WO2021065893A1 - テトラリン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩 - Google Patents

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    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • An object of the present invention is to provide a novel compound useful as an excellent orexin receptor agonist.
  • Narcolepsy is a sleep disorder caused by the brain's inability to control the sleep / wake cycle.
  • the main symptoms of narcolepsy include intolerable drowsiness during the day, cataplexy induced by emotions (especially strong joy and surprise), hallucinations during sleep, and paralysis during sleep, and people with narcolepsy live in society. Overall, it has been seriously affected.
  • the prevalence of narcolepsy is estimated to be 0.05 to 0.2% (0.16 to 0.18% in Japan), which is not a rare disease.
  • the mainstream treatment for narcolepsy is drug therapy and lifestyle guidance.
  • Methylphenidate, modafinyl and pemoline are used as drug therapies to control daytime sleepiness, tricyclic antidepressants, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and serotonin to control cataplexy.
  • SSRIs selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRIs -Noradrenaline reuptake inhibitors
  • Orexin is a neuropeptide existing in the lateral hypothalamus, and there are two types of peptides, orexin-A and orexin-B (hyporectin 1, hypolectin 2 (Non-Patent Document 1)). These bind to the orexin 1 receptor (hereinafter, also referred to as OX1R) and the orexin 2 receptor (hereinafter, also referred to as OX2R), which are G protein-coupled receptors (Non-Patent Document 2).
  • OX1R orexin 1 receptor
  • OX2R G protein-coupled receptors
  • Non-Patent Document 3 Mouse and dog model experiments suggested that a deficiency of the orexin receptor (expressing both OX1R and OX2R) or a deficiency of OX2R causes narcolepsy (Non-Patent Document 3). Furthermore, mouse model experiments suggested that the function of OX2R is important for maintaining arousal (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Non-Patent Document 6 Los of orexin nerve and decrease in orexin concentration were confirmed. Thus, it is strongly suggested that narcolepsy is likely to be caused by orexin deficiency.
  • Orexin receptors are widespread in the brain. Orexin is a peptide and has extremely low permeability to the blood-brain barrier, so it is not useful for pharmaceutical purposes. Therefore, it is desired to reduce the molecular weight of the orexin receptor agonist.
  • a compound having a cyclic guanidine skeleton has been disclosed as a low-molecular-weight OX2R agonist (Patent Document 1).
  • orexin system is thought to not only regulate sleep and wakefulness as described above, but also appropriately control feeding behavior according to emotions and energy balance.
  • Fasting mice increase the amount of food-seeking behavior by increasing awakening time and reducing sleep time.
  • OX2R has been shown to be involved in body weight homeostasis by improving leptin sensitivity (Non-Patent Document 8). From these facts, orexin receptor (particularly OX2R) agonists may be therapeutic agents for diabetes, obesity and metabolic syndrome as well as narcolepsy.
  • Non-Patent Document 9 spontaneous activity is decreased in septic rats and orexin-containing nerve activity in the peri-fornix region of the hypothalamus is decreased. It has been reported that administration increased body temperature and restored cardiac function (Non-Patent Document 10). For these reasons, orexin receptor agonists may be therapeutic agents for sepsis.
  • OX1R agonist activation of OX1R enhances the production of inflammatory cytokines (Non-Patent Document 11), and the OX1R agonist is useful for the treatment of hepatocellular carcinoma (Patent Document 2).
  • the OX1R agonist may be a therapeutic agent for hepatocellular carcinoma, a therapeutic agent for social dysfunction such as attention deficit hyperactivity disorder, anxiety disorder, and depression.
  • Narcolepsy is caused by orexin dysfunction.
  • both of the conventional techniques show selective operative activity on OX2R among the two orexin receptors, and cannot complement the function of OX1R. Therefore, drugs that show operative activity in both OX1R and OX2R are important for reproducing the natural orexin function.
  • An object of the present invention is to provide a novel low molecular weight compound exhibiting orexin receptor activating activity, which is expected to be useful as a prophylactic or therapeutic agent for narcolepsy and the like.
  • R 10 is C 1-6 alkyl
  • R 11 is a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy-carbonyl or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl
  • R 2 is a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are together.
  • R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkyl-carbonyl or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-carbonyl
  • R 6 is (A) -Y 2- R 12 (here, Y 2 is a single bond, C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene, R 12 is (1) C 6-10 aryl, (2) 5 to 10 member heteroaryl, From (3) C 3-10 cycloalkyl, or (4) 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (where C 6-10 aryl, 5 to 10-membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and 4).
  • R 8 is methyl, X 2 is methylene, ethylene, vinylene or a single bond, a compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to [5]. [7] The above-mentioned [1] to [6], wherein R 6 is ⁇ Y 2- R 12 (where Y 2 and R 12 are as defined in claim 1). Compound or pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. [8] R 6 is -Y 2- R 12 , Y 2 is a single bond, R 12 is a phenyl optionally substituted with 1 to 3 R 13s (where R 13 is as defined in claim 1), said [1] to [6]. ] The compound according to any one of the above or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. [9] R 6 is -Y 2- R 12 , Y 2 is a single bond, R 12 is equation (i)
  • R 13a is C 1-6 alkyl
  • R 13b is C 1-6 alkyl
  • R 13n is a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy.
  • R 5 is a hydrogen atom, a compound or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof according to any one of [9] from the [1].
  • An orexin receptor agonist containing the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • An anti-narcoleptic agent containing the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a drowsiness improving agent containing the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for obesity, diabetes or depression which comprises the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for sepsis, severe sepsis or septic shock which comprises the compound according to any one of [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for hepatocellular carcinoma which comprises the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a prophylactic or therapeutic agent for attention deficit hyperactivity disorder or anxiety disorder which comprises the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a method for preventing or treating narcolepsy which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • a method for improving drowsiness which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Prevention of obesity, diabetes or depression which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Or treatment method.
  • For sepsis, severe sepsis or septic shock which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. Prevention or treatment method.
  • a method for preventing or treating hepatocellular carcinoma which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof. ..
  • Attention deficit hyperactivity disorder or anxiety disorder which comprises administering an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • Prevention or treatment method [25] The compound according to any one of the above [1] to [10] or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof for use in the prevention or treatment of narcolepsy.
  • Olexin receptor agonist ; anti-nalcholepsy agent; drowsiness improving agent; prophylactic or therapeutic agent for obesity, diabetes or depression; prophylactic or therapeutic agent for septicemia, severe septicemia or septic shock; prevention of hepatocellular carcinoma Or a therapeutic agent; or the compound according to any one of the above [1] to [10] or pharmaceutically acceptable thereof for preventing or producing a therapeutic agent for attention defect hyperactivity disorder or anxiety disorder.
  • the compound represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof has excellent OX1R and / or OX2R operative activity.
  • the compound of the present invention contains a compound that exhibits operative activity in both OX1R and OX2R, and is expected to activate the orexin system under more physiologically similar conditions.
  • FIG. 1 shows the effect of prolonging arousal after oral administration of a control substance (0.5% methylcellulose solution (MC)) or a test compound (compound of Example 112) to a wild-type mouse (WT mouse).
  • FIG. 2 shows the effect of prolonging arousal after oral administration of a control substance (0.5% methylcellulose solution (MC)) or a test compound (compound of Example 112) to orexin receptor-deficient mice (DKO mice).
  • FIG. 3 shows a hypnogram 3 hours after oral administration of a control substance (0.5% methylcellulose solution (MC)) or a test compound (compound of Example 112) to a wild-type mouse (WT mouse).
  • C 1-6 alkyl means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, which consists of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like can be mentioned.
  • C 1-8 alkyl means a monovalent linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 8 carbon atoms, which consists of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • C 1-6 alkoxy means an oxy group to which a C 1-6 alkyl is attached.
  • methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like can be mentioned.
  • C 1-8 alkoxy means an oxy group to which a C 1-8 alkyl is attached.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • C 2-6 alkenyl is an unsaturated hydrocarbon consisting of a carbon atom and a hydrogen atom and having at least one monovalent linear or branched double bond having 2 to 6 carbon atoms. Means a group.
  • C 2-6 alkynyl is an unsaturated hydrocarbon group consisting of a carbon atom and a hydrogen atom and having at least one monovalent linear or branched triple bond having 2 to 6 carbon atoms.
  • Means. For example, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and the like can be mentioned.
  • C 3-10 cycloalkyl means a monocyclic or polycyclic aliphatic carbocyclic group having 3 to 10 carbon atoms.
  • cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like can be mentioned.
  • C 6-10 aryl means a monocyclic or condensed aromatic carbocyclic group having 6 to 10 carbon atoms.
  • phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like can be mentioned.
  • it is phenyl.
  • 5- to 10-membered heteroaryl contains 1 or 2 kinds of 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom as a ring-constituting atom.
  • thienyl frill, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, frazayl, pyrazinyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, benzofuryl, benzothienyl, benzimidazolyl, benzimidazolyl Examples thereof include isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, 1H-indazolyl and the like.
  • 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group is one or two kinds selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom in addition to carbon atom as a ring-constituting atom, and 1 to 4 heterocycles. It means a 4- to 10-membered monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated non-aromatic heterocyclic group containing an atom.
  • C 1-6 haloalkyl means C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms.
  • trifluoromethyl 2,2,2-trifluoroethyl, 3,3,3-trifluoropropyl and the like can be mentioned.
  • trifluoromethyl As used herein, "C 1-6 haloalkoxy” means C 1-6 alkoxy substituted with 1 to 5 (preferably 1 to 3) halogen atoms.
  • trifluoromethyloxy, 2,2,2-trifluoroethyloxy, 3,3,3-trifluoropropyloxy and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkylene means a divalent linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms, which consists of a carbon atom and a hydrogen atom.
  • methylene ethylene,-(CH 2 ) 3- , -CH (CH 3 ) CH 2- , -C (CH 3 ) 2 -,-(CH 2 ) 4 -,-(CH 2 ) 5 -,- (CH 2 ) 6 -etc.
  • it is methylene or ethylene.
  • C 2-6 alkenylene is an unsaturated hydrocarbon consisting of a carbon atom and a hydrogen atom and having at least one divalent linear or branched double bond having 2 to 6 carbon atoms. Means a group.
  • Vinylene is preferred.
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl means a carbonyl group to which C 1-6 alkoxy is attached.
  • methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like can be mentioned.
  • C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl means C 1-6 alkyl substituted with C 6-10 aryl.
  • benzyl, phenethyl and the like can be mentioned. Preferably, it is benzyl.
  • C 1-6 alkyl-carbonyl means a carbonyl group to which a C 1-6 alkyl is attached.
  • acetyl, propanoyl, butanoyl, 2-methylpropanoyl, pentanoyl, 3-methylbutanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, hexanoyl, heptanoil and the like can be mentioned.
  • C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-carbonyl means a carbonyl group to which C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl is attached.
  • phenylacetyl, 2-phenylpropanoyl, 3-phenylpropanoyl, 4-phenylbutanoyl and the like can be mentioned.
  • Good C 1-8 alkoxy optionally substituted with -OH herein is meant one good C 1-8 alkoxy optionally substituted by -OH.
  • hydroxymethoxy, 2-hydroxyethoxy, 3-hydroxypropoxy and the like can be mentioned.
  • anti-narcoleptic agent means a therapeutic or prophylactic agent for narcolepsy.
  • the term “drowsiness improving agent” means a drug that improves daytime sleepiness due to shift work, jet lag, insomnia, sleep apnea syndrome, or the like.
  • R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. Examples of R 3 include a hydrogen atom, methyl, isobutyl and the like.
  • R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. Examples of R 4 include a hydrogen atom, methyl, isobutyl and the like.
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, 3- It is a phenylpropanoyl), preferably a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 1 is (A) -X 1- X 2- R 7 or (B) -NR 10 R 11 , and R 2 is a hydrogen atom, more preferably R 1 is -X 1-.
  • an X 2 -R 7, and R 2 is hydrogen atom.
  • R 8 is C 1-6 alkyl, preferably methyl.
  • X 2 is C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene), C 2-6 alkenylene (eg, vinylene) or a single bond, preferably C 1-6 alkylene or C 2-6 alkenylene, and more. Preferably, it is C 1-6 alkylene. In certain embodiments, X 2 is methylene, ethylene, vinylene or a single bond, more preferably methylene, ethylene or vinylene, even more preferably methylene or ethylene, and particularly preferably methylene.
  • R 7 is (1) C 6-10 aryl, (2) 5- to 10-membered heteroaryl, or (3) 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (where C 6-10 aryl, 5- to 10-membered heteroaryl and 4 to 10-membered non-aromatic heterocycles.
  • Examples of the C 6-10 aryl represented by R 7 include phenyl, naphthyl and the like, preferably phenyl.
  • Examples of the 5- to 10-membered heteroaryl represented by R 7 include frills and the like, preferably 5- or 6-membered heteroaryl.
  • Examples of the 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group represented by R 7 include tetrahydrofuryl and the like, preferably a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R 9 is preferably independent of each other.
  • A C 1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy),
  • B C 1-6 alkyl (eg, methyl),
  • C -NR 9a R 9b (where R 9a is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl) and R 9b is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl)).
  • R 10 is a C 1-6 alkyl (eg, methyl) and R 11 is a hydrogen atom, C 1-6 alkoxy-carbonyl (eg, tert-butoxycarbonyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl (eg, benzyl).
  • R 1 is -X 1- X 2- R 7 .
  • R 7 is (a) C 1-6 alkoxy, (b) C 1-6 alkyl, (c) -NR 9a R 9b (where R 9a is C 1-6 alkyl and R 9b is C 1- It is a phenyl that may be substituted with 1 to 3 substituents selected from ( 6 alkyl) and (d) -OH.
  • R 8 is methyl
  • X 2 is methylene, ethylene, vinylene or a single bond.
  • R 1 is -X 1- X 2- R 7 .
  • R 6 is (A) -Y 2- R 12 , (B) C 1-8 alkyl, (C) C 2-6 alkenyl, (D) (7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] heptane-1-yl) methyl, or (E) -Y 3- NR 14 R 15 .
