WO2020262625A1 - ゲル状組成物の製造方法及びゲル状組成物 - Google Patents

Abstract

水に溶解又は分散させたレシチンと、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む混合液を得る工程と、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む固体混合物を得る工程と、前記固体混合物と、オイル成分と、極性液体とを混合し、ゲル状組成物を得る工程と、を含む、ゲル状組成物の製造方法、及び前記製造方法により製造されるゲル状組成物。

Description

ゲル状組成物の製造方法及びゲル状組成物

　本発明は、ゲル状組成物の製造方法及びゲル状組成物に関する。
　本願は、２０１９年６月２７日に、日本に出願された特願２０１９－１１９８１４号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。

　タンパク質製剤は経口投与すると消化管粘膜からの吸収が悪く、吸収される前に分解されるため、製剤のほとんどは初回通過効果を受けない注射剤として開発されている。しかしながら、注射剤は、侵襲的であることや投薬者の技術が必要であること、無菌下での調製が必要であること、といったデメリットも多い。

　初回通過効果を受けない投与経路としては、経皮投与が挙げられる。経皮吸収型製剤は、投与方法が簡便であること、血中濃度の維持が容易であること、投与中断も簡便であること、服薬コンプライアンスを直接確認できること、などのメリットがある。しかしながら、皮膚の最外層の角層は強固なバリアであり、分子量５００以上の水溶性高分子は皮膚への透過が困難である。そのため、タンパク質製剤などの水溶性高分子を含む製剤は、通常、経皮吸収型製剤として投与することができない。

　薬物の皮膚への移行性を高める方法としては、マイクロニードル法、イオントフォレシスなどの物理的促進手法、ナノ粒子、リポソーム、界面活性剤ベシクル、マイクロエマルションなどが検討されている。マイクロニードル法は、微細な針で皮膚中に直接薬物を送達する方法であるが、注射に比べると痛みは伴わないものの、皮膚を針で通過させるという点では変わらず、無菌性の保証など、実際の使用には問題がある。また、イオントフォレシスは、電気エネルギーを利用して薬物の皮膚からの吸収を促進する方法であるが、専用の装置を必要とし、また高分子への有効性は疑問視されている。ナノ粒子を用いる方法では、ナノ粒子は角層に透過するには大きいため、毛包や汗腺といった付属器官のみがターゲットとなる。リポソームは、効率よく安定的に薬物を内封することが難しく、角層間に透過するような形状変化が可能なものを調製するには、処方に制限がある。界面活性剤ベシクルやマイクロエマルションは、界面活性剤濃度が高かったり、アルコールが必要であったりと安全性に問題が残る。

　一方、ゲル状製剤は、化粧料、医薬品、食品、塗料、インク、潤滑油等の様々な分野で広く利用されている。ゲル状製剤の調製方法は種々あるが、逆紐状ミセルによるゲル状製剤の調製も報告されている（非特許文献１）。逆紐状ミセルとは、界面活性剤が形成する自己集合体の一種であり、オイル中で網目構造を形成するためにゲル化を引き起こすことが知られている。

　本発明者らは、これまでに、レシチン／ショ糖脂肪酸エステル（特許文献１）、レシチン／糖類（特許文献２）、レシチン／尿素（特許文献３）、レシチン／ポリグリセリン（特許文献４）、レシチン／アスコルビン酸またはその誘導体（特許文献５）、レシチン／脂肪族カルボン酸（特許文献６）の逆紐状ミセルによるゲル状組成物を開発してきた。また、逆紐状ミセルによるゲル状組成物を用いた疎水性低分子の経皮吸収の試みが報告されている（非特許文献２）。
　また、本発明者らは、逆紐状ミセルを利用することで、分子量５００以上の水溶性高分子の皮膚移行性を高めたゲル状組成物を報告している（特許文献７）。

国際公開第２０１０／０８２４８７号 国際公開第２０１０／１２２６９４号 特開２０１０－２７０２９９号公報 特開２０１２－２０９７９号公報 国際公開第２０１３／０８１１２０号 国際公開第２０１３／１７６２４３号 特開２０１８－０１６７２８号公報

P. L. Luisi et al. Organogels from water-in-oil microemulsions. Colloid & Polymer Science, vol.268, p.356-374(1990) M. Imai et al. Skin Permeation of Testosterone from Viscoelastic Lecithin Reverse Wormlike Micellar Solution. Biol., Pharm. Bull. Vol.39, p.532-539(2016)

　特許文献７に記載のゲル状組成物は、逆紐状ミセルを用いることで、分子量５００以上の水溶性高分子の皮膚移行性が向上することが確認されたが、ゲル状組成物中の水溶性高分子の濃度を高くすることができない、という問題がある。
　特許文献７では、水溶性高分子を水などの極性液体に溶解し、レシチン及びオイル成分と混合することでゲル状組成物を調製している。そのため、ゲル状組成物中に可溶化している水溶性高分子の量は、極性液体に対する水溶性高分子の溶解度と、極性液体の使用量に依存する。逆紐状ミセルを形成させるために、極性液体の使用量はある程度限定されるため、極性液体に対する溶解度が低い水溶性高分子の場合、有効量をゲル状組成物中に可溶化させることが難しい。例えば、特許文献７の実施例において、ゲル状組成物中の水溶性高分子の濃度は約０．０１５質量％である。また、従来のゲル状組成物では、高濃度の水溶性高分子を含有させた場合、多くの水溶性高分子が可溶化せずに懸濁粒子として残存する。懸濁粒子として存在する水溶性高分子の皮膚移行性は十分ではなく、皮膚移行可能な水溶性高分子の量は限られる。

　そこで、本発明は、水溶性高分子の可溶化量を多くすることができ、且つ皮膚移行性に優れたゲル状組成物の製造方法、及び前記製造方法により製造されたゲル状組成物を提供することを目的とする。

　本発明は以下の通りである。
［１］水に溶解又は分散させたレシチンと、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む混合液を得る工程と、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む固体混合物を得る工程と、前記固体混合物と、オイル成分と、極性液体とを混合し、ゲル状組成物を得る工程と、を含む、ゲル状組成物の製造方法。
［２］前記極性液体が水である、［１］に記載のゲル状組成物の製造方法。
［３］レシチンと、分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）と、常温で固体の極性物質と、水とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む混合液を得る工程と、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む固体混合物を得る工程と、前記固体混合物と、オイル成分とを混合し、ゲル状組成物を得る工程と、を含む、ゲル状組成物の製造方法。
［４］前記有機化合物が、分子量５００以上の水溶性分子である、［１］～［３］のいずれか１つに記載のゲル状組成物の製造方法。
［５］前記ゲル状組成物が逆紐状ミセル構造を含む、［１］～［４］のいずれか１つに記載のゲル状組成物の製造方法。
［６］前記ゲル状組成物における前記レシチンの含有量が５～７０質量％である、［１］～［５］のいずれか１つに記載のゲル状組成物の製造方法。
［７］前記ゲル状組成物における前記有機化合物の含有量が０．１～１０質量％である、［１］～［６］のいずれか１つに記載のゲル状組成物の製造方法。
［８］（ａ）レシチンと、（ｂ）分子量５００以上の有機化合物と、（ｃ）オイル成分と、（ｄ）極性物質と、を含むゲル状組成物であって、前記ゲル状組成物中で可溶化している前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物の量が、前記ゲル状組成物に含まれる前記（ｄ）極性物質に溶解可能な量より多い、ゲル状組成物。
［９］前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物が、分子量５００以上の水溶性分子である、［８］に記載のゲル状組成物。
［１０］逆紐状ミセル構造を含む、［８］又は［９］に記載のゲル状組成物。
［１１］前記（ａ）レシチンの含有量が５～７０質量％である、［８］～［１０］のいずれか１つに記載のゲル状組成物。
［１２］前記（ｄ）極性物質が水である、［８］～［１１］のいずれか１つに記載のゲル状組成物。
［１３］前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物の含有量が、０．１～１０質量％である、［８］～［１２］のいずれか１つに記載のゲル状組成物。
［１４］１μｍ以上の懸濁粒子が存在しない、［８］～［１３］のいずれか１つに記載のゲル状組成物。
［１５］［１］～［７］のいずれか１つに記載のゲル状組成物の製造方法により製造される、ゲル状組成物。
［１６］経皮吸収型製剤である、［８］～［１５］のいずれか１つに記載のゲル状組成物。
［１７］［８］～［１６］のいずれか１つに記載のゲル状組成物を含む医薬組成物。
［１８］［８］～［１６］のいずれか１つに記載のゲル状組成物を含む化粧料。

　本発明によれば、水溶性高分子の可溶化量を多くすることができ、且つ皮膚移行性に優れたゲル状組成物の製造方法、及び前記製造方法により製造されたゲル状組成物が提供される。

逆紐状ミセルの構造を示す模式図である。 比較例３及び実施例３のゲル状組成物のゲル化を示す写真である。 比較例１及び実施例１のゲル状組成物の透明度を示す写真である。 比較例３及び実施例３のゲル状組成物の透明度を示す写真である。 比較例１及び実施例１のゲル状組成物の偏光顕微鏡による偏光像を示す。 比較例３及び実施例３のゲル状組成物の偏光顕微鏡による偏光像を示す。 比較例３及び実施例３のゲル状組成物の動的粘弾性測定の結果を示す。 比較例５及び実施例５のゲル状組成物の皮膚移行性を示す写真である。 比較例７及び実施例７のゲル状組成物の皮膚移行性を示す写真である。 ＹＭＰ皮膚に塗布して２４時間経過後の実施例１のゲル状組成物の偏光顕微鏡像である。 実施例５及び比較例５のゲル状組成物の皮膚表面からの深さ方向への移行性を蛍光強度で測定した結果を示す。 実施例７及び比較例７のゲル状組成物の皮膚表面からの深さ方向への移行性を蛍光強度で測定した結果を示す。 実施例５のゲル状組成物の皮膚表面からの深さ方向への移行性を蛍光強度で測定した結果を示す。毛包を含む皮膚領域の蛍光強度を測定した。 実施例７のゲル状組成物の皮膚表面からの深さ方向への移行性を蛍光強度で測定した結果を示す。毛包を含む皮膚領域の蛍光強度を測定した。 ゲル状組成物中のデキストラン濃度と透過率との関係を示す。実施例１Ｂ’、９～１１、及び比較例１Ｃ、９～１１、１６の透過率をプロットした。 レシチン濃度と透過率との関係を示す。実施例１Ｂ’、１２、１３、比較例１Ｃ、１２、１３のゲル状組成物の透過率をプロットした。 ＦＩＴＣ－ＯＶＡのｉｎ　ｖｉｖｏ皮膚移行試験後の皮膚切片画像を示す。実施例７及び比較例７のゲル状組成物を用いた。 ヒアルロン酸の皮膚移行試験後の皮膚切片画像を示す。実施例１６のゲル状組成物をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。 従来のゲル状組成物の製造方法の概略を説明する図である。 本発明の一実施形態に係るゲル状組成物の製造方法の概略を説明する図である。 本発明の一実施形態に係るゲル状組成物において、有機化合物の皮膚移行が促進される推定メカニズムを説明する図である。

