WO2021132673A1 - 急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤 - Google Patents

急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤 Download PDF

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WO2021132673A1
WO2021132673A1 PCT/JP2020/049004 JP2020049004W WO2021132673A1 WO 2021132673 A1 WO2021132673 A1 WO 2021132673A1 JP 2020049004 W JP2020049004 W JP 2020049004W WO 2021132673 A1 WO2021132673 A1 WO 2021132673A1
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山下　俊英
隆秀 糸数
裕敏 片岡
武史 平田
▲祥▼佑 岩本
佐々木　淳
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国立大学法人大阪大学
田辺三菱製薬株式会社
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    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Definitions

  • the present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica and a prophylactic or therapeutic agent for pain symptoms in the neuromyelitis optica, including an RGMa inhibitor.
  • Neuromyelitis optica also called Devic's disease
  • NMO Neuromyelitis optica
  • Devic's disease is an inflammatory central nervous system disease characterized by severe neuromyelitis and transverse myelitis extending over three pyramids.
  • IgG NMO-IgG
  • AQP4 aquaporin 4
  • neuromyelitis optica is an astrocyte patchy in which astrocytes are destroyed by anti-AQP4 antibody, unlike multiple sclerosis, which is a demyelinating disease.
  • multiple sclerosis which is a demyelinating disease.
  • BSCB blood-spinal cord barrier
  • BBB blood-brain barrier
  • astrocyte cell damage complement-dependent, antibody-dependent cell damage
  • disruption of the blood-brain barrier due to astrocyte loss
  • abnormal glutamate metabolism It is believed that astrocytes and macrophages / microglia cause phagocytosis and tissue softening, resulting in necrosis of nerve tissue (Non-Patent Documents 3 and 4).
  • Non-Patent Document 5 Although the criteria of Wingerchuk et al. Published in 2006 have been widely used as typical diagnostic criteria for neuromyelitis optica (Non-Patent Document 5), they are typical as neuromyelitis optica-related diseases (NMOSD) in 2007.
  • NOSD neuromyelitis optica-related diseases
  • neuromyelitis optica cases of neuromyelitis optica (recurrent or binocular) and long myelitis of 3 or more vertebral bodies have come to be regarded as diseases in the same category (Non-Patent Document 6). Therefore, in recent years, neuromyelitis optica is considered to be a broader disease concept than mere neuromyelitis optica as conventionally considered. Thus, it may be difficult to diagnose neuromyelitis optica only from clinical and imaging findings such as the length of spinal cord lesions, and anti-AQP4 antibody is an extremely important test for diagnosing neuromyelitis optica and determining treatment policy.
  • neuromyelitis optica in the acute phase are often more severe than those of multiple sclerosis, and one recurrence may cause blindness in neuromyelitis optica and myelitis may force a wheelchair life, so treatment should be prompt. It is important to start. In addition, since neuromyelitis optica causes severe pain regardless of the acute phase or the chronic phase, it is important to also perform treatment to relieve the pain.
  • Steroidal pulse therapy is the first-line treatment for neuromyelitis optica in the acute phase (Non-Patent Document 7), and its effectiveness is widely recognized in clinical practice. Since the effect of promoting recovery from exacerbation of clinical symptoms in the acute phase has been proven in multiple sclerosis, it is considered that the same effect can be obtained in neuromyelitis optica (Non-Patent Documents 8 to 10).
  • steroid pulse therapy as with the treatment for multiple sclerosis, it is standard to administer methylprednisolone 1,000 mg / day by intravenous drip for 3 consecutive days, and if the symptom improvement is insufficient, add 1 to 2 more courses. Is.
  • Non-Patent Documents 11 and 12 When the therapeutic effect of steroid pulse therapy is poor, it is desirable to positively consider plasma exchange therapy as the second-line treatment (Non-Patent Documents 11 and 12), and to perform plasma exchange therapy from an early stage in severe cases.
  • Non-Patent Documents 11 and 12 As mentioned above, in the treatment of the acute phase, only case reports based on the possibility of treatment methods that have been shown to be useful in multiple sclerosis and neuromyelitis optica are currently accumulated. In addition, the current situation is that no effective therapeutic agent for neuromyelitis optica in the acute phase has been put on the market.
  • RGM (repulsive guidance molecule) is a membrane protein initially identified as an axon guidance molecule in the visual system (Non-Patent Document 13).
  • the RGM family includes three types of members called RGMa, RGMb and RGMc (Non-Patent Document 14), and it is known that at least RGMa and RGMb work by the same signal transduction mechanism (Non-Patent Document 15).
  • RGMc plays an important role in iron metabolism. Subsequent studies have revealed that RGM has functions such as axon guidance and lamina formation in xenopathic and chicken embryos, and control of head neural tube closure in mouse embryos (Non-Patent Document 16). ).
  • Patent Document 1 discloses an axon regeneration promoter containing an anti-RGM neutralizing antibody as an active ingredient.
  • RGMa In addition to developmental function, it reappears after central nervous system injury in adult humans and rats, and RGMa inhibition promotes axon growth and functional recovery after spinal cord injury in rats (Non-Patent Documents). 17), RGMa is considered to be an axonal regeneration inhibitor after central nervous system injury.
  • Specific antibodies that neutralize RGMa include, for example, Patent Document 2 (eg, 5F9, 8D1), Patent Document 3 (eg, AE12-1, AE12-1Y) and Patent Document 4 (eg, r116A3, r70E4). It is described in r116A3C, rH116A3).
  • Non-Patent Document 18 an anti-RGMa neutralizing antibody has an effect on suppressing the onset of neuromyelitis optica.
  • Non-Patent Document 18 shows the effect of suppressing the onset of neuromyelitis optica by directly administering IgG from an anti-AQP4 antibody-positive NMO patient to the spinal cord of a healthy animal and co-administering an anti-RGMa neutralizing antibody.
  • the effect of the anti-RGMa neutralizing antibody on the acute phase neuromyelitis optica model reflecting the human pathology is not described, and the anti-RGMa neutralizing antibody is not only described in the literature, but the anti-RGMa neutralizing antibody is used for the acute phase neuromyelitis optica. It is not clear whether it has a preventive or therapeutic effect on.
  • An object of the present invention is to provide an effective agent for the symptoms of neuromyelitis optica and neuromyelitis optica in the acute phase.
  • RGMa inhibitors especially anti-RGMa-neutralizing antibodies
  • RGMa inhibitors have a recovery effect on clinical acute exacerbations in acute neuromyelitis optica and blood caused by myelitis. It was found that it has an effect of repairing the rupture of the spinal cord barrier at an early stage and an effect of suppressing the infiltration of granulocytes seen in the pathological condition of neuromyelitis optica in the acute phase, thereby being excellent in prevention or treatment of neuromyelitis optica in the acute phase. It was found to have an effect.
  • RGMa inhibitors, especially anti-RGMa neutralizing antibodies can treat, reduce or alleviate pain symptoms in neuromyelitis optica, and have completed the present invention. That is, the present invention is as follows.
  • a prophylactic or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica including an RGMa inhibitor.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is a humanized antibody.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is described in the following (a) to (l): (A) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, and the light chain variable region containing LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and SEQ ID NO: 8.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10.
  • HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15 and an anti-RGMa neutralizing antibody containing a heavy chain variable region containing HCDR3 containing SFG in the amino acid sequence
  • C In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17, LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18, and the light chain variable region containing LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, and in SEQ ID NO: 20.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 21 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22.
  • D In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and SEQ ID NO: 26.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, (E) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (F) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (G) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (H) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (I) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (J)
  • LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29 the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 43, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (K) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 44, and SEQ ID NO: 32.
  • HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an anti-RGMa neutralizing antibody containing a heavy chain variable region containing HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and sequence (l).
  • LCDR1 including the amino acid sequence set forth in No. 29, a light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 45, and the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1, comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to any one of Items 2 to 4, which is an antibody selected from.
  • a prophylactic or therapeutic agent for pain symptoms in neuromyelitis optica which comprises an RGMa inhibitor.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is an antibody that recognizes an amino acid sequence selected from SEQ ID NO: 16, SEQ ID NO: 36, SEQ ID NO: 37, SEQ ID NO: 38 and SEQ ID NO: 39. 10.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody is described in the following (a) to (l): (A) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 5, LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 6, and the light chain variable region containing LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, and SEQ ID NO: 8.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 10.
  • HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15 and an anti-RGMa neutralizing antibody containing a heavy chain variable region containing HCDR3 containing SFG in the amino acid sequence
  • C In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17, LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18, and the light chain variable region containing LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, and in SEQ ID NO: 20.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 21 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22.
  • D In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 24 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25, and SEQ ID NO: 26.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, (E) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (F) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (G) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (H) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (I) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (J)
  • LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29 the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 43, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, (K) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 44, and SEQ ID NO: 32.
  • HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and an anti-RGMa neutralizing antibody containing a heavy chain variable region containing HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and sequence (l).
  • LCDR1 including the amino acid sequence set forth in No. 29, a light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 45, and the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1, comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34, and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • Item 8 The prophylactic or therapeutic agent according to any one of Items 7 to 9, which is an antibody selected from. 11.
  • a method for preventing or treating pain symptoms in acute neuromyelitis optica or neuromyelitis optica which comprises administering an effective amount of an RGMa inhibitor to a mammal in need of treatment.
  • Item 2. The prophylactic or therapeutic method according to Item 11, wherein the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody.
  • an RGMa inhibitor particularly an anti-RGMa neutralizing antibody
  • an RGMa inhibitor particularly an anti-RGMa neutralizing antibody, exhibits an action of suppressing granulocyte infiltration into the spinal cord seen in, for example, neuromyelitis optica in the acute phase, and the optic nerve spinal cord in the acute phase. It is useful as a preventive or therapeutic agent for inflammation.
  • RGMa inhibitors, especially anti-RGMa neutralizing antibodies can treat, alleviate or alleviate the pain symptoms seen in neuromyelitis optica, and prevent or treat such pain symptoms. It is useful as.
  • FIG. 1 is a diagram showing the therapeutic effect of an anti-RGMa neutralizing antibody (sometimes simply referred to as an anti-RGMa antibody) on clinical acute exacerbations of a rat model of severe acute phase NMO. Each data shows mean ⁇ S.E.M. The number of each group example is shown in parentheses in the graph legend.
  • FIG. 2 is a diagram showing the recovery effect of the anti-RGMa neutralizing antibody on the rupture of the blood-spinal cord barrier and neurological symptoms in the acute phase of tEAE mice. A of FIG. 2 shows the recovery effect of the anti-RGMa neutralizing antibody on the change in the level of gadolinium leakage to the spinal cord in BSCB rupture in the acute phase of tEAE mice.
  • Each data shows mean ⁇ S.E.M., and the number of each group example is shown in parentheses in the graph legend. Individuals with no gadolinium leakage into the spinal cord 7 days after cytokine injection and individuals for which MRI images could not be obtained 14 days after cytokine injection were excluded from the analysis data, and statistical analysis was performed using the Bonferroni multiple comparison test. (*** p ⁇ 0.001). The arrow indicates the date of antibody administration.
  • FIG. 2B shows the recovery effect of the anti-RGMa neutralizing antibody on neurological symptoms.
  • Each data shows mean ⁇ S.E.M., and the number of each group example is shown in parentheses in the graph legend. The arrow indicates the date of antibody administration.
  • FIG. 3 is a diagram showing the correlation between the intensity of gadolinium intraspinal leakage and the severity of neurological symptoms in the acute phase of tEAE mice. Each data for each individual was plotted, and Spearman's rank correlation analysis was used for statistical analysis. The number of each group example is shown in parentheses in the graph legend. There was a case in which MRI image acquisition was missing 14 days after cytokine injection (anti-RGMa neutralizing antibody administration group).
  • FIG. 3 is a diagram showing the correlation between the intensity of gadolinium intraspinal leakage and the severity of neurological symptoms in the acute phase of tEAE mice. Each data for each individual was plotted, and Spearman's rank correlation analysis was used for statistical analysis. The number of each group example is shown in parentheses in the graph legend. There was a case in which MRI image acquisition was missing 14 days after cytokine injection (anti-RGMa neutralizing antibody administration group).
  • FIG. 4 is an immunohistochemically stained image and a diagram showing the therapeutic effect of an anti-RGMa neutralizing antibody on the rupture of the hematological spinal cord barrier in an acute severe NMO rat model.
  • Each data in the quantitative analysis showed mean ⁇ S.E.M. and was statistically analyzed using Turkey's multiple comparison test (* p ⁇ 0.05).
  • FIG. 5 is a diagram showing the effect of anti-RGMa neutralizing antibody on pain-related behavior in a rat model of acute severe NMO.
  • FIG. 6 is an immunohistochemically stained image and a diagram showing an inhibitory effect of an anti-RGMa neutralizing antibody on granulocyte infiltration of the spinal cord in an acute severe NMO rat model.
  • Each data in the quantitative analysis showed mean ⁇ S.E.M.
  • FIG. 7 is an immunohistochemically stained image showing RGMa expression at the AQP4 shedding site of the spinal cord of an acute severe NMO rat model.
  • neutralization refers to an action capable of binding to a target of interest and inhibiting the function of any of the targets.
  • an RGMa inhibitor refers to a substance that exhibits an action of inhibiting the biological activity of RGMa as a result of binding to RGMa.
  • the epitope includes a polypeptide determinant capable of specifically binding to an immunoglobulin or a T cell receptor.
  • the epitope comprises a chemically active surface group of the molecule (eg, an amino acid, sugar side chain, phosphoryl or sulfonyl), and in some embodiments it has certain three-dimensional structural and / or certain charge properties. Can have.
  • An epitope is a region of an antigen that is bound by an antibody.
  • Isolated such as an RGMa inhibitor (eg, antibody, etc.) isolated in the present application, means identified and isolated and / or recovered from a component in its natural state. Is. Impurities in the natural state are substances that can interfere with the diagnostic or therapeutic use of the antibody, including enzymes, hormones and other proteinaceous or non-proteinaceous solutes.
  • purification may be performed by at least one purification step, and the RGMa inhibitor purified by at least one purification step is referred to as an "isolated RGMa inhibitor". Can be done.
  • an antibody in the present application, is broadly defined as two heavy chains (H chain) and two light chains (L chain), which retain the characteristic of substantially binding to an epitope of an immunoglobulin (Ig) molecule.
  • H chain heavy chains
  • L chain light chains
  • Ig immunoglobulin
  • the human antibody refers to an antibody derived from human immunoglobulin in both the light chain and the heavy chain.
  • Human antibodies have IgG (including IgG1, IgG2, IgG3 and IgG4) having a heavy chain of ⁇ chain, IgM having a heavy chain of ⁇ chain, and IgA having a heavy chain of ⁇ chain, depending on the difference in the constant region of the heavy chain. (Including IgA1 and IgA2), IgD having a heavy chain of ⁇ chain, or IgE having a heavy chain of ⁇ chain.
  • the light chain contains either the ⁇ chain or the ⁇ chain.
  • the humanized antibody refers to an antibody consisting of a complementarity determining region of a non-human animal-derived antibody, a variable region consisting of a framework region derived from a human antibody, and a constant region derived from a human antibody.
  • the chimeric antibody refers to an antibody in which a light chain, a heavy chain, or both of them are composed of a variable region derived from a non-human and a constant region derived from a human.
  • a monospecific antibody is an antibody having a single antigen specificity and having a single independent antigen recognition site.
  • a monospecific antibody that recognizes RGMa may be referred to as an RGMa monospecific antibody.
  • a multispecific antibody is an antibody having two or more independent antigen recognition sites having two or more different antigen specificities, a bispecific antibody having two antigen specificities, and three antigen specificities. Examples thereof include trispecific antibodies having.
  • Complementarity determining regions are regions of the variable regions of immunoglobulin molecules that form antigen-binding sites, and are also called hypervariable regions, and refer to regions where the amino acid sequence changes significantly for each immunoglobulin molecule. ..
  • the three CDRs contained in the light chain may be referred to as LCDR1, LCDR2 and LCDR3, respectively, and the three CDRs contained in the heavy chain may be referred to as HCDR1, HCDR2 and HCDR3.
  • the CDRs of an immunoglobulin molecule are determined according to Kabat's numbering system (Kabat et al., 1987, 1987s of Proteins of Immunological Information, US Department of Health and Human Services, NIH, USA).
  • An effective dose is the reduction or amelioration of the severity and / or duration of the disorder or one or more symptoms thereof, the prevention of progression of the disorder, the retreat of the disorder, the recurrence of one or more symptoms associated with the disorder,
  • a prophylactic or therapeutic agent sufficient to prevent the onset, onset or progression, detect a disorder, or enhance or enhance the prophylactic or therapeutic effect of one or more of another treatment (eg, a prophylactic or therapeutic agent). Refers to the quantity.
  • the "% (%) identity" of the amino acid sequence of a candidate polypeptide sequence, such as a variable region, with respect to the amino acid sequence of the reference polypeptide sequence is the gap if necessary to align the sequences and obtain maximum% identity. Is defined as the percentage of amino acid residues in a candidate sequence that are identical to the amino acid residues of a particular reference polypeptide sequence after introducing and not considering any conservative substitution as part of sequence identity. .. Alignment for the purpose of measuring% identity can be done by various methods within the skill of one of ordinary skill in the art, such as publicly available computers such as BLAST, BLAST-2, ALIGN, or Megaligin (DNASTAR) software. It can be achieved by using software.
  • % identity values are obtained by using the sequence comparison computer program BLAST in pairwise alignment.
  • BLAST is used for amino acid sequence comparison
  • the% identity of a given amino acid sequence A with a given amino acid sequence B is calculated as follows: 100 times the fraction X / Y where X is the number of amino acid residues with scores consistent to be identical by the program alignment of A and B of the sequence alignment program BLAST, and Y is the total number of amino acid residues of B. Is.
  • Conservative substitution means substituting an amino acid residue with another chemically similar amino acid residue so as not to substantially alter the activity of the peptide. For example, there is a case where one hydrophobic residue is replaced with another hydrophobic residue, a case where a certain polar residue is replaced with another polar residue having the same charge, and the like.
  • Examples of functionally similar amino acids capable of such substitution include alanine, valine, isoleucine, leucine, proline, tryptophan, phenylalanine, methionine and the like as non-polar (hydrophobic) amino acids.
