白对照组中所有志愿者口腔中均检测到幽门螺杆菌，有6位志愿者累计14次发生口腔溃疡；试验1组中有2位志愿者口腔中重新检测到幽门螺杆菌，有2位志愿者在此期间累计4次发生口腔溃疡；试验2组中有1位志愿者口腔中重新检测到幽门螺杆菌，并且有1位志愿者在此期间累计1次发生口腔溃疡；由此可以看出使用本发明产品的试验组1和试验2组在停止使用组合物A和组合物B后的60天内幽门螺杆菌感染比例和口腔溃疡的复发率明显降低。
试验例5细菌性胃溃疡复发率
随机选择30位(男性15位、女性15位)曾患有因幽门螺杆菌感染引起的细菌性胃溃疡、但是胃溃疡仍旧周期性发作、并且在口腔中检测出幽门螺杆菌的志愿者，随机分为三组(每组男性5位、女性5位)，两组为试验组、一组为对照组。试验组1志愿者于每天早晚使用黄豆粒大小实施例4组合物A产品和黄豆粒大小普通市售牙膏进行刷牙，并且每天早8时、中午14时和晚20时分别将实施例5产品喷涂于口腔，持续30天；试验组2志愿者于每天早晚使用黄豆粒大小实施例4组合物A产品和黄豆粒大小普通市售牙膏进行刷牙，并且每天早8时、中午14时和晚20时分别将实施例6产品喷涂于口腔，持续30天；而对照组仅在每天早晚使用普通市售牙膏进行刷牙，持续30天。第60天对30位志愿者分别从志愿者口腔采集唾液使用幽门螺杆菌检测试剂盒对口腔中幽门螺杆菌进行检测，结果表明试验组1中仅有1位、试验组2中无志愿者口腔中检测到幽门螺杆菌，所有志愿者在此期间胃溃疡均没有复发，而对照组在所有志愿者口腔中均检测到幽门螺杆菌，且有2位志愿者出现胃溃疡复发症状。第90天对30位志愿者进行访问调查询问其胃溃疡发作病史，调查显示试验组1中仅有1位志愿者出现胃溃疡复发、试验组2中无志愿者出现胃溃疡复发，而对照组又有3位志愿者出现胃溃疡复发症状。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种活性多肽-PDRN复合物在制备抗幽门螺旋杆菌口腔护理产品中的应用；
所述活性多肽-PDRN复合物为培西加南-抗菌肽LL37-鱼精蛋白-PDRN复合物，所述培西加南、抗菌肽LL37、鱼精蛋白、PDRN的质量比为0.5~1.5:0.5~1.5:0.5~1.5:1.5~4.5。
2.一种活性多肽-PDRN复合物在制备抗幽门螺旋杆菌口腔护理产品中的应用，所述活性多肽-PDRN复合物为培西加南-抗菌肽LL37-防御素HNP1-鱼精蛋白-PDRN复合物，所述培西加南、抗菌肽LL37、防御素HNP1、鱼精蛋白、PDRN的质量比为0.5~1.5:0.5~1.5:0.5~1.5:0.5~1.5:2~6。
3.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述口腔护理产品为液体制剂、膏剂、粉剂、凝胶剂或喷雾剂。
4.如权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述口腔护理产品为漱口水或口腔喷剂或牙膏。
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