［ゲル状組成物の製造方法］
《第１実施形態》
　一実施形態において、ゲル状組成物の製造方法を提供する。本実施形態のゲル状組成物の製造方法は、水に溶解又は分散させたレシチンと、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む混合液を得る工程（以下、「工程ｉ」という）と、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む固体混合物を得る工程（以下、「工程ｉｉ」という）と、前記固体混合物と、オイル成分と、極性液体とを混合し、ゲル状組成物を得る工程（以下、「工程ｉｉｉ」という）と、を含む。

　図１９は、従来のゲル状組成物の製造方法の概略を示す図である。従来の製造方法では、レシチン、極性液体、有機化合物（例、水溶性有機化合物）、及びオイルを撹拌・混合し、レシチン逆紐状ミセル（ＬＲＷ）を形成させる。この方法では、有機化合物が水溶性有機化合物である場合、極性液体（例、水）に溶解できる量を超えた有機化合物は、オイル相で結晶となる。そのため、極性液体に溶解可能な量よりも多い有機化合物を可溶化することはできない。

　図２０は、本発明の一実施形態に係るゲル状組成物の製造方法の概略を示す図である。本実施形態に係る製造方法では、まず、レシチン／水混合分散液と有機化合物水溶液とを撹拌・混合し、レシチンと有機化合物とを含む混合液を得る（工程ｉ）。工程ｉでは、使用する水の量は特に限定されないため、所望の量の有機化合物を溶解又は分散するのに十分な量の水を用いることができる。
　次いで、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、レシチンと有機化合物とを含む固体混合物を得る（工程ｉｉ）。これにより、前記混合液中の水分が除去されて固形物となる。
　さらに、前記固体混合物に、極性液体及びオイル成分を添加して撹拌・混合し、レシチン逆紐状ミセル（ＬＲＷ）を形成させる（工程ｉｉｉ）。これにより、有機化合物は逆紐状ミセル内に取り込まれ、逆紐状ミセル中に可溶化される。そのため、ゲル状組成物が含有する極性液体に溶解可能な量よりも多い有機化合物を可溶化することができる。

＜工程ｉ＞
　工程ｉは、水に溶解又は分散させたレシチンと、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む混合液を得る工程である。

（レシチン：（ａ）成分）
　レシチンは、ホスファチジルコリンを主成分とする脂質製品であり、天然の動物、植物、微生物など生体に広く分布し、肝臓、卵黄、大豆、酵母等に多く含まれることが知られている。代表的なレシチンとしては、卵黄レシチン、大豆レシチンなどが挙げられる。

　ホスファチジルコリンは、グリセロールを少なくとも１つの不飽和脂肪酸及びリン酸と反応させることにより得られるエステルを意味し、該リン酸のプロトンはアミン官能基としてのコリンで置換されている。本明細書では、不飽和結合に水素添加されたホスファチジルコリンも「ホスファチジルコリン」に包含されるが、本実施形態においては水素添加されていないことが好ましい。

　ホスファチジルコリンの具体例としては、下記一般式（Ｉ）で表される化合物を挙げることができる。

　上記一般式（Ｉ）において、Ｒ^１及びＲ^２は、互いに独立して、炭素数４～２４の飽和又は不飽和の脂肪酸に由来する（対応する）脂肪族炭化水素基（すなわち、炭素数３～２３の飽和又は不飽和脂肪族炭化水素基）を示す。前記脂肪族炭化水素基は、直鎖状又は分岐鎖状のいずれであってもよく、１以上のヒドロキシ官能基及び／又はアミン官能基で置換されていてもよい。Ｘはコリン残基を示す。本実施形態において、レシチンの主成分として含まれるホスファチジルコリンは、式（Ｉ）で表される化合物のうちの１種であってもよく、２種以上の混合物であってもよい。

　上記一般式（Ｉ）中、Ｒ^１及びＲ^２に対応する脂肪酸（Ｒ¹ＣＯＯＨ、Ｒ²ＣＯＯＨ）は、例えば、酪酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、カプロレイン酸、ラウリン酸、ラウロレイン酸、ミリスチン酸、チリストレイン酸、パルミチン酸、パルミトレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキジン酸、イソステアリン酸、ジヒドロキステアリン酸、及びリシノール酸から選択されるものであってもよい。

　天然のホスファチジルコリンは、Ｌ－α型のみであるが、本実施形態で使用するレシチンはそれ以外のものを含んでいてもよい。

　レシチンは、ホスファチジルコリンを主体としたものが好ましく、ホスファチジルコリンの含有量が５５～９９質量％程度のものを用いることが好ましい。この範囲であると、ゲル化が良好である。ホスファチジルコリンの含有量は７０質量％以上であることがより好ましく、９０質量％以上であることがさらに好ましい。

　レシチンは、天然のものであってもよく、合成のものであってもよい。

　天然のレシチンは、動物源又は植物源からの抽出により得ることができる。例えば、動物源としては卵等、植物源としては大豆、ヒマワリ等を挙げることができる。天然物から、例えば大豆から得られた水素化されていないホスファチジルコリンは、一般的にグリセロールをエステル化する脂肪酸として、パルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びおそらく炭素数２０～２２の脂肪酸を含む。

　天然のレシチンは酸化されやすく、不安定であるので、使用に際しては、公知の方法により水素添加してもよい。本明細書では、そのような水素添加されたレシチンも「レシチン」に包含されるが、本実施形態においては、水素添加されていないレシチンを使用することが好ましい。

　レシチンは、複数の製品が市販されているため、市販のものを用いることができる。

　レシチンの水への溶解又は分散は、レシチンと水とを混合し、撹拌することにより行うことができる。例えば、適量の水が入った容器に、レシチンを少しずつ撹拌しながら添加していく方法等が挙げられる。撹拌方法は、特に限定されず、シェーカーやマグネチックスターラー等の一般的に撹拌に用いられる装置等を用いることができる。なお、後述する撹拌についても同様である。

　水は、製造するゲル状組成物の用途に応じて、適宜適切なグレードのものを用いることができる。水としては、例えば、蒸留水、イオン交換水等の精製水が挙げられる。水は、レシチンと混合する前に、レシチンの溶解性又は分散性をよくするために温めておいてもよい。レシチンを溶解又は分散させる水の温度としては、例えば、５０～７０℃程度、好ましくは５５～６５℃程度が挙げられる。

　レシチンと水との混合比は、レシチンが水に溶解又は分散可能であれば、特に限定されない。レシチンと水との混合比（質量比）としては、例えば、レシチン：水＝５：９５～７０：３０等が挙げられる。
　レシチンは、水に分散し、クリーム状となっていることが好ましい。

（分子量５００以上の有機化合物：（ｂ）成分）
　有機化合物は分子量５００以上のものであれば、特に限定されない（但し、レシチンを除く）。分子量５００以上の中分子～高分子化合物は、従来、皮膚の角層を透過することが困難であり、経皮吸収型製剤とすることが困難であった。しかしながら、本実施形態の製造方法によりゲル状組成物中に可溶化させることで、分子量５００以上の有機化合物であっても角層を透過させることができる。

　有機化合物は、好ましくは水溶性分子である。「水溶性分子」とは、水に可溶な分子を意味する。水溶性の有機化合物としては、例えば、ペプチド、タンパク質、ＤＮＡ及びＲＮＡ等の核酸、多糖類等が挙げられる。具体例としては、医薬品や化粧品の有効成分として用いられる各種有機化合物が挙げられる。医薬品の有効成分としては、例えば、ペプチドホルモン（インスリンなど）、サイトカイン、酵素、抗原、抗体（抗体断片を含む）、血清アルブミン等のペプチド又はタンパク質；ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、アンチセンスＲＮＡ、ベクター等の核酸；グリコサミノグリカン（コンドロイチン、ヘパリン、ヒアルロン酸など）、フコイダン等の多糖類等が挙げられるが、これらに限定されない。化粧品の有効成分としては、例えば、保湿成分として使用されるヒアルロン酸等の多糖類、コラーゲン等のタンパク質等が挙げられるが、これらに限定されない。

　有機化合物の分子量は、５００以上であれば特に限定されないが、例えば、分子量１，０００以上、分子量１，５００以上、分子量２，０００以上、分子量３，０００以上、分子量４，０００以上のもの等を用いることができる。水溶性分子の分子量の上限は特に限定されないが、例えば、分子量１００，０００以下、分子量６０，０００以下、分子量５０，０００以下、分子量４５，０００以下のもの等を用いることができる。

　有機化合物の水への溶解又は分散は、有機化合物と水とを混合し、撹拌することにより行うことができる。例えば、適量の水が入った容器に、有機化合物を少しずつ撹拌しながら添加していく方法等が挙げられる。水は、レシチンの溶解又は分散に用いるものと同様のものを用いることができる。水は、有機化合物と混合する前に、レシチンの溶解性又は分散性をよくするために有機化合物が変性しない程度の温度に温めておいてもよい。有機化合物を溶解又は分散させる水の温度としては、例えば、１５～４５℃程度、好ましくは２５～４０℃程度が挙げられる。

　有機化合物と水との混合比は、有機化合物が水に溶解又は分散可能であれば、特に限定されない。有機化合物と水との混合比（質量比）としては、例えば、有機化合物：水＝０．１：９９．９～５０：５０等が挙げられる。
　有機化合物は、水に完全に溶解し、水溶液となっていることが好ましい。この場合、有機化合物の飽和水溶液であってもよい。

　水に溶解又は分散させたレシチンと、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物とは、適量ずつを混合し、撹拌してほぼ均一な状態にし、レシチンと前記有機化合物とを含む混合液を得る。例えば、水に溶解又は分散させたレシチンが入った容器に、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物を少しずつ撹拌しながら添加していく方法等が挙げられる。
　レシチンの溶解又は分散時に水を温めていた場合であって、有機化合物が熱変性する化合物（例えば、ペプチド、タンパク質など）である場合には、有機化合物との混合前に、レシチンの溶解又は分散液を１５～４５℃程度（好ましくは２５～４０℃程度）に冷ましておくことが好ましい。

　レシチンと有機化合物との混合比は、特に限定されないが、後述の逆紐状ミセルが形成される混合比であることが好ましい。レシチンと有機化合物との混合比（質量比）としては、例えば、レシチン：有機化合物＝９９：１～６５：３５、９９：１～８０：２０、９９：１～９０：１０、又は９９：１～９５：５等が挙げられる。また、レシチンの溶解又は分散液（以下、「レシチン液」ともいう）と、有機化合物の溶解又は分散液（以下、「有機化合物液」ともいう）との混合比（体積比）としては、例えば、レシチン液：有機化合物液＝１０：９０～９０：１０等が挙げられる。

　本工程で調製するレシチンと有機化合物とを含む混合液は、レシチン、有機化合物、及び水以外の成分を含んでいてもよい。例えば、前記混合液には、後述の固体の極性物質を含有させることができる。固体の極性物質は、例えば、レシチン液に含有させておき、このレシチン液を有機化合物液と混合することで、混合液に含有させてもよい。固体の極性物質をレシチンと共に水に添加して混合することで、固体の極性物質を含有するレシチン液を調製することができる。あるいは、固体の極性物質を、有機化合物液に含有させておき、この有機化合物液をレシチン液と混合することで、混合液に含有させてもよい。固体の極性物質を有機化合物と共に水に添加して混合することで、固体の極性物質を含有する有機化合物液を調製することができる。固体の極性物質は、レシチン液に含有させておくことが好ましい。

（工程ｉｉ）
　工程ｉｉは、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む固体混合物を得る工程である。

　レシチンと分子量５００以上の有機化合物とを含む混合液（以下、単に「混合液」ともいう）は、凍結乾燥又は加熱乾燥により水分を除去する。これにより、レシチンと前記有機化合物とを含む固体混合物を得ることができる。

　凍結乾燥は、一般的に用いられる方法で行うことができる。例えば、前記混合液を、－２０℃～－８０℃のフリーザー又は液体窒素等で予備凍結した後、凍結乾燥機を用いて凍結乾燥を行うことができる。凍結乾燥は、例えば、真空度１０～２０Ｐａ、温度－５０℃～－８０℃の条件で行うことができる。凍結乾燥処理の時間は、混合液中の水分が除去されるのに十分な時間であればよく、混合液の量に応じて適宜設定すればよい。凍結乾燥処理の時間としては、例えば、３０～８０時間、好ましくは４０～６０時間、より好ましくは４５～５０時間等が挙げられる。

　加熱乾燥は、一般的に用いられる方法で行うことができる。加熱乾燥は、減圧加熱乾燥が好ましく、例えば、真空度１０～２０Ｐａ、温度５０～８０℃、好ましくは６０～８０℃の条件で、加熱乾燥を行うことができる。

　有機化合物が熱に不安定な化合物（例えば、ペプチド、タンパク質など）である場合、本工程を、凍結乾燥により行うことが好ましい。

（工程ｉｉｉ）
　工程ｉｉｉは、前記固体混合物と、オイル成分と、極性液体とを混合し、ゲル状組成物を得る工程である。

（オイル成分：（ｃ）成分）
　オイル成分は、特に限定されず、動植物油類、鉱物油類、炭化水素類、脂肪酸エステル類等のオイルを使用することができる。また、オイル成分は、極性油のみ、非極性油のみ、あるいは極性油と非極性油との混合物であってもよい。オイル成分の具体例としては、例えば、魚油、肝油、鯨油、ヘッド、ラード、馬油、羊油等の魚油等の動物油；ヤシ油、パーム油、カカオバター、オリーブ油、菜種油、あまに油等の植物油；流動パラフィン、イソパラフィン、灯油、重油、イソオクタン、ｎ－ヘプタン、ｎ－デカン、シクロヘキサン等の炭化水素類；ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸等の高級脂肪酸類、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸２－オクチルドデシル、パルミチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル類等を挙げることができる。
　中でも、オイル成分は、炭化水素類又は脂肪酸エステル類であることが好ましく、流動パラフィン又はミリスチン酸エステルがより好ましく、ミリスチン酸イソプロピルがさらに好ましい。
　オイル成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上の混合物であってもよい。

　オイル成分の添加量は、特に限定されないが、例えば、ゲル状組成物中の濃度が２０～９０質量％となる添加量とすることができる。オイル成分の添加量がこの範囲であると、ゲル状組成物のゲル化が良好である。ゲル状組成物中のオイル成分の濃度は、好ましくは３０～８５質量％、より好ましくは４０～８０質量％、さらに好ましくは５０～７５質量％である。

（極性液体：（ｄ）成分）
　「極性液体」とは、極性物質からなる液体である。極性物質は、分子内部に電子双極子を有する分子から構成される。極性液体は、常温で液体である極性物質である。極性液体は、特に限定されない。極性液体としては、例えば、水、ポリグリセリン又はポリグリセリン脂肪酸エステル、カルボン酸等を挙げることができる。

　（ｄ）成分としてのポリグリセリンは、特に限定されないが、例えば、２～２０の重合度のもの等を用いることができる。ポリグリセリンは、単独あるいは異なる重合度のものを組み合わせて使用することもできる。（ｄ）成分としてのポリグリセリン脂肪酸エステルは、特に限定されないが、例えば、炭素数６～１４程度の脂肪酸残基を有するものを用いることができる。ポリグリセリン酸脂肪酸エステルの肪酸酸残基は、直鎖状でも分岐鎖状であってもよいが、直鎖状であることが好ましい。また、脂肪酸残基に対応する脂肪酸は、飽和脂肪酸でも不飽和脂肪酸であってもよいが、飽和脂肪酸であることが好ましい。脂肪酸残基に対応する脂肪酸の具体例としては、例えば、ヘキサン酸、ヘプタン酸、オクタン酸、ノナン酸、デカン酸、ウンデカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸等が挙げられる。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、これらの脂肪酸残基を１又は２以上有していてもよい。脂肪酸残基が２以上の場合は、これらの脂肪酸残基は同一であっても、異なっていてもよい。また、ポリグリセリン脂肪酸エステルは、グリセリン単位の重合度が８～４０程度のものを用いることができる。

　（ｄ）成分としてのカルボン酸は、常温で液体であれば特に限定されない。常温で液体であるカルボン酸としては、例えば、酢酸（分子量：６０．０５、以下同様）、プロピオン酸（７４．０８）、ピルビン酸（８８．０６）等が挙げられる。

　極性液体は、１種を単独で用いてもよく、２種以上の混合物であってもよい。

　（ｄ）成分は、極性液体に、常温で固体の極性物質（以下、「固体の極性物質ともいう」）を溶解したものであってもよい。例えば、（ｄ）成分は、固体の極性物質の水溶液であってもよい。固体の極性物質としては、例えば、糖類、ショ糖脂肪酸エステル、アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸誘導体、常温で固体のカルボン酸等が挙げられる。

　前記糖類は、単糖類、オリゴ糖、多糖類のいずれであってもよい。単糖類としては、グリセルアルデヒド、エリスロース、キシリトール、Ｄ－キシロース、Ｄ－リボース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－グルコース、Ｄ－ソルビトース、フルクトース等を例示することができる。オリゴ糖としては、マルトース、セロビオース、ラクトース、スクロース等を例示することができる。多糖類としては、アミロース、アミロペクチン、グリコーゲン、デキストラン等を例示することができる。また、糖類は、アルコール性水酸基が水素により置換されたデオキシ糖であってもよい。

　前記ショ糖脂肪酸エステルは、ショ糖の水酸基に食用油脂由来の脂肪酸をエステル結合して得られる非イオン性界面活性剤である。脂肪酸としての炭素数の下限値は６以上、好ましくは１０以上であり、炭素数の上限値は２４以下、好ましくは１８以下、より好ましくは１６以下である。またこれらの脂肪酸は単独で用いるだけでなく２種以上を併用してもよい。また、ショ糖脂肪酸エステルは、ＨＬＢが５以上１８以下のものであって、好ましくは９以上１７以下、より好ましくは１１以上１６以下である。エステルを形成する脂肪酸としては、例えば、カプロン酸、カプリル酸、２－エチルヘキサン酸、カプリン酸、ラウリン酸、イソトリデカン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルトレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、ベヘン酸、エルカ酸、リシノール酸、ヒドロキシステアリン酸等が挙げられる。

　前記アスコルビン酸若しくはアスコルビン酸誘導体において、アスコルビン酸誘導体としては、アスコルビン酸アルキルエーテル、アスコルビン酸アルキルエステル、アスコルビン酸グルコシド、エリソルビン酸などのアスコルビン酸の異性体及びその誘導体等を挙げることができる。アスコルビン酸アルキルエーテルとしては、３－Ｏ－アルキルアスコルビン酸を挙げることができる。３－Ｏ－アルキルアスコルビン酸としては、例えば、アルキル基の炭素数が１～２２の３－Ｏ－アルキルアスコルビン酸等を好適に用いることができる。前記３－Ｏ－アスコルビン酸アルキルエーテルにおいて、炭素数１～２２のアルキル基は直鎖状、分岐状、環状のいずれであってもよく、その例としてはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、ベヘニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが挙げられる。

