WO2020262933A1 - 진세노사이드 rg4 또는 진세노사이드 rg2, rg4, rg6 및 rh1 혼합물(rgx 365)을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물 - Google Patents

진세노사이드 rg4 또는 진세노사이드 rg2, rg4, rg6 및 rh1 혼합물(rgx 365)을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물 Download PDF

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이지현
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising a ginsenoside Rg4 or a ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture (Rgx 365) as an active ingredient.
  • Human hair is about 100,000 to 150,000, and each hair has a different growth cycle.
  • the hair growth cycle consists of three stages: the anagen stage when the hair grows most actively, the catagen stage when the hair deteriorates, and the telogen stage when the hair growth stops or enters a rest. As a result, about 15% of the total hair is placed in the resting and degenerative periods, so an average of 50 to 100 hairs per day are normally removed and reproduced.
  • hair loss refers to a state in which there is no hair in the area where the hair should normally exist due to an increase in the number of abnormal hair dropouts due to the shortening of the hair ratio during the growth phase and the high ratio of the hair during the degenerative or resting phase.
  • it has been recognized as a series of aging phenomena, but recently, excessive stress, poor blood circulation in the scalp, excessive androgen secretion, seborrheic dermatitis, genetic factors, nutritional deficiencies, iron deficiency, drugs, hypothyroidism, etc. have.
  • Drugs that promote hair growth include minoxidil, finasteride, and propecia that have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA).
  • FDA US Food and Drug Administration
  • the widely used minoxidil-containing hair growth agent is a formulation approved as an over-the-counter drug by the FDA, but it cannot be administered to women, and has side effects such as skin irritation, itchiness, redness, and deterioration of hair loss.
  • finasteride formulations it is for pregnant women. It can cause fetal deformities and side effects such as decreased libido, erectile dysfunction, and ejaculation disorder have been reported when administered over a long period of time, so take caution.
  • Propecia formulations may lead to feminization of men and fear of birth defects in women of childbearing age. There is a problem that is high. Therefore, there is a need to develop a new material that is safe for long-term use without side effects, and has an effect of preventing hair loss and promoting hair growth by improving the condition of the scalp.
  • Ginsenoside is a compound word of ginseng (ginseng) and glycoside (glycoside), and is known to have a unique chemical structure and pharmacological efficacy unlike saponins found in other plants.
  • Ginsenoside is a neutral glycoside in which glucose, arabinose, xylose, and rhamnose are bound to the triterpenoid-based dammarane skeleton.
  • PPD protopanaxadiol
  • PPT protopanaxatriol
  • the main ginsenosides present in fresh ginseng and white ginseng are Rg1, Re, Rf, Rh1, Rb1, Rb2, Rc, Rd, etc., and account for more than 80-90% of the total ginsenosides.
  • some of the sugars are removed from the ginsenosides present in a large amount or a dehydration reaction occurs, but when ginseng is extracted with water and alcohol, it is present in trace amounts.
  • ginsenosides The pharmacological activity of ginsenosides is shown by rare ginsenosides, and it has the effect of strengthening immunity, anti-inflammatory, anti-allergic, anti-cancer, lowering blood pressure, anti-cholesterol, anti-thrombosis, anti-aging, anti-oxidation, promoting brain activity, and skin care effects. It is known for its major efficacy (Kim, YS et al., Arch Pharm Res., 23(5), 518-524, 2000; Shibata, S., J Korean Med Sci., 16(suppl), S28-37, 2001 ; Tachikawa, E. et al., Biochem Pharmacol., 66(11), 2213-2221, 2003; Tsai, SC et al., Chin J Physiol., 46(1), 1-7, 2003).
  • Korean Patent Laid-Open No. 10-2017-0094632 A shampoo for preventing hair loss containing a red ginseng extract enriched with senoside Rg2 was disclosed, and Korean Patent No. 10-1819418 discloses a cosmetic composition for promoting hair growth and preventing hair loss, including a complex mixture of ginsenosides Rh1, Rb1, Rc, and Rg3. The composition was disclosed, and Korean Patent Publication No.
  • 10-2014-0058923 discloses a cosmetic composition for promoting hair growth or preventing hair loss, including ginsenosides Rg1 and Re, and the preceding papers [Park, GH et al., J Med Food., 18(3), 354-362, 2015] disclosed the hair growth promoting effect of red ginseng extract.
  • ginsenoside Rg4 or a mixture containing ginsenosides Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 as in the present invention has an effect of preventing hair loss or promoting hair growth.
  • the present inventors in the process of studying ginsenosides, ginsenoside Rg4 or a mixture of ginsenosides Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 prevents hair loss compared to a single ginsenoside Rg2, Rg6 and Rh1 and ginseng extract and red ginseng extract.
  • the present invention could be completed by confirming that it is particularly selective for the effect of promoting hair growth.
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising a ginsenoside Rg4 or a ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture (Rgx 365) as an active ingredient, a cosmetic composition and a health functional food .
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising a mixture of ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 as an active ingredient.
  • the mixture is characterized in that it contains 35 to 45% by weight of ginsenoside Rg2, 30 to 40% by weight of ginsenoside Rg4, 10 to 20% by weight of ginsenoside Rg6 and 1 to 5% by weight of ginsenoside Rh1. It is also possible to mix each single ginsenoside to be the above weight %, and any method that can be prepared according to a conventional method in the art is included in the present invention without limitation, but distilled water of 130 to 160 weight of ginsenoside Re After mixing the parts, it is preferable to obtain the mixture by treating with high temperature and high pressure in a temperature range of 110 to 140° C. and a pressure condition of 0.11 to 0.16 MPa and column separation for 4 to 6 hours.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in a suitable form together with a generally used pharmaceutically acceptable carrier.
  • “Pharmacologically acceptable” refers to a composition that is physiologically acceptable and, when administered to humans, does not usually cause allergic reactions or similar reactions such as gastrointestinal disorders and dizziness.
  • the composition may be administered orally, topically and transdermally according to a conventional method, respectively, and in any formulation, for example, oral form such as powder, granule, tablet, capsule, suspension, emulsion, syrup, aerosol, etc. It can be formulated and used in the form of a dosage form, external preparation, suppository, and sterile injectable solution.
  • the formulation may be preferably used as an external application for the skin in a formulation selected from the group consisting of creams, gels, ointments, warning agents, lotions, solutions, emulsions, powders and sprays.
  • the external preparation for skin is a generic term that may include anything applied from the outside of the skin, and may be formulated to contain a medium or base that is acceptable for cosmetics or dermatology.
  • the formulation of the external preparation for skin is a cream or gel
  • animal fibers, plant fibers, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, or zinc oxide may be used as carrier components. have.
