WO2020226532A1 - ЗАМЕЩЕННЫЙ 3,4,12,12А-ТЕТРАГИДРО-1Н-[1,4]ОКСАЗИНО[3,4-С]ПИРИДО[2,1-f] [1,2,4]ТРИАЗИН- 6,8-ДИОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЙ 3,4,12,12А-ТЕТРАГИДРО-1Н-[1,4]ОКСАЗИНО[3,4-С]ПИРИДО[2,1-f] [1,2,4]ТРИАЗИН- 6,8-ДИОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
WO2020226532A1
WO2020226532A1 PCT/RU2020/000163 RU2020000163W WO2020226532A1 WO 2020226532 A1 WO2020226532 A1 WO 2020226532A1 RU 2020000163 W RU2020000163 W RU 2020000163W WO 2020226532 A1 WO2020226532 A1 WO 2020226532A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tetrahydro
oxazino
pyrido
methyl
dione
Prior art date
Application number
PCT/RU2020/000163
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
Олег Дмитриевич МИТЬКИН
Original Assignee
Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
САВЧУК, Николай Филиппович
Андрей Александрович ИВАЩЕНКО
ИВАЩЕНКО, Алена Александровна
Асави, Ллс
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Александр Васильевич ИВАЩЕНКО, САВЧУК, Николай Филиппович, Андрей Александрович ИВАЩЕНКО, ИВАЩЕНКО, Алена Александровна, Асави, Ллс filed Critical Александр Васильевич ИВАЩЕНКО
Priority to CA3106620A priority Critical patent/CA3106620A1/en
Priority to CN202080001974.5A priority patent/CN112204035A/zh
Priority to EP20781429.4A priority patent/EP3763718A4/en
Priority to AU2020269125A priority patent/AU2020269125A1/en
Priority to EA202190324A priority patent/EA202190324A1/ru
Priority to JP2021552632A priority patent/JP2022539939A/ja
Priority to US16/768,892 priority patent/US20220048925A1/en
Publication of WO2020226532A1 publication Critical patent/WO2020226532A1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • This invention relates to a previously unknown compound - substituted 3, 4, 12, 12a-tetrahydro-1 H- [1, 4] oxazino [3, 4-c] pyrido [2, 1 -f] [1, 2.4] triazine-6,8-dione, which is an effective agent for the prevention and treatment of viral diseases, including influenza.
  • Influenza is an acute infection of the respiratory tract caused by the influenza virus. It is included in the group of acute respiratory viral infections (ARVI). Periodically spreads in the form of epidemics and pandemics. Currently, more than 2000 variants of the influenza virus have been identified, differing in their antigenic spectrum. According to WHO estimates, from all variants of the virus during seasonal epidemics in the world annually die from 250 to 500 thousand people (most of them are over 65 years old), in some years the number of deaths can reach a million.
  • ARVI acute respiratory viral infections
  • Influenza viruses belong to the family of Orthomyxoviruses (Latin Orthomyxoviridae) - a family of RNA viruses. This family includes seven types of viruses, including influenza A virus, influenza B virus, influenza C virus, influenza D virus. Three types of influenza virus, which are identified by antigenic differences in their nucleoprotein and matrix protein, infect vertebrates as follows: Influenza virus It infects humans, other mammals and birds and causes all influenza pandemics. Influenza B virus infects humans and seals. Influenza C virus infects humans, pigs and dogs. Influenza D virus infects (isolated in 2012) farm animals. As far as is known, influenza D does not infect human cells.
  • Influenza A and B viruses contain NA and HA as the main structural and antigenic components of the viral particle, with hemagglutinating and neuraminidase activities.
  • Influenza C virus does not have neuraminidase, but instead has a hemagglutinin esterase (penetrating) protein (HEF).
  • HEF hemagglutinin esterase
  • neuraminidase zanamivir, oseltamivir, perimivir
  • proton ion channel-forming protein M2 amantadine, rimantadine
  • RdRp viral RNA-dependent RNA polymerase
  • the RdRp of the influenza virus Being in the nuclei of infected cells, the RdRp of the influenza virus is represented by a heterotrimer consisting of three subunits: PA, PB1, and PB2.
  • RdRp is responsible for the replication and transcription of eight different RNA segments of the viral genome.
  • This viral polymerase synthesizes viral mRNA using the host cell short Cap primers. These Cap primers are derived from cellular transcripts (RNA) using a unique "Cap-dependent" mechanism (The cap-dependent mechanism).
  • the PB2 viral subunit binds the pre-mRNA Cap at their 5 'ends.
  • Favipiravir (A4) is a broad-spectrum drug that targets numerous viral RdRps, including influenza virus, was approved in Japan in 2014 and the US in 2015 for emergency use in the event of an influenza pandemic, despite some significant toxicity concerns this drug [Nagata, T. et al. Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic. Disaster Med Public Health Prep 9, 79-81 (2015).].
  • Pimodivir is a first-in-class influenza virus replication inhibitor that blocks the PB2 activity of the influenza viral polymerase complex [Clark, MR et al. Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2. J. Med. Chem. 2014, 57, 6668-6678. Bym, RA et al. Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 1569-1582. https: // ichgcp.
  • the drug is in phase 3 clinical trials evaluating the efficacy and safety of pimodivir in combination with standard treatment in adolescents, adults and the elderly with influenza A infection [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03376321].
  • polyheterocyclic inhibitors of Sar-dependent endonuclease were patented, including a fragment of substituted 2,4-dioxobutanoic acid, including inhibitors A6, A7 [EP 2620436B 1 (priority 2010), https://patents.google.com/patent/EP2620436Bl ], A8, A9 [US9827244B2 (priority 2016)] and AIO, AII [WO2016175224A 1; WO 2018030463 (priority 2016)].
  • Baloxavir L10 (Baloxavir, Baloxavir acid, ⁇ , (12 Harbor / g) -7-hydroxy-12 - [(115) -5,11-dihydro [1] benzothiepino [ 3,4-6] pyridin-5-yl] -3,4, 12, 12 Harbor-tetrahydro- 1 # - [1, 4] oxazino [3,4- c] pyrido [2, 1 - /] [1, 2,4] triazine-6,8-dione), a prodrug which Baloksavir marboksil All (Baloxavir marboxil, VCM, S-033188) - tradename Ksoflyuza (Xofluza ®) was approved in 2018 year for the treatment of influenza a and B infection in Japan and in the USA.
  • Baloksavir marboksil All Baloksavir marboksil All (Baloxavir marboxil, VCM, S-033188) - trade
  • Xofluza is the first oral antiviral drug with a novel mechanism of action for the treatment of influenza in nearly 20 years [S. Omoto at al. Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil. Scientific Reports 2018, 8, Article number: 9633].
  • influenza poses a serious threat to public health (globally, annual epidemics lead to 3-5 million cases of severe illness, millions of hospitalizations and up to 650,000 deaths worldwide), it seems reasonable to search for new anti-influenza drugs with improved characteristics.
  • R 1 is 6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl, 7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2.23-c] [ 2] benzothiepin-4-yl, (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl, (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl, diphenylmethyl, (3, 4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl, diphenylmethyl, bis (4-fluorophenyl) methyl; R 2 is hydrogen, or a protective group.
  • aryl refers to substituted or unsubstituted phenyl (Ph), biphenyl, or naphthyl; preferably the term “aryl” refers to substituted or unsubstituted phenyl.
  • the aryl group can be substituted with one or more moieties selected from hydroxyl, F, Cl, Br, I, amino, alkylamino, arylamino, alkoxy, aryloxy, nitro, cyano, sulfonic acid, sulfate, phosphonic acid, phosphate and phosphonate, protected if necessary or not, known to those skilled in the art, such as those described in T.V. Green's book.
  • heteroaryl refers to a mono- or polycyclic aromatic radical in which one or more ring atoms are selected from S, O and N, and the rest of the ring atoms are carbon. Heteroaryl includes pyridinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzooxazolyl, or quinoxalinyl, among others.
  • alkyl refers to saturated, linear, or branched hydrocarbon radicals containing from one to six carbon atoms.
  • Examples of Cj-C 6 alkyl radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, and t-butyl.
  • protecting group refers to substituents attached to the oxygen of the alcohol group, commonly used to block or protect the functionality of an alcohol or other hydroxy compound without interfering with interaction with the compound of other functional rpynn ._ [In_book: _Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Editor: Peter GM Chapter 2, Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2D and l, 3 DDiols. P. 17-471, 2014. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9781 1 18905074].
  • prodrug refers to compounds of the invention that are chemically or metabolically degraded and become, by solvolysis or under physiological conditions, a compound of the present invention that is pharmaceutically active in vivo.
  • Prodrugs often have higher solubility, tissue compatibility, delivery, or sustained release in mammals (Bungard, N., Desing of products, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985).
  • Prodrugs include acid derivatives well known to those skilled in the art, such as, for example, esters prepared by reacting an acidic parent compound with a suitable alcohol, or amides prepared by reacting a parent acid compound with a suitable amine.
  • Examples of prodrugs include, but are not limited to them, acetate, formate, benzoate or other acylated derivatives of alcohols or amines of functional groups in the compounds of the present invention.
  • active ingredient refers to a physiologically active substance of synthetic or other (biotechnological, plant, animal, bactericidal, etc.) origin with pharmacological activity, which is an active ingredient of a pharmaceutical composition.
  • drug means a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.
  • therapeutic cocktail is a simultaneously administered combination of two or more drugs with different mechanisms of pharmacological action and directed at different biotargets involved in the pathogenesis of the disease.
  • composition means a composition comprising a compound of Formula 1 and at least one of the components selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receiving agents, delivery means such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • delivery means such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners, sweeteners, fragrances, flavorings, antibacterial agents, fungicides, lubricants, sustained delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage.
  • suspending agents examples include ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid and the like.
  • the composition may include also isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active ingredient, for example, aluminum monostearate and gelatin.
  • suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • suitable carriers are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate).
  • fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like.
  • grinders and distributing agents are starch, alginic acid and its salts, silicates.
  • lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol.
  • a pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of an active ingredient, alone or in combination with another active ingredient, can be administered to animals and humans in a standard administration form, as a mixture with traditional pharmaceutical carriers.
  • Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.
  • excipient refers to a compound that is used to prepare a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic and neither biologically nor otherwise undesirable, and includes excipients that are acceptable to veterinary use as well as pharmacologically acceptable for human use.
  • the compounds of this invention may be administered alone, but will usually be administered in admixture with one or more pharmaceutically acceptable excipients, diluents or carriers selected based on the intended route of administration and standard pharmaceutical practice.
  • pharmaceutically acceptable salt means relatively non-toxic organic and inorganic salts of acids and bases, as claimed in the present invention. These salts can be obtained in situ during the synthesis, isolation or purification of compounds, or they can be specially prepared. In particular, base salts can be specially prepared starting from the purified free base of the claimed compound and a suitable organic or inorganic acid.
  • salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like (For a detailed description of the properties of such salts, see Berge SM, et al., “Pharmaceutical Salts” J.
  • Salts of the claimed acids can also be specially prepared by reacting a purified acid with a suitable base, whereby metal and amine salts can be synthesized.
  • Metallic salts include sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum salts, the most desirable of which are sodium and potassium salts.
  • Suitable inorganic bases from which metal salts can be derived are sodium hydroxide, carbonate, bicarbonate and hydride, potassium hydroxide and bicarbonate, potash, lithium hydroxide, calcium hydroxide, magnesium hydroxide, zinc hydroxide.
  • amines and amino acids are selected that are basic enough to form a stable salt and are suitable for medical use (in particular, they must have low toxicity).
  • Such amines include ammonia, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, piperazine, ethylpiperidine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and the like.
  • tetraalkylammonium hydroxides such as choline, tetramethylammonium, tetraethylammonium, and the like can be used for salt formation.
  • the basic amino acids, lysine, ornithine and arginine, can be used as amino acids.
  • crystalline form means a structure of a substance characterized by the packing of the molecules forming it into one of the types of the crystal lattice.
  • polycrystalline form means a structure of a substance having a polycrystalline structure, i.e. consisting of many small single crystals, i.e. crystallites of a certain crystalline form.
  • therapeutically effective amount means the amount of a substance, prodrug, or drug necessary to reduce the symptoms of a disease in a subject.
  • the dose of the substance, prodrug or drug will be tailored to the individual requirements in each case. This dose can vary widely depending on numerous factors, such as the severity of the disease to be treated, the age and general health of the patient, other drugs with which the patient is being treated, the method and form of administration, and the experience of the attending physician.
  • the daily dose is about 0.01 to 10 g, including all values in between, per day in monotherapy and / or in combination therapy.
  • the preferred daily dosage is about 0.1 to 7 g per day.
  • treatment is started with a large initial “loading dose” to rapidly reduce or eliminate the virus, accompanying the tapering dose to a level sufficient to prevent an outbreak of infection.
  • solvate means a complex or aggregate formed by one or more molecules of a solute, i. E. a compound of the invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more solvent molecules. Such solvates are typical solid crystals having a substantially fixed solute to solvent molar ratio. Representative solvents include, but are not limited to, water, ethanol, isopropanol, acetic acid, and the like. When the solvent is water, the solvate formed is a hydrate.
  • subject means a mammal that includes, but is not limited to, cattle, pigs, sheep, chickens, turkeys, buffaloes, llamas, ostriches, dogs, cats, and humans, preferably the subject is a human. It is assumed that the method of treating a subject can be any of the prodrugs of general formula 1, its stereoisomer, isotopically enriched analogue, its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, crystalline and polymorphic form, or in combination with another compound, including NS5A HCV inhibitor. Disclosure of invention
  • R 1 is 6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl, 7,8-difluoro-4,9-dihydrothieno [2.23-c] [ 2] benzothiepin-4-yl, (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl, (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methyl, diphenylmethyl, bis (4-fluorophenyl) methyl;
  • R 2 is hydrogen or a protecting group selected from the range of benzyl, (C1-C3 alkyl) oxycarbonyloxy, ⁇ [(C1-C3 alkyl) oxycarbonyl] -oxy ⁇ methoxy, ⁇ [2- (C1-C3 alkyl) oxyethoxy] carbonyl ⁇ oxy, ( ⁇ (1 /?) - 2 - [(C1
  • R - has the above meaning. More preferable is:
  • the subject of this invention is also a method for the preparation of compounds of general formula 1, which includes the preparation of 7-benzyloxy derivatives 1.1.1-1.14.1 by the reaction (12 Corporation /?) - 7- (benzyloxy) -3, 4,12,12 réelle-tetrahydro- 1 H - [1, 4] oxazino [3, 4-c] - pyrido [2, 1 -f] [1, 2,4] triazine-6,8-dione (2), respectively, with 6,7-difluoro-5, 10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-ol (3) or with 7,8-difluoro-7,8-dihydrothieno [2,3-c ⁇ [2] benzothiepin-4-ol ( 4), or with (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methanol (5), (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl)
  • Diastereomer (12 réelleL) -7-benzyloxy- 12 - [(5) - (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methyl] -3,4, 12, 12-tetrahydro-1 # - [1,4] oxazino [3 , 4-c] pyrido [2, 1-
  • the method for preparing 6,7-difluoro-5, 10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-ol (3) comprises cyclization of 3,4-difluoro-2 - [(3-thienylthio) methyl ] -benzoic acid (3.6) in the presence of RS and reduction of the formed 6,7-difluoro-5, 10-dihydrothieno [3, 2-c] [2] benzothiepin-10 (5 ⁇ ) -one (3.7) with sodium borohydride (Scheme 1 ).
  • the method for preparing 7,8-difluoro-7,8-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-10-ol (4) comprises cyclization of 3,4-difluoro-2 - [(3-thienylthio) methyl ] - benzoic acid (4.3) in the presence of RS and reduction of the formed 6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10 (5 ⁇ ) -one (4.4) with sodium borohydride (Scheme 2 ).
  • Scheme 2 Synthesis of 7,8-difluoro-7,8-dihydrothieno [2,3-c] [2] benzothiepin-10-ol (4)
  • the starting (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methanol (5) is a novel compound, therefore this compound and its preparation method are also subject of the present invention.
  • the method for producing (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methanol (5) consists in the reduction of 3,4-difluorobenzophenone (5.1) with sodium borohydride (Scheme 3).