　前記常温で固体のカルボン酸としては、カルボキシル基が１～３、およびヒドロキシ基が０～２のいずれか１つのカルボン酸を用いることができる。常温で固体のカルボン酸としては、例えば、分子量が３５０以下、好ましくは、３００以下、より好ましくは２５０以下のものを用いることができる。常温で固体のカルボン酸としては、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸を例示できるが、脂肪族カルボン酸を用いることが好ましい。具体的には、安息香酸（１２２．１２）等のモノカルボン酸；シュウ酸（１２６．０７）、マロン酸（１０４．１）、コハク酸（１１８．０９）、フマル酸（１１６．０７）、マレイン酸（１１６．１）、フタル酸（１６６．１４）等のジカルボン酸；アコニット酸（１７４．１１）、１，２，３－プロパントリカルボン酸（１７６．１２）、トリメリト酸（２１０．１４）、トリメシン酸（２１０．１４）等のトリカルボン酸；グリコール酸（７６．０５）、乳酸（９０．０８）、グリセリン酸（１０６．０８）、サリチル酸（１３８．１２）、３，４－ジヒドロキシ安息香酸（１５４．１２）等のヒドロキシモノカルボン酸；Ｌ(+)－酒石酸（１５０．０９）、Ｌ(-)－リンゴ酸（１３４．０９）、シトラマル酸（１４８．１１）、ヒドロキシフタル酸（１８２．１３）等のヒドロキシジカルボン酸、クエン酸（１９２．１２）、イソクエン酸（１９２．１２）等のヒドロキシトリカルボン酸等を例示することができる。固体のカルボン酸としては、好ましくは、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、アコニット酸、１，２，３－プロパントリカルボン酸、グリコール酸、乳酸、グリセリン酸、Ｌ(+)－酒石酸、Ｌ(-)－リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸等を用いることができる。

　極性液体の添加量は、特に限定されないが、例えば、ゲル状組成物の総質量（１００質量％）に対して、０．０１～１５質量％となる添加量とすることができる。極性液体の添加量がこの範囲であると、ゲル状組成物のゲル化が良好である。ゲル状組成物中の極性液体の濃度は、ゲル状組成物の総質量（１００質量％）に対して、好ましくは０．１～１２質量％、より好ましくは０．３～１０質量％、さらに好ましくは０．５～７質量％である。
　工程ｉ及び／又は工程ｉｉｉで固体の極性物質を用いる場合、極性液体と固体の極性物質（以下、まとめて「極性物質」ともいう。単に「極性物質」と記載する場合、極性液体及び固体の極性物質の両方を指す。）との合計量を上記濃度範囲内となるようにすることができる。

　工程ｉｉで得られた固体混合物に、オイル成分及び極性液体を添加して撹拌すると、前記固体混合物、オイル成分及び極性液体が互い混じり合う。このとき、前記固体混合物中のレシチンのリン酸基が極性液体（及び固体の極性物質）と反応して水素結合を形成し、逆紐状ミセルが形成される。

　オイル成分と極性物質との混合比（質量比）は、特に限定されないが、例えば、オイル成分：極性物質＝３：１～２００：１が好ましく、２０：１～８５：１がより好ましい。

　オイル成分及び極性物質は、ゲル状組成物中のレシチンの含有量が、ゲル状組成物の総質量（１００質量％）に対して５～７０質量％程度となるように、前記固体混合物に添加することが好ましい。ゲル状組成物中のレシチン含有量がこの範囲であると、皮膚への透過性が良好である。ゲル状組成物中のレシチンの含有量は、ゲル状組成物の総質量（１００質量％）に対して、好ましくは１０～６０質量％程度であり、より好ましくは１５～５０質量％であり、さらに好ましくは２０～５０質量％である。

　工程ｉｉで得た固体混合物と、オイル成分と、極性液体との混合は、例えば、前記固体混合物に、オイル成分と極性液体とを添加し、混合・撹拌することで行うことができる。混合・撹拌後、２０～３０℃程度の恒温槽で、５～１０日程度静置してもよい。これにより、混合物のゲル化が進行し、充分にゲル化したゲル状組成物を得ることができる。

　ゲル状組成物中の分子量５００以上の有機化合物の含有量は、特に限定されず、有機化合物の種類及びゲル状組成物の用途に応じて、有効量を含有させることができる。本実施形態の製造方法では、工程ｉｉで凍結乾燥により水分を除去するため、工程ｉで用いる有機化合物液の量は特に限定されない。そのため、任意の量の有機化合物をゲル状組成物に含有させることができる。ゲル状組成物に含有させた有機化合物は、工程ｉｉ及び工程ｉｉｉにより、逆紐状ミセル中に可溶化させることができるため、従来の製造方法よりもゲル状組成物中の有機化合物の可溶化量を高くすることができる。
　ゲル状組成物中の有機化合物の含有量は、特に限定されないが、ゲル状組成物の総質量（１００質量％）に対して、例えば、０．００５～１５質量％、０．０１～１２質量％、０．１～１０質量％、０．５～５質量％等を例示することができる。

　本実施形態の製造方法では、例えば、工程ｉにおいて、レシチン液又は有機化合物液に、他の成分を含有させることにより、得られるゲル状組成物に上記（ａ）～（ｄ）成分以外の成分を含有させることができる。あるいは、工程ｉｉｉにおいて、前記固体混合物、上記（ｃ）成分、及び（ｄ）成分に加えて、他の成分を添加することにより、得られるゲル状組成物に上記（ａ）～（ｄ）成分以外の成分を含有させることができる。
　他の成分は、特に限定されず、ゲル状組成物の用途に応じて、適宜選択することができる。例えば、ゲル状組成物を医薬品用途に用いる場合には、他の成分として、香料、色素、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、抗炎症剤、溶解補助剤、（ｂ）成分以外の薬効成分等を挙げることができる。また、ゲル状組成物を化粧料用途に用いる場合には、他の成分として、香料、色素、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤、抗炎症剤、溶解補助剤、紫外線吸収剤、紫外線反射材、（ｂ）成分以外の美容成分等を挙げることができる。
　これらの他の成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。

　本実施形態の製造方法で得られるゲル状組成物は、従来の方法よりも有機化合物の可溶化量を高くできることに加えて、有機化合物の皮膚移行性が優れるという特徴を有する。当該ゲル状組成物において有機化合物の皮膚移行性が優れる理由としては、以下のようなことが考えられる。

　レシチンと水とを混合すると、クリーム状となり、ラメラ液晶を形成する。ここに、水に溶解又は分散した有機化合物を添加すると、ラメラ構造の水層部分に有機化合物が侵入する。これを凍結乾燥又は加熱乾燥することで、ラメラ構造に有機化合物が侵入した状態が保持されたまま、水分だけが除去される。得られた固体混合物に、オイル成分及び極性物質を添加することで、レシチン逆紐状ミセルが形成されるとともに、有機化合物が前記逆紐状ミセル内に可溶化される。これにより、有機化合物と逆紐状ミセルとの親和性が向上し、皮膚移行性が向上すると考えられる。

　図２１は、本実施形態の製造方法により得られるゲル状組成物において、有機化合物の皮膚移行が促進される推定メカニズムを説明する図である。ゲル状組成物は、油性基剤であり表面張力が低いうえに、Ｍａｘｗｅｌｌ型の粘弾性体であるため（図７参照）、皮膚に対して拡張ぬれを起こし毛包部分まで浸透する。ゲル状組成物を皮膚に塗布すると、ゲル状組成物中の逆紐状ミセルは、皮膚から蒸散するわずかな水分を利用してラメラ液晶へと相転移を起こすことが確認されている（図７、図１０参照）。皮膚の角質細胞間脂質もラメラ構造を形成しているため、ゲル状組成物がラメラ液晶に相転移することで、皮膚との親和性が高まり薬物を皮膚内部に送り込むことができると考えられる。

　《第２実施形態》
　本実施形態のゲル状組成物の製造方法は、レシチンと、分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）と、常温で固体の極性物質と、水とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む混合液を得る工程（以下、「工程ｉ’」という）と、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む固体混合物を得る工程（以下、「工程ｉｉ’」という）と、前記固体混合物と、オイル成分とを混合し、ゲル状組成物を得る工程（以下、「工程ｉｉｉ’」という）と、を含む。

　本実施形態に係る製造方法では、工程ｉ’において、レシチンと有機化合物と常温で固体の極性物質とを含む混合液を得る。この際に、レシチンのリン酸基と固体の極性物質とが反応し、水素結合を形成する。次いで、工程ｉｉ’において、凍結乾燥又は加熱乾燥により混合液中の水分を除去し、レシチンと有機化合物と固体の極性物質とを含む固体混合物を得る。さらに、工程ｉｉｉ’において、前記固体混合物とオイル成分とを混合することにより、逆紐状ミセルが形成される。これにより、有機化合物は逆紐状ミセル内に取り込まれ、逆紐状ミセル中に可溶化される。そのため、ゲル状組成物中に有機化合物を可溶化することができる。

＜工程ｉ’＞
　工程ｉ’は、レシチンと、分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）と、常温で固体の極性物質と、水とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む混合液を得る工程である。

　レシチン及び有機化合物は、上記第１実施形態におけるものと同様である。
　常温で固体の極性物質（固体の極性物質）は、上記第１実施形態で説明したものと同様である。
　工程ｉ’は、固体の極性物質を用いる場合の第１実施形態の工程ｉと同様に行うことができる。

　固体の極性物質は、例えば、レシチン液に含有させておき、このレシチン液を有機化合物液と混合することで、混合液に含有させてもよい。固体の極性物質をレシチンと共に水に添加して混合することで、固体の極性物質を含有するレシチン液を調製することができる。あるいは、固体の極性物質を、有機化合物液に含有させておき、この有機化合物液をレシチン液と混合することで、混合液に含有させてもよい。固体の極性物質を有機化合物と共に水に添加して混合することで、固体の極性物質を含有する有機化合物液を調製することができる。あるいは、レシチンと有機化合物とを含む混合液に、固体の極性物質又は固体の極性物質の水溶液を添加して、混合してもよい。固体の極性物質は、レシチンとの反応性を向上させる観点から、レシチン液に含有させておくことが好ましい。

　レシチンと有機化合物との混合比としては、第１実施形態で挙げたものと同様のものが挙げられる。レシチンと固体の極性物質との混合比（質量比）は、特に限定されないが、例えば、レシチン：固体の極性物質＝９９：１～６０：４０、９９：１～７０：３０、９９：１～８０：２０、又は９９：１～９０：１０等が挙げられる。

＜工程ｉｉ’＞
　工程ｉｉ’は、前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む固体混合物を得る工程である。

　工程ｉｉ’は、第１実施形態の工程ｉｉと同様に行うことができる。

＜工程ｉｉｉ’＞
　工程ｉｉｉ’は、前記固体混合物と、オイル成分とを混合し、ゲル状組成物を得る工程である。

　オイル成分は、上記第１実施形態におけるものと同様である。工程ｉｉで得た固体混合物と、オイル成分との混合は、例えば、前記固体混合物に、オイル成分を添加し、混合・撹拌することで行うことができる。混合・撹拌後、２０～３０℃程度の恒温槽で、５～１０日程度静置してもよい。これにより、混合物のゲル化が進行し、充分にゲル化したゲル状組成物を得ることができる。