  • Y 2 is a single bond, C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene) or C 2-6 alkenylene (eg, vinylene), preferably a single bond.
  • C 1-6 alkylene eg, methylene, ethylene
  • C 2-6 alkenylene eg, vinylene
  • R 12 is (1) C 6-10 aryl, (2) 5 to 10 member heteroaryl, From (3) C 3-10 cycloalkyl, or (4) 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (where C 6-10 aryl, 5 to 10-membered heteroaryl, C 3-10 cycloalkyl and 4).
  • Examples of the C 6-10 aryl represented by R 12 include phenyl, naphthyl and the like, preferably phenyl.
  • Examples of the 5- to 10-membered heteroaryl represented by R 12 include pyridyl, thienyl, frill, quinolyl and the like, preferably 5- or 6-membered heteroaryl.
  • Examples of C 3-10 cycloalkyl represented by R 12 include cyclopropyl, cyclohexyl and the like.
  • Examples of the 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic group represented by R 12 include pyrrolidinyl and the like, preferably a 5- or 6-membered non-aromatic heterocyclic group.
  • R 13 is preferably independent of each other.
  • A C 1-8 alkoxy optionally substituted with —OH (eg, methoxy, ethoxy, butoxy, octyloxy),
  • B C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, hexyl),
  • NR 13a R 13b where R 13a is C 1-6 alkyl (eg methyl) and R 13b is C 1-6 alkyl (eg methyl).
  • R 13g is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl) and R 13h is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (where R 13h).
  • R 13g is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl)
  • R 13h is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (where R 13h).
  • R 13g is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl)
  • R 13h is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (where R 13h).
  • R 13g is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl)
  • R 13h is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (where R 13h).
  • R 13g is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl)
  • R 13h is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (where R 13h).
  • methyl or C 1-6 alkyl-
  • Examples of the C 1-8 alkyl represented by R 6 include methyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, octyl and the like.
  • Examples of the C 2-6 alkenyl represented by R 6 include vinyl and the like.
  • R 6 is -Y 3- NR 14
  • R 15 Y 3 is C 1-6 alkylene (eg ethylene)
  • R 14 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl) and is
  • R 15 is C 1-6 alkyl (e.g., methyl) or C 6-10 aryl -C 1-6 alkyl (e.g., benzyl).
  • R 6 is -Y 2- R 12 .
  • R 6 is -Y 2- R 12 and Y 2 is a single bond
  • R 12 is a phenyl optionally substituted with 1 to 3 R 13s of choice.
  • R 6 is -Y 2- R 12 and Y 2 is a single bond
  • R 12 is equation (i)
  • R 13a is C 1-6 alkyl
  • R 13b is C 1-6 alkyl
  • R 13n is a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy
  • Preferable examples of the compound represented by the above formula (I) of the present invention include the following compounds.
  • R 7 is (1) C 6-10 aryl (eg, phenyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, frills), or (3) 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
  • R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl);
  • R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl);
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, acetyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, 3- Phenylpropanoyl);
  • R 6 is (A) -Y 2- R 12 (here, Y 2 is a single bond, C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene) or C 2-6 alkenylene (eg, vinylene).
  • R 12 is (1) C 6-10 aryl (e.g., phenyl, naphthyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, pyridyl, thienyl, frill, quinolyl), (3) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), or (4) 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl).
  • aryl e.g., phenyl, naphthyl
  • 5- to 10-membered heteroaryl eg, pyridyl, thienyl, frill, quinolyl
  • C 3-10 cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, pyrrolidinyl
  • 1-6 alkyl-carbonyl eg, acetyl, pentanoyl
  • B C 1-8 alkyl (eg, methyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, octyl)
  • C C 2-6 alkenyl (eg vinyl)
  • D (7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] heptane-1-yl) methyl
  • E -Y 3- NR 14 R 15
  • Y 3 is C 1-6 alkylene (eg ethylene)
  • R 14 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl) and is R 15 is a compound that is C 1-6 alkyl (eg, methyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl (eg, benzyl) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 8 is C 1-6 alkyl (eg, methyl);
  • X 2 is C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene), C 2-6 alkenylene (eg, vinylene) or a single bond;
  • R 7 is (1) C 6-10 aryl (eg, phenyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, frills), or (3) 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
  • R 8 is C 1-6 alkyl (eg, methyl);
  • X 2 is C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene), C 2-6 alkenylene (eg, vinylene) or a single bond;
  • R 7 is (1) C 6-10 aryl (eg, phenyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, frills), or (3) 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
  • R 9 are independent of each other (A) C 1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), (B) C 1-6 alkyl (eg, methyl), (C) -NR 9a R 9b (where R 9a is C 1-6 alkyl (eg, methyl) and R 9b is C 1-6 alkyl (eg, methyl)), or (d)- OH); R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl); R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl); R 5 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg,
  • R 12 is (1) C 6-10 aryl (e.g., phenyl, naphthyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, pyridyl, thienyl, frill, quinolyl), (3) C 3-10 cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclohexyl), or (4) 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, pyrrolidinyl).
  • aryl e.g., phenyl, naphthyl
  • 5- to 10-membered heteroaryl eg, pyridyl, thienyl, frill, quinolyl
  • C 3-10 cycloalkyl eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • 4 to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups eg, pyrrolidinyl
  • 1-6 alkyl-carbonyl eg, acetyl, pentanoyl
  • B C 1-8 alkyl (eg, methyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, octyl)
  • C C 2-6 alkenyl (eg vinyl)
  • D (7,7-dimethyl-2-oxobicyclo [2.2.1] heptane-1-yl) methyl
  • E -Y 3- NR 14 R 15
  • Y 3 is C 1-6 alkylene (eg ethylene)
  • R 14 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl) and is R 15 is a compound that is C 1-6 alkyl (eg, methyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl (eg, benzyl) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 7 is (1) C 6-10 aryl (eg, phenyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, frills), or (3) 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
  • R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl);
  • R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl);
  • R 5 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, 3-phenylpropanoid);
  • R 13a is C 1-6 alkyl (eg, methyl);
  • R 13b is C 1-6 alkyl (eg, methyl);
  • R 13n is a compound that is a hydrogen atom or C 1-6 alkoxy (eg, methoxy) or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof.
  • R 8 is C 1-6 alkyl (eg, methyl);
  • X 2 is C 1-6 alkylene (eg, methylene, ethylene), C 2-6 alkenylene (eg, vinylene) or a single bond;
  • R 7 is (1) C 6-10 aryl (eg, phenyl), (2) 5- to 10-membered heteroaryl (eg, frills), or (3) 4- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuryl).
  • R 9 are independent of each other (A) C 1-6 Alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), (B) C 1-6 alkyl (eg, methyl), (C) -NR 9a R 9b (where R 9a is C 1-6 alkyl (eg, methyl) and R 9b is C 1-6 alkyl (eg, methyl)), or (d)- OH); R 3 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl); R 4 is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl (eg, methyl, isobutyl); R 5 is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl) or C 6-10 aryl-C 1-6 alkyl-
  • inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide and phosphate are used.
  • organic sulfonates such as salts, methane sulfonates, ethane sulfonates, benzene sulfonates, p-toluene sulfonates and camphor sulfonates, and these are not limited.
  • hydrochloride hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate, camphorsulfonate is preferable, hydrochloride, tartrate or methanesulfonate is more preferable, and hydrochloride is particularly preferably used.
  • hydrochloride hydrobromide, phosphate, tartrate, methanesulfonate, camphorsulfonate is preferable, hydrochloride, tartrate or methanesulfonate is more preferable, and hydrochloride is particularly preferably used.
  • these are also not limited.
  • the compound of the present invention represented by the above formula (I) can be produced by an appropriate method based on the characteristics derived from its basic skeleton and substituents. It should be noted that the starting materials and reagents used for the production of these compounds are generally available, or are described in references such as Organic Reactions (Wiley & Sons) and Fieser and Fieser's Reagent for Organic Synthesis (Wiley & Sons). It can be synthesized by a method known to those skilled in the art according to the above. As a specific method for producing the compound of the present invention represented by the above formula (I), for example, the method shown in Scheme 1 can be mentioned. Scheme 1
  • X 3 is a chlorine atom, a halogen atom or a hydroxy group such as a bromine atom, and other symbols are as defined above.
  • Compound (I), for example, an amine compound (III), the acyl halide compound (II) (wherein, X 3 is a halogen atom) can be obtained by amidation with.
  • the solvent include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME) and dioxane, and N, N-dimethyl.
  • An aproton polar solvent such as formamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO) or a mixed solvent thereof can be used.
  • the acyl halide compound (II) is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents, relative to the amine compound (III).
  • the base include sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium phosphate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, barium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like, and diisopropylethylamine.
  • Triethylamine or pyridine are preferably used.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 to 150 ° C., preferably 0 to 80 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but is usually about 10 minutes to 48 hours.
  • the concentration of the substrate (III) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably 0.001 mmol / L to 1 mol / L.
  • X 3 is a hydroxy group).
  • the solvent examples include halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform and 1,2-dichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, THF, DME and dioxane, aprotonic polar solvents such as DMF, DMSO and ethyl acetate, and methanol. Alcohol solvents such as ethanol and propanol or a mixed solvent thereof can be used. Usually, dichloromethane or THF is preferably used.
  • the carboxylic acid (II) is used in an amount of 0.5 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 10 equivalents, relative to the amine compound (III).
  • condensing agent examples include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), benzotriazole-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), and the like.
  • the condensing agent is used in an amount of 1.0 to 100 equivalents, preferably 1.0 to 10 equivalents, relative to the amine compound (III).
  • a base triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine and the like can be used, and triethylamine or diisopropylethylamine is preferably used.
  • the base is used in an amount of 3.0 to 100 equivalents, preferably 3.0 to 10 equivalents, relative to the amine compound (III).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 40 to 150 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is appropriately selected depending on the conditions such as the reaction temperature, but is usually about 20 minutes to 48 hours.
  • the concentration of the substrate (III) in the reaction system is not particularly limited, but is usually preferably 0.001 mmol / L to 1 mol / L.
  • compound (I) can be produced by the method described in the production example described later or a method similar thereto.
  • Compound (II) and amine compound (III) can be produced by the method described in Production Examples described later or a method similar thereto.
  • the orexin receptor agonist containing the compound of the present invention is not only effective against humans, but also against non-human mammals such as mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep and monkeys. It is also effective against it. Further, the compound of the present invention can be used not only as a prophylactic or therapeutic agent for narcolepsy as described above, but also as a prophylactic or therapeutic method for narcolepsy, or for producing a drug for preventing or treating narcolepsy. ..
  • the compound of the present invention is used as a drowsiness improving agent or a prophylactic or therapeutic agent for obesity, diabetes, depression, sepsis, severe sepsis, septic shock, hepatocellular carcinoma, attention deficit hyperactivity disorder or anxiety disorder.
  • the compounds of the present invention having OX2R agonistic activity can be used as anti-narcoleptic agents, drowsiness improving agents, or prophylactic or therapeutic agents for obesity, diabetes, depression, sepsis, severe sepsis or septic shock.
  • the compound of the present invention having OX1R activating activity can be used as a prophylactic or therapeutic agent for hepatocellular carcinoma, depression, attention deficit hyperactivity disorder or anxiety disorder.
  • the compound of the present invention which exhibits operative activity on both OX1R and OX2R, is expected to activate the orexin system under conditions closer to physiological conditions.
  • the compounds of the present invention can be used as prophylactic or therapeutic agents for narcolepsy, drowsiness improving agents or obesity, diabetes, depression, sepsis, severe sepsis, septic shock, hepatocellular carcinoma, attention deficit hyperactivity disorder or anxiety disorder.
  • the agent may be a free form of the compound of the present invention or an acid addition salt thereof itself, or an excipient, a stabilizer, a preservative, a buffer, a solubilizer, an emulsifier.
  • the administration form includes oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders and syrups, parenteral preparations such as injections, suppositories and liquids, and topical administration using ointments, creams and patches.
  • oral preparations such as tablets, capsules, granules, powders and syrups
  • parenteral preparations such as injections, suppositories and liquids
  • topical administration using ointments, creams and patches can be mentioned.
  • Prophylactic or therapeutic agents for narcolepsy of the present invention drowsiness improving agents or obesity, diabetes, depression, sepsis, severe sepsis, septic shock, hepatocellular carcinoma, attention deficit hyperactivity disorder or anxiety disorder.
  • the agent preferably contains the above active ingredient in an amount of 0.001 to 90% by weight, preferably 0.01 to 70% by weight.
  • the amount to be used is appropriately selected according to the symptom, age, body weight, and administration method, but for adults, the amount of the active ingredient in the case of an injection is 0.1 ⁇ g to 1 g per day, and the amount to be used is 1 ⁇ g to an oral preparation. It is 1 g, and 1 ⁇ g to 10 g in the case of a patch, and can be administered once or in several divided doses, respectively.
  • the preventive or therapeutic agent for narcolepsy or the drowsiness improving agent of the present invention should be used in combination with a preventive or therapeutic agent for strong daytime drowsiness and drowsiness, a preventive or therapeutic agent for deep sleep disorders, and a preventive or therapeutic agent for cataplexy.
  • preventive or therapeutic agents for intense daytime drowsiness and doze include central nervous system activators such as methylphenidate, pemoline, and modafinil.
  • Examples of the preventive or therapeutic agent for deep sleep disorders include hypnotics such as triazolam and begetamine B, and anxiolytics.
  • Prophylactic or therapeutic agents for cataplexi include tricyclic antidepressants such as clomipramine hydrochloride, brothizolam and imipramine hydrochloride, selective serotonin reuptake inhibitors (SSRI) such as fluvoxamine maleate and paroxetine hydrochloride, and milnacipran hydrochloride Plan, serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (SNRIs) such as duroxetine hydrochloride and the like can be mentioned.