  • lactose When the formulation of the external preparation for skin is a powder or spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate or polyamide powder may be used as a carrier component.
  • additional chlorofluorohydrocarbon Propellants such as propane/butane or dimethyl ether may be included.
  • a solvent, a solvating agent or an emulsifying agent may be used as a carrier component, such as water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol, or fatty acid ester of sorbitan.
  • the external preparation for skin may include an agent that increases transdermal absorption, for example, in a non-limiting sense, especially dimethyl sulfoxide, dimethylacetamide, dimethylformamide, surfactant, azone, alcohol, acetone, propylene glycol, or polyethylene glycol.
  • the application frequency of the composition may vary considerably according to the needs of each subject, and the application frequency is monthly to 10 times a day, preferably week to 4 times a day, more preferably 3 times per week to 3 times a day. Times, even more preferably once or twice a day are suggested.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in a pharmaceutically effective amount, and the term "administration" of the present invention means introducing a predetermined substance to an individual by an appropriate method.
  • the administration route of the composition may be administered through any general route as long as it can reach the target tissue, for example, oral, rectal, intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraperitoneal or topical administration, but is not limited thereto. Does not.
  • the term “individual” refers to all animals such as rats, mice, and livestock including humans, and may preferably be mammals including humans.
  • the term “pharmaceutically effective amount” refers to an amount sufficient to treat a disease at a reasonable benefit/risk ratio applicable to medical treatment and does not cause side effects, and the effective dose level is the patient's sex, age, weight , Health condition, type of disease, severity, drug activity, sensitivity to drugs, method of administration, time of administration, route of administration, and rate of excretion, duration of treatment, factors including drugs used in combination or simultaneously, and other medical fields. It can be readily determined by a person skilled in the art according to known factors.
  • the ginsenoside of the present invention can be administered in an amount of 0.0001 to 100 mg/kg of body weight per day, preferably 0.001 to 100 mg/kg of body weight, based on solid content. Administration may be administered once a day at the recommended dosage, or may be divided several times.
  • the present invention relates to a cosmetic composition for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising a mixture of ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 as an active ingredient.
  • the cosmetic composition may be prepared in any formulation conventionally prepared in the art, and consists of solutions, emulsions, suspensions, pastes, gels, powders, softened water, lotions, creams, essences, sprays, shampoos, rinses and soaps. It can be prepared in a formulation selected from the group, but is not limited thereto.
  • the cosmetic composition may include all of the ingredients commonly allowed in cosmetics in addition to the active ingredient.
  • it may include emulsifiers, thickeners, emulsions, surfactants, lubricants, alcohols, water-soluble polymers, gelling agents, stabilizers, vitamins, inorganic salts, emulsifiers, general adjuvants such as fragrances, and carriers.
  • the amount of the ingredients may be selected within a range that does not impair the inherent effect of the cosmetic.
  • the cosmetically acceptable carrier included in the cosmetic composition of the present invention varies depending on the formulation of the cosmetic composition.
  • a solvent, a solubilizing agent or an emulsifying agent is used as a carrier component.
  • a solvent for example, water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol , 1,3-butyl glycol oil, glycerol aliphatic ester, polyethylene glycol or fatty acid ester of sorbitan, and the like may be used.
  • the formulation of the present invention is a suspension
  • a liquid diluent such as water, ethanol or propylene glycol, an ethoxylated isostearyl alcohol, a suspending agent such as polyoxyethylene sorbitol ester and polyoxyethylene sorbitan ester, micro Crystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, or tracant may be used.
  • the formulation of the present invention is a paste, cream, or gel
  • animal oil, vegetable oil, wax, paraffin, starch, tracant, cellulose derivatives, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide, etc. are used as carrier components.
  • lactose When the formulation of the present invention is a powder or spray, lactose, talc, silica, aluminum hydroxide, calcium silicate, polyamide powder, etc. may be used as a carrier component.
  • additional chlorofluorohard Propellants such as locarbon, propane/butane or dimethylether may be included.
  • the cosmetic composition containing the ginsenoside Rg4 or a mixture of ginsenosides Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 can be used daily and can also be used for an indefinite period, preferably the user's age, skin condition or skin type, According to the concentration of the ginsenoside Rg4 or the ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture, the amount of use, the number of uses, and the period may be adjusted.
  • the present invention relates to a health functional food for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising a mixture of ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 as an active ingredient.
  • the health functional food refers to a food manufactured or processed using raw materials or ingredients having useful functionality, and includes, for example, health supplements, functional foods, nutritional supplements, and supplements.
  • the ginsenoside is preferably added in an amount of 0.001% to 50% by weight, more preferably 0.001% to 30% by weight, and most preferably 0.001% to 10% by weight based on the total weight of the health functional food Can be.
  • the health functional food of the present invention includes forms such as tablets, capsules, pills and liquids, and foods to which the present invention ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture can be added include, for example For example, there are various foods, beverages, gum, tea, and vitamin complexes.
  • the present invention relates to a composition for preventing hair loss or promoting hair growth, comprising a mixture of ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 as an active ingredient.
  • a composition for preventing hair loss or promoting hair growth comprising a mixture of ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 as an active ingredient.
  • the ginsenoside Rg4 or a mixture of ginsenosides Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 is treated on human hair follicle dermal papilla cells, the effect of forming a three-dimensional sphere capable of inducing hair follicle formation and growth is excellent, and the effect of increasing the size of the hair follicle cell It has an excellent effect of activating Wnt/ ⁇ -catenin signaling, which is important for activation and regeneration, and has excellent effect of increasing the expression levels of ALPL, VCAN, BMP2 and FGF
  • Example 1A and 1B are the results of confirming the cell viability according to the concentration treatment of Example 1 (ginsenoside Rg4) of the present invention in human hair follicle dermal papilla cells cultured in two dimensions (monolayer) and three dimensions (spheroid), respectively.
  • Example 2A and 2B are the results of confirming the cell viability according to the concentration-specific treatment of Example 2 (Rgx 365) of the present invention in human hair follicular dermal papilla cells cultured in two dimensions (monolayer) and three dimensions (spheroid), respectively.
  • 3A and 3B and 3C are three-dimensional spheres (3D spheroid) formation according to the treatment of Example 1 (ginsenoside Rg4) or Comparative Example 1 (ginsenoside Rg2) of the present invention in human hair follicle dermal papilla cells cultured in three dimensions. It is the result of confirming whether or not the size and size with a phase contrast microscope, converting it to a numerical value, and showing the graph.
  • Figure 4 is a result of confirming the size of a three-dimensional sphere (3D spheroid) according to the treatment of Example 2 (Rgx 365) of the present invention in the human hair follicle dermal papilla cells cultured in three dimensions.