　オイル成分は、ゲル状組成物中のレシチンの含有量が、ゲル状組成物の総質量（１００質量％）に対して５～７０質量％程度となるように、前記固体混合物に添加することが好ましい。ゲル状組成物中のレシチン含有量がこの範囲であると、皮膚への透過性が良好である。

　本実施形態に係る製造方法で得られるゲル状組成物におけるレシチン、有機化合物、及び極性物質の含有量としては、前記第１実施形態で挙げたものと同様のものが挙げられる。

　本実施形態の製造方法でも、第１実施形態と同様に、工程ｉ’及び／又は工程ｉｉｉ’において、他の成分を添加することにより、得られるゲル状組成物に、他の成分を含有させることができる。他の成分としては、第１実施形態で挙げたものと同様のものが挙げられる。

　第２実施形態の製造方法で得られるゲル状組成物についても、第１実施形態の製造方法で得られるゲル状組成物と同様に、従来の方法よりも有機化合物の可溶化量を高くできるという特徴を有する。

　レシチンと水とを混合すると、クリーム状となり、ラメラ液晶を形成する。ここに固体の極性物質を溶解させると、レシチンのリン酸基に極性物質が反応し、水素結合を形成する。さらに、ここに、水に溶解又は分散した有機化合物を添加すると、ラメラ構造の水層部分に有機化合物が侵入する。これを凍結乾燥又は加熱乾燥することで、レシチンへの極性物質の結合状態、及びラメラ構造に有機化合物が侵入した状態が保持されたまま、水分だけが除去される。得られた固体混合物に、オイル成分を添加することで、レシチン逆紐状ミセルが形成されるとともに、有機化合物が前記逆紐状ミセル内に可溶化される。これにより、ゲル状組成物中の有機化合物の可溶化量を多くすることができる。

　上記第１及び第２の実施形態の製造方法により得られるゲル状組成物は、有効成分としての有機化合物の可溶化量を高くすることができ、皮膚移行性に優れているため、医薬品や化粧料等の各種用途に用いることができる。
　本実施形態の製造方法は、オイル成分に溶解できない水溶性高分子であっても、逆紐状ミセル内に可溶化することで、水溶性高分子の皮膚移行性を格段に向上させることができる。

［ゲル状組成物］
　一実施形態において、本発明は、（ａ）レシチンと、（ｂ）分子量５００以上の有機化合物と、（ｃ）オイル成分と、（ｄ）極性物質と、を含むゲル状組成物であって、前記ゲル状組成物中で溶解している前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物の量が、前記ゲル状組成物に含まれる前記（ｄ）極性物質に溶解可能な量より多い、ゲル状組成物を提供する。

　本実施形態のゲル状組成物は、上記実施形態の製造方法により製造されるゲル状組成物である。（ａ）～（ｄ）成分は、上記「［ゲル状組成物の製造方法］」で説明したものと同様である。また、（ａ）～（ｄ）成分の含有量も、上記「［ゲル状組成物の製造方法］」で例示したものと同様のものが挙げられる。
　前記（ｄ）の極性物質は、極性液体であってもよく、常温で固体の極性物質であってもよく、極性液体と固体の極性物質とを併用してもよい。

　本実施形態のゲル状組成物は、前記ゲル状組成物中で溶解している前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物の量が、前記ゲル状組成物に含まれる前記（ｄ）極性物質に溶解可能な量より多いことを特徴とする。本実施形態のゲル状組成物は、（ｂ）成分の有機化合物が逆紐状ミセル中に可溶化している。そのため、ゲル状組成物中に含まれる極性物質に溶解可能な量より多い有機化合物が可溶化して存在することができる。この特徴により、本実施形態のゲル状組成物は、（ｂ）成分の有機化合物の皮膚移行性に優れると考えられる。

　「ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量」は、（ｄ）成分の極性物質が極性液体である場合、（ｂ）成分の有機化合物が当該極性液体に溶解可能な量である。また、（ｄ）成分の極性物質が固体の極性物質である場合、（ｂ）成分の有機化合物は当該固体の極性物質には溶解することができないため、「ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量」は、ゼロ（０）となる。また、（ｄ）成分の極性物質が極性液体及び固体の極性物質を含む場合、「ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量」は、（ｂ）成分の有機化合物が、当該極性物質中の極性液体に溶解可能な量である。

　「ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量」は、例えば、ゲル状組成物に含まれる極性物質と同じ量の前記極性物質に、有機化合物を溶解していき懸濁物が生じる量又は流動性が失われる量である。また、「ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量」は、例えば、後述の実施例に記載の製造方法（Ｃ）により製造したゲル状組成物の透過率（Ｔ％）が５％以下となる有機化合物の量から判断されてもよい。製造方法（Ｃ）では、まず有機化合物と極性物質とを撹拌・混合し、極性物質に有機化合物を溶解させる。このとき、極性物質に溶解可能な量の有機化合物が溶解する。次いで、レシチン及びオイル成分を加えてゲル状組成物を作製する。製造方法（Ｃ）の方法では、図１６に示されるように、レシチン濃度を増加させても透過率は上昇しない。そのため、逆紐状ミセル中に可溶化される有機化合物はほとんど存在しないと推定される。したがって、有機化合物がオイル成分に難溶性である場合（すなわち水溶性有機化合物である場合）、ゲル状組成物中で可溶化状態にある有機化合物の量は、極性物質に溶解している有機化合物の量にほぼ等しい。よって、本実施形態のゲル状組成物と極性物質の含有量が同じであるゲル状組成物を製造方法（Ｃ）の方法により作製し、製造方法（Ｃ）の方法で作製されたゲル状組成物の透過率（Ｔ％）が５％以下となる有機物の含有量を「ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量」と判断することができる。

　図１５に示されるように、本実施形態のゲル状組成物では、製造方法（Ｃ）の方法で作製されたゲル状組成物と比較して、透過率（Ｔ％）が５％以下となるときの有機化合物含有量が大きい。このことは、本実施形態のゲル状組成物では、ゲル状組成物に含まれる極性物質に溶解可能な量より多い量の有機化合物が可溶化していることを示している。

　本実施形態のゲル状組成物は、１μｍ以上の懸濁粒子が存在しないことが好ましい。後述の実施例で示すように、偏光顕微鏡による偏光像において懸濁粒子がほとんど確認されないものを作製することができる。

　本実施形態のゲル状組成物は、ゲル状を呈する。本実施形態のゲル状組成物は、例えば、５ｇを２８ｍＬ容バイアルに入れ、バイアルを逆さまにしたときに、バイアル底面に留まることができる。このように本実施形態のゲル状組成物はゲル化しているが、スプレー等で散布することが可能である。

　本実施形態のゲル状組成物のレオロジー測定で得られる粘度曲線から求められるゼロシア粘度は、以下のように定義される。すなわち、せん断速度が限りなくゼロに近い領域においては非ニュートン流体であっても、ニュートン流体に近似できる領域があり、その領域における粘度は変動がなく、ある一定の値を示す。このときの粘度ηを、レオロジー測定で得られる粘度曲線から求められるゼロシア粘度とする。該ゼロシア粘度は、特に制限されないが、ゲル安定性、ゲルの触感、使用感、取扱性等の観点から、５０Ｐa・ｓ以上が好ましく、特に１００Ｐa・ｓ以上であるものが好ましい。該ゼロシア粘度の上限は特になく、また用途によっても異なるが、例えば２０００Ｐa・ｓ、好ましくは１０００Ｐa・ｓである。

　本実施形態のゲル状組成物は、好ましくは、逆紐状ミセル構造を含む。逆紐状ミセル（Ｒｅｖｅｒｓｅ　ｗｏｒｍ－ｌｉｋｅ　ｍｉｃｅｌｌｅ）は、界面活性剤が形成する自己集合体の一種である。界面活性剤は分子中に親水基と疎水基とを有する両親媒性物質であり、親水基と疎水基とのバランスに応じて水、油中で自己集合体を形成する。逆球状ミセルが円筒状に成長した逆紐状ミセルは、一時的なネットワーク構造を形成し、高粘弾性のゲルを形成する（図１参照）。逆紐状ミセルは、その内部に親水的な環境を有しており、水溶性の有機化合物を内包することができる。

　ゲル状組成物が逆紐状ミセルを形成しているか否かは、偏光顕微鏡による偏光像を観察することにより確認することができる。逆紐状ミセルでは、結晶構造を有さず、光学的には等方性であり、偏光像として特徴的なパターンは現れない。そのため、ゲル状組成物を偏光顕微鏡で観察し、偏光顕微鏡による偏光像に特徴的なパターンが現れない場合には、ゲル状組成物は逆紐状ミセルを形成しているといえる。

　また、ゲル状組成物が逆紐状ミセルを形成しているか否かは、小角Ｘ線散乱（ＳＡＸＳ）測定による散乱曲線に基づいて確認することもできる。ゲル状組成物を流動パラフィン等で希釈し、ＳＡＸＳ測定を行う。測定結果を、散乱強度（Ｉ（ｑ））と散乱ベクトル（ｑ）とで対数プロットし、散乱曲線を作成する。ここで、ｑ＝（４π／λ）ｓｉｎθであり、θは散乱角、λはＸ線の波長である。前記散乱曲線において、Ｇｕｉｎｉｅｒ領域とＰｏｒｏｄ領域の間にある中間領域の傾きが－１である場合には、逆紐状ミセルが存在しているといえる。

　本実施形態のゲル状組成物は、有機化合物が逆紐状ミセル中に可溶化しているといえる。有機化合物が逆紐状ミセル中に可溶化していることは、例えば、図１６に示すように、レシチン濃度に依存して透過率が上昇することからも確認できる。本実施形態のゲル状組成物は、有機化合物が逆紐状ミセル中に可溶化していることにより、有機化合物の可溶化量を増やすことができる。また、有機化合物の皮膚移行性を向上させることができる（図２１参照）。

　本実施形態のゲル状組成物は、上記（ａ）～（ｄ）成分に加えて、他の成分を含有していてもよい。他の成分としては、上記［ゲル状組成物の製造方法］で例示したものと同様のものが例示される。