  • tricyclic antidepressants such as clomipramine hydrochloride, brothizolam and imipramine hydrochloride
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitors
  • SNRIs serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors
  • Methylamine hydrochloride (7.10 g) was added to a solution of 7-nitro-1-tetralone (2.00 g) in THF / methanol (12.0 mL / 20.0 mL) under an argon atmosphere, and heated at 60 ° C. for 1 hour. Refluxed. Sodium cyanoborohydride (2.00 g) was added to this reaction solution, and the mixture was heated under reflux at 60 ° C. for 8 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was collected, washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 2 to 4 were also synthesized from known acid halides having the corresponding R groups.
  • Examples 55 to 59 were also synthesized from known acid halides having the corresponding R groups.
  • tert-butyl (7-((3'-(dimethylcarbamoyl) -4-methoxy- [1,1'-biphenyl])-3-sulfonamide) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene) -1-Il) (methyl) carbamate (380 mg) was dissolved in a 5% hydrogen chloride methanol solution (5.0 mL), and the mixture was heated under reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure and dried under vacuum. The obtained residue was dissolved in methanol (1.0 mL), ethyl acetate (40.0 mL) was added, and the mixture was allowed to stand at room temperature.
  • Examples 65 to 73 were also synthesized by a condensation reaction using a known carboxylic acid having a corresponding R group or a condensation reaction with a known acid halide having a corresponding R group.
  • ethyl acetate / methanol 500 ⁇ L / 1.0 mL
  • palladium-activated carbon 12.3 mg
  • Example 78 was also synthesized from a precursor having a corresponding R group in the same manner.
  • N- (7-((5-bromo-2-methoxyphenyl) sulfonamide) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -N-Methylacetamide (29.5 mg) and lithium bromide (36.5 mg) were measured and dissolved in anhydrous NMP (600 ⁇ L) under an argon atmosphere (solution C).
  • Solution B and Solution C were slowly added dropwise to Solution A under stirring at room temperature, and the mixture was stirred for 3 days.
  • a 1 M aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction solution under ice-cooling, and the mixture was extracted with diethyl ether.
  • Examples 81 to 83 were also synthesized in the same manner from the corresponding precursor having 1 R group and the organometallic compound having 2 R groups.
  • Examples 87-89 also were synthesized using an amine having R 1, R 2 groups corresponding similarly.
  • N- (7-((2-aminophenyl) sulfonamide) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -N-methylacetamide ( Paraformaldehyde (20.2 mg), acetic acid (4 ⁇ L) and sodium cyanoborohydride (12.2 mg) were added to a 31.3 mg) solution of methanol (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature. After 36 hours, methanol (1.0 mL), paraformaldehyde (20.7 mg), acetic acid (8.0 ⁇ L) and sodium cyanoborohydride (13.7 mg) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C.
  • N- (7-((2-aminophenyl) sulfonamide) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -N-methylacetamide ( Acetic anhydride (900 ⁇ L) was added to a solution of 11.1 mg) of pyridine (300 ⁇ L), and the mixture was stirred at room temperature for 21 hours. After completion of the reaction, toluene was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure.
  • N- (7-((2-aminophenyl) sulfonamide) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -N-methylacetamide Valeryl chloride (7.30 ⁇ L) was added to a solution of 14.4 mg) of pyridine (300 ⁇ L), and the mixture was stirred at room temperature. After 21 hours, Valeryl chloride (7.30 ⁇ L) was added and stirred at room temperature for 16 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • N- (7-((2-bromophenyl) sulfonamide) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl) -2- (3-methoxyphenyl) -N-methylacetamide To a solution of 4.00 mg of anhydrous DMF (1.5 mL), anhydrous ethanol (1.5 mL), ethylene glycol (3.0 ⁇ L), cesium carbonate (15.9 mg), and copper iodide (8.40 mg) were added. The mixture was stirred at 120 ° C. for 18 hours. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Examples 101 to 104 were also synthesized in the same manner from the corresponding precursor having one R group and the alcohol having two R groups.
  • Examples 106 to 110 were also synthesized by a condensation reaction using a known carboxylic acid having a corresponding R group or a condensation reaction with a known acid halide having a corresponding R group.
  • Examples 113 to 118 were also synthesized using a raw material having the corresponding stereochemistry and a sulfonyl chloride having a known R group.
  • methylamine hydrochloride (1.) was placed in a shield tube containing a solution of 2-isobutyl-7-nitro-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one (227 mg) in ethanol (9.0 mL). 24 g) and sodium acetate (1.51 g) were added, and the mixture was heated and refluxed at 160 ° C. for 16 hours after sealing. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was collected, dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Examples 120 to 122 were also synthesized using a raw material having the corresponding stereochemistry and a sulfonyl chloride having a known R group.
  • methylamine hydrochloride methylamine hydrochloride (2.0 mL) in a shield tube containing a solution of 2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydronaphthalene-1 (2H) -one (200 mg) in ethanol (9.0 mL) was placed. 1.24 g) and sodium acetate (1.51 g) were added, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 10 hours after sealing. After completion of the reaction, the insoluble material was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the obtained residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 124 was also synthesized using a sulfonyl chloride having a corresponding known R group.
  • Test Example 1 Evaluation of operative activity against orexin receptor A cell line (CHOOX1R, CHOOX2R) was established in which the NFAT-luciferase gene and the human OX1R and OX2R genes were constitutively expressed in CHO cells, which are Chinese hamster ovary-derived cell lines. The cells were seeded in a 96-well multiplate at 10,000 cells / well and cultured in DMEM medium (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) supplemented with 5% FBS (Corning) for 48 hours.
  • DMEM medium Fluji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
  • assay buffer containing 4 ⁇ M Fura-2AM (Cayman Chemical) (20 mM HEPES (Sigma-Aldrich), Hanks' balanced salt solution (Invitrogen), 0.1% BSA (Sigma-Aldrich), 2.5 mM Probenecid 100 ⁇ L of acid (Fuji Film Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added and incubated for 60 minutes. After removing the buffer solution containing Fura-2AM, 75 ⁇ L of the assay buffer solution was added. 25 ⁇ L of the assay buffer solution containing the test compound was added thereto. The reaction was started.
  • the change in intracellular calcium ion concentration due to the reaction was measured by measuring the fluorescence intensity ratio by two-wavelength excitation at 340 and 380 nm using FDSS7000 (Hamamatsu Photonics).
  • the test compound was dissolved in DMSO to a final concentration of 10 mM and diluted with assay buffer to a final concentration of 10 ⁇ M (final concentration of DMSO was 1%).
  • Table 2 shows the working activity value of 10 ⁇ M for each compound (the final concentration of DMSO was 1%).
  • the ratio of olexin A to the maximum activity value) is shown.
  • Test Example 2 Awakening effect by oral administration of the test compound to wild-type mice (light stage)
  • the experimental animals were C57BL / 6J strain wild-type (WT) mice and orexin receptor-deficient mice (DKO mice) as negative controls (both male).
  • WT C57BL / 6J strain wild-type mice
  • DKO mice orexin receptor-deficient mice
  • Electroencephalogram electrodes were implanted in the skull (1.27 mm to the right of the lambda and 5.03 mm above), and electromyographic electrodes were inserted into the trapezius muscle. went. Two weeks after the operation was set as the recovery period and the adaptation period to the electroencephalogram electromyography cage, after which administration and measurement were performed.
  • Example 112 In order to prepare a suspension for oral administration of the test compound (Example 112), the compound was ground in an agate pot for 20 minutes, and the compound was sufficiently stirred while adding a small amount of 0.5% methylcellulose solution (MC). .. Further, 100 ⁇ L of the suspension was dispensed into an oral sonde. The suspension was prepared 30 minutes before administration. In the light period (ZT6), which is the sleep period, 100 ⁇ L of the control MC or the test compound was orally administered to the WT mice. The test compound was administered at a concentration of 5 mg / kg to 10 mg / kg.
  • ZT6 which is the sleep period
  • the compound of the present invention exhibits OX1R and / or OX2R operative activity and is useful as a prophylactic or therapeutic agent for narcolepsy and the like.
  • This application is based on Japanese Patent Application No. 2019-180842 filed on September 30, 2019 in Japan, the contents of which are incorporated herein by reference in its entirety.

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Abstract

本発明は、ナルコレプシー等の予防または治療剤として有用であると期待されるオレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。本発明は、式（Ｉ）： （式中の各記号は明細書に記載のものと同義である）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩、および当該化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬を提供する。

Description

テトラリン誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
　本発明は、優れたオレキシン受容体作動薬として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
　ナルコレプシーは脳が睡眠・覚醒サイクルをコントロールできないために引き起こされる睡眠障害である。ナルコレプシーの主な症状として、日中の耐え難い眠気、情動（特に強い喜びや驚き）に誘発される脱力発作（カタプレキシー）、入眠時幻覚、および入眠時における麻痺が挙げられ、ナルコレプシー罹患者は社会生活全般において、深刻な影響を受けている。ナルコレプシーの有病率は０．０５～０．２％（日本では０．１６～０．１８％）と推定され、珍しい病気とは言えない有病率である。
　ナルコレプシーの治療は薬物療法と生活指導が主流である。薬物療法としては、日中の眠気の抑制のためにメチルフェニデート、モダフィニルやペモリンが用いられ、カタプレキシーをコントロールするために三環性抗うつ薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）やセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）が用いられる。これらの治療法はナルコレプシーの対症療法ではあるが、根本治療法ではない。
　近年、ナルコレプシーとオレキシン系機能障害の関連性が注目されている。オレキシンは視床下部外側野に存在する神経ペプチドであり、オレキシン－Ａとオレキシン－Ｂ（ヒポレクチン１、ヒポレクチン２（非特許文献１））の２種のペプチドがある。これらはＧタンパク質共役型受容体であるオレキシン１受容体（以下、ＯＸ１Ｒともいう。）およびオレキシン２受容体（以下、ＯＸ２Ｒともいう。）に結合する（非特許文献２）。マウスおよびイヌのモデル実験から、オレキシン受容体（ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの両方が発現）の欠損、あるいはＯＸ２Ｒの欠損がナルコレプシーを引き起こすことが示唆された（非特許文献３）。さらに、マウスモデル実験により、ＯＸ２Ｒの機能が覚醒を維持するために重要であることが示唆された（非特許文献４、非特許文献５）。
　一方、多くのナルコレプシー患者では、オレキシン神経の消失、およびオレキシン濃度の低下が確認された（非特許文献６）。このように、ナルコレプシーはオレキシンの欠損によって引き起こされる可能性が高いことが強く示唆される。
　オレキシン受容体は脳内に広範に存在する。オレキシンはペプチドであり、血液脳関門の透過性が極めて低いため、医薬用途として有用ではない。そのため、オレキシン受容体作動薬の低分子化が望まれている。近年、低分子のＯＸ２Ｒ作動薬として、環状グアニジン骨格を有する化合物が開示された（特許文献１）。
　また、オレキシン系は上記のような睡眠・覚醒を調節するだけでなく、情動やエネルギーバランスに応じ、摂食行動もまた適切に制御すると考えられている。絶食下のマウスは、覚醒時間を増加し、睡眠時間を減少させることにより、えさを探索する行動量を増加する。一方、オレキシン受容体欠損マウスでは、覚醒時間・行動量が増加しないことが明らかになった（非特許文献７）。さらに、ＯＸ２Ｒはレプチン感受性を向上させることにより、体重の恒常性に関与することが示された（非特許文献８）。これらのことから、オレキシン受容体（特にＯＸ２Ｒ）作動薬は、ナルコレプシーだけでなく、糖尿病、肥満およびメタボリックシンドローム治療薬になる可能性もある。
　さらに、敗血症ラットでは自発活動が低下しており、視床下部の脳弓周囲領域でのオレキシン含有神経活動が低下していることが報告され（非特許文献９）、敗血症モデルマウスにオレキシンを脳室内投与すると体温上昇と心機能の回復が見られたという報告がある（非特許文献１０）。これらのことから、オレキシン受容体作動薬は敗血症の治療薬になる可能性もある。
　また、ＯＸ１Ｒ作動薬については、ＯＸ１Ｒの活性化が炎症性サイトカインの産生を亢進すること（非特許文献１１）、ＯＸ１Ｒ作動薬が肝細胞がんの治療に有用であること（特許文献２）、ナルコレプシーの子供、特に女子は社会的機能障害になりやすいこと（非特許文献１２）、Ox1r(-/-)マウスは、不安行動の増加、抑欝行動の変化、自発運動活性のわずかな減少、社会的相互作用の減少、驚愕反応の増加、プレパルス抑制の減少を示すこと（非特許文献１３）が報告されている。これらのことから、ＯＸ１Ｒ作動薬は、肝細胞がんの治療薬、注意欠陥多動性障害のような社会機能障害、不安障害、うつ病の治療薬になる可能性がある。
米国特許８，２５８，１６３号明細書 米国特許出願公開２０１８／０３３９０２２
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９５，３２２－３２７（１９９８） Ｃｅｌｌ，９２，５７３－５８５（１９９８） Ｃｅｌｌ，９８，３６５－３７６（１９９９） Ｃｅｌｌ，９８，４３７－４５１（１９９９） Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７１５－７３０（２００３） Ａｒｃｈ．Ｎｅｕｒｏｌ．，５９，１５５３－１５６２（２００２） Ｎｅｕｒｏｎ，３８，７０１－７１３（２００３） Ｃｅｌｌ　Ｍｅｔａｂ．，９，６４－７６（２００９） Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，３１（３１），１１３７６－１１３８６（２０１１） Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ　Ｍｅｄ．，４１，ｅ３６８－ｅ３７５（２０１３） Wafa Fhad Alharbiら, "Orexin A receptor 1(OX1R) activation increases expression of cytokines in PC12 cells", THE FASEB JOURNAL, Vol. 33, No. 1_supplement, April 2019, Abstract Number: 692.10 SLEEPJ, 2019, 1-6, 2018年11月23日 Frontiers in Behavioral Neuroscience, Vol. 9, Article 324, doi: 10.3389/fnbeh.2015.00324, 2015年12月10日
　ナルコレプシーはオレキシン系機能障害により引き起こされる。しかし、従来の技術はいずれも２つあるオレキシン受容体のうち、ＯＸ２Ｒに選択的な作動活性を示し、ＯＸ１Ｒの機能を補完することができない。そのため、ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの双方に作動活性を示す薬物は自然なオレキシン機能を再現するために重要である。
　本発明は、ナルコレプシー等の予防または治療剤として有用であると期待される、オレキシン受容体作動活性を示す新規低分子化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは上記目的を達成するため鋭意検討した結果、ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒ作動活性を持つ後記式（Ｉ）で表される化合物を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下を提供する。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
［式中、
Ｒ１は
（Ａ）－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７
（ここで、
Ｘ１は－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－ＳＯ２－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８はＣ１－６アルキルであり、
Ｘ２はＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたは単結合であり、
Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール、
（２）５から１０員ヘテロアリール、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１－６アルキルである）、
　（ｄ）－ＯＨ、
　（ｅ）ハロゲン原子、
　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）、
　（ｇ）ニトロ、
　（ｈ）シアノ、
　（ｉ）Ｃ１－６ハロアルキル、
　（ｊ）Ｃ１－６ハロアルコキシ、