  • Examples of the polar (neutral) amino acid include glycine, serine, threonine, tyrosine, glutamine, asparagine, cysteine and the like.
  • Examples of positively charged (basic) amino acids include arginine, histidine, lysine and the like.
  • Examples of negatively charged (acidic) amino acids include aspartic acid and glutamic acid.
  • the present invention provides a prophylactic or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica, which is a novel use of an RGMa inhibitor.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating neuromyelitis optica in the acute phase, which comprises the step of administering a prophylactic or therapeutic agent containing an effective amount of an RGMa inhibitor to a mammal in need of treatment.
  • the RGMa inhibitor of the present invention may be a substance that acts on RGMa itself to inhibit or attenuate the activity of RGMa (hereinafter, may be simply referred to as "RGMa activity" in the present specification), for example.
  • RGMa activity A substance having an activity of directly inhibiting (attenuating) RGMa activity by binding to RGMa, or an activity of indirectly inhibiting (attenuating) RGMa activity by inhibiting binding of RGMa to a receptor (for example, described later).
  • Compounds, antibodies, etc. are referred to as RGMa inhibitors of the present invention.
  • the RGMa inhibitor of the present invention may be a substance that suppresses the expression of RGMa, for example, a substance that inhibits the expression of RGMa and inhibits (attenuates) the RGMa activity (for example, a nucleic acid molecule described later). Is also included in the RGMa inhibitor of the present invention.
  • RGMa has been identified as a neurite growth inhibitory protein in the central nervous system, and human RGMa protein is biosynthesized as a precursor protein consisting of 450 amino acids as shown in SEQ ID NO: 1.
  • the signal peptides Met1-Pro47 referring to the peptides from the 1st methionine residue to the 47th proline residue from the N-terminal side, hereinafter similarly described) existing at the N-terminal are removed, and the peptides between Asp168 and Pro169 are removed.
  • the bond is cleaved to generate an N-terminal domain, and the C-terminal peptides Ala425 to Cys450 of the C-terminal fragment are removed from Pro169, and a GPI anchor is added to the C-terminal carboxyl group of the C-terminal Ala424. , C-terminal domain is generated.
  • the human RGMa protein is expressed on the cell membrane via a GPI anchor as a mature protein in which the N-terminal domain (Cys48 to Asp168) and the C-terminal domain (Pro169 to Ala424) are linked by a disulfide bond.
  • RGMa may be derived from any animal, but human RGMa is preferable.
  • Human RGMa precursor protein consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 1 of the Sequence Listing.
  • the precursor protein of mouse RGMa consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 2 in the sequence listing
  • the precursor protein of rat RGMa consists of the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 3 in the sequence listing.
  • Examples of the RGMa gene include, but are not limited to, the human RGMa gene having the nucleotide sequence shown in SEQ ID NO: 4.
  • the nucleotide sequences of RGM genes derived from various organisms can be easily obtained from a known database (GenBank, etc.).
  • RGMa inhibitor of the present invention include low molecular weight compounds, anti-RGMa neutralizing antibodies, functionally modified antibodies thereof, conjugate antibodies thereof, antigen-binding fragments thereof, and the like, and RGMa nucleic acid molecules. Examples thereof include certain siRNA (short interfering RNA), shRNA (short hairpin RNA), antisense oligonucleotide, and the like.
  • RGMa inhibitors preferably an anti-RGMa neutralizing antibody, a function-modifying antibody thereof, a conjugate antibody thereof and an antigen-binding fragment thereof, and more preferably an anti-RGMa neutralizing antibody or an antigen-binding fragment thereof.
  • anti-RGMa neutralizing antibody is preferable.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody may be any antibody that binds to RGMa and neutralizes RGMa activity, and may be a polyclonal antibody or a monoclonal antibody. In the present invention, it is preferably a monoclonal antibody. Further, the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention may be an RGMa monospecific antibody or a multispecific antibody that recognizes a plurality of RGMa and other antigens, but is preferably an RGMa monospecific antibody.
  • SEQ ID NO: 16 (Amino acid No. 47-69 of SEQ ID NO: 1)
  • SEQ ID NO: 36 (Amino acid No. 298-311 of SEQ ID NO: 1)
  • SEQ ID NO: 37 (SEQ ID NO: 1). 322-335)
  • SEQ ID NO: 38 (Amino acid No. 349-359 of SEQ ID NO: 1)
  • SEQ ID NO: 39 (Amino acid No. 367-377 of SEQ ID NO: 1), preferably one or more.
  • the combination of numbers 36 and 37 is more preferred, and the combination of SEQ ID NOs: 36, 37 and 39 is particularly preferred.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention is a polyclonal antibody, a monoclonal antibody, or a gene set obtained by immunizing a mammal such as a mouse with the RGMa protein or a partial fragment thereof (for example, the above-mentioned epitope fragment) as an antigen. It includes chimeric antibodies and humanized antibodies produced by using the conversion technique, and human antibodies produced by using human antibody-producing transgenic animals and the like. When the antibody of the present invention is administered to humans as a pharmaceutical, a humanized antibody or a human antibody is desirable from the viewpoint of side effects.
  • anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention include the following antibodies (a) to (l), and the methods described in Patent Document 2-4 can be used as the production method for each of them.
  • Amino acids also include antibodies having epitopes of SEQ ID NOs: 36, 37 and 39), (B) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11, LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 12, and the light chain variable region containing LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, and SEQ ID NO: 14.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15 and HCDR3 containing SFG in the amino acid sequence (the anti-RGMa neutralizing antibody is further described.
  • LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17
  • LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 18, and the light chain variable region containing LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, and in SEQ ID NO: 20.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 21 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 22.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody comprising a heavy chain variable region comprising HCDR1 comprising the amino acid sequence described, HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27 and HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 28, (E) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), (F) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), (G) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 40, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), (H) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), (I) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 42, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), (J) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 43, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), (K) In LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, the light chain variable region containing LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30 and LCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 44, and SEQ ID NO: 32.
  • An anti-RGMa neutralizing antibody (the anti-RGMa neutralization) containing a heavy chain variable region containing HCDR1 containing the amino acid sequence described, HCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33, and HCDR3 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • the antibody further includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), and (l) LCDR1 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, LCDR2 containing the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 30, and SEQ ID NO: 45.
  • a light chain variable region comprising LCDR3 comprising an amino acid sequence
  • HCDR1 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 32
  • HCDR2 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33
  • HCDR3 comprising the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 34.
  • An anti-RGMa-neutralizing antibody containing a heavy chain variable region (the anti-RGMa-neutralizing antibody also includes an antibody having SEQ ID NO: 16 as an epitope), Antibodies selected from.
  • the antibody described in (a) is particularly preferable.
  • the antigen may be used as it is for immunization, or may be used as a complex with a carrier protein.
  • Condensing agents such as glutaraldehyde, carbodiimide, and maleimide active ester can be used to prepare the complex of the antigen and the carrier protein.
  • carrier proteins include bovine serum albumin, thyroglobulin, hemocyanin, KLH and the like.
  • Examples of the mammal to be immunized include mice, rats, hamsters, guinea pigs, rabbits, cats, dogs, pigs, goats, horses and cows, and the inoculation method includes subcutaneous, muscular or intraperitoneal administration.
  • the administration may be mixed with a complete Freund adjuvant or an incomplete Freund adjuvant, and the administration is usually performed once every 2 to 5 weeks.
  • Antibody-producing cells obtained from the spleen or lymph nodes of immunized animals are fused with myeloma cells and isolated as hybridomas.
  • myeloma cells those derived from mammals, for example, mice, rats, humans and the like are used.
  • the polyclonal antibody can be obtained, for example, from the serum obtained from the immunosensitizer by immunizing the above-mentioned mammal with Freund's Adjuvant, if necessary, with the above-mentioned antigen. it can.
  • the monoclonal antibody can be obtained as follows. That is, the above-mentioned antigen is used as an immunogen, and the immunogen is used together with Freund's Adjuvant as necessary under the skin, intramuscularly, intravenously, hood pad or intraperitoneally of the above-mentioned mammal. Immunosensitize by injecting 1 to several times or by transplanting. Usually, immunization is performed 1 to 4 times every 1 to 14 days after the initial immunization, and antibody-producing cells are obtained from the immunosensitized mammal about 1 to 5 days after the final immunization.
  • Monoclonal antibodies can be obtained using methods well known to those skilled in the art (eg, "Current Protocols in Molecular Biology” (John Wiley & Sons (1987)), Antibodies: A Laboratory Manual, Ed. Harlow and David Lane, Cold. Spring Harbor Laboratory (1988)).
  • the "hybridoma” that secretes a monoclonal antibody can be prepared according to the method of Koehler and Milstein et al. (Nature, 256, 495, 1975) and a similar modification method. That is, it is prepared by cell fusion of antibody-producing cells contained in the spleen or the like obtained from an immunosensitized mammal and myeloma cells derived from a mammal, preferably a mouse, rat or human and having no autoantibody-producing ability. Will be done.
  • myeloma cells used for cell fusion include mouse-derived myeloma P3 / X63-AG8.653 (653), P3 / NSI / 1-Ag4-1 (NS-1), and P3 / X63-Ag8.
  • Human-derived Mieroma U-266AR1, GM1500-6TG-A1-2, UC729-6, CEM-AGR, D1R11, CEM-T15 and the like can be used.
  • the fusion accelerator examples include polyethylene glycol, and usually polyethylene glycol having a concentration of about 20 to 50% (average molecular weight 1000 to 4000) is used at a temperature of 20 to 40 ° C., preferably 30 to 37 ° C.
  • the ratio of the number of antibody-producing cells to the number of myeloma cells is usually about 1: 1 to 10: 1, and cell fusion can be carried out by reacting for about 1 to 10 minutes.
  • the screening of hybridoma clones that produce monoclonal antibodies can be performed by culturing the hybridoma in, for example, a microtiter plate and measuring the reactivity of the culture supernatant of the well to the immunoantigen by an immunochemical method such as ELISA. it can.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention can be selected.
  • a clone can be obtained by further cloning from the well containing the hybridoma producing the target antibody by the limiting dilution method.
  • the selection and breeding of hybridomas is usually carried out in an animal cell medium containing 10 to 20% fetal bovine serum with the addition of HAT (hypoxanthine, aminopterin, thymidine).
  • the hybridoma is cultured in vitro or grown in vivo such as in the ascites of a mammal such as a mouse or rat, and isolated from the obtained culture supernatant or the ascites of the mammal. It can be done by.
  • a known nutrient medium, a nutrient medium prepared from a basal medium, or the like can be used.
  • the basal medium examples include low calcium medium such as Ham'F12 medium, MCDB153 medium or low calcium MEM medium, and high calcium medium such as MCDB104 medium, MEM medium, D-MEM medium, RPMI1640 medium, ASF104 medium or RD medium.
  • the basal medium can contain, for example, serum, hormones, cytokines and / or various inorganic or organic substances, depending on the purpose.
  • the above-mentioned culture supernatant or ascites water is subjected to saturated ammonium sulfate, euglobulin precipitation method, caproic acid method, capric acid method, ion exchange chromatography (DEAE or DE52, etc.), antiimmunoglobulin column or. It can be carried out by subjecting it to affinity column chromatography such as a protein A column.
  • affinity column chromatography such as a protein A column.
  • the purification of the monoclonal antibody may be carried out by using a method known as an immunoglobulin purification method, for example, ammonium sulfate fractionation method, PEG fractionation method, ethanol fractionation method, utilization of anion exchanger, and RGMa. It can be easily achieved by means such as affinity chromatography using a protein.
  • the monoclonal antibody can also be obtained by the phage display method.
  • phage display method phages selected from an arbitrary phage antibody library are screened using a target immunogen, and phages having a desired binding property to the immunogen are selected.
  • the antibody-corresponding sequence contained in the phage is isolated or sequenced, and an expression vector containing a nucleic acid molecule encoding an antibody or antigen-binding domain is constructed based on the isolated sequence or the determined sequence information. ..
  • a monoclonal antibody can be produced by culturing a cell line transfected with such an expression vector.
  • a human antibody library as a phage antibody library, a human antibody having a desired binding property can be produced.
  • the nucleic acid molecule encoding the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention or an antigen-binding fragment thereof can be obtained, for example, by the following method.
  • total RNA is prepared from cells such as hybridomas using a commercially available RNA extraction kit, and cDNA is synthesized by reverse transcriptase using random primers and the like.
  • the cDNA encoding the antibody is amplified by the PCR method using the oligonucleotides of the conserved sequences as primers.
  • the sequence encoding the constant region can be obtained by amplifying the known sequence by the PCR method.
  • the base sequence of DNA can be determined by a conventional method, such as by incorporating it into a sequencing plasmid.
  • the DNA encoding the monoclonal antibody of the present invention can also be obtained by chemically synthesizing the sequence of the variable region or a part thereof and binding to the sequence containing the constant region.
  • the nucleic acid molecule may encode all of the constant and variable regions of the heavy and light chains, but may encode only the variable regions of the heavy and light chains.
  • the nucleotide sequences of the heavy and light chain constant regions in the case of encoding all of the constant region and the variable region are Nucleic Acids Research vol.14, p1779, 1986, The Journal of Biological Chemistry vol.257, p1516, 1982 and Cell. The ones described in vol.22, p197, 1980 are preferable.
  • the function-modified antibody of the anti-RGMa neutralizing antibody is prepared by the following method. For example, when the anti-RGMa neutralizing antibody of the present application was produced using CHO cells in which the ⁇ 1,6-fucos transferase (FUT8) gene was disrupted as a host cell, the fucos content of sugar chains was reduced and the cell killing function was enhanced. When an antibody is obtained and CHO cells into which the FUT8 gene has been introduced are produced as host cells, an antibody having a low cell killing function can be obtained (International Publication No. 2005/035586, International Publication No. 2002/31140, International Publication No. 00 / 61739).
  • FUT8 ⁇ 1,6-fucos transferase
  • the complement activation function can be regulated by modifying the amino acid residue in the Fc region (US Pat. No. 6,737,056, US Pat. No. 7,297,775, US Pat. No. 7,317,9011). Furthermore, by using a variant of the Fc region that has enhanced binding to FcRn, which is one of the Fc receptors, the half-life in blood can be extended (Shuhei Hashiguchi, Biochemistry, 2010, Vol. .82 (8), p710). These function-modified antibodies can be genetically engineered.
  • a conjugated antibody As a modified molecule of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention, a conjugated antibody can be mentioned.
  • the conjugated antibody includes anti-RGMa neutralizing antibody, non-peptide polymer such as polyethylene glycol (PEG), radioactive substance, toxin, low molecular weight compound, cytokine, growth factor (TGF- ⁇ , NGF, Neurotrophin, etc.), albumin, Examples thereof include conjugated antibodies in which functional molecules other than the anti-RGMa neutralizing antibody of the present application, such as enzymes and other antibodies, are chemically or genetically engineered.
  • PEG When PEG is bound as a functional molecule, PEG having a molecular weight of 2000 to 100,000 Da, more preferably 10,000 to 50,000 Da, can be used without limitation, and may be a linear type or a branch type. PEG can be attached to the N-terminal amino group of the amino acid of the anti-RGMa neutralizing antibody, for example, by using an NHS active group.
  • radioactive substance When a radioactive substance is used as a functional molecule, 131 I, 125 I, 90 Y, 64 Cu, 99 Tc, 77 Lu, 211 At, etc. are used.
  • the radioactive substance can be directly bound to the anti-RGMa neutralizing antibody by the Kuguchi lamin T method or the like.
  • a bacterial toxin for example, diphtheria toxin
  • a plant toxin for example, ricin
  • a low molecular weight toxin for example, geldanamycin
  • a maytancinoid for example, a maytancinoid
  • a calikeamycin is used.
  • fluorescent dyes such as daunomycin, doxorubicin, metrolexate, mitomycin, neocarzinostatin, vindesine and FITC can be mentioned.
  • luciferase eg, firefly luciferase and bacterial luciferase; US Pat. No. 4,737,456
  • malic acid dehydrogenase eg, urease
  • peroxidase eg, western wasabi peroxidase (HRPO)
  • HRPO western wasabi peroxidase
  • Glucoamylase eg, glucose oxidase, galactose oxidase, and glucose-6-phosphate dehydrogenase
  • saccharide oxidase eg, glucose oxidase, galactose oxidase, and glucose-6-phosphate dehydrogenase
  • heterocyclic oxidase eg, uricase and xanthine oxidase, etc.
  • lactoperoxidase eg, microperoxidase and the like are used.
  • Divalent radicals eg, alkylene, arylene, heteroarylene),-(CR 2 ) n O (CR 2 ) n- (R are) are used as linkers when chemically binding toxins, low molecular weight compounds or enzymes.
  • the "antibody-binding fragment" of an antibody means a region of a part of the antibody having antigen-binding property as described above, and specifically, F (ab') 2 , Fab', Examples include Fab, Fv (variable fragment of antibody), disulfide-bonded Fv, single-chain antibody (scFv), and polymers thereof.
  • the antigen-binding fragment is a non-peptide polymer such as polyethylene glycol (PEG).
  • Radioactive substances Radioactive substances, toxins, low molecular weight compounds, cytokines, growth factors (TGF- ⁇ , NGF, Neurotrophin, etc.), albumins, enzymes, other antibodies, and other functional molecules other than the anti-RGMa neutralizing antibody of the present application, chemically or genetically Includes conjugated fragments that are engineered together.
  • F (ab') 2 " and “Fab” are produced by treating immunoglobulin with a proteolytic enzyme such as pepsin or papain, and are disulfide bonds existing between two heavy chains in the hinge region. It means an antibody fragment produced by digestion before and after.
  • treatment of IgG with pepsin can produce an antibody fragment that is cleaved downstream of the disulfide bond existing between two heavy chains in the hinge region and is slightly larger than the two Fabs connected at the hinge region. it can.
  • This antibody fragment is called F (ab') 2 .
  • a chimeric antibody is mentioned as a preferable embodiment of the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention.
  • the "chimeric antibody” a chimeric antibody in which the variable region is a variable region derived from immunoglobulin of a non-human animal (mouse, rat, hamster, chicken, etc.) and the constant region is a constant region derived from human immunoglobulin. Illustrated. For example, it can be prepared by immunizing a mouse with an antigen, cutting out a variable region that binds to the antigen from the gene of the mouse monoclonal antibody, and binding to an antibody constant region derived from human bone marrow.
