EA044023B1 - Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения - Google Patents
Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- EA044023B1 EA044023B1 EA202190324 EA044023B1 EA 044023 B1 EA044023 B1 EA 044023B1 EA 202190324 EA202190324 EA 202190324 EA 044023 B1 EA044023 B1 EA 044023B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- oxazino
- pyrido
- methyl
- dione
- triazine
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- FRHVRVVQRCEFOV-UHFFFAOYSA-N 5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical class C1OCCN2C1NN1C(C2=O)=CC(C=C1)=O FRHVRVVQRCEFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 4
- -1 (3,4-difluorophenyl)(phenyl)methyl Chemical group 0.000 claims description 83
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 55
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 42
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 39
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 36
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 26
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 claims description 25
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 22
- ITFBHIXXJXZODU-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,1-f][1,2,4]triazine-6,8-dione Chemical compound N=1N2C(C=NC=1)=CC(CC2=O)=O ITFBHIXXJXZODU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 15
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 14
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 13
- NWCMBBGRVWVVGB-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=C(F)C(F)=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 NWCMBBGRVWVVGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1=CC=CC=C1 QILSFLSDHQAZET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HJTRSKVIYMCKJU-AWEZNQCLSA-N (3R)-11-phenylmethoxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound O=C1C=CN2N[C@@H]3COCCN3C(=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 HJTRSKVIYMCKJU-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 7
- FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N (3R)-2-[(11S)-7,8-difluoro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl]-11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound OC1=C2N(C=CC1=O)N([C@@H]1COCCN1C2=O)[C@@H]1C2=C(SCC3=C1C=CC(F)=C3F)C=CC=C2 FIDLLEYNNRGVFR-CTNGQTDRSA-N 0.000 claims description 7
- WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N bis(4-fluorophenyl)methanol Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C(O)C1=CC=C(F)C=C1 WCTZPQWLFWZYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 6
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 6
- NEBVJZWLGFYMLK-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-5,10-dihydrothieno[3,2-c][2]benzothiepin-10-ol Chemical compound FC1=C(C=CC=2C(C3=C(SCC=21)C=CS3)O)F NEBVJZWLGFYMLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 claims description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 claims description 5
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JYMMAAAZUNOXRM-SXOMAYOGSA-N (3R)-2-[(S)-(3,4-difluorophenyl)-phenylmethyl]-11-phenylmethoxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(C=CN2N([C@H]3N(C(C2=1)=O)CCOC3)[C@@H](C1=CC=CC=C1)C1=CC(=C(C=C1)F)F)=O JYMMAAAZUNOXRM-SXOMAYOGSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 claims description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N chloromethyl methyl carbonate Chemical compound COC(=O)OCCl MFSHZGFPADYOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 claims 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 claims 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 claims 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 claims 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 claims 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 claims 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 claims 1
- 230000017613 viral reproduction Effects 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 35
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 23
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 16
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- FJZULFSHZJGVQI-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)-(2-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 FJZULFSHZJGVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N (2s,3s)-3-[[5-fluoro-2-(5-fluoro-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C=3N=C(C(=CN=3)F)N[C@H]3C4CCC(CC4)[C@@H]3C(=O)O)=CNC2=N1 JGPXDNKSIXAZEQ-SBBZOCNPSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 101710102873 Polymerase basic protein 2 Proteins 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 9
- 102000004533 Endonucleases Human genes 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 6
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N baloxavir marboxil Chemical compound COC(=O)OCOc1c2C(=O)N3CCOC[C@H]3N([C@H]3c4ccc(F)c(F)c4CSc4ccccc34)n2ccc1=O RZVPBGBYGMDSBG-GGAORHGYSA-N 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- JGASWVBLLXCONR-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(thiophen-3-ylsulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1F)CSC1=CSC=C1 JGASWVBLLXCONR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000713297 Influenza C virus Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 229940008411 baloxavir marboxil Drugs 0.000 description 4
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- SIXHCCPAJIVTOY-UITAMQMPSA-N flutimide Chemical compound CC(C)CC1=N\C(=C/C(C)C)C(=O)N(O)C1=O SIXHCCPAJIVTOY-UITAMQMPSA-N 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 125000005825 oxyethoxy group Chemical group [H]C([H])(O[*:1])C([H])([H])O[*:2] 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 229950004058 pimodivir Drugs 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 3
- SIXHCCPAJIVTOY-UHFFFAOYSA-N Flutimide Natural products CC(C)CC1=NC(=CC(C)C)C(=O)N(O)C1=O SIXHCCPAJIVTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 3
- HJTRSKVIYMCKJU-UHFFFAOYSA-N O=C1C=CN2NC3COCCN3C(=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1C=CN2NC3COCCN3C(=O)C2=C1OCC1=CC=CC=C1 HJTRSKVIYMCKJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 3
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 3
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hexane Chemical compound ClCCl.CCCCCC SPWVRYZQLGQKGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 208000037798 influenza B Diseases 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- IPSDORUJYOCEJO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(bromomethyl)-3,4-difluorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1CBr IPSDORUJYOCEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- GNFUAPRPKBHEDJ-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)-(2-methylsulfanylphenyl)methanone Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 GNFUAPRPKBHEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N (r)-(6-ethoxyquinolin-4-yl)-[(2s,4s,5r)-5-ethyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]([C@H](C1)CC)C2)CN1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OCC)C=C21 QNRATNLHPGXHMA-XZHTYLCXSA-N 0.000 description 2
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 1-(1-adamantyl)ethanamine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(N)C)C3 UBCHPRBFMUDMNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylsulfanylbenzene Chemical compound CSC1=CC=CC=C1Br ALAQDUSTXPEHMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSEOBTFTMZVPFT-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)benzoic acid Chemical compound FC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1F)CSC=1SC=CC=1 OSEOBTFTMZVPFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-5-[3-(2-methoxy-4-nitro-5-sulfophenyl)-5-(phenylcarbamoyl)tetrazol-3-ium-2-yl]-2-nitrobenzenesulfonate Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=C(S([O-])(=O)=O)C=C1N1[N+](C=2C(=CC(=C(C=2)S(O)(=O)=O)[N+]([O-])=O)OC)=NC(C(=O)NC=2C=CC=CC=2)=N1 CFBVWCHTNQHZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 2
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000713196 Influenza B virus Species 0.000 description 2
- 241000401051 Influenza D virus Species 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 108020000999 Viral RNA Proteins 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- VODNKWJLYHMJBA-UHFFFAOYSA-M [Br-].CSC1=CC=CC=C1[Mg+] Chemical compound [Br-].CSC1=CC=CC=C1[Mg+] VODNKWJLYHMJBA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- NUCLJNSWZCHRKL-UHFFFAOYSA-N allantoic acid Chemical compound NC(=O)NC(C(O)=O)NC(N)=O NUCLJNSWZCHRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- SOEJEYWAYHMXOB-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-difluoro-2-(thiophen-2-ylsulfanylmethyl)benzoate Chemical compound COC(C1=C(C(=C(C=C1)F)F)CSC=1SC=CC=1)=O SOEJEYWAYHMXOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJFLWISXPMXLPU-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-difluoro-2-(thiophen-3-ylsulfanylmethyl)benzoate Chemical compound COC(C1=C(C(=C(C=C1)F)F)CSC1=CSC=C1)=O JJFLWISXPMXLPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012663 orally bioavailable inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940044205 orally bioavailable inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 description 2
- 229960003752 oseltamivir Drugs 0.000 description 2
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960000888 rimantadine Drugs 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N zanamivir Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](N=C(N)N)C=C(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO ARAIBEBZBOPLMB-UFGQHTETSA-N 0.000 description 2
- 229960001028 zanamivir Drugs 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- ZJTYHSBOZAQQGF-UHFFFAOYSA-N (3,4-difluorophenyl)-phenylmethanone Chemical compound C1=C(F)C(F)=CC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 ZJTYHSBOZAQQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLYEHQFYNASBY-AREMUKBSSA-N (3R)-2-benzhydryl-11-phenylmethoxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C(C=CN2N([C@H]3N(C(C2=1)=O)CCOC3)C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O ROLYEHQFYNASBY-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- GPJMJWZFIQXUME-DMDPSCGWSA-N (3r,4r,5s)-5-(diaminomethylideneamino)-4-[(2-fluoroacetyl)amino]-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](NC(N)=N)[C@H]1NC(=O)CF GPJMJWZFIQXUME-DMDPSCGWSA-N 0.000 description 1
- 150000000185 1,3-diols Chemical class 0.000 description 1
- RSHPQBYMCLMJOU-UHFFFAOYSA-N 11-hydroxy-5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-10,13-diene-9,12-dione Chemical class Oc1c2C(=O)N3CCOCC3Nn2ccc1=O RSHPQBYMCLMJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid (2S,3S)-3,4-dimethyl-2-phenylmorpholine Chemical compound OC(C(O)C(O)=O)C(O)=O.C[C@H]1[C@@H](OCCN1C)c1ccccc1 VEPOHXYIFQMVHW-XOZOLZJESA-N 0.000 description 1
- AGUUCAUQWFAFPR-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluoro-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(F)C(F)=CC=C1C(O)=O AGUUCAUQWFAFPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 3,4-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1 FPENCTDAQQQKNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKIQFGNCMWNAJ-UHFFFAOYSA-N 5-oxa-1,2,8-triazatricyclo[8.4.0.03,8]tetradeca-2,6,10,13-tetraene-9,12-dione Chemical compound C1OC=CN2C1=NN1C(C2=O)=CC(C=C1)=O MJKIQFGNCMWNAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 241000104338 Delitschia confertaspora Species 0.000 description 1
- 102000007260 Deoxyribonuclease I Human genes 0.000 description 1
- 108010008532 Deoxyribonuclease I Proteins 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 201000011001 Ebola Hemorrhagic Fever Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229940123734 Endonuclease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PFSAMAABNXPAQA-UHFFFAOYSA-N FC1=C(C=CC=2C(C3=C(SCC=21)C=CS3)=O)F Chemical compound FC1=C(C=CC=2C(C3=C(SCC=21)C=CS3)=O)F PFSAMAABNXPAQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YEZSWHPLZBZVLH-UHFFFAOYSA-N Formylpyruvate Chemical class OC(=O)C(=O)CC=O YEZSWHPLZBZVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001500351 Influenzavirus A Species 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123424 Neuraminidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101800001014 Non-structural protein 5A Proteins 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- YUQRFBYXFAFIKS-UHFFFAOYSA-O OC1=CC=C[S+]1Br Chemical compound OC1=CC=C[S+]1Br YUQRFBYXFAFIKS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000712464 Orthomyxoviridae Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000028391 RNA cap binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000106 RNA cap binding Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001039853 Sonchus yellow net virus Matrix protein Proteins 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N Thiophene-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CS1 SWEDAZLCYJDAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N acetic acid [2-[[(5-nitro-2-thiazolyl)amino]-oxomethyl]phenyl] ester Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(=O)NC1=NC=C([N+]([O-])=O)S1 YQNQNVDNTFHQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound CC#N.OC(=O)C(F)(F)F PMZXXNPJQYDFJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;propan-2-ol Chemical group CC#N.CC(C)O FPWNQPQTICPCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000006835 carbomethoxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N dimethyl carbonate Chemical compound COC(=O)OC IEJIGPNLZYLLBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003067 hemagglutinative effect Effects 0.000 description 1
- 108010028403 hemagglutinin esterase Proteins 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 229940044680 immune agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000012651 immune agonist Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000037801 influenza A (H1N1) Diseases 0.000 description 1
- 208000037800 influenza D Diseases 0.000 description 1
- 229960003971 influenza vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002799 interferon inducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 229910001437 manganese ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKSMUWMDZDLGGA-UHFFFAOYSA-N methyl 3,4-difluoro-2-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1C RKSMUWMDZDLGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005911 methyl carbonate group Chemical class 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002480 nitazoxanide Drugs 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N nitro azanylidynemethanesulfonate Chemical compound [O-][N+](=O)OS(=O)(=O)C#N LBQAJLBSGOBDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229960001084 peramivir Drugs 0.000 description 1
- UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N peramivir hydrate Chemical compound O.O.O.O.CCC(CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)C[C@H]1NC(N)=N UGTYTOKVOXBJBZ-LINPMSLLSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,6-dione Chemical class O=C1CNCC(=O)N1 CYJAWBVQRMVFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N pyrido[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CN=C21 UDJFFSGCRRMVFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003730 rna directed rna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000002911 sialidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000010408 sweeping Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 201000010740 swine influenza Diseases 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- VSGXHZUTTFLSBC-UHFFFAOYSA-N thiophene-3-thiol Chemical compound SC=1C=CSC=1 VSGXHZUTTFLSBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003211 trypan blue cell staining Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 230000007484 viral process Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Description
Область техники
Данное изобретение относится к неизвестному ранее соединению - замещенному 3,4,12,12атетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-4|[1,2,4]триазин-6,8-диону, которое является эффективным средством для профилактики и лечения вирусных заболеваний, в том числе гриппа.
Предшествующий уровень техники
Грипп - острое инфекционное заболевание дыхательных путей, вызываемое вирусом гриппа. Входит в группу острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ). Периодически распространяется в виде эпидемий и пандемий. В настоящее время выявлено более 2000 вариантов вируса гриппа, различающихся между собой антигенным спектром. По оценкам ВОЗ от всех вариантов вируса во время сезонных эпидемий в мире ежегодно умирают от 250 до 500 тыс. человек (большинство из них старше 65 лет), в некоторые годы число смертей может достигать миллиона.
Впервые вирус был выделен в 1930-е гг. Вирусы гриппа относятся к семейству ортомиксовирусов (лат. Orthomyxoviridae) - семейство РНК-содержащих вирусов. Это семейство включает семь типов вирусов, в том числе вирус гриппа А, вирус гриппа В, вирус гриппа С, вирус гриппа D. Три типа вируса гриппа, которые идентифицированы антигенными различиями в их нуклеопротеине и матричном белке, заражают позвоночных следующим образом. Вирус гриппа А заражает людей, других млекопитающих и птиц и вызывает все пандемии гриппа. Вирус гриппа В заражает людей и тюленей. Вирус гриппа С заражает людей, свиней и собак. Вирус гриппа D заражает (выделен в 2012 г.) сельскохозяйственных животных. Насколько известно, грипп D человеческие клетки не заражает.
Эпидемическое значение для людей имеют вирусы, содержащие три подтипа поверхностных белков гемагглютинина (НА) (Н1, Н2, Н3) и два подтипа нейраминидазы (NA) (N1, N2). Вирусы гриппа А и В содержат NA и НА в качестве основных структурных и антигенных компонентов вирусной частицы, обладающих гемагглютинирующей и нейраминидазной активностями. У вируса гриппа С нет нейраминидазы, он обладает вместо этого гемагглютинин-эстеразным (проникающим) белком (HEF).
Значительным достижением современной биологии и медицины является разработка и внедрение в практику методов терапии вирусных инфекций, лечение, направленных на устранение причины возникновения заболевания, основанных на применении специфических ингибиторов, блокирующих функциональную активность вируса на разных этапах его цикла репликации.
Большинство противогриппозных препаратов, которые в настоящее время представлены на рынке, являются ингибиторами нейраминидазы (занамивир, озелтамивир, перимивир) или белка М2, формирующего протонные ионные каналы (амантадин, римантадин) [Hayden, F.G., Antivirals for influenza: historical perspectives and lessons learned, Antiviral. Res., 71, 372-8 (2006)]. Однако эти мишени, особенно последние, подвержены быстрым мутациям, которые могут придать противовирусную резистентность из-за неспособности вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp) корректировать РНК во время репликации. Фактически Всемирная программа по гриппу Всемирной организации здравоохранения сообщила, что >99% штаммов сезонного гриппа А теперь устойчивы к амантадину и римантадину [Barr, I.G. et al., WHO recommendations for the viruses used in the 2013-2014 Northern Hemisphere influenza vaccine: Epidemiology, antigenic and genetic characteristics of influenza A(H1N1) pdm09, A(H3N2) and В influenza viruses collected from October 2012 to January 2013, vaccine 32, 4713-25 (2014)]. Это привело к поиску новых противовирусных соединений, нацеленных на другие важные вирусные процессы [Yen, H.L., Current and novel antiviral strategies for influenza infection, Curr. Opin. Virol., 18, 126-134 (2016)]. В этой связи РНК-зависимая РНК-полимеразы (RdRp) или РНК репликаза вируса гриппа сама по себе является привлекательной лекарственной мишенью, поскольку она относительно медленно развивает лекарственную устойчивость, сохраняется в генотипах и имеет важное значение для репликации вируса.
В последнее десятилетие понимание RdRp вируса гриппа резко расширилось за счет выяснения архитектуры эндонуклеазы вируса гриппа с высоким разрешением [Dias, A. et al., The cap-snatching endonuclease of influenza virus polymerase resides in the PA subunit, Nature, 2009, 458, 914-918; Pflug, A. et al., Structure of influenza A polymerase bound to the viral RNA promoter, Nature, 2014, 516, 355-360.] и открытия полной гетеротримерной структуры RdRp [Hengrung, N. et al., Crystal structure of the RNA-dependent RNA polymerase from influenza С virus, Nature, 2015, 527, 114-117].
Находясь в ядрах инфицированных клеток, RdRp вируса гриппа представлена гетеротримером, состоящим из трех субъединиц: PA, PB1 и РВ2. RdRp отвечает за репликацию и транскрипцию восьми разных сегментов РНК вирусного генома. Эта вирусная полимераза синтезирует вирусные мРНК, используя короткие Кэп-праймеры клетки хозяина. Эти Кэп-праймеры получаются из клеточных транскриптов (РНК) с помощью уникального Кэп-зависимого механизма (The cap-dependent mechanism). В зараженной клетке, вирусная субъединица РВ2 связывает Кэп pre-мРНК на их 5'-концах. После этого эти связанные с субъединицой РВ2 CAP-РНК расщепляются вирусной эндонуклеазой после 10-13 нуклеотидов. Биохимические и структурные исследования, показывали, что эндонуклеазный активный центр располагается на амино-терминальном участке из 209 аминокислотных остатков субъединицы РА. Этот домен имеет эндогенную РНК и ДНК эндонуклеазную активность, которая сильно активируется ионами марганца. Это соответствует наблюдениям, в которых сообщалось о зависимости от марганца эндонуклеазной активности интактной трех-субъединичной полимеразы [Dias, A. et al., 2009]. Возможность ингиби- 1 044023 рования этой эндонуклеазной активности впервые была установлена почти четверть века назад на примере 4-замещенных 2,4-диоксобутановых кислот (например, соединения A1 A2) [J. Tomassini et al., Inhibition of cap (m7GpppXm)-dependent endonuclease of influenza vims by 4-substituted 2,4-dioxobutanoic acid compounds, Antimicrob. Agents Chemoter., 1994, 2827-2837].
Al A2
Несколько позже были выделены из культуры Delitschia confertaspora природные ингибиторы Cap-зависимой транскриптазы вирусов гриппа А и В, представляющие собой замещенные 2,6-дикетопиперазины, в том числе Флутимид (Flutimide) (A3) и его аналоги [J. Tomassini et al., A Novel Antiviral Agent Which Inhibits the Endonuclease of Influenza Viruses, Antimicrob. Agents Chemoter., 1996, 1189-1193], а также синтетические препараты Фавипиравир (А4) [Furuta Y. et al., T-705 (favipiravir) and related compounds: Novel broad-spectrum inhibitors of RNA viral infections. Antiviral Research. 2009, 82 (3), 95-102] и Пимодиеир (А5) [Clark, M.P. et al., Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2, J. Med. Chem., 2014, 57, 6668-6678; Byrn, R.A. et al., Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit, Antimicrob. Agents Chemother., 2015, 59, 1569-1582, https://ichgcp. net/clinical-trials-registry/NCT02342249].
Pimodivir, JNJ-3872, JNJ-872,
Flutimide Favipiiavh; T-705, Avigan JNJ-63623872, VX 78
A3 A4 A5
Флутимид Фавипиравир Пимодивир
Фавипиравир (А4) препарат широкого спектра действия, который нацелен на многочисленные вирусные RdRps, включая вирус гриппа, был одобрен в Японии в 2014 г. и США в 2015 г. для экстренного использования в случае пандемии гриппа, несмотря на некоторые существенные опасения по поводу токсичности этого препарата [Nagata, Т. et al., Favipiravir: a new medication for the Ebola virus disease pandemic, Disaster. Med. Public Health Prep., 9, 79-81 (2015)].
Пимодивир (А5) первый в своем классе ингибитор репликации вируса гриппа, который блокирует РВ2 активность комплекса вирусной полимеразы вируса гриппа [Clark, M.P. et al., Discovery of a novel, first-in-class, orally bioavailable azaindole inhibitor (VX-787) of influenza PB2, J. Med. Chem., 2014, 57, 6668-6678; Byrn, R.A. et al., Preclinical activity of VX-787, a first-in-class, orally bioavailable inhibitor of the influenza virus polymerase PB2 subunit, Antimicrob. Agents Chemother., 2015, 59, 1569-1582, https://ichgcp.net/clinical-trials-registry/NCT02342249]. Препарат находится в фазе 3 клинических исследований, посвященной оценке эффективности и безопасности пимодивира в сочетании со стандартным лечением у подростков, взрослых и пожилых пациентов с инфекцией гриппа А [https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT033 76321].
Сравнительно недавно были запатентованы полигетероциклические ингибиторы Cap-зависимой эндонуклеазы, включающие фрагмент замещенной 2,4-диоксобутановой кислоты, в том числе ингибиторы А6, А7 [ЕР 2620436В1 (приоритет 2010), https://patents.google.com/patent/EP2620436B1], А8, А9 [US 9827244B2 (приоритет 2016)] и А10, A11 [WO 2016175224A1; WO 2018030463 (приоритет 2016)].
- 2 044023
В этом ряду ингибиторов, по-видимому, наиболее эффективным является, Балоксавир А10 (Baloxavir, Baloxavir acid, ВХА, (12aR)-7-гидрокси-12-[(11S)-5,11-дигидро[1]бензотиепино[3,4-b]пиридин-5-ил]3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-6,8-дион), пролекарство которого Балоксавир марбоксил A11 (Baloxavir marboxil, BXM, S-033188) - торговое название Ксофлюза (Xofluza®) был утвержден в 2018 г. для лечения инфекции гриппа А и В в Японии и США.
Ксофлюза - первый почти за 20 лет пероральный противовирусный препарат с новым механизмом действия для лечения гриппа [S. Omoto at al., Characterization of influenza virus variants induced by treatment with the endonuclease inhibitor baloxavir marboxil, Scientific Reports, 2018, 8, article number: 9633].
Учитывая, что грипп представляет собой серьезную угрозу для общественного здравоохранения (в глобальном масштабе ежегодные эпидемии приводят к 3-5 млн случаев тяжелой болезни, миллионам госпитализаций и до 650000 смертей во всем мире) представляется целесообразным поиск новых противогриппозных препаратов, обладающих улучшенными характеристиками.
Авторы неожиданно обнаружили, что неизвестный ранее замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1
где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,23с][2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил;
R2 - водород или защитная группа,
- 3 044023 а также его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма, включающая это новое соединение фармацевтическая композиция, являются эффективными противогриппозными средствами.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин арил, используемый здесь, если не оговорено иначе, относится к замещенному или незамещенному фенилу (Ph), бифенилу или нафтилу; предпочтительно термин арил относится к замещенному или незамещенному фенилу. Арильная группа может быть замещена одним или несколькими фрагментами, выбранными из гидроксила, F, Cl, Br, I, амино, алкиламино, ариламино, алкокси, арилокси, нитро, циано, сульфокислоты, сульфата, фосфоновой кислоты, фосфата и фосфоната, при необходимости защищенными или нет, известные специалистам в данной области, например, такие, как описанные в книге Грин Т.В. и Ватса П.Г.М. Защитные группы в органических синтезах (Т/W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999).
Термин гетероарил, используемый здесь, относится к моно- или полициклическому ароматическому радикалу, у которого один или несколько атомов кольца выбираются из S, О и N, а остальные атомы кольца - углеродные. Гетероарил включает среди прочего пиридинил, пиразинил, пиримидинил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензооксазолил или хиноксалинил.
Термин алкил, используемый здесь, относится к насыщенным, линейным или разветвленным углеводородным радикалам, содержащим от одного до шести атомов углерода. Примеры С1-С6-алкильных радикалов включают среди прочего метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил и трет-бутил.
Термин защитная группа используемый здесь, относится к заместителям, присоединенным к кислороду спиртовой группы, обычно используемым для блокировки или защиты функциональности спирта, или другого гидроксисоединения, что не мешает взаимодействию с соединением других функциональных групп [в книге Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, editor Peter G.M., chapter 2, Protection for the Hydroxyl Group, Including 1,2- and 1,3-Diols, p. 17-471, 2014, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/book/10.1002/9781118905074]. Предпочтительно выбраны из ряда, включающего (С1-С3-алкил)оксикарбонилокси, {[(С1-С3-алкил)оксикарбонил]окси}метокси, {[2-(С1-С3алкил)оксиэтокси]карбонил}окси, ({[(1R)-2-[(C1-C3-алкил)окси]-1-метилэтокси]}карбонил)окси, {[(3S)-тетрагидрофуран-3-илокси]карбонил}окси, [(тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси)карбонил]окси, {[(1-ацетилазетидин)-3-илокси]карбонил}окси, {[(С1-С3-алкил)оксикарбонил]окси}метокси, ({[2-(C1-C3алкил)оксиэтокси]карбонил}окси)метокси.
Термин пролекарство относится к соединениям по изобретению, которые расщепляются химически или метаболически и становятся, путем сольволиза или в физиологических условиях, соединением по настоящему изобретению, которое фармацевтически активно в естественных условиях. Пролекарства часто имеют более высокую растворимость, тканевую совместимость, доставку или замедленное высвобождение у млекопитающих (Bungard, H., Desing of products, p. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam, 1985). Пролекарства включают кислотные производные, хорошо известные специалистам в данной области техники, такие как, например, сложные эфиры, полученные реакцией исходного кислотного соединения с подходящим спиртом, или амиды, полученные реакцией соединения исходной кислоты с подходящим амином. Примеры пролекарств включают, но не ограничиваются ими, ацетат, формиат, бензоат или другие ацилированные производные спиртов или аминов функциональных групп в соединениях по настоящему изобретению.
Термин активный компонент (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, бактерицидного и так далее) происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин лекарственный препарат означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
Термин терапевтический коктейль представляет одновременно администрируемую комбинацию двух и более лекарственных препаратов, обладающих различным механизмом фармакологического действия и направленных на различные биомишени, участвующие в патогенезе заболевания.
Термин фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение формулы 1 и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы
- 4 044023 и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин инертный наполнитель, используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному, нетоксичному и ни биологически, ни иным образом нежелательному, и включает в себя вспомогательные вещества, которые являются приемлемыми для применения в ветеринарии, а также фармакологически приемлемыми для человеческого использования. Соединения по данному изобретению могут быть введены отдельно, но обычно их будут вводить в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми эксципиентами, разбавителями или носителями, выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной фармацевтической практики.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные (подробное описание свойств таких солей дано в Berge, S.M. et al., Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19). Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Термин кристаллическая форма означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин поликристаллическая форма означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов, т.е. кристаллитов определенной кристаллической формы.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый здесь, означает количество суб
- 5 044023 станции, пролекарства или лекарства, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза субстанции, пролекарства или лекарства будет соответствовать индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких как тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,1 до 7 г в день. Как правило, лечение начинают с большой начальной нагрузочной дозы, чтобы быстро уменьшить или устранить вирус, сопровождающей убывающую дозу до уровня, достаточного для предотвращения всплеска инфекции.
Термин сольват означает комплекс или агрегат, образуемый одной или более молекулами растворенного вещества, т.е. соединением согласно изобретению или его фармацевтически приемлемой солью и одной или более молекулами растворителя. Такие сольваты являются типичными твердыми кристаллами, имеющими, по существу, фиксированное молярное отношение растворенного вещества и растворителя. Репрезентативные растворители включают в себя, не ограничиваясь перечисленными, воду, этанол, изопропанол, уксусную кислоту и пр. Когда растворителем является вода, образуемый сольват представляет собой гидрат.
