WO2021117857A1 - 心拍数低下用組成物 - Google Patents

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WO2021117857A1
WO2021117857A1 PCT/JP2020/046227 JP2020046227W WO2021117857A1 WO 2021117857 A1 WO2021117857 A1 WO 2021117857A1 JP 2020046227 W JP2020046227 W JP 2020046227W WO 2021117857 A1 WO2021117857 A1 WO 2021117857A1
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lactic acid
composition
heart rate
acid bacterium
composition according
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PCT/JP2020/046227
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孝之 利光
紀宏 指原
幸夫 浅見
Original Assignee
株式会社明治
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Publication date
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Priority to US17/784,312 priority patent/US20230058728A1/en
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
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    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
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    • A23C9/123—Fermented milk preparations; Treatment using microorganisms or enzymes using only microorganisms of the genus lactobacteriaceae; Yoghurt
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2400/00—Lactic or propionic acid bacteria
    • A23V2400/11—Lactobacillus
    • A23V2400/169—Plantarum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/225—Lactobacillus
    • C12R2001/25—Lactobacillus plantarum

Definitions

  • the present invention relates to a composition for lowering heart rate.
  • the resting heart rate (pulse) sensitively reflects physical and mental stress. It has also been reported that the higher the resting heart rate, the higher the mortality rate due to cardiovascular disease and coronary disease, and the higher the total mortality rate (for example, Non-Patent Document 1). ). In addition, while the resting heart rate of healthy individuals is approximately 80 beats / minute (bpm: beats per minute), heart rates exceeding 80 bpm increase cardiovascular complications, morbidity, and mortality. It is also known that a heart rate of 80-85 bpm or higher should be considered as a criterion for tachyarrhythmia (tachycardia). Therefore, a tachycardia criterion of 80 bpm or higher is appropriate, and in such subjects, lowering the resting heart rate may reduce the risk of cardiovascular and coronary disease. It can also reduce mortality.
  • tachycardia criterion 80 bpm or higher is appropriate, and in such subjects, lowering the resting heart rate may reduce the risk of cardiovascular and coronary
  • heart rate is known to be closely related to blood pressure, and an increase in heart rate causes diseases such as arteriosclerosis and hypertensive complications (for example, myocardial infarction, cerebral infarction, etc.). It is known to increase risk.
  • One object of the present invention is to provide a composition for effectively lowering the heart rate in a subject.
  • the present inventors have found that when a subject ingests a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus, the heart rate of the subject can be lowered.
  • the present invention is based on these findings.
  • a composition for lowering the heart rate which comprises a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
  • the composition according to [1] which is for humans.
  • the composition according to [1] or [2], wherein the lactic acid bacterium is a lactic acid bacterium having an activity of reducing the blood amount of interleukin-6.
  • the composition according to any one of [1] to [3], wherein the lactic acid bacterium can induce the production of interleukin-10 in mammalian cells.
  • composition according to [4] wherein the mammalian cells are selected from bone marrow-derived dendritic cells and peritoneal macrophages.
  • the lactic acid bacterium is a Lactobacillus plantarum OLL2712 strain deposited under accession number FERM BP-11262.
  • the composition according to any one of [1] to [10], wherein the composition is a pharmaceutical composition.
  • a method for lowering the heart rate of a subject which comprises ingesting a composition containing a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
  • the heart rate can be effectively reduced in a human or other subject.
  • FIG. 1 is a graph showing the correlation between the blood volume of IL-6 and the heart rate in all the subjects in the test group and the control group before the start of ingestion (week 0) of each composition.
  • a composition for lowering the heart rate of a subject which comprises a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus (hereinafter, also simply referred to as “lactic acid bacterium”).
  • lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus
  • the subject to which the composition of the present invention is applied is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, for example, humans, monkeys, chimpanzees, cows, horses, sheep and goats. It is a mammal, preferably a human.
  • the application target may be a target of a normal heart rate, or may be a target of a heart rate higher than the normal heart rate (tachyarrhythmia) (that is, a target of tachycardia).
  • the term "normal heart rate” is the resting heart rate of a subject who is not suffering from a disease (eg, respiratory disease, heart disease, psychiatric disorder, fever, etc.) and has a low risk of death. It may vary depending on the target species, age, gender, etc. On the other hand, if the target heart rate is higher than the normal heart rate range, it can be said to be tachycardia. For example, the normal heart rate in humans is 50 to 80 beats / minute, and if it exceeds this range, it can be said to be tachycardia.
  • a disease eg, respiratory disease, heart disease, psychiatric disorder, fever, etc.
  • lowering a subject's heart rate means that when a lactic acid bacterium or a composition containing the lactic acid bacterium is ingested or administered to the subject, the composition is ingested or not administered as compared to a control in which the composition is not ingested or administered.
  • the heart rate of subjects who ingested or administered the composition decreased statistically significantly (ie, beyond the range of error), or the increase in heart rate was suppressed in subjects whose heart rate tended to increase. Means that it is maintained at a statistically significantly lower level.
  • the statistical analysis of heart rate can be performed by a statistical analysis method known to those skilled in the art, and the comparison between each group can be performed by Mann-Whitney U test, which is the same group.
  • the comparison within for example, the comparison before and after ingestion of the composition in the same group) can be performed by the Wilcoxon signed rank test.
  • the presence or absence of the heart rate lowering effect is specifically determined by the method described in the examples.
  • the composition of the present invention shows a remarkable heart rate lowering effect on a subject having tachycardia such as hypertension or tachyarrhythmia and a subject having a tendency to increase the heart rate, and when the composition of the present invention is not applied.
  • tachycardia such as hypertension or tachyarrhythmia
  • a subject having a tendency to increase the heart rate and when the composition of the present invention is not applied.
  • heart rate for example 0.5-35%, preferably 0.5-20%, more preferably 0.5-15%, even more preferably 1-10%, even more preferably 1-5%.
  • the composition of the present invention also exhibits a heart rate lowering effect on a subject having a normal heart rate, but does not cause an abnormal decrease such as a rapid decrease or bradycardia, but is a mild effect.
  • the heart rate is lowered in the range of 0.5 to 12%, preferably 1 to 10%, and more preferably 1 to 4%.
  • the compositions of the present invention can reduce or maintain the heart rate of a subject and maintain it in a normal range, and thus cardiovascular diseases (eg, heart failure, myocardial infarction, angina, arteriosclerosis, etc.), It can be used to improve symptoms caused by coronary disease, hypertensive complications (hypertensive cardiac hypertrophy, congestive heart failure, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, hypertensive nephropathy) and the like.
  • improvement of symptoms caused by cardiovascular disease includes suppression of an increase in heart rate or decrease in heart rate.
  • “improvement” includes treatment or prevention.
  • “treatment” is not only to stop, alleviate or delay the development or worsening of an abnormality or disease by medical treatment, but also to stop, alleviate or delay the development or worsening of an abnormality or disease by non-medical treatment. It also includes delaying.
  • “prevention” includes preparing in advance for a possible deterioration of an abnormality or disease and preventing the occurrence or recurrence of the abnormality or disease by non-medical or medical practice.
  • the lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus contained in the composition of the present invention is a lactic acid bacterium having an activity of reducing the blood amount of interleukin-6 (IL-6). Is preferable. It is a surprising fact to those skilled in the art that lactic acid bacteria having an activity of reducing the blood volume of IL-6 can be advantageously used for lowering the heart rate.
  • IL-6 interleukin-6
  • reducing the amount of IL-6 means that when a lactic acid bacterium or a composition containing lactic acid bacteria is ingested or administered to a subject, the composition is compared to a subject who has not ingested or administered the composition. In subjects in which the amount of IL-6 in the subject ingested or administered the composition is statistically significantly (ie, beyond the margin of error) or the amount of IL-6 tends to increase. It means that the increase in the amount of IL-6 is suppressed and maintained at a statistically significantly lower level, or the increase in the amount of IL-6 is suppressed.
  • the "activity to reduce the blood volume of IL-6" is the "activity to suppress the increase in the blood volume of IL-6".
  • the statistical analysis of the blood level of IL-6 can be performed by a statistical analysis method known to those skilled in the art, and the comparison between the groups can be performed by the Mann-Whitney U test. The comparison within the same group (for example, the comparison before and after ingestion of the composition in the same group) can be performed by the Wilcoxon signed rank test. The presence or absence of the blood level reducing activity of IL-6 is specifically determined by the method described in Examples.
  • the lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus is preferably a lactic acid bacterium capable of inducing the production of interleukin-10 (IL-10) in mammalian cells.
  • IL-10 interleukin-10
  • the use of lactic acid bacteria that can induce the production of IL-10 is advantageous in reducing heart rate and suppressing inflammation in mammals that ingest it.
  • the mammalian cells are preferably selected from bone marrow-derived dendritic cells and peritoneal macrophages.
  • the IL-10 production-inducing activity of lactic acid bacteria belonging to the genus Lactobacillus can be confirmed by the method described in Examples.