  • the constant region derived from human immunoglobulin has an amino acid sequence unique to each isotype such as IgG (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA (IgA1, IgA2), IgD and IgE, but is recombinant in the present invention.
  • the constant region of the chimeric antibody may be the constant region of human immunoglobulin belonging to any isotype. Preferably, it is a constant region of human IgG.
  • An expression vector can be prepared using the gene of the chimeric antibody thus prepared.
  • a host cell is transformed with the expression vector to obtain a chimeric antibody-producing transformed cell, and the transformed cell is cultured to obtain a desired chimeric antibody from the culture supernatant.
  • the "humanized antibody” in the present invention is an antibody in which only the DNA sequence of an antigen-binding site (CDR; complementarity determining region) of a non-human animal antibody such as a mouse is transplanted (CDR graphing) into a human antibody gene.
  • CDR antigen-binding site
  • a non-human animal antibody such as a mouse
  • CDR graphing CDR graphing
  • a part or all of the CDR is a CDR derived from a monoclonal antibody of a non-human mammal (mouse, rat, hamster, etc.), and the framework region of the variable region is a variable region derived from human immunoglobulin. It means a humanized antibody characterized in that it is a constant region derived from human immunoglobulin and the constant region thereof is a constant region derived from human immunoglobulin.
  • the humanized antibody in the present invention can be produced, for example, as follows. However, it goes without saying that it is not limited to such a manufacturing method.
  • a recombinant humanized antibody derived from a mouse monoclonal antibody can be genetically engineered with reference to Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-506458 and Japanese Patent Application Laid-Open No. 62-296890. That is, the DNA of the mouse heavy chain CDR portion and the DNA of the mouse light chain CDR portion were isolated from the hybridoma producing the mouse monoclonal antibody, and the human heavy chain gene in the entire region other than the human heavy chain CDR was isolated from the human immunoglobulin gene. Human light chain genes in all regions except human light chain CDR are isolated.
  • the human heavy chain gene transplanted with the DNA of the isolated mouse heavy chain CDR portion can be introduced into an appropriate expression vector so that the DNA of the mouse light chain CDR portion can be expressed, and the human light chain gene transplanted with the DNA of the mouse light chain CDR portion can also be expressed. As such, it is introduced into another suitable expression vector.
  • human heavy and light chain genes transplanted with mouse CDRs can be introduced so that they can be expressed in the same expression vector.
  • Humanized antibody-producing transformed cells are obtained by transforming host cells with the expression vector thus prepared, and the desired humanized antibody is obtained from the culture supernatant by culturing the transformed cells.
  • a human antibody is an immunogen derived from a gene in which all regions including the variable region of the heavy chain and the constant region of the heavy chain and the variable region of the light chain and the constant region of the light chain constituting the immunoglobulin are derived from a gene encoding human immunoglobulin. It is an antibody that is a globulin and can be produced by introducing a human antibody gene into a mouse.
  • the above-mentioned polyclonal antibody is obtained by immunosensitizing a transgenic animal prepared by incorporating at least a human immunoglobulin gene into the loci of a mammal other than a human such as a mouse with an antigen.
  • a transgenic animal prepared by incorporating at least a human immunoglobulin gene into the loci of a mammal other than a human such as a mouse with an antigen.
  • it can be produced in the same manner as the method for producing a monoclonal antibody.
  • transgenic mice that produce human antibodies are described in Nature Genetics, Vol.7, p.13-21, 1994; Nature Genetics, Vol.15, p.146-156, 1997; ; Special Table No. 7-509137; International Publication WO94 / 25585 Brochure; Nature, Vol.368, p.856-859, 1994; Can be done. More specifically, HuMab (registered trademark) mouse (Medarex, Princeton NJ), KMTM mouse (Kirin Pharma Company, Japan), KM (FC ⁇ RIIb-KO) mouse and the like can be mentioned.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of the present invention has a CDR containing a specific amino acid sequence in the heavy chain variable region and a CDR containing a specific amino acid sequence in the light chain variable region (preferably).
  • the anti-RGMa neutralizing antibody of (a) to (l) described above) can be mentioned.
  • Anti-RGMa neutralizing antibodies preferably the above-mentioned (a) to (preferably) as long as the characteristics of the antibody of the present invention, which has the ability to bind to RGMa and inhibits (neutralizes) the activity of RGMa, are maintained. 1.
  • substitution, deletion, or addition of one or several amino acids (1 to 20, 1 to 10 or 1 to 5, preferably 1 to 2) in the amino acid sequence of the anti-RGMa neutralizing antibody). Or there may be an insertion.
  • Such substitutions, deletions, and additions may be introduced into the CDR, but are preferably introduced into regions other than the CDR.
  • the amino acid substitution is preferably a conservative substitution in order to maintain the properties of the present invention.
  • the amino acid sequence of the anti-RGMa-neutralizing antibody of the present invention (preferably the anti-RGMa-neutralizing antibody of (a) to (l) described above) containing substitutions, deletions, etc. in the amino acid sequence may be modified, for example.
  • the latter heavy chain variable region is an amino acid sequence having 90% or more (more preferably 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more)% identity with the amino acid sequence before modification, and the amino acid sequence is modified.
  • the latter light chain variable region is an amino acid sequence having 90% or more (more preferably 95%, 96%, 97%, 98%, 99% or more)% identity with the amino acid sequence before modification.
  • siRNA is a short double-stranded RNA capable of suppressing the expression of a target gene (RGMa gene in the present invention).
  • the base sequence and length (base length) are not particularly limited as long as they function as siRNA that inhibits the RGMa activity of the present invention, but are preferably less than about 30 bases, more preferably about 19 to 27 bases, and even more preferably about. It is 21 to 25 bases.
  • shRNA is a single-stranded RNA consisting of a short hairpin structure having a double-stranded structure in the molecule and having a protrusion at the 3'end by partially containing a palindromic base sequence. A molecule of about 20 base pairs or more.
  • shRNA After being introduced into a cell, such shRNA is decomposed into a length of about 20 bases (typically, for example, 21 bases, 22 bases, and 23 bases) in the cell and becomes a target like siRNA. Gene expression can be suppressed.
  • the above-mentioned siRNA and shRNA may be in any form as long as it can suppress the expression of the RGMa gene.
  • siRNA or shRNA can be artificially chemically synthesized.
  • antisense and sense RNA can be synthesized in vitro from template DNA using, for example, T7 RNA polymerase and T7 promoter.
  • the antisense oligonucleotide may be any nucleotide that is complementary to or hybridizes to the consecutive 5 to 100 base sequences in the DNA sequence of the RGMa gene, and may be either DNA or RNA. Further, it may be modified as long as it does not interfere with the function.
  • the antisense oligonucleotide can be synthesized by a conventional method, and can be easily synthesized by, for example, a commercially available DNA synthesizer. The preferred sequence can be selected using a conventional selection method, and the siRNA or shRNA in the present invention can be confirmed by evaluating the expression inhibition of functional RGMa.
  • ⁇ Acute neuromyelitis optica> The stage of neuromyelitis optica is clinically roughly divided into two stages: “acute stage” (the concept including the acute exacerbation stage in the present invention) and “chronic stage”.
  • acute stage refers to a period in which symptoms of neuromyelitis optica such as optic neuritis and myelitis appear, and these symptoms continue or worsen (exacerbation).
  • MRI shows a gadolinium contrast effect in a part of the lesion
  • cerebrospinal fluid examination shows an increase in the number of cells and an increase in protein. You can also judge.
  • the "chronic phase” refers to a period in which the exacerbation of symptoms is subsided by treatment, the symptoms improve, and the symptoms are stable.
  • the chronic stage can be determined with reference to this.
  • the acute phase of neuromyelitis optica in the present invention means the above-mentioned "acute phase", and not only the pathological condition of the acute phase in which the first neuromyelitis optica develops, but also the recurrence of the onset of neuromyelitis optica after the second time.
  • the pathophysiology of the acute phase is also included in the present invention.
  • neuromyelitis optica occurs in a treatment target (preferably mammals, particularly humans) in about 8.5 days (range: 2 to 63 days) until the peak of the symptom (reference: Flanagan et al.). Ann Neurol. 2016 Mar; 79 (3): 437-47 etc.). Therefore, the period of the acute phase in the present invention is usually within one month from the onset of neuromyelitis optica.
  • neuromyelitis optica spectrum disorder in the present invention means a neuromyelitis optica spectrum disorder (NIMSD), which is included in the international diagnostic criteria for neuromyelitis optica (Wingerchuk et al. Neurology, 2015; 8582): 177-189). It is a concept that includes both the anti-AQP4 antibody-positive neuromyelitis optica-related disease (NMOSD) and the anti-AQP4 antibody-negative neuromyelitis optica-related disease (NMOSD). Among them, in the present invention, anti-AQP4 antibody-positive neuromyelitis optica-related diseases are preferable.
  • the treatment target (preferably mammals, particularly humans) in the present invention is a patient who develops a neuromyelitis optica-related disease (NMOSD), preferably a patient who develops an anti-AQP4 antibody-positive neuromyelitis optica-related disease (NMOSD). Therefore, the prophylactic or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica of the present invention can be administered to these patients.
  • NMOSD neuromyelitis optica-related disease
  • NMOSD neuromyelitis optica-related disease
  • NMOSD anti-AQP4 antibody-positive neuromyelitis optica-related disease
  • an RGMa inhibitor preferably an anti-RGMa-neutralizing antibody, is used for neuromyelitis optica. It can be used in patients with such pain as a prophylactic or therapeutic agent for such pain symptoms.
  • the matters described in the preventive or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica of the present invention and the preventive or therapeutic method are the prophylactic or therapeutic agent for the pain symptoms observed in the neuromyelitis optica of the present invention, and the prevention or treatment. It all applies to the description of the method.
  • treatment includes any treatment of a disease of a subject, preferably a mammal, particularly a human, which prevents the progression of the disease and symptoms and eliminates, cures, reduces or eliminates such diseases and symptoms. Including mitigation.
  • prevention includes preventing or suppressing the onset of the above-mentioned disease in a therapeutic target, preferably a mammal, particularly a human.
  • the "prevention” in the present invention includes “recurrence prevention” for preventing the recurrence of the above-mentioned diseases that repeat remission and recurrence in a therapeutic target, preferably a mammal, particularly a human.
  • the prophylactic or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica in the present invention is usually administered systemically or topically, orally or parenterally.
  • the prophylactic or therapeutic agent for neuromyelitis optica in the acute phase in the present invention can be formulated by appropriately blending a pharmaceutically acceptable carrier or additive with an RGMa inhibitor as an active ingredient.
  • the pharmaceutical composition thus formulated can be administered in an oral or parenteral form. Specifically, it can be an oral preparation such as tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, liquids, suspensions, emulsions, etc., and injections, infusions, suppositories, ointments, etc.
  • the blending ratio of the carrier or the additive may be appropriately set based on the range usually adopted in the pharmaceutical field.
  • the carriers or additives that can be blended are not particularly limited, but various carriers such as water, physiological saline, other aqueous solvents, aqueous or oily bases, for example, excipients, binders, pH adjusters, disintegrants, etc. , Absorption promoters, lubricants, colorants, flavoring agents, fragrances and other various additives.
  • the RGMa inhibitor is an anti-RGMa neutralizing antibody, its function-altering antibody, its conjugate antibody or an antigen-binding fragment thereof, it is administered parenterally as an injection or infusion solution formulated with a pharmaceutically acceptable carrier. It is preferably administered by route, eg, intravenously, intramuscularly, intradermally, intraperitoneally, subcutaneously or topically.
  • an injection or infusion containing an anti-RGMa neutralizing antibody can be used as a solution, suspension or emulsion.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, glucose solution, isotonic solution (for example, solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, boar sand, propylene glycol, etc.) and the like are used.
  • isotonic solution for example, solution of sodium chloride, potassium chloride, glycerin, mannitol, sorbitol, boric acid, boar sand, propylene glycol, etc.
  • injections or infusions containing such anti-RGMa neutralizing antibodies include stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives, preservatives, pH adjusters and the like. It may be included.
  • albumin, globulin, gelatin, mannitol, glucose, dextran, ethylene glycol, propylene glycol, ascorbic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, EDTA sodium, sodium citrate, dibutyl hydroxytoluene and the like are used.
  • solubilizing agent include alcohols (eg, ethanol, etc.), polyalcohols (eg, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.), nonionic surfactants (eg, polysorbate 80 (registered trademark), HCO-50, etc.). Etc. can be used.
  • suspending agent for example, glycerin monostearate, aluminum monostearate, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, sodium lauryl sulfate and the like can be used.
  • emulsifier for example, gum arabic, sodium alginate, tragant and the like can be used.
  • pain-relieving agent for example, benzyl alcohol, chlorobutanol, sorbitol and the like can be used.
  • buffer for example, a phosphate buffer solution, an acetate buffer solution, a borate buffer solution, a carbonic acid buffer solution, a citric acid buffer solution, a Tris buffer solution and the like can be used.
  • Examples of the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, chlorobutanol, benzyl alcohol, benzalkonium chloride, sodium dehydroacetate, sodium edetate, boric acid, and borax. Sand or the like can be used.
  • As the preservative for example, benzalkonium chloride, paraoxybenzoic acid, chlorobutanol and the like can be used.
  • As the pH adjuster for example, hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid, acetic acid and the like can be used.
  • the RGMa inhibitor is a nucleic acid (siRNA, shRNA, antisense oligonucleotide, etc.)
  • it can be administered in the form of a non-viral vector or a viral vector.
  • non-viral vector form a method of introducing a nucleic acid molecule using liposomes (liposome method, HVJ-liposomal method, cationic liposome method, lipofection method, lipofectamine method, etc.), microinjection method, gene gun (Gene Gun) ), A method of transferring a nucleic acid molecule into a cell together with a carrier (metal particle) can be used.
  • a viral vector such as recombinant adenovirus or retrovirus
  • DNA that expresses siRNA or shRNA in DNA viruses or RNA viruses such as detoxified retroviruses, adenoviruses, adeno-associated viruses, herpesviruses, vaccinia viruses, poxviruses, polioviruses, sinobisviruses, Sendaiviruses, and SV40s.
  • Genes can be introduced into cells or tissues by introducing and infecting cells or tissues with this recombinant virus.
  • the pharmaceutical product thus obtained is administered in an effective amount to, for example, humans and other mammals (for example, rats, mice, rabbits, sheep, pigs, cows, cats, dogs, monkeys, etc.). , Can prevent or treat neuromyelitis optica in the acute phase.
  • the dose is appropriately set in consideration of the purpose, the severity of the disease, the age, weight, sex, medical history, type of active ingredient, and the like of the patient.
  • the active ingredient is an anti-RGMa neutralizing antibody
  • about 0.02 mg to 4000 mg per day is preferable, and about 0.1 mg to 200 mg is preferable for an average human having a body weight of about 65 to 70 kg. More preferred.
  • the total daily dose may be a single dose or a divided dose.
  • a prophylactic or therapeutic agent for acute neuromyelitis optica can be administered in combination with an agent or treatment useful for treating other neuromyelitis optica.
  • agents or treatments that can be used in combination with the prophylactic or therapeutic agents of acute neuromyelitis optica in the present invention include, for example, plasmapheresis and / or intravenous administration of immunoglobulin preparations, mycophenolate, and the like. Administration of rituximab, eculizumab and / or satralizumab can be mentioned.
  • Such other agents or treatments are other biologically active agents that are effective in treating CNS disorders such as neuromyelitis optica or delaying the progression of CNS disorders. It may be a drug or a treatment.
  • other biologically active agents may be corticosteroids, (intravenous) immunoglobulin preparations, or anti-lymphocyte preparations, mycophenolates, rituximab, eculizumab and / or satralizumab.
  • the patient is treated with intravenous immunotherapy (eg, a corticosteroid, eg, a (synthetic) glucocorticoid such as methylprednisolone).
  • other biologically active agents may be corticosteroids, eg, (synthetic) glucocorticoids such as methylprednisolone.
  • Other biologically active agents are administered intravenously.
  • agents or treatments may include, for example, plasmapheresis in patients who do not respond to steroids (eg, if only inadequate suppression of central nervous system inflammation is observed after the course of steroid treatment). Therefore, the patient may be a steroid refractory patient and may optionally undergo plasma exchange.
  • the above-mentioned other drug or treatment may be administered or carried out before or after administration of the prophylactic or therapeutic agent for neuromyelitis optica in the acute phase of the present invention, or may be administered or carried out at the same time.
  • Example 1 Effect of anti-RGMa neutralizing antibody on acute neuromyelitis optica
  • the therapeutic effect of anti-RGMa neutralizing antibody on exacerbation of clinical symptoms was evaluated using an acute severe NMO rat model.
  • an anti-RGMa neutralizing antibody containing the amino acid sequence (SEQ ID NO: 5 to 10) of (a) described in the present specification was used in the experiment.
  • the prepared emulsion (200 ⁇ l / head) was subcutaneously administered to two places on the back, and 10 days later, an anti-AQP4 antibody (mouse anti-AQP4 monoclonal antibody E5415A) was administered to an individual having a nerve score of 1 or less at a dose of 3 mg / kg. Intraperitoneal administration induced an exacerbation of anti-AQP4 antibody-dependent clinical symptoms.
  • Nerve score evaluation Nerve symptoms were scored based on the following criteria, and the total value of the nerve scores of the tail and both hind limbs was used for evaluation as the nerve score (score of 0 to 6).
  • Tail score 0: No paralysis, 1: Incomplete paralysis, 2: Complete paralysis, score of each hind limb; 0: No symptom, 1: Incomplete paralysis, 2: Complete hind limb paralysis that drags the hind limbs.
  • Nerve scoring was performed blindly, and neurological symptoms were evaluated once daily until the 13th day after the administration of the anti-RGMa neutralizing antibody (14th day after the administration of the anti-AQP4 antibody).
  • the anti-RGMa neutralizing antibody was assigned to two groups so that the bias of the average nerve score and body weight on the day after the administration of anti-AQP4 antibody was minimized between the groups.
  • an isotype control antibody (Palivizumab) was administered once intravenously at a dose of 10 mg / kg.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody administration group and the isotype control antibody administration group were all composed of 6 animals.