  • the starting (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methanol (6) is a new compound, therefore this compound and its preparation method are also subject of the present invention.
  • the method for producing (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methanol (6) consists in the reduction of (3,4-difluorophenyl) [2-methylsulfanyl) phenyl] methanone (6.6) with sodium borohydride (Scheme 4).
  • Ke1 is the elimination constant.
  • ATGSposl is the area under the concentration-time curve from the moment of drug administration to the determination of the last quantifiable concentration.
  • M Tposl is the average retention time in an unchanged form in the body from the moment of drug administration to the determination of the last quantifiable concentration.
  • Pharmacokinetic parameters in particular, Smake and ATGSpasl in plasma after RO administration to mice (Table 2) of new proinhibitors are 10-40 times higher than those of Baloxavir marboxil (VCM). Table 2. Pharmacokinetic parameters in plasma at RO in mice of preparations at a dose of 15 mg / kg.
  • 7-Hydroxy derivatives 1.1.2-1.14.2 are nanomolar inhibitors of influenza virus isolates.
  • the subject of the present invention is the use of 7,8-difluoro-5,10-dihydrothieno [3, 2-c] [2] benzothiepin-10-ol (3), 7,8-difluoro-7,8-dihydrothieno [2,3 - c] [2] benzothiepin-10-ol (4), (3,4-difluorophenyl) (phenyl) methanol (5), (3,4-difluorophenyl) (2-methylsulfanylphenyl) methanol (6), diphenylmethanol (7 ) and bis (4-fluorophenyl) methanol (8) as an intermediate in the synthesis of compounds of general formula 1.
  • the subject of the present invention is the use of 7-benzyloxy derivatives
  • the subject of the present invention is the use of 7-hydroxy derivatives
  • the subject of the present invention is the use of 7-hydroxy derivatives
  • the subject of the present invention is the use of compounds 1.1.3-1.14.3 and 1.1.4-1.14.4 or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and their crystalline or polycrystalline forms as pro-inhibitors (prodrugs) of influenza virus.
  • the subject of the present invention is the use of inhibitors 1.1.2-1.14.2 or prodrugs 1.1.3-1.14.3 and 1.1.4-1.14.4 or their stereoisomers, pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and their crystalline or polycrystalline forms for treatment or prevention of viral diseases.
  • the subject of this invention is an antiviral pharmaceutical composition containing a compound selected from the range 1.1.2-1.14.2 or a number of prodrugs
  • an antiviral pharmaceutical composition comprising a compound selected from the range 1.1.2-1.14.2 or the range of prodrugs 1.1.3-1.14.3 and
  • the subject of this invention is a method for the treatment and / or prevention of a viral disease, characterized by the administration to a patient of a compound selected from the range 1.1.2-1.14.2 or a number of prodrugs 1.1.3-1.14.3 and 1.1.4-1.14.4 or a number of their stereoisomers , pharmaceutically acceptable salts, solvates, hydrates, and their crystalline or polycrystalline forms, or the pharmaceutical composition of this invention.
  • the compounds of the present invention can be orally administered as a powder, granule, tablet, capsule, pill, liquid, and the like. or parenterally by injection, suppository, percutaneous drug, inhaler, and the like.
  • Effective doses of the present compounds can be mixed with excipients suitable for the dosage form, such as fillers, binders, humectants, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical preparations.
  • excipients suitable for the dosage form such as fillers, binders, humectants, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical preparations.
  • sterilization is carried out with a suitable vehicle.
  • compositions in accordance with the present invention can be administered orally or parenterally.
  • oral administration commonly used dosage forms such as tablets, granules, powder and capsules can be prepared according to conventional methods.
  • parenteral administration a suitable conventional dosage form such as injection can be used.
  • Effective doses of the compounds of the present invention can be mixed with various pharmaceutical excipients suitable for the dosage form, such as fillers, binders, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical compositions.
  • pharmaceutical excipients suitable for the dosage form such as fillers, binders, disintegrants and lubricants, if necessary, to prepare pharmaceutical compositions.
  • the dose of the compounds of the present invention depends on the condition of the disease, the route of administration, the age or weight of the patient.
  • the usual oral dose for adults is 0.1 to 100 mg / kg per day, preferably 1 to 20 mg / kg per day.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention is preferably determined based on the age and weight of the patient, the type and severity of the disease, the route of administration, and the like.
  • a typical oral dose for adults is in the range of 0.05 to 100 mg / kg per day, preferably 0.1 to 10 mg / kg per day.
  • the parenteral dose for adults is significantly varies depending on the route of administration, but is usually in the range from 0.005 to 10 mg / kg per day, preferably from 0.01 to 1 mg / kg per day.
  • the dose can be administered once a day or can be divided into several daily doses.
  • the compound of the present invention can be used in combination with other drugs (hereinafter referred to as combination drugs) to increase the activity of the compound, decrease the
  • the compound of the present invention can be used in combination with a neuraminidase inhibitor (eg, Oseltamivir, Zanamivir, Peramivir, AV-5080, Inabiru, and the like); An RNA-dependent RNA polymerase inhibitor (eg Favipiravir); M2 protein inhibitor (for example, Amantadine); PB2 protein binding inhibitor (cap-binding protein PB2, eg VX-787); anti-HA antibody (eg, MNAA4549A); interferons (for example, Grippferon), interferon inducers (for example, Kagocel).
  • Immune agonists are also possible (eg nitazoxanide).
  • the administration time for the compound of the present invention and the combination drug is not limited. They can be given to the patients to be treated at the same time or at different times.
  • the compound of the present invention and the combination drug can be administered as two or more compositions, independently of each active ingredient, or one composition containing each active ingredient.
  • the dose for the combination preparations can be selected appropriately in relation to the clinical dose.
  • the compounding ratio of the compounds of the present invention and the co-administered drugs can be appropriately selected depending on the treatment to be treated, the route of administration, the disease to be treated, symptoms, drug combination, and the like.
  • 1 part by weight of the compounds of the present invention can be used in combination with 0.01-100 parts by weight of co-administered drugs.
  • FIG. 1 Fragments of the packing of solvates I .2. IC 2 H 5 OH (A) and 1.2.1 -C 3 H 7 OH (B), obtained as a result of X-ray structural analysis of crystals using the Platon program.
  • the solvate molecules of ethanol and isopropanol are not shown for clarity.
  • NMR Nuclear magnetic resonance
  • HRMS High resolution mass spectra
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • the purity of the final compounds was determined by HPLC and was more than 98%.
  • HPLC conditions for evaluating purity were as follows: HPLC Shimadzu, XBridge C 18, 4.6 mm x 250 mm (3.5 ⁇ m); a gradient of 0.1% TFA in 5% acetonitrile / water (A) and 0.1% TFA acetonitrile (B); flow rate 0.5 ml / min; collection time 20 min; wavelength, UV 214 and 254 nm.
  • the preparative HPLC system included two sets of Shimadzu LC-8A pumps, a Shimadzu SCL IOAnr controller, and a Shimadzu SPD IOAnr detector.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° ⁇ , 200 ml of IN HCl was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred in an ice bath for 15 min.
  • To the mixture were added 50 ml of ethyl acetate and 100 ml of water, the organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (twice with 100 ml).
  • the combined organic extract was washed with water (twice 50 ml), brine, dried over Na 2 SO 4 and evaporated to dryness on a rotary evaporator.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 5 days, poured into a mixture of 200 ml of sat. NaHCCb solution and 200 ml of ethyl acetate.
  • the aqueous solution was separated and the ethyl acetate layer was washed again with sat. NaHCO 3 solution, brine, dried over Na 2 SC> 4 and evaporated on a rotary evaporator.
  • the product was purified by column chromatography (EuAc). Product 1.1.1 was obtained as a white powder (5.7 g, 97%).
  • the resulting mixture of diastereomers was recrystallized from 170 ml of ethyl acetate.
  • Diastereomer 1.3.1 was obtained as a white powder 1.46 g (25%).
  • the filtrate was evaporated to dryness on a rotary evaporator, the residue was separated on chiral HPLC, and diastereomer 1.2.1 was obtained, which left the column first, and diastereomer 1.3.1, which emerged from the column second. Additionally, 2.8 g of diastereomer 1.2.1 was recrystallized from 100 ml of isopropanol.
  • the absolute configuration of diastereomers 1.2.1 and 1.3.1 was established on the basis of XRD data (Table 4) of rhombic solvates (Figs. 1 and 2) 1.2.1 C2H5 and 1.2.1 T-C3H7 (ratios 4: 3 and 8: 3, respectively ) obtained by crystallization of diastereomer 1.2.1 from ethanol and isopropanol.
  • Example 8 (12 & RY 12-G (1053-5.10-DihydrothienoGZ, 2-c1 G21benzothiepin-10-yl] -4.8-dioxo-3.4.6.8.12.12a-hexahydro-1-G1.41oxazinoG3.4-c1pyridoG2.1- /1G1.2.41triazine-b-yl _ methyl carbonate 1.1.3 and its diasterioisomers 1.2.3. 1.3.3.
  • Example 12 (12a /? ⁇ ) -7- (Benzyloxy> 12-G (3.4-difluorophenyl) G phenyl) methyl! -3.4.12,12-tetrahydro-1H-G1.41oxazinoG3.4-c1pyridoG2,1-LP, 2,41triazine-6,8-dione 1.7.1 and its diastereomers 1.8.1. 1.9.1.
  • Example 13 (12aKU7-G hydroxy-12-G G3.4-diFluorophenyl ' ) ( ' pheny ' ) methyl1-3.4.12.12-tetrahydro-1N-P.41oxazinoG3.4-c1pyridoG2.1-LG1.2.41triazine- 6.8-dione (1.7.2) and its diastereomers 1.8.2 and 1.9.2.
  • Diasterioisomer 1.8.4 LC MS (20 min), m / z 528 (M + l), * H NMR (DMSO-cfe, 300 MHz, 80 ° ⁇ ) d 7.76 (m, 1H), 7.48 (m, 2H ), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 5.66 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.00 (m, 1H) , 3.75 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 1H).
  • the product obtained in example 15 was dissolved in 10 ml of dimethylacetamide and 259 mg (6.1 1 mmol, 5 eq.) Of LiCl was added to the solution. The mixture was heated to 80 ° C and stirred for 3 hours. The reaction mixture was evaporated to dryness on a rotary evaporator, 50 ml of 0.5 M HCl was added to the residue, stirred at room temperature for 10 min, and the resulting precipitate was filtered off. The precipitate was washed with water and dried in air. The product is purified by HPLC.
  • Example 17 (12aO-7- (Benzyloxy 12- 12-diphenylmethyl-3.4.12.12a-tetoahydro- ⁇ H- 1.41oxazinoG3.4-c1pyridoG2.1- / 1G1.2,41triazine-6.8-dione P.13. P.
  • reaction mass was cooled to room temperature, added 50 ml of ethyl acetate, washed with 50 ml of a saturated solution of NaHCO 3 , dried over Na 2 SC> 4 and evaporated to dryness on a rotary evaporator.
  • the resulting product was purified by column chromatography on silica gel with ethyl acetate.
  • G 41oxazino G3.4-c1pyridoG2.1 -L G 1, 2.41triazine-6.8-dione (1.13.21.
  • reaction mixture was evaporated to dryness on a rotary evaporator, 50 ml of 0.5N HC1 was added to the residue, and the product was extracted with EuAc (three times 30 ml each). The combined extract was washed with brine, dried over Na2SO4 and rotary evaporated to dryness.
  • Example 19 ((12a 10-12-Diphenylmethyl-3.4, 12.12a-tetrahydro-1H- [1, 41oxazinoG3.4-c1pyridoG2.1-RH1.2,41triazin-7-yl) oxy) methyl methyl carbonate P.13.4 ).
  • Prodrug 1.13.4 was obtained under the conditions described in example 7 by analogy with obtaining ( ⁇ (12aD) -12 - [(10 /?) - 5,10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl ] -4,8-dioxo-3,4,6,8,12,12 perennial-hexahydro-1H- [1, 4] oxazino [3,4-c] pyrido [2,1- /
  • Example 20 (12a7? 7- (Benzyloxy 12-Gbis (4-FluoroPhenyl methyl1-3.4.12.12a-tetrahydro-1N-G 1, 41oxazinoG3.4-c1pyridoG2.1 - / 1 G1, 2.41triazine-6.8-dione (1.14.1).
  • Prodragon 1.14.4 was obtained under the conditions described in example 7 by analogy with the preparation of ( ⁇ (12ai?) - 12 - [(105) -5, 10-dihydrothieno [3,2-c] [2] benzothiepin-10-yl ] -4,8-dioxo-3,4,6,8,12, 12- hexahydro- 1 H- [1, 4] oxazino [3,4-c] pyrido [2, 1 - /] [1, 2.4] triazin-6-yl ⁇ oxy) methyl methyl carbonate (1.1.4).
  • Example 23 In vitro activity of new inhibitors against influenza virus isolates in MDCK cell culture by enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA).
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • PROTOCOL 1 from ImQuest BioSciences was used to determine the activity of compounds from influenza A / Califomia / 2009 (H1N1) isolates.
  • MDCK cells canine kidney cells, CCL-34.
  • CCL-34 canine kidney cells, CCL-34.
  • DMEM fetal bovine serum
  • penicillin 100 U / ml penicillin
  • Cell viability was over 95% for cells to be used in the assay.
  • Cells were resuspended at 1 x 104 cells per well in tissue culture medium and added to flat bottom microtiter plates in a volume of 100 ⁇ l. The plates were incubated at 37 ° C / 5% CO2 overnight to ensure cell adhesion.
  • Influenza virus A / CA / 04/09 (NR-13685-) was obtained from BEI Resources (Manassas, VA) and grown in MDCK cells to produce parent virus pools. A pre-titrated aliquot of the virus was removed from the freezer (-80 ° C) and allowed to thaw slowly to room temperature in a biological cabinet.
  • the virus was resuspended and diluted in assay medium (DMEM supplemented with 2 mM L-glutamine, 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, 1 mM sodium pyruvate, 0.1 MM NEAA, and 1 ⁇ g / ml TPKK-treated trypsin) in this way, that the amount of virus added to each well in a volume of 100 ⁇ l be determined to kill 85 to 95% of the cells 4 days after infection (MOI 0.01).
  • assay medium DMEM supplemented with 2 mM L-glutamine, 100 U / ml penicillin, 100 ⁇ g / ml streptomycin, 1 mM sodium pyruvate, 0.1 MM NEAA, and 1 ⁇ g / ml TPKK-treated trypsin
  • Each plate contained cell control wells (cells only), virus control wells (cells plus virus), drug colorimetric wells (drug only), and experimental wells (drug plus cells plus virus). Samples were tested three times for potency with five half dilutions per compound.
  • the XTT solution was prepared daily as a 1 mg / ml stock in RPMI1640.
  • a solution of phenazine metasulfate (PMS, Sigma-Aldrich) was prepared at a concentration of 0.15 mg / ml in PBS and stored in the dark at -20 ° C.
  • XTT / PMS was prepared immediately before use by adding 40 ⁇ l of PMS per ml of XTT solution. Fifty microliters of XTT / PMS were added to each well of the plate and the plate was re-incubated for 4 hours at 37 ° C. The plates were sealed with adhesive plate sealers and gently shaken or inverted several times to mix the formazan soluble product and the plate was read
  • PROTOCOL 2 Research Institute of Vaccines and Serums named after I.I. Mechnikov FGBNU NIIVS named after II Mechnikov, Moscow was used to determine the activity of compounds of influenza isolates A / Aichi / 2/69 (H3N2) and A / Perth / 265/2009 (HlNlpdm09) (H275Y).
  • MDCK cells were seeded in 96-well Costar plates with an average density of 30,000-35,000 cells per well and grown in Eagle's minimal medium in the presence of 5% fetal calf serum and 10 mM glutamine until complete Before infection with the virus, the cells were washed 2 times with the medium without serum. The compounds under study were added to the cells in a 2-fold concentration in 100 ⁇ l of Eagle's minimal medium. 100 ⁇ l of the same medium was added to the viral control, and 200 ⁇ l to the cell control.
  • the studied samples and virus dilutions were prepared on a medium supplemented with 2.5 ⁇ g / ml of TRNC trypsin.After incubation of cells with the test preparations for 2 hours at 37 C, 100 ⁇ l were added to the wells, excluding the cell control allantoic virus diluted in a medium supplemented with 5 ⁇ g / ml of TRSK trypsin (from 0.1 to 5 pfu per cell). Further incubus plates were incubated for 24 hours in an atmosphere of 5% COg at 37 ° C.
  • Example 24 Pharmaceutical composition in the form of a tablet.
  • Starch (1700 mg), ground lactose (1700 mg), talc (400 mg), and 1200 mg of prodrug 1.1.4 or 1.11.4 or 1.14.4 were mixed and compressed into a bar.
  • the resulting bar was crushed into granules and sieved through a sieve to collect granules of 14-16 mesh.
  • the granules thus obtained were formed into suitable tablets weighing 80 or 160 mg each.
  • Example 25 Pharmaceutical composition in capsule form.
  • Prodrug of formula 1.1.4 or 1.1 1.4 or 1.14.4 was thoroughly mixed with lactose powder in a 2: 1 ratio. The resulting powder mixture was packaged in appropriately sized gelatin capsules of 36 or 72 mg per capsule.
  • the invention can be used in medicine and veterinary medicine.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Учитывая, что грипп является серьезной угрозой для общественного здравоохранения представляется целесообразным поиск новых противогриппозных препаратов, обладающих улучшенными характеристиками. Авторы обнаружили, что неизвестное ранее соединение общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма являются эффективным средством для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе гриппа. Соединение представлено формулой 1: (I) где R1 (6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, (7,8-дифтор-4,9- дигидротиено[2,23-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4-дифторфенил)(2- метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)-метил; R2 водородилизагцитнаягруппа, выбраннаяизряда, ключаюгцего (С1-СЗ алкил) оксикарбонилокси, {[(С1-СЗ алкил)оксикарбонил]-окси}метокси, { [2-(С1-СЗ алкил) оксиэтокси] карбонил } окси, ({ [( lR)-2- [(С 1 -СЗалкил)окси] - -метилэтокси } карбонил )окси, { [(38)-тетрагидрофуран-3-илокси]-карбонил}окси, [(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)карбонил]окси, { [(1-ацетилазетидин)-3- илокси]карбонил } окси, { [(С1-СЗалкил)оксикарбонил]-окси }метокси, ({ [2-(С1-СЗ алкил )оксиэтокси] карбонил } окси) метокси.