Термин субъект означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек. Предполагается, что в способе лечения субъекта может быть любое из пролекарств общей формулы 1, его стереоизомер, изотопно-обогащенный аналог, его фармацевтически приемлемая соль, гидрат, сольват, кристаллическая и полиморфная форма, либо в сочетании их с другим соединением, в том числе с ингибитором NS5A HCV.
Раскрытие изобретения
Авторы неожиданно обнаружили, что неизвестный ранее замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1
R1 I
0 О. 2 R где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,23с] [2]бензотиепин-4-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил;
R2 - водород или защитная группа, выбранная из ряда, включающего бензил, (С1-С3-алкил)оксикарбонилокси, {[(С1-С3-алкил)оксикарбонил]окси} метокси, {[2-(С1-С3алкил)оксиэтокси]карбонил} окси, ({(1 R)-2-[(С1-С3-αлкил)окси]-1 -метилэтокси]} карбонил)окси, {[(3 S)тетрагидрофуран-3 -илокси] карбонил} окси, [(тетрагидро-2H-пиран-4-илокси)карбонил]окси, {[(1ацетилазетидин)-3-илокси]карбонил}окси, {[(СгС3-алкил)оксикарбонил]окси}метокси, ({[2-(СгС3алкил)оксиэтокси]карбонил}окси)метокси, а также его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма, включающая это новое соединение фармацевтическая композиция, являются эффективными противогриппозными средствами.
Предпочтительными являются (12aR)-12-(6,7-ди фтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2] бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1, (12ай’)-12-[(100)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2, (12аА)-12-[ (10А)-6,7-ди фтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2] бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 6 044023
где R2 имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются (12а/?)-7-бензилокси-12-(6,7-ди фтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)3,4,12,12а-тетрагидро-177-[1,4] оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.1), (12а5)-7-бензилокси-12-[(105)-6,7-ди фтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1), (12а5)-7-бензилокси-12-[(105)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-Ш-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1), (12а5)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.2), (12а5)-7-гидрокси-12-[(105)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1/7-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.2), (12а7?)-7-гидрокси-12-[(10А)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-177-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.2), (12а5)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил)-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]тРиазин-7-ил метил карбонат (1.1.3), (12а7?)-12-[(105)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.2.3), (12а5)-12-[(10^)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил]-6,8диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.3.3), {[(12а5)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1/7-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1^1(1,2,4]триазин-7-ил]окси} метил метил карбонат (1.1.4), ({(12аА)-12-[(105)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7ил}окси)метил метил карбонат (1.2.4), ({(12аА)-12-[(10Л)-6,7-ди фтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7ил}окси)метил метил карбонат (1.3.4), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 7 044023
Предпочтительными являются (12а7?)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2] бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12атетрагидро-1//-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1/][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.4, (12аА*)-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с|[2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1/][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.5, (12аЯ)-12-[(10Л)-7,8-ди фтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-3,4,12,12атетрагидро-177-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1/][1,2,4] триазин-6,8-дион общей формулы 1.6, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 8 044023
ОО., О CL , ОО., 4R Υ2 Υ
1.4 1.5 1.6 где R2 имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются (12а/?)-7-бензил окси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)3,4,12,12а-тетрагидро- \Н-[ 1,4] оксазино [3,4-с]пири до[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-6,8-ди он 1.4.1, (12аЛ)-7-бензилокси-12-[(105)-7,8-ди фтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-17/-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.1, (12а5)-7-бензилокси-12-[(10Л)-7,8-ди фтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4ил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.6.1, (12аЮ-7-гидрокси-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)3,4,12,12а-тетрагидро- 1Я-[ 1,4] оксазино [3,4-с]пири до[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-6,8-ди он 1.4.2, (12а7?)-7-гидрокси-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]3,4,12,12а-тетрагидро-1/Г-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.5.2, (12а5)-7-гидрокси-12-[(10Л)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]3,4,12,12а-тетрагидро- \Н-[ 1,4] оксазино [3,4-с]пири до[2,17] [ 1,2,4]триазин-6,8-ди он 1.6.2, (12а5)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3 -с] [2] бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1/7-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.4.3, (12аЛ)-12-[(105)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-177-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.5.3, (12а5)-12-[( 10R)- 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-у][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат 1.6.3, {[(12а7?)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.4.4, {[(12а7?)-12-[(105)-7,8-ди фтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1/Г-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.5.4, {[(12аА)-12-[(10Л)- 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1/Г-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил]окси}метил метил карбонат 1.6.4, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 9 044023
Предпочтительными являются (12а/?)-12- [(3,4-дифторфенил) (фенил )метил] -3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7, (12а/?)-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8, (12а/?)-12-[(5)-(3,4-ди фторфенил) (фени л)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро-\Н[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 10 044023
где R2 имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются (12а7?)-7-бензилокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1), (12а7?)-7-бензилокси-12-[(7?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1), (12аА)-7-бензилокси-12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1), (12а7?)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.2), (12а/?)-7-гидрокси-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-Ш[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /][ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.2), (12аА)-7-гидрокси-12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 у][ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.2), (12а/?)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро- 1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.7.3), (12а7?)-12-[(/?)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.8.3), (12а7?)-12-[(б)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.9.3), ({(12а/?)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.4), ({(12а/?)-12-[(А)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.4), ({(12а7?)-12-[(б)-(3,4-дифторфенил) (фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я
[l,4]oKca3HHo[3,4-c]nHpHflo[2,l/|[l,2,4]TpHa3HH-7-HH}oKCH)MeTHH метил карбонат (1.9.4), его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 11 044023
Предпочтительными являются (12аЛ)-12- [(3,4-дифторфенил)(2-метил сульфанил фенил)метил] -3,4,12,12а-тетраги дро1Н-[1,4]оксазино[3,4-с‘]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.10, (12а7?)-12-[(А)- (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.11, (12а7?)-12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.12, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 12 044023
1.10 1.11 1.12 где R2 имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются (12аЛ)-7-бензилокси-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 -f\[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1), (12аА)-7-бензилокси-12-[(А)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]3,4,12,12а-тетрагидро-1//-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.1), (12а7?)-7-бензилокси-12-[(0)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]3,4,12,12а-тетрагидро-1//-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.1), (12аЛ)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-у][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.2), (12аА)-7-гидрокси-12-[(А)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.11.2), (12а7?)-7-гидрокси-12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-у][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.12.2), (12аЛ)-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,17/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.10.3), (12а/?)-12-[(А)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.11.3), (12аЛ)-12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-у][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.12.3), ({(12аА)-12-[(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.10.4), ({(12а7?)-12-[(Л)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-6,8-диоксо3,4,12,12а-тетрагидро-1/7-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-:/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.11.4), ({(12аА)-12-[($)-(3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метил]-3,4,12,12атетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-/|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.12.4), их стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 13 044023
Предпочтительным является (12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
где R2 имеет вышеуказанное значение.
- 14 044023
Более предпочтительными являются (12аЛ)-7-бензилокси-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1), (12а7?)-7-гидрокси-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-177-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,17][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.2), (12аЛ)-12-дифенилметил-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1/7-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1т/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.13.3), ({(12а/?)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро- 17/-[ 1,4] оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 /|[1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.4), его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
Предпочтительными являются (12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.14, его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
где R2 имеет вышеуказанное значение.
Более предпочтительными являются (12а7?)-7-бензилокси-12-[бис(4-фторфенил) метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-177[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 -f\[ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1), (12а7?)-7-гидрокси-12-[бис(4-фторфенил) метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-У][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.2), (12а7?)-12-[бис(4-фторфенил) метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-177[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1;/][1,2,4]триазин-7-ил метил карбонат (1.14.3), ({(12аЛ)-12-[бис(4-фторфенил) метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Я-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1:/][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.4), его стереоизомер, их пролекарство, фармацевтически приемлемая соль, сольват, гидрат и их кристаллическая или поликристаллическая форма
- 15 044023
Предметом данного изобретения является также способ получения соединений общей формулы 1, который включает получение 7-бензилоксипроизводных 1.1.1-1.14.1 взаимодействием (12aR)-7(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1 H-[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) соответственно с 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-олом (3), или 7,8-дифтор-7,8дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-олом (4), или (3,4-дифторфенил)(фенил)метанолом (5), (3,4дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанолом (6), дифенилметанолом (7) или бис(4фторфенил)метанолом (8)
Образующиеся в результате этой реакции 7-бензилоксипроизводные 1.1.1, 1.4.1, 1.7.1 и 1.10.1 разделяют на соответствующие диастереоизомеры 1.2.1, 1.3.1, 1.5.1, 1.6.1, 1.8.1, 1.9.1, 1.11.1 1.12.1 строение которых подтверждено данными рентгеноструктурного анализа (РСА). Так, например, диастереомер (12aR)-7-(бензилокси)-12-[(10S)-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]nиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1) был перекристаллизован из этанола и изопропанола, в результате чего были получены ромбические кристаллы, которые по данным РСА представляют собой соответствующие сольваты с этанолом 1.2.1-С2Н5ОН и изопропанолом 1.2.1 ч-С3Н7ОН в соотношениях 4:3 и 8:3 представлены на фиг. 1 и 2.
Диастереомер (12aR)-7-бензилокси-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1-9.1) был перекристаллизован из смеси дихлорметан-гексан, в результате чего были получены кристаллы, которые по данным рентгеноструктурного анализа отнесены к триклинной кристаллической системе (фиг. 3).
7-Бензилоксипроизводные 1.1.1-1.14.1 дебензилируют при нагревании в диметилсульфоксиде в присутствии хлористого лития в соответствующие 7-гидроксипроизводные 1.1.2-1.14.2, а последние превращают в пролекарства 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4. Исходный 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2с][2]бензотиепин-10-ол (3) является новым соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения. Согласно изобретению способ получения 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ола (3) включает циклизацию 3,4-дифтор-2-[(3тиенилтио)метил]-бензойной кислоты (3.6) в присутствии PCl5 и восстановление образующегося 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10(5Н)-она (3.7) боргидридом натрия (схема 1).
- 16 044023
Схема 1. Синтез 6,7-дифтор-5.10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ола (3).
Исходный 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-10-ол (4) является новым соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения.
Согласно изобретению способ получения 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-10-ола (4) включает циклизацию 3,4-дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]-бензойной кислоты (4.3) в присутствии PCl5 и восстановление образующегося 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10(5Н)-она (4.4) боргидридом натрия (схема 2).
Схема 2. Синтез 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-10-ола (4).
Исходный (3,4-дифторфенил)(фенил)метанол (5) является новыми соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения.
Согласно изобретению способ получения (3,4-дифторфенил)(фенил)метанола (5) заключается в восстановлении 3,4-дифторбензофенона (5.1) боргидридом натрия (схема 3).
Схема 3. Синтез (3,4-дифторфенил)(фенил)метанола (5).
Исходный (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанол (6) является новым соединением, поэтому это соединение и способ его получения являются также предметом настоящего изобретения. Согласно изобретению способ получения (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанола (6) заключается в восстановлении (3,4-дифторфенил)[2-метилсульфанил)фенил]метанола (6.6) боргидридом натрия (схема 4).
- 17 044023
Схема 4. Синтез (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанола (6).
NaBH4
МеОН rt, 30 min ^Вг Mg
Новые 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8дионы, содержащие в положении 12 диарилметильные заместители, в отличие от Балоксавира (ВХА) являются перорально доступными ингибиторами вируса гриппа с достаточно высокой биодоступностью. При этом Смакс и AUCпосл ингибиторов на 1-2 порядка лучше этих параметров ВХА.
Таблица 1
Фармакокинетические параметры в плазме при , РО мышам препаратов в , дозе 15 мг/кг
Препарат | 1.8.2 | 1.9.2 | 1.13.2 | 1.14.4 | ВХА |
Контроль | 1.8.2 | 1.9.2 | 1.13.2 | 1.14.4 | ВХА |
Kel, 1/ч | 0.25 | 0.27 | 0.24 | 0.27 | 0.19 |
Т1/2, ч | 2.75 | 2.56 | 2.91 | 2.55 | 3.74 |
Тмакс, ч | 1 | 1 | 0.5 | 2 | 4 |
Смакс, нг/мл | 2090 | 2375 | 684 | 308 | 11.9 |
АИСпосл, ч· нг/мл | 9448 | 10958 | 2,657 | 1,822 | 80 |
AUCINF, ч· нг/мл | 9469 | 10977 | 2,661 | 2,069 | 95 |
МИТпосл, ч | 3.48 | 3.34 | 2.64 | 3.23 | 4.79 |
РдиСпосл, % | нд* | НД* | 42 | 23 | НД* |
Kel - константа элиминации.
Т1/2 - период полувыведения.
AUCпосл - площадь под кривой концентрация-время от момента введения препарата до определения последней поддающийся количественному измерению концентрации.
AUCINF - площадь под фармакокинетической кривой (зависимость концентрации от времени) от 0 до бесконечности.
MRTпосл - среднее время удержания в неизменном виде в организме от момента введения препарата до определения последней поддающийся количественному измерению концентрации.
Фармакокинетические параметры, в частности, Смакс и AUCпосл в плазме при РО введении мышам (табл. 2) новых проингибиторов в 10-40 раз превышают таковые Балоксавира марбоксила (ВХМ).
- 18 044023
Таблица 2
Фармакокинетические параметры в плазме при РО мышам препаратов в дозе 15 мг/кг
Препарат | 1.3.4 | 1.8.4 | 1.9.4 | 1.13.4 | 1.14.4 | 5101 |
Контроль | 1.3.2 | 1.8.2 | 1.9.2 | 1.13.2 | 1.14.4 | 5107 |
Kei, 1/ч | 0.25 | 0.25 | 0.26 | 0.30 | 0.74 | 0.17 |
Т1/2, ч | 2.74 | 2.75 | 2.71 | 2.28 | 0.93 | 4.05 |
Тмакс, ч | 2 | 1 | 1 | 2 | 4 | 4 |
Смаке, нг/мл | 48.9 | 2090 | 397 | 875 | 647 | 55.3 |
АиСпосл, ч· нг/мл | 224 | 9448 | 2078 | 3935 | 3186 | 392 |
AUCINF, ч· нг/мл | 233 | 9469 | 2082 | 3938 | 3189 | 397 |
МКТпосл, ч | 3.78 | 3.48 | 3.78 | 3.35 | 3.76 | 5.55 |
ЕдиСпосл, % | 23.9 | 62.2 | 39.6 |
7-Гидроксипроизводные 1.1.2-1.14.2 являются наномолярными ингибиторами изолятов вируса гриппа. Так, например, активность ингибиторов 1.8.2, 1.9.2, 1.13.2 и 1.14.2 в отношении изолятов гриппа
A/California/2009 (H1N1) в культуре клеток MDCK имеет значение EC50=2^4 нМ, практически совпадающее с этой активностью Балоксавира (по нашим данным EC50=2.4 нМ). Ингибитор 1.3.2 в отношении изолятов гриппа A/Califorma/2009 (H1N1), A/Aichi/2/69 (H3N2) и A/Perth/265/2009 (H1N1pdm09) (H275Y) в культуре клеток MDCK даже превышает в идентичных условиях активность Балоксавира (ВХА) (табл. 3).