  • Figure 5A is a result of confirming the degree of TCF/LEF activity according to the treatment of Inventive Example 1 (ginsenoside Rg4) in HEK293 cells
  • Figures 5B, 5C and 5D are Inventive Example 1 (ginsenoside Rg4) in human hair follicle dermal papilla cells. This is the result of confirming the mRNA expression levels of ⁇ -catenin, WNT5A, and LEF1 according to the treatment of cenoside Rg4).
  • 6A, 6B, 6C and 6D are the results of confirming the mRNA expression levels of ALPL, VCAN, FGF7 and BMP2 according to Example 1 (ginsenoside Rg4) treatment of the human hair follicle dermal papilla cells cultured in three dimensions.
  • 7A, 7B and 7C are results of confirming the mRNA expression levels of ALPL, VCAN, and FGF7 according to the treatment of Example 2 (Rgx 365) of the present invention in human hair follicle dermal papilla cells cultured in three dimensions.
  • Ginsenoside Rg4 was prepared from ginsenoside Re with reference to Korean Patent No. 10-1783295.
  • a mixture of ginsenosides Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 was prepared with reference to Korean Patent Application No. 10-2019-0041458.
  • HDP cells human hair follicle dermal papilla cells
  • the three-dimensional sphere culture of human hair follicle dermal papilla cells was performed on a plate (round-bottom ultra-low attachment microplate, Corning, NY, USA) using the stem cell medium and 5% fetal bovine serum at 37° C., 5% CO 2. Incubated under conditions.
  • HEK293 cells were added to DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Thermo Fisher Scientific, Inc.) medium containing 10% fetal bovine serum, penicillin (50U/ml), and streptomycin (50U/ml) at 37°C, 5% CO Incubated under 2 conditions.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium, Thermo Fisher Scientific, Inc.
  • penicillin 50U/ml
  • streptomycin 50U/ml
  • WST-1 assay WST-1 assay kit, water soluble tetrazolium salt, Daeil Lab Service, Korea.
  • Examples 1 and 2 of the present invention exhibited a cell survival rate equivalent to that of the untreated group in 2D or 3D cultured human hair follicle dermal papilla cells irrespective of the treatment concentration, and thus did not show cytotoxicity. It was confirmed that it was a material.
  • 3D sphere cultured human hair follicle dermal papilla cells are hair follicles compared to 2D flat cultured human hair follicle dermal papilla cells. It has been reported that it can induce the formation and growth of (hair follicle). See also prior literature [Whiting, D.
  • the three-dimensional sphere cultured cells in Experimental Example 1 were placed in a 96-well plate (96-well round-bottom ultra-low attachment microplate) by 5 ⁇ After dispensing and culturing at a concentration of 10 4 cells/well, Examples 1 and 2 of the present invention or Comparative Example 1 (ginsenoside Rg2) were treated by concentration for 48 hours. Thereafter, whether or not a three-dimensional sphere was formed and the size of the human hair follicle dermal papilla cells were confirmed with a phase-contrast microscope, and these are shown in FIGS.
  • Example 1 or 2 when Example 1 or 2 was treated with 3D cultured human hair follicle dermal papilla cells, the formation of 3D spheres was increased in a concentration-dependent manner, unlike the untreated group, and the size of the 3D spheres In addition, it could be confirmed that it increased.
  • the ginsenoside Rg4 of Example 1 when the ginsenoside Rg4 of Example 1 is treated on the human hair follicle dermal papilla cells cultured in three dimensions, the formation and size of the three-dimensional spheres are compared with the ginsenoside Rg2 of Comparative Example 1. It was confirmed that the ginsenoside Rg4 of Example 1 was more selective in the effect of preventing hair loss and promoting hair growth by increasing 2-3 times more.
  • ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture (Rgx 365) It was found that the inductive property for hair growth and hair loss inhibition was excellent.
  • TCF/LEF luciferase reporter plasmid TOPFlash, Merck-Millipore, Darmstadt, Germany
  • reporter plasmis induced mutation in the promoter Fiflash, Merck-Millipore, Darmstadt, Germany
  • TCF/LEF luciferase recombinant reporter plasmid TOPFlash (TCF/LEF-wt) or FOPFlash (TCF/LEF-mut)
  • ⁇ -galactosidase plasmid were added to Lipofectamine 3000 (Invitrogen, Thermo Fisher Scientific, Inc.) treated HEK293 cells cultured in Experimental Example 1 to induce transformation.
  • a cell lysate was prepared with passive lysis buffer (Promega, Madison, WI, USA), and D-luciferin was added thereto.
  • Luciferase activity was measured with a Glomax 96 Microplate Luminometer (Turner Biosystem, Sunnyvale, CA, USA). ⁇ -galactosidase activity was measured using Luminescent ⁇ -galactosidase Detection Kit II (Clontech Laboratories Inc., USA), and luciferase activity values were derived based on the result values and shown in Fig. 5A, and reliability It was repeated three times to secure.
  • RNA analysis of ⁇ -catenin, WNT5A, and LEF1 involved in Wnt/ ⁇ -catenin signaling was performed.
  • 3D sphere cultured human hair follicle dermal papilla cells were treated with Example 1 (20 ⁇ g/ml) for 48 hours, and then intracellular RNA was extracted using a TRIzol solution (Invitrogen, Thermo Fisher Scientific).
  • Example 1 of the present invention the activation of TCF/LEF was increased more than 2 times compared to the untreated group (control group), and the mRNA expression levels of ⁇ -catenin, WNT5A, and LEF1 were also increased more than 2 times. Accordingly, it was found that Example 1 (ginsenoside Rg4) of the present invention is a composition capable of promoting hair growth because it has an excellent effect of promoting Wnt/ ⁇ -catenin signaling activity.
  • ALP alkaline phosphatase
  • VCAN versican
  • BMP2 bone morphogenetic protein 2
  • FGF7 fibroblast growth factor 7
  • Example 1 or Example 2 when treating the present invention Example 1 or Example 2 to the three-dimensional sphere cultured human hair follicle dermal papilla cells, the expression levels of ALPL, VCAN, BMP2 and FGF7 were all increased compared to the control group that was not treated. It was confirmed that the effect of preventing hair loss and promoting hair growth was excellent.
  • ginsenoside Rg4 or ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture can be usefully used as a composition for preventing hair loss or promoting hair growth.
  • Example 2 of the present invention Using the ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture (Rgx 365) of Example 2 of the present invention, a hydrophilic ointment was prepared by a conventional method according to the composition shown in Table 1 below.
  • Example 2 of the present invention softened water was prepared by a conventional method according to the composition shown in Table 2 below.