Description

Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-{] [1,2,4]триазин- 6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
Область техники
Данное изобретение относится к неизвестному ранее соединению - замещенному 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [1 ,2,4]триазин-6,8-диону, которое является эффективным средством для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе гриппа.
Предшествующий уровень техники
Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса гриппа, различающихся между собой антигенным спектром. По оценкам ВОЗ, от всех вариантов вируса во время сезонных эпидемий в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тыс. человек (большинство из них старше 65 лет), в некоторые годы число смертей может достигать миллиона.
Впервые вирус был выделен в 1930-е годы. Вирусы гриппа относятся к семейству Ортомиксовирусов (лат. Orthomyxoviridae) — семейство РНК-содержащих вирусов. Это семейство включает семь типов вирусов, в том числе, вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С, вирус гриппа D. Три типа вируса гриппа, которые идентифицированы антигенными различиями в их нуклеопротеине и матричном белке, заражают позвоночных следующим образом: Вирус гриппа А заражает людей, других млекопитающих и птиц и вызывает все пандемии гриппа. Вирус гриппа В заражает людей и тюленей. Вирус гриппа С заражает людей, свиней и собак. Вирус гриппа D заражает (выделен в 2012 году) сельскохозяйственных животных. Насколько известно, грипп D человеческие клетки не заражает.
Эпидемическое значение для людей имеют вирусы, содержащие три подтипа поверхностных белков гемагглютинина (НА) (Н1,Н2,НЗ) и два подтипа нейраминидазы (NA) (Nl, N2). Вирусы гриппа А и В содержат NA и НА в качестве основных структурных и антигенных компонентов вирусной частицы, обладающих гемагглютинирующей и нейраминидазной активностями. У вируса гриппа С нет нейраминидазы, он обладает вместо этого гемагглютинин-эстеразным (проникающим) белком (HEF). Значительным достижением современной биологии и медицины является разработка и внедрение в практику методов терапии вирусных инфекций, лечение, направленных на устранение причины возникновения заболевания, основанных на применении специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации.
Большинство противогриппозных препаратов, которые в настоящее время представлены на рынке, являются ингибиторами нейраминидазы (занамивир, озелтамивир, перимивир) или белка М2, формирующего протонные ионные каналы (амантадин, римантадин) [Hayden, F. G. Antivirals for influenza: historical perspectives and lessons learned. Antiviral Res 71, 372-8 (2006).]. Однако эти мишени, особенно последние, подвержены быстрым мутациям, которые могут придать противовирусную резистентность из-за неспособности вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) корректировать РНК во время репликации. Фактически, Всемирная программа по гриппу Всемирной организации здравоохранения сообщила, что> 99% штаммов сезонного гриппа А теперь устойчивы к амантадину и римантадину [Barr, I. G. et al. WHO recommendations for the viruses used in the 2013-2014 Northern Hemisphere influenza vaccine: Epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A(H1N1) pdm09, A(H3N2) and В influenza viruses collected from October 2012 to January 2013. Vaccine 32, 4713-25 (2014).]. Это привело к поиску новых противовирусных соединений, нацеленных на другие важные вирусные процессы [Yen, Н. L. Current and novel antiviral strategies for influenza infection. Curr Opin Virol 18, 126-134 (2016).]. В этой связи РНК-зависимая РНК-полимеразы (RdRp) или РЖ репликаза вируса гриппа сама по себе является привлекательной лекарственной мишенью, поскольку она относительно медленно развивает лекарственную устойчивость, сохраняется в генотипах и имеет важное значение для репликации вируса.
В последнее десятилетие понимание RdRp вируса гриппа резко расширилось за счет выяснения архитектуры эндонуклеазы вируса гриппа с высоким разрешением [Dias, A. et al. The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit. Nature 2009, 458, 914-918. Pflug, A. et al. Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter. Nature 2014, 516, 355-360.] и открытия полной гетеротримерной структуры RdRp [Hengrung, N. et al. Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from influenza C virus. Nature 2015, 527, 1 14-1 17.]. Находясь в ядрах инфицированных клеток, RdRp вируса гриппа представлена гетеротримером, состоящим из трех субъединиц: РА, РВ1 и РВ2. RdRp отвечает за репликацию и транскрипцию восьми разных сегментов РНК вирусного генома. Эта вирусная полимераза синтезирует вирусные мРНК, используя короткие Кэп-праймеры клетки хозяина. Эти Кэп-праймеры получаются из клеточных транскриптов (РНК) с помощью уникального "Кэп-зависимого" механизма (The cap-dependent mechanism). В заражённой клетке, вирусная субъединица РВ2 связывает Кэп pre-мРНК на их 5’ концах. После этого, эти связанные с субъединицой РВ2 САР-РНК расщепляются вирусной эндонуклеазой после 10-13 нуклеотидов. Биохимические и структурные исследования, показывали, что эндонуклеазный активный центр располагается на амино-терминальном участке из 209 аминокислотных остатков субъединицы РА. Этот домен имеет эндогенную РНК и ДНК эндонуклеазную активность, которая сильно активируется ионами марганца. Это соответствует наблюдениям, в которых сообщалось о зависимости от марганца эндонуклеазной активности интактной трёх-субъединичной полимеразы [Dias, A. et al., 2009]. Возможность ингибирования этой эндонуклеазной активности впервые была установлена почти четверть века назад на примере 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот (например, соединения Л1 А2) [J. Tomassini et al. Inhibition of cap (m7GpppXm)-dependent endonuclease of influenza virus by 4-substituted 2,4- dioxobutanoic acid compounds. Antimicrob. Agents Chemoter. 1994, 2827-2837].
Figure imgf000005_0001
Несколько позже были выделены из культуры Delitschia confertaspora природные ингибиторы Сар-зависимой транскриптазы вирусов гриппа А и В, представляющие собой замещенные 2,6-дикетопиперазины, в том числе Флутимид (Flutimide) (АЗ) и его аналоги [J. Tomassini et al. A Novel Antiviral Agent Which Inhibits the Endonuclease of Influenza Viruses. Antimicrob. Agents Chemoter. 1996, 1189-1193], а также синтетические препараты Фавипиравир (А4) [Furuta Y. et al. T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Research. 2009, 82 (3), 95-102.], и Пимодивир {AS) [Clark, M. P. et al. Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2. J Med Chem. 2014, 57, 6668-6678. Bym, R. A. et al. Preclinical activity of VX- 787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 1569-1582. https://ichgcp. net/clinical-trials- registry/NCT02342249] .
,
Figure imgf000006_0001
,
A3 A4 A5
Флутимид Фавипиравир Пимодивир
Фавипиравир (А4) препарат широкого спектра действия, который нацелен на многочисленные вирусные RdRps, включая вирус гриппа, был одобрен в Японии в 2014 г. и США в 2015 г. для экстренного использования в случае пандемии гриппа, несмотря на некоторые существенные опасения по поводу токсичности этого препарата [Nagata, Т. et al. Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic. Disaster Med Public Health Prep 9, 79-81 (2015).].
Пимодивир (AS) первый в своем классе ингибитор репликации вируса гриппа, который блокирует РВ2 активность комплекса вирусной полимеразы вируса гриппа [Clark, М. Р. et al. Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2. J. Med. Chem. 2014, 57, 6668-6678. Bym, R. A. et al. Preclinical activity of VX-787, a first- in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit. Antimicrob. Agents Chemother. 2015, 59, 1569-1582. https://ichgcp. net/clinical-trials-registry/NCT02342249]. Препарат находится в фазе 3 клинических исследований, посвященной оценке эффективности и безопасности пимодивира в сочетании со стандартным лечением у подростков, взрослых и пожилых пациентов с инфекцией гриппа А [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03376321].
Сравнительно недавно были запатентованы полигетероциклические ингибиторы Сар- зависимой эндонуклеазы, включающие фрагмент замещенной 2,4-диоксобутановой кислоты, в том числе ингибиторы А6, А7 [ЕР 2620436В 1 (приоритет 2010), https://patents.google.com/patent/EP2620436Bl], А8, А9 [US9827244B2 (приоритет 2016)] и AIO, AII [WO2016175224А 1 ; WO 2018030463 (приоритет 2016)].
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
В этом ряду ингибиторов, по-видимому, наиболее эффективным является, Балоксавир L10 (Baloxavir, Baloxavir acid, ВХА, (12а/г)-7-гидрокси-12-[(115)-5,11- дигидро[ 1]бензотиепино[3,4-6]пиридин-5-ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1#-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2, 1-/][1 ,2,4]триазин-6,8-дион), пролекарство которого Балоксавир марбоксил All (Baloxavir marboxil, ВХМ, S-033188) - торговое название Ксофлюза (Xofluza®) был утвержден в 2018 году для лечения инфекции гриппа А и В в Японии и в США.
Ксофлюза - первый почти за 20 лет пероральный противовирусный препарат с новым механизмом действия для лечения гриппа [S. Omoto at al. Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil. Scientific Reports 2018, 8, Article number: 9633].
Учитывая, что грипп, представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения (в глобальном масштабе ежегодные эпидемии приводят к 3-5 миллионам случаев тяжелой болезни, миллионам госпитализаций и до 650 000 смертей во всем мире) представляется целесообразным поиск новых противогриппозных препаратов, обладающих улучшенными характеристиками.
Авторы неожиданно обнаружили, что неизвестный ранее замещенный 3,4,12,12а- тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f] [1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, включающая это новое соединение фармацевтическая композиция, являются эффективными противогриппозными средствами.
Figure imgf000009_0001
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9- дигидротиено[2,23-с] [2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил , дифенилметил, (3 ,4-дифторфенил)(2- метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил; R2 - водород, или защитная группа.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «арил», используемый здесь, если не оговорено иначе, относится к замещенному или незамещенному фенилу (Ph), бифенилу или нафтилу; предпочтительно термин «арил» относится к замещенному или незамещенному фенилу. Арильная группа может быть замещена одним или несколькими фрагментами, выбранными из гидроксила, F, Cl, Br, I, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфокислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата и фосфоната, при необходимости защищенными или нет, известные специалистам в данной области, например, такие, как описанные в книге Грин Т.В. и Ватса П.Г.М. «Защитные группы в органических синтезах» (Т. W. Greene and Р. G. М. Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis,” 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999).
Термин «гетероарил», используемый здесь, относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, у которого один или несколько атомов кольца выбираются из S, О и N, а остальные атомы кольца - углеродные. Гетероарил включает среди прочего пиридинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензооксазолил или хиноксалинил.
Термин «алкил», используемый здесь, относится к насыщенным, линейным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры Cj-Сб алкильных радикалов включают среди прочего метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
Термин «защитная группа» используемый здесь, относится к заместителям, присоединенным к кислороду спиртовой группы, обычно используемым для блокировки или защиты функциональности спирта, или другого гидроксисоединения, что не мешает взаимодействию с соединением других функциональных rpynn._[In_book:_Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Editor: Peter G. M. Chapter 2, Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2D and l,3 DDiols. P. 17-471 , 2014. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9781 1 18905074] .Предпочтительно выбраны из ряда, включающего (С1-С3 алкил)оксикарбонилокси, {[(С1-С3 алкил)оксикарбонил]- окси}метокси, {[2-(С1-Сз ал кил)оксиэтокси] карбонил }окси, ({[(1/?)-2-[(С Сз алкил)окси]-1- метил этокси] } карбонил )окси, { [(35)-тетрагидрофуран-3 -илокси] -карбонил } окси,
[(тетрагидро-2Я-пиран-4-илокси)карбонил]окси, {[(1-ацетилазетидин)-3-илокси]карбонил) окси, {[(С1-С3 алкил)оксикарбонил]окси}метокси, ({[2-(С]-Сз алкил)оксиэтокси] карбонил} окси)метокси.
Термин «пролекарство» относится к соединениям по изобретению, которые расщепляются химически или метаболически и становятся, путем сольволиза или в физиологических условиях, соединением по настоящему изобретению, которое фармацевтически активно в естественных условиях. Пролекарства часто имеют более высокую растворимость, тканевую совместимость, доставку или замедленное высвобождение у млекопитающих (Bungard, Н., Desing of products, рр. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как, например, сложные эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией соединения исходной кислоты с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртов или аминов функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин «терапевтический коктейль» представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и, по крайней мере, один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «инертный наполнитель», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al.,“Pharmaceutical Salts” J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы. Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество субстанции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной «нагрузочной дозы», чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин «сольват» означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими, по существу, фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленными, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV. Раскрытие изобретения
Авторы неожиданно обнаружили, что неизвестный ранее замещенный 3,4,12,12а- тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма, включающая это новое соединение фармацевтическая композиция, являются эффективными противогриппозными средствами.
Figure imgf000015_0001
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9- дигидротиено[2,23-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил; R2 - водород или защитная группа, выбранная из ряда, включающего бензил, (С1-СЗ алкил)оксикарбонилокси, {[(С1-СЗ алкил)оксикарбонил]-окси}метокси, {[2-(С1-СЗ алкил)оксиэтокси]карбонил}окси, ({(1/?)-2-[(С1-СЗалкил)окси]-1- метилэтокси]}карбонил)окси, {[(35)-тетрагидрофуран-3-илокси]-карбонил}окси,
[(тетрагидро-2Я-пиран-4-илокси)карбонил]окси, { [( 1 -ацетилазетидин)-3- илокси]карбонил}окси, {[(С1-СЗ алкил)оксикарбонил]окси}метокси, ({[2-(С1-СЗ алкил)оксиэтокси]карбонил}окси)метокси.
Предпочтительным является:
( 12а R)- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1,
( 12ai?)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2, (12ai?)-12-[(10i?)-6, 7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3, 4, 12, а- тетрагидро- 1Я-[1, 4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[ 1,2, 4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000016_0001
2
где R - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12а/?)-7 -бензилокси- 12-(6,7 -дифтор- 5 , 10- дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4] оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.1),
( 12аЯ)-7-бензилокси- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5 , 10-дигидротиено [3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10- ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-У][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1),
( 12ай)-7 -бензилокси- 12-[( 10 ?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10- ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-_/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.2),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12- [( 105)-6,7 -дифтор-5 , 10-дигидротиено [3 ,2-с] [2] бензотиепин- 10- ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.2),
(12а/?)-7-гидрокси- 12-[( 10/?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2] бензотиепин- 10- ил]-3,4,12, 12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/1[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.2),
( 12а R)- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин- 10-ил)-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1- )[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.1.3), ( 12a/?)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с] пиридо[2, 1-/][1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.2.3),
( 12а/?)- 12-[( 10/?)-6,7 -дифтор-5 , 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил] -6, 8 - диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- \Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f) [ 1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.3.3),
{ [( 12а/?)- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил)-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-7 -ил]окси } метил метил карбонат (1.1.4),
( { ( 12а/?)- 12-[( 105)-6,7-д ифтор-5 , 10-дигидротиено [3 ,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил]-6,8- диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- \Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-7- ил}окси)метил метил карбонат (1.2.4),
({(12а/?)- 12-[( 10/?)-6,7 -дифтор-5, 10-дигидротиено[3 ,2 -с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8- диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, \-f\[\ ,2,4]триазин-7- ил}окси)метил метил карбонат (1.3.4),