Таблица 3
Противовирусная активность нового ингибитора 1.2.2 и ВХА в отношении изолятов вирусов гриппа А в культуре клеток MDCK
Препарат | A/Califorma/2009 (H1N1) | A/Aichi/2/68 (H3N2) | A/Perth/265/2009 (HlNlpdmO9) (H275Y) |
ЕС5о, нМ | |||
1.3.2 | <0.3 | 0.23 | 0.8 |
ВХА | 2,4 | 1.04 | 1.1 |
Предметом настоящего изобретения является применение 7,8-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2с][2]бензотиепин-10-ола (3), 7,8-дифтор-7,8-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-10-ола (4), (3,4дифторфенил)(фенил)метанола (5), (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанола (6), дифенилметанола (7) и бис(4-фторфенил)метанола (8) в качестве полупродукта синтеза соединений общей формулы 1.
Предметом настоящего изобретения является применение 7-бензилоксипроизводных 1.1.1-1.14.1 в качестве полупродукта синтеза соответствующих 7-гидроксипроизводных 1.1.2-1.14.2.
Предметом настоящего изобретения является применение 7-гидроксипроизводных 1.1.2-1.14.2 в качестве полупродукта синтеза пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4.
Предметом настоящего изобретения является применение 7-гидроксипроизводных 1.1.2-1.14.2, или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемой соли, сольвата, гидрата и их кристаллической или поликристаллической формы, в качестве ингибитора вируса гриппа.
Предметом настоящего изобретения является применение соединений 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их кристаллических или поликристаллических форм в качестве проингибиторов (пролекарств) вируса гриппа.
Предметом настоящего изобретения является применение ингибиторов 1.1.2-1.14.2 или пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их кристаллических или поликристаллических форм для лечения или профилактики вирусных заболевания.
Предметом данного изобретения является противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из ряда 1.1.2-1.14.2 или ряда пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или ряда их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их кристаллических или поликристаллических форм в терапевтически эффективном количестве для лечения или профилактики вирусных заболеваний.
Более предпочтительной является противовирусная фармацевтическая композиция, содержащая соединение, выбранное из ряда 1.1.2-1.14.2 или ряда пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4 или ряда их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их кристаллических или поли- 19 044023 кристаллических форм в терапевтически эффективном количестве для лечения или профилактики гриппа.
Предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики вирусного заболевания, характеризующийся введением пациенту соединения, выбранное из ряда 1.1.2-1.14.2, или ряда пролекарств 1.1.3-1.14.3 и 1.1.4-1.14.4, или ряда их стереоизомеров, фармацевтически приемлемых солей, сольватов, гидратов и их кристаллических или поликристаллических форм или фармацевтической композиции по данному изобретению.
С целью лечения вышеупомянутых заболеваний, в том числе гриппа, у людей соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально в виде порошка, гранулы, таблеток, капсул, пилюль, жидкости и т.п. или парентерально в виде инъекций, суппозиториев, чрескожное лекарственное средство, ингалятор и т.п. Эффективные дозы настоящих соединений могут быть смешаны с эксципиентами, подходящими для дозированной формы, такими как наполнители, связующие, увлажнители, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических препаратов. Для подготовки инъекции стерилизацию проводят с подходящим носителем.
Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут вводиться перорально или парентерально. Для перорального введения обычно используемые лекарственные формы, такие как таблетки, гранулы, порошок и капсулы, могут быть получены в соответствии с обычными способами. Для парентерального введения можно использовать подходящую обычную лекарственную форму, такую как инъекция.
Эффективные дозы соединений по настоящему изобретению могут быть смешаны с различными фармацевтическими эксципиентами, подходящими для лекарственной формы, такими как наполнители, связующие вещества, дезинтеграторы и смазывающие вещества, если это необходимо, для получения фармацевтических композиций.
Доза соединений по настоящему изобретению зависит от состояния заболевания, пути введения, возраста или веса пациента. Обычная пероральная доза для взрослых составляет от 0,1 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 1 до 20 мг/кг в день. Доза фармацевтической композиции по настоящему изобретению предпочтительно определяется исходя из возраста и веса пациента, типа и тяжести заболевания, пути введения и т.п. Обычная пероральная доза для взрослых находится в диапазоне от 0,05 до 100 мг/кг в день, предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг в день. Парентеральная доза для взрослых значительно варьируется в зависимости от пути введения, но обычно находится в диапазоне от 0,005 до 10 мг/кг в день, предпочтительно от 0,01 до 1 мг/кг в день. Дозу можно вводить один раз в день или можно разделить на несколько суточных доз. Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее называемые комбинированными лекарственными средствами) для увеличения активности соединения, уменьшения дозы соединения или т.п.
В случае лечения гриппа соединение по настоящему изобретению можно использовать в сочетании с ингибитором нейраминидазы (например, Озелтамивир, Занамивир, Перамивир, AV-5080, Инабиру и т.п.); РНК-зависимый ингибитор РНК-полимеразы (например, Favipiravir); М2-ингибитор белка (например, Амантадин); РВ2-ингибитор связывания белка (cap-binding protein PB2, например, VX-787); антиНА-антитело (например, МНАА4549А); интерфероны (например, Гриппферон), индукторы интерферона (например, Кагоцел). Также возможны иммунные агонисты (например, Нитазоксанид). В этом случае время введения для соединения по настоящему изобретению и комбинированного лекарственного средства не ограничено. Их можно назначать пациентам, которых нужно лечить, в то время или в разное время. Кроме того, соединение настоящее изобретение и комбинированное лекарственное средство можно вводить в виде двух или более композиций, независимо от каждого активного ингредиента или одной композиции, содержащей каждый активный ингредиент.
Доза для комбинированных препаратов может быть выбрана соответствующим образом в отношении клинической дозы. Соотношение компаундирования соединений по настоящему изобретению и совместно вводимых лекарственных средств может быть соответствующим образом выбрано в зависимости от подлежащего лечению, пути введения, заболевания, подлежащего лечению, симптомов, комбинации лекарств и т.п. Для введения у людей, например, 1 часть по массе соединений по настоящему изобретению может использоваться в комбинации с 0,01-100 вес. ч. совместно вводимых лекарств.
Изобретение иллюстрируется следующими чертежами.
На фиг. 1 показаны фрагменты упаковки сольватов 1.2.1-С2Н5ОН (А) и 1.2.1 i-С3Н7ОН (Б), полученные в результате рентгеноструктурного анализа кристаллов с использованием программы Platon.
На фиг. 2 показан общий вид одной из двух симметрически-независимых молекул сольватов 1.2.1-С2Н5ОН (А) и 1.2.1-i-C3H7OH (Б) в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний р=50%. Сольватные молекулы этанола и изопропанола для ясности не показаны.
На фиг. 3 - общий вид молекулы 1.9.1 в представлении атомов эллипсоидами тепловых колебаний р=50% (А) и версия полученная с использованием программы Platon (Б).
Лучший вариант осуществления изобретения
Настоящее изобретение более подробно иллюстрируется, но не ограничивается посредством примеров синтеза соединений общей формулы 1 и их испытаний.
- 20 044023
Общие процедуры по химии. Все химические вещества и растворители использовались в том виде, в котором они были получены от поставщиков, без дальнейшей очистки. Неочищенные реакционные смеси концентрировали при пониженном давлении путем удаления органических растворителей на роторном испарителе.
Спектры ядерного магнитного резонанса (NMR) регистрировали с использованием спектрометра Bruker DPX-400 при комнатной температуре (к. т.) с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта. Химические сдвиги (δ) представлены в частях на миллион (ppm), а сигналы представлены в виде s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), m (мультиплет) или br s. (широкий синглет).
Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) получали на масс-спектрометре Orbitrap Elite (Thermo, Бремен, Германия), оборудованном источником ионов HESI.
Высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ). Чистота конечных соединений была определена с помощью ВЭЖХ и составляла более 98%. Условия ВЭЖХ для оценки чистоты были следующими: ВЭЖХ Shimadzu, XBridge C18, 4,6x250 мм (3,5 мкм); градиент 0,1% TFA в 5% ацетонитриле/воде (А) и 0,1% TFA ацетонитриле (В); скорость потока 0,5 мл/мин; время сбора 20 мин; длина волны, УФ 214 и 254 нм. Система препаративной ВЭЖХ включала два набора насосов Shimadzu LC-8A, контроллер Shimadzu SCL 10Avp и детектор Shimadzu SPD 10Avp. Использовали колонку Reprosil-Pur C18-AQ 10 мкм, 250x20 мм. Подвижная фаза имела градиент 0,1% TFA в воде (А) и 0,1% TFA в ацетонитриле (В). ЖХ/МС (LC/MS) проводили на системе РЕ Sciex API 165 с использованием электрораспыления в режиме положительных ионов [М+Н]+ и системы ВЭЖХ Shimadzu, оснащенной колонкой Waters XBridge C18 3,5 мкм (4,6x150 мм). Диастереоизомеры делили на хиральной ВЭЖХ Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA F, 250x30.00 мм. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектор: УФ, 215 нм.
Рентгеноструктурное исследование образцов проводили на дифрактометре Bruker АРЕХ2 DUO с использованием CuKa-излучения (графитовый монохроматор, ω-сканирование). Структуры расшифрованы прямым методом и уточнены МНК в анизотропном полноматричном приближении по F 2 hki. Атомы водорода ОН групп сольватных молекул этанола и изопропанола локализованы в разностных Фурьесинтезах, а положения остальных атомов рассчитаны геометрически. Все атомы водорода уточнены в изотропном приближении по модели наездника. Расчеты проведены с использованием программ SHELXTL PLUS [Sheldrick, G.M.Ю Acta Cryst., 2008, A64:112-122] и Olex2 [Dolomanov, O.V. et al., J. Appl. Cryst., 2009, 42, 339-341].
Пример 1. 6,7-Дифтортиено[3,2-с][2]бензотиепин-10(5H)-он (4.1) и 6,7-дифтор-5,10дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ол (3) получают по схеме 1.
К раствору 30 г (174.3 ммоль, 1 экв.) 3,4-дифтор-2-метилбензойной кислоты (3.1) в 300 мл метанола прибавили по каплям 207 г (1.74 моль, 10 экв.) хлористого тионила. Смесь нагрели до кипения с обратным холодильником и выдержали 17 ч. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, остаток залили водой, продукт отфильтровали и сушили на воздухе. Получали 26.4 г метилового эфира 3,4-дифтор-2-метилбензойной кислоты (3.2) в виде белого кристаллического порошка.
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.67 (m, 1H), 7.04 (dd, J=16.9, 8.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.56 (d, J=2.7 Hz, 3H).
К раствору 28.0 г (150.4 ммоль, 1 экв.) полученного эфира 3.2 в 650 мл тетрахлорметана при перемешивании и комнатной температуре прибавили 67.0 г (376.0 ммоль, 2.5 экв.) N-бромсукцинимида. Реакционную массу нагрели до кипения и одной порцией прибавили 360 мг (1.5 ммоль, 0.01 экв.) перекиси бензоила. Реакционную массу перемешивали при кипячении с обратным холодильником 17 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, осадок отфильтровали и промыли тетрахлорметаном. Фильтрат упарили на роторном испарителе, а остаток очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат:гексан 1:9). Получали 39.9 г метилового эфира 2-(бромметил)-3,4-дифторбензойной кислоты (3.3) в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии, давая белые кристаллы.
1Н NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 7.87-7.77 (m, 1H), 7.19 (dd, J=16,8, 8,8 Hz, 1H), 5.02 (d, J=2.1 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H).
К суспензии 12.5 г (90.3 ммоль, 1.5 экв.) K2CO3 и 3.9 г (12.0 ммоль, 0.2 экв.) Cs2CO3 в 70 мл ДМФ прибавили 7.0 г (60.2 ммоль, 1.1 экв.) тиофен-3-тиола (3.4) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. К реакционной массе прибавили 14.5 г (54.7 ммоль, 1 экв.) метилового эфир 2-(бромметил)-3,4-дифторбензойной кислоты (3.3) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 17 ч. Смесь упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 150 мл этилацетата и 250 мл воды. Органический слой отделили и воду экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищен методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат=1:0100:1-50:1-10:1). Получили 12,2 г метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.5) в виде желтого масла.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.72-7.66 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.36 (dd, J=3.0, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=5.0, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J=1.6 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H).
- 21 044023
К раствору 7.9 г (26.3 ммоль, 1 экв.) метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(3тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.5) в 80 мл метанола прибавили раствор 5.0 г (118.4 ммоль, 4.5 экв.) гидрата гидроксида лития в 40 мл воде. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течении 17 ч и упарили на роторном испарителе досуха. К остатку прибавили 100 мл воду, 2 N HCl до pH~1-3 и перемешивали суспензию при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок фильтруют и сушат на воздухе. Получили 7 г 3,4-дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.6) в виде белого порошка.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.36 (br.s, 1Н), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.56 (dd, J=5.0, 3.0 Hz, 1H), 7.47-7.34 (m, 2H), 6.98-6.92 (m, 1H), 4.48 (s, 2H).
К раствору 1.0 г (3.5 ммоль, 1 экв.) 3,4-дифтор-2-[(3-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (3.6) в 120 мл бензола прибавили 0.87г (4.2 ммоль, 1.2 экв.) PCl5 и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течении 10 мин, затем охладили до комнатной температуры. Через реакционную массу пропускали аргон (слабый ток) 10 мин для удаления хлористого водорода. Реакционную массу охладили до 0°С и прибавили по каплям 0.91 г (3.5 ммоль, 1 экв.) тетрахлорида олова. Реакционную массу перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охладили. К реакционной массе прибавили 70 мл эфира и смесь промыли дважды по 50 мл 2N HCl, 50 мл воды, рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили досуха на роторном испарителе. Продукт выделен методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат=30:1-20:1). Получили 3,9 г 6,7-дифтортиено[3,2-с][2]бензотиепин10(5Н)-она (3.7) в виде желтого порошка.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.07 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.64-7.47 (m, 2H), 7.23 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H).
К суспензии 3.9 г (14.5 ммоль, 1 экв.) 6,7-дифтортиено[3,2-с][2]бензотиэпина-10(5Н)-она (3.7) в 100 мл метанола прибавили 0.28 г (7.3 ммоль, 0.5 экв.) боргидрид натрия и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, к остатку прибавили 100 мл насыщ. раствор NaHCO3 в воде. Продукт отфильтровали, промыли водой и сушили на воздухе. Получили 3,9 г 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ола (3) в виде желтоватого порошка.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47-7.26 (m, 3Н), 6.84-6.63 (m, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.59 (d, J=14.2 Hz, 1H), 4.42 (d, J=14.3 Hz, 1H).
Пример 2. 7,8-Дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ол (4) получают по схеме 2.
К суспензии 8.9 г (64.5 ммоль) K2CO3 и 2.8 г (8.6 ммоль) Cs2CO3 в 50 мл ДМФ прибавили 5.0 г (43.0 ммоль) тиофен-2-тиола (4.1) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной массе прибавили 11.4 г (43.0 ммоль) метилового эфира 2-(бромметил)-3,4дифторбензойной кислоты (3.3) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Полученную смесь упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 150 мл этилацетата и 250 мл воды. Органический слой отделили, а водный слой экстрагировали 150 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты промыли водой, рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищен методом колоночной хроматографии (силикагель, дихлорметангексан 1:4). Получили 9.2 г метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (4.2) в виде желтого масла.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76-7.70 (m, 1Н), 7.64 (dd, J=5.3, 1.2 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=18.1, 8.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J =5.3, 3.6 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.77 (s, 3H).
К раствору 9.2 г (30.6 ммоль) метилового эфира 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]-бензойной кислоты (4.2) в 50 мл метанола прибавили раствор 2.6 г (45.9 ммоль) КОН в 50 мл воды. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч, затем отогнали метанол при пониженном давлении. Водный остаток экстрагировали дважды по 50 мл эфира после чего подкислили 2 N HCl до рН~1-3. Выпавший осадок перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Осадок отфильтровывали и сушили на воздухе. Получали 8.4 г 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (4.3) в виде белого порошка.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.36 (s, 1H), 7.81-7.74 (m, 1H), 7.63 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=17.8, 8.7 Hz, 1H), 7.03-6.94 (m, 2H), 4.44 (s, 2H).
К раствору 4.2 г (4.7 ммоль) 3,4-дифтор-2-[(2-тиенилтио)метил]бензойной кислоты (4.3) в 70 мл бензола прибавили 3.7 г (17.6 ммоль) PCl5 и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течении 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. Через реакционную массу для удаления хлористого водорода пропускали 10 мин аргон (слабый ток). Реакционную массу охлаждали в бане ледвода до 0°С и прибавляли по каплям 3.8 г (14.7 ммоль, 1 экв.) тетрахлорида олова. Реакционную массу перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 10 мин, затем охлаждали до комнатной температуры. К реакционной массе прибавляли 70 мл эфира и промывали дважды по 50 мл 2 N HCl, 50 мл воды, рассолом, сушили над Na2SO4 и упаривали досуха на роторном испарителе. Продукт выделен методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан: этилацетат 20:1). Получали 1.8 г 7,8-дифтортиено[2,3-с][2]бензотиепин-4(9Н)-она (4.4) в виде желтого порошка.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.62-7.45 (m, 4H), 4.49 (s, 2H).
- 22 044023
К суспензии 1.8 г (6.7 ммоль) 7,8-дифтортиено[2,3-с][2]бензотиепин-4(9Н)-она (4.4) в 50 мл метанола прибавляли 0.25 г (6.7 ммоль) боргидрид натрия и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, остаток суспендировали в 50 мл хлористого метилена, промывали 50 мл насыщенного раствора NaHCO3. Метиленовый раствор сушили над Na2SO4 и упаривали досуха. Остаток в колбе закристаллизовался. Продукт промывали водой и сушили на воздухе. Получали 1.7 г 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ола (4) в виде желтоватого порошка.
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.35-7.25 (m, 2H), 7.25-7.18 (m, 1H), 7.07 (d, J=4.7 Hz, 1H), 6.27 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.96 (d, J=3.9 Hz, 1H).
Пример 3. (3,4-Дифторфенил)(фенил)метанол (5) получают аналогично синтезу спиртов 3 и 4 из соответствующих кетонов 3.7 и 4.4 (3,4-дифторфенил)(фенил)метанол (5).
LC-MS (ESI, 20 мин), 221 (М+Н)+.
1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.29-7.42 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.06 (d, J=4.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J=4.0 Hz, 1H).
Пример 4. (3,4-Дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанол (6).
К суспензии 11.0 г (79.4 ммоль, 1.5 экв.) K2CO3 и 3.5 г (10.6 ммоль, 0.2 экв.) Cs2CO3 в 50 мл ДМФ прибавили 10.0 г (52.9 ммоль, 1 экв.) 1-бром-2-тиофенол (6.1) и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. К реакционной смеси прибавили 11.3 г (79.4 ммоль, 1.5 экв.) подметана и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливают в 200 мл воды, экстрагируют диэтиловым эфиром, объединенные органические фазы промывают водой, рассолом и сушат над Na2SO4. Растворитель упарили на роторном испарителе досуха и продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Получили в виде желтого масла 10.4 г (97%) 1-бром-2метилсульфанилбензола (6.2).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J=7.9, 1.2 Hz, 1H), 7.36-7,28 (m, 1H), 7.15 (d, J=7,9 Hz, 1H), 7.02 (td, J=7.8, 1.4 Hz, 1H), 2.49 (s, 3H).
К раствору 18.7 г (118.3 ммоль, 1 экв.) 3,4-дифторбензойной кислоты (6.4) в 374 мл хлористого метилена медленно прибавили 20.1 г (124.2 ммоль, 1.05 экв.) CDI и перемешивали при комнатной температуре в течении 15 минут до прекращения выделения CO2. К реакционной смеси прибавили 12.7 г (130.1 ммоль, 1.1 экв.) гидрохлорида Ν,Ο-диметилгидроксиламина и перемешивали при комнатной температуре 17 ч. Смесь разбавили 400 мл воды, слои разделили и водный слой экстрагировали хлористым метиленом (дважды по 100 мл). Объединенные органические слои промывают 200 мл воды, 100 мл рассола, сушат над Na2SO4 и упаривают на роторном испарителе. Получают в виде бесцветного масла 12 г (50%) 3,4-дифтор-М-метокси-М-метилбензамида (6.5).
1Н NMR (400 MHz, CDCl·,) δ 7.66-7.57 (m, 1H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.20 (dd, J=18.1, 8.3 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.37 (s, 3H).
К суспензии 1.49 г (61.4 ммоль, 1.2 экв.) Mg в 60 мл ТГФ прибавили 10.4 г (51.2 ммоль, 1 экв.) 1-бром-2-(метилсульфанил)бензола (6.2) и смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Получали раствор [2-(метилсульфанил)фенил]магнийбромида (6.3) в ТГФ.
К охлажденному до (-78)°С (ацетон, сухой лед) раствору 10.3 г (51.2 ммоль, 1 экв.) 3,4-дифтор-Nметокси-N-метилбензамида (6.5) в 60 мл ТГФ по каплям прибавили раствор [2-(метилсульфанил)фенил]магнийбромида (6.3) в ТГФ, поддерживая температуру (-78)-(-60)°С. Смесь перемешивали при (-70)°С в течение 15 мин, затем нагрели до комнатной температуры и перемешивали в течении 17 ч. Реакционную массу охладили до 0°С, к реакционной массе прибавили 200 мл 1 N HCl и смесь перемешивали в ледяной бане в течение 15 мин. К смеси прибавили 50 мл этилацетата и 100 мл воды, органический слой отделили и водный слой экстрагировали этилацетатом (дважды по 100 мл), Объединенный органический экстракт промыли водой (дважды по 50 мл), рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, этилацетат:гексан=30:1-20:1). Получали в виде бесцветного масла 3.6 г (3,4-дифторфенил)(2метилсульфанилфенил)метанона (6.6).
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 1H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 2.44 (s, 3H).
К раствору 3,6 г (13.6 ммоль, 1 экв.) (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанона (6.6) в 36 мл метанола прибавили 0.26 г (6.8 ммоль, 0.5 экв.) NaBH4 и реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 30 мин. Реакционную массу упарили на роторном испарителе, к остатку прибавили 10 мл 2 N HCl и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. К смеси порциями прибавили насыщенный раствор 100 мл NaHCO3 и органический продукт экстрагировали этилацетатом (трижды по 60 мл). Объединенный экстракт промывали рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (силикагель, гексан:этилацетат=30:1-15:1-9:1-7:1-5:1). Получали в виде бесцветного масла 2.9 г (77%) (3,4-дифторфенил)(2-метилсульфанилфенил)метанола (6).
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 7,23-7.17 (m, 1H), 7.13-7.07
- 23 044023 (m, 1H), 6.10 (d, J=4.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J =4.3 Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
Пример 5. (12aR)-7-(Бензилокси)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидро[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил)3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с1пиридо[2,1-е][1,2,4]триазин-6,8-дионы 1.1.1 и его диастереомеры 1.2.1, 1.3.1.
К смеси 3.3 г (10.1 ммоль, 1 экв.) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 4.1 г (15.2 ммоль, 1.5 экв.) 6,7-дифтор-5,10дигндротиено[3,2-с][2]бензотиэпин-10-ола (3) прибавили 64.3 г (101 ммоль, 10 экв.) 50% Т3Р в этилацетате. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течении 5 дней, вылили в смесь 200 мл насыщ. раствора NaHCO3 и 200 мл этилацетата. Водный раствор отделили и слой этилацетата снова промыли насыщ. раствором NaHCO3, рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (EtOAc). Продукт 1.1.1 получен в виде белого порошка (5.7 г, 97%). Полученная смесь диастереомеров перекристаллизована из 170 мл этилацетата. Осадок отфильтрован и промыт на фильтре этилацетатом. Получен диастереомер 1.3.1 в виде белого порошка 1.46 г (25%). Фильтрат упарен на роторном испарителе досуха, остаток разделяли на хиральной HPLC, получали диастереомер 1.2.1, который выходил из колонки первым, и диастереомера 1.3.1, который выходил из колонки вторым. Дополнительно перекристаллизовали 2.8 г диастереомера 1.2.1 из 100 мл изопропанола. Абсолютная конфигурация диастереомеров 1.2.1 и 1.3.1 установлена на основании данных РСА (табл. 4) ромбических сольватов (фиг. 1 и 2) 1.2.1-С2Н5ОН и 1.2.1 ·i-С3Н7ОН (соотношениях 4:3 и 8:3 соответственно), полученных в результате кристаллизации диастереомера 1.2.1 из этанола и изопропанола.
Таблица 4
Основные кристаллографические данные и параметры уточнения 1.2.1-С2Н5ОН и 1.2.1-1-С3Н7ОН
Параметры | 1.2.1'С2Н5ОН | 1.2.1-/-СзНтОН |
Брутто формула | CmHnoFsNuOisSs | C241H2G8F16N24O35 S16 |
Молекулярная масса | 2456.69 | 4817.26 |
Т,К | 120 | 120 |
Кристаллическая система | Ромбическая | Ромбическая |
Пространственная группа | Ρ2ι2ι2 | Р21212 |
Z | 2 | 1 |
а, А | 15.2405(4) | 15.2647(3) |
Ь, А | 33.4723(8) | 33.3600(7) |
с, А | 11.2776(3) | 11.4164(3) |
а, ° | 90.00 | 90.00 |
β,° | 90.00 | 90.00 |
γ,° | 90.00 | 90.00 |
v, А3 | 5753.1(3) | 5813.6(2) |
йвыч, гхсм'3 | 1.418 | 1.376 |
μ, см'1 | 21.77 | 21.35 |
F(000) | 2556 | 2502 |
20щаХ, ° | 135 | 135 |
Число измеренных отражений | 76014 | 82664 |
Число независимых отражений | 10279 | 10421 |
Число отражений с Ι>2σ(Ι) | 9918 | 9852 |
- 24 044023
Количество уточняемых параметров | 779 | 760 |
RI | 0.0347 | 0.0522 |
wR2 | 0.0904 | 0.1513 |
GOF | 1.077 | 1.107 |
Остаточная электронная плотность, exA dmax/dmin) | 0.692/-0.413 | 0.810/-0.390 |
Диастереомер 1.2.1:
LC MS, m/z 580 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 1H), 7.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=5.4 Hz, 1H), 6.83-6.75 (m, 1H), 5.76-5.65 (m, 2H), 5.34-5.22 (m, 2H), 5.15 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.56-4.48 (m, 2H), 4.13 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.39 (t, J=10.3 Hz, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 1.04 (d, J=6.0 Hz, 1H).
Диастереомер 1.3.1:
LC MS, m/z 580 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.51-7.29 (m, 6H), 7.23 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.88-5.80 (m, 2H), 5.49-5.34 (m, 1H), 5.25 (d, J=10.7 Hz, 1H)3 5.14 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.35 (dd, J=9.9, 2.9 Hz, 1H), 4.07 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.85 (dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.36 (t, J=10.3 Hz, 1H), 3.28-3.19 (m, 1H), 2.99-2.81 (m, 1H).
Пример 6. (12aR)-7-гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидро[3.2-c][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12атетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-е][1,2.4]триазин-6,8-дион 1.1.2 и его диастереомеры 1.2.2 и 1.3.2.
К раствору 0.173 моль (1 экв.) (12aR)-7-(бензилокси)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидро[3,2с][2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-е][1,2,4]триазин-6,8циона (1.1.1) или его диастереомеров 1.2.1 и 1.3.1 в 15 мл диметилацетамида прибавили 36 мг (0.863 ммоль, 5 экв.) LiCl, реакционную массу нагрели до 80°С и перемешивали в течении 2 ч. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 50 мл водного 0.5N HCl и продукт экстрагировали этилацетатом (трижды по 30 мл). Объединенный экстракт промыли рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Остаток очищена методом HPLC и получили, соответственно ингибитор 1.1.2 (LC MS, m/z 454 (М+1)), или его диастереомеры 1.1.2, 1.3.2 (LC MS, m/z 454 (М+1)). Ингибитор 1.1.2 представляет собой по данным NMR смесь диастереомеров 1.2.2 и 1.3.2 в соотношении 65:35.
Диастереомер 1.2.2:
LC MS, m/z 454 (М+1);
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53-7.37 (m, 3Н), 7.14 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J=5.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 5.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.41 (d, J=14.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J=10.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J=14.2 Hz, 1H), 3.90-3.81 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.46-3.39 (m, 2H), 3.00 (s, 1H).
Диастереомер 1.3.2:
LC MS, m/z 454 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 (d, J =5.3 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=18.5, 8.3 Hz, 1H), 7.05-6.87 (m, 3H), 5.84 (s, 1H), 5.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.28 (d, J=14.9 Hz, 1H), 4.57 (dd, J=9.8, 2.8 Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J=14.5 Hz, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.76-3.68 (m, 1H), 3.62 (t, J=10.3 Hz, 1H), 3.49-3.39 (m, 2H), 3.05-2.94 (m, 1H).
Пример 7. ({(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5.10-дигидротиено[3.2-c][2]бензотиепин-10-ил]-4,8-диоксо3,4.6,8,12,12а-гексагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f:][1,2.4]триазин-6-ил}окси)метил метил карбонат 1.1.4 и его диастереоизомеры 1.2.4, 1.3.4.
К суспензии 0.5 ммоль соединения 1.1,2 или его диастереомера 1.2.2, 1.3.2 в 1 мл диметилацетамида прибавили 93 мг (0.75 ммоль) хлорметил метил карбоната, 137 мг (1.0 ммоль) карбоната калия и 82 мг (0.5 моль) йодистого калия, затем реакционную массу нагрели до 60°С и перемешивали в течении 48 ч. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 10 мл 0.5 N HCl и продукт экстрагировали EtOAc (трижды по 30 мл). Объединенный экстракт промыли 30 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Остаток чистили HPLC. Получили соответственно пролекарство 1.1.4 (LC MS, m/z 578 (М+1)) или его диастереоизомеры 1.2.4 (LC MS, m/z 578 (M+1)), 1.3.4 (LC MS, m/z 578 (M+1)).
Пример 8. (12aR)-12-[(10S)-6.7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-c][2]бензотиепин-10-ил]-4.8-диоксо3,4,6,8,12,12а-гексагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с1диридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил метил карбонат 1.1.3 и его диастереоизомеры 1.2.3, 1.3.3.
Пролекарства 1.1.3 (LC MS, m/z 548 (M+1), 1.2.3 (LC MS, m/z 548 (M+1)) и 1.3.3 (LC MS, m/z 548
- 25 044023 (M+1)) получали аналогично примеру 6, используя метиловый эфир хлормуравьиной кислоты для карбометоксилирования соответственно соединений 1.1.2, 1.2.2 и 1.3.2.
Пример 9. (12aR)-7-(Бензилокси)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1.4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-Г][1,2,4]триазин-6.8-дионы 1.4.1 и его диастереомеры 1.5.1, 1.6.1.
К раствору 4.6 ммоль 7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ола (4) в 50 мл пиридина при 0°С прикапали 0.52 г (4.6 ммоль) мезилхлорида и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Затем к смеси добавили 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-£][1,2,4]триазин-6,8-дион (2) и перемешивали при 70°С еще 24 ч. Упарили пиридин при пониженном давлении, остаток растворили в 100 мл хлористого метилена, промыли 50 мл воды, сушили над сульфатом натрия, упарили. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле чистым этилацетатом. Получили (12aR)-7-(бензилокси)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3с][2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8дион 1.4.1, состоящий из диастереомеров 1.5.1, 1.6.1, которые выделяли на препаративной хиральной колонке Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA F, 250x30.00 мм. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектор: УФ, 254 нм. Подвижная фаза постоянного состава ацетонитрил:изопропанол 80:20.
(12aR)-7-(Бензилокси)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено [2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12атетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.4.1):
LC MS, m/z 580 (М+1);
1НNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.61-7.51 (m, 2.6H), 7.48-7.29 (m, 3.8H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 0.4H), 7.20-7.09 (m, 1H), 7.02 (dd, J=12.0, 6.5 Hz, 1.2H), 6.76-6.67 (m, 0.6H), 6.26 (d, J=5.2 Hz, 0.4H), 5.83 (s, 0.4H), 5.73-5.66 (m, 1.2H), 5.48 (d, J=14.6 Hz, 0.4H), 5.35-5.26 (m, 1.6H), 5.18-5.10 (m, 1H), 4.54-4.41 (m, 1H), 4.36-4.29 (m, 1H), 4.24 (d, J=14.5 Hz, 0.6H), 4.18 (d, J=14.3 Hz, 0.4H), 3.94 (d, J=7.6 Hz, 0.6H), 3.84 (d, J=7.8 Hz, 0.4H), 3.72-3.61 (m, 1H), 3.42-3.32 (m, 1.4H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.91 (t, J=11.0 Hz, 0.4H), 2.83 (t, J=10.9 Hz, 0.6H).
Диастереомер 1.5.1:
LC MS, m/z 580 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (t, J=5.5 Hz, 3H), 7.38 (t, J=7.2 Hz, 2H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 1H), 7.02 (dd, J=12.0, 6.5 Hz, 2H), 6.76-6.67 (m, 1H), 5.73-5.66 (m, 2H), 5.35-5.26 (m, 2H), 5.14 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.49 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.32 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.94 (d, J=7.6 Hz, 1H), 3.68 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.39-3.34 (m, 1H), 3.29-3.21 (m, 1H), 2.83 (t, J=10.9 Hz, 1H).
Диастереомер 1.6.1:
LC MS, m/z 580 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.48-7.29 (m, 5H), 7.25 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.26 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 5.48 (d, J=14.6 Hz, 1H), 5.29 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.12 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.46 (d, J=12.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.18 (d, J=14.3 Hz, 1H), 3.84 (d, J=7.8 Hz, 1H), 3.65 (d, J=11.2 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 2H), 3.25 (t, J=10.7 Hz, 1H), 2.91 (t, J=11.0 Hz, 1H).
Пример 10. 7-Гидрокси-(12aR)-12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил)3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дионы 1.4.2 и его диастереомеры 1.5.2 и 1.6.2.
К раствору 0.14 ммоль 7-бензилокси производного 1.4.2, 1.5.2 или 1.6.2 в 5 мл диметилацетамида прибавляли 9 мг (0.70 ммоль) LiCl, реакционную массу нагревали до 80°С и перемешивали в течении 3 ч. Реакционную массу упаривали на роторном испарителе досуха, а остаток чистили на HPLC. Получали соответствующий продукт 1.4.2, 1.5.2 и 1.6.2.
7-Г идрокси-( 12aR)- 12-(7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с] [2]бензотиепин-4-ил)-3,4,12,12атетрагидро-1Н-[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дионы 1.4.2:
LC MS, m/z 454 (М+1);
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J=5.2 Hz, 0.5H), 7.44 (dd, J=18.2, 8.4 Hz, 0.5H), 7.38-7.31 (m, 0.5H), 7.27-7.13 (m, 1.5H), 7.03 (d, J=5.3 Hz, 0.5H), 6.97 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 6.92-6.85 (m, 0.5H), 6.42 (d, J=5.3 Hz, 0.5H), 5.87 (s, 0.5H), 5.80 (s, 0.5H), 5.69 (d, J=7.6 Hz, 0.5H), 5.56 (d, J=7.7 Hz, 0.5H), 5.48 (d, J=13.5 Hz, 0.5H), 5.33 (d, J=14.4 Hz, 0.5H), 4.53-4.35 (m, 2H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.96 (dd, J=10.6, 2.7 Hz, 0.5H), 3.90-3.81 (m, 0.5H), 3.69 (t, J=12.4 Hz, 1H), 3.59 (t, J=10.3 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.08-2.97 (m, 0.5H), 2.91 (t, J=11.0 Hz, 0.5H).
Диастереомер 1.5.2:
LC MS, m/z 454 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.80 (br.s, 1H), 7.43 (dd, J=18.2, 8.6 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 1H), 7.17 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.42 (d, J=5.2 Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.69 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.49 (d, J=14.7 Hz, 1H), 4.55-4.33 (m, 2H), 4.19 (d, J=14.4 Hz, 1H), 3.86 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.67 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.59 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.40 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.03 (t, J=11.0 Hz, 1H).
Диастереомер 1.6.2:
LC MS, m/z 454 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.77 (s, 1H), 7.53 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=17.9, 8.6 Hz, 1H), 7.03
- 26 044023 (d, J=5.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93-6.82 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.56 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.33 (d,
J=14.6 Hz, 1H), 4.48 (d, J=12.6 Hz, 1H), 4.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J=14.5 Hz, 1H), 3.96 (d, J=8.6 Hz,
1H), 3.71 (d, J=9.3 Hz, 1H), 3.59 (t, J=10.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.8 Hz, 1H), 2.91 (t, J=11.2 Hz, 1H).
Пример 11. ({(12aR)-12-[(4S)-7,8-Дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо3,4,6,8,12,12а-гексагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил карбонаты 1.5.4 и ({(12aR)-12-[(4R)-7,8-дифтор-4,9-дигидротиено[2,3-с][2]бензотиепин-4-ил]-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12агексагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил карбонат 1.6.4.
Получали в условиях описанных в примере 6, исходя из соответствующих диастереомеров 1.5.2 и 1.6.2.
Пролекарство 1.5.4:
LC MS, m/z 578 (М+1).
Пролекарство 1.6.4:
LCMS, m/z 578 (M+1).
Пример 12. (12aR)-7-(Бензилокси)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-Г][1,2,4]триазин-6,8-дион 1.7.1 и его диастереомеры 1.8.1, 1.9.1.
К смеси 900 мг (2.7 ммоль) (12aR)-7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-£][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 605 мг (2.7 ммоль) (3,4-дифторфенил)(фенил)метанола (5) в 17.5 г (27.0 ммоль) 50% Т3Р в этилацетате прибавили 528 мг (5.4 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при 70°С 16 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, добавили 50 мл этилацетата и промыли 50 мл насыщенного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле чистым этилацетатом. После упаривания соответствующих фракций получили 240 мг продукта (1.7.1): LC MS (20 мин): Rt=15.53 (220 нм), m/z 530 (М+1), состоящий из (12aR)-7-(бензилоkсu)-12-[(R)-(3,4дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин6,8-диона (1.8.1) и (12aR)-7-(бензилокси)- 12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.9.1), которые разделяли на препаративной хиральной колонке Phenomenex Lux 5u Cellulose-4, AXIA F, 250x30.00 мм. Скорость потока: 25 мл/мин. Детектор: УФ, 254 нм. Подвижная фаза постоянного состава ацетонитрил-изопропанол 80:20.
Диастереомер 1.8.1:
1Н NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.61 (d, J=6.6 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 4H), 7.25-7.17 (m, 3H), 7.12 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J=7.5 Hz, 2H), 6.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.59 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.45 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.65 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 3.97 (d, J=10.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J=8.9 Hz, 1H), 3.37-3.22 (m, 2H), 2.96 (t, J=10.9 Hz, 1H).
Диастереомер 1.9.1:
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.50-7.32 (m, 8H), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.91-6.76 (m, 2H), 6.61-6.46 (m, 1H), 5.94 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.47 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.60 (t, J=12.8 Hz, 2H), 3.95 (d, J =10.7 Hz, 1H), 3.71 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.39-3.20 (m, 2H), 2.99-2.83 (m, 1H).
После кристаллизации из смеси дихлорметан-гексан диастереомера 1.9.1 полученные кристаллы проанализировали методом РСА. Полученные данные (фиг. 3, табл. 5) подтвердили его стереохимическое строение.
- 27 044023
Таблица 5
Основные кристаллографические данные и параметры уточнения диастереомера 1.9.1
Брутто формула | C3oH25F2N304 |
Молекулярная масса | 529.53 |
Т, К | 120 |
Кристаллическая система | Триклинная |
Пространственная группа | Pl |
Z | 1 |
а, А | 7.2293(7) |
Ь, А | 9.5120(9) |
с, А | 10.0046(9) |
а, ° | 70.501(2) |
Р/ | 85.503(2) |
ь° | 87.171(2) |
V, А3 | 646.32(11) |
Йвьи, Г*см'3 | 1.360 |
μ, см'1 | 1.01 |
F(000) | 276 |
2qmax, ° | 56 |
Число измеренных отражений | 7474 |
Число независимых отражений | 6090 |
Число отражений с I>2s(I) | 5042 |
Количество уточняемых параметров | 352 |
R1 | 0.0459 |
wR2 | 0.0938 |
GOF | 1.0188 |
Остаточная электронная ПЛОТНОСТЬ, exA'3(dmax/dmin) | 0.259-0.228 |
Пример 13. (12aR)-7-Г идрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фени)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-
[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.2) и его диастереомеры 1.8.2 и 1.9.2.
К раствору 64 мг (0.12 ммоль) (12aR)-7-(бензилокси) производного 1.7.1, 1.8.1 или 1.91 в 3 мл диметилацетамида прибавили 40 мг (0.95 ммоль) LiCl, реакционную массу нагрели до 80°С и перемешивали в течении 3 ч. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, остаток чистили на HPLC.
- 28 044023
Получили соответственно (12aR)-7-гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фени)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.2):
LC MS (20 мин), m/z 440 (М+1), по данным 1H NMR смесь диастереоизомеров 1.8.2 и 1.9.2 в соотношении 1.5:1;
(12aR)-7 -гидрокси-12-[(10R)-(3,4-дифторфенил)(фени)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро-1H[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.2):
LC MS (20 мин), Rt=13.99 (220 нм), m/z 440 (М+1),
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.89-7.76 (m, 1H), 7.59-7.44 (m, 2H), 7.33-7.13 (m, 6H), 5.74 (s, 1H), 5.44 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.60 (d, J=7.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.7 Hz, 1H), 3.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.75-3.56 (m, 2H), 3.44-3.37 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 1H); и (12aR)-7-гидрокси- 12-[(10S)-(3,4-дифторфенил)(фени)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро-1 Н[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.2):
LC MS (20 мин), Rt=14.32 (220 нм), m/z 440 (M+1),
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.4 Hz, 3H), 7.43-7.32 (m, 2H), 7.28 (dd, J=18.9, 8.6 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.58 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.52 (dd, J=10.0, 2.8 Hz, 1H), 4.37 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.03 (t, J=11.1 Hz, 1H).
Пример 14. ({(12aR)-12-[(R)-(3,4-Дифторфенил)(фенил)метил]-7-гидрокси-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12агексагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.4) и ({(12aR)-12-[(5)-(3,4-дифторфенил)(фени)метил]-7-гидрокси-6,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.4).
Получены по аналогии с соединениями 1.1.4, 1.2.4 и 1.3.4, синтез которых описан в примере 7.
Диастереоизомер 1.8.4:
LC MS (20 мин), m/z 528 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 80°C) δ 7.76 (m, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.24 (m, 5H), 5.73 (m, 1H), 5.66 (m, 3H), 4.57 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.10 (m, 1H).
Диастереоизомер 1.9.4:
LC MS (20 мин), m/z 528 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz, 80°C) δ 7.65 (m, 2H), 7.43 (m, 5H), 7.21 (m, 2H), 5.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.70 (m, 3H), 4.51 (m, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.29 (m, 1H), 2.95 (m, 1H).
Пример 15. (12aR)-7-(Бензилокси)-12-{(3,4-дифторфенил)[2-(метилтио)фенил]метил}-3,4,12,12атетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-е][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.1) и его диастереоизомеры 1.11.1 и 1.12.1.
К смеси 400 мг (1.222 ммоль, 1 экв.) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 358 мг (1.344 ммоль, 1.1 экв.) (3,4-дифторфенил)[2(метилтио)фенил]метанола (6) прибавили 1166.5 мг (1,833 ммоль, 1.5 экв.) 50% T3P в этилацетате и 0.4 мл этилацетата. К суспензии прибавили 235 мг (2.444 ммоль, 2 экв.) метансульфокислоты и смесь грели в микроволновом реакторе (СЕМ) MW, 100°С, 5.5 ч. К реакционной смеси прибавили при охлаждении льдом 4 мл воды и смесь перемешивали в ледяной бане в течение 1 ч. К реакционной смеси прибавили 30 мл воды и органическую фазу экстрагировали этилацетатом (трижды по 30 мл). Объединенный органический слой промыли насыщенным раствором NaHCO3, рассолом, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе досуха. Продукт 1.10.1, состоящий из его диастереоизомеров 1.11.1 и 1.12.1, частично дебензилируется, поэтому смесь направлена на следующую стадию без очистки.
LC MS (3 мин): Rt=1.40 (220 нм), m/z 576 (M+1).
Пример 16. (12aR)-7-Г идрокси-12-{(3,4-дифторфенил)[2-(метилтио)фенил]метил} -3,4,12,12атетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-е][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.10.2), состоящий из его диастереомеров 1.11.2 и 1.12.2.
Продукт, полученный в примере 15 растворяли в 10 мл диметилацетамида и к раствору прибавили 259 мг (6.11 ммоль, 5 экв.) LiCl. Смесь нагрели до 80°С и перемешивали в течение 3 ч. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 50 мл 0.5 М HCl, перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин и полученный осадок отфильтровали. Осадок промыли водой и сушили на воздухе. Продукт очищен методом HPLC. Продукт 1.10.2 (LC MS (20 мин): Rt=14.49 (220 нм), m/z486 (M+1)) по данным 1H NMR анализа состоял из диастереомеров 1.11.2 и 1.12.2 в соотношении 60:40.
Пример 17. (12aR)-7-(Бензилокси)-12-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1).
К смеси 380 мг (1.2 ммоль) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 214 мг (1.2 ммоль) дифенилметанола (7) в 7.4 г (12.0 ммоль) 50% T3P в этилацетате прибавили 223 мг (2.4 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при 50°С
- 29 044023
ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, добавили 50 мл этилацетата, промыли мл насыщенного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе досуха.
Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле этилацетатом. После упаривания соответствующих фракций получили 407 мг (71%) продукта 1.13.1:
LC MS (20 мин), Rt=17.10 (220 нм), m/z 494 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.5 Hz, 2H), 7.40-7.28 (m, 5H), 7.21 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.19-7.09 (m, 3H), 5.66 (s, 1H), 5.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J=10.8 Hz, 1H), 5.05 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.40 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.45-3.37 (m, 1H), 3.23 (t, J=10.9 Hz, 1H), 2.96 (t, J=10.9 Hz, 1H).
Пример 18. (12aR)-7T идрокси- 12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1 H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.2).
К раствору 360 мг (0.73 ммоль) (12aR)-7-(бензилокси)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (1.13.1) в 5 мл диметилацетамида прибавили 155 мг (3.65 ммоль) LiCl, реакционную массу нагрели до 80°С и перемешивали в течении 3 ч. Реакционную массу упарили на роторном испарителе досуха, к остатку прибавили 50мл 0.5N HCl и продукт экстрагировали EtOAc (трижды по 30 мл). Объединенный экстракт промыли рассолом, сушили над Na2SO4 и упарили на роторном испарителе досуха. Получили 62 мг продукта 1.13.2:
LC MS (20 мин), Rt=12.85 (220 нм), m/z 404 (M+1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.66 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28 (s, 2H), 7.25-7.13 (m, 4H), 5.68 (s, 1H), 5.44 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.56 (d, J =8.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J=13.0 Hz, 1H), 3.94 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.72-3.59 (m, 2H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.12-3.00 (m, 1H).
Пример 19. ({(12aR)-12-Дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.4).
Пролекарство 1.13.4 получали в условиях описанных в примере 7 по аналогии с получением ({(12aR)-12-[(10S)-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил] -4,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил}окси)метил метил карбоната (1.1.4).
Пролекарство 1.13.4:
LC MS (20 мин), Rt=12.85 (220 нм), m/z 492 (M+1);
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.67 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.37 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.19 (m, 3H), 5.68 (s, 1H), 5.67 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.51 (dd, J1=10.0 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 4.34 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.96 (dd, J1=10.8 Hz, J2=2.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3Н), 3.68 (dd, J1=11.2 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 3.45 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.01 (dt, J1=12.4 Hz, J2=2.8 Hz, 1H).
Пример 20. (12aR)-7-(Бензилокси)-12-[бис(4-фторофенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оkсαзuно[3,4-с]nuрuдо[2,1-f][1,2,4]трuαзuн-6,8-дuон (1.14.1).
К смеси 0.67 г (3.1 ммоль) 7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1f][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) и 1.0 г (3.1 моль) бис(4-фторфенил)метанола (8) в 19.4 г (31.0 ммоль) 50% T3P в этилацетате прибавили 0.59 г (6.2 ммоль) метансульфокислоты и перемешивали при 80°С 16 ч. Реакционную массу охладили до комнатной температуры, добавили 150 мл этилацетата и промыли 200 мл насыщенного водного раствора NaHCO3, сушили над Na2SO4 и упаривали на роторном испарителе досуха. Полученный продукт чистили колоночной хроматографией на силикагеле этилацетатом. После упаривания соответствующих фракций получили продукт 1.14.1:
LC MS (20 мин), Rt=15.66 (220 нм), m/z 530 (М=1);
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76-7.67 (m, 2H), 7.55 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.42-7.21 (m, 8H), 6.97 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 1H), 5.65 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J=10.9 Hz, 1H), 5.06 (d, J=10.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.40 (d, J=12.6 Hz, 1H), 3.91 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.64 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.42 (t, J=10.5 Hz, 1H), 3.23 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.01 (t, J =11.4 Hz, 1H).
Пример 21. (12aR)- 12-[Бис(4-фторофенил)метил] -7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1 Н[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.2).
Продукт 1.14.2:
LC MS (20 мин), Rt=12.72 (220 нм), m/z 440;
1Н NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.61 (br.s, 1H), 7.76-7.64 (m, 2H), 7.39-7.18 (m, 5H), 7.03 (t, J=8.7 Hz, 2H), 5.77 (d, J =11.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.63-4.46 (m, 1H), 4.37 (d, J=13.4 Hz, 1H), 3.92 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.72-3.57 (m, 2H), 3.39 (t, J=10.8 Hz, 1H), 3.11 (t, J=11.1 Hz, 1H);
получали в условиях описанных в примере 17 для соединения 1.13.2.
Пример 22. ({(12aR)-12-[Бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.4).
Пролекарство 1.14.4 получали в условиях, описанных в примере 7, по аналогии с получением ({(12aR)-12-[(10S)-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-4,8-диоксо-3,4,6,8,12,12а-гексагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ил}окси)метил метил карбоната (1.1.4).
Пролекарство 1.14.4:
LC MS (20 мин), Rt=12.85 (220 нм), m/z 528 (M+1);
- 30 044023 1Н NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.27-7.32 (m, 4H), 7.02 (m, 2H),
5.78 (s, 1H), 5.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.50 (dd, Ji=10.0 Hz, J2=3.2 Hz,
1H), 4.33 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.95 (dd, J1=10.8 Hz, J2=2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68 (dd, J1=11.2 Hz, J2=3.2 Hz,
1H), 3.46 (t, J=10.4 Hz, 1H), 3.26 (dt, J1=11.6 Hz, J2=2.0 Hz, 1H), 3.05 (dt, J1=12.4 Hz, J2=3.2 Hz, 1H).
Пример 23. In vitro активность новых ингибиторов в отношении изолятов вируса гриппа в культуре клеток MDCK методом иммуноферментного анализа (ИФА).
Протокол 1 компании ImQuest BioSciences (Frederick, Maryland, USA) использовался для определения активности соединений изолятов гриппа A/California/2009 (H1N1).
Подготовка клеток. Клетки MDCK (клетки почек собак, CCL-34) получали из АТСС и пассировали в DMEM с добавлением 10% FBS, 2 мМ L-глутамина, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мМ пирувата натрия и 0,1 MM NEAA, колбы Т-75 перед использованием в противовирусном анализе. В день, предшествующий анализу, клетки разделяли 1:2, чтобы гарантировать, что они находились в экспоненциальной фазе роста во время инфекции. Определение количества клеток и жизнеспособности проводили с использованием гемоцитометра и исключения красителя трипановым синим. Жизнеспособность клеток была более 95% для клеток, которые будут использоваться в анализе. Клетки ресуспендировали при 1x104 клеток на лунку в среде для тканевых культур и добавляли в планшеты для микротитрования с плоским дном в объеме 100 мкл. Планшеты инкубировали при 37°С/5% CO2 в течение ночи, чтобы обеспечить адгезию клеток.
Приготовление вируса. Вирус гриппа А/СА/04/09 (NR-13685-) был получен из BEI Resources (Manassas, VA) и выращен в клетках MDCK для производства пулов исходных вирусов. Предварительно титрованную аликвоту вируса удаляли из морозильника (-80°С) и позволяли медленно оттаивать до комнатной температуры в шкафу биологической безопасности. Вирус ресуспендировали и разбавляли в среде для анализа (DMEM с добавлением 2 мМ L-глутамина, 100 Е/мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина, 1 мМ пирувата натрия, 0,1 мМ NEAA и 1 мкг/мл ТПКК-обработанного трипсина) таким образом, чтобы количество вируса, добавляемого в каждую лунку в объеме 100 мкл, было определено для того, чтобы убить от 85 до 95% клеток через 4 дня после заражения (MOI 0,01).
Формат планшета. Каждый планшет содержал лунки для контроля клеток (только клетки), лунки для контроля вирусов (клетки плюс вирус), лунки для колориметрического контроля лекарств (только лекарство), а также экспериментальные лунки (лекарство плюс клетки плюс вирус). Образцы тестировали трижды на эффективность с пятью половинными разведениями на соединение.
Эффективность и токсичность ХТТ. После инкубации при 37°С в 5% CO2-инкубаторе тестовые планшеты окрашивали тетразолиевым красителем ХТТ (2,3-бис(2-метокси-4-нитро-5-сульфофенил)-5[(фениламино)карбонил]-2Н-тетразолий гидроксид, Sigma-Aldrich). XTT-тетразолий метаболизируется митохондриальными ферментами метаболически активных клеток до растворимого продукта формазана, что позволяет проводить быстрый количественный анализ ингибирования вызванного вирусом уничтожения клеток антивирусными тестируемыми веществами. Раствор ХТТ готовили ежедневно в виде запаса 1 мг/мл в RPMI1640. Раствор метазульфата феназина (PMS, Sigma-Aldrich) готовили в концентрации 0,15 мг/мл в PBS и хранили в темноте при -20°С. Исходный материал XTT/PMS готовили непосредственно перед использованием путем добавления 40 мкл PMS на мл раствора ХТТ. Пятьдесят микролитров XTT/PMS добавляли в каждую лунку планшета и планшет реинкубировали в течение 4 ч при 37 °С. Планшеты герметично закрывали клеевыми герметизаторами пластин и осторожно встряхивали или переворачивали несколько раз, чтобы смешать растворимый продукт формазан, и планшет считывали спектрофотометрически при 450/650 нм с помощью устройства для считывания планшетов Molecular Devices Vmax.
Анализ данных. Необработанные данные были собраны из Softmax Pro и импортированы в электронную таблицу Microsoft Excel XLfit4 для анализа с использованием расчетов соответствия четырех параметров.
Протокол 2 научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова (ФГБНУ НИИВС им. И.И. Мечникова, Москва) использовался для определения активности соединений изолятов гриппа A/Aichi/2/69 (H3N2) и A/Perth/265/2009 (H1N1pdm09) (H275Y).
Для определения противогриппозной активности новых ингибиторов (J и прототипа клетки MDCK рассаживали в 96-луночных планшетах фирмы Costar со средней плотностью 30000-35000 клеток на лунку и выращивали в минимальной среде Игла в присутствии 5% фетальной сыворотки телят и 10 мМ глутамина до полного монослоя. Перед заражением вирусом клетки 2 раза промывали средой без сыворотки. Исследуемые соединения добавляли к клеткам в 2-х кратной концентрации в 100 мкл минимальной среды Игла. К вирусному контролю добавляли по 100 мкл этой же среды, а к клеточному контролю по 200 мкл. Поскольку использовались штаммы вируса гриппа человека, изучаемые образцы и разведения вируса готовились на среде с добавлением 2,5 мкг/мл трипсина ТРСК. После инкубации клеток с исследуемыми препаратами в течение 2 ч при 37°С в лунки, исключая клеточный контроль, добавляли по 100 мкл аллантоисного вируса, разведенного на среде с добавлением 5 мкг/мл трипсина ТРСК (от 0,1 до 5 БОЕ на клетку). Далее планшеты инкубировали в течение 24 ч в атмосфере 5% CO2 при 37°С.
-
Claims (16)
- После инкубации среду удаляли и клетки фиксировали 80% ацетоном на фосфатно-солевом буфере в течение 20 мин, хорошо высушивали, а затем отмывали 3 раза фосфатно-солевым буфером с 0,05% Твин-20 (ИФА-раствор). Эти и все дальнейшие процедуры отмывки проводили указанным раствором. Далее к клеткам добавляли по 100 мкл раствора фосфатно-солевого буфера с 1% фетальной сывороткой и 0,05% Твин-20 и инкубировали при 37°С в течение 30 мин. После удаления раствора к клеткам добавляли по 100 мкл моноклональных антител (МКА) к внутренним белкам вируса гриппа А ( NP+M1), разведенным 1:1000 на ИФА-растворе. После инкубации с антителами в течение 1 ч при 37°С и последующей 3-х-кратной промывки в лунки вносили по 100 мкл IgG кролика против IgG мыши, меченных пероксидазой хрена в разведении 1:5000. и инкубировали еще 1 ч при 37°С. После 4-кратной промывки связанную пероксидазу выявляли добавлением в лунки 100 мкл 0,05% раствора ортофенилендиамина в 0,003% цитратном буфере рН 5,0, содержащем 0,003% Н2О2. Планшеты выдерживали 15-30 мин в темноте до появления окраски, реакцию останавливали добавлением 50 мкл 4N H2SO4, далее оптическую плотность (ОП) измеряли на автоматическом спектрофотометре при длине волны 450 нм. В качестве клеточного контроля использовали лунки, не зараженные вирусом. Процент ингибирования вирусной репродукции изучаемым соединением определяли по формулеПроцент ингибирования=100-(ОП опыта-ОП клеточного контроля/ОП вирусного контроля в отсутствии соединения-ОП клеточного контроля)Для одной точки опыта использовали четыре лунки планшета, а каждое значение представляет среднее арифметическое, вычисленное из этого опыта. Концентрация препарата, уменьшающая значение величины ОП на 50%, принималась за ингибирующую концентрацию 50 (IC50). Противовирусная активности новых ингибиторов и Балоксавира в изолятов вирусов гриппа А в культуре клеток MDCK представлены в табл. 3.Пример 24. Фармацевтическая композиции в виде таблетки.Крахмал (1700 мг), молотую лактозу (1700 мг), тальк (400 мг) и 1200 мг пролекарства 1.1.4, или 1.11.4, или 1.14.4 смешивали и прессовали в бар. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, чтобы собрать гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы были сформированы в таблетки подходящей формы весом 80 или 160 мг каждая.Пример 25. Фармацевтическая композиция в виде капсул.Пролекарство формулы 1.1.4, или 1.11.4, или 1.14.4 тщательно смешивали с порошком лактозы в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали в желатиновые капсулы подходящего размера по 36 или 72 мг в каждой капсуле.Промышленная применимостьИзобретение может быть использовано в медицине и ветеринарии.ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро- 1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 10 °\ где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил;R2 - водород, бензил или {[(C1-C3-алкил)оксикαрбонил]окси}метил, и его стереоизомер.
- 2. Соединение по п.1, представляющее собой (12aR)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-c] [2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.1;(12aR)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12а-тетрагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.2;(12aR)-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил] -3,4,12,12а-тетрагидро1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.3:- 32 044023где R2 имеет вышеуказанное значение.
- 3. Соединение по п.1 или 2, представляющее собой (12aR)-7-бензилокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено [3,2-с] [2] бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12атетрагидро-1Н-[1,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.1);(12aR)-7-бензилокси-12-[( 10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил] -3,4,12,12атетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1);(12aR)-7-бензилокси-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-c] [2]бензотиепин-10-ил] -3,4,12,12атетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.1);(12aR)-7 -гидрокси-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил)-3,4,12,12атетрагидро-Ш-[1,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.1.2);(12aR)-7-гидрокси-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-c][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12атетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.2);(12aR)-7-гидрокси-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-3,4,12,12атетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.3.2);{[(12aR)-12-(6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил)-6,8-диоксо-3,4,12,12атетрагидро- 1H-[1,4] оксазино [3,4-с]пиридо [2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил] окси} метил метил карбонат (1.1.4);({(12R)-12-[(10S)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12атетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.2.4);({(12aR)-12-[(10R)-6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил]-6,8-диоксо-3,4,12,12атетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.3.4):- 33 044023
- 4. Соединение по любому из пп.2 или 3, представляющее (12aR)-7-бензилокси-12-[(10S)-6,7-дифтор5,10-дигидротиено [3,2-с] [2]бензотиепин-10-ил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4] оксазино [3,4-с]пиридо [2,1А[1,2,4]триазин-6,8-дион (1.2.1) в виде сольвата с этанолом или изопропанолом в форме ромбических кристаллов, характеризующихся следующими кристаллографическими данными:для сольвата с этанолом соответственно в соотношении 4:3 с пространственной группой P21212=Z2, а=15.2405(4) A, b=33.4723(8) А, с=11.2776(3) А, α=90.00°, β=90.00°, γ=90.00°, с объемом ячейки V=5753.1(3) А3;для сольвата с изопропанолом в соответственно соотношении 8:3 с пространственной группой P21212=Z12, а=15.2647(3) A, b=33.3600(7) А, с=11.4164(3) А, α=90.00°, β=90.00°, γ=90,00°, с объемом ячейки V=5813.6(2) А3.
- 5. Соединение по п.1, представляющее собой (12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1Г][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.7;(12aR)- 12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1Н-[1,4]оксазино [3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.8;(12aR)- 12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино [3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.9:F F F1.7 1.8 1.9 где R2 имеет вышеуказанное значение.
- 6. Соединение по пп.1 и 5, представляющее собой (12aR)-7-бензилокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.1);(12aR)-7-бензилокси- 12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро-1Н[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.1);(12aR)-7-бензилокси- 12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро-1H[ 1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.1);(12aR)-7 -гидрокси-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4] оксазино[3,4с]пиридо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.7.2);(12aR)-7-гидрокси-12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[ 1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1 -f] [ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.8.2);(12aR)-7 -гидрокси- 12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.9.2);({(12aR)-12-[(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4] оксазино[3,4с]пиридо[2,1-1][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.7.4);({(12aR)- 12-[(R)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил]-6,8-диоксо-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.8.4);({(12aR)-12-[(S)-(3,4-дифторфенил)(фенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.9.4):F F F1.7.1 1.8.1 1.9.1- 34 0440231.7.4 1.8.4 1.Э.4
- 7. Соединение по п.5 или 6, представляющее собой (12aR)-7-бензилокси-12-[(S)-(3,4дифторфенил)(фенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин6,8-дион (1.9.1), которое является поликристаллическим и имеет триклинную форму кристаллов с пространственной группой P1=Z1 и параметрами решетки а=7.2293(7) A, b=9.5120(9) А, с=10.0046(9) А, α=70.501(2)°, β=85.503(2)°, γ=87.171(2)°, с объемом ячейки V=646.32(11) А 3.
- 8. Соединение по п.1, представляющее собой (12aR)-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.13О CL о1.13 где R2 имеет вышеуказанное значение.
- 9. Соединение по пп.1 или 8, представляющее собой (12aR)-7-бензилокси-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1f] [ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.1);(12aR)-7 -гидрокси-12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4] оксазино [3,4-с]пиридо [2,1f] [ 1,2,4]триазин-6,8-дион (1.13.2);({(12aR)- 12-дифенилметил-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино [3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин7-ил}окси)метил метил карбонат (1.13.4):- 35 044023
- 10. Соединение по п.1, представляющее собой (12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1 f][1,2,4]триазин-6,8-дион общей формулы 1.14где R2 имеет вышеуказанное значение.
- 11. Соединение по п.1 или 10, представляющее собой (12aR)-7-бензилокси-12-[бис(4-фторфенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино [3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.1);(12aR)-7-гидрокси-12-[бис(4-фторфенил)метил] -3,4,12,12а-тетрагидро- 1Н-[1,4]оксазино[3,4с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион (1.14.2);({(12aR)-12-[бис(4-фторфенил)метил]-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1f][1,2,4]триазин-7-ил}окси)метил метил карбонат (1.14.4):
- 12. Способ получения соединений общей формулы 1 по любому из пп.1-11 взаимодействием (12aR)7-(бензилокси)-3,4,12,12а-тетрагидро- 1H-[1,4]оксазино[3,4-с]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-диона (2) с 6,7дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-олом (3), или (3,4-дифторфенил)(фенил)метанолом (5), или дифенилметанолом (7), или бис(4-фторфенил)метанолом (8) с получением соответствующих соединений формул 1.1.1-1.3.1 или 1.7.1-1.9.1, 1, 1.13.1, 1.14.1:- 36 044023с дальнейшим дебензилированием в диметилсульфоксиде или диметилацетамиде в присуствии LiCl с получением соответствующего соединения 1.1.2, 1.2.2 и 1.3.2 либо 1.7.2-1.9.2 или 1.13.2, 1.14.2 и при необходимости с последующим взаимодействием с хлорметил метил карбонатом в диметилацетамиде в присутствии йодистого калия и карбоната калия с получением соответствующих соединений формул 1.1.4, 1.2.4 и 1.3.4 или 1.7.4-1.9.4, 1.13.4, 1.14.4.
- 13. Противовирусная фармацевтическая композиция для лечения и/или профилактики гриппа, содержащая соединение общей формулы 1где R1 - 6,7-дифтор-5,10-дигидротиено[3,2-с][2]бензотиепин-10-ил, (3,4-дифторфенил)(фенил)метил, дифенилметил, бис(4-фторфенил)метил;R2 - водород, бензил или {[(C1-C3-алкил)оксикарбонил]окси}метил, или его стереоизомер по п.1 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый наполнитель.
- 14. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.13, содержащая соединение общей формулы 1.1, 1.2, 1.3, 1.7, 1.8, 1.9, 1.13 или 1.14 по любому из пп.2, 5, 8, 10.
- 15. Противовирусная фармацевтическая композиция по п.13 или 14, где соединение формулы 1 выбирается из соединений 1.1.2, 1.2.2, 1.3.2, 1.7.2, 1.8.2, 1.9.2, 1.13.2, 1.14.2, 1.1.4, 1.2.4, 1.3.4, 1.7.4, 1.8.4, 1.9.4, 1.13.4, 1.14.4 по любому из пп.3, 4, 6, 7, 9, 11.
- 16. Способ лечения и/или профилактики вирусного заболевания, являющегося гриппом, характеризующийся введением пациенту в терапевтически эффективном количестве соединения формулы 1 по любому из пп.1-11 или фармацевтической композиции любому из пп.13-15 в терапевтически эффективном количестве.-
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2019113751 | 2019-05-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA044023B1 true EA044023B1 (ru) | 2023-07-18 |
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6249434B1 (ja) | 置換された多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグを含有する医薬組成物 | |
JP6806413B2 (ja) | 多環性ピリドン誘導体およびそのプロドラッグ | |
CA3049141A1 (en) | N-[4-fluoro-5-[[(2s,4s)-2-methyl-4-[(5-methyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)methoxy]-1-piperidyl]methyl]thiazol-2-yl]acetamide as oga inhibitor | |
US9701638B2 (en) | Therapeutic hydroxyquinolones | |
CA2885828C (en) | Ureido-thiophenyl derivatives, compositions thereof and methods for preventing, treating and/or protecting against sensory hair cell death | |
US20190092761A1 (en) | Methods and Compositions for Inhibition of Bromodomain and Extratermial Proteins | |
EA016633B1 (ru) | Замещенные индолы, способ их получения и применения | |
KR102521320B1 (ko) | 인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7h-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물 | |
RU2720305C1 (ru) | Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1Н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f] [1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
DK165691B (da) | Tricykliske aminer afledt af 2,3,5,6,7,8-hexahydronaphtho(2,3-b)furan, fremgangsmaade til deres fremstilling og farmaceutiske midler indeholdende dem | |
RU2629750C2 (ru) | НОВЫЕ ДИСПИРО-ИНДОЛИНОНЫ, ИНГИБИТОРЫ MDM2/p53 ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
JP6580597B2 (ja) | Nampt阻害剤および方法 | |
WO2023241640A1 (zh) | 一类靶向去泛素化酶usp25和usp28的小分子抑制剂 | |
TW202102502A (zh) | 作為流感病毒複製抑制劑之稠合多環吡啶酮化合物 | |
CN109516990B (zh) | 嘧啶并三氮唑类化合物、其制备方法和用途 | |
WO2016207231A1 (en) | Novel 5-ht2 antagonists | |
EA044023B1 (ru) | Замещенный 3,4,12,12а-тетрагидро-1н-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион, фармацевтическая композиция, способы их получения и применения | |
US9682954B2 (en) | Phenanthridine derivatives, preparation methods and uses thereof | |
WO2010062221A1 (ru) | Замещенные 2-(5-гидpokcи-2-metил-1н-иhдoл-3-ил)уkcуchыe кислоты и их эфиры и их применение для лечения вирусных заболеваний | |
FR3001219A1 (fr) | Inhibiteurs de kinases | |
CN115135646B (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
RU2745985C1 (ru) | Антикоронавирусный терапевтический агент - замещенный 7-гидрокси-3,4,12,12а-тетрагидро-1H-[1,4]оксазино[3,4-c]пиридо[2,1-f][1,2,4]триазин-6,8-дион для профилактики и лечения COVID-19 | |
CN115135646A (zh) | 取代的多环化合物及其药物组合物和用途 | |
CN112062763A (zh) | 羟基吡啶酮并[1,2-b][1,2,5]三氮卓平衍生物及制备和应用 | |
CN117229223A (zh) | 一种杂环衍生物及其药物组合物、应用 |