  • Example 2 of the present invention Using the ginsenosides Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture (Rgx 365) of Example 2 of the present invention, a cream was prepared in a conventional manner according to the composition shown in Table 3 below.
  • Inventive Example 2 (ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture, Rgx 365) 20g, vitamin mixture appropriate amount, vitamin A acetate 70 ⁇ g, vitamin E 1.0 mg, vitamin B1 0.13 mg, vitamin B2 0.15 mg, vitamin B6 0.5 mg, vitamin B12 0.2 ⁇ g, vitamin C 10 mg, biotin 10 ⁇ g, nicotinic acid amide 1.7 mg, folic acid 50 ⁇ g, calcium pantothenate 0.5 mg, appropriate amount of mineral mixture, ferrous sulfate 1.75 mg, zinc oxide 0.82 mg, magnesium carbonate 25.3 Mg, first potassium phosphate 15 mg, dicalcium phosphate 55 mg, potassium citrate 90 mg, calcium carbonate 100 mg, and magnesium chloride 24.8 mg were mixed to form granules, but may be prepared by modifying various formulations according to the use.
  • the composition ratio of the vitamin and mineral mixture may be arbitrarily modified, and may be prepared by mixing the above ingredients according to a conventional health
  • Inventive Example 2 ginsenoside Rg2, Rg4, Rg6 and Rh1 mixture, Rgx 365 1g, citric acid 0.1g, fructooligosaccharide 100g, purified water 900g were mixed and stirred, heated, filtered, and sterilized according to a conventional beverage preparation method , Refrigerated to prepare a beverage.

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Abstract

본 발명은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것이다. 상기 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 인간 모낭 모유두 세포에 처리하면, 모낭 형성과 성장을 유도할 수 있는 3차원 구체의 형성 및 크기 증가 효과가 우수하며, 모낭 세포 활성화와 재생에 중요한 Wnt/β-카테닌 신호전달 활성화 효과가 우수하고, 모낭 형성과 성장에 중요한 ALPL, VCAN, BMP2 및 FGF7 유전자의 발현량 증가 효과가 우수하여 탈모 방지 및 발모 촉진용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

진세노사이드 RG4 또는 진세노사이드 RG2, RG4, RG6 및 RH1 혼합물(RGX 365)을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물
본 발명은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다.
사람의 모발은 약 10만~15만개 정도이며, 각각의 모발은 서로 다른 성장주기를 가진다. 모발성장주기는 3단계로 모발이 가장 활발하게 성장하는 성장기(anagen stage), 모발의 퇴화가 시작하는 퇴행기(catagen stage) 및 모발의 성장이 멈추거나 휴식에 접어드는 휴지기(telogen stage)를 반복한다. 그 결과 전체 모발의 약 15％에 해당하는 모발이 휴지기와 퇴행기에 놓여 있어 일일 평균 50~100개의 모발이 정상적으로 탈락하고 재생산된다.
일반적으로 탈모는 성장기의 모발 비율이 짧아지고 퇴행기 또는 휴지기의 모발 비율이 높아 비정상적으로 모발이 탈락하는 숫자가 증가하여 정상적으로 모발이 존재해야 할 부위에 모발이 없는 상태를 말한다. 기존에는 일련의 노화현상으로 인식되어 왔으나 최근에는 과도한 스트레스, 두피의 혈액순환불량, 안드로겐 분비과잉, 지루성 피부염, 유전적요인, 영양결핍, 철분 결핍, 약제, 갑상선 기능의 저하 등을 원인으로 생각하고 있다.
모발 성장을 촉진하는 약물로 미국 FDA(Food and Drug Administration)에서 공인 받은 것은 미녹시딜(minoxidil), 피나스테리드(finasteride), 프로페시아(propecia) 등이 있다. 그러나 널리 사용되고 있는 미녹시딜 함유 발모제는 FDA에서 일반의약품으로 승인을 받은 제제이나 여성에게는 투여할 수 없고 피부자극, 가려움, 홍조, 탈모의 악화 등의 부작용이 있는 단점이 있으며, 피나스테리드 제제의 경우에는 임산부에게는 태아의 기형을 유발할 수 있고 장기간 투여시 성욕감퇴, 발기부전, 사정장애 등의 부작용이 보고되어 있어 복용에 주의해야 하며, 프로페시아 제제의 경우에는 남성의 여성화를 초래할 수 있고 가임기 여성에게는 기형아 출산의 우려가 높다는 문제가 있다. 따라서 부작용 없이 장기간 사용하여도 안전하고, 두피 상태를 개선하여 탈모 방지 및 발모 촉진 효과가 있는 새로운 물질을 개발할 필요성이 있다.
진세노사이드(ginsenoside)란 인삼(ginseng)과 배당체(glycoside)의 합성어로, 다른 식물에서 발견되는 사포닌과는 다르게 특이한 화학구조와 약리효능을 가진 것으로 알려져 있다. 진세노사이드는 트리테르페노이드(triterpenoid) 계열의 담마란(dammarane) 골격에 글루코즈(glucose), 아라비노즈(arabinose), 자일로즈(xylose), 람노즈(rhamnose) 등이 결합되어 있는 중성배당체이며, 현재 약 30종 이상의 화학구조가 밝혀졌고, 화학구조의 특성에 따라 프로토파낙사디올(protopanaxadiol, PPD)계(19종), 프로토파낙사트리올(protopanaxatriol, PPT)계(10종) 및 올레안(oleanane)계(1종)로 구분된다.
수삼이나 백삼에 존재하는 주요 진세노사이드는 Rg1, Re, Rf, Rh1, Rb1, Rb2, Rc, Rd 등으로 전체 진세노사이드의 80-90% 이상을 차지한다. 희귀 진세노사이드의 경우에는 상기 다량으로 존재하는 진세노사이드로부터 당의 일부가 떨어져 나가거나 탈수반응이 일어나서 생성되는데, 인삼을 물과 알코올로 추출하는 경우에는 미량으로 존재한다.
진세노사이드에 의한 약리 활성은 희귀 진세노사이드에 의해 나타나며, 면역력강화, 항염증, 항알러지, 항암, 혈압강하, 항콜레스테롤, 항혈전, 항노화, 항산화, 두뇌활동 촉진, 피부미용 효과 등이 주요 효능으로 알려져 있다(Kim, Y. S. et al., Arch Pharm Res., 23(5), 518-524, 2000; Shibata, S., J Korean Med Sci., 16(suppl), S28-37, 2001; Tachikawa, E. et al., Biochem Pharmacol., 66(11), 2213-2221, 2003; Tsai, S. C. et al., Chin J Physiol., 46(1), 1-7, 2003).