их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000017_0001
Figure imgf000018_0001
Предпочтительным является:
( 12а/?)- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-3 ,4, 12, Па- тетрагидро- 1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][ 1,2, 4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.4,
( 12aR)- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.5,
( 12а/?)- 12-[( 10/?)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000019_0001
2
где R - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
(12а/?)-7-бензилокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -/] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1,
( 12а ?)-7-бензилокси- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4- ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1,
(12а/?)-7-бензилокси-12-[(10/?)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4- ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.1,
(12а/?)-7-гидрокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.2,
(12а/?)-7-гидрокси-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.2, (12а/?)-7-гидрокси-12-[(10.К)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.2,
(12а/?)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.4.3,
(12а7?)-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.5.3,
(12а/?)-12-[(10/?)- 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино [3 ,4-с]пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.6.3,
{[(12аЛ)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-7 -ил]окси}метил метил карбонат 1.4.4,
{[(12аД)-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.5.4,
{[(12ai?)-12-[(10/?)- 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4,12, 12а-тетрагидро-1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - ][1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.6.4,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000021_0001
1.4.3 1.5.3 1.6.3 Предпочтительным является:
( 12aR)- 12-[(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7,
( 12а /?)- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- \Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8,
( 12 а/?)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфени л)(фени л)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я-
[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000022_0001
где R - имеет вышеуказанное значение. Более предпочтительным является:
( 12а/?)-7 -бензилокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -j\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1),
( 12ai?)-7 -бензилокси- 12-[(/?)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1),
( 12а/?)-7-бензилокси- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.2),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион ( 1.8.2),
( 12а7?)-7-гидрокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.2),
( 12aR)~ 12-[(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил] -6,8-диоксо-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.7.3),
( 12aR)- 12-[(/?)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3 ,4,12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.8.3),
( 12а/?)- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- 1[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.9.3),
({(12а/?)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12, 12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.4),
({(12ai?)- 12-[(7?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6, 8-диоксо-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Я-
[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.4),
({(12ai?)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил) (фенил)метил]-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/) [ 1 ,2,4]триазин-7 -ил} окси)метил метил карбонат (1.9.4), его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000024_0001
Предпочтительным является:
( 12a/?)- 12-[(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 -[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10,
( 12а R)- 12-[(R)- (3 ,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12,12а- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1 1, ( 12а R)- 12-[(5 -(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4,12,12а- тетрагидро- 1 //-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -_/] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12а/?)-7-бензилокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 -J\ [ 1 ,2,4]триазин-6, 8-дион (1.10.1), (12а/?)-7-бензилокси-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]- 3,4,12, 12а-тетрагидро-1Я-[1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 - ] [ 1 , 2, 4]триазин-6, 8-дион (1.11.1),
( 12а/?)-7 -бензилокси- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]- 3,4,12,12а-тетрагидро-1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.2),
(12а-/?)-7-гидрокси-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/|[1 , 2, 4]триазин-6, 8-дион (1.1 1.2),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-/|[1 , 2, 4]триазин-6, 8-дион ( 1.12.2),
( 12а/?)- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/)[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.10.3), (12а/?)-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/| [ 1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.11.3),
( 12aR)- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4, 12, а- тетрагидро- 1#-[1, 4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][ 1,2, 4]триазин-7-ил метил карбонат (1.12.3),
({(12а/?)- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-7-ил } окси)метил метил карбонат (1.10.4),
({(12а R)- 12-[(7?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро-1#-[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -j][\ ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.11.4),
( { ( 12ai?)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4, 12, 12а- тетрагидро-1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.4),
их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Предпочтительным является:
( 12ai?)- 12-дифенилмети л-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 -[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000029_0001
1.13
2
где R - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12aR)-l -бензилокси- 12-дифенилметил-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2, 1 -/] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1),
( 12а ?)-7-гидрокси- 12-дифенилметил-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2, 1 -J\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.2),
( 12а К)- 12-дифенилметил-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.13.3),
({( \2aR)- 12-дифенилметил-3,4, 12,12а-тетрагидро- \Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - 1[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.4),
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма Предпочтительным является:
( 12а R)- 12-[бис(4-фторфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.14,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000030_0001
1.14 где R2 - имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительным является:
( 12ai?)-7 -бензилокси- 12-[бис(4-фторфенил) метил]-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Н- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1),
( 12а/?)-7 -гидрокси- 12-[бис(4-фторфенил) метил] -3 ,4 , 12, 12а-тетрагидро- 1 Н- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион ( 1.14.2),
( 12а/?)- 12-[бис(4-фторфенил) метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетраги дро- 1 Н- [1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.14.3),
({(12а/?)- 12-[бис(4-фторфенил) метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.4),
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000031_0001
Предметом данного изобретения является также способ получения соединений общей формулы 1, который включает получение 7-бензилоксипроизводных 1.1.1-1.14.1 взаимодействием ( 12а/?)-7-(бензилокси)-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]- пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-диона (2) соответственно с 6,7-дифтор-5,10- дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-олом (3) или с 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3- с\ [2]бензотиепин-4-олом (4), или с (3,4-дифторфенил)(фенил)метанолом (5), (3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанолом (6), дифенилметанолом (7) или с бис(4- фторфенил)метанолом (8)
Figure imgf000032_0001
Образующиеся в результате этой реакции 7-бензилоксипроизводные 1.1.1, 1.4.1, 1.7.1 и
1.10.1 разделяют на соответствующие диастериоизомеры 1.2.1, 1.3.1 , 1.5.1, 1.6.1 , 1.8.1 , 1.9.1 ,
1.11.1 1.12.1 строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (РСА). Так, например, диастереомер (12а/?)-7-(бензилокси)-12-[(105)-5, 10-дигидротиено[3,2- с ] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - /)[1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1) был перекристаллизован из этанола и изопропанола, в результате чего были получены ромбические кристаллы, которые по данным РСА представляют собой соответствующие сольваты с этанолом 1.2.1 С2Н5ОН и изопропанолом 1.2.1 -С3Н7ОН в соотношениях 4:3 и 8:3 представлены на Фиг. 1 и 2. Диастереомер ( 12аЛ)-7-бензилокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1) был перекристаллизован из смеси дихлорметан - гексан, в результате чего были получены кристаллы, которые по данным рентгеноструктурного анализа отнесены к триклинной кристаллическойя системе (Фиг. 3).
7-Бензило ксипроизводные 1.1.1-1.14.1 дебензилируют при нагревании в диметилсульфоксиде в присуствии хлористого лития в соответствующие 7- гидроксипроизводные 1.1.2-1.14.2, а последние превращают в пролекарства 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4. Исходный 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ол (3) является новым соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения. Согласно изобретению способ получения 6,7-дифтор- 5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ола (3) включает циклизацию 3,4-дифтор-2-[(3- тиенилтио)метил]-бензойной кислоты (3.6) в присуствии РС и восстановление образующегося 6,7-дифтор-5 , 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10(5Н)-она (3.7) боргидридом натрия (Схема 1).
Схема 1. Синтез 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ола (3).
Исходный 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-10-ол (4) является новым соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения.
Согласно изобретению способ получения 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3- с][2]бензотиепин-10-ола (4) включает циклизацию 3,4-дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]- бензойной кислоты (4.3) в присуствии РС и восстановление образующегося 6,7-дифтор- 5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10(5Н)-она (4.4) боргидридом натрия (Схема 2). Схема 2. Синтез 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-10-ола (4)
Исходный (3,4-дифторфенил)(фенил)метанол (5) является новыми соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения.
Согласно изобретению способ получения (3,4-дифторфенил)(фенил)метанола (5) заключается в восстановлении 3,4-дифторбензофенона (5.1) боргидридом натрия (Схема 3).
Figure imgf000035_0001
5.1
Схема 3. Синтез (3,4-дифторфенил)(фенил)метанола (5).
Исходный (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанол (6) является новым соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения. Согласно изобретению способ получения (3,4-дифторфенил)(2- метилсульфанилфенил)метанола (6) заключается в восстановлении (3,4-дифторфенил)[2- метилсульфанил)фенил]метанона (6.6) боргидридом натрия (Схема 4).
Figure imgf000036_0001
6.6
Схема 4. Синтез (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанола (6).
Новые 7-гидрокси-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 H- [ 1 ,4] оксазино [3 ,4-с] пир идо [2,1-
/\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дионы, содержащие в положении 12 диарилметильные заместители, в отличие от Балоксавира (ВХА) являются перорально доступными ингибиторами вируса гриппа с достаточно высокой биодоступностью. При этом Смаке и AUCnocn ингибиторов на 1-2 порядка лучше этих параметров ВХА. Таблица 1. Фармакокинетические параметры в плазме при РО мышам препаратов в дозе 15мг/кг.
Figure imgf000037_0001
Ке1 - константа элиминации.
Т1/2 - период полувыведения.
АТГСпосл - площадь под кривой «концетрация-время» от момента введения препарата до определения последней поддающийся количественному измерению концетрации.
AUCINF - площадь под фармакокинетической кривой (зависимость концетрации от времени) от 0 до бесконечности.
М Тпосл - среднее время удержания в неизменном виде в организме от момента введения препарата до определения последней поддающийся количественному измерению концетрации.
Фармакокинетические параметры, в частности, Смаке и АТГСпосл в плазме при РО введениии мышам (Табл. 2) новых проингибиторов в 10-40 раз превышают таковые Балоксавира марбоксила (ВХМ). Таблица 2. Фармакокинетические параметры в плазме при РО мышам препаратов в дозе 15мг/кг.
Figure imgf000038_0001
7-Гидроксипроизводные 1.1.2-1.14.2 являются наномолярными ингибиторами изолятов вируса гриппа. Так, например, активность ингибиторов 1.8.2, 1.9.2, 1.13.2 и 1.14.2 в отношении изолятов гриппа A/California/2009 (H1N1) в культуре клеток MDCK имеет значение ЕС5о=2-М нМ, практически совпадающее с этой активностью Балоксавира (по нашим данным ECso=2.4 нМ). Ингибитор 1.3.2 в отношении изолятов гриппа
A/Califomia/2009 (H1N1), A/Aichi/2/69 (H3N2) и A/Perth/265/2009 (HlNlpdm09) (H275Y) в культуре клеток MDCK даже превышает в идентичных условиях активность Балоксавира (ВХА) (Табл. 3).
Таблица 3. Противовирусная активность нового ингибитора 1.2.2 и ВХА в отношении изолятов вирусов гриппа А в культуре клеток MDCK.
Figure imgf000038_0002
Предметом настоящего изобретения является применение 7,8-дифтор-5,10- дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ола (3), 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3- с][2]бензотиепин-10-ола (4), (3,4-дифторфенил)(фенил)метанола (5), (3,4-дифторфенил)(2- метилсульфанилфенил)метанола (6), дифенилметанола (7) и бис(4-фторфенил)метанола (8) в качестве полупродукта синтеза соединений общей формулы 1.
Предметом настоящего изобретения является применение 7-бензилоксипроизводных
1.1.1-1.14.1 в качестве полупродукта синтеза соответствующих 7-гидроксипроизводных 1.1.2- 1.14.2.
Предметом настоящего изобретения является применение 7-гидроксипроизводных
1.1.2-1.14.2 в качестве полупродукта синтеза пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4.
Предметом настоящего изобретения является применение 7-гидроксипроизводных
1.1.2-1.14.2, или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, и их кристаллической или поликристаллической формы, в качестве ингибитора вируса гриппа.
Предметом настоящего изобретения является применение соединений 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в качестве проингибиторов (пролекарств) вируса гриппа.
Предметом настоящего изобретения является применение ингибиторов 1.1.2-1.14.2 или пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм для лечения или профилактики вирусных заболевания.
Предметом данного изобретения является противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из ряда 1.1.2-1.14.2 или ряда пролекарств
1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или ряда их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в терапевтически эффективном количестве для лечения или профилактики вирусных заболеваний.
Более предпочтительной является противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из ряда 1.1.2- 1.14.2 или ряда пролекарств 1.1.3-1.14.3 и
1.1.4-1.14.4 или ряда их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм в терапевтически эффективном количестве для лечения или профилактики гриппа. Предметом данного изобретения является способ лечения и / или профилактики вирусного заболевания, характеризующийся введением пациенту соединения, выбранное из ряда 1.1.2-1.14.2 или ряда пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или ряда их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов, и их кристаллических или поликристаллических форм или фармацевтической композиции по данному изобретению.
С целью лечения вышеупомянутых заболеваний, в том числе гриппа, у людей соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде порошка, гранулы, таблеток, капсул, пилюль, жидкости и т.п. или парентерально в виде инъекций, суппозиториев, чрескожное лекарственное средство, ингалятор и тому подобное. Эффективные дозы настоящих соединений могут быть смешаны с эксципиентами, подходящими для дозированной формы, такими как наполнители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических препаратов. Для подготовки инъекции стерилизацию проводят с подходящим носителем.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться перорально или парентерально. Для перорального введения обычно используемые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, порошок и капсулы, могут быть получены в соответствии с обычными способами. Для парентерального введения можно использовать подходящую обычную лекарственную форму, такую как инъекция.