  • FIG. 1 shows the effect of a single dose of anti-RGMa neutralizing antibody on clinical acute exacerbations in a rat model of severe acute phase NMO.
  • the day after the administration of the anti-AQP4 antibody, the anti-RGMa neutralizing antibody or the isotype control antibody was intravenously administered, and the neurological symptoms were evaluated once daily until the 14th day after the administration of the anti-AQP4 antibody.
  • the neuroscore of the group receiving the anti-RGMa neutralizing antibody the day after the administration of the anti-AQP4 antibody was lower than that of the group receiving the isotype control antibody throughout the observation period, 2-8 days after the administration of the anti-AQP4 antibody.
  • Example 2 Effect of anti-RGMa neutralizing antibody on rupture of blood-spinal cord barrier Gadolinium on therapeutic effect of anti-RGMa neutralizing antibody on rupture of BSCB using tEAE mice capable of producing BSCB rupture localized to spinal cord segment It was examined by contrast-enhanced MRI.
  • an anti-RGMa neutralizing antibody an anti-RGMa neutralizing antibody containing the amino acid sequence (SEQ ID NO: 5 to 10) of (a) described in the present specification was used in the experiment.
  • the prepared emulsion was subcutaneously administered to two places on the back by 100 ⁇ L each (200 ⁇ L / head), and MOG immunization was introduced. Approximately 21 days later, a 1.5 ⁇ L cytokine mixture solution (750 ng Tumor Necrosis Factor- ⁇ , 1 ⁇ g Interferon- ⁇ ) was injected into the thoracic spinal depth 0.5-0.8 mm below the 8th thoracic vertebra, immediately after and 2 days later. Later, tEAE was induced by intravenous administration of 200 ng pertussis toxin.
  • Nerve score evaluation Nerve score is a previously reported criterion (Tanabe S, Fujita Y, Ikuma K, Yamashita T. Inhibiting repulsive guidance molecule-a suppresses secondary progression in mouse models of multiple sclerosis. Cell Death Dis. 2018; 9 (11): 1061) and evaluated under the blind.
  • a 200 x 200 acquisition matrix was set for an effective field of view (FoV) of 26 x 26 mm, and a slice thickness of 0.8 mm was set around the thoracic cytokine injection site.
  • FoV effective field of view
  • a slice thickness of 0.8 mm was set around the thoracic cytokine injection site.
  • a total of 11 axially disconnected images were acquired at intervals.
  • the repetition time (TR) is set to 500 ms
  • the echo time (TE) is set to 18 ms
  • the number of excitation (NEX) is set to 4 times, for a total of 6 images in about 10 minutes. Images were acquired over time (about 100 seconds per image).
  • the images were output in DICOM format and analyzed using Fiji (http://fiji.sc/).
  • a region of interest was set in the spinal cord, and based on equation (1), the rate of increase in the T1 signal intensity in the spinal cord at each time point ( T1 signal enhancement ratio; SER) was calculated.
  • T1 signal enhancement ratio T1 signal enhancement ratio
  • Eq. (2) the total Gd influx rate of gadolinium in each individual was calculated by using the SLOPE function of Microsoft Excel 2016 (Microsoft) as the gadolinium inflow rate for the slope of SER per hour. Calculated as the sum of slices.
  • Fig. 2 shows the recovery effect of anti-RGMa neutralizing antibody on BSCB rupture and neurological symptoms in the acute phase of tEAE mice.
  • the rate of change in gadolinium leakage intensity 7 days, 14 and 21 days after cytokine injection was calculated longitudinally in the same individual based on the quantitative value 7 days later, and the recovery effect of the anti-RGMa neutralizing antibody on BSCB rupture was analyzed.
  • Gadolinium intraspinal leakage that occurred 7 days after cytokine injection was significantly suppressed by repeated administration of anti-RGMa neutralizing antibody (14 days after cytokine injection, p ⁇ 0.001, Bonferroni multiple comparison test), and early recovery from BSCB failure was achieved. It was recognized (A in FIG. 2).
  • Example 3 Therapeutic effect of anti-RGMa neutralizing antibody against rupture of blood-spinal cord barrier Intraspinal leakage of rat IgG due to rupture of blood-spinal cord barrier was analyzed by immunohistochemical staining, and against rupture of blood-spinal cord barrier in acute severe NMO rats The therapeutic effect of anti-RGMa neutralizing antibody was evaluated.
  • (3-2) Grouping and administration of anti-RGMa neutralizing antibody The anti-RGMa neutralizing antibody or anti-RGMa neutralizing antibody or anti-RGMa neutralizing antibody or Isotype control antibody (Palivizumab) was administered intravenously at a dose of 10 mg / kg.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody-treated group and the isotype-controlled antibody-treated group consisted of 6 animals each, and the healthy untreated group consisted of 4 animals.
  • Example 4 Effect of anti-RGMa neutralizing antibody on pain symptoms due to NMO pathology The effect of anti-RGMa neutralizing antibody on persistent pain was evaluated by repeatedly administering anti-RGMa neutralizing antibody to acute severe NMO rats. ..
  • the anti-RGMa neutralizing antibody or anti-RGMa neutralizing antibody or anti-RGMa neutralizing antibody or Isotype control antibody (Palivizumab) was administered intravenously to the tail vein once a week at a dose of 10 mg / kg.
  • the analysis group consisted of 6 animals, a total of 3 groups, an anti-RGMa neutralizing antibody treated group, an isotype control antibody treated group, and a healthy untreated group. During the exacerbation of neurological symptoms, some individuals were unable to stimulate von Frey due to weakness of the hind limbs.
  • the data set consisted of 2 cases in the isotype control antibody treatment group and 3 cases in the anti-RGMa neutralizing antibody treatment group.
  • Example 5 Suppressive effect of anti-RGMa neutralizing antibody on granulocyte infiltration of spinal cord The inhibitory effect of anti-RGMa neutralizing antibody on granulocyte infiltration of acute severe NMO rat spinal cord was analyzed by immunohistochemical staining.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody or anti-RGMa neutralizing antibody or anti-RGMa neutralizing antibody or Isotype control antibody (Palivizumab) was administered intravenously at a dose of 10 mg / kg.
  • the anti-RGMa neutralizing antibody-treated group and the isotype-controlled antibody-treated group consisted of 6 animals each, and the healthy untreated group consisted of 4 animals.
  • Fig. 6 shows the inhibitory effect of anti-RGMa neutralizing antibody on granulocyte infiltration of the spinal cord of acute severe NMO rats.
  • Administration of anti-RGMa neutralizing antibody the day after the onset of NMO significantly suppressed granulocyte infiltration in the spinal cord of NMO rats. From the above results, it was found that the RGMa inhibitor, particularly the anti-RGMa neutralizing antibody, suppresses the infiltration of granulocytes observed in the pathological condition of neuromyelitis optica in the acute phase.
  • RGMa inhibitors especially anti-RGMa neutralizing antibodies, have an inhibitory effect on granulocyte infiltration and thus cause neuromyelitis optica in the acute phase. It was suggested that it had an effect on.
  • Double immunohistochemical staining was performed using donkey anti-goat IgG antibody (1: 500, Thermo Fisher Scientific) and Alxa647-labeled donkey anti-rabbit IgG antibody (1: 500, Thermo Fisher Scientific).
  • An inverted fluorescence microscope Olympus IX83 was used to image the stained sections.
  • SEQ ID NO: 1 Amino acid sequence of human RGMa precursor protein
  • SEQ ID NO: 2 Amino acid sequence of mouse RGMa precursor protein
  • SEQ ID NO: 3 Amino acid sequence of rat RGMa precursor protein
  • SEQ ID NO: 4 DNA sequence of human RGMa gene
  • SEQ ID NO: 5 In anti-RGMa Amino acid sequence of LCDR1 of Japanese antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 6 Amino acid sequence of LCDR2 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 7 Amino acid sequence of LCDR3 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 8 HCDR1 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • Amino acid sequence of SEQ ID NO: 9 Amino acid sequence of HCDR2 of anti-RGMa neutralizing antibody r116A3
  • SEQ ID NO: 10 Amino acid sequence of HCDR3 of anti-R
  • the present invention has high utility value in the pharmaceutical industry because the RGMa inhibitor is useful for the prevention or treatment of neuromyelitis optica in the acute phase and also for the prevention or treatment of pain symptoms in neuromyelitis optica. ..

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Abstract

ＲＧＭａ阻害物質を含む、急性期の視神経脊髄炎および視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療剤を提供する。

Description

急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤
　本発明は、ＲＧＭａ阻害物質を含む、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤および当該視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療剤に関する。
　視神経脊髄炎（neuromyelitis optica：NMO）は、Devic病とも呼ばれ、重度の視神経炎と３錐体以上に及ぶ横断性脊髄炎を特徴とする炎症性中枢神経疾患である。2004年に視神経脊髄炎に特異なIgG（NMO-IgG）が発見され（非特許文献１）、さらにアストロサイトの足突起に高密度に発現する水チャネルタンパクであるアクアポリン4（aquaporin-4：AQP4）がその標的抗原であること、すなわち、NMO-IgGは抗AQP4抗体であることが報告された（非特許文献２）。
　そのため、視神経脊髄炎は、脱髄疾患である多発性硬化症と異なり、抗AQP4抗体によってアストロサイトが破壊されるアストロサイトパチーである。視神経脊髄炎の病態では、細胞性免疫の活性化による中枢炎症や血液脊髄関門（blood spinal cord barrier（BSCB）、脳では血液脳関門（blood brain barrier(BBB)））の透過性亢進によって、抗AQP4抗体の脳・脊髄内への流入および補体活性化が生じ、広範囲にAQP4の欠落、アストロサイトの破壊・脱落が生じると考えられている。アストロサイトの細胞障害（補体依存性、抗体依存性細胞障害）およびアストロサイト脱落による血液脳関門の破綻やグルタミン酸代謝異常といった機能的障害によって、二次的に炎症性細胞浸潤や脱髄・軸索障害、マクロファージ/ミクログリアによる貪食・組織軟化が生じ、その結果、神経組織の壊死が引き起こされると考えられている（非特許文献３、４）。
　典型的な視神経脊髄炎の診断基準として、2006年に発表されたWingerchukらの基準が広く用いられてきたが（非特許文献５）、2007年には視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）として、典型的な視神経脊髄炎に加えて視神経炎（再発性あるいは両眼性）や3椎体以上の長い脊髄炎のみの症例も同じ範疇の疾患として捉えられるようになった（非特許文献６）。したがって、近年、視神経脊髄炎は従来考えられてきたような単なる視神経脊髄炎よりも広い疾患概念であると考えられている。このように脊髄病変の長さなど臨床及び画像所見からだけでは視神経脊髄炎の診断が困難なこともあり、抗AQP4抗体は視神経脊髄炎の診断と治療方針の決定に極めて重要な検査である。
　急性期の視神経脊髄炎の症状は多発性硬化症に比べて重症であることが多く、１回の再発で視神経炎では失明し、脊髄炎では車椅子生活を余儀なくさせることもあるため、迅速に治療を開始することが重要である。また、視神経脊髄炎を発症すると急性期および慢性期にかかわらず激しい痛みを伴うため、その痛みを和らげる治療も併せて行うことが重要である。
　急性期の視神経脊髄炎治療の第一選択はステロイドパルス療法であり（非特許文献７）、臨床現場において，その有効性は広く認識されている。多発性硬化症では急性期の臨床症状増悪からの回復を促進する効果が証明されていることから、視神経脊髄炎でも同様の効果が得られると考えられている（非特許文献８～１０）。ステロイドパルス療法は、多発性硬化症に対する治療法と同様にメチルプレドニゾロン1,000mg/日を3日間連続で点滴投与し、症状改善が不十分な場合には、さらに1～2クール追加するのが標準である。ステロイドパルス療法の治療効果が乏しい場合には、第二選択の治療として血漿交換療法を積極的に考慮し（非特許文献１１、１２）、重症例では早期から血漿交換療法を行うことが望ましい。
　上述の通り、急性期の治療では、現在、多発性硬化症や視神経脊髄炎で有用性が示された治療法について、その可能性に基づいた症例報告が蓄積されているに過ぎない。また、急性期の視神経脊髄炎に関する有効な治療薬は上市されていないのが現状である。