한편, 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물과 관련된 종래선행문헌으로, 한국공개특허 제10-2017-0094632호에는 진세노사이드 Rg2가 강화된 홍삼 추출물을 포함하는 탈모 방지용 샴푸를 개시하였고, 한국등록특허 제10-1819418호에는 진세노사이드 Rh1, Rb1, Rc, Rg3가 혼합된 복합물을 포함하는 육모 촉진 및 탈모 방지용 화장료 조성물을 개시하였으며, 한국공개특허 제10-2014-0058923호에는 진세노사이드 Rg1 및 Re를 포함하는 모발 성장 촉진용 또는 탈모 방지용 화장료 조성물을 개시하였고, 선행논문 [Park, G. H. et al., J Med Food., 18(3), 354-362, 2015]에는 홍삼 추출물의 모발 성장 촉진 효과를 개시한 바 있다. 그러나, 본 발명과 같이 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1을 포함하는 혼합물이 탈모 방지 또는 발모 촉진 효과가 있음을 언급한 이전 보고는 없다.
이에 따라 본 발명자들은 진세노사이드를 연구하는 과정에서, 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물이 단일 진세노사이드 Rg2, Rg6 및 Rh1과 인삼 추출물 및 홍삼 추출물에 비해 탈모 방지 또는 발모 촉진 효과에 특히 선택적임을 확인함으로써 본 발명을 완성할 수 있었다.
본 발명의 목적은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물, 화장료 조성물 및 건강기능식품을 제공하는데 있다.
본 발명은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물에 관한 것이다.
상기 혼합물은 진세노사이드 Rg2 35~45중량%, 진세노사이드 Rg4 30~40중량%, 진세노사이드 Rg6 10~20중량% 및 진세노사이드 Rh1 1~5중량%가 포함된 것을 특징으로 한다. 각각의 단일 진세노사이드를 상기 중량%가 되도록 혼합하는 것도 가능하며 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있는 방법이라면 제한 없이 본 발명에 포함되나, 진세노사이드 Re에 증류수 130~160중량부를 혼합한 다음 4~6시간 동안, 110~140℃의 온도범위 및 0.11~0.16㎫의 압력 조건에서 고온 고압으로 처리하고 컬럼 분리하여 상기 혼합물을 얻는 것이 바람직하다.
상기 약학 조성물은 일반적으로 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 적합한 형태로 제형화될 수 있다. “약학적으로 허용 가능”이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 또한, 상기 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 경구, 국소 및 경피로 투여될 수 있으며, 임의의 제형, 예를 들면, 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제형에 특별한 제한을 두지는 않으나 바람직하게는 크림, 젤, 연고, 경고제, 로션제, 액제, 유탁액, 파우더 및 스프레이로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형의 피부 외용제로 사용될 수 있다.
상기 피부 외용제는 피부 외부에서 도포되는 어떠한 것이라도 포함될 수 있는 총칭이며, 화장품학 또는 피부과학적으로 허용 가능한 매질 또는 기제를 함유하여 제형화될 수 있다.
상기 피부 외용제의 제형이 크림 또는 젤인 경우에는 담체 성분으로서 동물섬유, 식물섬유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 피부 외용제의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 피부 외용제의 제형이 액제 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용매화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산에스테르가 있다.
상기 피부 외용제는 경피 흡수를 증가시키는 제제, 예를 들면 비한정적인 의미로 특히 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존, 알콜, 아세톤, 프로필렌글리콜 또는 폴리에틸렌글리콜을 포함할 수 있다. 상기 조성물의 도포 빈도는 각각의 피험자의 필요에 따라 상당히 변할 수 있고, 도포 빈도는 매달 내지 1일 10회, 바람직하게는 매주 내지 1일 4회, 더 바람직하게는 1주당 3회 내지 1일 3회, 훨씬 더 바람직하게는 1일 1회 또는 2회가 제안된다.
한편, 본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여할 수 있으며, 본 발명의 용어 “투여”란, 적절한 방법으로 개체에게 소정의 물질을 도입하는 것을 의미한다. 상기 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장, 정맥, 근육, 피하, 복강 또는 국소 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 용어 “개체”란 인간을 포함한 쥐, 생쥐, 가축 등의 모든 동물을 의미하며 바람직하게는 인간을 포함한 포유동물일 수 있다.
상기 용어 “약학적으로 유효한 양”이란 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 환자의 성별, 연령, 체중, 건강상태, 질병의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로, 및 배출 비율, 치료 기간, 배합 또는 동시에 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 바람직하게 본 발명 진세노사이드는 고형분을 기준으로 1일 0.0001 내지 100㎎/체중㎏으로, 바람직하게는 0.001 내지 100㎎/체중㎏으로 투여할 수 있다. 투여는 상기 권장 투여량을 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물에 관한 것이다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 젤, 파우더, 유연수, 로션, 크림, 에센스, 스프레이, 샴푸, 린스 및 비누로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 화장료 조성물은 상기 유효성분 이외에, 화장료에 통상적으로 허용되는 성분들을 모두 포함할 수 있다. 예를 들면, 유화제, 점증제, 유제, 계면활성제, 윤활제, 알코올류, 수용성 고분자제, 겔화제, 안정화제, 비타민, 무기염류, 유화제, 향료 같은 일반적인 보조제, 그리고 담체를 포함할 수 있다. 상기 성분들은 제형 또는 사용목적에 따라 그 첨가량을 화장료 고유의 효과를 손상시키지 않는 범위 내에서 선택할 수 있다.
본 발명의 화장료 조성물에 포함되는 화장품학적으로 허용 가능한 담체는 화장료 조성물의 제형에 따라 다양하다.
본 발명의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 용해화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 현탁액인 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 또는 트라칸트 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 페이스트, 크림 또는 젤인 경우에는, 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화아연 등이 이용될 수 있다.
본 발명의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더 등이 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로하드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸에테르와 같은 추진제를 포함할 수 있다.
상기 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물이 함유된 화장료 조성물은 매일 사용할 수 있으며 또한 정해지지 않은 기간 동안에도 사용할 수 있고, 바람직하게는 사용자의 연령, 피부상태 또는 피부타입, 상기 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물의 농도에 따라 사용량, 사용횟수 및 기간을 조절할 수 있다.
또 다른 일면에 있어서, 본 발명은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 건강기능식품에 관한 것이다.
상기 건강기능식품은 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 또는 가공한 식품을 지칭하는 것으로, 예를 들어 건강보조식품, 기능성 식품, 영양제, 보조제 등을 모두 포함한다.
상기 진세노사이드는 전체 건강기능식품 총 중량에 대하여 바람직하게는 0.001중량% 내지 50중량%, 더 바람직하게는 0.001중량% 내지 30중량%, 가장 바람직하게는 0.001중량% 내지 10중량%로 하여 첨가될 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 및 액제 등의 형태를 포함하며, 본 발명 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제 등이 있다.