　本実施形態のゲル状組成物は、有機化合物の皮膚移行性に優れるため、経皮吸収型製剤として好適に用いることができる。より具体的には、経皮吸収型の医薬組成物又は化粧料として用いることができる。

［医薬組成物］
　一実施形態において、本発明は、上記実施形態のゲル状組成物を含む医薬組成物を提供する。

　上記実施形態のゲル状組成物は、分子量５００以上の有機化合物を、ゲル状組成物が含む水に溶解可能な量よりも多く可溶化できる。可溶化により、ゲル状組成物における有機化合物の移行性が向上する。そのため、上記実施形態のゲル状組成物は、タンパク質、核酸、多糖類等の中分子～高分子の有機化合物を有効成分として含む医薬組成物に適用することができる。本実施形態の医薬組成物は、上記実施形態のゲル状組成物に、適宜、医薬品に一般的に使用される添加物を添加して、常法により製造することができる。

　本実施形態の医薬組成物は、非経口投与製剤であることが好ましい。上記実施形態のゲル状組成物を用いれば、通常は経皮吸収されない分子量５００以上の水溶性の有機化合物であっても、経皮吸収させることができる。そのため、本実施形態の医薬組成物は、経皮吸収型製剤に適している。したがって、経皮吸収型製剤は、本実施形態の医薬組成物の好ましい態様として例示される。なお、経皮吸収型製剤の具体例としては、経皮吸収型ワクチン等が挙げられる。

　本実施形態の医薬組成物が経皮吸収型製剤である場合、剤型は、ゲル状塗布剤、貼付剤、噴霧剤などとすることができる。上記実施形態のゲル状組成物は、ゲル状であるが、スプレー等により噴霧することが可能である。そのため、噴霧剤は、本実施形態の医薬組成物の好ましい態様として例示される。また、本実施形態の医薬組成物を噴霧剤とした場合、皮膚に噴霧された医薬組成物は、皮膚上でゲル状となる。そのため、液体のように流出することがなく、皮膚上に留まることができる。このような点からも、本実施形態の医薬組成物は、経皮吸収型製剤に適している。

　なお、本実施形態の医薬組成物は、局所投与用であっても全身投与用であってもよいが、有効成分としての有機化合物の含有量の観点から、局所投与用であることが好ましい。

［化粧料］
　一実施形態において、本発明は、上記実施形態のゲル状組成物を含む化粧料を提供する。

　上記実施形態のゲル状組成物は、分子量５００以上の有機化合物を、ゲル状組成物が含む水に溶解可能な量よりも多く可溶化できる。これにより、有機化合物の皮膚移行性が向上する。そのため、上記実施形態のゲル状組成物は、ヒアルロン酸やコラーゲン等の中分子～高分子の有機化合物を美容成分として含む化粧料に適用することができる。本実施形態の化粧料は、上記実施形態のゲル状組成物に、適宜、化粧料に一般的に使用される添加物を添加して、常法により製造することができる。

　上記実施形態のゲル状組成物を用いれば、通常は経皮吸収されない分子量５００以上の水溶性の有機化合物であっても、経皮吸収させることができる。そのため、本実施形態の化粧料は、中分子～高分子の有機化合物である美容成分を経皮吸収させるための経皮吸収型製剤に適している。

　本実施形態の化粧料は、ゲル状化粧料、パック剤、噴霧剤などとすることができる。

　以下、実験例により本発明を説明するが、本発明は以下の実験例に限定されるものではない。

［材料等］
　大豆レシチン（ＰＨＯＳＰＨＯＬＩＰＯＮ　９０　Ｇ，Ｈ．Ｈｏｌｓｔｅｉｎ　ＧｍｂＨ＆Ｃｏ．）は、ホスファチジルコリン含量９５％のものを使用した。油として、流動パラフィン（ＬＰ；カネダ（株），ハイコールＫ－１６０）及びミリスチン酸イソプロピル（ＩＰＭ；日光ケミカルズ（株），ＩＰＭ－ＥＸ）を使用した。水は大塚製薬（株）製の注射用水を使用した。リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．０）の調製には、和光純薬工業（株）のダルベッコリン酸緩衝生理食塩末を使用した。水溶性高分子として、デキストラン（平均分子量：６，０００、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ．Ｃｏ）、フルオレセインイソチオシアナート－デキストラン（ＦＤ－４）（平均分子量：４，０００、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ．Ｃｏ）、ニワトリ卵白由来アルブミン（ＯＶＡ）（平均分子量：４５，０００、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ．Ｃｏ）及びオボアルブミンのフルオレセイン結合体（ＦＩＴＣ－ＯＶＡ）（平均分子量：４５，０００、サーモフィッシャーサイエンティフィック株式会社）を使用した。なお、ＦＤ－４及びＦＩＴＣ－ＯＶＡは、皮膚移行試験において、共焦点レーザー顕微鏡による蛍光画像を取得するために用いた。

［ゲル状組成物の製造方法（１）］
　下記（Ａ）又は（Ｂ）の製造方法によりゲル状組成物を製造した。

＜ゲル状組成物の製造方法（Ａ）＞
　表１又は表３に示す各処方例のゲル状組成物（１．０ｇ）を以下の方法に従って製造した。
　レシチン、精製水、及びＬＰ若しくはＩＰＭの必要量をバイアルに量り取り、マグネチックスターラーを用いて充分撹拌した。完成したゲル状組成物にデキストラン又はＯＶＡを１ｗｔ％加えて再び攪拌し、平衡状態に到達させてからゲル状組成物として用いた。

＜ゲル状組成物の製造方法（Ｂ）＞
　表１又は表３に示す各処方例のゲル状組成物（１．０ｇ）を以下の方法に従って製造した。

（工程ｉ）
　６０℃に温めた精製水（１．０ｍＬ）が入ったバイアルに、必要量のレシチンを少量ずつ加え、マグネチックスターラーで均一に混合分散してクリーム状にしてから、室温まで冷ました。別のバイアルに、精製水（１．０ｍＬ）及びデキストラン若しくはＯＶＡを量り取り完全に溶解した。両バイアルの中身を混合し、充分撹拌して均一にした。

（工程ｉｉ）
　工程ｉで得た混合物を、－８０℃で予備凍結した後、真空度１１Ｐａ、温度－４６℃の条件で４８時間凍結乾燥することにより固体混合物を得た。

（工程ｉｉｉ）
　工程ｉｉで得られた固体混合物に必要量の精製水及びＬＰ若しくはＩＰＭを加えて撹拌し、２５℃の恒温槽中で約１週間静置した。

［ゲル状組成物の製造例］
（実施例１～４、比較例１～４）
　ゲル状組成物の処方例を表１に示す。表２に示す製造方法及び処方例に従い、各例のゲル状組成物を作製した。

［ゲル状組成物の相状態の観察］
＜目視観察＞
（ゲル化）
　図２に、実施例３、比較例３のゲル状組成物の外観を示す。図２に示すように、実施例３、比較例３のいずれも、バイアルを逆さまにしてもバイアル底面に組成物が留まっており、ゲル状であることが確認できた。
　実施例１、２、４、及び比較例１、２、４、のゲル状組成物でも同様に、ゲル化していることが確認できた（図示せず）。

（透明度）
　各例のゲル状組成物の透明度を、目視観察で調べた。透明容器（ティシュー・テック（登録商標）クライオクリオモルド＜バイオプシー＞、凹み部分の直径１５ｍｍ、深さ５ｍｍ、サクラファインテックジャパン株式会社）にゲル状組成物を詰め、背景の透け具合から透明度を判断した。

　図３は、実施例１、比較例１のゲル状組成物の写真を示す。実施例１は、比較例１よりも透明度が高いことが確認された。
　図４は、実施例３、比較例３のゲル状組成物の写真を示す。実施例３は、比較例３よりも透明度が高いことが確認された。
　また、実施例２、４のゲル状組成物も、比較例２、４のゲル状組成物と比較して、透明度が高いことが確認された（図示せず）。
　以上の結果から、製造方法（Ｂ）でゲル状組成物を製造することにより、より透明度の高いゲル状組成物が得られることが示された。

＜偏光顕微鏡観察＞
　各例のゲル状組成物の偏光像を、偏光顕微鏡（ＥＣＬＩＰＳＥ　Ｅ６００Ｗ　ＰＯＬ、株式会社ニコン、東京）を用いて観察した。

　図５は、実施例１、比較例１のゲル状組成物の偏光顕微鏡像を示す。比較例１では、デキストランのものと思われる懸濁粒子が観察されたが、実施例１では明確な懸濁粒子（１μｍ以上）は観察されなかった。また、実施例１、比較例１のいずれの偏光顕微鏡像でも、液晶に特徴的な偏光像が観察されなかったことから、これらのゲル状組成物は逆紐状ミセルを形成していることが確認された。
　図６は、実施例３、比較例３のゲル状組成物の偏光顕微鏡像を示す。比較例３では、ＯＶＡのものと思われる懸濁粒子が観察されたが、実施例３では明確な懸濁粒子（１μｍ以上）は観察されなかった。また、実施例３、比較例３のいずれの偏光顕微鏡像でも、液晶に特徴的な偏光像が観察されなかったことから、これらのゲル状組成物は逆紐状ミセルを形成していることが確認された。
　また、比較例２、４でも懸濁粒子が観察されたが、実施例２、４では懸濁粒子はほとんど観察されなかった（図示せず）。また、実施例２、４、比較例２、４のいずれの偏光顕微鏡像でも、液晶に特徴的な偏光像が観察されなかったことから、これらのゲル状組成物は逆紐状ミセルを形成していることが確認された。

　以上の結果から、製造方法（Ｂ）でゲル状組成物を製造することにより、デキストラン、ＯＶＡ等の水溶性高分子を可溶化できることが示された。

　製造方法（Ｂ）を用いたときに、水溶性高分子を可溶化できた理由としては、以下のようなことが考えられる。まず、レシチンと水とを混合したものはクリーム状であり、ラメラ液晶を形成することが確認されている。このラメラ液晶に水溶性高分子水溶液を加えると、ラメラ構造の水層部分に水溶性高分子が入り込むと考えられる。この状態で凍結乾燥することにより、内部構造を保持したまま水分だけを取り除くことができる。凍結乾燥により得られた固体混合物に極性物質である水とオイル成分を加えることにより、水溶性高分子を逆紐状ミセルに可溶化できると考えられる。

［ゲル状組成物のレオロジー特性］
　ゲル状組成物のレオロジー測定は、ペルチェ温度コントローラを装着したストレス制御式レオメーター（ＨＡＡＫＥ　ＲＳ６００，Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ　Ｉｎｃ．，ＭＡ，ＵＳＡ）を用い、パラレルプレートセンサー（直径３５ｍｍ）を用いて行った。動的粘弾性測定は、試料に振動ひずみを与えて、周波数（ω）に対する貯蔵弾性率（Ｇ’）と損失弾性率（Ｇ’’）との変化を求めることにより行った。なお、Ｇ’は弾性すなわち固体としての性質を反映しており、Ｇ’’は粘性すなわち液体としての性質を反映している。

　図７は、実施例３、比較例３のゲル状組成物の動的粘弾性測定の結果を示す。図７に示すように、Ｇ’とＧ’’はある周波数で交点を示し、交点よりも低周波数側では粘性成分であるＧ’’が優位であり、交点よりも高周波数側では弾性成分であるＧ’が優位であった。この挙動は、粘弾性体の基本モデルであるＭａｘｗｅｌｌモデルに類似しており、逆紐状ミセルに特徴的なものである。実施例３、比較例３のレオロジー特性は類似しており、製造方法による違いはほとんど認められなかった。
　実施例１、２、４、比較例１、２、４についても同様に動的粘弾性測定を行ったが、実施例３、比較例３と同様の結果が得られた（図示せず）。

［水溶性高分子の皮膚移行試験］
＜ゲル状組成物の製造＞
（実施例５～８、比較例５～８）
　皮膚移行試験に用いたゲル状組成物の処方例を表３に示す。表４に示す製造方法及び処方例に従い、各例のゲル状組成物を作製した。皮膚移行試験では、皮膚に対する移行を蛍光で検出するために、ＦＤ－４及びＦＩＴＣ－ＯＶＡを用いた。処方例５及び６は、デキストランに替えてＦＤ－４を用いたこと以外は処方例１及び２とそれぞれ同じである。処方例７及び８は、ＯＶＡに替えてＦＩＴＣ－ＯＶＡを用いたこと以外は処方例３及び４とそれぞれ同じである。

＜ユカタンミニブタ（ＹＭＰ）の皮膚処理＞
　皮膚移行実験には、５か月齢の雌性Ｙｕｃａｔａｎ　ｍｉｃｒｏｐｉｇ（ＹＭＰ）から皮膚を採取後、－８０℃に凍結保存されたＳｋｉｎ　ｓｅｔ（日本チャールスリバー株式会社）の側腹部を用いた。凍結された皮膚は室温にて１０分程自然解凍した後、手術用ハサミを用いて皮下脂肪を除去し、スコッチテープ（スリーエムジャパン株式会社）にて２回テープストリッピングしたものを用いた。

＜水溶性高分子の皮膚移行性の評価方法＞
　２．５ｃｍ×２．５ｃｍに切ったＹＭＰ皮膚に、シアノアクリレートにてテフロン（登録商標）製の投与ウェハー（厚さ：１．６ｍｍ、有効面積：１．７４ｃｍ^２）を貼り付け、１時間注射用水で水和した。キムワイプで優しく拭き取った後、ゲル状組成物を０．１ｇ／ｃｍ^２塗布した。皮膚試料はシャーレ中のリン酸緩衝液（０．００１％カナマイシン添加）で浸したキムワイプ上に、３２℃の恒温槽中に２４時間置いた。
　２４時間後、皮膚上に残ったゲル状組成物を取り除きキムワイプで拭いたのち、一回テープストリッピングを行った。皮膚試料は適用部を０．５ｃｍ×０．５ｃｍに切った後に、凍結包埋コンパウンド（ティシュー・テック（登録商標）Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社）を用いて、包埋皿（ティシュー・テック（登録商標）クライオクリオモルド、サクラファインテックジャパン株式会社）に包埋し、ディープフリーザーを用いて－８０℃で凍結した。包埋した皮膚サンプルは－３０℃で凍結保存した。

　凍結皮膚試料はクリオスタット（ティシュー・テック（登録商標）クライオ３、サクラファインテックジャパン株式会社）を用いて、－４０℃で２０μｍ厚の切片とし、スライドガラス（ＭＡＳ－ＧＰ　ＴｙｐｅＡ、松浪硝子工業株式会社）上に貼り付けた。このとき、一つの皮膚サンプルから合計９枚の切片を作製した。具体的には、包埋皿に包埋した皮膚サンプルから連続した３枚を切片として切り出し、５００μｍ離れたところから再び３枚の切片を切り出す作業を繰り返し、合計９枚とした。切り出した切片を共焦点レーザー顕微鏡（ＬＳＭ７１０、カールツァイスマイクロスコピー株式会社）で観察した。
　蛍光像はＡｒｇｏｎ　ｌａｓｅｒ（波長４８８ｎｍ）を用いてフルオレセインの緑色蛍光を取得した。なお、皮膚には自家蛍光があるため何も処理していないＹＭＰ皮膚を用いて感度を調整し、自家蛍光が見えない条件で画像を取得した。なお、皮膚移行実験を３回以上行い、それぞれの皮膚サンプルから作製した２７枚以上の切片について評価を行い、これらの評価を総合してその皮膚サンプルの評価とした。

　図８および図９に、皮膚移行試験後の皮膚切片画像を示す。
　図８は、実施例５、比較例５のゲル状組成物をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。比較例５のゲル状組成物を塗布した皮膚切片画像（図８左図）では、ＦＤ－４は角層だけでなく表皮まで移行している様子が確認された。一方、実施例５のゲル状組成物を塗布した皮膚切片像（図８右図）では、ＦＤ－４は角層や表皮だけでなく真皮にまで移行している様子が確認された。
　図９は、実施例７、比較例７のゲル状組成物をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。比較例７のゲル状組成物を塗布した切片画像（図９左図）では、ＦＩＴＣ－ＯＶＡは角層の一部に移行している様子が確認された。一方、実施例７のゲル状組成物を塗布した皮膚切片画像（図９右図）では、ＦＩＴＣ－ＯＶＡは角層の全面に移行している様子が確認された。実施例７のゲル状組成物を用いた場合、特に、毛包などの組織の密集している場所では、皮膚移行性が大きく、表皮への移行が観察された。

　実施例６、８、比較例６、８についても同様の皮膚移行試験を行った。これらの皮膚移行試験の結果を表５にまとめた。

　以上の結果から、製造方法（Ｂ）で製造したゲル状組成物は、製造方法（Ａ）で製造したゲル状組成物と比較して、水溶性高分子の皮膚移行性が促進されることが確認された。

　図１０は、ＹＭＰ皮膚に塗布して２４時間経過後のゲル状組成物の偏光顕微鏡像である。図１０は、実施例１のゲル状組成物をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。皮膚に塗布して２４時間後に皮膚上に残ったゲル状組成物を回収し、偏光顕微鏡で観察した。図１０から、皮膚の塗布前には認められなかったマルターゼクロス及びオイリーストリークが確認された。この結果は、ゲル状組成物が皮膚上で逆紐状ミセルからラメラ液晶に相転移したことを示す。

［蛍光強度による皮膚深部への移行性評価］
＜ゲル状組成物の製造＞
（実施例５、７、比較例５、７）
　実施例５、及び７、及び比較例５、７のゲル状組成物を用いた。

　＜皮膚試料への塗布＞
　上記［水溶性高分子の皮膚移行試験］と同様の方法で、ＹＭＰの皮膚処理、ゲル状組成物の皮膚試料への塗布、及び凍結皮膚試料の調製を行った。また、コントロールとして、ゲル状組成物を塗布していない皮膚の凍結皮膚試料を調製した。

＜蛍光強度分析＞
　上記［水溶性高分子の皮膚移行試験］と同様の方法で、共焦点レーザー顕微鏡（ＬＳＭ７１０、カールツァイスマイクロスコピー株式会社）を用いて皮膚切片画像を取得した。前記皮膚切片画像について、以下の処理を行った。
　カールツァイスマイクロスコピー株式会社のソフトウェアＺＥＮ３．０（ＺＥＮ　ｌｉｔｅ）のＧｒａｐｈｉｃｓ機能のＰｒｏｆｉｌｅを用いて、皮膚表面から約５００μｍの深さまでの蛍光強度を１．６６μｍ毎に数値化した。ｎ枚の画像について同様に処理をし、それらの平均値を求めた。

　結果を図１１及び図１２に示す。図１１は、実施例５及び比較例５のゲル状組成物（水溶性高分子：デキストラン）をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。図１２は、実施例７及び比較例７のゲル状組成物（水溶性高分子：ＯＶＡ）をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。図１１及び図１２に示すように、実施例のゲル状組成物は、比較例のゲル状組成物と比較して、蛍光強度が高い傾向にあった。特に、皮膚表面から深い部分では、実施例のゲル状組成物の方が、比較例のゲル状組成物よりも蛍光強度が高かった。この結果から、製造方法（Ｂ）で製造したゲル状組成物は、製造方法（Ａ）で製造したゲル状組成物と比較して、水溶性高分子の皮膚深部への移行性が促進されることが確認された。

＜毛包を含む領域の蛍光強度分析＞
　上記と同様に調製した皮膚試料について、上記と同様の方法で、毛包を含む領域の蛍光強度分析を行った。
　結果を図１３及び図１４に示す。図１３は、実施例５のゲル状組成物（水溶性高分子：デキストラン）をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。図１４は、実施例７のゲル状組成物（水溶性高分子：ＯＶＡ）をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。図１３及び図１４に示すように、蛍光強度は、毛包付近で大きくなった。この結果から、製造方法（Ｂ）で製造したゲル状組成物では、毛包付近で、水溶性高分子の取り込みが促進されることが確認された。

［水溶性高分子の可溶性の評価］
＜ゲル状組成物の製造方法（Ｂ’）＞
　工程（ｉ）において精製水を１．０～２．０ｍＬ用い、４．０ｇのゲル状組成物を製造したこと以外は、製造方法（Ｂ）と同様にゲル状組成物を製造した。