　（ｋ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｌ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｍ）Ｃ３－１０シクロアルキル、
　（ｎ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｅ、
　（ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｅ、
　（ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｇ、
　（ｑ）－ＳＯ２Ｒ９ｈ、
　（ｒ）－ＳＯ２ＮＲ９ｆＲ９ｇ、
　（ｓ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９ｅ、または
　（ｔ）－ＮＨＳＯ２Ｒ９ｈ
（ここで、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆおよびＲ９ｇは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｈはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）である）である）、または
（Ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１
（ここで、
Ｒ１０はＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルまたはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキルである）であり、かつ
Ｒ２は水素原子であるか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルまたはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニルであり；
Ｙ１は－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ６は
（Ａ）－Ｙ２－Ｒ１２
（ここで、
Ｙ２は単結合、Ｃ１－６アルキレンまたはＣ２－６アルケニレンであり、
Ｒ１２は
（１）Ｃ６－１０アリール、
（２）５から１０員ヘテロアリール、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル、または
（４）４から１０員非芳香族複素環基
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキルおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）、
　（ｄ）ニトロ、
　（ｅ）ハロゲン原子、
　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル、
　（ｇ）シアノ、
　（ｈ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ（ここで、Ｒ１３ｃはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ６－１０アリールである）、
　（ｉ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｄはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）、
　（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｆは水素原子またはＣ１－６アルキルである）、
　（ｋ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキル－カルボニルである）
　（ｌ）－ＯＨ、
　（ｍ）Ｃ１－６ハロアルコキシ、
　（ｎ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｏ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｐ）Ｃ３－１０シクロアルキル、
　（ｑ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｉ、
　（ｒ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３ｉ、
　（ｓ）－ＳＯ２Ｒ１３ｊ、または
　（ｔ）－ＳＯ２ＮＲ１３ｋＲ１３ｍ
（ここで、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｋおよびＲ１３ｍは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｊはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）である）である）、
（Ｂ）Ｃ１－８アルキル、
（Ｃ）Ｃ２－６アルケニル、
（Ｄ）（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル、または
（Ｅ）－Ｙ３－ＮＲ１４Ｒ１５
（ここで、
Ｙ３はＣ１－６アルキレンであり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
Ｒ１５はＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキルである）である］
で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２］　Ｙ１が－ＳＯ２－である、前記［１］に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３］　Ｒ１が－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７（ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＲ７は請求項１で定義したとおりである）である、前記［１］または［２］に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［４］　Ｘ１が－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－（ここで、Ｒ８は請求項１で定義したとおりである）である、前記［１］から［３］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［５］　Ｒ１が－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７であり、
Ｘ１が－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８がＣ１－６アルキルであり、
Ｘ２がＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたは単結合であり、
Ｒ７が（ａ）Ｃ１－６アルコキシ、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキルである）および（ｄ）－ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、前記［１］から［４］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［６］　Ｒ８がメチルであり、Ｘ２がメチレン、エチレン、ビニレンまたは単結合である、前記［５］に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［７］　Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２（ここで、Ｙ２およびＲ１２は請求項１で定義したとおりである）である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［８］　Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２であり、
Ｙ２が単結合であり、
Ｒ１２が任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよいフェニル（ここで、Ｒ１３は請求項１で定義したとおりである）である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［９］　Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２であり、
Ｙ２が単結合であり、
Ｒ１２が式（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｎは水素原子またはＣ１－６アルコキシである）で表される基である、前記［１］から［６］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１０］　Ｒ５が水素原子である、前記［１］から［９］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［１１］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
［１２］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
［１３］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
［１４］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
［１５］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療剤。
［１６］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療剤。
［１７］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肝細胞がんの予防または治療剤。
［１８］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療剤。
［１９］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの予防または治療方法。
［２０］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
［２１］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療方法。
［２２］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療方法。
［２３］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肝細胞がんの予防または治療方法。
［２４］　前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療方法。
［２５］　ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２６］　眠気の改善に使用するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２７］　肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療に使用するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２８］　敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療に使用するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［２９］　肝細胞がんの予防または治療に使用するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３０］　注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療に使用するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［３１］　オレキシン受容体作動薬；抗ナルコレプシー剤；眠気改善剤；肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療剤；敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療剤；肝細胞がんの予防または治療剤；または注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療剤を製造するための、前記［１］から［１０］のいずれか一つに記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の使用。
　本発明の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩は、優れたＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒ作動活性を有する。本発明の化合物は、内因性オレキシン同様に、ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの双方に作動活性を示す化合物を含み、より生理的に近い条件でオレキシン系を賦活化することが期待される。
図１は、野生型マウス（ＷＴマウス）に対照物質（０．５％メチルセルロース溶液（ＭＣ）)または被験化合物（実施例１１２の化合物）を経口投与後の覚醒延長効果を示す。 図２は、オレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）に対照物質（０．５％メチルセルロース溶液（ＭＣ）)または被験化合物（実施例１１２の化合物）を経口投与後の覚醒延長効果を示す。 図３は、野生型マウス（ＷＴマウス）に対照物質（０．５％メチルセルロース溶液（ＭＣ）)または被験化合物（実施例１１２の化合物）を経口投与後３時間のヒプノグラムを示す。
　本明細書で使用する次の用語は、特に断りのない限り、下記の定義の通りである。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から６の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－８アルキル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から８の一価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ」は、Ｃ１－６アルキルが結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－８アルコキシ」は、Ｃ１－８アルキルが結合したオキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル、３－ブテニル、３－メチル－２－ブテニル、１－ペンテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、４－メチル－３－ペンテニル、１－ヘキセニル、３－ヘキセニル、５－ヘキセニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルキニル」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の一価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の三重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ３－１０シクロアルキル」は、炭素数３から１０個の単環または多環の脂肪族炭素環式基を意味する。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１０アリール」は、炭素数６から１０の単環または縮合の芳香族炭素環式基を意味する。例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。好ましくは、フェニルである。
　本明細書中の「５から１０員ヘテロアリール」は、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５から１０員の単環または二環の芳香族ヘテロ環式基を意味する。例えば、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、フラザニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、１Ｈ－インダゾリル等が挙げられる。
　本明細書中の「４から１０員非芳香族複素環基」は、環構成原子として、炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む４から１０員の単環または二環の飽和または不飽和の非芳香族複素環基を意味する。例えば、アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、オキサゼパニル、ジアゼパニル、ピロリニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６ハロアルキル」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキルを意味する。例えば、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、３，３，３－トリフルオロプロピル等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルである。
　本明細書中の「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、１ないし５個（好ましくは１ないし３個）のハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルコキシを意味する。例えば、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２－トリフルオロエチルオキシ、３，３，３－トリフルオロプロピルオキシ等が挙げられる。好ましくは、トリフルオロメチルオキシである。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキレン」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数１から６の二価の直鎖または分岐状の飽和炭化水素基を意味する。例えば、メチレン、エチレン、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－（ＣＨ２）４－、－（ＣＨ２）５－、－（ＣＨ２）６－等が挙げられる。好ましくは、メチレンまたはエチレンである。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニレン」は、炭素原子および水素原子からなる、炭素数２から６の二価の直鎖または分岐状の少なくとも１個の二重結合を有する不飽和炭化水素基を意味する。例えば、ビニレン、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－等が挙げられる。好ましくは、ビニレンである。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル」は、Ｃ１－６アルコキシが結合したカルボニル基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ６－１０アリールで置換されたＣ１－６アルキルを意味する。例えば、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル」は、Ｃ１－６アルキルが結合したカルボニル基を意味する。例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２－メチルプロパノイル、ペンタノイル、３－メチルブタノイル、２，２－ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル」は、Ｃ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキルが結合したカルボニル基を意味する。例えば、フェニルアセチル、２－フェニルプロパノイル、３－フェニルプロパノイル、４－フェニルブタノイル等が挙げられる。
　本明細書中の「－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ」は、１個の－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシを意味する。例えば、ヒドロキシメトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ等が挙げられる。
　本明細書中の「抗ナルコレプシー剤」は、ナルコレプシーの治療または予防剤を意味する。
　本明細書中の「眠気改善剤」は、シフトワーク、ジェットラグ、不眠症または睡眠時無呼吸症候群等による日中の眠気を改善する薬剤を意味する。
　以下に、本発明の式中の各記号の定義と好ましい態様について説明する。
　Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキルである。Ｒ３の例としては、水素原子、メチル、イソブチル等が挙げられる。
　Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキルである。Ｒ４の例としては、水素原子、メチル、イソブチル等が挙げられる。
　Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、３－フェニルプロパノイル）であり、好ましくは、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、より好ましくは、水素原子である。
　Ｙ１は－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり、好ましくは、－ＳＯ２－である。
　Ｒ１は（Ａ）－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７または（Ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１であり、かつＲ２は水素原子であるか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成する。
　好ましくは、Ｒ１は（Ａ）－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７または（Ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１であり、かつＲ２は水素原子であり、より好ましくは、Ｒ１は－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７であり、かつＲ２は水素原子である。
　Ｘ１は－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－ＳＯ２－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、好ましくは、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、より好ましくは、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－であり、さらに好ましくは、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－である。
　Ｒ８はＣ１－６アルキルであり、好ましくは、メチルである。
　Ｘ２はＣ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２－６アルケニレン（例、ビニレン）または単結合であり、好ましくは、Ｃ１－６アルキレンまたはＣ２－６アルケニレンであり、より好ましくは、Ｃ１－６アルキレンである。
　ある実施態様において、Ｘ２はメチレン、エチレン、ビニレンまたは単結合であり、より好ましくは、メチレン、エチレンまたはビニレンであり、さらに好ましくは、メチレンまたはエチレンであり、特に好ましくはメチレンである。
　Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール、
（２）５から１０員ヘテロアリール、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１－６アルキルである）、
　（ｄ）－ＯＨ、
　（ｅ）ハロゲン原子、
　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）、
　（ｇ）ニトロ、
　（ｈ）シアノ、
　（ｉ）Ｃ１－６ハロアルキル、
　（ｊ）Ｃ１－６ハロアルコキシ、
　（ｋ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｌ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｍ）Ｃ３－１０シクロアルキル、
　（ｎ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｅ、
　（ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｅ、
　（ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｇ、
　（ｑ）－ＳＯ２Ｒ９ｈ、
　（ｒ）－ＳＯ２ＮＲ９ｆＲ９ｇ、
　（ｓ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９ｅ、または
　（ｔ）－ＮＨＳＯ２Ｒ９ｈ
（ここで、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆおよびＲ９ｇは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｈはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）である）である。
　Ｒ７で示されるＣ６－１０アリールの例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルである。
　Ｒ７で示される５から１０員ヘテロアリールの例としては、フリル等が挙げられ、好ましくは、５または６員ヘテロアリールである。
　Ｒ７で示される４から１０員非芳香族複素環基の例としては、テトラヒドロフリル等が挙げられ、好ましくは、５または６員非芳香族複素環基である。
　Ｒ９は、好ましくは、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、
　（ｄ）－ＯＨ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）で置換されていてもよい）である。
　Ｒ１が－ＮＲ１０Ｒ１１であるとき、Ｒ１０はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル）である。
　好ましい態様において、Ｒ１が－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７であり、
Ｘ１が－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８がＣ１－６アルキルであり、
Ｘ２がＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたは単結合であり、
Ｒ７が（ａ）Ｃ１－６アルコキシ、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキルである）および（ｄ）－ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである。
　上記の好ましい態様において、好ましくは、Ｒ８がメチルであり、Ｘ２がメチレン、エチレン、ビニレンまたは単結合である。
　別の好ましい態様において、Ｒ１が－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７であり、
Ｘ１が－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８がＣ１－６アルキルであり、
Ｘ２がメチレンであり、
Ｒ７が１個のＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいフェニルである。
　Ｒ６は
（Ａ）－Ｙ２－Ｒ１２、
（Ｂ）Ｃ１－８アルキル、
（Ｃ）Ｃ２－６アルケニル、
（Ｄ）（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル、または
（Ｅ）－Ｙ３－ＮＲ１４Ｒ１５である。
　Ｙ２は単結合、Ｃ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）またはＣ２－６アルケニレン（例、ビニレン）であり、好ましくは、単結合である。
　Ｒ１２は
（１）Ｃ６－１０アリール、
（２）５から１０員ヘテロアリール、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル、または
（４）４から１０員非芳香族複素環基
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキルおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）、
　（ｄ）ニトロ、
　（ｅ）ハロゲン原子、
　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル、
　（ｇ）シアノ、
　（ｈ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ（ここで、Ｒ１３ｃはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ６－１０アリールである）、
　（ｉ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｄはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）、
　（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｆは水素原子またはＣ１－６アルキルである）、
　（ｋ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキル－カルボニルである）
　（ｌ）－ＯＨ、
　（ｍ）Ｃ１－６ハロアルコキシ、
　（ｎ）Ｃ２－６アルケニル、
　（ｏ）Ｃ２－６アルキニル、
　（ｐ）Ｃ３－１０シクロアルキル、
　（ｑ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｉ、
　（ｒ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３ｉ、
　（ｓ）－ＳＯ２Ｒ１３ｊ、または
　（ｔ）－ＳＯ２ＮＲ１３ｋＲ１３ｍ
（ここで、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｋおよびＲ１３ｍは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｊはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）である）である。
　Ｒ１２で示されるＣ６－１０アリールの例としては、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルである。
　Ｒ１２で示される５から１０員ヘテロアリールの例としては、ピリジル、チエニル、フリル、キノリル等が挙げられ、好ましくは、５または６員ヘテロアリールである。
　Ｒ１２で示されるＣ３－１０シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロヘキシル等が挙げられる。
　Ｒ１２で示される４から１０員非芳香族複素環基の例としては、ピロリジニル等が挙げられ、好ましくは、５または６員非芳香族複素環基である。
　Ｒ１３は、好ましくは、それぞれ独立して、
　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル）、
　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）で置換されていてもよい）、
　（ｄ）ニトロ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、フッ素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、
　（ｇ）シアノ、
　（ｈ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ（ここで、Ｒ１３ｃはＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）である）、
　（ｉ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｄはＣ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ６－１０アリール（例、フェニル）である）、
　（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｆは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、または
　（ｋ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、ペンタノイルである）である。
　Ｒ６で示されるＣ１－８アルキルの例としては、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、オクチル等が挙げられる。
　Ｒ６で示されるＣ２－６アルケニルの例としては、ビニル等が挙げられる。
　Ｒ６が－Ｙ３－ＮＲ１４Ｒ１５であるとき、
Ｙ３はＣ１－６アルキレン（例、エチレン）であり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１５はＣ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル）である。
　好ましい態様において、Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２である。
　より好ましい態様において、Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２であり、
Ｙ２が単結合であり、
Ｒ１２が任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよいフェニルである。
　さらに好ましい態様において、Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２であり、
Ｙ２が単結合であり、
Ｒ１２が式（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｎは水素原子またはＣ１－６アルコキシである）で表される基である。
　本発明の上記式（Ｉ）で示される化合物の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
　下記式（Ｉ－Ａ）から（Ｉ－Ｄ）のいずれかで示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、各記号は前記［１］で定義したとおりである）
［化合物Ｉ－Ｅ］
　式（Ｉ）において、
Ｒ１は
（Ａ）－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７
（ここで、
Ｘ１は－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－ＳＯ２－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｘ２はＣ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２－６アルケニレン（例、ビニレン）または単結合であり、
Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、フリル）、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、
　（ｄ）－ＯＨ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）である）である）、または
（Ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１
（ここで、
Ｒ１０はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル）である）であり、かつ
Ｒ２は水素原子であるか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、３－フェニルプロパノイル）であり；
Ｙ１は－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ６は
（Ａ）－Ｙ２－Ｒ１２
（ここで、
Ｙ２は単結合、Ｃ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）またはＣ２－６アルケニレン（例、ビニレン）であり、
Ｒ１２は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、フリル、キノリル）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
（４）４から１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキルおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル）、
　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）で置換されていてもよい）、
　（ｄ）ニトロ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、
　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、
　（ｇ）シアノ、
　（ｈ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ（ここで、Ｒ１３ｃはＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）である）、
　（ｉ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｄはＣ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ６－１０アリール（例、フェニル）である）、
　（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｆはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、または
　（ｋ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、ペンタノイル）である）である）である）、
（Ｂ）Ｃ１－８アルキル（例、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、オクチル）、
（Ｃ）Ｃ２－６アルケニル（例、ビニル）、
（Ｄ）（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル、または
（Ｅ）－Ｙ３－ＮＲ１４Ｒ１５
（ここで、
Ｙ３はＣ１－６アルキレン（例、エチレン）であり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１５はＣ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル）である）である化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ－Ａ－１］
　式（Ｉ－Ａ）において、
Ｘ１は－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－ＳＯ２－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｒ８はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘ２はＣ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２－６アルケニレン（例、ビニレン）または単結合であり；
Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、フリル）、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、
　（ｄ）－ＯＨ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）である）であり；
Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、３－フェニルプロパノイル）であり；
Ｙ１は－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
Ｙ２は単結合、Ｃ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）またはＣ２－６アルケニレン（例、ビニレン）であり；
Ｒ１２は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、フリル、キノリル）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
（４）４から１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキルおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル）、
　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）で置換されていてもよい）、
　（ｄ）ニトロ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、
　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、
　（ｇ）シアノ、
　（ｈ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ（ここで、Ｒ１３ｃはＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）で置換されていてもよいＣ６－１０アリール（例、フェニル）である）、
　（ｉ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｄはＣ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ６－１０アリール（例、フェニル）である）、
　（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｆはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、または
　（ｋ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、ペンタノイル）である）である）である化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ－Ｂ－１］
　式（Ｉ－Ｂ）において、
Ｒ８はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘ２はＣ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２－６アルケニレン（例、ビニレン）または単結合であり；
Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、フリル）、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、または
　（ｄ）－ＯＨである）であり；
Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、３－フェニルプロパノイル）であり；
Ｒ６は
（Ａ）－Ｙ２－Ｒ１２
（ここで、
Ｙ２は単結合、Ｃ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）またはＣ２－６アルケニレン（例、ビニレン）であり、
Ｒ１２は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル、ナフチル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、ピリジル、チエニル、フリル、キノリル）、
（３）Ｃ３－１０シクロアルキル（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）、または
（４）４から１０員非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキルおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよく、
Ｒ１３は、それぞれ独立して、
　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、ブトキシ、オクチルオキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル、イソプロピル、ヘキシル）、
　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）で置換されていてもよい）、
　（ｄ）ニトロ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子）、
　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル（例、トリフルオロメチル）、
　（ｇ）シアノ、
　（ｈ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｆはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、または
　（ｉ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ１－６アルキル－カルボニル（例、アセチル、ペンタノイル）である）である）である）、
（Ｂ）Ｃ１－８アルキル（例、メチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、オクチル）、
（Ｃ）Ｃ２－６アルケニル（例、ビニル）、
（Ｄ）（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル、または
（Ｅ）－Ｙ３－ＮＲ１４Ｒ１５
（ここで、
Ｙ３はＣ１－６アルキレン（例、エチレン）であり、
Ｒ１４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１５はＣ１－６アルキル（例、メチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル）である）である化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ－Ｃ－１］
　式（Ｉ－Ｃ）において、
Ｒ１は
（Ａ）－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７
（ここで、
Ｘ１は－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－ＳＯ２－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
Ｒ８はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｘ２はＣ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２－６アルケニレン（例、ビニレン）または単結合であり、
Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、フリル）、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、
　（ｄ）－ＯＨ、
　（ｅ）ハロゲン原子（例、臭素原子）、または
　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）である）である）、または
（Ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１
（ここで、
Ｒ１０はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、
Ｒ１１は水素原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例、tert-ブトキシカルボニル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル（例、ベンジル）である）であり、かつ
Ｒ２は水素原子であるか、または
Ｒ１およびＲ２が一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、３－フェニルプロパノイル）であり；
Ｒ１３ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｒ１３ｎは水素原子またはＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）である化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
［化合物Ｉ－Ｄ－１］
　式（Ｉ－Ｄ）において、
Ｒ８はＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｘ２はＣ１－６アルキレン（例、メチレン、エチレン）、Ｃ２－６アルケニレン（例、ビニレン）または単結合であり；
Ｒ７は
（１）Ｃ６－１０アリール（例、フェニル）、
（２）５から１０員ヘテロアリール（例、フリル）、または
（３）４から１０員非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル）
（ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
Ｒ９は、それぞれ独立して、
　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ）、
　（ｂ）Ｃ１－６アルキル（例、メチル）、
　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）である）、または
　（ｄ）－ＯＨである）であり；
Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキル（例、メチル、イソブチル）であり；
Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル（例、メチル、エチル）またはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例、３－フェニルプロパノイル）であり；
Ｒ１３ａはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキル（例、メチル）であり；
Ｒ１３ｎは水素原子またはＣ１－６アルコキシ（例、メトキシ）である化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
　式（Ｉ）で示される化合物の具体例としては、後記の実施例１～１２５に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
　本発明の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられ、これらは限定的なものではない。中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、酒石酸塩またはメタンスルホン酸塩がさらに好ましく、塩酸塩が特に好ましく用いられるが、これらもまた限定的なものではない。
　上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物は、その基本骨格や置換基に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に入手することができるか、またはＯｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）、Ｆｉｅｓｅｒ　ａｎｄ　Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ　Ｒｅａｇｅｎｔ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの参考文献に記載の手順に従った、当業者に既知の方法によって合成できる。
　上記式（Ｉ）で示される本発明の化合物の具体的な製造方法として、例えばスキーム１に示す方法を挙げることができる。
スキーム１
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、Ｘ３は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子またはヒドロキシ基であり、その他の各記号は前記で定義したとおりである。］
工程１
　化合物（Ｉ）は、例えば、アミン化合物（ＩＩＩ）を、アシルハライド化合物（ＩＩ）（式中、Ｘ３はハロゲン原子である）でアミド化することにより得ることができる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２－ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ジオキサンなどのエーテル溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などの非プロトン性極性溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。アシルハライド化合物（ＩＩ）はアミン化合物（ＩＩＩ）に対し０．５～２０当量、好ましくは１．０～１０当量用いられる。
　塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジンなどが挙げられ、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはピリジンが好ましく用いられる。
　反応温度は、通常－４０～１５０℃、好ましくは０～８０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、１０分～４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　また、Ｙ１が－Ｃ（＝Ｏ）－である化合物（Ｉ）は、例えば、アミン化合物（ＩＩＩ）を、カルボン酸（ＩＩ）（式中、Ｙ１は－Ｃ（＝Ｏ）－であり、Ｘ３はヒドロキシ基である）でアミド化することにより得ることができる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサンなどのエーテル溶媒、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、酢酸エチルなどの非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール溶媒あるいはそれらの混合溶媒を用いることができる。通常は、ジクロロメタンまたはＴＨＦが好ましく用いられる。カルボン酸（ＩＩ）は、アミン化合物（ＩＩＩ）に対し０．５～２０当量、好ましくは０．５～１０当量用いられる。
　縮合剤としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド　塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴ－ＭＭ）、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）などを用いることができ、特にＢＯＰまたはＨＡＴＵが好ましく用いられる。縮合剤は、アミン化合物（ＩＩＩ）に対し１．０～１００当量、好ましくは１．０～１０当量用いられる。
　塩基を用いる場合は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ－メチルモルホリン等を用いることができ、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンが好ましく用いられる。塩基は、アミン化合物（ＩＩＩ）に対し３．０～１００当量、好ましくは３．０～１０当量用いられる。
　反応温度は、通常－４０～１５０℃、好ましくは０～６０℃である。反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常、２０分～４８時間程度である。また、反応系中の基質（ＩＩＩ）の濃度は、特に限定されるものではないが、通常、０．００１ｍｍｏｌ／Ｌ～１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
　また、化合物（Ｉ）は、後記の製造例に記載の方法またはそれに類似する方法により製造することができる。化合物（ＩＩ）およびアミン化合物（ＩＩＩ）は、後記の製造例に記載の方法またはそれに類似する方法により製造することができる。
　本発明の化合物を含有するオレキシン受容体作動薬は、ヒトに対して有効であるだけではなく、ヒト以外の哺乳類、例えばマウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サルなどに対しても有効である。
　また本発明の化合物は、上記の通りナルコレプシーの予防または治療剤として用いられるだけではなく、ナルコレプシーのための予防または治療方法、あるいはナルコレプシーを予防または治療するための医薬の製造に使用することができる。
　さらに本発明の化合物は、眠気改善剤、あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、肝細胞がん、注意欠陥多動性障害または不安障害などの予防または治療剤としても使用することができる。ＯＸ２Ｒ作動活性を有する本発明の化合物は、抗ナルコレプシー剤、眠気改善剤、あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックなどの予防または治療剤として使用することができる。ＯＸ１Ｒ作動活性を有する本発明の化合物は、肝細胞がん、うつ病、注意欠陥多動性障害または不安障害などの予防または治療剤として使用することができる。ＯＸ１ＲとＯＸ２Ｒの双方に作動活性を示す本発明の化合物は、より生理的に近い条件でオレキシン系を賦活化することが期待される。
　本発明の化合物をナルコレプシーの予防または治療剤、眠気改善剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、肝細胞がん、注意欠陥多動性障害または不安障害などの予防または治療剤として臨床で使用する際には、薬剤は本発明化合物のフリー体またはその酸付加塩自体でもよく、また、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤、等張化剤などの添加剤が適宜混合されてもよい。投与形態としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤などによる経口剤、注射剤、坐剤、液剤などによる非経口剤、あるいは軟膏剤、クリーム剤、貼付剤などによる局所投与等を挙げることができる。