　ＲＧＭ（repulsive guidance molecule）は、当初、視覚系の軸索誘導分子として同定された膜タンパク質である（非特許文献１３）。ＲＧＭファミリーには、ＲＧＭａ、ＲＧＭｂ及びＲＧＭｃと呼ばれる３種類のメンバーが含まれ（非特許文献１４）、少なくともＲＧＭａとＲＧＭｂは同じシグナル伝達機構で働くことが知られている（非特許文献１５）。ＲＧＭcは鉄代謝において重要な役割を発揮する。
　その後の研究により、ＲＧＭは、ゼノパス及びニワトリ胚における軸索誘導及びラミナ形成、並びに、マウス胚における頭部神経管の閉鎖の制御等の機能を有することが明らかとなっている（非特許文献１６）。特許文献１には抗ＲＧＭ中和抗体を有効成分として含有する軸索再生促進剤が開示されている。
　発生段階の機能に加えて、成人ヒト及びラットの中枢神経系損傷後に再発現すること、ラットにおいてＲＧＭａ阻害が脊髄損傷後の軸索成長を亢進し、機能回復を促進することから（非特許文献１７）、ＲＧＭａは中枢神経系損傷後の軸索再生阻害物質であると考えられている。ＲＧＭａを中和する具体的な抗体としては、例えば、特許文献２（例えば、５Ｆ９、８Ｄ１）、特許文献３（例えば、ＡＥ１２－１、ＡＥ１２－１Ｙ）および特許文献４（例えば、ｒ１１６Ａ３、ｒ７０Ｅ４、ｒ１１６Ａ３Ｃ、ｒＨ１１６Ａ３）に記載されている。
　また、抗ＲＧＭａ中和抗体が視神経脊髄炎の発症抑制に対し効果を有することが知られている（非特許文献１８）。
　このように中枢神経系損傷ではＲＧＭａの役割が明らかにされ、視神経脊髄炎の発症抑制に対する効果は知られているが、特に、急性期の視神経脊髄炎の治療におけるＲＧＭａの関与は同定されておらず、そのような治療薬は知られていない。
国際公開　ＷＯ２００５／０８７２６８号 国際公開　ＷＯ２００９／１０６３５６号 国際公開　ＷＯ２０１３／１１２９２２号 国際公開　ＷＯ２０１６／１７５２３６号
Lancet 364 : 2106-2112, 2004 J Exp Med 202 : 473-477, 2005 J. Clin.Immunol. 3582, 129-135(2012) Journal of the Neurological Sciences 306 (2011) 183-187 Neurology 66 : 1485-1489, 2006 Lancet Neurol 6 : 805-815, 2007 Curr Treat Options Neurol 12 : 244-255, 2010 Neurology 53 : 1107-1114, 1999 Magn Reson Med Sci 7 : 55-58, 2008 Tohoku J Exp Med 215 : 55-59, 2008 Neurology 63 : 1081-1083, 2004 Mult Sclr 13 : 128-132, 2007 Neuron 5, 735-743 (1990) Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 361: 1513‐29, 2006 Biochem. Biophys. Res. Commun. 382, 795-800 (2009) Curr. Opin. Neurobiol.17, 29-34 (2007) J. Cell Biol. 173, 47-58 (2006) Scientific Reports 8:34 1-9 (2018)
　抗RGMa中和抗体の視神経脊髄炎に対する発症抑制効果については、非特許文献１８に記載されている。当該文献では、健康な動物の脊髄に抗AQP4抗体陽性NMO患者からのIgGを直接投与し、抗RGMa中和抗体を同時投与することによって視神経脊髄炎の発症を抑制した効果が示されている。しかしながら、ヒトの病態を反映した急性期の視神経脊髄炎モデルに対する抗RGMa中和抗体の効果は記載されていないばかりか、当該文献の記載のみから、抗RGMa中和抗体が急性期の視神経脊髄炎に対して予防または治療効果を示すかどうかは明らかではない。
　また、視神経脊髄炎の発症時には、激しい痛みを伴うため、当該疾患に伴う疼痛症状の緩和または治療を併せて行うことが可能な視神経脊髄炎に対する予防または治療薬が切望されていた。
　本発明は、急性期の視神経脊髄炎および視神経脊髄炎の症状に対する有効な薬剤を提供することを課題とする。
　本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、急性期の視神経脊髄炎において臨床急性増悪に対する回復作用、脊髄炎による血液脊髄関門の破綻を早期に修復する作用および急性期の視神経脊髄炎の病態で見られる顆粒球の浸潤を抑制する作用を有することを見出し、それにより急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療に優れた効果を有することを見出した。また、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、視神経脊髄炎における疼痛症状を治療、軽減又は緩和することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下の通りである。
１．ＲＧＭａ阻害物質を含む、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤。
２．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、項１に記載の予防又は治療剤。
３．抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、項２に記載の予防又は治療剤。
４．抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、項２又は３に記載の予防又は治療剤。
５．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
　から選択される抗体である、項２～４のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
６．ＲＧＭａ阻害物質を含む、視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療剤。
７．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、項６に記載の予防又は治療剤。
８．抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、項７に記載の予防又は治療剤。
９．抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、項７又は８に記載の予防又は治療剤。
１０．抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
から選択される抗体である、項７～９のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
１１．治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、急性期の視神経脊髄炎又は視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療方法。
１２．ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、項１１に記載の予防又は治療方法。
１３．ＲＧＭａ阻害物質の、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤の製造のための使用。
　本発明によれば、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、例えば、急性期の視神経脊髄炎にみられる血液脊髄関門（脳では血液脳関門）の破綻を早期に修復する作用等を示し、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤として有用である。
　また、本発明によれば、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、例えば、急性期の視神経脊髄炎に見られる脊髄への顆粒球浸潤を抑制する作用を示し、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤として有用である。
　さらに、本発明によれば、ＲＧＭａ阻害物質、とりわけ、抗ＲＧＭａ中和抗体が、視神経脊髄炎にみられる疼痛症状を治療、軽減又は緩和することができ、そのような疼痛症状の予防又は治療剤として有用である。
図１は急性期重症型NMOラットモデルの臨床急性増悪に対する抗ＲＧＭａ中和抗体（単に抗ＲＧＭａ抗体と記載することもある）の治療効果を示す図である。各データは、mean±S.E.M.を示す。グラフ凡例の括弧内に各群例数を示す。 図２はtEAEマウス急性期の血液脊髄関門破綻と神経症状に対する抗ＲＧＭａ中和抗体の回復効果を示す図である。図２のＡは、tEAEマウス急性期のBSCB破綻における脊髄へのガドリニウム漏出レベルの変化に対する抗RGMa中和抗体の回復効果を示す。各データは、mean±S.E.M.を示し、グラフ凡例の括弧内に各群例数を示す。サイトカイン注入7日後時点で脊髄へのガドリニウム漏出が認められなかった個体およびサイトカイン注入14日後のMRI画像が取得できなかった個体は解析データから除外し、統計解析はBonferroni多重比較検定を用いて行った（***p<0.001）。矢印は抗体投与日を示す。図２のＢは、神経症状に対する抗RGMa中和抗体の回復効果を示す。各データは、mean±S.E.M.を示し、グラフ凡例の括弧内に各群例数を示す。矢印は抗体投与日を示す。統計解析は、各時点においてMann-Whitney U検定により解析した（*p<0.05、**p<0.01）。 図３はtEAEマウス急性期におけるガドリニウム脊髄内漏出強度と神経症状重症度の相関を示す図である。個体ごとの各データをプロットし、統計解析にはスピアマンの順位相関分析を用いた。グラフ凡例の括弧内に各群例数を示す。サイトカイン注入14日後のMRI画像取得に欠落が生じた1例あり（抗RGMa中和抗体投与群）。 図４は急性期重症型NMOラットモデルの血液脊髄関門破綻に対する抗RGMa中和抗体の治療効果を示す免疫組織化学染色画像および図である。定量解析の各データは、mean±S.E.M.を示し、Turkeyの多重比較検定を用いて統計解析した（*p <  0.05）。 図５は急性期重症型NMOラットモデルの疼痛関連行動に対する抗RGMa中和抗体の効果を示す図である。各データは、mean±S.E.M.を示し、Turkeyの多重比較検定を用いて統計解析した（ ***p <  0.001、 **p <  0.01、*p <  0.05 vs 健常無処置群；##p <  0.01、#p <  0.05 vs NMO_アイソタイプコントロール抗体処置群）。矢印は抗RGMa中和抗体またはアイソタイプコントロール抗体の投与日を示す。 図６は急性期重症型NMOラットモデルの脊髄の顆粒球浸潤に対する抗RGMa中和抗体の抑制効果を示す免疫組織化学染色画像および図である。定量解析の各データは、mean±S.E.M.を示し、Turkeyの多重比較検定を用いて統計解析した（ **p <  0.01、*p <  0.05）。 図７は急性期重症型NMOラットモデルの脊髄のAQP4脱落部位におけるRGMa発現を示す免疫組織化学染色画像である。
　以下、本発明に用いられる用語を説明する。
［中和］
　本願において中和とは目的の標的に結合し、かつ、その標的のいずれかの機能を阻害することができる作用のことをいう。例えば、ＲＧＭａ阻害物質は、ＲＧＭａへの結合の結果、ＲＧＭａの生物活性を阻害する作用を示す物質をいう。
[エピトープ]
　本願においてエピトープとは、免疫グロブリン又はＴ細胞受容体に対して特異的に結合し得るポリペプチド決定基を含む。ある実施形態では、エピトープは分子の化学的に活性な表面基（例えば、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリル又はスルホニル）を含み、ある実施形態では特定の３次元構造特性及び／又は特定の電荷特性を有し得る。エピトープは抗体により結合される抗原の領域である。
［単離された］
　本願において単離されたＲＧＭａ阻害物質（例えば抗体等）等の「単離された」とは、同定され、かつ、分離された、及び／又は、自然状態での成分から回収された、という意味である。自然状態での不純物は、その抗体の診断的又は治療的使用を妨害し得る物質であり、酵素、ホルモン及びその他のタンパク質性の又は非タンパク質性の溶質が挙げられる。一般的に、ＲＧＭａ阻害物質等を単離するには、少なくとも１つの精製工程によって精製すればよく、少なくとも１つの精製工程により精製されたＲＧＭａ阻害物質を「単離されたＲＧＭａ阻害物質」ということができる。
[抗体]
　本願において抗体とは、広義には免疫グロブリン（Ｉｇ）分子の実質的にエピトープに結合する特徴を保持している２本の重鎖（Ｈ鎖）と２本の軽鎖（Ｌ鎖）の４本のポリペプチド鎖からなるＩｇ分子を指す。
［ヒト抗体］
　本願においてヒト抗体とは、軽鎖、重鎖ともにヒト免疫グロブリン由来の抗体をいう。ヒト抗体は、重鎖の定常領域の違いにより、γ鎖の重鎖を有するＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３及びＩｇＧ４を含む）、μ鎖の重鎖を有するＩｇＭ、α鎖の重鎖を有するＩｇＡ（ＩｇＡ１，ＩｇＡ２を含む）、δ鎖の重鎖を有するＩｇＤ、又はε鎖の重鎖を有するＩｇＥを含む。また原則として軽鎖は、κ鎖とλ鎖のどちらか一方を含む。
［ヒト化抗体］
　本願においてヒト化抗体は、非ヒト動物由来抗体の相補性決定領域と、ヒト抗体由来のフレームワーク領域とからなる可変領域、及びヒト抗体由来の定常領域からなる抗体をいう。
［キメラ抗体］
　本願においてキメラ抗体とは、軽鎖、重鎖、又はその両方が、非ヒト由来の可変領域と、ヒト由来の定常領域からなる抗体をいう。
[モノスペシフィック抗体]
　本願においてモノスペシフィック抗体とは、単一の抗原特異性を有する、単一の独立した抗原認識部位を持ち合わせた抗体である。本明細書中においては、例えば、ＲＧＭａを認識するモノスペシフィック抗体をＲＧＭａモノスペシフィック抗体と呼称することがある。
［マルチスペシフィック抗体］
　本願においてマルチスペシフィック抗体とは、２つ以上の異なる抗原特異性を有する２つ以上の独立した抗原認識部位を持ち合わせた抗体であり、２つの抗原特異性を有するバイスペシフィック抗体、３つの抗原特異性を有するトリスペシフィック抗体などが挙げられる。
［相補性決定領域（CDR）］
　相補性決定領域（ＣＤＲ）とは免疫グロブリン分子の可変領域のうち、抗原結合部位を形成する領域をいい、超可変領域とも呼ばれ、免疫グロブリン分子ごとに特にアミノ酸配列の変化が大きい部分をいう。ＣＤＲには軽鎖及び重鎖それぞれに３つのＣＤＲがある。軽鎖に含まれる３つのＣＤＲをそれぞれＬＣＤＲ１、ＬＣＤＲ２及びＬＣＤＲ３、並びに重鎖に含まれる３つのＣＤＲをＨＣＤＲ１、ＨＣＤＲ２及びＨＣＤＲ３と呼称することがある。例えば免疫グロブリン分子のＣＤＲはカバット（Kabat）の番号付けシステム（Ｋａｂａｔら、１９８７、Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ、ＵＳ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ、ＮＩＨ、ＵＳＡ）に従って決定される。
[有効量]
　有効量とは、障害又はその１つ以上の症状の重症度及び／又は期間を軽減又は改善させる、障害の進行を予防する、障害を後退させる、障害に関連する１つ以上の症状の再発、発生、発症又は進行を予防する、障害を検出する、或いは別の治療（例えば、予防薬又は治療薬）の１つ以上の予防又は治療効果を強化又は向上させるのに十分な予防又は治療剤の量を指す。
［アミノ酸配列のパーセント(％)同一性］
　可変領域等の候補ポリペプチド配列のアミノ酸配列の、参照ポリペプチド配列のアミノ酸配列に関する「パーセント(％)同一性」とは、配列を整列させ、最大の％同一性を得るために必要ならば間隙を導入し、如何なる保存的置換も配列同一性の一部と考えないとした後の、特定の参照ポリペプチド配列のアミノ酸残基と同一である候補配列中のアミノ酸残基のパーセントとして定義される。％同一性を測定する目的のためのアラインメントは、当業者の技量の範囲にある種々の方法、例えばＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ-２、ＡＬＩＧＮ、又はＭｅｇａｌｉｇｎ(ＤＮＡＳＴＡＲ)ソフトウエアのような公に入手可能なコンピュータソフトウエアを使用することにより達成可能である。当業者であれば、比較される配列の完全長に対して最大のアラインメントを達成するために必要な任意のアルゴリズムを含む、配列をアラインメントするための適切なパラメータを決定することができる。しかし、ここでの目的のためには、％同一性値は、ペアワイズアラインメントにおいて、配列比較コンピュータプログラムＢＬＡＳＴを使用することによって得られる。
　アミノ酸配列比較にＢＬＡＳＴが用いられる状況では、与えられたアミノ酸配列Ａの、与えられたアミノ酸配列Ｂとの％同一性は次のように計算される：
　分率Ｘ／Ｙの１００倍
　ここで、Ｘは配列アラインメントプログラムＢＬＡＳＴのＡ及びＢのプログラムアラインメントによって同一であると一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、ＹはＢの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Ａの長さがアミノ酸配列Ｂの長さと異なる場合、ＡのＢに対する％同一性は、ＢのＡに対する％同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限りは、ここでの全ての％同一性値は、直ぐ上のパラグラフに示したようにＢＬＡＳＴコンピュータプログラムを用いて得られる。
[保存的置換]
　保存的置換とは、ペプチドの活性を実質的に改変しないように、アミノ酸残基を、別の化学的に類似したアミノ酸残基で置換えることを意味する。例えば、ある疎水性残基を別の疎水性残基によって置換する場合、ある極性残基を同じ電荷を有する別の極性残基によって置換する場合等が挙げられる。このような置換を行うことができる機能的に類似のアミノ酸の例として、非極性（疎水性）アミノ酸としては、アラニン、バリン、イソロイシン、ロイシン、プロリン、トリプトファン、フェニルアラニン、メチオニン等が挙げられる。極性（中性）アミノ酸としては、グリシン、セリン、スレオニン、チロシン、グルタミン、アスパラギン、システイン等が挙げられる。陽電荷をもつ（塩基性）アミノ酸としては、アルギニン、ヒスチジン、リジン等が挙げられる。また、負電荷をもつ（酸性）アミノ酸としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
　以下、本発明の実施形態について、詳細に説明する。
　本発明は、ＲＧＭａ阻害物質の新規な用途である急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤を提供する。
　また、本発明は、治療を要する哺乳動物に対して、有効量のＲＧＭａ阻害物質を含む予防又は治療剤を投与するステップを含む、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療方法を提供する。
＜ＲＧＭａ阻害物質＞
　本発明のＲＧＭａ阻害物質は、ＲＧＭａそのものに作用して、ＲＧＭａの活性（以下、本明細書中において、単に「ＲＧＭａ活性」ということがある。）を阻害又は減弱する物質であればよく、例えば、ＲＧＭａに結合して直接的にＲＧＭａ活性を阻害（減弱）する活性、あるいはＲＧＭａと受容体の結合を阻害して間接的にＲＧＭａ活性を阻害（減弱）する活性を有する物質（例えば、後述の化合物や抗体等）を本発明のＲＧＭａ阻害物質と称する。
　また、本発明のＲＧＭａ阻害物質は、ＲＧＭａの発現を抑制する物質であってもよく、例えば、ＲＧＭａの発現を阻害し、ＲＧＭａ活性を阻害（減弱）する物質（例えば、後述の核酸分子等）も本発明のＲＧＭａ阻害物質に含まれる。
　ＲＧＭａは中枢神経系における神経突起成長阻害タンパク質として同定され、ヒトＲＧＭａタンパク質は配列番号１に示すように４５０アミノ酸からなる前駆タンパク質として生合成される。Ｎ末端に存在するシグナルペプチドＭｅｔ１～Ｐｒｏ４７（Ｎ末端側から1番目のメチオニン残基から４７番目のプロリン残基までのペプチドを指す、以後同様に記載）が除去され、Ａｓｐ１６８とＰｒｏ１６９の間のペプチド結合が切断されてＮ末端ドメインが生成し、さらにＰｒｏ１６９よりＣ末側のフラグメントのＣ末端ペプチドＡｌａ４２５～Ｃｙｓ４５０が除去されるとともに、Ｃ末端となったＡｌａ４２４のＣ末端カルボキシル基にＧＰＩアンカーが付加され、Ｃ末側ドメインが生成する。ヒトＲＧＭａタンパク質は、上記Ｎ末側ドメイン（Ｃｙｓ４８～Ａｓｐ１６８）とＣ末側ドメイン（Ｐｒｏ１６９～Ａｌａ４２４）がジスルフィド結合により繋がった成熟タンパク質として、ＧＰＩアンカーを介して細胞膜上に発現する。
　本発明においてＲＧＭａは、いずれの動物由来のものでもよいが、好ましくはヒトＲＧＭａである。ヒトのＲＧＭａの前駆タンパク質は配列表の配列番号１に示すアミノ酸配列からなる。マウスのＲＧＭａの前駆タンパク質は配列表の配列番号２に示すアミノ酸配列、ラットのＲＧＭａの前駆タンパク質は配列表の配列番号３に示すアミノ酸配列からなるが、Ｃ末端ペプチドが除去されるため、成熟タンパク質としては同一のアミノ酸配列となる。
　ＲＧＭａ遺伝子としては、例えば配列番号４に示される塩基配列からなるヒトＲＧＭａ遺伝子等が挙げられるが、これに限定されるものではない。種々の生物由来のＲＧＭ遺伝子の塩基配列は公知のデータベース（ＧｅｎＢａｎｋ等）から容易に取得することができる。
　本発明のＲＧＭａ阻害物質としては、具体的には、低分子化合物、抗ＲＧＭａ中和抗体、その機能改変抗体、そのコンジュゲート抗体又はそれら抗原結合断片等が挙げられ、また、ＲＧＭａの核酸分子であるｓｉＲＮＡ（short interfering RNA）、ｓｈＲＮＡ（short hairpin RNA）又はアンチセンスオリゴヌクレオチド等が挙げられる。これらのＲＧＭａ阻害物質のうち、好ましくは抗ＲＧＭａ中和抗体、その機能改変抗体、そのコンジュゲート抗体およびそれらの抗原結合断片であり、より好ましくは抗ＲＧＭａ中和抗体又はその抗原結合断片であり、とりわけ抗ＲＧＭａ中和抗体が好ましい。
＜抗ＲＧＭａ中和抗体＞
　本発明において、抗ＲＧＭａ中和抗体とは、ＲＧＭａに結合して、ＲＧＭａ活性を中和する抗体であればよく、ポリクローナル抗体でもモノクローナル抗体でも良い。本発明において好ましくはモノクローナル抗体である。また、本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体はＲＧＭａモノスペシフィック抗体でもＲＧＭａ及び他の抗原を複数認識するマルチスペシフィック抗体でもよいが、好ましくはＲＧＭａモノスペシフィック抗体である。
　また、具体的なエピトープとしては、ヒトＲＧＭａにおいて、配列番号１６（配列番号１のアミノ酸番号４７－６９）、配列番号３６（配列番号１のアミノ酸番号２９８－３１１）、配列番号３７（配列番号１のアミノ酸番号３２２－３３５）、配列番号３８（配列番号１のアミノ酸番号３４９－３５９）、配列番号３９（配列番号１のアミノ酸番号３６７－３７７）のうち、1つ以上であることが好ましく、配列番号３６及び３７の組み合わせがより好ましく、配列番号３６、３７及び３９の組み合わせがとりわけ好ましい。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体は、ＲＧＭａタンパク質又はその部分断片（例えば、上記したエピトープ断片）を抗原として、該抗原をマウス等の哺乳動物に免疫して得られるポリクローナル抗体及びモノクローナル抗体、遺伝子組換え技術を用いて製造されるキメラ抗体及びヒト化抗体、並びにヒト抗体産生トランスジェニック動物等を用いて製造されるヒト抗体などが含まれる。本発明の抗体を医薬としてヒトに投与する場合は、副作用の観点から、ヒト化抗体又はヒト抗体が望ましい。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体として、具体的には、下記（a）～（l）の抗体が挙げられ、それぞれ製造方法は特許文献２－４に記載された方法を用いることができる。
（ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号３６、３７及び３９をエピトープとする抗体も含む）、
（ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号３６、３７及び３８をエピトープとする抗体も含む）、
（ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
（ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
（ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
（ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
（ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
（ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
（ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
（ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、及び
（ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体（当該抗ＲＧＭａ中和抗体は、さらに配列番号１６をエピトープとする抗体も含む）、
　から選択される抗体が挙げられる。
　これらのうち、特に好ましくは(ａ)に記載される抗体が挙げられる。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の製造方法は、既存の一般に用いられる製造方法を用いることができる。抗原はそのまま免疫に使用してもよいし、キャリアタンパク質との複合体として用いてもよい。抗原とキャリアタンパク質の複合体の調製にはグルタルアルデヒド、カルボジイミド、マレイミド活性エステル等の縮合剤を用いることができる。キャリアタンパク質は牛血清アルブミン、サイログロブリン、ヘモシアニン、ＫＬＨ等が例示される。
　免疫される哺乳動物としては、マウス、ラット、ハムスター、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、ブタ、ヤギ、ウマあるいはウシ等が挙げられ、接種方法は皮下、筋肉あるいは腹腔内の投与が挙げられる。投与に際しては完全フロイントアジュバンドや不完全フロイントアジュバンドと混和して投与してもよく、投与は通常２～５週毎に１回ずつ行われる。免疫された動物の脾臓あるいはリンパ節から得られた抗体産生細胞は骨髄腫（ミエローマ）細胞と細胞融合させ、ハイブリドーマとして単離される。骨髄腫細胞としては哺乳動物由来、例えばマウス、ラット、ヒト等由来のものが使用される。
＜ポリクローナル抗体＞
　ポリクローナル抗体は、例えば、前述のような抗原を、必要に応じてフロイントアジュバント（Freund's Adjuvant）とともに、上記のような哺乳動物に免疫することで該免疫感作動物から得た血清から取得することができる。
＜モノクローナル抗体＞
　モノクローナル抗体は、具体的には下記のようにして取得することができる。即ち、前述のような抗原を免疫原とし、該免疫原を、必要に応じてフロイントアジュバント（Freund's Adjuvant）とともに、上記のような哺乳動物の皮下、筋肉内、静脈内、フッドパッド内あるいは腹腔内に１～数回注射するかあるいは移植することにより免疫感作を施す。通常、初回免疫から約１～１４日毎に１～４回免疫を行って、最終免疫より約１～５日後に免疫感作された該哺乳動物から抗体産生細胞が取得される。
　モノクローナル抗体は、当業者に周知方法を用いて得ることができる（例えば、『Current Protocols in Molecular Biology』(John Wiley & Sons(1987))、Antibodies:A Laboratory Manual, Ed.Harlow and David Lane, Cold Spring Harbor Laboratory(1988)）。
　モノクローナル抗体を分泌する「ハイブリドーマ」の調製は、ケーラー及びミルシュタインらの方法（ネイチャー(Nature) , 256,495, 1975）及びそれに準じる修飾方法に従って行うことができる。即ち、免疫感作された哺乳動物から取得される脾臓等に含まれる抗体産生細胞と、哺乳動物、好ましくはマウス、ラットまたはヒト由来の自己抗体産生能のないミエローマ細胞を細胞融合させることにより調製される。
　細胞融合に用いられるミエローマ細胞としては、例えばマウス由来ミエローマＰ３／Ｘ６３－ＡＧ８．６５３（６５３）、Ｐ３／ＮＳＩ／１－Ａｇ４－１（ＮＳ－１）、Ｐ３／Ｘ６３－Ａｇ８．Ｕ１（Ｐ３Ｕ１）、ＳＰ２／０－Ａｇ１４（Ｓｐ２／Ｏ、Ｓｐ２）、ＰＡＩ、Ｆ０あるいはＢＷ５１４７、ラット由来ミエローマ２１０ＲＣＹ３－Ａｇ．２．３．、ヒト由来ミエローマＵ－２６６ＡＲ１、ＧＭ１５００－６ＴＧ－Ａ１－２、ＵＣ７２９－６、ＣＥＭ－ＡＧＲ、Ｄ１Ｒ１１あるいはＣＥＭ－Ｔ１５等を使用することができる。
　融合促進剤としてはポリエチレングリコール等が挙げられ、通常には、２０～５０％程度の濃度のポリエチレングリコール（平均分子量１０００～４０００）を用いて２０～４０℃、好ましくは３０～３７℃の温度下、抗体産生細胞数と骨髄腫細胞数の比は通常１：１～１０：１程度とし、約１～１０分間程度反応させることにより細胞融合を実施することができる。
　モノクローナル抗体を産生するハイブリドーマクローンのスクリーニングは、ハイブリドーマを、例えばマイクロタイタープレート中で培養し、ウェルの培養上清の免疫抗原に対する反応性をＥＬＩＳＡ等の免疫化学的方法によって測定することにより行うことができる。
　抗体産生ハイブリドーマのスクリーニングにおいては、ＲＧＭａタンパク質との結合アッセイに加えて、該抗体が本発明のＲＧＭａ活性を阻害するかの評価も行う。これらのスクリーニング方法により、本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体を選択することができる。
　目的の抗体を産生するハイブリドーマを含むウェルから更に、限界希釈法によってクローニングを行い、クローンを得ることができる。ハイブリドーマの選別、育種は、通常、ＨＡＴ（ヒポキサンチン、アミノプテリン、チミジン）を添加して、１０～２０％牛胎児血清を含む動物細胞用培地で行われる。
　ハイブリドーマからのモノクローナル抗体の製造は、ハイブリドーマをインビトロで培養するか、又はマウス、ラット等の哺乳動物の腹水中等のインビボで増殖させ、得られた培養上清、又は哺乳動物の腹水から単離することにより行うことができる。
　インビトロで培養する場合には、培養する細胞種の特性及び培養方法等の種々条件に合わせて、ハイブリドーマを増殖、維持及び保存させ、培養上清中にモノクローナル抗体を産生させるのに適した栄養培地を用いることが可能である。栄養培地は、公知の栄養培地又は基本培地から調製される栄養培地等を上げることができる。
　基本培地としては、例えば、Ｈａｍ’Ｆ１２培地、ＭＣＤＢ１５３培地あるいは低カルシウムＭＥＭ培地等の低カルシウム培地及びＭＣＤＢ１０４培地、ＭＥＭ培地、Ｄ－ＭＥＭ培地、ＲＰＭＩ１６４０培地、ＡＳＦ１０４培地あるいはＲＤ培地等の高カルシウム培地等が挙げられ、該基本培地は、目的に応じて、例えば血清、ホルモン、サイトカイン及び／又は種々の無機あるいは有機物質等を含有させることができる。
　モノクローナル抗体の単離、精製は、上述の培養上清あるいは腹水を、飽和硫酸アンモニウム、ユーグロブリン沈澱法、カプロイン酸法、カプリル酸法、イオン交換クロマトグラフィー（ＤＥＡＥ又はＤＥ５２等）、抗イムノグロブリンカラムあるいはプロテインＡカラム等のアフィニティカラムクロマトグラフィーに供すること等により行うことができる。具体的には、モノクローナル抗体の精製は免疫グロブリンの精製法として既知の方法を用いればよく、たとえば、硫安分画法、ＰＥＧ分画法、エタノール分画法、陰イオン交換体の利用、さらにＲＧＭａタンパク質を用いるアフィニティークロマトグラフィー等の手段により容易に達成することができる。
　モノクローナル抗体はファージディスプレイ法により取得することもできる。ファージディスプレイ法では、任意のファージ抗体ライブラリより選別したファージを、目的の免疫原を用いてスクリーニングを行い、免疫原に対する所望の結合性を有するファージを選択する。次に、ファージ内に含まれる抗体対応配列を単離又は配列決定し、単離された配列又は決定された配列情報に基づき、抗体又は抗原結合ドメインをコードする核酸分子を含む発現ベクターを構築する。そしてかかる発現ベクターをトランスフェクションされた細胞株を培養することにより、モノクローナル抗体を産生させることができる。ファージ抗体ライブラリとして、ヒト抗体ライブラリを用いることにより、所望の結合性を有するヒト抗体を生成することができる。
＜核酸分子＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体又はその抗原結合断片をコードする核酸分子は例えば、以下の方法によって得ることができる。まず、ハイブリドーマ等の細胞から、市販のＲＮＡ抽出キットを用いて全ＲＮＡを調製し、ランダムプライマー等を用い、逆転写酵素によりｃＤＮＡを合成する。次いで、既知のヒト抗体重鎖遺伝子、軽鎖遺伝子の可変領域において、それぞれ保存されている配列のオリゴヌクレオチドをプライマーに用いたＰＣＲ法によって、抗体をコードするｃＤＮＡを増幅させる。定常領域をコードする配列については、既知の配列をＰＣＲ法で増幅することによって得ることができる。ＤＮＡの塩基配列は、配列決定用プラスミドに組み込むなどして、常法により決定することができる。
　あるいは、可変領域又はその一部の配列を化学合成し、定常領域を含む配列に結合することによっても本発明のモノクローナル抗体をコードするＤＮＡを得ることができる。
　当該核酸分子は重鎖と軽鎖の定常領域と可変領域の全てをコードするものであってもよいが、重鎖と軽鎖の可変領域のみをコードするものであってもよい。定常領域と可変領域の全てをコードする場合における重鎖及び軽鎖の定常領域の塩基配列は、Nucleic Acids Research vol.14, p1779, 1986、The Journal of Biological Chemistry vol.257, p1516, 1982 及び Cell vol.22, p197, 1980 に記載のものが好ましい。
＜機能改変抗体＞
　抗ＲＧＭａ中和抗体の機能改変抗体は、以下のような方法で調製される。例えば、本願抗ＲＧＭａ中和抗体を、宿主細胞としてα１，６－フコース転移酵素（ＦＵＴ８）遺伝子を破壊したＣＨＯ細胞を用いて製造すると、糖鎖のフコース含量が低下して細胞殺傷機能が高まった抗体が得られ、ＦＵＴ８遺伝子を導入したＣＨＯ細胞を宿主細胞として製造すると、細胞殺傷機能が低い抗体が得られる（国際公開第２００５／０３５５８６号、国際公開第２００２／３１１４０号、国際公開第００／６１７３９号）。また、Ｆｃ領域のアミノ酸残基を改変することで補体活性化機能を調節することができる（米国特許第６７３７０５６号、米国特許第７２９７７７５号、米国特許第７３１７０９１号）。さらに、Ｆｃ受容体の１つであるＦｃＲｎへの結合を高めたＦｃ領域の変異体を使用することにより、血中半減期の延長を図ることができる（橋口周平ら、生化学、２０１０、Vol.82(8), p710）。これらの機能改変抗体は、遺伝子工学的に製造することができる。Ｆｃ受容体の１つであるＦｃＲｎへの結合を高めたＦｃ領域の変異体を使用することにより、血中半減期の延長を図ることができる（橋口周平ら、生化学、２０１０、Vol.82(8), p710）。これらの機能改変抗体は、遺伝子工学的に製造することができる。
＜コンジュゲート抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の改変分子として、コンジュゲート抗体が挙げられる。コンジュゲート抗体としては、抗ＲＧＭａ中和抗体にポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非ペプチド性ポリマー、放射性物質、毒素、低分子化合物、サイトカイン、成長因子（ＴＧＦ－β、ＮＧＦ、Ｎeurotrophinなど）、アルブミン、酵素、他の抗体などの本願の抗ＲＧＭａ中和抗体以外の機能分子を化学的又は遺伝子工学的に結合したコンジュゲート抗体があげられる。
　機能分子としてＰＥＧを結合する場合、ＰＥＧは非限定的に分子量２０００から１０００００Ｄａ、より好ましくは１００００から５００００Ｄａのものが使用でき、直鎖型でもよく、ブランチ型のものでもよい。ＰＥＧは、例えばＮＨＳ活性基を用いることにより、抗ＲＧＭａ中和抗体のアミノ酸のＮ末端アミノ基等に結合することができる。
　機能分子として放射性物質を用いる場合、131Ｉ、125Ｉ、90Ｙ、64Ｃｕ、99Ｔｃ、77Ｌｕ又は211Ａｔなどが用いられる。放射性物質は、ク口ラミンＴ法などによって抗ＲＧＭａ中和抗体に直接結合させることができる。
　機能分子として毒素を用いる場合、細菌毒素（例えば、ジフテリア毒素）、植物毒素（例えば、リシン）、低分子毒素（例えば、ゲルダナマイシン）、メイタンシノイド、及びカリケアマイシン等が用いられる。
　機能分子として低分子化合物を用いる場合、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトロレキサート、マイトマイシン、ネオカルチノスタチン、ビンデシン及びＦＩＴＣ等の蛍光色素等が挙げられる。
　機能分子として、酵素を用いる場合、ルシフェラーゼ（例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ；米国特許第４７３７４５６号）、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、ペルオキシダーゼ（例えば、西洋わさびペルオキシダーゼ（ＨＲＰＯ））、アルカリホスファターゼ、β－ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ（例えば、グルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース－６－ホスフェートデヒドロゲナーゼ）、複素環式オキシダーゼ（例えば、ウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ等）、ラクトペルオキシダーゼ、マイクロペルオキシダーゼ等が用いられる。
　毒素、低分子化合物又は酵素を化学的に結合する時に使用するリンカーとしては、二価ラジカル（例えば、アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン）、－（ＣＲ2）ｎＯ（ＣＲ2）ｎ－（Ｒは任意の置換基、ｎは正の整数）で表されるリンカーやアルコキシの反復単位（例えば、ポリエチレンオキシ、ＰＥＧ、ポリメチレンオキシ等）及びアルキルアミノ（例えば、ポリエチレンアミノ、Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ（商標））、並びに、二酸エステル及びアミド（スクシネート、スクシンアミド、ジグリコレート、マロネート及びカプロアミド等が挙げられる）が挙げられる。機能分子を結合させる化学的修飾方法はこの分野において既に確立されている (D.J.King., Applications and Engineering of Monoclonal antibodies., 1998 T.J. International Ltd, Monoclonal Antibody-Based Therapy of Cancer., 1998 Marcel Dekker Inc; Chari et al., Cancer Res., 1992 Vol152:127; Liu et al., Proc Natl Acad Sci USA., 1996 Vol 93:8681)。
＜抗原結合断片＞
　本発明の実施形態において、抗体の「抗原結合断片」とは、前述のような抗体の、抗原結合性を有する一部分の領域を意味し、具体的にはF(ab')2 、Fab'、Fab 、Ｆｖ（variable fragment of antibody）、ジスルフィド結合Ｆｖ、一本鎖抗体（ｓｃＦｖ）、及びこれらの重合体等が挙げられ、さらに、抗原結合断片にはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の非ペプチド性ポリマー、放射性物質、毒素、低分子化合物、サイトカイン、成長因子（ＴＧＦ－β、ＮＧＦ、Ｎeurotrophinなど）、アルブミン、酵素、他の抗体などの本願の抗ＲＧＭａ中和抗体以外の機能分子を化学的又は遺伝子工学的に結合しているコンジュゲートフラグメントが含まれる。
　「F(ab')2」及び「Fab」は、イムノグロブリンを、タンパク質分解酵素であるペプシンあるいはパパイン等で処理することにより製造され、ヒンジ領域中の２本の重鎖間に存在するジスルフィド結合の前後で消化されて生成される抗体フラグメントを意味する。例えば、ＩｇＧをパパインで処理すると、ヒンジ領域中の２本の重鎖間に存在するジスルフィド結合の上流で切断されてＶＬ（軽鎖可変領域）とＣＬ（軽鎖定常領域）からなる軽鎖、及びＶＨ（重鎖可変領域）とＣＨγ1（重鎖定常領域中のγ1領域）とからなる重鎖フラグメントがＣ末端領域でジスルフィド結合により結合した相同な２つの抗体フラグメントを製造することができる。これら２つの相同な抗体フラグメントを各々Fabという。またＩｇＧをペプシンで処理すると、ヒンジ領域中の２本の重鎖間に存在するジスルフィド結合の下流で切断されて前記２つのFabがヒンジ領域でつながったものよりやや大きい抗体フラグメントを製造することができる。この抗体フラグメントをF(ab')2という。
＜キメラ抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の好ましい態様としてキメラ抗体が挙げられる。「キメラ抗体」としては、可変領域が、非ヒト動物（マウス、ラット、ハムスター、ニワトリ等）のイムノグロブリン由来の可変領域であり、定常領域がヒトイムノグロブリン由来の定常領域である、キメラ抗体が例示される。例えば、抗原をマウスに免疫し、そのマウスモノクローナル抗体の遺伝子から抗原と結合する可変領域を切り出し、ヒト骨髄由来の抗体定常領域と結合して作製することができる。ヒトイムノグロブリン由来の定常領域は、ＩｇＧ（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４）、ＩｇＭ、ＩｇＡ（ＩｇＡ１、ＩｇＡ２）、ＩｇＤ及びＩｇＥ等のアイソタイプにより各々固有のアミノ酸配列を有するが、本発明における組換キメラ抗体の定常領域はいずれのアイソタイプに属するヒトイムノグログリンの定常領域であってもよい。好ましくは、ヒトＩｇＧの定常領域である。このように作製したキメラ抗体の遺伝子を用いて発現ベクターを作製することができる。該発現ベクターで宿主細胞を形質転換することによりキメラ抗体産生形質転換細胞を得、該形質転換細胞を培養することにより培養上清中から目的のキメラ化抗体を得る。
＜ヒト化抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の別の好ましい態様としてヒト化抗体が挙げられる。本発明における「ヒト化抗体」は、マウスなどの非ヒト動物抗体の抗原結合部位（ＣＤＲ；相補性決定領域）のＤＮＡ配列だけをヒト抗体遺伝子に移植（ＣＤＲグラフティング）した抗体である。例えば、特表平４－５０６４５８号公報及び特許２９１２６１８号明細書等に記載の方法を参照して作製することができる。具体的には、そのＣＤＲの一部又は全部が非ヒト哺乳動物（マウス、ラット、ハムスター等）のモノクローナル抗体に由来するＣＤＲであり、その可変領域のフレームワーク領域がヒトイムノグロブリン由来の可変領域のフレームワーク領域であり、かつその定常領域がヒトイムノグロブリン由来の定常領域であることを特徴とするヒト化抗体を意味する。
　本発明におけるヒト化抗体は、例えば以下のようにして製造することができる。しかしながら、そのような製造方法に限定されるものでないことは言うまでもない。
　例えば、マウスモノクローナル抗体に由来する組換えヒト化抗体は、特表平４－５０６４５８号公報及び特開昭６２－２９６８９０号公報等を参照して、遺伝子工学的に作製することができる。即ち、マウスモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマから、マウス重鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡとマウス軽鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡを単離し、ヒトイムノグロブリン遺伝子からヒト重鎖ＣＤＲ以外の全領域のヒト重鎖遺伝子と、ヒト軽鎖ＣＤＲ以外の全領域のヒト軽鎖遺伝子を単離する。
　単離したマウス重鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡを移植したヒト重鎖遺伝子を発現可能なように適当な発現ベクターに導入し、同様にマウス軽鎖ＣＤＲ部分のＤＮＡを移植したヒト軽鎖遺伝子を発現可能なように適当なもう１つの発現ベクターに導入する。又は、マウスのＣＤＲを移植したヒトの重鎖及び軽鎖遺伝子を同一の発現ベクターに発現可能なように導入することもできる。このようにして作製された発現ベクターで宿主細胞を形質転換することによりヒト化抗体産生形質転換細胞を得、該形質転換細胞を培養することにより培養上清中から目的のヒト化抗体を得る。
＜ヒト抗体＞
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体の別の好ましい態様としてヒト抗体が挙げられる。ヒト抗体とは、イムノグロブリンを構成する重鎖の可変領域及び重鎖の定常領域並びに軽鎖の可変領域及び軽鎖の定常領域を含むすべての領域がヒトイムノグロブリンをコードする遺伝子に由来するイムノグロブリンとなっている抗体であって、ヒト抗体遺伝子をマウスに導入して作製することができる。具体的には、例えば、少なくともヒトイムノグロブリン遺伝子をマウス等のヒト以外の哺乳動物の遺伝子座中に組込むことにより作製されたトランスジェニック動物を、抗原で免疫感作することにより、前述したポリクローナル抗体あるいはモノクローナル抗体の作製法と同様にして製造することができる。
　例えば、ヒト抗体を産生するトランスジェニックマウスは、Nature Genetics, Vol.7, p.13-21, 1994；Nature Genetics, Vol.15, p.146-156, 1997；特表平4-504365号公報；特表平7-509137号公報；国際公開ＷＯ９４／２５５８５号パンフレット；Nature, Vol.368,p.856-859, 1994；及び特表平６－５００２３３号公報等に記載の方法に従って作製することができる。より具体的には、ＨｕＭａｂ(登録商標)マウス(Medarex, Princeton NJ)、ＫＭＴＭマウス (Kirin Pharma Company, Japan)、ＫＭ(ＦＣγＲＩＩｂ-ＫＯ)マウス等が挙げられる。
　本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体として、具体的には、重鎖可変領域に特定のアミノ酸配列を含むCDRを有し、軽鎖可変領域に特定のアミノ酸配列を含むCDRを有するもの（好ましくは、上述の（a）～（ｌ）の抗ＲＧＭａ中和抗体）が挙げられる。
　なお、ＲＧＭａとの結合能を有し、ＲＧＭａの活性を阻害（中和）するという本発明の抗体の特性が維持される限り、抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、上述の（a）～（ｌ）の抗ＲＧＭａ中和抗体）のアミノ酸配列において、１又は数個のアミノ酸（１～２０個、１～１０個又は１～５個、好ましくは１ないし２個）の置換、欠失、付加又は挿入があってもよい。このような置換、欠失、付加はCDRに導入されてもよいが、CDR以外の領域に導入されることが好ましい。また、該アミノ酸置換は本発明の特性を維持するために保存的置換であることが好ましい。
