WO2020228745A1 - 抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型 - Google Patents

抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型 Download PDF

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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • This application relates to a new crystal form of tetrahydroisoxazolo[4,3-c]pyridine compound against HBV, and specifically to the crystal form of the compound of formula (I), its hydrate and the crystal form of its hydrate The form also includes the application of the crystal form in the preparation of anti-HBV drugs.
  • cccDNA a stable covalently closed circular DNA, namely cccDNA, is formed in the nucleus of the host's liver cells, which serves as a template for HBV to continuously replicate.
  • All subgenomic RNA (sgRNA) and pregenomic RNA (pgRNA) are formed by cccDNA transcription. After exiting the nucleus, sgRNA is translated into X protein and three other envelope proteins, and pgRNA is translated into core protein and viral polymerase. pgRNA and core protein self-assemble under the action of polymerase to form RNA that wraps the nucleocapsid.
  • nucleocapsid In the nucleocapsid, pgRNA is reverse transcribed into negative-strand DNA, and the positive strand of DNA is further synthesized from this, forming rcDNA.
  • the rcDNA wrapped by nucleocapsid re-uncoated into the nucleus to further amplify the cccDNA; on the other hand, it recombines with the envelope protein and releases the cell through the endoplasmic reticulum to form a new HBV.
  • the synthesis of nucleocapsid is a key step in the HBV genome replication process. The synthesis of viral DNA can only occur specifically inside the nucleocapsid.
  • nucleocapsid The assembly of nucleocapsid is an evolutionary constraint process that limits the diversity of HBV, and it is very sensitive to even subtle molecular interference.
  • targets that act on the synthesis and degradation of nucleocapsid are extremely promising.
  • Some anti-HBV virus compounds related to nucleocapsid have been reported.
  • Several related compounds such as NVR 3-778 (WO 2015109130A1), JNJ-56136379, and GLS-4JHS are in the clinical research stage.
  • this application provides a hydrate of the compound of formula (I), the structure of which is shown in formula (I-1),
  • x is 0.8 to 1.2.
  • x of the hydrate is 0.9 to 1.1, preferably 1.0.
  • x is 0.8 to 1.2.
  • x of the crystal form is 0.9 to 1.1, preferably 1.0.
  • the present application provides the crystalline form A of the compound of formula (I-1), and its Cu K ⁇ radiation X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.54 ⁇ 0.20°, 12.35 ⁇ 0.20°, 19.31 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20° and 28.01 ⁇ 0.20°,
  • x is 0.8 to 1.2.
  • x of the crystal form A is 0.9 to 1.1, preferably 1.0.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the crystal form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.54 ⁇ 0.20°, 12.35 ⁇ 0.20°, 15.27 ⁇ 0.20°, 19.31 ⁇ 0.20° , 22.78 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20°, 28.01 ⁇ 0.20° and 29.43 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the above crystal form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.54 ⁇ 0.20°, 12.35 ⁇ 0.20°, 13.43 ⁇ 0.20°, 15.27 ⁇ 0.20° , 16.57 ⁇ 0.20°, 17.83 ⁇ 0.20°, 19.31 ⁇ 0.20°, 22.78 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20°, 28.01 ⁇ 0.20° and 29.43 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Cu K ⁇ radiation of the above crystal form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.54 ⁇ 0.20°, 12.35 ⁇ 0.20°, 12.68 ⁇ 0.20°, 13.43 ⁇ 0.20° , 15.27 ⁇ 0.20°, 16.57 ⁇ 0.20°, 17.83 ⁇ 0.20°, 19.31 ⁇ 0.20°, 19.79 ⁇ 0.20°, 20.93 ⁇ 0.20°, 22.05 ⁇ 0.20°, 22.78 ⁇ 0.20°, 24.50 ⁇ 0.20°, 25.41 ⁇ 0.20° , 25.74 ⁇ 0.20°, 27.56 ⁇ 0.20°, 28.01 ⁇ 0.20°, 29.07 ⁇ 0.20°, 29.43 ⁇ 0.20°, 30.17 ⁇ 0.20°, 31.53 ⁇ 0.20°, 32.27 ⁇ 0.20°, 33.77 ⁇ 0.20° and 35.88 ⁇ 0.20° .
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above-mentioned crystal form A has endothermic peaks at 89.41°C and 131.81°C.
  • thermogravimetric analysis (TGA) curve of the above crystal form A has a weight loss of 4.229% at 78.45 ⁇ 3°C. According to the results of TGA, the above-mentioned crystal form A is a water-containing crystal form.
  • the TGA pattern of the above-mentioned crystal form A is shown in FIG. 3.
  • the above-mentioned crystal form A is prepared in a mixed solvent of ethanol and water.
  • the present application provides a method for preparing crystal form A, the method comprising the following steps:
  • the compound of the above formula (I) is added to the solvent, and then the solid is separated.
  • the solvent is a mixed solvent of ethanol and water.
  • the compound of formula (I) in the preparation method of the above-mentioned crystal form A, after the compound of formula (I) is added to the solvent, it can be selectively heated, and the heating temperature is selected from 30 to 60°C; in some embodiments, the heating temperature It is 40°C. In some specific embodiments, the heating is performed under stirring or shaking conditions for 60 hours.
  • the method of separating the solid is selected from centrifugation or filtration.
  • this application also provides the crystalline form C of the compound of formula (I-1), and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 10.53 ⁇ 0.20°, 13.36 ⁇ 0.20°, 19.39 ⁇ 0.20 ° and 21.08 ⁇ 0.20°,
  • x is 0.8 to 1.2.
  • x of the crystal form C is 0.9 to 1.1, preferably 1.0.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form C has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.53 ⁇ 0.20°, 10.53 ⁇ 0.20°, 13.36 ⁇ 0.20°, 19.39 ⁇ 0.20°, 21.09 ⁇ 0.20 °, 21.58 ⁇ 0.20°, 22.08 ⁇ 0.20° and 28.96 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form C has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.53 ⁇ 0.20°, 10.53 ⁇ 0.20°, 13.36 ⁇ 0.20°, 17.06 ⁇ 0.20°, 19.39 ⁇ 0.20 °, 21.09 ⁇ 0.20°, 21.58 ⁇ 0.20°, 22.08 ⁇ 0.20°, 23.65 ⁇ 0.20°, 28.53 ⁇ 0.20°, 28.96 ⁇ 0.20° and 30.51 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form C has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 9.53 ⁇ 0.20°, 10.53 ⁇ 0.20°, 13.36 ⁇ 0.20°, 17.06 ⁇ 0.20°, 18.80 ⁇ 0.20 ° ⁇ 19.39 ⁇ 0.20° ⁇ 19.69 ⁇ 0.20 ⁇ 21.09 ⁇ 0.20° ⁇ 21.58 ⁇ 0.20° ⁇ 22.08 ⁇ 0.20° ⁇ 23.65 ⁇ 0.20° ⁇ 24.26 ⁇ 0.20° ⁇ 25.90 ⁇ 0.20° ⁇ 26.85 ⁇ 0.20° ⁇ 28.53 ⁇ 0.20° , 28.96 ⁇ 0.20°, 29.91 ⁇ 0.20°, 30.51 ⁇ 0.20°, 31.82 ⁇ 0.200°, 34.52 ⁇ 0.20°, 34.93 ⁇ 0.20°, 37.30 ⁇ 0.20° and 38.17 ⁇ 0.20°.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above-mentioned crystal form C has an endothermic peak at 134.93°C.