Эффективные дозы соединений по настоящему изобретению могут быть смешаны с различными фармацевтическими эксципиентами, подходящими для лекарственной формы, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических композиций.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболевания, пути введения, возраста или веса пациента. Обычная пероральная доза для взрослых составляет от 0,1 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 1 до 20 мг/кг в день. Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно определяется исходя из возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, пути введения и тому подобного. Обычная пероральная доза для взрослых находится в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в день. Парентеральная доза для взрослых значительно варьируется в зависимости от пути введения, но обычно находится в диапазоне от 0,005 до 10 мг / кг в день, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг в день. Дозу можно вводить один раз в день или можно разделить на несколько суточных доз. Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее называемые комбинированными лекарственными средствами) для увеличения активности соединения, уменьшения дозы соединения или тому подобного.
В случае лечения гриппа соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с ингибитором нейраминидазы (например, Озелтамивир, Занамивир, Перамивир, AV-5080, Инабиру и тому подобное); РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы (например, Favipiravir); М2-ингибитор белка (например, Амантадин); РВ2-ингибитор связывания белка (cap-binding protein РВ2, например, VX-787); анти-НА-антитело (например, МНАА4549А); интерфероны (например, Гриппферон), индукторы интерферона (например, Кагоцел). Также возможны иммунные агонисты (например, нитазоксанид). В этом случае время введения для соединения по настоящему изобретению и комбинированного лекарственного средства не ограничено. Их можно назначать пациентам, которых нужно лечить, в то время или в разное время. Кроме того, соединение настоящее изобретение и комбинированное лекарственное средство можно вводить в виде двух или более композиций, независимо от каждого активного ингредиента или одной композиции, содержащей каждый активный ингредиент.
Доза для комбинированных препаратов может быть выбрана соответствующим образом в отношении клинической дозы. Соотношение компаундирования соединений по настоящему изобретению и совместно вводимых лекарственных средств может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от подлежащего лечению, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов, комбинации лекарств и тому подобного. Для введения у людей, например, 1 часть по массе соединений по настоящему изобретению может использоваться в комбинации с 0,01-100 весовых частей совместно вводимых лекарств.
Изобретение иллюстрируется следующими чертежами:
Фиг. 1. Фрагменты упаковки сольватов I .2. I C2H5OH (А) и 1.2.1 -С3Н7ОН (Б), полученные в результате рентгеноструктурного анализа кристаллов с использованием программы Platon. Фиг. 2. Общий вид одной из двух симметрически-независимых молекул соливатов 1.2.1 С2Н5ОН (А) и 1.2.1 /-С3Н7ОН (Б), в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний р=50%. Сольватные молекулы этанола и изопропанола для ясности не показаны.
Фиг. 3. Общий вид молекулы 1.9.1 в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний р=50% (А) и версия полученная с использованием программы Platon (Б).
Лучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется, но не ограничивается посредством примеров синтеза соединений общей формулы 1 и их испытаний.
Общие процедуры по химии. Все химические вещества и растворители использовались в том виде, в котором они были получены от поставщиков, без дальнейшей очистки. Неочищенные реакционные смеси концентрировали при пониженном давлении путем удаления органических растворителей на роторном испарителе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (NMR) регистрировали с использованием спектрометра Bruker DPX-400 при комнатной температуре (к.т.) с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (d) представлены в частях на миллион (ppm), а сигналы представлены в виде s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) или br s. (широкий синглет).
Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получали на масс-спектрометре Orbitrap Elite (Thermo, Бремен, Германия), оборудованном источником ионов HESI.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Чистота конечных соединений была определена с помощью ВЭЖХ и составляла более 98%. Условия ВЭЖХ для оценки чистоты были следующими: ВЭЖХ Shimadzu, XBridge С 18, 4,6 мм х 250 мм (3,5 мкм); градиент 0,1% TFA в 5% ацетонитриле / воде (А) и 0, 1% TFA ацетонитриле (В); скорость потока 0,5 мл / мин; время сбора 20 мин; длина волны, УФ 214 и 254 нм. Система препаративной ВЭЖХ включала два набора насосов Shimadzu LC-8A, контроллер Shimadzu SCL IOAnr и детектор Shimadzu SPD IOAnr. Использовали колонку Reprosil-Pur C18-AQ 10 мкм, 250 мм х 20 мм. Подвижная фаза имела градиент 0,1% TFA в воде (А) и 0,1% TFA в ацетонитриле (В). ЖХ / МС (LC/MS) проводили на системе РЕ Sciex API 165 с использованием электрораспыления в режиме положительных ионов [М + Н]+ и системы ВЭЖХ Shimadzu, оснащенной колонкой Waters XBridge Cl 8 3,5 мкм (4,6 мм х 150 мм). Диастериоизомеры делили на хиральной ВЭЖХ Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA F, 250x30.00 mm. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектор: УФ, 215 нм.
Рентгеноструктурное исследование образцов проводили на дифрактометре Bruker АРЕХ2 DUO с использованием CuKa-излучения (графитовый монохроматор, w- сканирование). Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены МНК в анизотропном полноматричном приближении по F2 hki- Атомы водорода ОН групп сольватных молекул этанола и изопропанола локализованы в разностных Фурье-синтезах, а положения остальных атомов рассчитаны геометрически. Все атомы водорода уточнены в изотропном приближении по модели наездника. Расчеты проведены с использованием программ SHELXTL PLUS [Sheldrick, G.M. Acta Cryst. 2008, A64: 112-122] и 01ex2 [Dolomanov, O.V. et al. J. Appl. Cryst. 2009, 42, 339-341].
Пример 1. 6,7-Дифтортиено13.2- -он (4.1) и 6.7-дифтор-5.10-
Figure imgf000043_0001
дигидротиеноГ3.2-с!Г21бензотиепин-10-ол (3) получают по схеме 1.
К раствору 30 г (174.3 ммоль, 1экв.) 3,4-дифтор-2-метилбензойной кислоты (3.1) в 300 мл метанола прибавили по каплям 207 г (1.74 моль, 10 экв.) хлористого тионила. Смесь нагрели до кипения с обратным холодильником и выдержали 17 часов. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, остаток залили водой, продукт отфильтровали и сушили на воздухе. Получали 26.4 г метилового эфира 3,4-дифтор-2-метилбензойной кислоты (3.2) в виде белого кристаллического порошка: *Н NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.77 - 7.67 (m, 1Н), 7.04 (dd, J= 16.9, 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (d, J= 2.7 Hz, 3H).
К раствору 28.0 г (150.4 ммоль, 1 экв.) полученного эфира 3.2 в 650 мл тетрахлорметана при перемешивании и комнатной температуре прибавили 67.0 г (376.0 ммоль, 2.5 экв.) N- бромсукцинимида. Реакционную массу нагрели до кипения и одной порцией прибавили 360 мг (1.5 ммоль, 0.01 экв.) перекиси бензоила. Реакционную массу перемешивали при кипячении с обратным холодильником 17 часов. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, осадок отфильтровали и промыли тетрахлорметаном. Фильтрат упарили на роторном испарителе, а остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат:гексан 1 :9). Получали 39.9 г метилового эфира 2-(бромметил)-3,4-дифтор- бензойной кислоты (3.3) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии, давая белые кристаллы:’Н NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.87 - 7.77 (m, 1Н), 7.19 (dd, J= 16.8, 8.8 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 2.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).
К суспензии 12.5 г (90.3 ммоль, 1.5 экв.) К2СО3 и 3.9 г (12.0 ммоль, 0.2 экв.) CS2CO3 в 70 мл ДМФ прибавили 7.0 г (60.2 ммоль, 1.1 экв.) тиофен-3 -тиола (3.4) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. К реакционной массе прибавили 14.5 г (54.7 ммоль, 1 экв.) метилового эфир 2-(бромметил)-3,4-дифторбензойной кислоты (3.3) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 17 часов. Смесь упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 150 мл этилацетата и 250 мл воды. Органический слой отделили и воду экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищен методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат = 1 :0—100: 1—50: 1—10: 1). Получили 12,2 г метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(3- тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.5) в виде желтого масла: 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.72 - 7.66 (m, 1Н), 7.56 (dd, J= 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J= 3.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 5.0, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
К раствору 7.9 г (26.3 ммоль, 1 экв.) метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(3- тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.5) в 80 мл метанола прибавили раствор 5.0 г (1 18.4 ммоль, 4.5 экв.) гидрата гидроксида лития в 40 мл воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 17 часов и упарили на роторном испарителе досуха. К остатку прибавили 100 мл воду, 2N НС1 до pH ~ 1-3 и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок фильтруют и сушат на воздухе. Получили 7 г 3,4- дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.6) в виде белого порошока: 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 13.36 (br.s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.56 (dd, J = 5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 4.48 (s, 2H).
К раствору 1.0 г (3.5 ммоль, 1 экв.) 3,4-дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.6) в 120 мл бензола прибавили 0.87г (4.2 ммоль, 1.2 экв.) РС и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течении 10 мин, затем охладили до комнатной температуры. Через реакционную массу пропускали аргон (слабый ток) 10 мин. для удаления хлористого водорода. Реакционную массу охладили до 0°С и прибавили по каплям 0.91 г (3.5 ммоль, 1 экв.) тетрахлорида олова. Реакционную массу перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охладили. К реакционной массе прибавили 70 мл эфира и смесь промыли дважды по 50 мл 2N НС1, 50 мл воды, рассолом, сушили над Na2SC>4 и упарили досуха на роторном испарителе. Продукт выделен методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат = 30: 1-20:1). Получили 3,9 г 6,7-дифтортиено[3,2-с][2]бензотиепин-10(5Н)-она (3.7) в виде желтого порошка: 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 8.07 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 2H), 7.23 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H).
К суспензии 3.9 г (14.5 ммоль, 1 экв.) 6,7-дифтортиено[3,2-с][2]бензотиэпина-10(5Н)- она (3.7) в 100 мл метанола прибавили 0.28 г (7.3 ммоль, 0.5 экв.) боргидрид натрия и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, к остатку прибавили 100 мл насыщ. раствор NaHCC>3 в воде. Продукт отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. Получили 3,9 г 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ола (3) в виде желтоватого порошка: ]Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.47 - 7.26 (m, ЗН), 6.84 - 6.63 (m, 2H), 6.27 (s, 1Н), 4.59 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 14.3 Hz, 1H).
Пример 2. 7.8-Дифтор-4.9-дигидротиено Г2.3-с1Г21бензотиепин-4-ол (41 получают по схеме 2.
К суспензии 8.9 г (64.5 ммоль) К2СО3 и 2.8 г (8.6 ммоль) CS2CO3 в 50 мл ДМФ прибавили 5.0 г (43.0 ммоль) тиофен-2 -тиола (4.1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной массе прибавили 11.4 г (43.0 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-3,4-дифторбензойной кислоты (3.3) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов. Полученную смесь упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 150 мл этилацетата и 250 мл воды. Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищен методом колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметан-гексан 1 : 4). Получили 9.2 г метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(2- тиенилтио)метил]бензойной кислоты (4.2) в виде желтого масла. 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.76 - 7.70 (m, 1H), 7.64 (dd, J = 5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 18.1, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 5.3, 3.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.93 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H). К раствору 9.2 г (30.6 ммоль) метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]- бензойной кислоты (4.2) в 50 мл метанола прибавили раствор 2.6 г (45.9 ммоль) КОН в 50 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 часов, затем отогнали метанол при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали дважды по 50 мл эфира после чего подкислили 2N НС1 до pH ~ 1-3. Выпавший осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Получали 8.4 г 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (4.3) в виде белого порошка. *Н NMR (400 MHz, DMSO) d 13.36 (s, 1Н), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.63 (dd, J= 5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 17.8, 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 4.44 (s, 2H).
К раствору 4.2 г (4.7 ммоль) 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (4.3) в 70 мл бензола прибавили 3.7 г (17.6 ммоль) РС и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течении 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Через реакционную массу для удаления хлористого водорода пропускали 10 мин аргон (слабый ток). Реакционную массу охлаждали в бане лед-вода до 0°С и прибавляли по каплям 3.8 г (14.7ммоль, 1экв.) тетрахлорида олова. Реакционную массу перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной темературы. К реакционной массе прибавляли 70 мл эфира и промывали дважды по 50 мл 2N НС1, 50 мл воды, рассолом, сушили над Na2S04 и упаривали досуха на роторном испарителе. Продукт выделен методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат 20: 1). Получали 1.8 г 7,8-дифтортиено[2,3-с][2]бензотиепин-4(9Н)-она (4.4) в виде желтого порошка. 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.62 - 7.45 (m, 4H), 4.49 (s, 2H).
К суспензии 1.8 г (6.7 ммоль) 7,8-дифтортиено[2,3-с][2]бензотиепин-4(9Н)-она (4.4) в 50 мл метанола прибавляли 0.25 г (6.7 ммоль) боргидрид натрия и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, остаток суспендировали в 50 мл хлористого метилена, промывали 50 мл насыщенного раствора ИаНСОз. Метиленовый раствор сушили над Na2SC>4 и упаривали досуха. Остаток в колбе закристаллизовался. Продукт промывали водой и сушили на воздухе. Получали 1.7 г 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ола (4) в виде желтоватого порошка. !Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.25 - 7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J= 4.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J= 3.9 Hz, 1H). Пример 3. (3,4-Дифторфенил)('Фенил метанол (5) получают аналогично синтезу спиртов 3 и 4 из соответствующих кетонов 3.7 и 4.4. (3,4-Дифторфенил)(фенил)метанол (5): LC-MS (ESI, 20 min), 221 (М+Н)+; !Н NMR (DMSO-</6, 400 MHz) d 7.29-7.42 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J= 4.0 Hz, 1H).
Пример 4. ('3.4-ДиФторФенил)(2-метилсульфанилфенил)метанол (6),
К суспензии 1 1.0 г (79.4 ммоль, 1.5 экв.) К2СО3 и 3.5 г (10.6 ммоль, 0.2 экв.) CS2CO3 в 50 мл ДМФ прибавили 10.0 г (52.9 ммоль, 1 экв.) 1-бром-2-тиофенол (6.1) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. К реакционной смеси прибавили 11.3 г (79.4 ммоль, 1.5 экв.) подметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают водой, рассолом и сушат над Na2SC>4. Растворитель упарили на роторном испарителе досуха и продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получили в виде желтого масла 10.4 г (97%) 1-бром-2- метилсульфанилбензола (6.2): !Н NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.54 (dd, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.15 (d, = 7.9 Hz, 1H), 7.02 (td, J= 7.8, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
К раствору 18.7 г (118.3 ммоль, 1 экв.) 3,4-дифторбензойной кислоты (6.4) в 374 мл хлористого метилена медленно прибавили 20.1 г (124.2 ммоль, 1.05 экв.) CDI и перемешивали при комнатной температуре в течении 15 минут до прекращения выделения СОг. К реакционной смеси прибавили 12.7 г (130.1 ммоль, 1.1 экв.) гидрохлорида N, О- диметилгидроксиламина и перемешивали при комнатной температуре 17 ч. Смесь разбавили 400 мл воды, слои разделили и водный слой экстрагировали хлористым метиленом (дважды по 100 мл). Объединенные органические слои промывают 200 мл воды, 100 мл рассола, сушат над Na2S04 и упаривают на роторном испарителе. Получают в виде бесцветного масла 12 г (50%) З -дифтор-М-метокси-Ы-метилбензамида (6.5):
'Н NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.66 - 7.57 (m, 1Н), 7.57 - 7.49 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 18.1, 8.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
К суспензии 1.49 г (61.4 ммоль, 1.2 экв.) Mg в 60мл ТГФ прибавили 10.4 г (51.2 ммоль, 1 экв.) 1 -бром-2 -(метилсульфанил)бензола (6.2) и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Получали раствор [2-(метилсульфанил)фенил]магнийбромида (6.3) в ТГФ.
К охлажденному до (-78)°С (ацетон, сухой лед) раствору 10.3 г (51.2 ммоль, 1 экв.) 3,4- дифтор-1 -метокси-М-метилбензамида (6.5) в 60 мл ТГФ по каплям прибавили раствор [2- (метилсульфанил)фенил]магнийбромида (6.3) в ТГФ, поддерживая температуру (-78) - (- 60)°С. Смесь перемешивали при (-70)°С в течение 15 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течении 17 часов. Реакционную массу охладили до 0°С, к реакционной массе прибавили 200 мл IN НС1 и смесь перемешивали в ледяной бане в течение 15 мин. К смеси прибавили 50 мл этилацетата и 100 мл воды, органический слой отделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (дважды по 100 мл). Объединенный органический экстракт промыли водой (дважды по 50 мл), рассолом, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат: гексан = 30:1—20:1). Получали в виде бесцветного масла 3.6 г (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанона (6.6): *Н NMR (400 MHz, CDCI3) d 7.71— 7.64 (m, 1Н), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