  • the lactic acid bacterium contained in the composition of the present invention can be used without particular limitation as long as it is a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
  • lactic acid bacteria belonging to the genus Lactobacillus include Lactobacillus delbrueckii subsp. Burgaricus, Lactobacillus delbrueckii subsp. Lactis lactis, and Lactobacillus delbrueckii subsp.
  • Lactobacillus helveticus Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus crispatus, Lactobacillus amylovorus, Lactobacillus amylovorus, Lactobacillus amylovorus, Lactobacillus amylovorus Lactobacillus gasseri, Lactobacillus oris, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus fermentum Lactobacillus ), Lactobacillus plantarum, Lactobacillus pentasus, Lactobacillus paraplantarum, Lactobacillus paracollinoides, Lactobacillus paracollinoides, etc. Can be mentioned.
  • Lactobacillus plantarum is preferably used, and more preferably Lactobacillus plantarum OLL2712 strain is used.
  • Lactobacillus plantarum OLL2712 strain was deposited on July 2, 2010 at the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Patent Organism Depositary Center (1-1-1, Higashi, Tsukuba-shi, Japan, Central 6). It has been transferred to International Deposit and has been given the accession number FERM BP-11262. As described in Budapest Notification No.
  • a strain substantially equivalent to the above-mentioned deposited strain can also be used.
  • the substantially equivalent strain is, for example, the above-mentioned strain of a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus, and the nucleotide sequence of the 16S rRNA gene thereof is the same as the nucleotide sequence of the 16S rRNA gene of the deposited strain (SEQ ID NO: 1).
  • a strain having the same mycological properties is preferably a strain having the same activity as the above-mentioned deposited strain in that it has an activity of reducing the blood level of IL-6 in a subject (for example, human being).
  • the strain having the same mycological properties is more preferably the strain inducing the production of IL-10 in mammalian cells, more preferably mammalian bone marrow-derived dendritic cells or peritoneal macrophages, in that it is different from the above-mentioned deposited strain. It is a strain having the same level of activity.
  • the lactic acid bacterium contained in the composition of the present invention as long as the effect of the present invention is exhibited, it is bred from a deposited strain or a strain substantially equivalent thereto by mutation treatment, genetic recombination, selection of a natural mutant strain, or the like. It may be a strain that has been mutated.
  • Examples of the lactic acid bacterium contained in the composition of the present invention include a culture containing the lactic acid bacterium cell itself in addition to the lactic acid bacterium cell itself.
  • the lactic acid bacterium cells both live cells and dead cells can be used, but the dead cells are preferably dead cells, and more preferably the dead cells obtained by heat-treating the live cells (heating). Processed dead cells). That is, the lactic acid bacteria contained in the composition of the present invention preferably include dead cells, and more preferably heat-treated dead cells.
  • the number of passages of lactic acid bacteria is not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, but is, for example, 1 to 30, preferably 5 to 15, and more preferably 11 to 13.
  • the culture conditions for lactic acid bacteria are not particularly limited as long as the effects of the present invention are exhibited, and can be the conditions under which lactic acid bacteria are normally cultured.
  • a medium whey powder and whey protein concentrate are dissolved in sterile water, digested with protease A, yeast extract, fish extract and MnSO 4 are added, and various nutrients (vitamins, minerals, fatty acids) are added. Ester) is added, the pH is adjusted to 6.7 with NaOH, and then the medium obtained by autoclaving and sterilizing can be used.
  • the pH during culturing can be 4.8 to 6.8.
  • K 2 CO 3 can be used to adjust the pH.
  • the temperature during culturing can be 29-40 ° C.
  • Heat treatment for obtaining dead cells is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited, and is carried out under the conditions usually used for sterilizing lactic acid bacteria.
  • lactic acid bacterium in addition to the above heat treatment, for example, those subjected to treatments such as concentration, dilution, freezing, drying, and powdering can also be used.
  • lactic acid bacterium contained in the composition of the present invention those prepared by the above-mentioned culture or various treatments may be used, or a commercially available composition containing the lactic acid bacterium may be used.
  • the number of lactic acid bacteria per weight of the composition is not particularly limited as long as the effects of the present invention are achieved, preferably 10 6 to 10 14 / g, more preferably 10 7 to 10 It is 13 pieces / g, more preferably 10 8 to 10 12 pieces / g, and particularly preferably 10 8 to 10 10 pieces / g.
  • the dry mass of cells per mass of solid content in the composition is preferably 0.01 to 100% by mass, more preferably 1 to 80% by mass, and even more preferably 10 to 10 to 100% by mass. It is 40% by mass.
  • composition of the present invention may contain components other than lactic acid bacteria as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Ingredients other than lactic acid bacteria include, for example, medium components, additives suitable for oral tube intake, solvents such as water, sugars, proteins, lipids, vitamins, minerals, and bioessential trace metals (manganesium sulfate, zinc sulfate). , Magnesium chloride, potassium carbonate, etc.), fragrances, food hygiene or pharmaceutically acceptable carriers, food additives, etc.
  • sugars examples include sugars, modified starches (dextrin, soluble starch, British starch, oxidized starch, starch ester, starch ether, etc.), dietary fiber, and the like.
  • proteins include full fat powder, defatted milk powder, partially defatted milk powder, casein, whey powder, whey protein, whey protein concentrate, whey protein isolate, ⁇ -casein, ⁇ -casein, ⁇ -casein, ⁇ -lacto.
  • Animal and vegetable proteins such as globulin, ⁇ -lactoalbumin, lactoferrin, soybean protein, chicken egg protein, meat protein, hydrolysates of these, butter, milky minerals, cream, whey, non-protein nitrogen, sialic acid, phospholipids,
  • milk-derived components such as lactose.
  • lipids include lard, fish oil and the like, these fractionated oils, hydrogenated oils, ester-exchanged oils and other animal fats and oils, palm oil, safflower oil, corn oil, rapeseed oil, palm oil, these fractionated oils, etc.
  • vegetable oils and fats such as hydrogenated oils and ester exchange oils.
  • vitamins examples include vitamin A, carotene, vitamin B group, vitamin C, vitamin D group, vitamin E, vitamin K group, vitamin P, vitamin Q, niacin, nicotinic acid, pantothenic acid, biotin, inositol, and choline. , Folic acid and the like.
  • minerals include calcium, potassium, magnesium, sodium, copper, iron, manganese, zinc, selenium and the like.
  • the composition of the present invention contains a pharmaceutically acceptable carrier and / or additive, a food hygiene-acceptable carrier and / or additive, and the like, in addition to the lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus. It can be manufactured by. Therefore, according to another aspect of the present invention, there is provided a method for producing a composition for lowering heart rate, which comprises a step of blending a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
  • the composition for lowering the heart rate of the present invention can be provided as a food composition.
  • the food composition of the present invention is used for promoting a decrease in heart rate, suppressing an increase in heart rate, maintaining a normal heart rate, and cardiovascular diseases (for example, heart failure, myocardial infarction, angina, arteriosclerosis, etc.). , Coronary disease, hypertensive complications (hypertensive heart failure, congestive heart failure, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, hypertensive nephropathy) and the like.
  • the food composition of the present invention may be in any form as long as it is a food containing lactic acid bacteria, and is a solution, suspension, emulsion, powder, paste, semi-solid molded product, solid molded product. Any form such as a substance that can be taken orally or by tube may be used.
  • Specific foods include, for example, milk, dairy drinks, soft drinks, fermented milk, lactic acid bacteria drinks, dairy drinks, yogurt, cheese, ice cream, ice cream, chocolate, tablets (tablet), gummy, candy, bread, etc. Examples thereof include biscuits, crackers, pizza crusts, prepared milk powders, liquid milks, liquid foods, foods for the sick, nutritional foods, frozen foods, processed foods, seasonings and other commercial foods.
  • the food composition of the present invention is used for promoting a decrease in heart rate, suppressing an increase in heart rate, maintaining a normal heart rate, promoting a reduction in the risk of cardiovascular disease, promoting a reduction in the risk of coronary disease, and hypertensive complications.
  • the food or drink can be used for promoting the reduction of the risk of hypertension, promoting the production of IL-10, suppressing the production of IL-6, activating the parasympathetic nerve, and the like.
  • foods and drinks include "promoting a decrease in heart rate", “suppressing an increase in heart rate”, “maintaining a normal heart rate”, "preventing cardiovascular diseases", and "coronary disease".
  • display means all actions for informing the consumer of the above-mentioned use, and if the display is such that the above-mentioned use can be recalled or inferred, the purpose of the display and the display are displayed. Regardless of the content, the object to be displayed, the medium, etc., all of them fall under the "display" of the present invention. However, it is preferable to display it in an expression that allows the consumer to directly recognize the above-mentioned use.
  • the display is approved by the government or the like (for example, a display obtained based on various systems established by the government and performed in a manner based on such approval).
  • the display is approved by the government or the like (for example, a display obtained based on various systems established by the government and performed in a manner based on such approval).