본 발명은 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물에 관한 것이다. 상기 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 인간 모낭 모유두 세포에 처리하면, 모낭 형성과 성장을 유도할 수 있는 3차원 구체의 형성 및 크기 증가 효과가 우수하며, 모낭 세포 활성화와 재생에 중요한 Wnt/β-카테닌 신호전달 활성화 효과가 우수하고, 모낭 형성과 성장에 중요한 ALPL, VCAN, BMP2 및 FGF7 유전자의 발현량 증가 효과가 우수하여 탈모 방지 및 발모 촉진용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1A 및 1B는 2차원(monolayer) 및 3차원(spheroid)으로 각각 배양한 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 1(진세노사이드 Rg4)의 농도별 처리에 따른 세포 생존율을 확인한 결과이다.
도 2A 및 2B는 2차원(monolayer) 및 3차원(spheroid)으로 각각 배양한 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 2(Rgx 365)의 농도별 처리에 따른 세포 생존율을 확인한 결과이다.
도 3A 및 3B 및 3C는 3차원으로 배양한 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 1(진세노사이드 Rg4) 또는 비교예 1(진세노사이드 Rg2)의 처리에 따른 3차원 구체(3D spheroid) 형성 여부 및 크기를 위상차현미경으로 확인하고, 이를 수치화하여 그래프로 나타낸 결과이다.
도 4는 3차원으로 배양한 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 2(Rgx 365)의 처리에 따른 3차원 구체(3D spheroid)의 크기를 확인한 결과이다.
도 5A는 HEK293 세포에서 본 발명 실시예 1(진세노사이드 Rg4)의 처리에 따른 TCF/LEF 활성 정도를 확인한 결과이며, 도 5B, 5C 및 5D는 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 1(진세노사이드 Rg4)의 처리에 따른 β-카테닌, WNT5A 및 LEF1의 mRNA 발현량을 확인한 결과이다.
도 6A, 6B, 6C 및 6D는 3차원으로 배양한 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 1(진세노사이드 Rg4) 처리에 따른 ALPL, VCAN, FGF7 및 BMP2의 mRNA 발현량을 확인한 결과이다.
도 7A, 7B 및 7C는 3차원으로 배양한 인간 모낭 모유두 세포에서 본 발명 실시예 2(Rgx 365) 처리에 따른 ALPL, VCAN 및 FGF7의 mRNA 발현량을 확인한 결과이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명하기로 한다. 그러나 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않고 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지고, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
< 실시예 1. 진세노사이드 Rg4의 제조>
한국등록특허 제10-1783295호를 참고하여 진세노사이드 Re로부터 진세노사이드 Rg4를 제조하였다.
< 실시예 2. 진세노사이드 Rg2 , Rg4 , Rg6 및 Rh1 혼합물( Rgx 365)의 제조>
한국특허출원번호 제10-2019-0041458호를 참고하여 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)을 제조하였다.
< 실험예 1. 세포 배양>
선행문헌 [Topouzi, H. et al., Exp Dermatol., 26(6), 491-496, 2017; Higgins, C. A.. et al., Proc Natl Acad Sci USA., 110(49), 19679-19688, 2013; Higgins, C. A.. et al., Exp Dermatol., 19(6), 546-548, 2010]을 참고하여, 인간 모낭 모유두 세포(HDP cell)를 일반적인 2차원 평면 배양(monolayer culture)과 실제 인간 모낭의 구조와 유사한 3차원 구체 배양(spheroid culture)으로 배양하였다.
먼저 2차원 평면 배양은 인간 모낭 모유두 세포에 줄기세포 배지(mesenchymal stem cell medium(MSCM), Innoprot, Bizakaia, Spain) 및 5% 소태아혈청(FBS, Thermo Fisher Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)을 첨가하여 37℃, 5% CO2 조건을 갖춘 세포배양기에서 배양하였다.
다음으로 인간 모낭 모유두 세포의 3차원 구체 배양은 플레이트(round-bottom ultra-low attachment microplate, Corning, NY, USA)에 상기 줄기세포 배지 및 5% 소태아혈청을 사용하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
HEK293 세포는 10% 소태아혈청, 페니실린(50U/㎖), 스트렙토마이신(50U/㎖)을 함유하는 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium, Thermo Fisher Scientific, Inc.) 배지를 첨가하여 37℃, 5% CO2 조건에서 배양하였다.
< 실험예 2. 세포 생존율 확인>
본 발명 실시예 처리에 따른 인간 모낭 모유두 세포에서의 세포 생존율을 WST-1 어세이(WST-1 assay kit, water soluble tetrazolium salt, ㈜대일랩서비스, 대한민국)로 확인하였다.
먼저, 상기 실험예 1에서 2차원 또는 3차원 배양한 인간 모낭 모유두 세포를 96웰 플레이트(96-well plate 및 96-well round-bottom ultra-low attachment microplate)에 1×104세포/웰의 농도로 분주하고, 37℃, 5% CO2 조건에서 24시간 배양하였다. 이후 배양액을 제거한 다음 실시예 1 또는 2를 농도별로 처리한 배지를 더하여 48시간 동안 배양하였다. 48시간 후 WST-1 용액을 10㎕ 첨가한 다음 30분 동안 반응시키고 iMark 마이크로플레이트 리더(Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA)로 450㎚에서 흡광도를 측정하였다. 신뢰도를 확보하고자 3회 반복 실험하였으며, 실험 결과는 도 1 및 2에 나타내었다.
도 1 및 2를 참고하면, 본 발명 실시예 1 및 2는 처리 농도에 상관없이 2차원 또는 3차원 배양된 인간 모낭 모유두 세포에서 무처리군과 동등한 세포 생존율을 나타내었으므로, 세포 독성을 나타내지 않는 물질임을 확인할 수 있었다.
< 실험예 3. 탈모 방지 및 발모 촉진 효과 확인>
실험예 3-1. 3차원 구체(3D spheroid) 형성 확인
선행문헌 [Higgins, C. A.. et al., Exp Dermatol., 19(6), 546-548, 2010; Higgins, C. A.. et al., Proc Natl Acad Sci USA., 110(49), 19679-19688, 2013; Kang, B. M. et al., J Invest Dermatol., 132(1), 237-239, 2012]을 참고하면, 3차원 구체 배양된 인간 모낭 모유두 세포는 2차원으로 평면 배양된 인간 모낭 모유두 세포에 비해 모낭(hair follicle)의 형성과 성장을 유도할 수 있음이 보고되었다. 또한 선행문헌 [Whiting, D. A., J Am Acad Dermatol., 45(3 Suppl), S81-S86, 2001; de Lacharriere, O. et al., Arch Dermatol., 137(5), 641-646, 2001; Jahoda, C. A., Exp Dermatol., 7(5), 235-248, 1998]에는 모낭의 모유두 크기 감소는 탈모 환자의 모낭 소형화(miniaturization)를 발생시킬 수 있음이 보고된 바 있다. 따라서 상기 실험예 1에서 3차원 구체 배양한 세포에 본 발명 실시예를 처리하여 3차원 구체의 형성과 크기 변화를 확인함으로써 탈모 방지 및 발모 촉진 효과를 확인하였다.
먼저 인간 모낭 모유두 세포의 3차원 구체 형성 여부 및 크기 변화를 관측하기위해, 상기 실험예 1에서 3차원 구체 배양한 세포를 96웰 플레이트(96-well round-bottom ultra-low attachment microplate)에 5×104세포/웰의 농도로 분주하여 배양시킨 후, 본 발명 실시예 1, 2 또는 비교예 1(진세노사이드 Rg2)을 48시간 동안 농도별로 처리하였다. 이후 위상차현미경(phase-contrast microscope)으로 인간 모낭 모유두 세포의 3차원 구체 형성 여부 및 크기를 확인한 다음, 이를 도 3 및 4에 나타내었다.
도 3 및 4를 살펴보면, 3차원으로 배양한 인간 모낭 모유두 세포에 실시예 1 또는 2를 처리하는 경우, 무처리군과는 다르게 농도 의존적으로 3차원 구체의 형성이 증가하였으며, 3차원 구체의 크기 또한 커지는 것을 확인할 수 있었다.
특히 도 3C를 참고하면, 3차원으로 배양한 인간 모낭 모유두 세포에 실시예 1의 진세노사이드 Rg4를 처리하는 경우 비교예 1의 진세노사이드 Rg2를 처리하는 것에 비해 3차원 구체의 형성과 크기가 2~3배 더 증가하여, 탈모 방지 및 발모 촉진 효과에 있어서 실시예 1의 진세노사이드 Rg4가 보다 선택적임을 확인할 수 있었다.
이러한 결과로부터 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)은 모발 성장력 및 탈모 억제력에 관한 유도능(inductive property)이 우수함을 알 수 있었다.
실험예 3-2. Wnt /β- 카테닌 신호전달 활성화 확인
선행문헌 [Andl, T. et al., Dev Cell., 2(5), 643-653, 2002; Kishimoto, J. et al., Genes Dev., 14(10), 1181-1185, 2000]을 참고하면 Wnt/β-카테닌 신호전달계는 모낭의 형성을 촉진하고, 모발주기의 성장기 동안 발현하는 유전자들을 유지하고 활성화하는데 중요한 역할을 한다고 보고되어 있다. 따라서 Wnt/β-카테닌은 모낭세포 활성화와 재생에 있어서 매우 중요한 위치에 있으므로, 상기 실험예 1에서 배양한 세포에 본 발명 실시예를 처리하여 Wnt/β-카테닌 신호전달 활성화 효과로부터 탈모 방지 및 발모 촉진 효과를 확인하였다.
Wnt/β-카테닌 신호전달 활성화 유무는 β-카테닌에 의하여 활성화되는 전사인자인 TCF/LEF에 특이적으로 반응할 수 있도록, TCF/LEF 루시퍼라제 재조합 리포터 플라스미드(TCF/LEF luciferase reporter plasmid, TOPFlash, Merck-Millipore, Darmstadt, Germany) 및 프로모터 내 돌연변이가 유발된 리포터 플라스미스(FOPFlash, Merck-Millipore, Darmstadt, Germany)를 사용하여 측정하였다.
먼저 TCF/LEF 루시퍼라제 재조합 리포터 플라스미드(TOPFlash(TCF/LEF-wt) 또는 FOPFlash(TCF/LEF-mut)) 및 β-갈락토시다제(β-galactosidase) 플라스미드를 리포펙타민 3000(Invitrogen, Thermo Fisher Scientific, Inc.)으로 상기 실험예 1에서 배양한 HEK293 세포에 처리하여 형질전환을 유도하였다. 형질전환된 세포에 실시예 1을 20㎍/㎖로 24시간 동안 처리한 다음, passive lysis 버퍼(Promega, Madison, WI, USA)로 세포 파쇄액을 만들고 D-루시페린(D-luciferin)을 첨가하여 Glomax 96 Microplate Luminometer(Turner Biosystem, Sunnyvale, CA, USA)로 루시퍼라제 활성도를 측정하였다. β-갈락토시다제 활성은 Luminescent β-galactosidase Detection Kit II(Clontech Laboratories Inc., USA)를 이용하여 측정하였으며, 해당 결과값을 바탕으로 루시퍼라제 활성값을 도출하여 도 5A에 나타내었고, 신뢰도를 확보하고자 3회 반복 실험하였다.
다음으로 상기 루시퍼라제 활성 결과를 검증하고자, Wnt/β-카테닌 신호전달에 관여하는 β-카테닌, WNT5A, LEF1의 mRNA 분석을 진행하였다. 먼저 3차원적 구체 배양시킨 인간 모낭 모유두 세포에 실시예 1(20㎍/㎖)을 48시간 동안 처리한 후 TRIzol 용액(Invitrogen, Thermo Fisher Scientific)을 이용하여 세포 내 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA 2㎍에 M-MLV 역전사 효소를 처리하여 cDNA를 합성하였고, 합성된 cDNA에 HOT FIREPol EvaGreen qPCR Mix Plus(Solis BioDyne, Tartu, Estonia) 용액과 Wnt/β-카테닌 타겟 유전자인 β-카테닌, WNT5A, LEF1의 프라이머 세트를 각각 혼합한 후, Step OnePlus Real-Time PCR(Applied Biosystems; Thermo Fisher Scientific)을 수행하였다. β-액틴 하우스키핑 유전자(Housekeeping gene)의 발현을 기준으로 각 유전자 발현값을 도출하였으며, mRNA 발현량 분석 결과를 도 5B 내지 5D에 나타내었다.
도 5를 살펴보면, 본 발명 실시예 1은 무처리군(대조군)에 비해 TCF/LEF의 활성화가 2배 이상 증가하였으며, β-카테닌, WNT5A, LEF1의 mRNA 발현 수치 또한 2배 이상 증가하였다. 따라서, 본 발명 실시예 1(진세노사이드 Rg4)은 Wnt/β-카테닌 신호전달 활성을 촉진시키는 효과가 우수하므로 모발 성장을 촉진할 수 있는 조성물임을 알 수 있었다.