  • thermogravimetric analysis curve of the above-mentioned crystal form C has a weight loss of 4.741% at 132.15 ⁇ 3°C.
  • the TGA pattern of the above-mentioned crystal form C is shown in FIG. 6.
  • the above-mentioned crystal form C is prepared in a mixed solvent of acetone and water.
  • this application provides a method for preparing the above-mentioned crystal form C, the method comprising the following steps: adding a compound of formula (I) to a solvent, and then depositing a solid.
  • the above-mentioned preparation method of Type C wherein the solvent is a mixed solvent of acetone and water.
  • the compound of formula (I) in the preparation method of the above-mentioned crystal form C, after the compound of formula (I) is added to the solvent, it can be selectively heated under reflux and stirred. In some specific embodiments, the heating and stirring are cooled to room temperature.
  • the solid in the preparation method of the above crystal form C, after the solid is precipitated, the solid can be separated by centrifugation or filtration.
  • this application also provides the crystalline form B of the compound of formula (I) above, and its X-ray powder diffraction pattern has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.91 ⁇ 0.20°, 11.80 ⁇ 0.20°, 15.46 ⁇ 0.20° and 16.15 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystalline form B has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.91 ⁇ 0.20°, 11.80 ⁇ 0.20°, 15.46 ⁇ 0.20°, 16.15 ⁇ 0.20°, 17.63 ⁇ 0.20 °, 24.72 ⁇ 0.20° and 26.39 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above-mentioned crystalline form B has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.91 ⁇ 0.20°, 11.80 ⁇ 0.20°, 15.46 ⁇ 0.20°, 16.15 ⁇ 0.20°, 17.63 ⁇ 0.20 °, 19.28 ⁇ 0.20°, 23.46 ⁇ 0.20°, 24.72 ⁇ 0.20°, 25.94 ⁇ 0.20°, and 26.39 ⁇ 0.20°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above crystal form B has characteristic diffraction peaks at the following 2 ⁇ angles: 8.91 ⁇ 0.20°, 11.80 ⁇ 0.20°, 13.83 ⁇ 0.20°, 15.46 ⁇ 0.20°, 16.15 ⁇ 0.20 ° ⁇ 16.49 ⁇ 0.20° ⁇ 17.63 ⁇ 0.20° ⁇ 19.28 ⁇ 0.20° ⁇ 20.53 ⁇ 0.20° ⁇ 22.66 ⁇ 0.20° ⁇ 23.46 ⁇ 0.20° ⁇ 24.72 ⁇ 0.20° ⁇ 25.94 ⁇ 0.20° ⁇ 26.39 ⁇ 0.20° ⁇ 26.95 ⁇ 0.20 °, 27.99 ⁇ 0.20°, 29.35 ⁇ 0.20°, 30.32 ⁇ 0.20°, 30.99 ⁇ 0.20°, 31.20 ⁇ 0.20°, 34.54 ⁇ 0.20°, 36.10 ⁇ 0.20°, 38.13 ⁇ 0.20°, 38.83 ⁇ 0.20° and 39.47 ⁇ 0.20 °.
  • the XRPD pattern of the above crystal form B is shown in FIG. 8.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) curve of the above-mentioned crystal form B has an endothermic peak at 178.62°C.
  • the above-mentioned crystalline form B is prepared in ethyl acetate.
  • the present application provides a method for preparing the above-mentioned crystal form B, the method comprising the following steps: adding the compound of formula (I) to a solvent, and then separating the solid.
  • the solvent is ethyl acetate.
  • the compound of formula (I) in the preparation method of the above-mentioned crystal form B, after the compound of formula (I) is added to the solvent, it can be selectively heated, and the heating temperature is selected from 30 to 60°C; in some embodiments, the heating temperature It is 40°C. In some specific embodiments, the heating is performed under stirring or shaking conditions for 60 hours.
  • the method of separating the solid is selected from centrifugation or filtration.
  • the preparation method of the above-mentioned crystal form A, crystal form B, and crystal form C further includes drying the separated solid, for example, drying in a vacuum drying oven.
  • the present application provides a crystal form composition comprising the above-mentioned crystal form A, crystal form B, and crystal form C, wherein the crystal form A, crystal form B, and crystal form C account for the weight of the crystal form composition 50% or more, preferably 80% or more, more preferably 90% or more, most preferably 95% or more.
  • the application provides a pharmaceutical composition, which contains a therapeutically effective amount of the crystal form A, crystal form B, crystal form C, or crystal form composition thereof.
  • the pharmaceutical composition of the present application may or may not contain pharmaceutically acceptable excipients.
  • the pharmaceutical composition of the present application may further include one or more other therapeutic agents.
  • this application also provides the application of the above-mentioned crystal form A, crystal form B, crystal form C, crystal form composition, or pharmaceutical composition thereof in the preparation of anti-hepatitis B drugs.
  • this application also provides the application of the above-mentioned crystal form A, crystal form B, crystal form C, crystal form composition thereof, or pharmaceutical composition thereof in the prevention or treatment of hepatitis B.
  • this application also provides a method for the treatment or prevention of hepatitis B, comprising administering a therapeutically effective amount of the above-mentioned crystal form A, crystal form B, and crystal form C to a mammal in need of such treatment or prevention, preferably a human. , Its crystal composition, or its pharmaceutical composition.
  • this application also provides the above-mentioned crystal form A, crystal form B, crystal form C, crystal form composition thereof, or pharmaceutical composition thereof for treating or preventing hepatitis B.
  • the preparation process of the crystal form of the present application is simple, and the crystal form is stable and less affected by heat, humidity, and light, which is convenient for preparation.
  • the crystal form of the present application has good pharmacokinetic properties and is suitable for use as drugs.
  • the pharmacokinetic properties can be measured in preclinical animal experiments such as SD rats and beagle dogs, or in Measured in clinical human trials.
  • the position of the peak or the relative intensity of the peak may be different due to factors such as the measuring instrument and the measuring method/condition.
  • the measurement error of the 2 ⁇ value may be ⁇ 0.2°. Therefore, when determining each crystal type, this error should be taken into consideration, and the error also belongs to the scope of this application.
  • the position of the endothermic peak of DSC may be different due to factors such as measuring instrument, measuring method/condition and so on.
  • there may be an error in the position of the endothermic peak which can be ⁇ 5°C. Therefore, when determining each crystal type, this error should be taken into consideration, and the error also belongs to the scope of this application.
  • the location of the TGA weight loss temperature may be different due to factors such as the measuring instrument, measuring method/condition and other factors.
  • the measuring instrument measuring method/condition and other factors.