＜ゲル状組成物の製造方法（Ｃ）＞
　ゲル状組成物（４．０ｇ）を以下の方法に従って製造した。
（工程ｉ）バイアルにデキストラン若しくはＯＶＡを量り取り、必要量の精製水を加え、マグネチックスターラーで均一に混合した。
（工程ｉｉ）工程ｉで得た混合物に、レシチン及びＩＰＭを加えて十分撹拌し、平衡状態に到達させてからゲル状組成物とした。

＜ゲル状組成物の製造＞
（実施例１、３、９～１３、比較例１Ｃ、３Ｃ、９～１６）
　本試験に用いたゲル状組成物の処方例を表６及び表７に示す。表８に示す製造方法及び処方例に従い、各例のゲル状組成物を作製した。表６の処方例１及び処方例３は、表１の処方例１及び処方例３と同じである。

＜濁度の測定＞
　各例のゲル状組成物の濁度（濁りの度合い）を、分光光度計を用いた透過光測定法で調べた。対照液であるＩＰＭを入れたセルを試料光路に置き、透過率の指示値を１００％に調整した。次に、ゲル状組成物を入れたセルを試料光路に入れ、波長６６０ｎｍにおける透過率Ｔ％を測定した。
　結果を表９に示す。

　実施例１Ｂ’の透過率は、比較例１Ｃの透過率よりも１００倍高いことが確認された。実施例３Ｂ’の透過率は、比較例３Ｃの透過率よりも１７０倍高いことが確認された。この結果は、比較例１Ｃ及び比較例３Ｃのゲル状組成物では、水溶性高分子が逆紐状ミセル中にほとんど可溶化されておらず、懸濁状態であることを示す。一方、実施例１Ｂ’及び実施例３Ｂ’のゲル状組成物では、水溶性高分子は逆紐状ミセル中に可溶化されていると考えられる。比較例１４～１６では透過率が低下しておらず、透過率の低下はデキストランにより生じることが確認された。

　図１５は、ゲル状組成物中のデキストラン濃度と透過率との関係を示す。実施例１Ｂ’、９～１１、及び比較例１Ｃ、９～１１、１６の透過率をプロットした。製造方法（Ｃ）で製造したゲル状組成物（比較例）の透過率は、０．５ｗｔ％のデキストランの添加により透過率はほぼゼロになった。一方、製造方法（Ｂ’）で製造したゲル状組成物（実施例）の透過率は、デキストラン濃度の増加に伴い緩やかに減少した。この結果は、製造方法（Ｃ）で製造したゲル状組成物は、デキストランが逆紐状ミセル中にほとんど可溶化されないのに対し、製造方法（Ｂ’）で製造したゲル状組成物では、デキストランが逆紐状ミセル中に可溶化されることを示す。

　図１６は、レシチン濃度と透過率との関係を示す。実施例１Ｂ’、１２、１３、比較例１Ｃ、１２、１３のゲル状組成物の透過率をプロットした。製造方法（Ｃ）で製造したゲル状組成物（比較例）の透過率は、レシチン濃度に依存せずほぼゼロであったのに対し、製造方法（Ｂ’）で製造したゲル状組成物（実施例）の透過率は、レシチン濃度の増加に伴い増大した。この結果は、製造方法（Ｂ’）で製造したゲル状組成物では、レシチン濃度の増加に伴い逆紐状ミセル量が増加し、可溶化力が増大したためと考えられる。

［ＦＩＴＣ－ＯＶＡのｉｎ　ｖｉｖｏ皮膚移行試験］
＜ゲル状組成物＞
　実施例７及び比較例７（表４参照）のゲル状組成物を用いた。

＜試験方法＞
　７週齢雄性マウス（ＢＡＬＢ／ｃ　ＣｒＳｌｃ、星野実験動物）を１週間馴化後、背部の体毛をバリカンで除毛し、その翌日に実施例７又は比較例７のゲル状組成物を０．０１５ｇ／４ｃｍ^２塗布した。２時間後、皮膚上に残ったゲル状組成物をキムワイプで取り除き、一回テープストリッピングを行った。背部皮膚を摘出し、凍結包埋コンパウンド（ティシュー・テック（登録商標）Ｏ．Ｃ．Ｔ．コンパウンド、サクラファインテックジャパン株式会社）を用いて、包埋皿（ティシュー・テック（登録商標）クライオクリオモルド、サクラファインテックジャパン株式会社）に包埋し、ディープフリーザーを用いて－８０℃で凍結した。包埋した皮膚サンプルは－３０℃で凍結保存した。

　凍結皮膚試料はクリオスタット（ティシュー・テック（登録商標）クライオ３、サクラファインテックジャパン株式会社）を用いて、－４０℃で２０μｍ厚の切片とし、スライドガラス（ＭＡＳ－ＧＰ　ＴｙｐｅＡ、松浪硝子工業株式会社）上に貼り付けた。切り出した切片を共焦点レーザー顕微鏡（ＬＳＭ７１０、カールツァイスマイクロスコピー株式会社）で観察した。Ａｒｇｏｎ　ｌａｓｅｒ（波長４８８ｎｍ）を用いて、フルオレセインの緑色蛍光による蛍光像を取得した。皮膚には自家蛍光があるため何も処理していないマウス皮膚を用いて感度を調整し、自家蛍光が見えない条件で画像を取得した。試験は日本大学動物実験委員会の許可（承認番号ＡＰ１７Ｐ０２１）を得て行った。

＜結果＞
　結果を図１７に示す。図１７は、ｉｎ　ｖｉｖｏ皮膚移行試験後の皮膚切片画像である。比較例７のゲル状組成物を塗布した切片画像（図１７左図）では、ＦＩＴＣ－ＯＶＡは角層や毛包にはほとんど移行していなかった。一方、実施例７のゲル状組成物を塗布した皮膚切片画像（図１７右図）では、ＦＩＴＣ－ＯＶＡは角層と毛包部分に移行している様子が確認された。

［ヒアルロン酸の皮膚移行試験］
＜ゲル状組成物の製造＞
（実施例１４～１９）
　皮膚移行試験に用いたゲル状組成物の処方例を表１０に示す。表１１に示す製造方法及び処方例に従い、各例のゲル状組成物を作製した。本試験では、皮膚に対する移行を蛍光で検出するために、フルオレセインアミン標識ヒアルロン酸ナトリウム（ＦＡ－ＨＡ）（分子量：４０，０００～８０，０００、株式会社ＰＧリサーチ）を使用した。

＜試験方法＞
　上記［水溶性高分子の皮膚移行試験］と同様の方法で、ＹＭＰの皮膚処理、ゲル状組成物の皮膚試料への塗布、及び凍結皮膚試料の調製を行った。上記［水溶性高分子の皮膚移行試験］と同様の方法で、凍結皮膚試料から切片を切り出し、共焦点レーザー顕微鏡により蛍光像を取得した。

＜結果＞
　図１８に、皮膚移行試験後の皮膚切片画像を示す。図１８は、実施例１６のゲル状組成物をＹＭＰ皮膚に塗布したものである。図１８から、ＦＡ－ＨＡが角層全面に移行している様子が確認された。

　実施例１４、１５、１７～１９についても同様の皮膚移行試験を行った。これらのゲル状組成物を用いた皮膚移行試験でも、図１８と同様に、ＦＡ－ＨＡが角層全面に移行している様子が確認された。

　本発明によれば、水溶性高分子の可溶化量を多くすることができ、且つ皮膚移行性に優れたゲル状組成物の製造方法、及び前記製造方法により製造されたゲル状組成物が提供される。本発明の製造方法により製造されるゲル状組成物は、経皮吸収ワクチン等の医薬品や化粧料に適用可能である。

Claims (18)

1. 　水に溶解又は分散させたレシチンと、水に溶解又は分散させた分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む混合液を得る工程と、
   　前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物とを含む固体混合物を得る工程と、
   　前記固体混合物と、オイル成分と、極性液体とを混合し、ゲル状組成物を得る工程と、
   　を含む、ゲル状組成物の製造方法。
2. 　前記極性液体が水である、請求項１に記載のゲル状組成物の製造方法。
3. 　レシチンと、分子量５００以上の有機化合物（但し、レシチンを除く）と、常温で固体の極性物質と、水とを混合し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む混合液を得る工程と、
   　前記混合液を凍結乾燥又は加熱乾燥し、前記レシチンと前記有機化合物と前記極性物質とを含む固体混合物を得る工程と、
   　前記固体混合物と、オイル成分とを混合し、ゲル状組成物を得る工程と、
   　を含む、ゲル状組成物の製造方法。
4. 　前記有機化合物が、分子量５００以上の水溶性分子である、請求項１～３のいずれか一項に記載のゲル状組成物の製造方法。
5. 　前記ゲル状組成物が逆紐状ミセル構造を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載のゲル状組成物の製造方法。
6. 　前記ゲル状組成物における前記レシチンの含有量が５～７０質量％である、請求項１～５のいずれか一項に記載のゲル状組成物の製造方法。
7. 　前記ゲル状組成物における前記有機化合物の含有量が０．１～１０質量％である、請求項１～６のいずれか一項に記載のゲル状組成物の製造方法。
8. 　（ａ）レシチンと、（ｂ）分子量５００以上の有機化合物と、（ｃ）オイル成分と、（ｄ）極性物質と、を含むゲル状組成物であって、
   　前記ゲル状組成物中で可溶化している前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物の量が、前記ゲル状組成物に含まれる前記（ｄ）極性物質に溶解可能な量より多い、
   　ゲル状組成物。
9. 　前記（ｂ））分子量５００以上の有機化合物が、分子量５００以上の水溶性分子である、請求項８に記載のゲル状組成物。
10. 　逆紐状ミセル構造を含む、請求項８又は９に記載のゲル状組成物。
11. 　前記（ａ）レシチンの含有量が５～７０質量％である、請求項８～１０のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
12. 　前記（ｄ）極性物質が水である、請求項８～１１のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
13. 　前記（ｂ）分子量５００以上の有機化合物の含有量が、０．１～１０質量％である、請求項８～１２のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
14. 　１μｍ以上の懸濁粒子が存在しない、請求項８～１３のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
15. 　請求項１～７のいずれか一項に記載のゲル状組成物の製造方法により製造される、ゲル状組成物。
16. 　経皮吸収型製剤である、請求項８～１５のいずれか一項に記載のゲル状組成物。
17. 　請求項８～１６のいずれか一項に記載のゲル状組成物を含む医薬組成物。
18. 　請求項８～１６のいずれか一項に記載のゲル状組成物を含む化粧料。

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