　アミノ酸配列において置換、欠失等が含まれた本発明の抗ＲＧＭａ中和抗体（好ましくは、上述の（a）～（ｌ）の抗ＲＧＭａ中和抗体）のアミノ酸配列は、例えば、アミノ酸配列改変後の重鎖可変領域が改変前のアミノ酸配列と９０％以上（より好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）の％同一性を有するアミノ酸配列であり、アミノ酸配列改変後の軽鎖可変領域が改変前のアミノ酸配列と９０％以上（より好ましくは９５％、９６％、９７％、９８％、９９％以上）の％同一性を有するアミノ酸配列である。
　本発明において、ｓｉＲＮＡとは標的となる遺伝子（本発明においてはＲＧＭａ遺伝子）の発現を抑制することができる短い二本鎖ＲＮＡである。本発明のＲＧＭａ活性を阻害するｓｉＲＮＡとして機能する限りにおいて、塩基配列や長さ（塩基長）は特に限定されないが、好ましくは約３０塩基未満、より好ましくは約１９～２７塩基、さらに好ましくは約２１～２５塩基である。
　本発明において、ｓｈＲＮＡとは一本鎖ＲＮＡで部分的に回文状の塩基配列を含むことにより、分子内で二本鎖構造をとり、３'末端に突出部を有する短いヘアピン構造からからなる約２０塩基対以上の分子のことをいう。そのようなｓｈＲＮＡは、細胞内に導入された後、細胞内で約２０塩基（代表的には例えば、２１塩基、２２塩基、２３塩基）の長さに分解され、ｓｉＲＮＡと同様に標的となる遺伝子の発現を抑制することができる。
　本発明においては、上述のｓｉＲＮＡ及びｓｈＲＮＡは、ＲＧＭａ遺伝子の発現を抑制できるものであればどのような形態であってもよい。
　本発明において、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡは、人工的に化学合成することができる。また、例えばＴ７ＲＮＡポリメラーゼ及びＴ７プロモーターを用いて、鋳型ＤＮＡからアンチセンス及びセンスのＲＮＡをインビトロで合成することができる。アンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＲＧＭａ遺伝子のＤＮＡ配列中の連続する５から１００の塩基配列に対して相補的な、又はハイブリダイズするヌクレオチドであればよく、ＤＮＡ又はＲＮＡのいずれであってもよい。また、機能に支障がない限り修飾されたものであってもよい。アンチセンスオリゴヌクレオチドは常法によって合成することができ、例えば、市販のＤＮＡ合成装置によって容易に合成することができる。
　好ましい配列は通常の選択方法を用いて選択することができ、本発明におけるｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡとしては、機能性ＲＧＭａの発現阻害を評価することで確認することが出来る。
＜急性期の視神経脊髄炎＞
　視神経脊髄炎の病期は、臨床的には「急性期」（本発明では急性増悪期を含む概念である）および「慢性期」の２つに大別される。
　ここで、「急性期」とは、視神経炎および脊髄炎等の視神経脊髄炎の症状が出現し、これら症状が継続し、または症状の悪化が進行（増悪）している時期を指す。また、このような時期には、ＭＲＩにより病変の一部でガドリニウム造影効果がみられることや、髄液検査で細胞数増多や蛋白質の上昇がみられることから、これらを参考に急性期を判断することもできる。
　一方、「慢性期」とは、治療により症状の増悪が治まり、症状が改善し、安定している時期を指す。また、このような時期には、ＭＲＩにおいてガドリニウム造影効果が消失していることから、これを参考に慢性期を判断することもできる。
　本発明における視神経脊髄炎の急性期とは前述の「急性期」を意味し、初発の視神経脊髄炎を発症した急性期の病態だけでなく、二回目以降に視神経脊髄炎を発症した再発時の急性期の病態も本発明に含まれる。
　また、視神経脊髄炎は、治療対象（好ましくは哺乳動物、特にヒト）において、その症状のピークまで概ね８．５日程度（レンジ：２日～６３日）である（参考文献：Flanagan et al. Ann Neurol. 2016 Mar; 79(3): 437-47等）。そのため、本発明における急性期の期間は、視神経脊髄炎の発症から、通常、1か月以内である。
　本発明における視神経脊髄炎とは、視神経脊髄炎関連疾患（Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD）を意味し、視神経脊髄炎の国際診断基準（Wingerchuk et al. Neurology, 2015; 8582）: 177-189）に挙げられている抗AQP4抗体陽性の視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）および抗AQP4抗体陰性の視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）のいずれも含まれる概念である。なかでも、本発明においては、抗AQP4抗体陽性の視神経脊髄炎関連疾患が好ましい。
　本発明における治療対象（好ましくは哺乳動物、特にヒト）は、視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）を発症した患者、好ましくは抗AQP4抗体陽性の視神経脊髄炎関連疾患（NMOSD）を発症した患者が対象となり、本発明の急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤を、これら患者に投与することができる。
　また、本発明における急性期の視神経脊髄炎では、患者の主症状の１つとして疼痛を伴うことが多いため、本発明では、ＲＧＭａ阻害物質、好ましくは抗ＲＧＭａ中和抗体を視神経脊髄炎にみられる疼痛症状の予防又は治療剤として、そのような疼痛を伴う患者に使用することができる。
　なお、本発明の急性期の視神経脊髄炎の予防又治療剤、及び予防又は治療方法において説明された事項は、本発明の視神経脊髄炎にみられる疼痛症状の予防又は治療剤、及び予防又は治療方法の説明に全て適用される。
　ここで、「治療」とは、治療対象、好ましくは哺乳動物、特にヒトの疾患の任意の治療を含み、疾患及び症状の進行を阻止し、そのような疾患及び症状を消滅、治癒、軽減又は緩和させることを含む。
　また、「予防」とは、治療対象、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて、上記疾患の発症を防止または抑制することを含む。さらに、本発明における「予防」には、治療対象、好ましくは哺乳動物、特にヒトにおいて、寛解、再発を繰り返す上記疾患の再発を防止する「再発予防」が含まれる。
＜医薬組成物＞
　本発明における急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤は、通常、全身的又は局所的に、経口又は非経口の形で投与される。
　本発明における急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤は、ＲＧＭａ阻害物質を有効成分とし、薬学的に許容される担体又は添加剤を適宜配合して製剤化することができる。そのように製剤化した医薬組成物を経口又は非経口の形で投与することができる。具体的には、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤とすることができ、また、注射剤、輸液、坐剤、軟膏、パッチ剤等の非経口剤とすることができる。担体又は添加剤の配合割合については、医薬品分野において通常採用されている範囲に基づいて適宜設定すればよい。配合できる担体又は添加剤は特に制限されないが、例えば、水、生理食塩水、その他の水性溶媒、水性又は油性基剤等の各種担体、例えば、賦形剤、結合剤、ｐＨ調整剤、崩壊剤、吸収促進剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、香料等の各種添加剤が挙げられる。
　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体、その機能改変抗体、そのコンジュゲート抗体又はそれらの抗原結合断片である場合、薬学的に許容される担体とともに製剤化された注射剤又は輸液として、非経口投与経路、例えば、静脈内、筋肉内、皮膚内、腹腔内、皮下又は局所に投与することが好ましい。
　例えば、抗ＲＧＭａ中和抗体を含む注射剤又は輸液は、溶液、懸濁液又は乳濁液として用いることができる。その溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖溶液及び等張液（例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、ホウ酸、ホウ砂、プロピレングリコール等の溶液）等を用いることができる。
　さらに、このような抗ＲＧＭａ中和抗体を含む注射剤又は輸液は、安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤、防腐剤、ｐＨ調整剤等を含んでいてもよい。
　安定剤としては、例えば、アルブミン、グロブリン、ゼラチン、マンニトール、グルコース、デキストラン、エチレングリコール、プロピレングリコール、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡナトリウム、クエン酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン等を用いることができる。
　溶解補助剤としては、例えば、アルコール（例えば、エタノール等）、ポリアルコール（例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、非イオン性界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０（登録商標）、ＨＣＯ－５０等）等を用いることができる。
　懸濁化剤としては、例えば、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸アルミニウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウム等を用いることができる。
　乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、トラガント等を用いることができる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ソルビトール等を用いることができる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クエン酸緩衝液、トリス緩衝液等を用いることができる。
　保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、クロロブタノール、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ホウ酸、ホウ砂等を用いることができる。
　防腐剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸、クロロブタノール等を用いることができる。
　ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸、酢酸等を用いることができる。
　ＲＧＭａ阻害物質が核酸（ｓｉＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、アンチセンスオリゴヌクレオチドなど）である場合、非ウイルスベクター又はウイルスベクターの形態で投与することができる。非ウイルスベクター形態の場合、リポソームを用いて核酸分子を導入する方法（リポソーム法、ＨＶＪ－リポソーム法、カチオニックリポソーム法、リポフェクション法、リポフェクトアミン法など）、マイクロインジェクション法、遺伝子銃（Ｇｅｎｅ Ｇｕｎ）でキャリア（金属粒子）とともに核酸分子を細胞に移入する方法などを利用することができる。例えば、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡをウイルスベクターを用いて生体に投与する場合は、組換えアデノウイルス、レトロウイルスなどのウイルスベクターを利用することができる。無毒化したレトロウイルス、アデノウイルス、アデノ随伴ウイルス、ヘルペスウイルス、ワクシニアウイルス、ポックスウイルス、ポリオウイルス、シンドビスウイルス、センダイウイルス、ＳＶ４０などのＤＮＡウイルス又はＲＮＡウイルスに、ｓｉＲＮＡ又はｓｈＲＮＡを発現するＤＮＡを導入し、細胞又は組織にこの組換えウイルスを感染させることにより、細胞又は組織内に遺伝子を導入することができる。
　このようにして得られる製剤は、例えばヒトや他の哺乳動物（例えば、ラット、マウス、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど）に対して、その有効量を投与することにより、急性期の視神経脊髄炎を予防又は治療することができる。投与量は、目的、疾患の重篤度、患者の年齢、体重、性別、既往歴、有効成分の種類などを考慮して、適宜設定される。例えば、有効成分が抗ＲＧＭａ中和抗体である場合、約６５～７０ｋｇの体重を有する平均的なヒトを対象とした場合、１日当たり０．０２ｍｇ～４０００ｍｇ程度が好ましく、０．１ｍｇ～２００ｍｇ程度がより好ましい。１日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。
＜他の薬剤又は治療との併用＞
　本発明において、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤は、他の視神経脊髄炎を治療するのに有用な薬剤又は治療との併用で投与することができる。
　本発明における急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤との併用で使用することができる他の薬剤又は治療としては、例えば、血漿交換及び／又は免疫グロブリン製剤の静脈内投与、マイコフェノレート、リツキシマブ、エクリズマブ及び／又はサトラリズマブの投与が挙げられる。そのような他の薬剤又は治療は、視神経脊髄炎のような中枢神経系の障害を治療する、または中枢神経系の障害の進行を遅延させるのに有効な、生物学的に活性のある他の薬剤又は治療であってもよい。
　たとえば、生物学的に活性のある他の薬剤は、コルチコステロイド、（静脈内）免疫グロブリン製剤、または抗リンパ球製剤、マイコフェノレート、リツキシマブ、エクリズマブ及び／又はサトラリズマブであってもよい。好ましい実施形態では、患者は静脈内免疫療法（たとえば、コルチコステロイド、たとえば、メチルプレドニゾロンのような（合成）グルココルチコイド）によって治療される。したがって、生物学的に活性のある他の薬剤はコルチコステロイド、たとえば、メチルプレドニゾロンのような（合成）グルココルチコイドであってもよい。生物学的に活性のある他の薬剤は静脈内に投与される。他の薬剤又は治療は、例えば、ステロイドに応答しない患者（たとえば、ステロイド治療の経過後に中枢神経系の炎症の不十分な抑制しか認められない場合）では、血漿交換を行ってもよい。したがって、患者は、ステロイド不応性の患者であってもよく、任意で血漿交換を受けていてもよい。
　上記他の薬剤又は治療は、本発明の急性期の視神経脊髄炎の予防若しくは治療剤の投与前又は投与後に投与又は実施してもよく、また、同時に投与又は実施してもよい。
　以下、本発明について実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例１］　急性期の視神経脊髄炎に対する抗RGMa中和抗体の効果
　急性期重症型NMOラットモデルを用いて、臨床症状の増悪に対する抗RGMa中和抗体の治療効果を評価した。なお、抗RGMa中和抗体として、本明細書に記載した(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体を実験に用いた。
（１－１）ラットにおけるNMO誘導の手順
　既報（Kurosawa K, et al., Acta Neuropathol Commun. 2015;3:82）に準じて、急性期重症型NMOラットモデルの作製を行った。実験には雌性Lewisラットを使用した。前炎症環境誘発と血液脊髄関門（BSCB）を破綻させる刺激として、中枢抗原MBPに対する免疫導入を行った。MBPとしてGuinea pig brain myelin basic proteinを使用し、1 mg/mLとなるようにPBSで溶解させ、1 mg/mLの結核死菌H37Raを含むフロイント完全アジュバントと等量で混合し、ソニケーションによってエマルジョンを作製した。作製したエマルジョン（200 μl/head）を背部2ヵ所に皮下投与し、その10日後、神経スコアが1以下の個体に抗AQP4抗体（マウス抗AQP4モノクローナル抗体E5415A）を3 mg/kgの用量で単回腹腔内投与し、抗AQP4抗体依存性の臨床症状増悪を誘導した。
（１－２）神経スコア評価
　以下の判断基準に基づいて神経症状をスコア付けし、尾および両後肢の神経スコアの合計値を神経スコア（０～６のスコア）として評価に用いた。尾のスコア；0: 麻痺症状なし、1:不完全麻痺、2:完全麻痺、各後肢のスコア；0:症状なし、1:不完全麻痺、2:後肢を引きずる後肢完全麻痺。神経スコア付けはブラインド下で実施し、抗RGMa中和抗体投与後13日目（抗AQP4抗体投与後14日目）まで毎日1回、神経症状の評価を行った。
（１－３）群分け及び抗RGMa中和抗体の投与
　抗AQP4抗体投与の翌日の神経スコアと体重の平均値のバイアスが群間で最小になるように2群に割り付け、抗RGMa中和抗体又はアイソタイプコントロール抗体（Palivizumab）を10 mg/kgの用量で単回尾静脈内投与した。抗RGMa中和抗体投与群、アイソタイプコントロール抗体投与群、いずれも６匹で構成した。
（１－４）結果
　急性期重症型NMOラットモデルの臨床急性増悪に対する抗RGMa中和抗体単回投与の効果を図1に示した。抗AQP4抗体投与の翌日に抗RGMa中和抗体またはアイソタイプコントール抗体を静脈内投与し、抗AQP4抗体投与後14日目まで毎日1回、神経症状の評価を行った。抗AQP4抗体投与の翌日に抗RGMa中和抗体を投与した群の神経スコアは、アイソタイプコントロール抗体を投与した群に比べて、観察期間全体を通して低値を示し、抗AQP4抗体投与後2－8日目および2－14日目における平均スコアは有意に低下した（2－8日目平均スコア、2.13±0.41 vs. 3.70±0.20 for isotype control IgG-treated rats、p < 0.01、Mann-Whitney U検定）；2－14日目平均スコア、1.90±0.43 vs. 3.05±0.19 for isotype control IgG-treated rats、p < 0.05、Mann-Whitney U検定）。
　以上の結果から、ＲＧＭａ阻害物質、特に抗RGMa中和抗体は、急性期の視神経脊髄炎の臨床増悪に対する治療効果を示すことが明らかとなった。
［実施例２］　血液脊髄関門の破綻に対する抗RGMa中和抗体の効果
　脊髄分節に限局したBSCB破綻を作製することができるtEAEマウスを用いて、BSCB破綻に対する抗RGMa中和抗体の治療効果をガドリニウム造影MRIにより検討した。なお、抗RGMa中和抗体として、本明細書に記載した(a)のアミノ酸配列（配列番号５～１０）を含む抗RGMa中和抗体を実験に用いた。
（２－１）tEAEマウスの作製
　雌性C57/BL6Jマウスを使用した。Myelin Oligodendrocyte Glycoprotein Peptide Fragment 35-55, rat, mouse （MEVGWYRSPFSRVVHLYRNGK（配列番号４６）; MOG35-55、Sigma-Aldrich）を2 mg/mLとなるようにPBSで溶解させ、5 mg/mLの結核死菌H37Raを含むフロイント完全アジュバントと等量で混合し、ソニケーションによってエマルジョンを作製した。作製したエマルジョンを100 μLずつ背部2ヵ所に皮下投与し（200 μL/head）、MOG免疫導入を行った。その約21日後に、第8胸椎下の胸髄深さ0.5-0.8 mmに1.5 μLのサイトカイン混合溶液（750 ng Tumor Necrosis Factor-α, 1 μg Interferon-γ）を注入し、その直後および2日後に、200 ng pertussis toxin を尾静脈内投与することで、tEAEを誘導した。
（２－２）神経スコア評価
神経スコアは既報の判断基準（Tanabe S, Fujita Y, Ikuma K, Yamashita T. Inhibiting repulsive guidance molecule-a suppresses secondary progression in mouse models of multiple sclerosis. Cell Death Dis. 2018;9(11):1061を参照）に基づき、ブラインド下で評価した。
（２－３）ガドリニウム造影核磁気共鳴画像法（Magnetic Resonance Imaging、MRI）を用いたBSCB破綻評価
　BioSpec 117/11（Bruker）を用いて，ガドリニウム造影剤（Omniscan, Daiichi Sankyo）投与前後の経時的なT1強調画像（Dynamic contrast-enhanced MRI; DCE-MRI）を取得し、BSCB破綻の指標となる脊髄内へのガドリニウム漏出をT1信号強度変化から定量的に評価した。セボフルラン麻酔下、体温維持装置を取り付け、ガドリニウム造影剤を尾静脈内に留置したカテーテルチューブを介して0.25 mmol/kgの用量で急速投与した。DCE-MRIは，有効視野（Field of view; FoV）26×26 mmに対して、200×200の収集マトリックス（acquisition matrix）を設定し、胸髄サイトカイン注入部位を中心に、0.8 mmのスライス厚および間隔で計11軸位断の画像を取得した。また，繰り返し時間（Repetition time; TR）は500 ms，エコー時間（Echo time; TE）は18 ms，加算回数（Number of excitation; NEX）は4回に設定し，約10分間で計6枚の画像を経時的に取得した（1枚あたり約100秒）。
　画像はDICOM形式で出力し、Fiji (http://fiji.sc/) を用いて解析した。脳脊髄液のT1信号の影響を除くために、脊髄内に関心領域（Region of interest; ROI）を設定し、式（１）に基づいて、各時点における脊髄内のT1信号強度の増加率（T1 signal enhancement ratio；SER）を算出した。各個体のガドリニウム脊髄内漏出強度（Total Gd influx rate）は式（２）に示すように、SERの時間あたりの傾きをガドリニウム流入速度としてMicrosoft Excel 2016（Microsoft）のSLOPE関数を用いて求め、11スライスの総和として算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　正常マウスの検討結果から、式（２）におけるSLOPE(SER0):SER(10), 0:10)の値が0.02未満の場合は分析誤差として、式（２）の加算対象から除外した。
（２－４）群分け及び抗RGMa中和抗体の投与
　サイトカイン注入7日後のガドリニウム漏出の定量値が群間で均一になるように2群に割り付け、抗RGMa中和抗体又はアイソタイプコントロール抗体（Palivizumab）を10 mg/kgの用量で週2回、尾静脈内投与した。抗RGMa中和抗体投与群10匹，アイソタイプコントロール抗体投与群9匹で構成し、神経スコア評価とMRI解析を同一個体で実施した。
（２－５）結果
　tEAEマウス急性期のBSCB破綻と神経症状に対する抗RGMa中和抗体の回復効果を図２に示した。サイトカイン注入7、14、21日後のガドリニウム漏出強度の変化率を7日後の定量値を基準として同一個体で縦断的に算出し、BSCB破綻に対する抗RGMa中和抗体の回復効果を解析した。サイトカイン注入7日後時点で生じていたガドリニウム脊髄内漏出は、抗RGMa中和抗体繰り返し投与により顕著に抑制され（サイトカイン注入14日後時点、p < 0.001、Bonferroni multiple comparison test）、BSCB破綻の早期回復が認められた（図２のＡ）。また、同一個体で取得した神経スコアも有意に抑制され、神経症状に対しても早期回復が認められた（図２のＢ）。