　本発明のナルコレプシーの予防または治療剤、眠気改善剤あるいは肥満症、糖尿病、うつ病、敗血症、重症敗血症、敗血症性ショック、肝細胞がん、注意欠陥多動性障害または不安障害などの予防または治療剤は、上記有効成分を０．００１～９０重量％、好ましくは０．０１～７０重量％含有することが望ましい。その使用量は、症状、年齢、体重、投与方法に応じて適宜選択されるが、成人に対して、注射剤の場合、有効成分量として１日０．１μｇ～１ｇ、経口剤の場合１μｇ～１ｇ、貼付剤の場合１μｇ～１０ｇであり、それぞれ１回または数回に分けて投与することができる。
　また、本発明のナルコレプシーの予防または治療剤、あるいは眠気改善剤は、日中の強い眠気と居眠りの予防または治療剤、熟眠障害の予防または治療剤、カタプレキシーの予防または治療剤と組み合わせて用いることもできる。
　日中の強い眠気と居眠りの予防または治療剤としては、メチルフェニデート、ペモリン、モダフィニルなどの中枢神経賦活薬などを挙げることができる。
　熟眠障害の予防または治療剤としては、トリアゾラム、ベゲタミンＢなどの睡眠薬、および抗不安薬などを挙げることができる。
　カタプレキシーの予防または治療剤としては、塩酸クロミプラミン、ブロチゾラム、イミプラミン　塩酸塩などの三環性抗うつ薬、フルボキサミン　マレイン酸塩、パロキセチン　塩酸塩などの選択的セロトニン再取り込み阻害薬（ＳＳＲＩ）、塩酸ミルナシプラン、デュロキセチン　塩酸塩などのセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（ＳＮＲＩ）などを挙げることができる。
　以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。なお、以下の実施例においては下記の略号を使用する。
Ａｃ：アセチル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
ＤＢＵ：１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン
ＤＭＥ：１，２－ジメトキシエタン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート
ＬＨＭＤＳ：リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン
ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ：（１，３－ジイソプロピルイミダゾール－２－イリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
Ｘａｎｔｐｈｏｓ：４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
　化合物名はＣａｍｂｒｉｄｇｅ社のＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ　Ｕｌｔｒａ　ｖｅｒ．１２．０．３を用い命名した。
　以下の実施例及び製造例中の「室温」は通常約１０℃から約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パ－セントを示す。
製造例（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（１）Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　アルゴン雰囲気下、７－ニトロ－１－テトラロン（２．００ｇ）のＴＨＦ／メタノール（１２．０ｍＬ／２０．０ｍＬ）溶液に、メチルアミン塩酸塩（７．１０ｇ）を加え、６０℃で１時間加熱還流した。この反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．００ｇ）を加え、６０℃で８時間加熱還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝７５／２５→１００／０）で精製し、Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（１．６０ｇ）を得た。
（２）Ｎ１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（７８．０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム－活性炭素（８１．０ｍｇ）を加え、系内を水素で置換した後に室温で１２時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル／３０％アンモニア水溶液＝１０／１／０．１）で精製し、Ｎ１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジアミン（７２．０ｍｇ）を得た。
（３）Ｎ－（７－ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　アルゴン雰囲気下、Ｎ１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジアミン（２３．８ｍｇ）の無水塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（４０．０μＬ）、ＴＥＡ（５６．０μＬ）を加え、室温下１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝４０／１）で精製し、Ｎ－（７－ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（５５．０ｍｇ）を得た。
　実施例２～４についても、同様に対応するＲ基を有する既知の酸ハロゲン化物から合成を行った。
製造例（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Ｎ，Ｎ’－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジイル）ビス（Ｎ－メチルベンズアミド）（実施例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－ベンズアミド－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチルベンズアミド（１８．０ｍｇ）の無水ＴＨＦ（９００μＬ）溶液に、氷冷下で水素化ナトリウム（５５％，１４．０ｍｇ）を加え、５分間撹拌後ヨウ化メチル（２０．０μＬ）を加え、室温下３０分撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝３０／１）で精製し、Ｎ，Ｎ’－（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジイル）ビス（Ｎ－メチルベンズアミド）（１６．０ｍｇ）を得た。
製造例（３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（１）４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（１１８ｍｇ）の塩化メチレン（３．０ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンゾイルクロリド（１１６μＬ）、ＴＥＡ（２３９μＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／ヘキサン＝１／２）で精製し、４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ベンズアミド（１７３ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ－（７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　アルゴン雰囲気下、４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ベンズアミド（１７０ｍｇ）の酢酸エチル（５．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム－活性炭素（５３２ｍｇ）を加え、系内を水素で置換した後に室温で２時間半撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝４０／１）で精製し、Ｎ－（７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１０２ｍｇ）を得た。
（３）４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　Ｎ－（７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（１４．６ｍｇ）の塩化メチレン（５００μＬ）溶液に、３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（２５．０ｍｇ）、ピリジン（１００μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝４０／１）で精製し、４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（２６．０ｍｇ）を得た。
　実施例７～５３についても、同様にＲ１、Ｒ２基を有する対応する既知の酸ハロゲン化物との縮合反応もしくはＲ１、Ｒ２基を有する対応する既知のカルボン酸を用いた縮合反応により合成を行った。
製造例（４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（１）Ｎ－（７－（３－アミノベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　アルゴン雰囲気下、４－メトキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（３－ニトロベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）ベンズアミド（４８．３ｍｇ）のエタノール／水（４．０ｍＬ／１．０ｍＬ）溶液に鉄粉（５８．６ｍｇ）、塩化アンモニウム（５６．２ｍｇ）を加え、９０℃で３０分撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝４０／１）で精製し、Ｎ－（７－（３－アミノベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４５．４ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ－（７－（３－ベンズアミドベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（実施例５４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（３－アミノベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（４．９０ｍｇ）の塩化メチレン（４００μＬ）溶液に、塩化ベンゾイル（５．０μＬ）、ＴＥＡ（１０．０μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝４０／１）で精製し、Ｎ－（７－（３－ベンズアミドベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－４－メトキシ－Ｎ－メチルベンズアミド（５．３０ｍｇ）を得た。
　実施例５５～５９についても、同様に対応するＲ基を有する既知の酸ハロゲン化物から合成を行った。
製造例（５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（７－（Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（実施例６０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（５５％、２８．８ｍｇ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下でｔｅｒｔ－ブチル　メチル（７－（３－ニトロベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（５５．０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、１時間撹拌した。この反応液に、ヨードメタン（６０．０μＬ）を加え、さらに１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（７－（Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（３６．２ｍｇ）を得た。
製造例（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド（実施例６１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　メチル（７－（Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）カルバメート（３４．０ｍｇ）の酢酸エチル（１．０ｍＬ）溶液に、５％塩化水素メタノール溶液（２．０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、真空下で乾燥した。得られた残渣をＤＭＦ（１．０ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ）、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ）、３－メトキシフェニル酢酸（４３．３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、残渣に２Ｍ塩酸溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、純水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－メチル－３－ニトロベンズアミド（２２．８ｍｇ）を得た。
製造例（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例６２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　アルゴン雰囲気下、７－アミノ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（７２．０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に、３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（２０８ｍｇ）、ピリジン（１．０ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をクロロホルム（３０ｍＬ）で溶解した後、６０℃、減圧下で１０ｍＬまで濃縮した。そこにヘキサン５００μＬを加え、室温で静置した。生じた固体を濾別し、真空下で乾燥させることで４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－オキソ－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１８９ｍｇ）を得た。
製造例（８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例６３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　（７－（（３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］）－３－スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）（メチル）カルバメート（３８０ｍｇ）を５％塩化水素メタノール溶液（５．０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、真空下で乾燥した。得られた残渣をメタノール（１．０ｍＬ）で溶解し、酢酸エチル（４０．０ｍＬ）を加え、室温で静置した。生じた固体を濾別し、真空下で乾燥することで４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド塩酸塩（３８０ｍｇ）を得た。得られた塩酸塩（１０５ｍｇ）に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール／３０％アンモニア水溶液＝２０／１／０．１）で精製し、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（７３．４ｍｇ）を得た。
製造例（９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例６４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　アルゴン雰囲気下、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１０．１ｍｇ）の塩化メチレン（５００μＬ）溶液に、ＴＥＡ（２０．０μＬ）、ＨＡＴＵ（２１．７ｍｇ）、３－メトキシフェニル酢酸（９．５０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（７．７０ｍｇ）を得た。
　実施例６５～７３についても、同様に対応するＲ基を有する既知のカルボン酸を用いた縮合反応もしくは対応するＲ基を有する既知の酸ハロゲン化物との縮合反応より合成を行った。
製造例（１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（１－メチル－３－フェニルウレイド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例７４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　アルゴン雰囲気下、安息香酸（５．０ｍｇ）のベンゼン（１．０ｍＬ）溶液に、ジフェニルリン酸アジド（８．０μＬ）、ＴＥＡ（２０．０μＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応液に４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（９．３０ｍｇ）のベンゼン（８００μＬ）溶液を加え、さらに１時間加熱還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（１－メチル－３－フェニルウレイド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（９．５０ｍｇ）を得た。
製造例（１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－（３－フェニルプロパノイル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例７５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
　アルゴン雰囲気下、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１４．１ｍｇ）の塩化メチレン（５００μＬ）溶液に、ＴＥＡ（３０．０μＬ）と３－フェニルプロパノイルクロリド（２０．０μＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル／３０％アンモニア水溶液＝３０／１／０．１）で精製し、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－（３－フェニルプロパノイル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１４．２ｍｇ）を得た。
製造例（１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例７６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　アルゴン雰囲気下、（Ｅ）－３’－（Ｎ－（８－（３－（フラン－３－イル）－Ｎ－メチルアクリルアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１５．３ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（２．０ｍＬ／２００μＬ）溶液に５％パラジウム－活性炭素（３４．２ｍｇ）を加え、系内を水素で置換した後に室温で１５時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝３０／１）で精製し、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１１．３ｍｇ）を得た。
製造例（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例７７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
　アルゴン雰囲気下、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－（３－フェニルプロパノイル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（５．８０ｍｇ）のＴＨＦ（５００μＬ）溶液に６Ｍ　水酸化ナトリウム水溶液（３００μＬ）を加え、室温で３５時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノ－ル＝３０／１）で精製し、４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３’－（Ｎ－（８－（Ｎ－メチル－３－フェニルプロパンアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（４．１０ｍｇ）を得た。
製造例（１４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Ｎ－（７－（（２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（実施例７９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（９．８０ｍｇ）の酢酸エチル／メタノール（５００μＬ／１．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム－活性炭素（１２．３ｍｇ）を加え、系内を水素で置換した後に室温で１２時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、Ｎ－（７－（（２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチル－２－フェニルアセトアミド（６．３０ｍｇ）を得た。
　実施例７８についても、同様に対応するＲ基を有する前駆体から合成を行った。
製造例（１５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Ｎ－（７－（（５－エチル－２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例８０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　アルゴン雰囲気下、臭化亜鉛（１１７ｍｇ）の無水ＴＨＦ（５００μＬ）溶液に、氷冷下、ＥｔＭｇＢｒの１Ｍ　ＴＨＦ溶液（５３０μＬ）を滴下し、室温で３０分撹拌した（溶液Ａ）。別の容器に、ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｒ（３８４ｍｇ）を計り取り、アルゴン雰囲気下、無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）で溶解した（溶液Ｂ）。また別の容器に、Ｎ－（７－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２９．５ｍｇ）、臭化リチウム（３６．５ｍｇ）を計り取り、アルゴン雰囲気下、無水ＮＭＰ（６００μＬ）で溶解した（溶液Ｃ）。溶液Ａに、室温で撹拌下、溶液Ｂと溶液Ｃを順次ゆっくりと滴下し、３日間撹拌した。反応終了後、反応液に氷冷下で１Ｍ　塩酸水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）および分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、Ｎ－（７－（（５－エチル－２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５．４０ｍｇ）を得た。
　実施例８１～８３についても、対応するＲ１基を有する前駆体とＲ２基を有する有機金属化合物から同様に合成を行った。
製造例（１６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
（１）２，４，６－トリクロロフェニル　４－メトキシ－３－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）ベンゾエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１９．６ｍｇ）の無水トルエン（２．０ｍＬ）溶液に、ギ酸トリクロロフェニル（１５．２ｍｇ）、酢酸パラジウム（５．１０ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（２０．３ｍｇ）、ＤＢＵ（１０μＬ）を順次加え、８０℃で撹拌した。１０時間後、ギ酸トリクロロフェニル（７５．５ｍｇ）、酢酸パラジウム（２６．７ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（１０１ｍｇ）、ＤＢＵ（５０．０μＬ）を追加し、８０℃で１２時間撹拌した。反応液に氷冷下で１０％クエン酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／アセトン＝８０／２０→５０／５０）で精製し、２，４，６－トリクロロフェニル　４－メトキシ－３－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）ベンゾエート（１６．１ｍｇ）を得た。
（２）４－メトキシ－３－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（実施例８４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　アルゴン雰囲気下、２，４，６－トリクロロフェニル　４－メトキシ－３－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）ベンゾエート（１１．６ｍｇ）の無水ＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液にＴＥＡ（８．０μＬ）、ジメチルアミン塩酸塩（４．８０ｍｇ）、ＤＭＡＰ（６．７０ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に氷冷下で１Ｍ　塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝５００／６→５００／８）で精製し、４－メトキシ－３－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチルベンズアミド（５．７０ｍｇ）を得た。
製造例（１７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例８５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　アルゴン雰囲気下、４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（５．９０ｍｇ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ナトリウム（５５％、４．９０ｍｇ）を加え、３０分撹拌した。この反応液に、ヨードメタン（２０．０μＬ）を加え、さらに１時間撹拌した。反応終了後、反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）－Ｎ－メチルスルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（５．８０ｍｇ）を得た。
製造例（１８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Ｎ－（７－（（２－（ベンジルアミノ）エチル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例８６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　アルゴン雰囲気下、２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（ビニルスルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（１６．５ｍｇ）の塩化メチレン（５００μＬ）溶液に、ベンジルアミン（２０．０μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０→９２／８）で精製し、Ｎ－（７－（（２－（ベンジルアミノ）エチル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２．７ｍｇ）を得た。
　実施例８７～８９についても、同様に対応するＲ１，Ｒ２基を有するアミンを用いて合成を行った。