К раствору 3.6 г (13.6 ммоль, 1 экв.) (3,4-дифторфенил)(2- метилсульфанилфенил)метанона (6.6) в 36 мл метанола прибавили 0.26 г (6.8 ммоль, 0.5 экв.) NaBPLt и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, к остатку прибавили 10 мл 2N НС1 и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси порциями прибавили насыщенный раствор 100 мл NaHC03 и органический продукт экстрагировали этилацетатом (трижды по 60 мл). Объединенный экстракт промывали рассолом, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан:этилацетат = 30:1—15: 1—9:1—7:1—5:1). Получали в виде бесцветного масла 2.9 г (77%) (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанола (6): 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.51 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.26 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 7.13 - 7.07 (m, 1H), 6.10 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J= 4.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
Пример 5. ( 12aR)-7 -(Бензилокси)- (5A 0- дигидро ГЗ ,2-cl Г21 бензотиепин- 10-ил )-
Figure imgf000048_0001
3 ,4 Л 2.12а-тетрагидро- 1 Н-Г 1 ,41оксазиноГЗ,4-с1 пиридоГ2.1 -el [ 1 ,2.41триазин-6.8-дионы 1.1.1 и его диастереомеры 1.2.1. 1.3.1.
К смеси 3.3 г (10.1 ммоль, 1экв.) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2,Ы][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 4.1 г (15.2 ммоль, 1.5 экв.) 6,7-дифтор-5,10- дигидротиено[3,2-с][2]бензотиэпин-10-ола (3) прибавили 64.3 г (101 ммоль, 10 экв.) 50% ТЗР в этилацетате. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 5 дней, вылили в смесь 200 мл насыщ. раствора NaHCCb и 200 мл этилацетата. Водный раствор отделили и слой этилацетата снова промыли насыщ. раствором NaHC03, рассолом, сушили над Na2SC>4 и упарили на роторном испарителе. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАс). Продукт 1.1.1 получен в виде белого порошка (5.7 г, 97%). Полученная смесь диастереомеров перекристаллизована из 170 мл этилацетата. Осадок отфильтрован и промыт на фильтре этилацетатом. Получен диастереомер 1.3.1 в виде белого порошка 1.46 г (25%). Фильтрат упарен на роторном испарителе досуха, остаток разделяли на хиральной HPLC, получали диастереомер 1.2.1, который выходил из колонки первым, и диастереомера 1.3.1, который выходил из колонки вторым. Дополнительно перекристаллизовали 2.8 г диастереомера 1.2.1 из 100 мл изопропанола. Абсолютная конфигурация диастереомеров 1.2.1 и 1.3.1 установлена на основании данных РСА (Табл. 4) ромбических сольватов (Фиг. 1 и 2) 1.2.1 С2Н5 и 1.2.1 Т-С3Н7 (соотношениях 4:3 и 8:3 соответственно), полученных в результате кристаллизации диастереомера 1.2.1 из этанола и изопропанола.
Таблица 4. Основные кристаллографические данные и параметры уточнения 1.2.1 С2Н5 и 1.2.1 /-С3Н7.
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Диастереомер 1.2.1 : LC MS, m/z 580 (M+l); ]H NMR (400 MHz, DMSO) 67.76 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, 5.4 Hz, 1H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 5.76 - 5.65 (m, 2H), 5.34 - 5.22 (m, 2H), 5.15
(d, J - 11.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.73 - 3.66 (m, 1H), 3.39 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 2.96 - 2.86 (m, 1H), 1.04 (d, J= 6.0 Hz, 1H). Диастереомер 1.3.1 : LC MS, m/z 580 (M+l); *H NMR (400 MHz, DMSO) 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 - 7.29 (m, 6H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.88 - 5.80 (m, 2H), 5.49 - 5.34 (m, 1H), 5.25 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.14 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.35 (dd, J= 9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J= 10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.70 - 3.59 (m, 1H), 3.36 (t, J= 10.3 Hz, 1H), 3.28 - 3.19 (m, 1H), 2.99 - 2.81 (m, 1H).
Пример 6. ( 7-гидрокси- 12-Г5 Л 0- дигидро ГЗ.2-cl Г21бензотиепин- 10-ил УЗ .4.12.12а-
Figure imgf000051_0001
тетрагидро-1Н-Г1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-е1Г1.2.41триазин-6.8-дион 1.1.2 и его диастереомеры 1.2.2 и 1.3.2,
К раствору 0.173 моль (1 экв.) ( 12а7?)-7-(бензилокси)- 12-(5, 10-дигидро[3,2- с] [2]бензотиепин- 10-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - е][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.1.1) или его диастереомеров 1.2.1 и 1.3.1 в 15 мл диметилацетамида прибавили 36 мг (0.863 ммоль, 5 экв.) LiCl, реакционную массу нагрели до 80°С и перемешивали в течении 2 часов. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 50 мл водного 0.5N НС1 и продукт экстрагировали этилацететом (трижды по 30 мл). Объединенный экстракт промыли рассолом, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Остаток очищена методом HPLC и получили, соответственно ингибитор 1.1.2 (LC MS, m/z 454 (М+1)), или его диастереомеры 1.1.2, 1.3.2 (LC MS, m/z 454 (М+1)). Ингибитор 1.1.2 представляет собой по данным NMR смесь диастереомеров 1.2.2 и 1.3.2 в соотношении 65:35.
Диастереомер 1.2.2: LC MS, m/z 454 (М+1); 'H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.53 - 7.37 (m, ЗН), 7.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J= 14.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 10.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J= 14.2 Hz, 1H), 3.90 - 3.81 (m, 1H), 3.70 - 3.56 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 1H).
Диастереомер 1.3.2: LC MS, m/z 454 (M+l); *H NMR (400 MHz, DMSO) 6 7.76 (d, J= 5.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J= 18.5, 8.3 Hz, 1H), 7.05 - 6.87 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.56 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J= 14.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J= 9.8, 2.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 11.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J= 14.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 1H), 3.76 - 3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 2H), 3.05 - 2.94 (m, 1H); Пример 7. (4(12a Ю- 12-f( 1051-5, 10- Д иги дротиено с] Г21 бензотиепин- 10-ил1-4,8- диоксо-3.4.6.8.12.12а-гексагидро- 1Я-Г 1 ,41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1 -Л Г 1 ,2.41триазин-6- ил)окси)метил метил карбонат 1.1.4 и его диастериоизомеры 1.2.4. 1.3.4.
К суспензии 0.5 ммоль соединения 1.1.2 или его диастереомера 1.2.2, 1.3.2 в 1 мл диметилацетамида прибавили 93 мг (0.75 ммоль) хлорметил метил карбоната, 137 мг (1.0 ммоль) карбоната калия и 82 мг (0.5моль) йодистого калия, затем реакционную массу нагрели до 60°С и перемешивали в течении 48 часов. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 10 мл 0.5N НС1 и продукт экстрагировали ЕЮ Ас (трижды по 30 мл). Объединенный экстракт промыли 30 мл насыщенного водного раствора NaHC03, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Остаток чистили HPLC. Получили соответственно пролекарство 1.1.4 (LC MS, m/z 578 (М+1)) или его диастериоизомеры 1.2.4 (LC MS, m/z 578 (М+1)), 1.3.4 (LC MS, m/z 578 (М+1)).
Пример 8. ( 12&RY 12-Г( 1053-5.10-ДигидротиеноГЗ ,2-с1 Г21бензотиепин- 10-ил]-4.8-диоксо- 3.4.6.8.12.12а-гексагидро-1 -Г1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-/1Г1.2.41триазин-б-ил _ метил карбонат 1.1.3 и его диастериоизомеры 1.2.3. 1.3.3.
Продраги 1.1.3 (LC MS, m/z 548 (М+1)), 1.2.3 (LC MS, m/z 548 (М+1)) и 1.3.3 (LC MS, m/z 548 (М+1)) получали аналогично примеру 6, используя метиловый эфир хлормуравьиной кислоты для карбометоксилирования соответственно соединений 1.1.2, 1.2.2 и 1.3.2.
Пример 9. (Бензилокси)-12-(7,8-дифтор-4.9-дигидротиеноГ2.3-
Figure imgf000052_0001
с1Г21бензотиепин-4-ил~)-3.4.12.12а-тетрагидро-1Я-Г1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-
ЛГ1.2.41триазин-6.8-дионы 1.4.1 н его диастереомеры 1.5.1. 1.6.1.
К раствору 4.6 ммоль 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ола (4) в 50 мл пиридина при 0°С прикапали 0.52 г (4.6 ммоль) мезилхлорида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Затем к смеси добавили 7-(бензилокси)- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6, 8-дион (2) и перемешивали при 70°С еще 24 ч. Упарили пиридин при пониженном давлении, остаток растворили в 100 мл хлористго метилена, промыли 50 мл воды, сушили над сульфатом натрия, упарили. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле чистым этилацетатом. Получили (12а/?)-7-(бензилокси)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3- с] [2]бензотиепин-4-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - /|[1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1, состоящий из диастереомеров 1.5.1, 1.6.1, которые выделяй на препаративной хиральной колонке Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA F, 250x30.00 mm. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектор: УФ, 254 нм. Подвижная фаза постоянного состава ацетонитрил - изопропанол 80:20.
(12а7?)-7-(Бензилокси)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-диона (1.4.1 : LC MS m/z 580 (М+1); 'Н NMR (400 MHz, DMSO) 5 7.61 - 7.51 (m, 2.6Н), 7.48 - 7.29 (m, 3.8Н), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 0.4H), 7.20 - 7.09 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 12.0, 6.5 Hz, 1.2H), 6.76 - 6.67 (m, 0.6H), 6.26 (d, J= 5.2 Hz, 0.4H), 5.83 (s, 0.4H), 5.73 - 5.66 (m, 1.2H), 5.48 (d, J= 14.6 Hz, 0.4H), 5.35 - 5.26 (m, 1.6H), 5.18 - 5.10 (m, 1H), 4.54 - 4.41 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.24 (d, J =
14.5 Hz, 0.6H), 4.18 (d, J= 14.3 Hz, 0.4H), 3.94 (d, J = 7.6 Hz, 0.6H), 3.84 (d, J = 7.8 Hz, 0.4H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 1.4H), 3.29 - 3.20 (m, 1H), 2.91 (t, J= 11.0 Hz, 0.4H), 2.83 (t, J= 10.9 Hz, 0.6H).
Диастереомер 1.5.1 : IC MS m/z 580 (M+l); *H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.54 (t, J = 5.5 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.02 (dd, 12.0,
6.5 Hz, 2H), 6.76 - 6.67 (m, 1H), 5.73 - 5.66 (m, 2H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 5.14 (d , J = 10.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J= 1 1.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 4.24 (d , J = 14.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.34 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 2.83 (t, J = 10.9 Hz, 1H).
Диастереомер 1.6.1: IC MS m/z 580 (M+l); !H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.57 (d, J ~ 6.9 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.25 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (d, J = 14.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J= 1 1.2 Hz, 1H), 3.42 - 3.34 (m, 2H), 3.25 (t, J= 10.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 1 1.0 Hz, 1H).
Пример 10. 7 -Г идрокси-( - 12-17,8 -дифтор-4.9-дигидротиено Г2.3 -с! Г21 бензотиепин-
Figure imgf000053_0001
4-ил)- 3,4.12, 12а-тетоагидро- 1Н-Г 1 ,41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1 -f] Г 1 ,2,41триазин-6.8-дионы
1.4.2 и его диастереомеры 1.5.2 и 1.6.2. К раствору 0.14 ммоль 7-бензилокси производного 1.4.2, 1.5.2 или 1.6.2 в 5 мл диметилацетамида прибавляли 9 мг (0.70 ммоль) LiCl, реакционную массу нагревали до 80°С и перемешивали в течении 3 часов. Реакционную массу упаривали на роторном испарителе досуха, а остаток чистили на HPLC. Получали соответствующий продукт 1.4.2, 1.5.2 и 1.6.2.
7-Гидрокси-(12а/?)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-6,8-дионы 1.4.2: LC MS, m/z 454 (М+1); !Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.53 (d, J= 5.2 Hz, 0.5H), 7.44 (dd, J= 18.2, 8.4 Hz, 0.5H), 7.38 - 7.31 (m, 0.5H), 7.27 - 7.13 (m, 1.5H), 7.03 (d, J= 5.3 Hz, 0.5H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 6.92 - 6.85 (m, 0.5H), 6.42 (d, J= 5.3 Hz, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 5.80 (s, 0.5H), 5.69 (d, J = 7.6 Hz, 0.5H), 5.56 (d, J = 7.7 Hz, 0.5H), 5.48 (d, J= 13.5 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J = 14.4 Hz, 0.5H), 4.53 - 4.35 (m, 2H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 3.96 (dd, У = 10.6, 2.7 Hz, 0.5H), 3.90 - 3.81 (m, 0.5H), 3.69 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 3.46 - 3.41 (m, 1H), 3.08 - 2.97 (m, 0.5H), 2.91 (t, J= 11.0 Hz, 0.5H).
Диастереомер 1.5.2: LC MS, m/z 454 (M+l); : *H NMR (400 MHz, DMSO) d 11.80 (br.s, 1H), 7.43 (dd, J = 18.2, 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 6.42 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.69 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 14.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J= 10.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J= 1 1.0 Hz, 1H).
Диастереомер 1.6.2: LC MS, m/z 454 (M+l); !H NMR (400 MHz, DMSO) d 11.77 (s, 1H), 7.53 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 17.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.97 (d,
Figure imgf000054_0001
7.6
Hz, 1H), 6.93 - 6.82 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.56 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J= 14.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J = 10.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J = 11.2 Hz, 1H).
Пример 11. (Ш2а/?)-12-Г -7.8-ДиФтор-4.9-дигидротиеноГ2.3-с1Г21бензотиепин-4-ил1-
Figure imgf000054_0002
6.8-диоксо-3.4.6.8.12.12а-гексагидро-1Я- оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-/1Г1.2.41триазин-7-
Figure imgf000054_0003
ил I оке и) метил карбонаты 1.5.4 и (Щ2а/?Ы2-Г(47?У7.8-дифтор-4.9-дигидротиеноГ2.3- с! Г21бензотиепин-4-ил1-6.8-диоксо-3.4.6.8.12.12а-гексагидро- 1 -П ,41оксазиноГ3.4- с1пиридоГ2.1-/1Г1.2.41триазин-7-ил)окси) метил карбонат 1.6.4. Получали в условиях описанных в примере 6, исходя из соответствующих диастереомеров 1.5.2 и 1.6.2. Пролекарство 1.5.4: LC MS, m/z 578 (М+1). Пролекарство 1.6.4: LC MS, m/z 578 (М+1).
Пример 12. ( 12а/?~)-7-(Бензилокси> 12-Г(3.4-дифторфенил)Г фенил )метил! -3.4.12,12а- тетрагидро-1Я-Г1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2,1-ЛП,2,41триазин-6,8-дион 1.7.1 и его диастереомеры 1.8.1. 1.9.1.
К смеси 900 мг (2.7 ммоль) ( 12а/?)-7-(бензилокси)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f| [1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 605 мг (2.7 ммоль) (3,4- дифторфенил)(фенил)метанола (5) в 17.5 г (27.0 ммоль) 50% ТзР в этилацетате прибавили 528 мг (5.4 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при 70°С 16 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, добавили 50 мл этилацетата и промыли 50 мл насыщенного раствора аНСОз, сушили над Na SC и упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле чистым этилацетатом. После упаривания соответствующих фракций получили 240 мг продукта (1.7.1): LC MS (20min): Rt=15.53 (220 нм), m/z 530 (М+1), состоящий из П2а/?)-7- ( бензилоксиУ 12-Г -13.4-дифторфенил фенил Чметил! -3.4,12.12а-тетрагидро- 1 Я- Г 1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1 -/1 Г 1 ,2.41триазин-6.8-диона (1.8.1) и (12а/?)-7-(бензилокси)-12- Г(5У(3.4-диФторфенил¥Фенш1)метил1-3.4.12.12а-тетрагидро-1Я-Г1.41оксазиноГ3.4- с!пиридоГ2.1 -Л Г 1 ,2.41триазин-6.8-диона (1.9.1), которые разделяли на препаративной хиральной колонке Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA F, 250x30.00 mm. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектор: УФ, 254 нм. Подвижная фаза постоянного состава ацетонитрил - изопропанол 80:20.
Диастереомер 1.8.1 : 'Н NMR (400 MHz, CDC13) d 7.61 (d, J= 6.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.65 (d, J = 13.8 Hz, Hi), 4.58 - 4.50 (m, 1H), 3.97 (d, J= 10.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 3.37 - 3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J= 10.9 Hz, 1H).
Диастереомер 1.9.1 : *H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.62 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.50 - 7.32 (m, 8H), 7.06 - 6.95 (m, 1H), 6.91 - 6.76 (m, 2H), 6.61 - 6.46 (m, 1H), 5.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J= 10.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.60 (t, J= 12.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.39 - 3.20 (m, 2H), 2.99 - 2.83 (m, 1H).
После кристаллизации из смеси дихлорметан - гексан диастереомера 1.9.1 полученные кристаллы проанализировали методом РСА. Полученные данные (Фиг. 3, Табл. 5) подтвердили его стериохимическое строение.
Таблица 5. Основные кристаллографические данные и параметры уточнения диастереомера 1.9.1.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Пример 13. ( 12аКУ7-Г идрокси- 12-Г Г3.4-диФторфенил')('фени')метил1-3.4.12.12а- тетрагидро-1Я-П.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-ЛГ1.2.41триазин-6.8-дион (1.7.2) и его диастериомеры 1.8.2 и 1.9.2.
К раствору 64 мг (0.12 ммоль) (12а/?)-7-(бензилокси) производного 1.7.1, 1.8.1 или 1.91 в 3 мл диметилацетамида прибавили 40 мг (0.95 ммоль) LiCl, реакционную массу нагрели до 80°С и перемешивали в течении 3 часов. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, остаток чистили на HPLC. Получили соответственно (12а/?)-7-гидрокси- 12-[(3 ,4-дифторфенил )(фени)мети л ] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино [3 ,4-с] пиридо [2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.2): LC MS (20 min) m/z 440 (М+1), по данным *Н NMR смесь диастериоизомероов 1.8.2 и 1.9.2 в соотношении 1.5 : 1 ; (12а7?)-7-гидрокси-12-[(107?)-(3,4- дифторфенил)(фени)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - ] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.2): LC MS (20 min), Rt=13.99 (220 нм), m/z 440 (М+1), *Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.89 - 7.76 (m, 1Н), 7.59 - 7.44 (m, 2H), 7.33 - 7.13 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.75 - 3.56 (m, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 2H), 3.22 - 3.14 (m, 1H) и (12аД)-7-гидрокси-12-[(105)- (3 ,4-дифторфенил)(фени)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1 - ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.2): LC MS (20 min), Rt=14.32 (220 нм), m/z 440 (М+1),’Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.66 (d, 7.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 2H), 7.28