실험예 3-3. 모유두 세포 시그니처 유전자(dermal papilla signature gene) 발현 확인 모낭형성능과 관련된 마커 확인
모유두 세포에서 발현되는 시그니처 유전자로는 3차원 배양시 발현이 유의적으로 증가하고 모낭 유도 및 성장 능력과 관련된 중요 단백질인 ALP(alkaline phosphatase), 모낭 형성에 필수적인 역할을 담당하는 VCAN(versican), 모유두 세포 기능에 필수적인 BMP2(bone morphogenetic protein 2), 모발 성장에 관여하는 FGF7(fibroblast growth factor 7) 등이 있다. 따라서 상기 실험예 1에서 3차원 구체 배양한 인간 모낭 모유두 세포에 본 발명 실시예를 처리하여 ALPL, VCAN, BMP2 및 FGF7의 mRNA 발현량 변화를 측정함으로써 탈모 방지 및 발모 촉진 효과를 확인하였다.
ALPL, VCAN, BMP2 및 FGF7의 mRNA 발현량 변화는 상기 실험예 3-2에서 β-카테닌, WNT5A, LEF1 mRNA 분석 과정과 동일하게 진행하였으며, β-카테닌, WNT5A, LEF1의 프라이머 세트 대신 ALPL, VCAN, FGF7, BMP2 프라이머 세트를 사용하여 mRNA 발현량 분석 결과를 얻었고, 이를 도 6 및 7에 나타내었다.
도 6 및 7을 살펴보면, 3차원 구체 배양한 인간 모낭 모유두 세포에 본 발명 실시예 1 또는 실시예 2를 처리하는 경우, 무처리군인 대조군에 비해 ALPL, VCAN, BMP2 및 FGF7의 발현량이 모두 증가하여 탈모 방지 및 발모 촉진 효과가 우수함을 확인할 수 있었다.
이러한 결과로부터, 본 발명 진세노사이드 Rg4 또는 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물은 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있었다.
< 제제예 1. 친수성 연고제의 제조>
본 발명 실시예 2의 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)을 이용하여, 하기 표 1에 기재된 조성에 따라 통상의 방법으로 친수성 연고제를 제조하였다.
원료명 함량(중량%)
실시예 2 8.0
백색 바세린 35.0
스테아릴 알콜 30.0
에칠(또는 메칠)p-옥시벤조에이트 미량
프로필렌글리콜 20.0
라우릴 황산 나트륨 3.4
프로필 p-옥시벤조에이트 미량
< 제제예 2. 유연수의 제조>
본 발명 실시예 2의 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)을 이용하여, 하기 표 2에 기재된 조성에 따라 통상의 방법으로 유연수를 제조하였다.
원료명 함량(중량%)
실시예 2 4.0
부틸렌글리콜 3.5
글리세린 2.5
폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 0.1
에탄올 2.5
베타인 1.0
구연산 0.01
구연산나트륨 0.03
방부제 적량
향료 적량
정제수 to 100
< 제제예 3. 크림의 제조>
본 발명 실시예 2의 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물(Rgx 365)을 이용하여, 하기 표 3에 기재된 조성에 따라 통상의 방법으로 크림을 제조하였다.
원료명 중량%(w/w)
실시예 2 7.0
세토스테아릴알코올 3.0
자기유화형모노스테아린산 1.5
친유형모노스테아린산 1.5
밀납 0.5
유동파라핀 8.0
스쿠알란 7.0
이소세틸옥타노에이트 4.0
정제호호바유 4.0
디메틸실록산 0.3
모노스테아린산소르비탄 1.0
모노스테아린산폴리에틸렌글리콜 1.2
글리세린 6.0
프로필렌글리콜 4.0
베타인 4.0
산탄검 0.06
트리에탄올아민 0.10
방부제 0.25
향료 적량
착색료 적량
정제수 to 100
< 제제예 4. 건강기능식품의 제조>
본 발명 실시예 2(진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물, Rgx 365) 20g, 비타민 혼합물 적량, 비타민 A 아세테이트 70㎍, 비타민 E 1.0㎎, 비타민 B1 0.13㎎, 비타민 B2 0.15㎎, 비타민 B6 0.5㎎, 비타민 B12 0.2㎍, 비타민 C 10㎎, 비오틴 10㎍, 니코틴산아미드 1.7㎎, 엽산 50㎍, 판토텐산 칼슘 0.5㎎, 무기질 혼합물 적량, 황산제1철 1.75㎎, 산화아연 0.82㎎, 탄산 마그네슘 25.3㎎, 제1인산칼륨 15㎎, 제2인산칼슘 55㎎, 구연산칼륨 90㎎, 탄산칼슘 100㎎, 염화마그네슘 24.8㎎을 섞어 과립으로 제조하였으나, 용도에 따라 다양한 제형으로 변형시켜 제조할 수 있다. 또한, 상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강기능식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하여 제조할 수 있다.
< 제제예 5. 건강기능성 음료의 제조>
본 발명 실시예 2(진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물, Rgx 365) 1g, 구연산 0.1g, 프락토올리고당 100g, 정제수 900g을 섞어 통상의 음료 제조방법에 따라 교반, 가열, 여과, 살균, 냉장하여 음료를 제조하였다.

Claims (11)

  1. 진세노사이드 Rg4를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
  2. 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 혼합물은 진세노사이드 Rg2 35~45중량%, 진세노사이드 Rg4 30~40중량%, 진세노사이드 Rg6 10~20중량% 및 진세노사이드 Rh1 1~5중량%가 포함된 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물.
  4. 진세노사이드 Rg4를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물.
  5. 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 혼합물은 진세노사이드 Rg2 35~45중량%, 진세노사이드 Rg4 30~40중량%, 진세노사이드 Rg6 10~20중량% 및 진세노사이드 Rh1 1~5중량%가 포함된 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    상기 화장료 조성물은 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 젤, 파우더, 유연수, 로션, 크림, 에센스, 스프레이, 샴푸, 린스 및 비누로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 화장료 조성물.
  8. 진세노사이드 Rg4를 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 건강기능식품.
  9. 진세노사이드 Rg2, Rg4, Rg6 및 Rh1 혼합물을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 건강기능식품.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 혼합물은 진세노사이드 Rg2 35~45중량%, 진세노사이드 Rg4 30~40중량%, 진세노사이드 Rg6 10~20중량% 및 진세노사이드 Rh1 1~5중량%가 포함된 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 건강기능식품.
  11. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    상기 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제 및 액제로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 건강기능식품.
PCT/KR2020/008159 2019-06-25 2020-06-23 진세노사이드 rg4 또는 진세노사이드 rg2, rg4, rg6 및 rh1 혼합물(rgx 365)을 유효성분으로 포함하는 탈모 방지 또는 발모 촉진용 약학 조성물 WO2020262933A1 (ko)

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