  • there may be an error in the position of the weight loss temperature which can be ⁇ 5°C. Therefore, when determining each crystal type, this error should be taken into consideration, and the error also belongs to the scope of this application.
  • the "pharmaceutically acceptable excipients” refer to inert substances that are administered together with the active ingredients to facilitate the administration of the active ingredients, including but not limited to those acceptable for use in humans or animals approved by the State Food and Drug Administration. (Such as livestock) any glidant, sweetener, diluent, preservative, dye/colorant, flavor enhancer, surfactant, wetting agent, dispersant, disintegrant, suspending agent, stabilizer Agent, isotonic agent, solvent or emulsifier.
  • auxiliary materials include calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars and various starches, cellulose derivatives, gelatin, vegetable oils, and polyethylene glycols.
  • compositions of this application can be formulated into solid, semi-solid, liquid or gaseous preparations, such as tablets, pills, capsules, powders, granules, ointments, emulsions, suspensions, solutions, suppositories, injections, inhalants, Gels, microspheres and aerosols, etc.
  • Typical routes of administration of the pharmaceutical composition of the present application include, but are not limited to, oral, rectal, transmucosal, enteral administration, or topical, transdermal, inhalation, parenteral, sublingual, intravaginal, intranasal, intraocular, and peritoneal administration. Intramuscular, subcutaneous, and intravenous administration.
  • the preferred route of administration is oral administration.
  • TFA trifluoroacetic acid
  • Boc 2 O stands for di-tert-butyl dicarbonate
  • Boc stands for tert-butoxycarbonyl, which is a protecting group for amino groups
  • LCMS stands for liquid mass chromatography
  • HPLC represents liquid chromatography
  • QD represents once a day
  • BID represents twice a day.
  • Test method Approximately 10-20mg sample is used for XRPD detection.
  • Light tube voltage 40kV
  • light tube current 40mA
  • Test method Take a sample (0.5 ⁇ 1mg) and place it in a DSC aluminum pan for testing. Under the condition of 50mL/min N 2 and at a heating rate of 10°C/min, heat the sample from room temperature (25°C) to 300°C or 350 °C.
  • Test method Take a sample (2 ⁇ 5mg) and place it in a TGA platinum pot for testing. Under the condition of 25mL/min N 2 and at a heating rate of 10°C/min, heat the sample from room temperature (25°C) to 300°C, 350 °C or 20% weight loss.
  • Test conditions Approximately 10-15 mg of sample is used for DVS detection.
  • the analysis method is as follows:
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of the crystal form A of the compound of formula (I-1).
  • Figure 2 is a DSC chart of the crystal form A of the compound of formula (I-1).
  • Figure 3 is a TGA spectrum of the crystal form A of the compound of formula (I-1).
  • Figure 4 is an XRPD spectrum of the crystal form C of the compound of formula (I-1).
  • Figure 5 is a DSC spectrum of the crystal form C of the compound of formula (I-1).
  • Figure 6 is a TGA spectrum of the crystal form C of the compound of formula (I-1).
  • Figure 7 is a DVS spectrum of the crystal form C of the compound of formula (I-1).
  • Figure 8 is an XRPD spectrum of the crystalline form B of the compound of formula (I).
  • Figure 9 is a DSC spectrum of the crystal form B of the compound of formula (I).
  • Figure 10 is a DVS spectrum of the crystal form B of the compound of formula (I).
  • Phenyl chloroformate (58.54 g, 373.90 mmol, 46.83 ml) was slowly added dropwise to dissolve 3-cyano-4-fluoroaniline (46.23 g, 339.91 mmol) and pyridine (29.58 g, 373.90 mmol) at 0 degrees Celsius. Mol, 30.18 mL) in dichloromethane (300 mL). After the reaction mixture was stirred at 25 degrees Celsius for 3 hours, it was quenched by adding 250 ml of water, and a white precipitate precipitated. After filtering the precipitate, it was dried under reduced pressure to obtain Intermediate A-1.
  • Mobile phase A 0.1% TFA aqueous solution.
  • Assay (%) indicates the relative content of the main peak; TRS: total impurity content; RH: relative humidity.
  • HBV DNA inhibition rate% (1-sample HBV DNA copy number/DMSO control HBV DNA copy number) ⁇ 100%
  • the HepG2.2.15EC 50 value of the compound of formula (I) is shown in Table 6 below.
  • This experiment aims to evaluate the pharmacokinetic behavior of the compound of formula (I) after a single intravenous injection or intragastric administration in mice.
  • the compound is formulated as a clear solution of 0.5 mg/mL, and the solvent: 5% DMSO/5% dodecyl hydroxystearate (solutol)/90% water; for intragastric administration, the compound is formulated as 2 mg/mL
  • the concentration of the compound in plasma was determined by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS/MS).
  • the retention time of the compound and the internal standard (diclofenac), chromatogram acquisition and chromatogram integration are processed by the software Analyst (Applied Biosystems), and the data statistics are processed by the software Watson LIMS (Thermo Fisher Scientific) or Analyst (Applied Biosystems).
  • the unit of the analyte concentration in the sample is ng/mL, with 3 significant digits reserved, and all values expressed as percentages (such as% deviation and% coefficient of variation, etc.) are kept to one decimal place.
  • Each calibration curve contains at least 6 concentration levels.
  • the preparation of calibration standards requires stock solutions from different sources from the quality control samples.
  • the standard should be rejected in regression analysis.
  • the rejected calibration standards should be less than 25%, and each calibration curve contains at least 6 calibration standards that meet the acceptance criteria. If the lower limit of quantification and upper limit of quantification need to be rejected, the upper and lower limit of quantification of the analysis batch will be increased and decreased accordingly.
  • the non-compartmental model of WinNonlin TM Version 6.3 (Pharsight, Mountain View, CA) pharmacokinetic software was used to process the plasma concentration, and the linear logarithmic ladder method was used to calculate the pharmacokinetic parameters.
  • the pharmacokinetic parameters to be calculated include but are not limited to (data allowed) T 1/2 , Vdss, CL, AUC 0-24h in the intravenous injection group; C max , T max , AUC 0-24h , and oral gavage group Bioavailability (F%).
  • mice The pharmacokinetic parameters of the compound of formula (I) in mice are shown in Table 7 below.
  • the purpose of this study is to detect the inhibitory effect of compounds (compounds of formula (I)) on HBV in mice through a mouse model of high-pressure tail vein injection.
  • This experiment uses female BABL/c mice, 6-7 weeks old.
  • the HBV plasmid DNA was extracted with pAAV2-HBV 1.3mer and Qiagen EndoFree Plasmid Giga kit at a concentration of 1000ng/ ⁇ L. Dilute with normal saline before use and store at 4°C until use.
  • Dosing schedule dose/dosing method/frequency/total duration
  • 1 Solvent control group 10mL/Kg, gavage, once a day, from day 1 to day 7 * 2

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Abstract

本申请公开了一种新的抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型，具体公开了式(I)化合物的晶型、其水合物及其水合物的晶型，还包括所述晶型在制备抗HBV药物中的应用。

Description

抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型
相关申请的交叉引用
本申请主张如下优先权：中国专利申请：CN201910399200.1，申请日：2019年05月14日，其全文均以引用的方式并入本文中。
技术领域
本申请涉及一种新的抗HBV的四氢异噁唑并[4,3-c]吡啶类化合物的晶型，具体涉及式(I)化合物的晶型、其水合物及其水合物的晶型，还包括所述晶型在制备抗HBV药物中的应用。
背景技术
HBV感染的病人，在宿主的肝细胞核内形成稳定的共价闭合环状DNA，即cccDNA，作为HBV不断复制的模板。所有次基因组的RNA(sgRNA)和前基因组的RNA(pgRNA)均由cccDNA转录形成。出细胞核后，sgRNA翻译成X蛋白和其他三个包膜蛋白，pgRNA翻译成核心蛋白和病毒聚合酶。pgRNA与核心蛋白在聚合酶的作用下发生自组装，形成包裹了核衣壳的RNA。在核衣壳内，pgRNA逆转录成负链的DNA，并由此进一步合成出DNA正链，形成rcDNA。核衣壳包裹的rcDNA一方面重新脱壳进入细胞核，进一步使cccDNA扩增；另一方面重新与包膜蛋白结合，通过内质网释放出细胞，形成新的HBV。在HBV的复制循环中，核衣壳的的合成是HBV基因组复制过程中的关键一步，病毒DNA的合成只能特异性的发生在核衣壳的内部。核衣壳的组装是限制HBV多样性的一个进化制约过程，即使对细微的分子干扰也非常敏感。对于开发新的针对不同乙肝病毒基因型和耐药菌株的疗法，作用于核衣壳的合成和降解过程的靶标极具前景。一些与核衣壳相关的抗HBV病毒化合物已被报道。NVR 3-778(WO 2015109130A1)、JNJ-56136379、GLS-4JHS等几个相关化合物均处于临床研究阶段。
发明内容
一方面，本申请提供式(I)化合物的水合物，其结构如式(I-1)所示，
Figure PCTCN2020090059-appb-000001
其中，x为0.8～1.2。
本申请的一些方案中，所述水合物的x为0.9～1.1，优选为1.0。
另一方面，本申请提供式(I-1)化合物的晶型，
Figure PCTCN2020090059-appb-000002
其中，x为0.8～1.2。
本申请的一些方案中，所述晶型的x为0.9～1.1，优选为1.0。
再一方面，本申请提供上述式(I-1)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、19.31±0.20°、24.50±0.20°和28.01±0.20°，
Figure PCTCN2020090059-appb-000003
其中，x为0.8～1.2。
本申请的一些方案中，所述晶型A的x为0.9～1.1，优选为1.0。
本申请的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、15.27±0.20°、19.31±0.20°、22.78±0.20°、24.50±0.20°、28.01±0.20°和29.43±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、13.43±0.20°、15.27±0.20°、16.57±0.20°、17.83±0.20°、19.31±0.20°、22.78±0.20°、24.50±0.20°、28.01±0.20°和29.43±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、12.68±0.20°、13.43±0.20°、15.27±0.20°、16.57±0.20°、17.83±0.20°、19.31±0.20°、19.79±0.20°、20.93±0.20°、22.05±0.20°、22.78±0.20°、24.50±0.20°、25.41±0.20°、25.74±0.20°、27.56±0.20°、28.01±0.20°、29.07±0.20°、29.43±0.20°、30.17±0.20°、31.53±0.20°、32.27±0.20°、33.77±0.20°和35.88±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型A的Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表1表示：
表1晶型A的XRPD数据
Figure PCTCN2020090059-appb-000004
本申请的一些方案中，上述晶型A的XRPD图谱如图1所示。
本申请的一些方案中，上述晶型A的差示扫描量热(DSC)曲线在89.41℃和131.81℃处有吸热峰。
本申请的一些方案中，上述晶型A的DSC图谱如图2所示。
本申请的一些方案中，上述晶型A的热重分析(TGA)曲线在78.45±3℃处失重达4.229％。根据TGA结果判断，上述晶型A是一个含水的晶型。
本申请的一些方案中，上述晶型A的TGA图谱如图3所示。
本申请的一些方案中，上述晶型A是在乙醇和水的混合溶剂中制备得到的。
又一方面，本申请提供一种晶型A的制备方法，所述方法包括如下步骤：
将上述式(I)化合物加入溶剂中，然后分离固体。
本申请的一些方案中，上述晶型A的制备方法，其中溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
本申请的一些方案中，上述晶型A的制备方法，式(I)化合物加入溶剂中后，可以选择性的加热，加热温度选自30～60℃；在一些实施方案中，所述加热温度为40℃。在一些具体实施方案中，所述加热在搅拌或者振摇条件下进行60小时。
本申请的一些方案中，上述晶型A的制备方法，其中分离固体的方式选自离心或过滤。
再一方面，本申请还提供上述式(I-1)化合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.53±0.20°、13.36±0.20°、19.39±0.20°和21.08±0.20°，
Figure PCTCN2020090059-appb-000005
其中，x为0.8～1.2。
本申请的一些方案中，所述晶型C的x为0.9～1.1，优选为1.0。
本申请的一些方案中，上述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.53±0.20°、10.53±0.20°，13.36±0.20°、19.39±0.20°、21.09±0.20°、21.58±0.20°、22.08±0.20°和28.96±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.53±0.20°、10.53±0.20°、13.36±0.20°、17.06±0.20°、19.39±0.20°、21.09±0.20°、21.58±0.20°、22.08±0.20°、23.65±0.20°、28.53±0.20°、28.96±0.20°和30.51±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型C的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.53±0.20°、10.53±0.20°、13.36±0.20°、17.06±0.20°、18.80±0.20°、19.39±0.20°、19.69±0.20、21.09±0.20°、21.58±0.20°、22.08±0.20°、23.65±0.20°、24.26±0.20°、25.90±0.20°、26.85±0.20°、28.53±0.20°、28.96±0.20°、29.91±0.20°、30.51±0.20°、31.82±0.200°、34.52±0.20°、34.93±0.20°、37.30±0.20°和38.17±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型C的Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表2表示：
表2晶型C的XRPD数据
Figure PCTCN2020090059-appb-000006
Figure PCTCN2020090059-appb-000007
本申请的一些方案中，上述晶型C的XRPD图谱如图4所示。
本申请的一些方案中，上述晶型C的差示扫描量热(DSC)曲线在134.93℃有吸热峰。
本申请的一些方案中，上述晶型C的DSC图谱如图5所示。
本申请的一些方案中，上述晶型C的热重分析曲线在132.15±3℃处失重达4.741％。
本申请的一些方案中，上述晶型C的TGA图谱如图6所示。
本申请的一些方案中，上述晶型C是在丙酮和水的混合溶剂中制备得到的。
又一方面，本申请提供一种上述晶型C的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(I)化合物加入溶剂中，然后析出固体。
在一些实施方案中，上述型C的制备方法，其中溶剂为丙酮和水的混合溶剂。
在一些实施方案中，上述晶型C的制备方法，式(I)化合物加入溶剂中后，可以选择性地加热回流搅拌。在一些具体实施方案中，所述加热搅拌冷却至室温。
在一些实施方案中，上述晶型C的制备方法，析出固体后，可以选择离心或过滤方式分离固体。
另一方面，本申请提供上述式(I)化合物的晶型。
再一方面，本申请还提供上述式(I)化合物的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、15.46±0.20°和16.15±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、15.46±0.20°、16.15±0.20°、17.63±0.20°、24.72±0.20°和26.39±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、15.46±0.20°、16.15±0.20°、17.63±0.20°、19.28±0.20°、23.46±0.20°、24.72±0.20°、25.94±0.20°、和26.39±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型B的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、13.83±0.20°、15.46±0.20°、16.15±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、19.28±0.20°、20.53±0.20°、22.66±0.20°、23.46±0.20°、24.72±0.20°、25.94±0.20°、26.39±0.20°、26.95±0.20°、27.99±0.20°、29.35±0.20°、30.32±0.20°、30.99±0.20°、31.20±0.20°、34.54±0.20°、36.10±0.20°、38.13±0.20°、38.83±0.20°和39.47±0.20°。
本申请的一些方案中，上述晶型B的Cu Kα辐射的XRPD图谱中，衍射峰的峰位置及相对强度由下表3表示：
表3晶型B的XRPD数据
Figure PCTCN2020090059-appb-000008
Figure PCTCN2020090059-appb-000009
本申请的一些方案中，上述晶型B的XRPD图谱如图8所示。
本申请的一些方案中，上述晶型B的差示扫描量热(DSC)曲线在178.62℃有吸热峰。
本申请的一些方案中，上述晶型B的DSC图谱如图9所示。
在本申请的一些方案中，式(I)化合物晶型B的DVS图谱如图10所示。
本申请的一些方案中，上述晶型B是在乙酸乙酯中制备得到的。又一方面，本申请提供一种上述晶型B的制备方法，所述方法包括如下步骤：将式(I)化合物加入溶剂中，然后分离固体。
本申请的一些方案中，上述晶型B的制备方法，其中溶剂为乙酸乙酯。
本申请的一些方案中，上述晶型B的制备方法，式(I)化合物加入溶剂中后，可以选择性的加热，加热温度选自30～60℃；在一些实施方案中，所述加热温度为40℃。在一些具体实施方案中，所述加热在搅拌或者振摇条件下进行60小时。
本申请的一些方案中，上述晶型B的制备方法，其中分离固体的方式选自离心或过滤。
在一些具体的实施方式中，上述晶型A、晶型B、晶型C的制备方法，还包括将分离的固体进行干燥，例如在真空干燥箱中进行干燥。
又一方面，本申请提供包含所述上述晶型A、晶型B、晶型C的晶型组合物，其中，所述晶型A、晶型B、晶型C占晶型组合物重量的50％以上，较好为80％以上，更好是90％以上，最好是95％以上。
又一方面，本申请提供一种药物组合物，该药物组合物中包含治疗有效量的本申请所述晶型A、晶型B、晶型C、或其晶型组合物。本申请的药物组合物中可含有或不含有药学上可接受的辅料。此外，本申请的药物组合物可进一步包括一种或多种其他治疗剂。
另一方面，本申请还提供上述晶型A、晶型B、晶型C、其晶型组合物、或者其药物组合物在制备抗 乙型肝炎药物中的应用。
另一方面，本申请还提供上述晶型A、晶型B、晶型C、其晶型组合物、或者其药物组合物在预防或治疗乙型肝炎中的应用。
另一方面，本申请还提供一种治疗或预防乙型肝炎的方法，包括对需要该治疗或预防的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的上述晶型A、晶型B、晶型C、其晶型组合物、或者其药物组合物。
另一方面，本申请还提供用于治疗或预防乙型肝炎的上述晶型A、晶型B、晶型C、其晶型组合物、或者其药物组合物。
本申请的晶型的制备工艺简单，并且所述晶型稳定、受热、湿度、和光照影响较小，便于制剂。本申请的晶型具有良好的药代动力学性质，适合作为药物使用，其中所述药代动力学性质可以在临床前的例如SD大鼠、比格犬的动物试验中测得，也可以在临床的人体试验中测得。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
需要说明的是，在粉末X-射线衍射光谱中，峰的位置或峰的相对强度可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，峰的位置可能存在误差，2θ值的测定误差可以为±0.2°。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，DSC的吸热峰出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，吸热峰的位置可能存在误差，误差可以为±5℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
需要说明的是，对于同种晶型，TGA的失重温度的出现位置可能会因为测定仪器、测定方法/条件等因素而产生差异。对任何特定的晶型，失重温度的位置可能存在误差，误差可以为±5℃。因此，在确定每种晶型时，应该将此误差考虑在内，在误差内也属于本申请的范围。
所述“药学上可接受的辅料”是指与活性成份一同给药的、有利于活性成份给药的惰性物质，包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。所述辅料的非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本申请的药物组合物可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
给予本申请的药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药，或者局部、经皮、 吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
下面会通过实施例具体描述本申请，这些实施例并不意味着对本申请的任何限制。
本申请所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本申请采用下述缩略词：TFA代表三氟乙酸；Boc 2O代表二碳酸二叔丁酯；Boc代表叔丁氧羰基，是氨基的一种保护基；LCMS代表液质联用色谱；HPLC代表液相色谱；QD代表每日一次；BID代表每日两次。
仪器及分析方法
1.1 X-射线粉末衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
Figure PCTCN2020090059-appb-000010
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：3或4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
1.2差式扫描量热法(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA DSC Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(0.5～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到300℃或350℃。
1.3热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5000热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温(25℃)到300℃，350℃或失重20％。
1.4动态气体吸附仪(DVS)
仪器型号：DVS Advantage-1(SMS)
测试条件：大约10-15mg样品用于DVS检测。
平衡dm/dt：0.01％/min：(时间：10min最大180min)
干燥：0％RH，120min
RH(％)测量梯度：10％
RH(％)测量梯度范围：0％～90％～0％
1.5高效液相色谱(High Performance Liquid Chromatograph,HPLC)
仪器型号：岛津Shimadzu高效液相色谱仪
分析方法如下：
表4有关物质含量测试的HPLC分析方法
设备 岛津Shimadzu高效液相色谱仪
色谱柱 Zorbax SB-C-18，4.6mm×150mm，5μm(PDS-HPLC-007)
流动相A 0.1％TFA 水溶液
流动相B 乙腈溶液
流速 1mL/min
检测波长 220nm
柱温 40℃
稀释剂 1/1(v/v)乙腈：纯水
附图说明
图1为式(I-1)化合物的晶型A的XRPD谱图。
图2为式(I-1)化合物的晶型A的DSC谱图。
图3为式(I-1)化合物的晶型A的TGA谱图。
图4为式(I-1)化合物的晶型C的XRPD谱图。
图5为式(I-1)化合物的晶型C的DSC谱图。
图6为式(I-1)化合物的晶型C的TGA谱图。
图7为式(I-1)化合物的晶型C的DVS谱图。
图8为式(I)化合物的晶型B的XRPD谱图。
图9为式(I)化合物的晶型B的DSC谱图。
图10为式(I)化合物的晶型B的DVS谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本申请进行详细描述，但并不意味着对本申请任何不利限制。本文已经详细地描述了本申请，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本申请精神和范围的情况下针对本申请具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
制备实施例
实施例1式(I)化合物的制备
Figure PCTCN2020090059-appb-000011
步骤A：化合物1-2的合成
0摄氏度下，向1-1(50.0克，560.94毫摩尔)和碳酸钾(77.53克，560.94毫摩尔)的乙腈(500毫升)溶液中滴加3-溴丙炔(66.73克，560.94毫摩尔)。该反应混合物自然升至室温，继续搅拌12小时后，减压浓缩得到残余物。该残余物用水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并的有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤后，滤液减压浓缩得到1-2的粗品。MS(ESI)m/z：128[M+H +]。
步骤B：化合物1-3的合成
室温下，向1-2(52.0克，192.16毫摩尔)的四氢呋喃(500毫升)溶液中加入碳酸钾(26.56克，192.16毫摩尔)和Boc 2O(41.94克，192.16毫摩尔)。该反应液在18摄氏度下搅拌12小时后，过滤除去固体，收集滤液并减压浓缩。将得到的残余物溶解在乙酸乙酯(800毫升)中，该有机相依次用水、饱和柠檬酸溶液和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤后，滤液减压浓缩得到1-3的粗品。MS(ESI)m/z：228[M+H +]。
步骤C：化合物1-4的合成
0摄氏度下，向1-3(40.0克，175.98毫摩尔)的二氯甲烷(400毫升)溶液中分批加入戴斯-马丁试剂(82.10克，193.58毫摩尔)。该反应液混合物自然升至室温并搅拌2小时后，用体积比1:1的饱和碳酸 氢钠溶液和饱和硫代硫酸钠溶液洗涤两次，再依次用饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥、过滤后，滤液减压浓缩得到1-4的粗品。MS(ESI)m/z：226[M+H +]。
步骤D：化合物1-5的合成
室温下，向1-4(42.0克，186.43毫摩尔)的乙醇(400毫升)和水(40毫升)的混合溶液中加入乙酸钠(22.94克，279.65毫摩尔)和盐酸羟胺(16.84克，242.36毫摩尔)。该反应混合物在室温下搅拌12小时后，减压浓缩除去乙醇得到残余物。将该残余物用乙酸乙酯溶解后，依次用水和饱和食盐水洗涤，再经无水硫酸钠干燥、过滤后，滤液减压浓缩得到1-5的粗品。MS(ESI)m/z：241[M+H +]。
步骤E：化合物1-6的合成
室温下，向1-5(300毫克，1.25毫摩尔)和2-碘嘧啶(257.16毫克，1.25毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(8毫升)溶液中加入碘化亚铜(11.89毫克，62.42微摩尔)，三乙胺(252.66毫克，2.50毫摩尔)和双三苯基膦二氯化钯(43.81毫克，62.42微摩尔)。氮气保护下，该反应混合物在12摄氏度下搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备TLC板分离得到1-6。
MS(ESI)m/z：319[M+H +]。
步骤F：化合物1-7的合成
室温下，向1-6(180毫克，565.38微摩尔)的甲醇(4毫升)和水(0.8毫升)的混合溶液中，分批加入二(三氟乙酰氧基)碘代苯(291.76毫克，678.46微摩尔)。该反应混合物在10～20摄氏度下搅拌0.5小时后，用20毫升水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物经制备TLC板分离得到1-7。MS(ESI)m/z：317[M+H +]。
步骤G：化合物1-8的合成
将1-7(90毫克，284.49微摩尔)溶解于盐酸的二氧六环溶液(4摩尔/升，4毫升)中，该反应混合物在20摄氏度下搅拌0.5小时后，减压浓缩得到1-8的粗品。MS(ESI)m/z：217[M+H +]。
步骤H：化合物A-1的合成
0摄氏度下将氯甲酸苯酯(58.54克，373.90毫摩尔，46.83毫升)缓慢滴加到溶有3-氰基-4-氟苯胺(46.23克，339.91毫摩尔)和吡啶(29.58克，373.90毫摩尔，30.18毫升)的二氯甲烷(300毫升)溶液中。反应混合物在25摄氏度下搅拌3小时后，加入250毫升水淬灭，析出白色沉淀。该沉淀过滤后，减压干燥，得到中间体A-1。
1H NMR(400MHz，CDCl 3)δ：7.85-7.74(m，1H)，7.67(dd，J＝3.8，8.3Hz，1H)，7.46-7.41(m，2H)，7.31-7.18(m，5H)；MS(ESI)m/z：257[M+H +]。
步骤I：式(I)化合物的合成
室温下，向1-8(61.52毫克，243.45微毫摩尔)的N,N-二甲基甲酰胺(2毫升)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110.31毫克，853.48微摩尔)和中间体A-1(72.90毫克，284.51微摩尔)。该反应混合物在70 摄氏度下搅拌1小时。将反应液用20毫升水稀释后，用乙酸乙酯萃取。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤。滤液减压浓缩后，剩余物经制备高效液相色谱纯化(分离柱：Phenomenex Synergi C18，150×30mm×4μm，流动相：[水(0.225％三氟乙酸)-乙腈]；乙腈％：35％-65％，10min)得到式(I)化合物。
1H NMR(400MHz，CD 3OD)δ：8.97(d，J＝5.0Hz，2H)，7.83(dd，J＝2.8，5.6Hz，1H)，7.75-7.71(m，1H)，7.52(t，J＝5.0Hz，1H)，7.30(t，J＝9.0Hz，1H)，5.42(d，J＝17.9Hz，1H)，5.01(quin，J＝6.4Hz，1H)，4.59(d，J＝17.7Hz，1H)，3.14(dd，J＝5.7，16.4Hz，1H)，2.95(dd，J＝1.2，16.4Hz，1H)，1.27(d，J＝6.8Hz，3H)。MS(ESI)m/z：379[M+H +]。
实施例2式(I-1)化合物晶型A的制备
称量大约50mg根据实施例1制备得到的式(I)化合物于样品瓶中，加入一定体积乙醇和水的混合溶剂(V/V＝3/1)，成为一混悬液。该混悬液在40摄氏度下持续振摇60小时，离心后将残留固体放入真空干燥箱干燥，得到式(I-1)化合物晶型A。样品用XRPD检测，如附图1所示，DSC检测如图2所示，TGA如图3所示。
实施例3式(I)化合物晶型B的制备
称量约2g根据实施例1制备得到的式(I)化合物于40mL样品瓶中，加入20mL乙酸乙酯，成为一混悬液。该混悬液在40摄氏度下持续搅拌60小时后自然冷却至室温。白色固体经过滤后，放入真空干燥箱干燥，得到式(I)化合物晶型B。样品用XRPD检测，如附图8所示，DSC检测如图9所示，DVS如图10所示。
实施例4式(I-1)化合物晶型C的制备
将220g根据实施例1制备得到的式(I)化合物加入到丙酮和水的混合溶剂(420mL，V/V＝2/1)中，搅拌下，加热至回流后自然冷却至室温。析出的白色固体经过滤后，放入真空干燥箱干燥，得到式(I-1)化合物晶型C。样品用XRPD检测，如附图4所示，DSC检测如图5所示，TGA如图6所示，DVS如图7所示。
表征数据
1.晶型A、B、C的稳定性实验
1.1原料化合物的固体稳定性试验样品制备
称取晶型A、晶型B、晶型C各5mg，分别置于干燥洁净的玻璃瓶中，摊成薄薄一层，作为供试样品。每份样品平行称量两份，分别标记为样品1、样品2。将样品放置于影响因素试验条件下(60℃，92.5％RH)和加速条件下(40℃，75％RH和60℃，75％RH)，其样品为完全暴露放样，用铝箔纸盖上，扎上小孔。在5天，10天、1个月、2个月、3个月取样分析。光照(可见光1200000Lux，紫外200W)条件下放置的样品为室温完全暴露放样。
1.2流动相和稀释剂的配制
稀释剂：乙腈/水＝50/50(V/V)。
流动相A：0.1％TFA水溶液。
流动相B：100％纯乙腈溶液。
1.3样品溶液的制备(0.5mg/mL)
从冰箱取出样品，放置室温，加入10mL稀释剂溶解。作为检测有关物质的浓度，结果见表5所示，且各晶型在各条件下均未发生转晶或者其他变化。
表5晶型A、B和C的稳定性试验结果
Figure PCTCN2020090059-appb-000012
Figure PCTCN2020090059-appb-000013
Assay(％)：表示主峰的相对含量；TRS：总杂质含量；RH：相对湿度。
活性测试
1.式(I)化合物的体外抗HBV活性测试
1)将100微升的HepG2.2.15细胞以每孔1.2×10 5细胞数种在96孔板细胞培养板里，细胞在37℃含5％二氧化碳(CO 2)的培养箱里培养过夜。第二天，用DMSO三倍梯度稀释待测化合物和参考化合物恩替卡韦(ETV)，共稀释8个浓度，然后用培养基再将化合物稀释100倍，并取100微升稀释的化合物加入含细胞的培养板，终体积是200微升，DMSO的终浓度是0.5％，双复孔。细胞在37℃含5％CO 2的培养箱里培养3天。第五天，用新鲜的含有相同浓度化合物的培养基给细胞培养板换液。当培养到第八天时，收集细胞培养板上清，用于提取HBV DNA。
2)实时定量PCR检测HBV DNA：用QIAamp 96DNA Blood Kit试剂盒提取上清中总的DNA，通过HBV特异性引物及探针对HBV DNA含量进行定量PCR检测。把20微升的PCR预混液与5微升的HBV DNA样品或HBV质粒标准品加入到定量PCR板进行反应。HBV质粒标准品以10倍梯度从10 7到10拷贝数每微升稀释7个点。定量PCR反应程序如下：95℃预变性10分钟；95℃变性15秒，60℃反应1分钟，重复该循环40次。按下列公式计算各孔对HBV DNA的抑制率，并使用GraphPad Prism软件对化合物的抑制率数据进行非线性拟合分析，得到化合物的EC 50值。
HBV DNA抑制率％＝(1-样品HBV DNA拷贝数/DMSO对照HBV DNA拷贝数)×100％
式(I)化合物的HepG2.2.15EC 50值如下表6所示。
表6式(I)化合物的体外抗HBV活性结果
化合物 HepG2.2.15EC 50(nM)
式(I)化合物 25.35
2.小鼠药代动力学研究
本实验旨在评价式(I)化合物在小鼠体内单次静脉注射或灌胃给药后的药代动力学行为。静脉注射给药，化合物配制成0.5mg/mL的澄清溶液，溶媒：5％DMSO/5％十二羟基硬脂酸脂(solutol)/90％水；灌胃给药，化合物配制成2mg/mL的混悬液，溶媒：0.5％羧甲基纤维素钠/0.2％吐温80/99.3％水。
化合物在血浆中的浓度由高效液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行测定。化合物和内标(双氯芬酸) 的保留时间、色谱图采集和色谱图的积分采用软件Analyst(Applied Biosystems)进行处理，数据的统计采用软件Watson LIMS(Thermo Fisher Scientific)或Analyst(Applied Biosystems)进行处理。样品中分析物浓度单位为ng/mL，保留3位有效数字，所有以百分数表示的数值(如：％偏差和％变异系数等)均保留到小数点后一位。每条校正曲线至少包含6个浓度水平。校正标样的配制需采用和质控样品不同来源的储备液。校正标样算得的浓度与标示值的偏差超出±15.0％(定量下限超出±20.0％)回归分析中应拒绝该标样。被拒绝的校正标样应小于25％，且每条校正曲线至少包含6个符合接受标准的校正标样。如定量下限和定量上限校正标样需要拒绝时，该分析批的定量上限和下限将相应的提高和降低。
采用WinNonlin TMVersion 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件的非房室模型处理血浆浓度，使用线性对数梯形法方法计算药动学参数。需计算的药动学参数包含但不局限于(数据允许)静脉注射组的T 1/2、Vdss、CL、AUC 0-24h；口服灌胃组的C max、T max、AUC 0-24h、生物利用度(F％)。
式(I)化合物在小鼠体内的药代动力学相关参数如下表7所示。
表7
Figure PCTCN2020090059-appb-000014
3.小鼠尾静脉高压水注射HBV DNA质粒模型体内活性测试
此研究的目的是通过高压尾静脉注射的小鼠模型来检测化合物(式(I)化合物)在小鼠体内对HBV的抑制效果。本实验采用雌性BABL/c小鼠，鼠龄6-7周。HBV质粒DNA采用pAAV2-HBV 1.3mer，使用Qiagen EndoFree Plasmid Giga试剂盒提取，浓度为1000ng/μL。使用前用正常生理盐水稀释，保存于4℃直至使用。
3.1动物分组
实验动物分组情况如下表8所示：
表8
Figure PCTCN2020090059-appb-000015
*：第7天只给药一次。
3.2药物配制
药物配制情况如下表9所示：
表9
Figure PCTCN2020090059-appb-000016
3.3给药安排
表10
组别 待测化合物 给药方案(剂量/给药方式/频率/总时长)
1 溶剂对照组 10mL/Kg，灌胃，一天1次，从第1天到第7天 *
2 式(I)化合物 60mg/Kg，灌胃，一天1次，从第1天到第7天 *
3 式(I)化合物 60mg/Kg，灌胃，一天2次(8hr/16hr)，从第1天到第7天 *
*：第7天只给一次药。
3.4实验结果
1)各受试组小鼠分别在给药后第1、3、5、7天采集血样中，HBV DNA浓度的检测值(Log HBV DNA)如下表11所示：
表11
Figure PCTCN2020090059-appb-000017
2)给药7天后，各受试组动物肝脏组织中HBV DNA浓度的检测值(Log HBV DNA)如下表12所示：
表12
Figure PCTCN2020090059-appb-000018

Claims (30)

  1. 式(I)化合物的水合物，其结构如式(I-1)所示，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100001
    其中，x为0.8～1.2，优选为0.9～1.1，更优选为1.0。
  2. 式(I-1)化合物的晶型，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100002
    其中，x为0.8～1.2，优选为0.9～1.1，更优选为1.0。
  3. 式(I-1)化合物的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、19.31±0.20°、24.50±0.20°和28.01±0.20°，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100003
    其中，x为0.8～1.2，优选为0.9～1.1，更优选为1.0。
  4. 根据权利要求3所述的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、15.27±0.20°、19.31±0.20°、22.78±0.20°、24.50±0.20°、28.01±0.20°和29.43±0.20°。
  5. 根据权利要求4所述的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.20°、12.35±0.20°、13.43±0.20°、15.27±0.20°、16.57±0.20°、17.83±0.20°、19.31±0.20°、22.78±0.20°、24.50±0.20°、28.01±0.20°和29.43±0.20°。
  6. 根据权利要求5所述的晶型A，其Cu Kα辐射的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.54±0.200°、12.35±0.20°、12.68±0.20°、13.43±0.20°、15.27±0.20°、16.57±0.20°、17.83±0.20°、19.31±0.20°、19.79±0.20°、20.93±0.20°、22.05±0.20°、22.78±0.20°、24.50±0.20°、25.41±0.20°、25.74±0.20°、27.56±0.20°、28.01±0.20°、29.07±0.20°、29.43±0.20°、30.17±0.20°、31.53±0.20°、32.27±0.20°、33.77±0.20°和35.88±0.20°。
  7. 根据权利要求3～6任一项所述的晶型A，其XRPD图谱如图1所示。
  8. 式(I-1)化合物的晶型A，其差示扫描量热曲线在89.41℃和131.81℃处有吸热峰，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100004
    其中，x为0.8～1.2，优选为0.9～1.1，更优选为1.0。
  9. 根据权利要求8所述的晶型A，其DSC图谱如图2所示。
  10. 根据权利要求3～9任一项所述的晶型A，其在乙醇和水的混合溶剂中制备得到。
  11. 根据权利要求3～9任一项所述的晶型A的制备方法包括如下步骤：
    1)将式(I)化合物
    Figure PCTCN2020090059-appb-100005
    加入溶剂中；
    2)分离固体；
    其中所述溶剂为乙醇和水的混合溶剂。
  12. 式(I-1)化合物的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：10.53±0.20°、13.36±0.20°、19.39±0.20°和21.08±0.20°，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100006
    其中，x为0.8～1.2，优选为0.9～1.1，更优选为1.0。
  13. 根据权利要求12所述的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.53±0.20°、10.53±0.20°，13.36±0.20°、19.39±0.20°、21.09±0.20°、21.58±0.20°、22.08±0.20°和28.96±0.20°。
  14. 根据权利要求13所述的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.53±0.20°、10.53±0.20°、13.36±0.20°、17.06±0.20°、19.39±0.20°、21.09±0.20°、21.58±0.20°、22.08±0.20°、23.65±0.20°、28.53±0.20°、28.96±0.20°和30.51±0.20°。
  15. 根据权利要求14所述的晶型C，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：9.53±0.20°、10.53±0.20°、13.36±0.20°、17.06±0.20°、18.80±0.20°、19.39±0.20°、19.69±0.20、21.09±0.20°、21.58±0.20°、22.08±0.20°、23.65±0.20°、24.26±0.20°、25.90±0.20°、26.85±0.20°、28.53±0.20°、28.96±0.20°、29.91±0.20°、30.51±0.20°、31.82±0.200°、34.52±0.20°、34.93±0.20°、37.30±0.20°和38.17±0.20°。
  16. 根据权利要求12～15任一项所述的晶型C，其XRPD图谱如图4所示。
  17. 式(I-1)化合物的晶型C，其差示扫描量热曲线在134.93℃有吸热峰，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100007
    其中，x为0.8～1.2，优选为0.9～1.1，更优选为1.0。
  18. 根据权利要求17所述的晶型C，其DSC图谱如图5所示。
  19. 根据权利要求12～18任一项所述的晶型C，其制备方法包括如下步骤：
    1)将式(I)化合物
    Figure PCTCN2020090059-appb-100008
    加入溶剂中；
    2)析出固体；
    其中所述溶剂为丙酮和水的混合溶剂。
  20. 式(I)化合物的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、15.46±0.20°和16.15±0.20°，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100009
  21. 根据权利要求20所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、15.46±0.20°、16.15±0.20°、17.63±0.20°、24.72±0.20°和26.39±0.20°。
  22. 根据权利要求21所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、15.46±0.20°、16.15±0.20°、17.63±0.20°、19.28±0.20°、23.46±0.20°、24.72±0.20°、25.94±0.20°、和26.39±0.20°。
  23. 根据权利要求22所述的晶型B，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：8.91±0.20°、11.80±0.20°、13.83±0.20°、15.46±0.20°、16.15±0.20°、16.49±0.20°、17.63±0.20°、19.28±0.20°、20.53±0.20°、22.66±0.20°、23.46±0.20°、24.72±0.20°、25.94±0.20°、26.39±0.20°、26.95±0.20°、27.99±0.20°、29.35±0.20°、30.32±0.20°、30.99±0.20°、31.20±0.20°、34.54±0.20°、36.10±0.20°、38.13±0.20°、38.83±0.20°和39.47±0.20°。
  24. 根据权利要求20～23任一项所述的晶型B，XRPD图谱如图8所示。
  25. 式(I)化合物的晶型B，其差示扫描量热曲线在178.62℃有吸热峰，
    Figure PCTCN2020090059-appb-100010
  26. 根据权利要求25所述的晶型B，DSC图谱如图9所示。
  27. 根据权利要求20～26任一项所述的晶型B，其制备方法包括如下步骤：
    1)将式(I)化合物加入溶剂中，
    2)分离固体；
    其中所述溶剂为乙酸乙酯。
  28. 一种晶型组合物，其包含所述上述权利要求3～10任一项所述的晶型A、12～18任一项所述的晶型C、20～26任一项所述的晶型B，所述晶型A、晶型B、晶型C占晶型组合物重量的50％以上，优选的为80％以上，更优选的为90％以上，最优选的为95％以上。
  29. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求3～10任一项所述的晶型A、12～18任一项所述的 晶型C、20～26任一项所述的晶型B或权利要求28所述的晶型组合物。
  30. 根据权利要求3～10任一项所述的晶型A、12～18任一项所述的晶型C、20～26任一项所述的晶型B或权利要求28所述的晶型组合物或根据权利要求29所述的药物组合物在制备治疗和预防乙型肝炎药物中的应用。
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