製造例（１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（１）Ｎ－（７－（（２－アミノフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例９０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　アルゴン気流下、２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（（２－ニトロフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（５１．４ｍｇ）のエタノール／水（２．０ｍＬ／１．０ｍＬ）溶液に鉄粉（５６．４ｍｇ）、塩化アンモニウム（５３．４ｍｇ）を加え、９０℃で１時間半撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、残渣をクロロホルム／メタノールで洗浄した。濾液に不要物が生じたため、再度濾過し、濾液を減圧下で濃縮後、真空下で乾燥することでＮ－（７－（（２－アミノフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３５．５ｍｇ）を得た。
（２－１）Ｎ－（７－（（２－（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例９１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
（２－２）２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（（２－（メチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（実施例９２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（（２－アミノフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３１．３ｍｇ）のメタノール（１ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（２０．２ｍｇ）、酢酸（４μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．２ｍｇ）を加え、室温で撹拌した。３６時間後、メタノール（１．０ｍＬ）、パラホルムアルデヒド（２０．７ｍｇ）、酢酸（８．０μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．７ｍｇ）を追加し、８０℃で２日間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／１０％アンモニアメタノール＝３０／１）で精製し、Ｎ－（７－（（２－（ジメチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６．９ｍｇ）および２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（（２－（メチルアミノ）フェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（８．３０ｍｇ）を得た。
製造例（２０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
（１）Ｎ－（７－（Ｎ－（（２－アセトアミドフェニル）スルホニル）アセトアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例９３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（（２－アミノフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１１．１ｍｇ）のピリジン（３００μＬ）溶液に無水酢酸（９００μＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／１０％アンモニアメタノール＝５０／１）で精製し、Ｎ－（７－（Ｎ－（（２－アセトアミドフェニル）スルホニル）アセトアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２．７ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ－（７－（（２－アセトアミドフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例９４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（Ｎ－（（２－アセトアミドフェニル）スルホニル）アセトアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（８．９０ｍｇ）のメタノール（１．０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２３．１ｍｇ）を加え、室温で２６時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／アセトン＝２／１）で精製し、Ｎ－（７－（（２－アセトアミドフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６．４０ｍｇ）を得た。
製造例（２１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Ｎ－（２－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（実施例９５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（（２－アミノフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１４．４ｍｇ）のピリジン（３００μＬ）溶液にバレリルクロリド（７．３０μＬ）を加え、室温で撹拌した。２１時間後、バレリルクロリド（７．３０μＬ）を追加し、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／１０％アンモニアメタノール＝３０／１）で精製し、Ｎ－（２－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）フェニル）ペンタンアミド（１０．７ｍｇ）を得た。
製造例（２２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
３’－（Ｎ－エチル－Ｎ－（８－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例９６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　アルゴン雰囲気下、３’－（Ｎ－（８－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１５．６ｍｇ）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（１０．０ｍｇ）、ヨードエタン（３．０μＬ）を加え、１時間撹拌した。反応終了後、反応液に純水を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、３’－（Ｎ－エチル－Ｎ－（８－（２－（３－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１３．２ｍｇ）を得た。
製造例（２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（（２－フェニルエチル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（実施例９７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　アルゴン雰囲気下、（Ｅ）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（（２－フェニルビニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（５．２０ｍｇ）の酢酸エチル／ＴＨＦ（５００μＬ／１．０ｍＬ）溶液に５％パラジウム－活性炭素（８．００ｍｇ）を加え、系内を水素で置換した後に室温で１５時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（７－（（２－フェニルエチル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（４．５０ｍｇ）を得た。
製造例（２４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
（１）３’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　アルゴン雰囲気下、３－ブロモアニソ－ル（１．３４ｇ）のＤＭＥ（３０．０ｍＬ）溶液に３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸（１．８９ｇ）、２．５Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（１３．０ｍＬ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７８ｍｇ）を加え、４時間加熱還流した。反応液に純水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／１）で精製し、３’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１．７５ｇ）を得た。
（２－１）３’－（ジメチルカルバモイル）－５－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホニルクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
（２－２）３’－（ジメチルカルバモイル）－３－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホニルクロリド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　アルゴン雰囲気下、塩化スルホン酸（２．２ｍＬ）に氷冷下で３’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１．７０ｇ）のジクロロメタン（１０．０ｍＬ）溶液をゆっくりと加え、１時間半撹拌した。反応液を室温まで昇温した後、塩化チオニル（４．８０ｍＬ）およびＤＭＦ（４滴）を加え、５５℃で１０分間撹拌した。反応液を注意深く純水に滴下し、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→０／１００）で精製し、３’－（ジメチルカルバモイル）－５－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホニルクロリド（１．３４ｇ）および３’－（ジメチルカルバモイル）－３－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホニルクロリド（５４３ｍｇ）を得た。
（３）５’－メトキシ－２’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例９８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１２．２ｍｇ）の塩化メチレン溶液（９００μＬ）にピリジン（３００μＬ）、３’－（ジメチルカルバモイル）－５－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－スルホニルクロリド（２１．４ｍｇ）を加え、室温で７時間半撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０→９５／５）で精製し、５’－メトキシ－２’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（２２．５ｍｇ）を得た。
（４）３’－メトキシ－４’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例９９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１５．９ｍｇ）の塩化メチレン溶液（９００μＬ）にピリジン（３００μＬ）、３’－（ジメチルカルバモイル）－３－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－スルホニルクロリド（２７．１ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０→９７／３）で精製し、３’－メトキシ－４’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（２９．８ｍｇ）を得た。
製造例（２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Ｎ－（７－（（２－エトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１００）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－（（２－ブロモフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（４．００ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、無水エタノール（１．５ｍＬ）、エチレングリコール（３．０μＬ）、炭酸セシウム（１５．９ｍｇ）、ヨウ化銅（８．４０ｍｇ）を加え、１２０℃で１８時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、Ｎ－（７－（（２－エトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２．４０ｍｇ）を得た。
　実施例１０１～１０４についても、対応するＲ１基を有する前駆体とＲ２基を有するアルコールから同様に合成を行った。
製造例（２６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
（１）２－エトキシ－Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチル　（７－（（２－エトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）（メチル）カルバメート（７７．９ｍｇ）の塩化メチレン溶液（４．０ｍＬ）にＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、クロロホルム／メタノール（４／１）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、真空下で乾燥することで２－エトキシ－Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（５９．３ｍｇ）を得た。
（２）２－（３－エトキシフェニル）－Ｎ－（７－（（２－エトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（実施例１０５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　アルゴン雰囲気下、２－エトキシ－Ｎ－（８－（メチルアミノ）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（１３．６ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５９．５ｍｇ）、ＴＥＡ（５４．６μＬ）、３－エトキシフェニル酢酸（２７．９ｍｇ）を加え、室温で１３時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を純水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→１／２）で精製し、２－（３－エトキシフェニル）－Ｎ－（７－（（２－エトキシフェニル）スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１９．４ｍｇ）を得た。
　実施例１０６～１１０についても、同様に対応するＲ基を有する既知のカルボン酸を用いた縮合反応もしくは対応するＲ基を有する既知の酸ハロゲン化物との縮合反応より合成を行った。
製造例（２７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
（１）７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　アルゴン雰囲気下、７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－オール（１．０１ｇ）の無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、３－メトキシフェニル酢酸（２．６１ｇ）、ＴＥＡ（７．３０ｍＬ）、ＨＡＴＵ（５．９７ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８６／１４→８０／２０）で精製し、７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート（１．７２ｇ）を得た。
（２）７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　アルゴン雰囲気下、７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート（１．７２ｇ）のエタノール／水（１６ｍＬ／８ｍＬ）溶液に、鉄粉（８７６ｍｇ）、塩化アンモニウム（８３９ｍｇ）を加え、９０℃で撹拌した。２時間後に、鉄粉（２．９２ｇ）と塩化アンモニウム（２．９２ｇ）を追加し、８時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を純水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：２０：１）で精製し、７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート（６８３ｍｇ）を得た。
（３）７－（（３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］）－３－スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート（実施例１１１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　アルゴン雰囲気下、７－アミノ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート（１５．４ｍｇ）の塩化メチレン溶液（９００μＬ）に３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（２７．０ｍｇ）、ピリジン（３００μＬ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０→２０／８０）で精製し、７－（（３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］）－３－スルホンアミド）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル　２－（３－メトキシフェニル）アセテート（３０．５ｍｇ）を得た。
製造例（２８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
（１）２－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　アルゴン雰囲気下、７－ニトロ－１－テトラロン（１．０ｇ）の無水ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液を－７８℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（１．３Ｍ　ＴＨＦ溶液、６．００ｍＬ）を加え、１０分撹拌した。この反応液に、ヨードメタン（１．６３ｍＬ）をゆっくり滴下し、０℃に昇温後、さらに３０分撹拌した。反応終了後、反応液に純水を加え、酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／１→４／１）で精製し、２－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（５５０ｍｇ）、２，２－ジメチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（２０６ｍｇ）を得た。
（２－１）（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
（２－２）（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　アルゴン雰囲気下、２－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（１．５２ｇ）のメタノール（６５ｍＬ）溶液に、メチルアミン塩酸塩（２．５０ｇ）、酢酸ナトリウム（３．０３ｇ）を加え、９０℃で１時間加熱還流した。この反応液にメチルアミン塩酸塩（３．５０ｇ）、酢酸ナトリウム（３．０３ｇ）を追加した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６．５２ｇ）を加え、さらに２２時間加熱還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下でメタノールを留去した後、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝９８／２→９５／５）で精製し、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（５９１ｍｇ）および（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（２６７ｍｇ）を得た。
（３）２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－２－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
　アルゴン雰囲気下、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（２６５ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６８５ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６３０μＬ）、３－メトキシフェニル酢酸（３００ｍｇ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を純水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→５０／５０）で精製し、２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－２－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（４４０ｍｇ）を得た。
（４）Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－７－アミノ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　アルゴン雰囲気下、２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－２－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）アセトアミド（３４２ｍｇ）のエタノール／水（１２．０ｍＬ／４．０ｍＬ）溶液に鉄粉（２６１ｍｇ）、塩化アンモニウム（２４８ｍｇ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を純水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－７－アミノ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２６８ｍｇ）を得た。
（５）４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（（７Ｓ／Ｒ，８Ｒ／Ｓ）－８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例１１２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－７－アミノ－２－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（２６８ｍｇ）の塩化メチレン（１０．０ｍＬ）溶液に、３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（３３６ｍｇ）、ピリジン（２００μＬ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝１００／０→９０／１０）で精製し、４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（（７Ｓ／Ｒ，８Ｒ／Ｓ）－８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（５０５ｍｇ）を得た。
　実施例１１３～１１８についても、同様に対応する立体化学を有する原料と既知のＲ基を有するスルホニルクロリドを用いて合成を行った。
製造例（２９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
（１）２－イソブチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（ｉ）　アルゴン気流下、７－ニトロ－１－テトラロン（４００ｍｇ）のメタノール（１０．０ｍＬ）溶液の入ったシールドチューブに、イソブチルアルデヒド（３．８０ｍＬ）、ピペリジン（２１０μＬ）を加え、封管後１２０℃で１３時間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム／ジエチルエーテル＝８０／１５／５）で粗精製し、粗生成物（３４４ｍｇ）を得た。粗生成物はこれ以上の精製は行わず次の反応に用いた。
（ｉｉ）　アルゴン雰囲気下、粗生成物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液にＣｒａｂｔｒｅｅ触媒（３４．３ｍｇ）を加え、系内を水素で置換した後に室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／クロロホルム＝３０／１）で精製し、２－イソブチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（２９２ｍｇ）を得た。
（２－１）（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－２－イソブチル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（２－２）（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－２－イソブチル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　アルゴン雰囲気下、２－イソブチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（２２７ｍｇ）のエタノール（９．０ｍＬ）溶液の入ったシールドチューブに、メチルアミン塩酸塩（１．２４ｇ）、酢酸ナトリウム（１．５１ｇ）を加え、封管後１６０℃で１６時間加熱還流した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０→３０／７０）で精製し、（１Ｓ／Ｒ，２Ｒ／Ｓ）－２－イソブチル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（１２５ｍｇ）および（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－２－イソブチル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（７４．０ｍｇ）を得た。
（３）Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－２－イソブチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　アルゴン気流下、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－２－イソブチル－Ｎ－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（６２．６．０ｍｇ）の無水ＤＭＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１８２ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４０μＬ）、３－メトキシフェニル酢酸（７９．３ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－２－イソブチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（９０．２ｍｇ）を得た。
（４）Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－７－アミノ－２－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　アルゴン気流下、Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－２－イソブチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（４０．０ｍｇ）のエタノール／水（９００μＬ／３００μＬ）溶液に鉄粉（５５．２ｍｇ）、塩化アンモニウム（５３．１ｍｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－７－アミノ－２－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（３７．０ｍｇ）を得た。
（５）３’－（Ｎ－（（７Ｓ／Ｒ，８Ｓ／Ｒ）－７－イソブチル－８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例１１９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－７－アミノ－２－イソブチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１７．４ｍｇ）の塩化メチレン（５００μＬ）溶液に３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（２４．３ｍｇ）、ＴＥＡ（１９．０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、３’－（Ｎ－（（７Ｓ／Ｒ，８Ｓ／Ｒ）－７－イソブチル－８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（２７．５ｍｇ）を得た。
　実施例１２０～１２２についても、同様に対応する立体化学を有する原料と既知のＲ基を有するスルホニルクロリドを用いて合成を行った。
製造例（３０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（１）Ｎ，２，２－トリメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　アルゴン雰囲気下、２，２－ジメチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（２００ｍｇ）のエタノール（９．０ｍＬ）溶液の入ったシールドチューブに、メチルアミン塩酸塩（１．２４ｇ）、酢酸ナトリウム（１．５１ｇ）を加え、封管後１６０℃で１０時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝９１／９）および分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、Ｎ，２，２－トリメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（３８．８ｍｇ）を得た。
（２）Ｎ－（２，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　アルゴン気流下、Ｎ，２，２－トリメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（３８．８ｍｇ）の無水ＤＭＦ（１．５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２７．７ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１７０μＬ）、３－メトキシフェニル酢酸（５５．２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、Ｎ－（２，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６７．２ｍｇ）を得た。
（３）Ｎ－（７－アミノ－２，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　アルゴン気流下、Ｎ－（２，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（６７．２ｍｇ）のエタノール／水（１．２０ｍＬ／４００μＬ）溶液に鉄粉（９２．３ｍｇ）、塩化アンモニウム（８９．３ｍｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、Ｎ－（７－アミノ－２，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（５９．６ｍｇ）を得た。
（４）４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例１２３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　アルゴン雰囲気下、Ｎ－（７－アミノ－２，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル）－２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド（１１．７ｍｇ）の塩化メチレン（１．０ｍＬ）溶液に３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（１４．４ｍｇ）、ＴＥＡ（１４．０μＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製し、４’－メトキシ－３’－（Ｎ－（８－（２－（３－メトキシフェニル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－７，７－ジメチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（１７．８ｍｇ）を得た。
　実施例１２４についても、同様に対応する既知のＲ基を有するスルホニルクロリドを用いて合成を行った。
製造例（３１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
（１）（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　アルゴン雰囲気下、２－メチル－７－ニトロ－３，４－ジヒドロナフタレン－１（２Ｈ）－オン（９５．６ｍｇ）のトルエン（５．０ｍＬ）溶液に、ベンジルアミン（２５０μＬ）、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８．９０ｍｇ）を加え、ディーン・スターク装置を取り付け１２時間加熱還流した。放冷後、トルエンを減圧下で留去した。得られた残渣の無水メタノール（５．０ｍＬ）溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（９２．３ｍｇ）をゆっくり加え、１時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）および分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／ジエチルエーテル＝７０／３０）で精製し、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（６０．０ｍｇ）を得た。
（２）（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　アルゴン雰囲気下、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－メチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（６０．０ｍｇ）のメタノール（２．０ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（６０．７ｍｇ）、酢酸（３５．０μＬ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３８．３ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（５３．３ｍｇ）を得た。
（３）（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　アルゴン気流下、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，２－ジメチル－７－ニトロ－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－アミン（５３．３ｍｇ）のエタノール／水（１．８０ｍＬ／６００μＬ）溶液に鉄粉（９６．０ｍｇ）、塩化アンモニウム（９１．８ｍｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応終了後、セライトで不溶物を濾過し、濾液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。集めた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジアミン（５０．０ｍｇ）を得た。
（４）３’－（Ｎ－（（７Ｓ／Ｒ，８Ｓ／Ｒ）－８－（ベンジル（メチル）アミノ）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（実施例１２５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　アルゴン雰囲気下、（１Ｓ／Ｒ，２Ｓ／Ｒ）－Ｎ１－ベンジル－Ｎ１，２－ジメチル－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１，７－ジアミン（５０．０ｍｇ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）溶液に３’－（ジメチルカルバモイル）－４－メトキシ－［１，１’－ビフェニル］－３－スルホニルクロリド（９０．４ｍｇ）、ＴＥＡ（７２．０μＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、３’－（Ｎ－（（７Ｓ／Ｒ，８Ｓ／Ｒ）－８－（ベンジル（メチル）アミノ）－７－メチル－５，６，７，８－テトラヒドロナフタレン－２－イル）スルファモイル）－４’－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド（７９．９ｍｇ）を得た。
　実施例化合物の構造式、ＩＵＰＡＣ名およびＨ１－ＮＭＲデータを表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000127
試験例１
オレキシン受容体に対する作動活性評価
　チャイニーズハムスター卵巣由来細胞株であるＣＨＯ細胞にＮＦＡＴ－ルシフェラーゼ遺伝子およびヒトＯＸ１Ｒ、ＯＸ２Ｒ遺伝子をそれぞれ恒常的に発現させた細胞株（ＣＨＯＯＸ１Ｒ、ＣＨＯＯＸ２Ｒ）を樹立した。それらの細胞を９６ウェルマルチプレート中に１０，０００個／ウェルで播種し、５％　ＦＢＳ（コーニング）添加ＤＭＥＭ培地（富士フィルム和光純薬）で４８時間培養した。培地を除去後、４μＭ　Ｆｕｒａ－２ＡＭ（ケイマンケミカル）を含むアッセイ用緩衝液（２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（シグマアルドリッチ）、Ｈａｎｋｓ’　ｂａｌａｎｃｅｄ　ｓａｌｔ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（インビトロジェン）、０．１％　ＢＳＡ（シグマアルドリッチ）、２．５ｍＭ　プロベネシド酸（富士フィルム和光純薬）を１００μＬ添加し、６０分間インキュベートした。Ｆｕｒａ－２ＡＭを含む緩衝液を除去した後、アッセイ用緩衝液７５μＬを添加した。そこに被験化合物を含むアッセイ用緩衝液２５μＬを添加し、反応を開始した。反応による細胞内カルシウムイオン濃度の変化は、ＦＤＳＳ７０００（浜松ホトニクス）を用いて、３４０、３８０ｎｍの二波長励起による蛍光強度比を測定することにより測定した。なお、被験化合物は１０ｍＭとなるようにＤＭＳＯに溶解し、最終濃度が１０μＭとなるようにアッセイ用緩衝液で希釈した（ＤＭＳＯの最終濃度は１％）。表２に各化合物の１０μＭの作動活性値（オレキシンＡの最大活性値に対する割合）を示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000128
試験例２
野生型マウスへの被験化合物の経口投与（明期）による覚醒効果
　実験動物は、Ｃ５７ＢＬ/６Ｊ系統の野生型（ＷＴ）マウス、ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌとしてオレキシン受容体欠損マウス（ＤＫＯマウス）（いずれも雄）を用いた。8～12週齢で、イソフルラン麻酔下で、脳波用電極の頭蓋骨への埋め込み（ラムダから右に１．２７ｍｍ、上に５．０３ｍｍ）、筋電図用電極の僧帽筋への挿入手術を行った。術後２週間を回復期間・脳波筋電図測定ケージへの順応期間とし、その後に投与と測定を行った。被験化合物（実施例１１２）の経口投与用懸濁液を作成するために、瑪瑙性の鉢を用いて２０分間、化合物をすり潰し０．５％メチルセルロース溶液（ＭＣ）を少量ずつ加えながら十分撹拌した。さらに懸濁液１００μＬを経口ゾンデに分注した。懸濁液は投与３０分前に作成した。
　ＷＴマウスに対して睡眠期である明期（ＺＴ６）に、コントロールのＭＣ、または被験化合物を１００μＬずつ経口投与した。被験化合物は５ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの濃度を投与した。ＤＫＯマウスに対する評価も同様の方法で行い、ＭＣまたは被験化合物（５ｍｇ/ｋｇ）を経口投与し、投与後３時間の脳波筋電図を測定した。
　覚醒延長効果の評価結果を図１に示し、典型的なヒプノグラムを図３に示す。
　ＷＴマウスに対して被験化合物を経口投与することにより、コントロールのＭＣ投与と比較し、有意に覚醒時間が延長し、５ｍｇ／ｋｇで覚醒時間が延長することが確認された（図１）。ＤＫＯマウスでは、コントロール投与後と被験化合物投与後の覚醒時間に有意な差はなかった（図２）。典型的なヒプノグラムを図３に示す。
　統計処理は、コントロールおよび被験化合物の各濃度に対して、１元配置ＡＮＯＶＡ-Ｂｏｎｆｆｅｒｏｎｉ　テストを実施した。
　本発明化合物は、ＯＸ１Ｒおよび／またはＯＸ２Ｒ作動活性を示し、ナルコレプシー等の予防または治療剤として有用である。
　本出願は、日本国で２０１９年９月３０日に出願された特願２０１９－１８０８４２を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (30)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｒ１は
    （Ａ）－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７
    （ここで、
    Ｘ１は－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－、－ＮＲ８－ＳＯ２－、－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－または－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ８はＣ１－６アルキルであり、
    Ｘ２はＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたは単結合であり、
    Ｒ７は
    （１）Ｃ６－１０アリール、
    （２）５から１０員ヘテロアリール、または
    （３）４から１０員非芳香族複素環基
    （ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリールおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ９で置換されていてもよく、
    Ｒ９は、それぞれ独立して、
    　（ａ）Ｃ１－６アルコキシ、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
    　（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｂは水素原子またはＣ１－６アルキルである）、
    　（ｄ）－ＯＨ、
    　（ｅ）ハロゲン原子、
    　（ｆ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｃＲ９ｄ（ここで、Ｒ９ｃはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｄはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）、
    　（ｇ）ニトロ、
    　（ｈ）シアノ、
    　（ｉ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    　（ｊ）Ｃ１－６ハロアルコキシ、
    　（ｋ）Ｃ２－６アルケニル、
    　（ｌ）Ｃ２－６アルキニル、
    　（ｍ）Ｃ３－１０シクロアルキル、
    　（ｎ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９ｅ、
    　（ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ９ｅ、
    　（ｐ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ９ｆＲ９ｇ、
    　（ｑ）－ＳＯ２Ｒ９ｈ、
    　（ｒ）－ＳＯ２ＮＲ９ｆＲ９ｇ、
    　（ｓ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ９ｅ、または
    　（ｔ）－ＮＨＳＯ２Ｒ９ｈ
    （ここで、Ｒ９ｅ、Ｒ９ｆおよびＲ９ｇは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｈはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）である）である）、または
    （Ｂ）－ＮＲ１０Ｒ１１
    （ここで、
    Ｒ１０はＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１１は水素原子、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルまたはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキルである）であり、かつ
    Ｒ２は水素原子であるか、または
    Ｒ１およびＲ２が一緒になって、オキソ基（＝Ｏ）を形成し；
    Ｒ３は水素原子またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ４は水素原子またはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ５は水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキル－カルボニルまたはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキル－カルボニルであり；
    Ｙ１は－ＳＯ２－または－Ｃ（＝Ｏ）－であり；
    Ｒ６は
    （Ａ）－Ｙ２－Ｒ１２
    （ここで、
    Ｙ２は単結合、Ｃ１－６アルキレンまたはＣ２－６アルケニレンであり、
    Ｒ１２は
    （１）Ｃ６－１０アリール、
    （２）５から１０員ヘテロアリール、
    （３）Ｃ３－１０シクロアルキル、または
    （４）４から１０員非芳香族複素環基
    （ここで、Ｃ６－１０アリール、５から１０員ヘテロアリール、Ｃ３－１０シクロアルキルおよび４から１０員非芳香族複素環基は、任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよく、
    Ｒ１３は、それぞれ独立して、
    　（ａ）－ＯＨで置換されていてもよいＣ１－８アルコキシ、
    　（ｂ）Ｃ１－６アルキル、
    　（ｃ）フェニル（ここで、フェニルは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ａＲ１３ｂ（ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキルである）で置換されていてもよい）、
    　（ｄ）ニトロ、
    　（ｅ）ハロゲン原子、
    　（ｆ）Ｃ１－６ハロアルキル、
    　（ｇ）シアノ、
    　（ｈ）－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ１３ｃ（ここで、Ｒ１３ｃはＣ１－６アルコキシで置換されていてもよいＣ６－１０アリールである）、
    　（ｉ）－ＮＨＳＯ２Ｒ１３ｄ（ここで、Ｒ１３ｄはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）、
    　（ｊ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３ｅＲ１３ｆ（ここで、Ｒ１３ｅは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｆは水素原子またはＣ１－６アルキルである）、
    　（ｋ）－ＮＲ１３ｇＲ１３ｈ（ここで、Ｒ１３ｇは水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｈは水素原子、Ｃ１－６アルキルまたはＣ１－６アルキル－カルボニルである）
    　（ｌ）－ＯＨ、
    　（ｍ）Ｃ１－６ハロアルコキシ、
    　（ｎ）Ｃ２－６アルケニル、
    　（ｏ）Ｃ２－６アルキニル、
    　（ｐ）Ｃ３－１０シクロアルキル、
    　（ｑ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３ｉ、
    　（ｒ）－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３ｉ、
    　（ｓ）－ＳＯ２Ｒ１３ｊ、または
    　（ｔ）－ＳＯ２ＮＲ１３ｋＲ１３ｍ
    （ここで、Ｒ１３ｉ、Ｒ１３ｋおよびＲ１３ｍは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｊはＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリールである）である）である）、
    （Ｂ）Ｃ１－８アルキル、
    （Ｃ）Ｃ２－６アルケニル、
    （Ｄ）（７，７－ジメチル－２－オキソビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－イル）メチル、または
    （Ｅ）－Ｙ３－ＮＲ１４Ｒ１５
    （ここで、
    Ｙ３はＣ１－６アルキレンであり、
    Ｒ１４は水素原子またはＣ１－６アルキルであり、
    Ｒ１５はＣ１－６アルキルまたはＣ６－１０アリール－Ｃ１－６アルキルである）である］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  2. 　Ｙ１が－ＳＯ２－である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  3. 　Ｒ１が－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７（ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＲ７は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  4. 　Ｘ１が－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－または－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ－（ここで、Ｒ８は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  5. 　Ｒ１が－Ｘ１－Ｘ２－Ｒ７であり、
    Ｘ１が－ＮＲ８－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    Ｒ８がＣ１－６アルキルであり、
    Ｘ２がＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレンまたは単結合であり、
    Ｒ７が（ａ）Ｃ１－６アルコキシ、（ｂ）Ｃ１－６アルキル、（ｃ）－ＮＲ９ａＲ９ｂ（ここで、Ｒ９ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ９ｂはＣ１－６アルキルである）および（ｄ）－ＯＨから選択される１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  6. 　Ｒ８がメチルであり、Ｘ２がメチレン、エチレン、ビニレンまたは単結合である、請求項５に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  7. 　Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２（ここで、Ｙ２およびＲ１２は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  8. 　Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２であり、
    Ｙ２が単結合であり、
    Ｒ１２が任意に選択される１から３個のＲ１３で置換されていてもよいフェニル（ここで、Ｒ１３は請求項１で定義したとおりである）である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  9. 　Ｒ６が－Ｙ２－Ｒ１２であり、
    Ｙ２が単結合であり、
    Ｒ１２が式（ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （ここで、Ｒ１３ａはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｂはＣ１－６アルキルであり、Ｒ１３ｎは水素原子またはＣ１－６アルコキシである）で表される基である、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  10. 　Ｒ５が水素原子である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  11. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する医薬。
  12. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有するオレキシン受容体作動薬。
  13. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する抗ナルコレプシー剤。
  14. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する眠気改善剤。
  15. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療剤。
  16. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療剤。
  17. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、肝細胞がんの予防または治療剤。
  18. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩を含有する、注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療剤。
  19. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含むナルコレプシーの予防または治療方法。
  20. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む眠気の改善方法。
  21. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療方法。
  22. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療方法。
  23. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、肝細胞がんの予防または治療方法。
  24. 　請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩の有効量を投与することを含む、注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療方法。
  25. 　ナルコレプシーの予防または治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  26. 　眠気の改善に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  27. 　肥満症、糖尿病またはうつ病の予防または治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  28. 　敗血症、重症敗血症または敗血症性ショックの予防または治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  29. 　肝細胞がんの予防または治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
  30. 　注意欠陥多動性障害または不安障害の予防または治療に使用するための、請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される酸付加塩。
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