(dd, J= 18.9, 8.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.03 (t , J= 11.1 Hz, 1H).
Пример 14. ( 12a/?)- 12-[(/?)-(3 ,4-Дифторфенил)(фени)метил]-7 -гидрокси-6,8-диоксо-
3,4,6,8,12,12а-гексагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.4) и ( 12а/?)- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фени)метил]-7-гидрокси-6,8- диоксо-3,4,6,8, 12, 12а-гексагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/) [ 1 ,2,4]триазин-7- ил}окси)метил метил карбонат (1.9.4).
Получены по аналогии с соединениями 1.1.4. 1.2.4 и 1.3.4, синтез которых описан в примере 7.
Диастериоизомер 1.8.4: LC MS (20 min), m/z 528 (M+l), *Н NMR (DMSO-cfe, 300 MHz, 80 °С) d 7.76 (m, 1Н), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1Н), 7.24 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 5.66 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 1H).
Диастериоизомер 1.9.4: LC MS (20 min), m/z 528 (M+l), !H NMR (DMSO-t/6, 300 MHz, 80 °C) d 7.65 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 5.79 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.70 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.95 (m, 1H).
Пример 15. ( 12aR)-7 -(Бензилокси)- 12-1(3 ,4-дифторфенил) Г 2-( метилтио)Фенил! метил } - 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1.41оксазиноГЗ,4-с1пиридоГ2, 1 -el Г 1 ,2.41триазин-6.8-дион П .10.1 ) и его диастертомеры 1.11.1 и 1.12.1.
К смеси 400 мг (1.222 ммоль, 1 экв.) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н- [1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,Ы] [1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 358 мг (1.344 ммоль, 1.1 экв.) (3,4-дифторфенил)[2-(метилтио)фенил]метанола (6) прибавили 1166.5 мг (1,833 ммоль, 1.5 экв.) 50% Т3Р в этилацетате и 0.4 мл этилацетата. К суспензии прибавили 235 мг (2.444 ммоль, 2 экв.) метансульфокислоты и смесь грели в микроволновом реакторе (СЕМ) MW, 100°С, 5.5 часа. К реакционной смеси прибавили при охлаждении льдом 4 мл воды и смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 часа. К реакционной смеси прибавили 30 мл воды и органическую фазу экстрагировали этилацетатом (трижды по 30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным раствором NaHC03, рассолом, сушили над Na2S04 и упаривали на роторном испарителе досуха. Продукт 1.10.1, состоящий из его диастертомеров 1.1 1.1 и 1.12.1, частично дебензилируется, поэтому смесь направлена на следующую стадию без очистки. LC MS (3 min): Rt=1.40 (220 нм), m/z 576 (M+l).
Пример 16. (12aR)-7 -Г идрокси- 12- { (3 ,4-дифторфенил)[2-(метилтио)фенил]метил}- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н- [1,4]оксазино [3, 4-с]пиридо[2,1-е][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.2), состоящий из его диастертомеров 1.11.2 и 1.12.2.
Продукт, полученный в примере 15 растворяли в 10 мл диметилацетамида и к раствору прибавили 259 мг (6.1 1 ммоль, 5 экв.) LiCl. Смесь нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 50 мл 0.5М НС1, перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и полученный осадок отфильтровали. Осадок промыли водой и сушили на воздухе. Продукт очищен методом HPLC. Продукт 1.10.2 (LC MS (20 min): Rt= 14.49 (220 нм), m/z486 (M+l)) по данным 'H NMR анализа состоял из диастереомеров 1.11.2 и 1.12.2 в соотношении 60:40.
Пример 17. ( 12аЮ-7-(Бензилокси 12- 12-дифенилметил-3.4.12.12а-тетоагидро- \Н- ί 1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-/1Г1.2,41триазин-6.8-дион П .13. П.
К смеси 380 мг (1.2 ммоль) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,Ы][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 214 мг (1.2 ммоль) дифенилметанола (7) в 7.4 г (12.0 ммоль) 50% Т3Р в этилацетате прибавили 223 мг (2.4 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при 50°С 16 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, добавили 50 мл этилацетата, промыли 50 мл насыщенного раствора NaHC03, сушили над Na2SC>4 и упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле этилацетатом. После упаривания соответствующих фракций получили 407 мг (71%) продукта 1.13.1 : LC MS (20min), Rt=17.10 (220 нм), m/z 494 (М+1); 'Н NMR (400 MHz, DMSO) d 7.66 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.5 Hz, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J= 12 Hz, 2H), 7.19 - 7.09 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.53 - 4.45 (m, 1H), 4.40 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, = 8.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 3.23 (t, J= 10.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J= 10.9 Hz, 1H).
Пример 18. ( 12а/?У7-Г идрокси- 12-диФенилметил- 3.4.12.12а-тетрагидро- 1 Н-
Г 1 ,41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1 -Л Г 1 ,2.41триазин-6.8-дион (1.13.21.
К раствору 360 мг (0.73 ммоль) (12а/?)-7-(бензилокси)-12-дифенилметил-3,4,12,12а- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.13.1) в 5мл диметилацетамида прибавили 155 мг (3.65 ммоль) LiCl, реакционную массу нагрели до 80°С и перемешивали в течении 3 часов. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 50мл 0.5N НС1 и продукт экстрагировали ЕЮАс (трижды по 30 мл). Объединенный экстракт промыли рассолом, сушили над Na2S04 и упарили на роторном испарителе досуха. Получили 62 мг продукта 1.13.2: LC MS (20 min), Rt=12.85 (220 нм), m/z 404 (М+1); 'H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.66 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J= 7.3 Hz, 2H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.59 (m, 2H), 3.45 - 3.37 (m, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 1H).
Пример 19. ( (12a Ю- 12-ДиФенилметил-3.4, 12.12а-тетрагидро-1Я-[ 1 ,41оксазиноГ3.4- с1пиридоГ2.1-ЯГ1.2,41триазин-7-ил)окси)метил метил карбонат П.13.4).
Пролекарство 1.13.4 получали в условиях описанных в примере 7 по аналогии с получением ({(12аД)-12-[(10/?)-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-4,8-диоксо- 3,4,6,8,12,12а-гексагидро-1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6-ил}окси)метил метил карбоната (1.1.4).
Продраг 1.13.4: LC MS (20 min), Rt=12.85 (220 нм), m/z 492 (М+1); !Н NMR (DMSO-</6, 400 MHz) d 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.67 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, Ji = 10.0 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J, = 10.8 Hz, J2 = 2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd, Ji = 1 1.2 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 3.45 (t , J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (dt, Ji = 12.4 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H).
Пример 20. ( 12а7? 7-(Бензилокси 12-Гбис(4-ФтороФенил метил1-3.4.12.12а-тетрагидро- 1Я-Г 1 ,41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1 -/1 Г 1 ,2.41триазин-6.8-дион (1.14.1).
К смеси 0.67 г (3.1 ммоль) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,Ы] [1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 1.0 г (3.1моль) бис(4-фторфенил)метанола (8) в
19.4 г (31.0 ммоль) 50% ТзР в этилацетате прибавили 0.59 г (6.2 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при 80°С 16 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, добавили 150 мл этилацетата и промыли 200 мл насыщенного водного раствора NaHCCb, сушили над Na2S04 и упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле этил ацетатом. После упаривания соответствующих фракций ПОЛУЧИЛИ ПРОДУКТ 1.14.1 : LC MS (20 min), Rt=15.66 (220 нм), m/z 530 (М=1); 'H NMR (400 MHz, DMSO) d 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 8H), 6.97 (t, J= 8.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.65 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J= 10.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J= 12 Hz, 1H), 4.40 (d, J= 12.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.42 (t, = 10.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J =
1 1.4 Hz, 1H).
Пример 21. ( 12ai?V 12-ГБис фторофенил)метил]-7-ги дрокси-3.4.12.12а-тетрагидро- 1 Я-
Figure imgf000061_0001
Г 1 ,41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1 -Л Г 1.2,41триазин-6.8-дион (1.14.21.
Продукт 1.14.2: LC MS (20 min), Rt= 12.72 (220 нм), m/z 440; 'H NMR (400 MHz, DMSO) d 1 1.61 (br.s, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.39 - 7.18 (m, 5H), 7.03 (t,
Figure imgf000061_0002
8.7 Hz, 2H), 5.77 (d, =
1 1.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.63 - 4.46 (m, 1H), 4.37 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.72 - 3.57 (m, 2H), 3.39 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J = 11.1 Hz, 1H); получали в условиях описанных в примере 17 для соединения 1.13.2.
Пример 22. (Щ 2 а/?)- 12-ГБис фторфенил))метил1-3.4.12.12а-тетрагидро- 1Я-
Figure imgf000061_0003
Г1.41оксазиноГ3.4-с1пиридоГ2.1-ЛП.2.41триазин-7-ил)окси)метил метил карбонат (1.14.4).
Про драг 1.14.4 получали в условиях описанных в примере 7 по аналогии с получением ({( 12ai?)- 12-[( 105)-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-4,8-диоксо-3,4,6,8, 12, 12а- гексагидро- 1 H-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/][1 ,2,4]триазин-6-ил}окси) метил метил карбоната (1.1.4).
Продраг 1.14.4: LC MS (20 min), Rt=12.85 (220 нм), m/z 528 (M+l); *Н NMR (DMSO-</6, 400 MHz) d 7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.02 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 5.71 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, J, = 10.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 10.8 Hz, J2 = 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd, Ji = 1 1.2 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J, = 1 1.6 Hz, J2 = 2.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J, = 12.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1H).
Пример 23. In vitro активность новых ингибиторов в отношении изолятов вируса гриппа в культуре клеток MDCK методом иммуноферментного анализа (ИФА).
ПРОТОКОЛ 1 компании ImQuest BioSciences (Frederick, Maryland, USA) использовался для определения активности соединений изолятов гриппа A/Califomia/2009 (H1N1).
Подготовка клеток. Клетки MDCK (клетки почек собак, CCL-34) получали из АТСС и пассировали в DMEM с добавлением 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 100 Е/мл пенициллина,
100 мкг/мл стрептомицина, 1 мМ пирувата натрия, и 0, 1 MM NEAA, колбы Т-75 перед использованием в противовирусном анализе. В день, предшествующий анализу, клетки разделяли 1 :2, чтобы гарантировать, что они находились в экспоненциальной фазе роста во время инфекции. Определение количества клеток и жизнеспособности проводили с использованием гемоцитометра и исключения красителя трипановым синим.
Жизнеспособность клеток была более 95% для клеток, которые будут использоваться в анализе. Клетки ресуспендировали при 1 х 104 клеток на лунку в среде для тканевых культур и добавляли в планшеты для микротитрования с плоским дном в объеме 100 мкл. Планшеты инкубировали при 37°С / 5% СО2 в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток.
Приготовление вируса. Вирус гриппа А/СА/04/09 (NR- 13685-) был получен из BEI Resources (Manassas, VA) и выращен в клетках MDCK для производства пулов исходных вирусов. Предварительно титрованную аликвоту вируса удаляли из морозильника (-80°С) и позволяли медленно оттаивать до комнатной температуры в шкафу биологической
безопасности. Вирус ресуспендировали и разбавляли в среде для анализа (DMEM с добавлением 2 мМ L-глутамина, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мМ пирувата натрия, 0,1 MM NEAA и 1 мкг/мл ТПКК- обработанного трипсина) таким образом, чтобы количество вируса, добавляемого в каждую лунку в объеме 100 мкл, было определено для того, чтобы убить от 85 до 95% клеток через 4 дня после заражения (MOI 0,01).
Формат планшета. Каждый планшет содержал лунки для контроля клеток (только клетки), лунки для контроля вирусов (клетки плюс вирус), лунки для колориметрического контроля лекарств (только лекарство), а также экспериментальные лунки (лекарство плюс клетки плюс вирус). Образцы тестировали трижды на эффективность с пятью половинными разведениями на соединение.
Эффективность и токсичность ХТТ - После инкубации при 37°С в 5% СОг-инкубаторе тестовые планшеты окрашивали тетразолиевым красителем ХТТ (2,3-бис(2-метокси-4-нитро- 5-сульфофенил)-5-[(фениламино)карбонил]-2Н-тетразолий гидроксид, Sigma-Aldrich). ХТТ- тетразолий метаболизируется митохондриальными ферментами метаболически активных клеток до растворимого продукта формазана, что позволяет проводить быстрый
количественный анализ ингибирования вызванного вирусом уничтожения клеток
антивирусными тестируемыми веществами. Раствор ХТТ готовили ежедневно в виде запаса 1 мг/мл в RPMI1640. Раствор метазульфата феназина (PMS, Sigma-Aldrich) готовили в концентрации 0,15 мг/мл в PBS и хранили в темноте при -20 °С. Исходный материал
ХТТ/PMS готовили непосредственно перед использованием путем добавления 40 мкл PMS на мл раствора ХТТ. Пятьдесят микролитров ХТТ/PMS добавляли в каждую лунку планшета и планшет реинкубировали в течение 4 часов при 37 °С. Планшеты герметично закрывали клеевыми герметизаторами пластин и осторожно встряхивали или переворачивали несколько раз, чтобы смешать растворимый продукт формазан, и планшет считывали
спектрофотометрически при 450/650 нм с помощью устройства для считывания планшетов Molecular Devices Vmax.
Анализ данных - необработанные данные были собраны из Softmax Pro и
импортированы в электронную таблицу Microsoft Excel XLfit4 для анализа с использованием расчетов соответствия четырех параметров.
ПРОТОКОЛ 2 научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Москва) использовался для определения активности соединений изолятов гриппа A/Aichi/2/69 (H3N2) и A/Perth/265/2009 (HlNlpdm09) (H275Y). Для определения противогриппозной активности новых ингибиторов(1 и прототипа клетки MDCK рассаживали в 96-луночных планшетах фирмы “Costar” со средней плотностью 30000- 35000 клеток на лунку и выращивали в минимальной среде Игла в присутствии 5% фетальной сыворотки телят и 10 мМ глутамина до полного монослоя. Перед заражением вирусом клетки 2 раза промывали средой без сыворотки. Исследуемые соединения добавляли к клеткам в 2-х кратной концентрации в 100 мкл минимальной среды Игла. К вирусному контролю добавляли по 100 мкл этой же среды, а к клеточному контролю по 200 мкл. Поскольку использовались штаммы вируса гриппа человека, изучаемые образцы и разведения вируса готовились на среде с добавлением 2,5 мкг/мл трипсина ТРСК. После инкубации клеток с исследуемыми препаратами в течение 2 часов при 37 С в лунки, исключая клеточный контроль, добавляли по 100 мкл аллантоисного вируса, разведенного на среде с добавлением 5 мкг/мл трипсина ТРСК (от 0, 1 до 5 БОЕ на клетку). Далее планшеты инкубировали в течение 24 часов в атмосфере 5% СОг при 37 С. После инкубации среду удаляли и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно-солевом буфере в течение 20 минут, хорошо высушивали, а затем отмывали 3 раза фосфатно-солевым буфером с 0,05% Твин-20 (ИФА-раствор). Эти и все дальнейшие процедуры отмывки проводили указанным раствором. Далее к клеткам добавляли по 100 мкл раствора фосфатно-солевого буфера с 1% фетальной сывороткой и 0,05% Твин-20 и инкубировали при 37 С в течение 30 минут. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональных антител (МКА) к внутренним белкам вируса гриппа А ( NP+M1), разведенным 1 : 1000 на ИФА-растворе. После инкубации с антителами в течение 1 часа при 37 С и последующей 3-х-кратной промывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченных пероксидазой хрена в разведении 1 :5000. и инкубировали еще 1 час при 37 С. После 4-кратной промывки связанную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора ортофенилендиамина в 0,003% цитратном буфере pH 5,0, содержащем 0,003% Н2О2. Планшеты выдерживали 15-30 минут в темноте до появления окраски, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 4N НгБО^ далее оптическую плотность (ОП) измеряли на автоматическом спектрофотометре при длине волны 450 нм. В качестве клеточного контроля использовали лунки, не зараженные вирусом. Процент ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формуле: процент ингибирования = ЮО-(ОП опыта- ОП клеточного контроля / ОП вирусного контроля в отсутствии соединения - ОП клеточного контроля). Для одной точки опыта использовали четыре лунки планшета, а каждое значение представляет среднее арифметическое, вычисленное из этого опыта. Концентрация препарата, уменьшающая значение величины ОП на 50% принималась за ингибирующую концентрацию 50 (IC50). Противовирусная активности новых ингибиторов и Балоксавира в изолятов вирусов гриппа А в культуре клеток MDCK представлены в таблице 3.
Пример 24. Фармацевтическая композиции в виде таблетки.
Крахмал (1700 мг), молотую лактозу (1700 мг), тальк (400 мг), и 1200 мг пролекарства 1.1.4 или 1.11.4 или 1.14.4 смешивали и прессовали в бар. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, чтобы собрать гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы были сформированы в таблетки подходящей формы весом 80 или 160 мг каждая.
Пример 25. Фармацевтическая композиция в виде капсул.
Пролекарство формулы 1.1.4 или 1.1 1.4 или 1.14.4 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали в желатиновые капсулы подходящего размера по 36 или 72 мг в каждой капсуле.
Промышленная применимость
Изобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.