　tEAEマウス急性期のガドリニウム脊髄内漏出強度と神経症状重症度の相関を図３に示した。サイトカイン注入7日後のガドリニウム脊髄内漏出強度と神経症状重症度に強い正の相関（r = 0.831, p < 0.001）が認められ、14日後においても正の相関（r = 0.549, p < 0.05）が認められた。BSCB破綻の重症度が神経症状の重症度を規定することが示された。
　以上の結果から、ＲＧＭａ阻害物質、特に抗RGMa中和抗体は、BSCB破綻に対する修復促進作用によって急性期の視神経脊髄炎に対する薬効を示すことが明らかとなった。
［実施例３］　血液脊髄関門破綻に対する抗RGMa中和抗体の治療効果
　血液脊髄関門破綻によるラットIgGの脊髄内漏出を免疫組織化学染色により解析し、急性期重症型NMOラットの血液脊髄関門破綻に対する抗RGMa中和抗体の治療効果を評価した。
（３－１）急性期重症型NMOラットモデルの作製
　実験には雌性Lewisラットを使用した。MBP免疫後10日目に神経スコアが1以下の個体に抗AQP4抗体（マウス抗AQP4モノクローナル抗体E5415A）を3 mg/kgの用量で単回腹腔内投与し、NMO病態を誘導した。
（３－２）群分け及び抗RGMa中和抗体の投与
　抗AQP4抗体投与翌日の神経スコアと体重の平均値のバイアスが群間で最小になるように２群に割り付け、抗RGMa中和抗体又はアイソタイプコントロール抗体（Palivizumab）を１０ mg/kgの用量で尾静脈内投与した。抗RGMa中和抗体処置群およびアイソタイプコントロール抗体処置群は各６匹、健常無処置群は４匹で構成した。
（３－３）免疫組織化学染色
　抗AQP4抗体投与後４日目に解剖を行った。脱血後、脊髄を採取し、４℃１日間４％パラホルムアルデヒド中で後固定した。後固定後、スクロース置換による凍結保護処置を行った後、OCTコンパウンドに組織片を包埋した。３０ umで薄切し凍結切片を作製し、Alxa488標識ロバ抗ラットIgG抗体（１：５００、Thermo Fisher Scientific社）を用いて、免疫組織染色を行った。染色切片の撮像には倒立型蛍光顕微鏡Olympus IX83を使用し、画像解析ソフトImage J softwareを用いて脊髄断面に対するラットIgG陽性面積の割合（％ラットIgG陽性面積）を測定した。
（３－４）結果
　ラットIgG漏出の脊髄漏出に対する抗RGMa中和抗体の効果を図４に示した。NMO発症後翌日に抗RGMa中和抗体を投与することにより、血液脊髄関門破綻指標であるラットIgGの脊髄内漏出が有意に抑制された。
　以上の結果から、ＲＧＭａ阻害物質、特に抗ＲＧＭａ中和抗体の急性期の視神経脊髄炎に対する効果は、血液脊髄関門破綻に対する修復促進作用であることが示唆された。
［実施例４］　NMO病態による疼痛症状に対する抗RGMa中和抗体の効果
　急性期重症型NMOラットに抗RGMa中和抗体を繰り返し投与し，遷延性の疼痛に対する抗RGMa中和抗体の効果を評価した。
（４－１）急性期重症型NMOラットモデルの作製
　実験には雌性Lewisラットを使用した。MBP免疫後10日目に神経スコアが1以下の個体に対して抗AQP4抗体（マウス抗AQP4モノクローナル抗体E5415A）を3 mg/kgの用量で単回腹腔内投与し、NMO病態を誘導した。
（４－２）疼痛関連行動の評価
　von Frey刺激によるup-down法（Chaplan, S.R., Bach, F.W., Pogrel, J.W., Chung, J.M., Yaksh, T.L., Quantitative assessment of tactile allodynia in the rat paw, J. Neurosci. Methods, 53, 55-63（1994）を参照）を用いて後肢を挙上する５０％逃避反応閾値（ｇ）を求め，疼痛を評価した。解析には両側後肢の５０％逃避反応閾値（ｇ）の平均値を使用した。
（４－３）群分け及び抗RGMa中和抗体の投与
　抗AQP4抗体投与翌日の神経スコアと体重の平均値のバイアスが群間で最小になるように２群に割り付け、抗RGMa中和抗体又はアイソタイプコントロール抗体（Palivizumab）を１０ mg/kgの用量で週１回、尾静脈内投与した。解析群は、抗RGMa中和抗体処置群、アイソタイプコントロール抗体処置群、健常無処置群の計３群、いずれも６匹で構成した。神経症状増悪期では後肢の脱力によりvon Frey刺激が行えない個体がみられたため、抗AQP4抗体投与後４日目の抗RGMa中和抗体処置群は５例、抗AQP4抗体投与後７日目のアイソタイプコントロール抗体処置群は２例、抗RGMa中和抗体処置群は３例のデータセットとなった。
（４－４）結果
　疼痛に対する抗RGMa中和抗体の抑制効果を図５に示した。NMO発症後翌日から抗RGMa中和抗体を投与した群では、アイソタイプコントロール抗体を投与した群に比べて50%逃避反応閾値低下からの回復が早く、抗AQP4抗体投与後１８日目および２１日目では50%逃避反応閾値の有意な上昇が認められた。
　以上の結果から、ＲＧＭａ阻害物質、特に抗ＲＧＭａ中和抗体は、急性期の視神経脊髄炎における疼痛症状に対する効果を示すことが明らかとなった。
［実施例５］　脊髄の顆粒球浸潤に対する抗RGMa中和抗体の抑制効果
　急性期重症型NMOラット脊髄の顆粒球浸潤に対する抗RGMa中和抗体の抑制効果を免疫組織化学染色により解析した。
（５－１）急性期重症型NMOラットモデルの作製
　実験には雌性Lewisラットを使用した。MBP免疫後10日目に神経スコアが1以下の個体に抗AQP4抗体（マウス抗AQP4モノクローナル抗体E5415A）を3 mg/kgの用量で単回腹腔内投与し、NMO病態を誘導した。
（５－２）群分け及び抗RGMa中和抗体の投与
　抗AQP4抗体投与翌日の神経スコアと体重の平均値のバイアスが群間で最小になるように２群に割り付け、抗RGMa中和抗体又はアイソタイプコントロール抗体（Palivizumab）を１０ mg/kgの用量で尾静脈内投与した。抗RGMa中和抗体処置群およびアイソタイプコントロール抗体処置群は各６匹、健常無処置群は４匹で構成した。
（５－３）免疫組織化学染色
　抗AQP4抗体投与後４日目に解剖を行った。脱血後、脊髄を採取し、４℃１日間４％パラホルムアルデヒド中で後固定した。後固定後、スクロース置換による凍結保護処置を行った後、OCTコンパウンドに組織片を包埋した。３０ umで薄切し凍結切片を作製し、１次抗体としてウサギ抗ラット顆粒球血清（１：５０００、LifeSpan BioSciences社）、２次抗体としてAlxa488標識ロバ抗ウサギIgG抗体（１：５００、Thermo Fisher Scientific社）を用いて、免疫組織染色を行った。染色切片の撮像には倒立型蛍光顕微鏡Olympus IX83を使用し、画像解析ソフトImage J softwareを用いて脊髄断面に対する顆粒球陽性面積の割合（％顆粒球陽性面積）を測定した。
（５－４）結果
　急性期重症型NMOラット脊髄の顆粒球浸潤に対する抗RGMa中和抗体の抑制効果を図６に示した。NMO発症後翌日に抗RGMa中和抗体を投与することにより、NMOラット脊髄の顆粒球浸潤が有意に抑制された。
　以上の結果から、ＲＧＭａ阻害物質、特に抗ＲＧＭａ中和抗体は、急性期の視神経脊髄炎の病態で見られる顆粒球の浸潤を抑制することが判明した。顆粒球に対する浸潤抑制作用が、急性期の視神経脊髄炎に対する効果発現に寄与すると考えられることから、ＲＧＭａ阻害物質、特に抗ＲＧＭａ中和抗体は、顆粒球浸潤抑制作用によって、急性期の視神経脊髄炎に対する効果を示すことが示唆された。
［実施例６］　脊髄のAQP4脱落部位におけるRGMa発現
　NMOラット脊髄の免疫組織化学染色により、急性期重症型NMOラットモデルにおけるRGMaの発現を検出した。
（６－１）急性期重症型NMOラットモデルの作製
　実験には雌性Lewisラットを使用した。Guinea pig brain myelin basic proteinを1 mg/mLとなるようにPBSで溶解させ、1 mg/mLの結核死菌H37Raを含むフロイント完全アジュバントと等量で混合し、ソニケーションによってエマルジョンを作製した。MBPエマルジョン（200 μl/head）を皮下投与し（MBP免疫）、その10日後、神経スコアが1以下の個体に抗AQP4抗体（マウス抗AQP4モノクローナル抗体E5415A）を3 mg/kgの用量で単回腹腔内投与し、NMO病態を誘導した。
（６－２）免疫組織化学染色
　抗AQP4抗体投与後１日目に解剖を行った。脱血後、脊髄を採取し、４℃１日間４％パラホルムアルデヒド中で後固定した。後固定後、スクロース置換による凍結保護処置を行った後、OCTコンパウンドに組織片を包埋した。３０ umで薄切し凍結切片を作製し、１次抗体としてヤギ抗RGMa抗体（１：１００、R＆D社）およびウサギ抗AQP4抗体（１：１０００、Cell Signaling Technology社）、２次抗体としてAlxa488標識ロバ抗ヤギIgG抗体（１：５００、Thermo Fisher Scientific社）およびAlxa647標識ロバ抗ウサギIgG抗体（１：５００、Thermo Fisher Scientific社）を用いて、二重免疫組織染色を行った。染色切片の撮像には、倒立型蛍光顕微鏡Olympus IX83を使用した。
（６－３）結果
　急性期重症型NMOラット脊髄切片の免疫組織化学染色画像を図７に示した。NMO病変であるAQP4脱落部位にRGMaの強い発現が認められた。
＜配列表の説明＞
　配列番号１　：ヒトＲＧＭａ前駆タンパク質のアミノ酸配列
　配列番号２　：マウスＲＧＭａ前駆タンパク質のアミノ酸配列
　配列番号３　：ラットＲＧＭａ前駆タンパク質のアミノ酸配列
　配列番号４　：ヒトＲＧＭａ遺伝子のDNA配列
　配列番号５　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号６　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号７　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号８　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号９　：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１０：抗ＲＧＭａ中和抗体r116A3のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号１１：抗ＲＧＭａ中和抗体r70EのLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号１２：抗ＲＧＭａ中和抗体r70EのLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１３：抗ＲＧＭａ中和抗体r70EのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号１４：抗ＲＧＭａ中和抗体r70EのHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号１５：抗ＲＧＭａ中和抗体r70EのHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１６：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号１７：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号１８：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号１９：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２０：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号２１：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号２２：抗ＲＧＭａ中和抗体5F9のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２３：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号２４：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号２５：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２６：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号２７：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号２８：抗ＲＧＭａ中和抗体8D1のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号２９：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のLCDR1のアミノ酸配列
　配列番号３０：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のLCDR2のアミノ酸配列
　配列番号３１：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号３２：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のHCDR1のアミノ酸配列
　配列番号３３：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のHCDR2のアミノ酸配列
　配列番号３４：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1のHCDR3のアミノ酸配列
　配列番号３５：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1YのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号３６：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号３７：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号３８：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号３９：ヒトＲＧＭａのエピトープのアミノ酸配列
　配列番号４０：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1FのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４１：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1HのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４２：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1LのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４３：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1VのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４４：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1IのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４５：抗ＲＧＭａ中和抗体AE12-1KのLCDR3のアミノ酸配列
　配列番号４６：ラット・マウスＭＯＧのアミノ酸配列（３５－５５）
　本発明は、ＲＧＭａ阻害物質が急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療に有用であり、また、視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療に有用であることから、医薬品産業において高い利用価値を有する。

Claims (13)

  1. 　ＲＧＭａ阻害物質を含む、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤。
  2. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  3. 　抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項２に記載の予防又は治療剤。
  4. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、請求項２又は３に記載の予防又は治療剤。
  5. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
    （ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    　から選択される抗体である、請求項２～４のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  6. 　ＲＧＭａ阻害物質を含む、視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療剤。
  7. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項６に記載の予防又は治療剤。
  8. 　抗ＲＧＭａ中和抗体がヒト化抗体である、請求項７に記載の予防又は治療剤。
  9. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が配列番号１６、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３８及び配列番号３９から選択されるアミノ酸配列を認識する抗体である、請求項７又は８に記載の予防又は治療剤。
  10. 　抗ＲＧＭａ中和抗体が、下記（ａ）～（ｌ）：
    （ａ）配列番号５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号６に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号９に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号１０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｂ）配列番号１１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号１４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及びSFGをアミノ酸配列に含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｃ）配列番号１７に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号１８に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号１９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２０に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２１に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｄ）配列番号２３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号２４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号２５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号２７に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号２８に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｅ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｆ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR1、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR2及び配列番号３５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR1、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR2及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR3を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｇ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｈ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４１に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｉ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４２に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｊ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４３に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    （ｋ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４４に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、及び
    （ｌ）配列番号２９に記載のアミノ酸配列を含むLCDR１、配列番号３０に記載のアミノ酸配列を含むLCDR２及び配列番号４５に記載のアミノ酸配列を含むLCDR3を含む軽鎖可変領域、並びに配列番号３２に記載のアミノ酸配列を含むHCDR１、配列番号３３に記載のアミノ酸配列を含むHCDR２及び配列番号３４に記載のアミノ酸配列を含むHCDR３を含む重鎖可変領域を含む抗ＲＧＭａ中和抗体、
    から選択される抗体である、請求項７～９のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  11. 　治療を要する哺乳動物に対して有効量のＲＧＭａ阻害物質を投与することを含む、急性期の視神経脊髄炎又は視神経脊髄炎における疼痛症状の予防又は治療方法。
  12. 　ＲＧＭａ阻害物質が抗ＲＧＭａ中和抗体である、請求項１１に記載の予防又は治療方法。
  13. 　ＲＧＭａ阻害物質の、急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤の製造のための使用。
PCT/JP2020/049004 2019-12-26 2020-12-25 急性期の視神経脊髄炎の予防又は治療剤 WO2021132673A1 (ja)

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