  • labeling as health foods, functional foods, foods with functional claims, enteric nutritional foods, special-purpose foods, foods for the sick, functional foods for nutrition, non-medicinal products, etc. can be exemplified, and other welfare.
  • Labels approved by the Ministry of Labor, such as foods for specified health uses, and labels approved by a similar system can be exemplified.
  • Examples of the latter include labeling as a food for specified health use, labeling as a food for specified health use as a condition, labeling to the effect that it affects the structure and function of the body, labeling for reducing the risk of illness, and the like. More specifically, the labeling as a food for specified health use (especially the labeling for health uses) stipulated in the Health Promotion Law Enforcement Regulations (April 30, 2003, Ministry of Health, Labor and Welfare Ordinance No. 86), and this A similar display or the like can be exemplified.
  • the composition for lowering the heart rate of the present invention can be provided as a pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is used for promoting a decrease in heart rate, suppressing an increase in heart rate, maintaining a normal heart rate, and cardiovascular diseases (for example, heart failure, myocardial infarction, angina, arteriosclerosis, etc.). , Coronary disease, hypertensive complications (hypertensive heart failure, congestive heart failure, cerebral hemorrhage, cerebral infarction, hypertensive nephropathy) and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be produced according to the usual production procedure of the food except that it contains lactic acid bacteria.
  • the pharmaceutical composition is a composition prepared by the composition of the present invention as an oral preparation or a parenteral preparation according to a conventional method.
  • the formulation may be combined with an additive that is acceptable for the formulation.
  • Acceptable additives for formulation include, for example, excipients, stabilizers, preservatives, wetting agents, emulsifiers, lubricants, sweeteners, colorants, flavors, buffers, antioxidants, pH. Examples include regulators.
  • the pharmaceutical composition is an oral preparation, it is a solid preparation such as tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills and sustained-release agents, and liquid preparations such as solutions, suspensions and emulsions. It can take the form.
  • the pharmaceutical composition is a parenteral preparation, it can take the form of an injection, a suppository, or the like. From the viewpoint of simplicity of ingestion (administration) to an ingestion target, the pharmaceutical composition is preferably an oral preparation.
  • the intake amount of the composition of the present invention is not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited, and can be appropriately adjusted according to the age, health condition, body weight, etc. of the intake target. Typically, it is 0.01-10000 mg / kg body weight per day, preferably 0.1-1000 mg / kg body weight, more preferably 0.5-300 mg / kg body weight, even more preferably 1-100 mg / kg body weight. Weight.
  • the dry mass of lactic acid bacteria is preferably 0.001 to 1000 mg / kg body weight, more preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight, more preferably 0.05 to 30 mg / kg body weight, and even more preferably 0. . 1-10 mg / kg body weight.
  • the number of lactic acid bacteria is preferably 10 4 to 10 12 / kg body weight, more preferably 10 5 to 10 11 body weight / kg body weight, still more preferably 10 6 to 10 10 body weight / kg body weight, and particularly preferably 10 6 to 10 8 pieces / kg body weight.
  • the composition of the present invention is preferably continuously ingested (administered) over a long period of time, and specifically, continuously ingested (administered) for 3 days or more in order to exert its effect better. It is preferable, and it is more preferable to continuously ingest (administer) for one week or more. Examples of the intake (administration) period include 1 to 6 weeks, 1 to 12 weeks, 2 to 10 weeks, 4 to 10 weeks, 4 to 12 weeks, and the like. As used herein, "continuously” means continuing to ingest a predetermined amount of the composition of the present invention daily.
  • a method for lowering the heart rate in a subject comprising ingesting an effective amount of a composition containing a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus and / or a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
  • the target for ingesting the lactic acid bacterium and / or the composition in the above method is not particularly limited as long as it is a target for which it is necessary to lower the heart rate. It is a target.
  • the intake amount and the intake period of the lactic acid bacterium and / or the composition are not particularly limited as long as the effect of the present invention is exhibited, and it depends on the age, health condition, body weight, etc. of the intake target. It can be adjusted as appropriate.
  • the intake amount and the intake period of the lactic acid bacterium and / or the composition are the same as the intake amount and the intake period of the lactic acid bacterium in the composition of the present invention.
  • a composition comprising a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus and / or a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus.
  • Diseases and disorders caused by an increase in heart rate are not particularly limited, but are, for example, cardiovascular diseases (for example, heart failure, myocardial infarction, angina, arteriosclerosis, etc.), coronary diseases, and hypertensive complications (hypertension).
  • cardiovascular diseases for example, heart failure, myocardial infarction, angina, arteriosclerosis, etc.
  • coronary diseases and hypertensive complications (hypertension).
  • hypertensive complications hypertensive complications (hypertension).
  • Sexual cardiac hypertrophy congestive heart failure, cerebral bleeding, cerebral infarction, hypertensive nephropathy) and the like.
  • the use of a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus for lowering the heart rate is provided.
  • a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus for the production of a composition for lowering heart rate is provided.
  • a lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus for lowering the heart rate is provided.
  • the lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus used in the above-mentioned other aspect the lactic acid bacterium belonging to the genus Lactobacillus used in the composition of the present invention described above can be used.
  • Example 1 Confirmation of heart rate lowering effect of composition containing lactic acid bacteria (1) Selection of subjects (screening) Based on the following selection criteria A and exclusion criteria B, subjects were selected for the confirmation test of the heart rate lowering effect.
  • Table 1 shows the age, sex, body weight, and BMI of the subjects in the control group and the test group.
  • the amount of lactic acid bacteria in the test composition was 5 ⁇ 10 9 or more / 112 g.
  • a composition (control composition) in which 112 g of the same yogurt used in the test composition (yogurt containing no heat-treated lactic acid bacterium Lactobacillus plantarum OLL2712 strain (accession number: FERM BP-11262)) is ingested by the control group. Thing).
  • Each composition was stored refrigerated until ingested by each group of subjects.
  • the heat treatment of lactic acid bacteria was carried out by concentrating the cells to the above concentration and then heating at 60 ° C. for 10 minutes.
  • the amount of IL-6 in the blood was significantly increased in the test group ingested with the test composition after the start of ingestion of the test composition as compared with that before the start of ingestion. However, it decreased, albeit slightly.
  • the amount of IL-6 in the blood tended to increase 12 weeks after the start of ingestion of the control composition, and a significant increase was observed 12 weeks after the start of ingestion of the control composition.
  • the subject is a subject whose blood IL-6 amount tends to increase.
  • the increase in the amount of IL-6 in the blood is suppressed (that is, the amount of IL-6 in the blood is reduced), and in the control group, the increase in the amount of IL-6 in the blood is not suppressed (that is, the increase in the amount of IL-6 in the blood is not suppressed). , The amount of IL-6 in the blood is not reduced).
  • the amount of IL-10 produced by lactic acid bacteria in bone marrow-derived dendritic cells was measured as follows. Bone marrow fluid extracted from the femur of BALB / c mice (manufactured by Nippon SLC Co., Ltd.) was passed through a 70 ⁇ m cell strainer and then hemolyzed, and rabbit IgG was added to prevent nonspecific adsorption. Then, biotin-labeled anti-CD4 antibody, anti-CD8 antibody and I-A d (MHCII marker) was allowed to stand for 30 minutes on ice by adding antibodies. Then, streptavidin magnetic beads and anti-B220 antibody magnetic beads were added.
  • the negative fraction was collected by auto MACS DEPLETE.
  • T cells, B cells and antigen-presenting cells were removed from the cells in the bone marrow fluid, and only immature dendritic cells could be separated.
  • the obtained immature dendritic cells were cultured in 10 ml of 10% RPMI-10 containing GM-CSF, and 5 ml of RPMI-10 containing GM-CSF was added 3 days later. After another 5 days, floating cells were collected and used as bone marrow-derived dendritic cells.
  • Immature dendritic cells obtained were seeded in 96-well plate at 10 5 cells / well, was added heat-killed cells of 10 ug / mL of lactic acid bacteria Lactobacillus plantarum OLL2712 strain. After 24 hours, the culture supernatant was collected, and the amount (concentration) of IL-10 in the collected medium supernatant was measured using a mouse ELISA kit, and the amount of IL-10 produced in bone marrow-derived dendritic cells was measured. Both the antibodies used and the ELISA kit were purchased from Becton Dickinson.
  • the amount of IL-10 produced in bone marrow-derived dendritic cells when the lactobacillus plantarum OLL2712 strain was added at a concentration of 10 ⁇ g / mL. was 1319 ⁇ 62 pg / mL (mean ⁇ standard deviation).
  • the amount of IL-10 produced in bone marrow-derived dendritic cells when the Lactobacillus plantarum OLL2712 strain was not added was 0 pg / mL.
  • Lactobacillus plantarum OLL2712 strain has IL-10 production-inducing activity in bone marrow-derived dendritic cells.
  • the amount of IL-10 produced by lactic acid bacteria in peritoneal macrophages was measured as follows.
  • BALB / c mice manufactured by Nippon SLC Co., Ltd.
  • 4% thioglycolate medium Becton Dickinson
  • PBS washing solution
  • the obtained peritoneal macrophages were seeded into 96 well plates at 10 5 cells / well, was added heat-killed cells of 10 [mu] g / mL of lactic acid bacteria Lactobacillus plantarum OLL2712 strain. After 24 hours, the culture supernatant was collected, and the amount (concentration) of IL-10 in the collected medium supernatant was measured using a mouse ELISA kit, and the amount of IL-10 produced in the peritoneal macrophages was measured. Both the antibodies used and the ELISA kit were purchased from Becton Dickinson.
  • IL-10 production in peritoneal macrophages was measured by the above procedure, The IL-10 production in peritoneal macrophages when Lactobacillus plantarum OLL2712 strain was added at a concentration of 10 ⁇ g / mL was 1178 ⁇ 298 pg / mL (mean ⁇ standard deviation). On the other hand, the amount of IL-10 produced in the peritoneal macrophages when the Lactobacillus plantarum OLL2712 strain was not added was 0 pg / mL.
  • Lactobacillus plantarum OLL2712 strain has IL-10 production-inducing activity in peritoneal macrophages.
  • the effect of the composition of the present invention on the heart rate was evaluated according to the following procedure. First, the heart rate of each subject (62 subjects) in the test group was measured immediately before the start of ingestion of the test composition. Then, each subject in the test group was allowed to ingest 112 g of the test composition daily for 12 weeks. On the other hand, immediately before the start of ingestion of the control composition, the heart rate of each subject (64 persons) in the control group was measured. Then, each subject in the control group was given 112 g of the control composition daily for 12 weeks. During the study, subjects in each group were asked to maintain a normal diet and lifestyle (eg, quantity and quality of exercise). Twelve weeks after the start of ingestion of each composition, the heart rate of each subject was measured on the upper arm after waiting for rest. The measured heart rate of each subject at each time point was analyzed and evaluated by the Wilcoxon signed rank test. The results are shown in Table 3.
  • the heart rate 12 weeks after the start of ingestion of the test composition was significantly lower than that immediately before the start of ingestion.
  • the control group no significant change was observed between the heart rate 12 weeks after the start of ingestion of the control composition and the heart rate immediately before the start of ingestion. From this result, it was shown that the composition of the present invention significantly reduced the heart rate in the subject.
  • FIG. 1 shows a graph showing the correlation between the blood IL-6 amount and the heart rate in all the subjects in the test group and the control group before the start of ingestion (week 0) of each composition.
  • the present invention it is possible to significantly reduce the heart rate in a subject and reduce the risk of diseases such as cardiovascular disease, coronary disease, and hypertensive complications caused by the increase in heart rate.

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Abstract

［課題］ラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む、心拍数低下用組成物を提供する。 ［解決手段］ラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む組成物を対象に摂取させることにより、該対象における心拍数を低下させる。

Description

心拍数低下用組成物 関連出願の参照
　本特許出願は、２０１９年１２月１３日に出願された日本国特許出願２０１９－２２５６８５号に基づく優先権の主張を伴うものであり、かかる先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。
　本発明は、心拍数を低下させるための組成物に関する。
　安静時の心拍（脈拍）数は、肉体的・精神的ストレスを敏感に反映することが知られている。また、安静時心拍数が高いほど心血管系疾患や冠疾患による死亡率が高くなる傾向があり、また、総死亡率も高くなる傾向があることが報告されている（例えば、非特許文献１）。また、健常者の安静時心拍数がおよそ８０回／分（ｂｐｍ：beats per minute）であるのに対し、８０ｂｐｍを超える心拍数が心血管系の合併症、罹患率および死亡率を上昇させること、また、８０～８５ｂｐｍ以上の心拍数を頻脈性不整脈（頻脈）の基準と考えるべきであることも知られている。したがって、頻脈の基準は８０ｂｐｍ以上とするのが妥当であり、そのような対象では、安静時心拍数を低下させることにより心血管系疾患や冠疾患のリスクを低下させられる可能性があり、また死亡率を低下させられる可能性がある。
　また、心拍数は血圧と密接に関連することが知られており、心拍数が上昇することにより、例えば、動脈硬化症、高血圧合併症（例えば、心筋梗塞、脳梗塞等）といった疾患を発症するリスクが増大することが知られている。
　ところで、従来、特定の乳酸菌が、様々な生理機能に影響を及ぼすことが知られている。例えば、マウスにおいて糖や脂質の代謝を改善することが知られている（例えば、特許文献１、非特許文献２および３）。
　しかしながら、乳酸菌の摂取により、摂取対象の心拍数を低下させることができることについては何ら知られていなかった。高い安静時心拍数は心血管系疾患や冠疾患のリスクを高め、結果として高い総死亡率の要因ともなり得ることから、心拍数を効果的に低下させる方法が求められている。
国際公開第２０１２／０１４９７１号
HEART’s Selection（心拍数を考える）「疫学に学ぶ：心拍数と心血管疾患」、２０１１年　４３巻　１１号　１３９７～１４０１ページ T. Toshimitsu et al. "Identification of Lactobacillus plantarum strain that meliorates chronic inflammation and metabolic disorders in obese and type 2 diabetic mice" J Dairy Sci, 99:933-946, 2016 Tohru Sakai et al. "Lactobacillus plantarum OLL2712 regulates glucose metabolism in C57BL/6 mice fed a high-fat diet" J Nutr Sci Vitaminol, 59, 144-147, 2013
　本発明は、対象における心拍数を効果的に低下させるための組成物を提供することを一つの目的とする。
　本発明者らは、鋭意検討の結果、ラクトバチルス属に属する乳酸菌を対象に摂取させた場合に、該対象の心拍数を低下させ得ることを見出した。本発明はこれらの知見に基づくものである。
　本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む、心拍数低下用組成物。
［２］ヒト用である、［１］に記載の組成物。
［３］前記乳酸菌が、インターロイキン－６の血中量の低減活性を有する乳酸菌である、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］前記乳酸菌が、哺乳動物細胞におけるインターロイキン－１０の産生を誘導しうる、［１］～［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］前記哺乳動物細胞が、骨髄由来樹状細胞および腹腔マクロファージから選択される、［４］に記載の組成物。
［６］前記乳酸菌が、配列番号１で表される塩基配列と９０％以上の相同性を有する１６Ｓ　ｒＲＮＡ遺伝子を有するものである、［１］～［５］のいずれかに記載の組成物。
［７］前記乳酸菌がラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）である、［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］前記乳酸菌が、受託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１２６２の下で寄託されたラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）ＯＬＬ２７１２株である、［１］～［７］のいずれかに記載の組成物。
［９］前記乳酸菌が乳酸菌の死菌体を含む、［１］～［８］のいずれかに記載の組成物。［１０］前記乳酸菌が乳酸菌の加熱処理死菌体を含む、［１］～［９］のいずれかに記載の組成物。
［１１］前記組成物が食品組成物である、［１］～［１０］のいずれかに記載の組成物。［１２］前記組成物が医薬組成物である、［１］～［１０］のいずれかに記載の組成物。
［１３］ラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む組成物を対象に摂取させることを含んでなる、該対象の心拍数を低下させる方法。
［１４］心拍数を低下させるため、または心拍数低下用組成物の製造のための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌の使用。
［１５］心拍数を低下させるための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌。
　本発明によれば、ヒトをはじめとする対象において、心拍数を効果的に低下させることができる。
図１は、各組成物の摂取開始前（０週）の被験群および対照群の全被験者におけるＩＬ－６の血中量と心拍数との相関を示すグラフである。
発明の具体的説明
心拍数低下用組成物
　本発明の一つの実施態様によれば、ラクトバチルス属に属する乳酸菌（以下、単に「乳酸菌」ともいう）を含む、対象の心拍数を低下させるための組成物が提供される。
　一つの実施態様によれば、本発明の組成物が適用される対象は、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ウシ、ウマ、ヒツジおよびヤギ等の哺乳類であり、好ましくはヒトである。また、適用対象は、正常心拍数の対象であってもよく、正常心拍数よりも高い心拍数（頻脈性不整脈）の対象（すなわち、頻脈の対象）であってもよい。
　本明細書において「正常心拍数」とは、疾患（例えば、呼吸器疾患、心疾患、精神疾患、発熱等）に罹患しておらず、死亡のリスクが少ない対象の安静時における心拍数であり、対象となる種、年齢、性別等によって異なり得る。一方、対象の心拍数が、正常心拍数の範囲よりも高い場合、頻脈であると言える。例えば、ヒトにおける正常心拍数は、５０～８０回／分であり、この範囲を超える場合には頻脈であると言える。
　本明細書において、対象の心拍数を「低下させる」とは、乳酸菌または乳酸菌を含む組成物が対象に摂取または投与された場合に、組成物を摂取または投与されていない対照と比較して、組成物を摂取または投与された対象の心拍数が統計学的に有意に（すなわち、誤差の範囲を超えて）低下するか、または心拍数が上昇傾向にある対象における心拍数の上昇が抑制され、統計学的に有意に低いレベルに維持されることを意味する。なお、心拍数についての統計学的な解析は、当業者に公知の統計学的解析手法を用いることができ、各群間の比較に関してはマン・ホイットニーのＵ検定によって行うことができ、同一群内の比較（例えば、同一群内の組成物摂取前後の比較）に関してはウィルコクソン符合付順位検定により行うことができる。心拍数低下効果の有無は、具体的には実施例に記載の方法により決定される。
　本発明の組成物は、高血圧や頻脈性不整脈等の頻脈の対象、心拍数が上昇傾向にある対象に対して顕著な心拍数低下効果を示し、本発明の組成物を適用しない場合の心拍数と比較して、例えば０．５～３５％、好ましくは０．５～２０％、より好ましくは０．５～１５％、さらに好ましくは１～１０％、さらに一層好ましくは１～５％の範囲で心拍数を低下させる。また、本発明の組成物は、正常心拍数の対象に対しても心拍数低下効果を示すが、急激な低下や徐脈のような異常な低下をもたらすものではなく、穏やかな効果であり、例えば０．５～１２％、好ましくは１～１０％、より好ましくは１～４％の範囲で心拍数を低下させる。本発明の組成物は、対象の心拍数を低下または維持させて正常な範囲に維持することができるため、心血管系疾患（例えば、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化症等）、冠疾患、高血圧合併症（高血圧性心肥大、うっ血性心不全、脳出血、脳梗塞、高血圧性腎障害）等に起因する症状の改善に用いることができる。本発明の好ましい態様によれば、心血管系疾患に起因する症状の改善は、心拍数の上昇の抑制または心拍数の低下を含んでなる。なお、本明細書において、「改善」とは、治療または予防を包含する。また、「治療」とは、異常または疾患の進展または悪化を、医療行為により止める、緩和するまたは遅延させることだけではなく、異常または疾患の進展または悪化を、非医療行為により止める、緩和するまたは遅延させることも含む。また、「予防」とは、異常または疾患の想定される悪化に対して事前に備え、異常または疾患の発生または再発を非医療行為または医療行為により未然に防ぐことを含む。
　本発明の一つの実施態様によれば、本発明の組成物に含有されるラクトバチルス属に属する乳酸菌は、インターロイキン－６（ＩＬ－６）の血中量の低減活性を有する乳酸菌であることが好ましい。ＩＬ－６の血中量の低減活性を有する乳酸菌が、心拍数の低下のために有利に使用しうることは当業者にとって意外な事実である。
　本明細書において、ＩＬ－６の量について「低減する」とは、乳酸菌または乳酸菌を含む組成物が対象に摂取または投与された場合に、組成物を摂取または投与されていない対象と比較して、組成物を摂取または投与された対象のＩＬ－６の量が統計学的に有意に（すなわち、誤差の範囲を超えて）低下するか、またはＩＬ－６の量が増大傾向にある対象におけるＩＬ－６の量の増大が抑制され、統計学的に有意に低いレベルに維持される、もしくはＩＬ－６の量の統計学的に有意な増大が抑制されることを意味する。したがって、１つの好ましい実施態様によれば、「ＩＬ－６の血中量の低減活性」は、「ＩＬ－６の血中量の増大抑制活性」である。なお、ＩＬ－６の血中量についての統計的な解析は、当業者に公知の統計学的解析手法を用いることができ、各群間の比較に関してはマン・ホイットニーのＵ検定によって行うことができ、同一群内の比較（例えば、同一群内の組成物摂取前後の比較）に関してはウィルコクソン符合付順位検定により行うことができる。ＩＬ－６の血中量の低減活性の有無は、具体的には実施例に記載の方法により決定される。
　また、本発明の一つの実施態様によれば、ラクトバチルス属に属する乳酸菌は、哺乳動物細胞におけるインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の産生を誘導しうる乳酸菌であることが好ましい。ＩＬ－１０の産生を誘導しうる乳酸菌を使用することは、これを摂取する哺乳動物において心拍数を低下させると共に炎症を抑制する上で有利である。上記哺乳動物細胞は、好ましくは骨髄由来樹状細胞および腹腔マクロファージから選択される。ラクトバチルス属に属する乳酸菌のＩＬ－１０産生誘導活性の確認は、実施例に記載の方法により行うことができる。
　本発明の組成物に含まれる乳酸菌は、ラクトバチルス属に属する乳酸菌であれば特に限定されることなく用いることができる。ラクトバチルス属に属する乳酸菌としては、例えば、ラクトバチルス・デルブルエッキイ亜種ブルガリクス（Lactobacillus delbrueckii subsp. burgaricus）、ラクトバチルス・デルブルエッキイ亜種ラクティス（Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis）、ラクトバチルス・カゼイ（Lactobacillus casei）、ラクトバチルス・ヘルベティクス（Lactobacillus helveticus）、ラクトバチルス・アシドフィルス（Lactobacillus acidophilus）、ラクトバチルス・クリスパタス（Lactobacillus crispatus）、ラクトバチルス・アミロボラス（Lactobacillus amylovorus）、ラクトバチルス・ガリナルム（Lactobacillus gallinarum）、ラクトバチルス・ガセリ（Lactobacillus gasseri）、ラクトバチルス・オリス（Lactobacillus oris）、ラクトバチルス・ラムノサス（Lactobacillus rhamnosus）、ラクトバチルス・ジョンソニイ（Lactobacillus johnsonii）、ラクトバチルス・フェルメンタム（Lactobacillus fermentum）、ラクトバチルス・ブレビス（Lactobacillus brevis）、ラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）、ラクトバチルス・ペントサス（Lactobacillus pentosus）、ラクトバチルス・パラプランタラム（Lactobacillus paraplantarum）、ラクトバチルス・パラコリノイデス（Lactobacillus paracollinoides）、ラクトバチルス・ハメシ（Lactobacillus hammesii）等が挙げられる。上記乳酸菌としては、好ましくはラクトバチルス・プランタラム、より好ましくはラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株が用いられる。
　ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株は、２０１０年７月２日付で独立行政法人　産業技術総合研究所　特許生物寄託センター（日本国茨城県つくば市東１丁目１番地１中央第６）に寄託され、その後、国際寄託に移管され受託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１２６２が付与されている。なお、Budapest Notification No. 282 (http://www.wipo.int/treaties/en/notifications/budapest/treaty_budapest_282.html)に記載されるとおり、独立行政法人製品評価技術基盤機構（ＩＰＯＤ、ＮＩＴＥ）が独立行政法人　産業技術総合研究所　特許生物寄託センター（ＩＰＯＤ、ＡＩＳＴ）から特許微生物寄託業務を承継したため、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株は、現在は、独立行政法人製品評価技術基盤機構（ＩＰＯＤ、ＮＩＴＥ）（千葉県木更津市かずさ鎌足２－５－８　１２０号室）に受託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１２６２のもとで寄託されている。
　本発明の組成物に含まれる乳酸菌としては、上記寄託菌株と実質的に同等の菌株を用いることもできる。実質的に同等の菌株とは、例えば、上述したラクトバチルス属に属する乳酸菌の菌株であって、その１６Ｓ　ｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列が、上記寄託菌株の１６Ｓ　ｒＲＮＡ遺伝子の塩基配列（配列番号１）と９０％以上、好ましくは９５％以上、より好ましくは９８％以上、より一層好ましくは９９％以上の相同性を有し、かつ、好ましくは上記菌株と同一の菌学的性質を有する菌株を言う。同一の菌学的性質を有する菌株は、好ましくは対象（例えば、ヒト等）におけるＩＬ－６の血中量の低減活性を有する点で、上記寄託菌株と同程度の活性を有する菌株である。また、同一の菌学的性質を有する菌株は、好ましくは哺乳動物細胞、より好ましくは哺乳動物の骨髄由来樹状細胞または腹腔マクロファージにおけるＩＬ－１０の産生誘導活性を有する点で、上記寄託菌株と同程度の活性を有する菌株である。さらに、本発明の組成物に含まれる乳酸菌としては、本発明の効果が奏される限り、寄託菌株またはそれと実質的に同等の菌株から、変異処理、遺伝子組み換え、自然変異株の選択等によって育種された菌株であってもよい。
　本発明の組成物に含まれる乳酸菌としては、乳酸菌の菌体そのものの他に、例えば乳酸菌の菌体を含む培養物等が挙げられる。乳酸菌の菌体としては、生菌体および死菌体のいずれも用いることができるが、好ましくは死菌体であり、より好ましくは生菌体を加熱処理することにより得られる死菌体（加熱処理死菌体）である。すなわち、本発明の組成物に含まれる乳酸菌には、好ましくは死菌体、より好ましくは加熱処理死菌体が含まれる。また、乳酸菌の継代数は、本発明の効果が奏される限り特に限定されないが、例えば、１～３０、好ましくは５～１５、より好ましくは１１～１３である。
　乳酸菌の培養条件としては、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、通常乳酸菌が培養される条件とすることができる。例えば、培地としては、ホエイ粉末、ホエイタンパク質濃縮物を滅菌水に溶解し、プロテアーゼＡにより消化した後、酵母抽出物、魚抽出物およびＭｎＳＯ４を添加し、さらに各種栄養素（ビタミン、ミネラル、脂肪酸エステル）を添加し、ＮａＯＨによりｐＨを６．７に調整した後、オートクレーブにかけて滅菌して得られる培地を用いることができる。また、培養中のｐＨは４．８～６．８とすることができる。ｐＨの調整にはＫ２ＣＯ３を用いることができる。培養中の温度は２９～４０℃とすることができる。
　加熱処理死菌体を得るための加熱処理は、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、乳酸菌を殺菌するために通常用いられる条件で行われる。
　乳酸菌としては、上記加熱処理の他に、例えば濃縮や希釈、凍結、乾燥、粉末化等の処理を行ったものを用いることもできる。
　本発明の組成物に含まれる乳酸菌としては、上述した培養や各種処理によって調製したものを用いてもよく、乳酸菌を含有する市販の組成物を用いてもよい。
　本発明の組成物において、組成物の質量当たりの乳酸菌の個数は、本発明の効果が奏される限り特に限定されないが、好ましくは１０６～１０１４個／ｇ、より好ましくは１０７～１０１３個／ｇ、より一層好ましくは１０８～１０１２個／ｇ、特に好ましくは１０８～１０１０個／ｇである。また、本発明の組成物において、組成物中の固形分の質量当たりの菌体乾燥質量は、好ましくは０．０１～１００質量％、より好ましくは１～８０質量％、より一層好ましくは１０～４０質量％である。
　本発明の組成物は、本願発明の効果を妨げない限り、乳酸菌以外の成分を含んでいてもよい。乳酸菌以外の成分としては、例えば、培地成分、経口経管摂取に適した添加物、水等の溶媒、糖質、タンパク質、脂質、ビタミン類、ミネラル類、生体必須微量金属（硫酸マンガン、硫酸亜鉛、塩化マグネシウム、炭酸カリウム等）、香料、食品衛生上または薬学的に許容可能な担体、食品添加物等が挙げられる。
　糖質としては、例えば、糖類、加工澱粉（デキストリン、可溶性澱粉、ブリティッシュスターチ、酸化澱粉、澱粉エステル、澱粉エーテル等）、食物繊維等が挙げられる。
　タンパク質としては、例えば、全脂粉乳、脱脂粉乳、部分脱脂粉乳、カゼイン、ホエイ粉、ホエイタンパク質、ホエイタンパク質濃縮物、ホエイタンパク質分離物、α－カゼイン、β－カゼイン、κ－カゼイン、β－ラクトグロブリン、α－ラクトアルブミン、ラクトフェリン、大豆タンパク質、鶏卵タンパク質、肉タンパク質等の動植物性タンパク質、これらの加水分解物、バター、乳性ミネラル、クリーム、ホエイ、非タンパク態窒素、シアル酸、リン脂質、乳糖等の各種乳由来成分等が挙げられる。
　脂質としては、例えば、ラード、魚油等、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の動物性油脂、パーム油、サフラワー油、コーン油、ナタネ油、ヤシ油、これらの分別油、水素添加油、エステル交換油等の植物性油脂等が挙げられる。
　ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、カロチン類、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＤ群、ビタミンＥ、ビタミンＫ群、ビタミンＰ、ビタミンＱ、ナイアシン、ニコチン酸、パントテン酸、ビオチン、イノシトール、コリン、葉酸等が挙げられる。
　ミネラル類としては、例えば、カルシウム、カリウム、マグネシウム、ナトリウム、銅、鉄、マンガン、亜鉛、セレン等が挙げられる。
　本発明の組成物は、ラクトバチルス属に属する乳酸菌の他に、上述の通り、薬学的に許容可能な担体および／または添加物、食品衛生上許容可能な担体および／または添加物等を配合することにより製造することができる。したがって、本発明の別の態様によれば、ラクトバチルス属に属する乳酸菌を配合する工程を含んでなる、心拍数低下用組成物の製造方法が提供される。
　本発明の一つの実施態様によれば、本発明の心拍数低下用組成物を食品組成物として提供することができる。本発明の食品組成物は、心拍数の低下促進用、心拍数の上昇抑制用、正常心拍数の維持用、心血管系疾患（例えば、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化症等）、冠疾患、高血圧合併症（高血圧性心肥大、うっ血性心不全、脳出血、脳梗塞、高血圧性腎障害）等の疾患の予防および／または治療用であってもよい。
　本発明の食品組成物は、乳酸菌を含有し得る食品であればどのような形態のものであってもよく、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、ペースト、半固体成形物、固体成形物等、経口または経管摂取可能な形態であればよい。具体的な食品としては、例えば、牛乳、乳飲料、清涼飲料、発酵乳、乳酸菌飲料、乳性飲料、ヨーグルト、チーズ、アイスクリーム、氷菓、チョコレート、タブレット（錠菓）、グミ、キャンディー、パン、ビスケット、クラッカー、ピッツァクラスト、調製粉乳、液体ミルク、流動食、病者用食品、栄養食品、冷凍食品、加工食品、調味料その他の市販食品等が挙げられる。
　本発明の食品組成物は、心拍数の低下促進用、心拍数の上昇抑制用、正常心拍数の維持用、心血管系疾患のリスク低下促進用、冠疾患のリスク低下促進用、高血圧合併症のリスク低下促進用、ＩＬ－１０の産生促進用、ＩＬ－６の産生抑制用、副交感神経の活性化用等の用途が表示された飲食品とすることができる。具体的には、飲食品には、「心拍数の低下促進用」、「心拍数の上昇抑制用」、「正常心拍数の維持用」、「心血管系疾患の予防用」、「冠疾患の予防用」、「高血圧合併症の予防用」、「ＩＬ－１０の産生促進用」、「ＩＬ－６の産生抑制用」、「副交感神経の活性化用」、「リラックスするのを助ける」等の表示をすることができる。また、これらの以外の表示であっても、ＩＬ－１０の産生促進、ＩＬ－６の産生抑制によって生じる効果を表す文言であれば、同様に使用できる。
　本明細書において「表示」とは、需要者に対して上記用途を知らしめるための全ての行為を意味し、上記用途を想起・類推させうるような表示であれば、表示の目的、表示の内容、表示する対象物及び媒体等の如何に拘わらず、すべて本発明の「表示」に該当する。しかしながら、需要者が上記用途を直接的に認識できるような表現により表示することが好ましい。
　表示としては、行政等によって許可された表示（例えば、行政が定める各種制度に基づいて認可を受け、そのような認可に基づいた態様で行う表示）であることが好ましい。例えば、健康食品、機能性食品、機能性表示食品、経腸栄養食品、特別用途食品、病者用食品、栄養機能食品、医薬用部外品等としての表示を例示することができ、その他厚生労働省によって認可される表示、例えば、特定保健用食品、これに類似する制度にて認可される表示を例示できる。後者の例としては、特定保健用食品としての表示、条件付き特定保健用食品としての表示、身体の構造や機能に影響を与える旨の表示、疾病リスク低減表示等を例示することができる。さらに詳細には、健康増進法施行規則（平成１５年４月３０日日本国厚生労働省令第８６号）に定められた特定保健用食品としての表示（特に保健の用途の表示）、およびこれに類する表示等を例示することができる。
　本発明の別の態様によれば、本発明の心拍数低下用組成物を医薬組成物として提供することができる。本発明の医薬組成物は、心拍数の低下促進用、心拍数の上昇抑制用、正常心拍数の維持用、心血管系疾患（例えば、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化症等）、冠疾患、高血圧合併症（高血圧性心肥大、うっ血性心不全、脳出血、脳梗塞、高血圧性腎障害）等の疾患の予防および／または治療用であってもよい。本発明の医薬組成物は、乳酸菌を含有させる以外は、当該食品の通常の製造手順に従って製造することができる。ここで、医薬組成物とは、本発明の組成物を、常法に従って、経口製剤または非経口製剤として調製したものである。製剤化には、製剤化のために許容可能な添加剤を併用してもよい。製剤化のために許容可能な添加剤としては、例えば、賦形剤、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香料、緩衝剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤等が挙げられる。医薬組成物が経口製剤の場合には、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、徐放剤等の固形製剤、溶液、懸濁液、乳濁液等の液状製剤の形態をとることができる。また、医薬組成物が非経口製剤の場合には、注射剤や座剤等の形態をとることができる。なお、摂取対象への摂取（投与）の簡易性の点からは、医薬組成物では、経口製剤であることが好ましい。
　本発明の組成物の摂取量は、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、摂取対象の年齢、健康状態、体重等に応じて適宜調整することができる。典型的には、一日当たり０．０１～１００００ｍｇ／ｋｇ体重であり、好ましくは０．１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．５～３００ｍｇ／ｋｇ体重、より一層好ましくは１～１００ｍｇ／ｋｇ体重である。また、乳酸菌の菌体乾燥質量として、好ましくは０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは０．０５～３０ｍｇ／ｋｇ体重、より一層好ましくは０．１～１０ｍｇ／ｋｇ体重である。また、乳酸菌の個数として、好ましくは１０４～１０１２個／ｋｇ体重、より好ましくは１０５～１０１１個／ｋｇ体重、より一層好ましくは１０６～１０１０個／ｋｇ体重、特に好ましくは１０６～１０８個／ｋｇ体重である。
　本発明の組成物は、その効果をよりよく発揮させるために、長期間にわたって継続的に摂取（投与）することが好ましく、具体的には、３日以上継続的に摂取（投与）することが好ましく、１週間以上継続的に摂取（投与）することがより好ましい。摂取（投与）期間としては、例えば、１～６週間、１～１２週間、２～１０週間、４～１０週間、４～１２週間等が挙げられる。本明細書において「継続的」とは、本発明の組成物を毎日決められた量摂取し続けることを意味する。
　本発明の別の態様によれば、ラクトバチルス属に属する乳酸菌および／またはラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む組成物の有効量を対象に摂取させることを含む、該対象における心拍数を低下させる方法が提供される。
　前記方法における乳酸菌および／または組成物の摂取対象は、心拍数を低下させる必要がある対象であれば特に限定されず、例えば、頻脈性不整脈の症状を有する対象、心拍数が上昇傾向にある対象である。
　心拍数を低下させる方法において、上記乳酸菌および／または組成物の摂取量および摂取期間は、本発明の効果が奏される限り特に限定されず、摂取対象の年齢、健康状態、体重等に応じて適宜調整することができる。典型的には、本発明の方法において、上記乳酸菌および／または組成物の摂取量および摂取期間は、本発明の組成物における乳酸菌の摂取量および摂取期間と同様とされる。
　本発明の別の態様によれば、ラクトバチルス属に属する乳酸菌および／またはラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む組成物の有効量を対象に摂取させることを含む、該対象における心拍数の上昇により引き起こされる疾患および／または障害を治療および／または予防する方法が提供される。
　心拍数の上昇により引き起こされる疾患、障害としては、特に限定されないが、例えば、心血管系疾患（例えば、心不全、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化症等）、冠疾患、高血圧合併症（高血圧性心肥大、うっ血性心不全、脳出血、脳梗塞、高血圧性腎障害）等が挙げられる。
　本発明の別の態様によれば、心拍数低下のための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌の使用が提供される。
　本発明の別の態様によれば、心拍数低下用組成物の製造のための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌の使用が提供される。
　本発明の別の態様によれば、心拍数を低下させるための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌が提供される。
　上記の別の態様において用いられるラクトバチルス属に属する乳酸菌としては、上述した本発明の組成物において用いられるラクトバチルスに属する乳酸菌のものを用いることができる。
　以下の例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
例１：乳酸菌を含有する組成物の心拍数低下効果の確認
（１）被験者の選定（スクリーニング）
　以下の選択基準Ａおよび除外基準Ｂに基づき、心拍数低下効果の確認試験のための被験者を選定した。
Ａ：選択基準
　・２０歳以上６４歳以下の健康な男女
　・スクリーニング検査時に空腹血糖値が１００～１２５ｍｇ／ｄＬの者
　・スクリーニング検査時に血中ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１ｃ）値が５．６～６．４の者
　なお、「糖尿病の分類と診断基準に関する委員会報告（国際標準化対応版）」、清野ら、糖尿病　５５巻　７号（２０１２）の記載によれば、選択基準Ａに示す空腹血糖値およびＨｂＡ１ｃ値を満たす被験者は、現在、糖尿病の疑いが否定できないグループ、糖尿病ではないものの将来的な糖尿病の発症リスクが高いグループと診断される。すなわち、選択基準Ａに該当する被験者では、加齢や不健康な生活習慣に伴う脂肪組織の慢性炎症等に起因して、糖や脂質の代謝機能の低下が生じつつあると考えられる。具体的には、脂肪組織において単球走化性促進因子（Monocyte Chemotactic Protein-1: ＭＣＰ－１）やＩＬ－６等の炎症性サイトカインが増加することにより、脂肪組織へのマクロファージの浸潤が亢進し、糖や脂質の正常な代謝に必要なホルモンの産生が減少することが知られている（Xu H et al. “Chronic inflammation in fat plays a crucial role in the development of obesity-related insulin resistance” J Clin Invest, 112: 1821-1830, 2003およびWeisberg SP et al. “CCR2 modulates inflammatory and metabolic effects of high-fat feeding” J Clin Invest, 116: 115-124, 2006）。このことから、選択基準Ａに示す空腹血糖値およびＨｂＡ１ｃ値を満たす被験者は、生活習慣の改善等の介入をしない場合には、ＩＬ－６の血中量が経時的に増大する傾向を有していると考えられる。さらに、本試験は、ヒトにおいて体重が増加する傾向にある８月～１１月に行われたため、脂肪細胞によるＩＬ－６の産生量が増大し、その結果、ＩＬ－６の血中量が増大する傾向にあった。
Ｂ：除外基準
　・血糖値に影響を及ぼす薬物治療中の者
　・スクリーニング検査前１ヶ月間に、血糖値に影響を及ぼすサプリメントまたは健康食品を摂取する習慣があった者
　・スクリーニング検査前３ヶ月間に、発酵乳または乳酸菌飲料を週３回以上摂取する習慣があった者
　・牛乳に対するアレルギーを有する者
　・スクリーニング検査の結果、糖尿病と診断され、薬物治療を必要とする者
　・重度の全身性疾患に罹患している者
　・毎日の薬物治療を必要とする慢性疾患に罹患している者
　・スクリーニング検査時の臨床検査により被験者として不適切と判断された者
　・１ヶ月以内に２００ｍＬ超の輸血を受けた者、または３ヶ月以内に４００ｍＬ超の輸血を受けた者
　・アルコール多飲用者
　・アルコール依存症または薬物依存症の者
　・本試験への参加同意取得前１ヶ月以内に他の臨床試験に参加していた者
　・妊娠中または授乳中の者
　・その他、試験責任医師に被験者として不適切と判断された者
　１５９３名の志願者から、上記基準に基づいて１２６名の被験者を選定した。対照群および被験群の被験者の年齢、性別、体重、ＢＭＩを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
（２）組成物の調製
　生乳、脱脂粉乳、クリーム、砂糖およびステビアを含む混合物に、乳酸菌スターターとして、ラクトバチルス・デルブルッキー・サブスピーシーズ・ブルガリカス（Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus）菌およびストレプトコッカス・サーモフィルス（Streptococcus thermophilus）菌を添加して、４３℃の温度環境下、約３時間発酵させてヨーグルトを調製した。調製したヨーグルトに、加熱処理した乳酸菌ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１２６２）を添加して、被験群に摂取させる組成物（被験組成物）を１１２ｇ得た。被験組成物における乳酸菌の菌体量は、５×１０９個以上／１１２ｇであった。一方、被験組成物で用いたものと同じヨーグルト（加熱処理した乳酸菌ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株（受託番号：ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１２６２）を含まないヨーグルト）１１２ｇを対照群に摂取させる組成物（対照組成物）とした。各群の被験者が摂取するまで各組成物を冷蔵状態で保存した。なお、乳酸菌の加熱処理は、菌体を上記濃度となるように濃縮した後、６０℃で１０分間加熱することにより行った。
（３）ＩＬ－６の血中量に対する効果
　以下の手順に従って、本発明の組成物がＩＬ－６の血中量に及ぼす影響について評価を行った。
　まず、上記（１）で選定された被験群の各被験者（６２名）に、被験組成物１１２ｇを１２週間にわたり毎日摂取させた。また、上記（１）で選定された対照群の各被験者（６４名）に、対照組成物１１２ｇを１２週間にわたり毎日摂取させた。各群について、摂取開始から４週後、８週後および１２週後の各時点において採血を行い、血清を用いてＩＬ－６の血中量（濃度）をＢｉｏ－Ｐｌｅｘ　マルチプレックスシステムを用いて測定した。
　各時点におけるＩＬ－６の測定値を、マン・ホイットニーのＵ検定により評価した。結果を表２に示す。なお、表中の数値の単位はいずれもｐｇ／ｍＬである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２に示すように、血中のＩＬ－６量は、被験組成物を摂取させた被験群においては、被験組成物の摂取開始後において、摂取開始前と比較して有意な増大は見られず、若干ではあるものの減少した。一方、対照組成物を摂取させた対照群においては、対照組成物の摂取開始から１２週後にかけて血中のＩＬ－６量が増大する傾向にあり、摂取開始から１２週後には有意な増大が見られた。上記（１）の「Ａ：選択基準」に記載されているように、本実施例においては、血中のＩＬ－６量が増大する傾向にある被験者を対象にしていることを踏まえると、被験群においては、血中のＩＬ－６量の増大が抑制され（すなわち、血中のＩＬ－６量が低減され）、対照群においては、血中のＩＬ－６量の増大が抑制されない（すなわち、血中のＩＬ－６量が低減されない）ことが示された。
（４）骨髄由来樹状細胞および腹腔マクロファージにおけるインターロイキン－１０の産生に対する効果
　以下の手順に従って、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株が骨髄由来樹状細胞および腹腔マクロファージのそれぞれにおけるインターロイキン－１０（ＩＬ－１０）の産生に及ぼす影響について評価を行った。
　骨髄由来樹状細胞における乳酸菌のＩＬ－１０産生量は、以下のように測定した。ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本ＳＬＣ株式会社製）の大腿骨より抽出した骨髄液を、７０μｍセルストレイナーに通した後溶血し、非特異的吸着を防ぐためにウサギＩｇＧを添加した。次いで、ビオチン標識抗ＣＤ４抗体、抗ＣＤ８抗体およびＩ－Ａｄ（ＭＨＣIIマーカー）抗体を添加して氷上で３０分静置した。次いで、ストレプトアビジン磁気ビーズと抗Ｂ２２０抗体磁気ビーズを添加した。再度４０μｍのセルストレイナーを通した後、ａｕｔｏ　ＭＡＣＳ　ＤＥＰＬＥＴＥでネガティブ画分を回収した。この操作により骨髄液中細胞からＴ細胞、Ｂ細胞や抗原提示細胞を除去し、未熟樹状細胞のみを分離できたものとした。
　得られた未成熟樹状細胞を１０％　ＧＭ－ＣＳＦ入りＲＰＭＩ－１０　１０ｍｌで培養し、３日後にＧＭ－ＣＳＦ入りＲＰＭＩ－１０を５ｍｌ添加した。さらに５日後に浮遊細胞を回収し、骨髄由来樹状細胞として使用した。
　得られた未成熟樹状細胞を１０５個／ウェルとなるように９６穴プレートに播種し、１０ｕｇ／ｍＬの乳酸菌ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株の加熱処理死菌体を添加した。２４時間後に培養上清を回収し、マウスＥＬＩＳＡキットを用いて、回収した培地上清中のＩＬ－１０量（濃度）を測定し、骨髄由来樹状細胞におけるＩＬ－１０産生量を測定した。なお、使用した抗体類およびＥＬＩＳＡキットはいずれもＢｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社より購入した。
　上記手順により骨髄由来樹状細胞におけるＩＬ－１０の産生量を測定したところ、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株を１０μｇ／ｍＬの濃度で添加した場合の骨髄由来樹状細胞におけるＩＬ－１０の産生量は、１３１９±６２ｐｇ／ｍＬ（平均値±標準偏差）であった。一方、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株を添加しなかった場合の骨髄由来樹状細胞におけるＩＬ－１０の産生量は、０ｐｇ／ｍＬであった。
　これらの結果から、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株は、骨髄由来樹状細胞においてＩＬ－１０産生誘導活性を有することが示された。
　また、腹腔マクロファージにおける乳酸菌のＩＬ－１０の産生量は、以下のように測定した。ＢＡＬＢ／ｃマウス（日本ＳＬＣ株式会社製）に４％チオグリコレート培地（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）２ｍｌを腹腔内投与し、４日間飼育した。腹腔内に５ｍｌのＰＢＳ（洗浄液）を注入した後、洗浄液を回収して腹腔マクロファージを得た。
　得られた腹腔マクロファージを１０５個／ウェルで９６穴プレートに播種し、１０μｇ／ｍＬの乳酸菌ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株の加熱処理死菌体を添加した。２４時間後に培養上清を回収し、マウスＥＬＩＳＡキットを用いて、回収した培地上清中のＩＬ－１０量（濃度）を測定し、腹腔マクロファージにおけるＩＬ－１０産生量を測定した。なお、使用した抗体類およびＥＬＩＳＡキットはいずれもＢｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社より購入した。
　上記手順により腹腔マクロファージにおけるＩＬ－１０の産生量を測定したところ、
ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株を１０μｇ／ｍＬの濃度で添加した場合の腹腔マクロファージにおけるＩＬ－１０産生量は、１１７８±２９８ｐｇ／ｍＬ（平均値±標準偏差）であった。一方、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株を添加しなかった場合の腹腔マクロファージにおけるＩＬ－１０の産生量は、０ｐｇ／ｍＬであった。
　これらの結果から、ラクトバチルス・プランタラムＯＬＬ２７１２株は、腹腔マクロファージにおいてＩＬ－１０産生誘導活性を有することが示された。
（５）心拍数低下効果の評価
　以下の手順に従って、本発明の組成物が心拍数に及ぼす影響について評価を行った。
　まず、被験組成物の摂取開始直前に、被験群の各被験者（６２名）の心拍数を測定した。その後、被験群の各被験者に、被験組成物１１２ｇを１２週間にわたり毎日摂取させた。一方、対照組成物の摂取開始直前に、対照群の各被験者（６４名）の心拍数を測定した。その後、対照群の各被験者に、対照組成物１１２ｇを１２週間にわたり毎日摂取させた。なお、試験中、各群の被験者には、通常の食生活および生活習慣（例えば、運動の量や質）を維持するよう要請した。各組成物の摂取開始から１２週間後に、各被験者の心拍数を、安静待機の後、上腕にて測定した。各時点における各被験者の心拍数の測定値を、ウィルコクソン符合付順位検定により解析し、評価した。結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３に示すように、被験群においては、被験組成物の摂取開始後１２週の心拍数が、摂取開始直前に対して有意に低下していた。一方、対照群においては、対照組成物の摂取開始後１２週の心拍数と摂取開始直前の心拍数との間に有意な変化は見られなかった。この結果から、本発明の組成物は、対象における心拍数を有意に低減させることが示された。
（６）血中ＩＬ－６量と心拍数との相関
　以下の手順に従って、血中のＩＬ－６の量と心拍数との相関について検討した。具体的には、上記（３）で測定した、各組成物の摂取開始前（０週）の被験群および対照群の全被験者における血中ＩＬ－６量と、上記（５）で測定した、各組成物の摂取開始前（０週）の被験群および対照群の全被験者における心拍数との相関を確認した。各組成物の摂取開始前（０週）の被験群および対照群の全被験者における血中ＩＬ－６量と心拍数との相関を示すグラフを図１に示す。
　図１の結果から、血中のＩＬ－６量と心拍数とが有意に相関していることが示された（Ｒ＝０．４２５、Ｐ＜０．００１）。
　上述したように、表２の結果から、被験組成物を摂取させた被験群においては、血中のＩＬ－６量の増大が抑制され、さらには減少する傾向にあることが示された。さらに、図１の結果から、血中のＩＬ－６量と心拍数との間に高い相関が見られることが示された。これらの結果から、被験群における心拍数の低下が、被験者の血中のＩＬ－６の量の増大抑制によるものであることが示唆された。
　本発明によれば、対象における心拍数を顕著に低下させ、心拍数の上昇により引き起こされる心血管系疾患、冠疾患、高血圧合併症等の疾患のリスクを低減することができる。

Claims (15)

  1. 　ラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む、心拍数低下用組成物。
  2. 　ヒト用である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　前記乳酸菌が、インターロイキン－６の血中量の低減活性を有する乳酸菌である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　前記乳酸菌が、哺乳動物細胞におけるインターロイキン－１０の産生を誘導しうる、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　前記哺乳動物細胞が、骨髄由来樹状細胞および腹腔マクロファージから選択される、請求項４に記載の組成物。
  6. 　前記乳酸菌が、配列番号１で表される塩基配列と９０％以上の相同性を有する１６Ｓ　ｒＲＮＡ遺伝子を有するものである、請求項１～５のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　前記乳酸菌がラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　前記乳酸菌が、受託番号ＦＥＲＭ　ＢＰ－１１２６２の下で寄託されたラクトバチルス・プランタラム（Lactobacillus plantarum）ＯＬＬ２７１２株である、請求項１～７のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　前記乳酸菌が乳酸菌の死菌体を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　前記乳酸菌が乳酸菌の加熱処理死菌体を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の組成物。
  11. 　前記組成物が食品組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  12. 　前記組成物が医薬組成物である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　ラクトバチルス属に属する乳酸菌を含む組成物を対象に摂取させることを含んでなる、該対象の心拍数を低下させる方法。
  14. 　心拍数を低下させるため、または心拍数低下用組成物の製造のための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌の使用。
  15. 　心拍数を低下させるための、ラクトバチルス属に属する乳酸菌。
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