Claims

Формула изобретения
1. Замещенный 3,4, 12,12а-тетрагидро-1Н-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-f]
[1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000066_0001
где:
R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9- дигидротиено[2,23-с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил; R2 - водород или защитная группа, выбранная из ряда, включающего бензил, (С1-С3 алкил)оксикарбонилокси, { [(С i -Сзалкил)оксикарбонил]-окси } метокси, { [2-(С i -С3 алкил)оксиэтокси]карбонил}окси, ({(1/?)-2-[(С1-С3алкил)окси]-1-метилэтокси} карбонил) окси, { [(35)-тетрагидрофуран-3-илокси]-карбонил }окси, [(тетрагидро-2#-пиран-4- ил окси)карбонил] окси, { [( 1 -ацетил азетидин)-3-илокси] карбонил }окси, {[(С1-С3 алкил)оксикарбонил]окси}метокси, ({[2-(С1-Сз алкил)оксиэтокси] карбонил} окси) метокси.
2. Соединение по п. 1 представляющее собой: (12а/?)-12-(6,7-дифтор-5, 10- дигидротиено[3 ,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил)-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н- [ 1 ,4] оксазино [3,4- с]пиридо[2, 1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1 ,
( 12ai?)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 -[ 1 ,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2,1- |[1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2, (12а К)- 12-[( 10R)- 6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1 -[ 1 ,4] оксазино[3,4-с] пиридо[2, 1 -/] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000067_0001
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
3. Соединение по п.п. 1 и 2, представляющее собой: (12аД)-7-бензилокси-12-(6,7- дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.1),
( 12а/?)-7-бензилокси- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1-/|[1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1),
( 12а ?)-7 -бензилокси- 12-[( 10/?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- )[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)-3,4, 12,12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/| [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.2),
(12а/?)-7-гидрокси-12-[(105)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.2),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[( 10 ?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1-/|[1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.2),
( 12ai?)- 12-(6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил)-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.1.3),
( 12ai?)- 12-[(105 -6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено [3,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с]пиридо[2, 1-/|[1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.2.3), ( 12a/?)- 12-[( 10/?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3,4,12,12а-тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.3.3),
{ [( 12а ?)- 12-(6,7 -дифтор-5, 10-дигидротиено[3 ,2-с] [2]бензотиепин- 10-ил)-6, 8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-/|[1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат (1.1.4),
( { ( 12а/?)- 12-[( 105)-6,7-дифтор-5 , 10-дигидротиено [3 ,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил] -6, 8-диоксо- 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.4),
({(12а/?)- 12-[( 10/?)-6,7-дифтор-5, 10-дигидротиено[3,2-с] [2] бензотиепин- 10-ил]-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -j\ [ 1 ,2,4]триазин-7-ил } окси)метил метил карбонат (1.3.4),
их стереоизомер, пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000068_0001
1.1.2 1.2.2 1.3.2 4. Соединение по п. 1 представляющее собой ( 12ai?)- 12-(7,8-дифтор-4,9- дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1-У][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.4,
( 12аЯ)- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.5, (12а/?)-12-[(10/?)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/1[1,2,
4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма 2
где R - имеет вышеуказанное значение.
5. Соединение по п.п. 1 и 4, представляющее собой: (12а/?)-7-бензилокси-12-(7,8- дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.1,
( 12aR)-l -бензилокси- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3 -с] [2]бензотиепин-4-ил] - 3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1,
(12а/?)-7-бензилокси-12-[(10 )-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.1,
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-3,4, 12, 12а- тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.4.2,
(12а7г)-7-гидрокси-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.2,
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[( 10К)-7, 8- дифтор-4, 9-дигидротиено [2 ,3 -с] [2] бензотиепин-4-ил ] - 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.2,
( 12aR)- 12-(7,8-дифтор-4, 9-дигидротиено [2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.4.3,
( 12а R)- 12-[( 105 -7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.5.3, (12а/?)-12-[(107?)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.6.3,
{ [( 12а Л)- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро- \Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.4.4,
{ [( 12а/?)- 12-[( 105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-/|[1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.5.4,
{ [( 12ai?)- 12-[( 107?)-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо- 3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -J] [ 1 ,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.6.4,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
6. Соединение по п. 1, представляющее собой: ( 12а/?)- 12- [(3,4- дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1#-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 - _/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7,
( 12а К)- 12-[(/?)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8,
( 12а R)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000073_0001
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
7.Соединение по п.п. 1 и 4, представляющее собой: (12а/?)-7-бензилокси-12-[(3,4- дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1),
( 12а/?)-7-бензилокси- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я- [l^OKcasHHotS^-cJnnpnfloPJ- itl^^jTpHasHH^^^HOH (1.8.1),
( 12а/?)-7 -бензилокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4, 12,12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1),
(12а/?)-7 -гидрокси- 12-[(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион ( 1.7.2),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4, 12,12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.2),
( 12а/?)-7 -гидрокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-^][1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.2),
( 12а R)- 12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.7.3),
( 12аК)- 12-[(i?)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3 ,4,12, 12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/1[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.8.3),
( 12а/?)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4- с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.9.3),
({ ( 12а/?)- 12-[(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил] -6,8-диоксо-3 ,4,12,12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.4), ({(12а/?)- 12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а-тетрагидро-1Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.4), ( { ( 12а/?)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.4), его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
1.7.2 1.8.2 1.9.2
8. Соединение no n. 1, представляющее собой: (12а/?)-12-[(3,4-дифторфенил)(2- метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10,
( 12а R)- 12-[(i?)- (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.11,
( 12 R)- 12-[(5)-(3 ,4-дифторфенил)(2-метилсул ьфанилфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-
[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма где R2 - имеет вышеуказанное значение.
9. Соединение по п.п. 1 и 6, представляющее собой: ( 12а/?)-7-бензилокси- 12-[(3,4- дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1),
( 12а/?)-7 -бензилокси- 12-[( ?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4] OKcasHHO^^-^nHpHfloP l-^tl^^jTpHaaHH^^^HOH (1.11.1),
( 12а/?)-7-бензилокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1 -[1,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2, 1 -/)[1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1),
(12а/г)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12а- тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2, 1 -J\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.2),
(12а ?)-7-гидрокси- 12-[( ?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.2),
( 12ai?)-7 -гидрокси- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4,12,12а- тетрагидро- 1Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1-/|[1 ,2,4]триазин-6,8-дион ( 1.12.2),
( 12а/?)- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3 ,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.10.3), (12а/?)-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а- тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/1[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.11.3),
( 12а/?)- 12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я- [ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/| [ 1 ,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.12.3), ( { ( 12a#)- 12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3 ,4, 12, 12a- тетрагидро-1#-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.10.4),
({(12а#)- 12-[(#)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4, 12, 12а- тетрагидро-1Я-[1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1- |[1 ,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.11.4),
( { ( 12а#)- 12-[(5 -(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 -[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.4), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000078_0001
1.10.2 1.11.2 1.12.2
10. Соединение по п. 1, представляющее собой: (12а/?)- 12-дифенил мети л-3, 4, 12, а- тетрагидро- 1 -[ 1 ,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2, 1 -/| [ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма 1.13
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
11. Соединение по п.п. 1 и 8, представляющее собой: ( 12а/?)-7-бензилокси- 12- дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1- ][1,2,4]триазин-6,8- дион (1.13.1),
( 12а/?)-7-гидрокси- 12-дифенилметил-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2, 1 -j\[ 1 ,2,4]триазин-6,8-дион ( 1.13.2),
(12а/?)-12-дифенилметил-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.13.3),
( { ( 12а/?)- 12-дифенилметил-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4]оксазино[3,4-с] пиридо[2, 1 - ][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.4),
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000080_0001
12. Соединение по п. 1, представляющее собой: ( 12ai?)- 12-[бис(4-фторфенил))метил]- 3 ,4,
12, 12а-тетрагидро- 1 #-[ 1 ,4]оксазино[3 ,4-с] пиридо[2, 1 -f\ [ 1 ,2,4] триазин-6, 8-дион общей формулы 1.14,
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000081_0001
где R2 - имеет вышеуказанное значение.
13. Соединение по п.п. 1 и 10, представляющее собой: (12а/?)-7-бензилокси-12-[бис(4- фторфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино [3 ,4-с]пиридо[2, 1 - \ [ 1 ,2,4]триазин- 6, 8-дион (1.14.1),
( 12а/?)-7 -гидрокси- 12-[бис(4-фторфенил)метил] -3,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино [3,4- с]пиридо[2, 1 -f\[ 1 , 2, 4]триазин-6, 8-дион ( 1.14.2), (12а/?)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4- с]пиридо[2,1- |[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.14.3),
( { ( 12aJ )-l 2-[бис(4-фторфенил)метил]-3 ,4,12,12а-тетрагидро- 1 Я-[ 1 ,4] оксазино[3 ,4- с]пиридо[2, 1 - I [ 1 ,2,4]триазин-7-ил }окси)метил метил карбонат (1.14.4),
его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Figure imgf000082_0001
14. Способ получения соединений общей формулы 1 взаимодействием (12аЛ)-7- (бензилокси)-3 ,4, 12, 12а-тетрагидро- 1 Н-[ 1 ,4]оксазино [3 ,4-с]-пиридо[2, 1 -f] [ 1 ,2,4]триазин-6,8- диона (2) с 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-олом (3) или с 7,8-дифтор- 7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-олом (4), или с (3,4-дифторфенил)(фенил) метанолом (5), (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанолом (6), дифенилметанолом (7) или с бис(4-фторфенил)метанолом (8) с получением соответственно (1.1.1-1.14.1)
Figure imgf000083_0001
дальнейшее их дебензилирование в диметилсульфоксиде в присуствии хлористого лития с получением (1.1.2-1.14.2), с последующим ацилированием метиловым эфиром
хлормуравьиной кислоты с получением (1.1.3-1.14.3) или взаимодействием с хлорметил метил карбонатом в диметилацетамиде в присуствии йодистого калия и карбоната калия с получением (1.1.4-1.14.4).
15. Противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 1.10, 1.11, 1.12, 1.13 или 1.14, в котором R2 представляет собой водород, метилоксикарбонил или (метилоксикарбонил)оксиметил или их стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, или его кристаллическая или поликристаллическая форма, в терапевтически эффективном количестве и
фармацевтически приемлемый наполнитель.
16. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.13, содержащая соединение, выбранное из ряда соединений, включающих соединения 1.1.2, 1.2.2, 1.3.2, 1.4.2, 1.5.2, 1.6.2,
1.7.2, 1.8.2, 1.9.2, 1.10.2, 1.11.2, 1.12.2, 1.13.2, 1.14.2, 1.1.3, 1.2.3, 1.3.3, 1.4.3, 1.5.3, 1.6.3, 1.7.3,
1.8.3, 1.9.3, 1.10.3, 1.11.3, 1.12.3, 1.13.2, 1.14.3, 1.1.4, 1.2.4, 1.3.4, 1.4.4, 1.5.4, 1.6.4, 1.7.4, 1.8.4,
1.9.4, 1.10.4, 1.11.4, 1.12.4, 1.13.4, 1.14.4 или их стереоизомер, фармацевтически приемлемую соль, сольват, гидрат, и их кристаллическая или поликристаллическая форма.
17. Способ лечения и / или профилактики вирусного заболевания, характеризующийся введением пациенту в терапевтически эффективном количестве соединения 1.1.2, 1.2.2, 1.3.2,
1.4.2, 1.5.2, 1.6.2, 1.7.2, 1.8.2, 1.9.2, 1.10.2, 1.11.2, 1.12.2, 1.13.2,4 .14.2, 1.1.3, 1.2.3, 1.3.3, 1.4.3,
1.5.3, 1.6.3, 1.7.3, 1.8.3, 1.9.3, 1.10.3, 1.11.3, 1.12.3, 1.13.2, 1.14.3, 1.1.4, 1.2.4, 1.3.4, 1.4.4, 1.5.4,
1.6.4, 1.7.4, 1.8.4, 1.9.4, 1.10.4, 1.1 1.4, 1.12.4, 1.13.4, 1.14.4 или их стереоизомера, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата, или их кристаллической или поликристаллической формы или фармацевтической композиции, по п.п. 13, 14, в терапевтически эффективном количестве.
18. Способ по п.15, где заболеванием является грипп.
19. Способ по п.п. 15, 16 в комбинации с другими лекарственными, выбранными из ряда Озелтамивир, Занамивир, Перамивир, AV-5080, Фавипиравир, Амантадин, VX-787, МНАА4549А, Гриппферон, Кагоцел.
PCT/RU2020/000163 2019-05-07 2020-03-27 ЗАМЕЩЕННЫЙ 3,4,12,12А-ТЕТРАГИДРО-1Н-[1,4]ОКСАЗИНО[3,4-С]ПИРИДО[2,1-f] [1,2,4]ТРИАЗИН- 6,8-ДИОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ WO2020226532A1 (ru)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA3106620A CA3106620A1 (en) 2019-05-07 2020-03-27 Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-[1,4] oxazino[3,4-c]pyrido[2,1-f] [1,2,4]triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, method for the production and use thereof
CN202080001974.5A CN112204035A (zh) 2019-05-07 2020-03-27 取代的3,4,12,12а-四氢-1Н-[1,4]噁嗪并[3,4-c]吡啶并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6,8-二酮、其药物组合物、生产方法及用途
EP20781429.4A EP3763718A4 (en) 2019-05-07 2020-03-27 3,4,12,12 -TETRAHYDRO-1 - [1,4] OXAZINO [3,4-] PYRIDO [2,1-F] [1,2,4] TRIAZINE- 6,8-DIONE SUBSTITUTED, PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHODS OF PRODUCTION AND USE
AU2020269125A AU2020269125A1 (en) 2019-05-07 2020-03-27 Substituted 3,4,12,12a-tetrahydro-1h-(1,4)oxazino(3,4-c)pyrido(2,1-f)(1,2,4)triazine-6,8-dione, pharmaceutical composition, and methods for preparing and using same
EA202190324A EA202190324A1 (ru) 2019-05-07 2020-03-27 ЗАМЕЩЕННЫЙ 3,4,12,12a-ТЕТРАГИДРО-1Н-[1,4]ОКСАЗИНО[3,4-c]ПИРИДО[2,1-f][1,2,4]ТРИАЗИН-6,8-ДИОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
JP2021552632A JP2022539939A (ja) 2019-05-07 2020-03-27 置換された３，４，１２，１２ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－［１，４］オキサジノ［３，４－ｃ］ピリド［２，１－ｆ］［１，２，４］トリアジン－６，８－ジオン、その医薬組成物、生産のための方法および使用
US16/768,892 US20220048925A1 (en) 2019-05-07 2020-03-27 Substituted 3,4,12,12a-Tetrahydro-1H-[1,4]Oxazino[3,4-c]Pyrido[2,1-f][1,2,4]Triazine-6,8-dione, Pharmaceutical Composition, Method for the Production and Use Thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019113751A RU2720305C1 (ru) 2019-05-07 2019-05-07 Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
RU2019113751 2019-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020226532A1 true WO2020226532A1 (ru) 2020-11-12

Family

ID=70553085

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2020/000163 WO2020226532A1 (ru) 2019-05-07 2020-03-27 ЗАМЕЩЕННЫЙ 3,4,12,12А-ТЕТРАГИДРО-1Н-[1,4]ОКСАЗИНО[3,4-С]ПИРИДО[2,1-f] [1,2,4]ТРИАЗИН- 6,8-ДИОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20220048925A1 (ru)
EP (1) EP3763718A4 (ru)
JP (1) JP2022539939A (ru)
CN (1) CN112204035A (ru)
AU (1) AU2020269125A1 (ru)
CA (1) CA3106620A1 (ru)
EA (1) EA202190324A1 (ru)
RU (1) RU2720305C1 (ru)
WO (1) WO2020226532A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2745985C1 (ru) * 2020-05-07 2021-04-05 Андрей Александрович Иващенко Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2620436A1 (en) * 2010-09-24 2013-07-31 Shionogi&Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
WO2016175224A1 (ja) 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
US9827244B2 (en) 2014-07-07 2017-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Cap/endo dual inhibitors and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2018030463A1 (ja) 2016-08-10 2018-02-15 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL3290424T3 (pl) * 2015-04-28 2023-05-08 Shionogi & Co., Ltd Podstawione policykliczne pochodne pirydonu i ich prolek
JP6806413B2 (ja) * 2016-02-03 2021-01-06 塩野義製薬株式会社 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
TWI785116B (zh) * 2017-09-18 2022-12-01 大陸商廣東東陽光藥業有限公司 流感病毒複製抑制劑及其用途
CN109503625A (zh) * 2018-01-19 2019-03-22 赵蕾 一种多环吡啶酮化合物及其药物组合和用途
CN112778330A (zh) * 2019-11-05 2021-05-11 上海翰森生物医药科技有限公司 含吡啶酮多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2620436A1 (en) * 2010-09-24 2013-07-31 Shionogi&Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
EP2620436B1 (en) 2010-09-24 2018-05-09 Shionogi&Co., Ltd. Substituted polycyclic carbamoyl pyridone derivative prodrug
US9827244B2 (en) 2014-07-07 2017-11-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Cap/endo dual inhibitors and their use in the treatment, amelioration or prevention of a viral disease
WO2016175224A1 (ja) 2015-04-28 2016-11-03 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
EP3290424A1 (en) * 2015-04-28 2018-03-07 Shionogi & Co., Ltd Substituted polycyclic pyridone derivative and prodrug thereof
WO2018030463A1 (ja) 2016-08-10 2018-02-15 塩野義製薬株式会社 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BARR, I. G. ET AL.: "WHO recommendations for the viruses used in the 2013-2014 Northern Hemisphere influenza vaccine: Epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A(H1 N1) pdm09, A(H3N2) and influenza B viruses collected from October 2012 to January 2013", VACCINE, vol. 32, 2014, pages 4713 - 25, XP029013747, DOI: 10.1016/j.vaccine.2014.02.014
BERGE S.M. ET AL.: "Pharmaceutical Salts", J. PHARM. SCI., vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104
BUNGARD, H.: "Design of products", 1985, ELSEVIER, pages: 7 - 9,21-24
BYRN, R. A. ET AL.: "Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTHER., vol. 59, 2015, pages 1569 - 1582, XP055485823, Retrieved from the Internet <URL:https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT02342249> DOI: 10.1128/AAC.04623-14
CLARK, M. P. ET AL.: "Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2", J. MED. CHEM., vol. 57, 2014, pages 6668 - 6678, XP055155585, DOI: 10.1021/jm5007275
DIAS, A. ET AL.: "The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit", NATURE, vol. 458, 2009, pages 914 - 918, XP055022148, DOI: 10.1038/nature07745
DOLOMANOV, O.V. ET AL., J. APPL CRYST., vol. 42, 2009, pages 339 - 341
FURUTA Y. ET AL.: "T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections", ANTIVIRAL RESEARCH, vol. 82, no. 3, 2009, pages 95 - 102, XP026018728, DOI: 10.1016/j.antiviral.2009.02.198
HAYDEN, F. G.: "Antivirals for influenza: historical perspectives and lessons learned", ANTIVIRAL RES, vol. 71, 2006, pages 372 - 8, XP025031427, DOI: 10.1016/j.antiviral.2006.05.016
HENGRUNG, N. ET AL.: "Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from influenza C virus", NATURE, vol. 527, 2015, pages 114 - 117, XP055311611, DOI: 10.1038/nature15525
J. TOMASSINI ET AL.: "A Novel Antiviral Agent Which Inhibits the Endonuclease of Influenza Viruses", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTER., 1996, pages 1189 - 1193
J. TOMASSINI ET AL.: "Inhibition of cap (m7GpppXm)-dependent endonuclease of influenza virus by 4-Substituted 2,4-dioxobutanoic acid compounds", ANTIMICROB. AGENTS CHEMOTER., 1994, pages 2827 - 2837, XP002934912
NAGATA, T. ET AL.: "Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic", DISASTER MED PUBLIC HEALTH PREP, vol. 9, 2015, pages 79 - 81, XP009189973, DOI: 10.1017/dmp.2014.151
PFLUG, A. ET AL.: "Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter", NATURE, vol. 516, 2014, pages 355 - 360
S. OMOTO: "Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil", SCIENTIFIC REPORTS, vol. 8, no. 9633, 2018
SHELDRICK, G.M., ACTA CRYST, vol. A64, 2008, pages 112 - 122
T. W. GREENEP.G.M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS
YEN, H. L.: "Current and novel antiviral strategies for influenza infection", CURR OPIN VIROL, vol. 18, 2016, pages 126 - 134

Also Published As

Publication number Publication date
EP3763718A4 (en) 2021-11-17
JP2022539939A (ja) 2022-09-14
US20220048925A1 (en) 2022-02-17
CA3106620A1 (en) 2020-11-12
EA202190324A1 (ru) 2021-05-18
EP3763718A1 (en) 2021-01-13
RU2720305C1 (ru) 2020-04-28
AU2020269125A1 (en) 2021-02-11
CN112204035A (zh) 2021-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6267397B1 (ja) 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物
JP6806413B2 (ja) 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ
DK2444400T3 (en) SUBSTITUTED POLYCYCLIC CARBAMOYLPYRIDONE DERIVATIVE
US9701638B2 (en) Therapeutic hydroxyquinolones
WO2021007506A1 (en) Compounds useful to treat influenza virus infections
WO2005067900A2 (en) Azabenzofuran substituted thioureas as inhibitors of viral replication
WO2007136300A2 (fr) Indoles substitués et procédé de production et d&#39;utilisation de ceux-ci
KR102521320B1 (ko) 인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7h-피롤로[1&#39;,2&#39;:4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물
WO2020226532A1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЙ 3,4,12,12А-ТЕТРАГИДРО-1Н-[1,4]ОКСАЗИНО[3,4-С]ПИРИДО[2,1-f] [1,2,4]ТРИАЗИН- 6,8-ДИОН, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
US20180312525A1 (en) NAMPT Inhibitors for Cancer Therapy
KR101558475B1 (ko) 인돌리진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물
RU2629750C2 (ru) НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ
CN107501272B (zh) 咪唑并异吲哚类ido1抑制剂、其制备方法及应用
CN109516990B (zh) 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途
EA044023B1 (ru) Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения
CN115135646B (zh) 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
WO2010062221A1 (ru) Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний
US9682954B2 (en) Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof
WO2022107167A1 (en) Bicyclic heterocyclic compounds for treatment of tuberculosis
WO2016130043A1 (ru) Бензо[1,2,4]тиадиазиновые ингибиторы репликации вируса гепатита в и фармацевтическая композиция для лечения гепатита в
RU2665037C2 (ru) Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира
CN114432308B (zh) 一种含氮螺环化合物或其药学上可接受的盐在制备抗甲型流感病毒药物中的应用
CN107556315B (zh) 含四元环的咪唑衍生物
CN117164582A (zh) 一种蛋白酶抑制剂及其药物组合物和用途
CN112480104A (zh) 硝唑尼特衍生物及其医药用途

Legal Events

Date Code Title Description
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020781429

Country of ref document: EP

Effective date: 20201009

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20781429

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3106620

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020269125

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20200327

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021552632

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE