WO2020195037A1 - 尿路臓器腔内に注入可能な尿路上皮癌の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents
尿路臓器腔内に注入可能な尿路上皮癌の予防または治療のための医薬組成物 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an effective amount of D-allose for the prevention or treatment of urothelial cancer by intracavitary injection into urinary organs.
- Urine produced by the kidneys is excreted in the renal pelvis and transported to the bladder via the ureter. When a certain amount of urine accumulates in the bladder, it causes urinary motivation, and the muscles of the bladder contract to be discharged from the body.
- Urothelial cancer is cancer that begins in the renal pelvis, ureter, and bladder, which are the passages for this urine. About 70% of them are considered to be non-muscle invasive, and in addition to transurethral surgery, BCG (Bacillus Calmette-Guerin) or anticancer drug infusion therapy into the urinary organ cavity is the standard for treatment. Considered as a treatment.
- Non-Patent Document 1 the 5-year recurrence rate after infusion therapy using existing drugs is as high as 31-78%, and the 5-year recurrence rate after infusion therapy added to recurrent cases is 40-55%, which is about half of the recurrence and urine.
- Removal of tract organs will be considered (Non-Patent Document 1).
- QOL Quality of life
- BCG is the most frequently used drug in infusion therapy for non-muscle invasive urothelial cancer.
- the BCG is derived from Mycobacterium bovis, which was transferred to Albert Calmette and Camille Guerin in 1904. This strain was initially extremely virulent, but was subsequently subcultured in bile-potato medium for more than 230 generations to acquire attenuated toxicity that could be used as a vaccine.
- adverse events such as bladder irritation occur frequently and cannot be completed in many cases, and a more tolerable drug is required.
- the predicted number of cancers in the kidney, urinary tract, and bladder is 52,400 for both men and women, which is the sixth most common carcinogenic organ in Japan.
- the age of onset of urothelial cancer is 73 years old, and the number of urothelial cancers is increasing in Japan, which is aging.
- the recurrence rate of urothelial cancer is high, and there are many opportunities for infusion therapy for the purpose of curing or preventing recurrence. Therefore, the solution of the present invention, which is expected to improve the antitumor effect or tolerability of the drug used, can have a great impact on society.
- Patent Document 1 an in vivo antioxidant containing D-allose as an active ingredient. It is used as a composition in which D-allose is administered to a patient with liver cancer or skin cancer to treat liver cancer or skin cancer by the in vivo antioxidant action of D-allose.
- BCG is currently the most frequently used drug in infusion therapy for non-muscle invasive urothelial cancer.
- infusion therapy using BCG for non-muscle invasive urothelial cancer does not cure, and even if it does, 40- It is known to recur in 55% of cases.
- infusion therapy using BCG does not have a sufficient antitumor effect, and has a problem that the completion rate is low due to adverse events that occur frequently in clinical practice.
- the present inventors have found a strong antitumor effect on human urothelial cancer cells, which is a kind of rare sugar, D-allose. Therefore, the present inventors aimed to provide a novel drug that is expected to have a high antitumor effect on urothelial cancer with a solution containing D-allose.
- the present invention has a strong antitumor effect on urothelial cancer cells of D-allose, high safety such as less risk of damaging normal cells, and a solution containing D-allose into the urethral organ cavity.
- a pharmaceutical composition containing D-allose is provided for the purpose of constructing a new therapeutic strategy for urothelial cancer against the background of an organ-specific merit that can be directly injected transurethra.
- the gist of the present invention is the following solutions for intracavitary injection of urinary organs (1) to (21).
- D-allose is D-allose and / or a derivative thereof and / or a mixture thereof.
- the D-allose derivative is replaced with a sugar alcohol in which the carbonyl group of D-allose is an alcohol group, uronic acid in which the alcohol group of D-allose is oxidized, and the alcohol group of D-allose is replaced with two NH groups.
- the solution according to (2) above which is a D-alose derivative selected from the amino sugars obtained.
- the drug is a radioisotope, enzyme, prodrug activator, radiosensitizer, iRNA, alkylating agent, purine antagonist, pyrimidine antagonist, plant alkaloid, intercalate antibiotic, metabolic antagonist, aromatase.
- the anthracyclines include doxorubicin, epirubicin, daunorubicin, acralubicin, idarubicin, pyrarubicin, anamicin, methoxymorpholinodoxorubicin, cyanomorpholinyldoxorubicin, barrubicin (N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerate) and mitoki.
- the solution according to (15) above selected from the group consisting of Santron.
- the solution according to (15) above, wherein the anthracycline is selected from the group consisting of valrubicin, doxorubicin and epirubicin.
- the gist of the present invention is the following kit (22).
- (22) Instructing a patient in need of prevention or treatment of urinary organ cancer to inject a pharmaceutical composition into the urinary organ cavity to prevent or treat cancer of the urinary organ in the patient.
- a kit comprising a solution of the pharmaceutical composition according to (21) above, along with an attachment.
- Cancer cells require a large amount of energy because they retain properties such as infinite proliferation ability and metastatic ability.
- the energy of cells is ATP, and in order to cover it, cancer cells enhance metabolic pathways involved in energy production such as glucose metabolism, lipid metabolism, and amino acid metabolism.
- enhanced glucose uptake into cancer cells is common and is the technical basis of PET diagnosis in clinical practice.
- anti-cancer agents mitomycin C, adriamycin, etc.
- mitomycin C, adriamycin, etc. conventionally used for the treatment of bladder cancer show selectivity for actively proliferating cancer cells, but their mechanism of action is inhibition of protein synthesis and nucleic acid synthesis. It also acts on normal cells to some extent, causing side effects.
- the drug containing D-allose used for the purpose of preventing or treating urothelial cancer of the present invention causes less damage to normal cells.
- the infusion therapy into the urothelial organ cavity using the solution containing D-allose of the present invention is a systemic adverse event by limiting the treatment range to the urothelial organ cavity by direct exposure to cancer cells. It is predicted that the number of patients will be small, and by providing long-term and continuous treatment, the therapeutic effect on urothelial cancer will be enhanced, which will eventually lead to improvement of patient QOL (quality of life).
- D-allose for constructing a novel preventive or therapeutic strategy for urothelial cancer which is highly selective for urothelial cancer cells and does not damage normal cells.
- a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of urinary organ cancer which is administered to the urinary organ by intracavitary injection of the urinary organ, has no side effect problem and can be used for a long period of time and continuously.
- a solution containing D-allose is directly injected into the urethral organ cavity via the urethra to expose it to urinary epithelial cancer cells, which can be a novel treatment method that can be expected to have high antitumor effect and safety.
- the results of the survival assay of the urothelial cancer cell line (RT112) are shown.
- the results of the survival assay of the urothelial cancer cell line (253J) are shown.
- the results of the survival assay of the urothelial cancer cell line (J82) are shown.
- the "intraluminal infusion therapy for urethral organs” aimed at in the present invention means infusion therapy using a solution containing D-allose into the renal pelvis ureter or the lumen of the bladder. Then, depending on the localization of the urothelial cancer, "renal pelvis intraluminal injection therapy” and “intravesical injection therapy” are used properly. In carrying out this, a catheter is used. Furthermore, “intravesical (intrarenal pelvis) solution”, “intravesical (intrarenal pelvis) agonist”, “intravesical (intrarenal pelvis) therapy” and “intravesical (intrarenal pelvis) compound” are bladder (renal pelvis). It means a treatment that can be administered to the urinary pelvis).
- the intravesical (intrarenal pelvic tract) agent is a drug with D-allose and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
- the intravesical (intrarenal pelvic tract) agent is a drug with D-allose, one or more other antiproliferative agents and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
- intravesical (intrarenal pelvic tract) therapy is a combination of oral and intravesical agents.
- the present invention is not intended to be limited to a combination of oral and intravesical (intrarenal pelvic tract) agents.
- the intravesical (intrarenal pelvic tract) therapy is an intravesical (intrarenal pelvic tract) agent.
- intravesical (intrarenal pelvic tract) therapy is a combination of intravesical agents, such as D-allose and one or more other antiproliferative agents.
- the present invention is a composition for the treatment of urothelial cancer comprising D-allose, which comprises an effective amount of D-allose or a pharmacologically acceptable salt and / and hydrate formulation.
- D-allose used in the present invention is a rare sugar whose abundance is overwhelmingly smaller than that of D-glucose, which is abundant in nature.
- Methods for obtaining D-allose include a method of synthesizing from D-allose (D-psicose) using L-rhamnose isomerase and a method of reacting D-xylose isomerase with a solution containing D-allose. Further, regarding the production of high-purity D-allose, there is a fractionation method by a crystallization method of D-allose (Patent Document 2).
- the D-allose in the present invention is not limited to that, and may be obtained by any method such as those isomerized by a chemical treatment method.
- D-allose which is a raw material of D-allose
- D-allose is generally produced by treating fructose with an enzyme (epimerase), but the production method is not limited to this, and a method using a microorganism that produces the enzyme is used.
- the obtained one may be used, the one extracted from the natural product, the one contained in the natural product may be used as it is, or the one isomerized by a chemical treatment method may be used. Further, a method for purifying D-allulose using an enzyme is known.
- D-allose A compound in which the molecular structure is converted from a certain starting compound by a chemical reaction is called a derivative of the starting compound.
- Derivatives of hexose containing D-allose include glycosides (when monosaccharides are reduced, aldehyde groups and ketone groups become alcohol groups and become polyhydric alcohols with the same number of carbon atoms) and uronic acid (monosaccharides).
- an effective amount of D-allose and / or a derivative thereof and / or a mixture thereof is contained in the composition.
- Effective amount means any amount sufficient to meet its intended purpose (eg, desired biological or medical response in a tissue or subject).
- D-allose of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and / or a hydrate thereof will be described.
- it can be formulated as a liquid preparation by blending an appropriate additive such as a stabilizer or a preservative.
- an appropriate additive such as a stabilizer or a preservative.
- a liquid preparation containing an additive such as a medically acceptable carrier and a lubricant, for example, in which the active ingredient is dissolved in water or various infusion preparations, is known as a preparation technique.
- a preparation technique can be manufactured by
- At least one of the antiproliferative agents is anthracycline.
- the anthracyclines are from doxorubicin, epirubicin, daunorubicin, acralubicin, idarubicin, pirarubicin, anamicin, methoxymorpholinodoxorubicin, cyanomorpholinyldoxorubicin, barrubicin (N-trifluoroacetyladriamycin-14-valerite) and mitoxantrone.
- the anthracycline is selected from the group consisting of valrubicin, doxorubicin and epirubicin.
- the anthracycline is epirubicin.
- the urothelial cancer therapeutic agent of the present invention is dispersed in a solvent to form a dispersion (solution).
- the solution of the present invention can be used as a therapeutic agent for efficiently administering the solution of the present invention into the renal pelvis urinary tract or the bladder by injecting into the urinary organ cavity of the patient by infusion therapy.
- the liquid property of the dispersion liquid (solution) is not limited, and high dispersibility over a wide range of pH 3 to 10 can be realized.
- the dispersion liquid preferably has a pH of 5 to 9, more preferably 5 to 8, and particularly preferably a neutral liquid.
- the solvent is preferably an aqueous solvent, more preferably a pH buffer solution or a physiological saline solution.
- the preferable salt concentration of the aqueous solvent is 2 M or less, and more preferably 200 mM or less from the viewpoint of safety in internal administration.
- the therapeutic agent in the form of a solution of the present invention is preferably contained in an amount of 10 mM or more with respect to the dispersion. It is possible to treat multiple urothelial cancers that come into contact with the renal pelvic ureter or a wide area of the bladder surface by continuously recirculating or accumulating in the urethral organ cavity for a certain period of time, and it is removed by treatment such as surgery.
- the solution agent that has not been taken up by the cancer cells in the urinary organ cavity can be removed to the outside together with urination.
- gelatin As the water-soluble or water-swellable polymer, gelatin, cellulose derivatives, acrylic acid derivatives, povidone, macrogol, polyamino acid derivatives, or polysaccharides are preferable, purified gelatin is preferable for gelatins, and methylcellulose, for cellulose derivatives.
- hydroxypropylmethylcellulose 2910, hydroxypropylmethylcellulose 2208, hydroxypropylmethylcellulose 2906, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, carmellose sodium as acrylic acid derivatives, aminoacrylic methacrylate copolymers, methacrylic acid copolymers, as polyamino acid derivatives Is preferably polylysine or polyglutamic acid.
- the polysaccharide hyaluronic acid, dextran, or dextrin is particularly preferable.
- the amount of the water-soluble or water-swellable polymer added is the property and amount of D-allose, its derivative, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the property, molecular weight, and application site of the water-soluble or water-swellable polymer. Although it depends on the above, it can be used in the range of 0.01% to 10% with respect to the total amount of the preparation.
- Acids or alkalis that are harmless to the human body are used as the pH adjuster, and nonionic surfactants, anionic surfactants, and amphoteric surfactants are used as the surfactants.
- the osmotic pressure regulator include sodium chloride and glucose
- examples of preservatives include parabens
- examples of preservatives include ascorbic acid and sulfites.
- the amount of these used is not particularly limited, but can be used within a range in which their actions can be exerted.
- a local anesthetic such as procaine hydrochloride, a soothing agent such as benzyl alcohol, a chelating agent, a buffering agent, a water-soluble organic solvent, or the like may be added.
- the "drug”, "anticancer agent” of the present invention is administered to a tissue in a cancerous or precancerous state for treatment, and examples thereof include radioactive isotopes (eg, iodine-131, lutetium-177, renium-188, etc.
- radioactive isotopes eg, iodine-131, lutetium-177, renium-188, etc.
- toxins eg, diphtheria, pseudomonas, lysine, geronin
- enzymes enzymes, enzymes that activate prodrugs, radiation sensitizers, interfering RNAs, superantigens, antiangiogenic agents, alkylating agents, purine antagonists , Pyrimidine antagonists, plant alkaloids, intercalate antibiotics, aromatase inhibitors, metabolic antagonists, thread division inhibitors, growth factor inhibitors, cell cycle inhibitors, topoisomerase inhibitors, biological response modifiers, antihormones And anti-androgens and the like.
- toxins eg, diphtheria, pseudomonas, lysine, geronin
- enzymes enzymes that activate prodrugs
- radiation sensitizers eg, interfering RNAs, superantigens, antiangiogenic agents, alkylating agents, purine antagonists , Pyrimidine antagonists, plant alkaloids, intercalate antibiotics, aromatase inhibitors, metabolic antagonist
- the drug is used by associating (for example, binding and interacting with D-allose) with D-allose.
- the meetings may be covalent or non-covalent.
- the association of D-allose with the drug requires sufficient strength not to dissociate before or during its uptake into urothelial cancer cells and any chemical, biochemical or enzymatic cup known to those of skill in the art. Rings can be used.
- D-allose When the association of D-allose and the drug is non-covalent, hydrophobic interaction, electrostatic interaction, dipole interaction, van der Waals interaction, and hydrogen bond are included, and D-allose When the association of the drug with the drug is covalently linked, it is bound directly or indirectly via a linker. Such covalent bonds are achieved via amide, ester, carbon-carbon, disulfide, carbamate, ether, thioether, urea, amine, or carbonate bonds.
- D-allose required for use as a pharmaceutical ingredient
- the mutagenicity, biodegradability test and three types of acute toxicity tests are defined as the most basic safety tests.
- the safety test of the basic part of D-allose was conducted by requesting a designated organization, and as a result, it was confirmed that there was no problem in its safety.
- the target of the therapeutic composition of the present invention is animals including humans (mammals such as humans, cows, pigs, dogs and cats, birds such as chickens, etc.).
- the cancer cells targeted by the therapeutic composition of the present invention are urothelial cancer cells, and examples of the cell line include urothelial cancer cell lines (RT112, 253J, J82).
- the medium the minimum essential medium (MEM) containing 1000 mg / l of D-glucose was used, and the MEM adjusted to contain each monosaccharide or each rare sugar at 10 mM, 25 mM, and 50 mM [(10) in the figure, It is shown by (25) and (50). ] To evaluate the antitumor effect of rare sugars. In the control, no sugar was added to the MEM.
- MEM minimum essential medium
- MTT assay Cell survival assay
- MTT reduction is a mitochondrial reductase, succinate-tetrazolium. It is caused by reductase. In living cells, this enzyme activity is high and coloration is observed, but coloration disappears when cell death including apoptosis occurs. The viability of cells is measured by measuring this coloration with a microplate reader.
- FIGS. 1 to 3 Changes in the survival rate of human urothelial cancer cells due to co-culture with rare sugars are shown in FIGS. 1 to 3. That is, FIG. 1 shows the result of the survival assay of the urothelial cancer cell line (RT112), FIG. 2 shows the result of the survival assay of the urothelial cancer cell line (253J), and FIG. 3 shows the result of the urothelial cancer cell line (FIG. 3). The result of the survival assay of J82) is shown. As shown in FIGS. 1 to 3, in all cell lines, D-allose significantly reduced viability at all concentrations of 10 mM, 25 mM, and 50 mM compared to controls (p ⁇ 0.05). , Exhibited the strongest antitumor effect among the analyzed sugars.
- oxygen respiration in mitochondria increases the production of reactive oxygen species.
- Reactive oxygen species damage cells, suppress proliferation and metastasis, and cause cell death.
- Cancer cells are thought to suppress the use of oxygen in mitochondria so as not to increase the production of active oxygen.
- it is more convenient for survival and proliferation to suppress the metabolism using oxygen in mitochondria.
- increasing the mitochondrial activity of cancer cells suppresses proliferation and metastasis and causes cell death. This is because when glucose is completely decomposed, there is not enough material to increase cells, increased oxygen respiration increases the production of active oxygen, and the damage caused by active oxygen causes cancer cells to self-destruct.
- a treatment that activates the mitochondria of cells can kill only cancer cells while enhancing the function of normal cells.
- D-allose the viability of all human urothelial cancer cells decreased from 10 mM, indicating that it exerted an antitumor effect.
- the research results of the present invention are the first to prove the antitumor effect of D-allose on urothelial cancer cells in an in vitro experiment using a plurality of human urothelial cancer cell lines, and D-allose is used for future urine. This is a result suggesting the possibility of becoming a Key Drag for the treatment of urothelial cancer.
- infusion therapy into the urinary organ cavity has an organ-specific advantage that the drug can be directly exposed to cancer cells, and infusion therapy using existing drugs has not yet obtained satisfactory therapeutic outcomes. ..
- renal pelvic ureteral infusion therapy using D-allose or bladder infusion therapy has an antitumor effect. It is a new treatment method proposed based on the epoch-making idea of directly exposing ureteral epithelial cancer cells to urinary urothelial cancer cells. It is a cure.
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Abstract
課題：副作用の問題がなく、長期的かつ持続的な使用が可能である、尿路臓器腔内注入により尿路臓器に投与される、尿路臓器癌の予防または治療のための医薬組成物の提供。 構成：D-アロースを含有する、尿路臓器腔内注入用溶液。尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である。尿路臓器腔内注入療法用溶液である。D-アロースの尿路臓器の癌細胞（例、ＲＴ１１２、２５３Ｊ、Ｊ８２）への糖取り込み亢進を利用するための溶液である。D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する溶液である。尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である。
Description
本発明は、D-アロースの有効量を含有する、尿路臓器腔内注入により尿路上皮癌の予防または治療のための医薬組成物に関する。
腎臓で産生された尿は腎盂に排泄され、尿管を経由して膀胱に運ばれる。そして膀胱に一定量の尿がたまると尿意を生じ、膀胱の筋肉が収縮することで体外に排出される。尿路上皮癌とは、この尿の通路となる腎盂、尿管、および膀胱に発生する癌である。その約７割は筋層非浸潤性と考えられており、その治療にあたっては、経尿道的手術に加えて尿路臓器腔内へのＢＣＧ（Bacillus Calmette-Guerin）、あるいは抗癌剤の注入療法が標準治療として検討される。しかし、既存薬剤を用いた注入療法後の５年再発率は３１－７８％と高く、再発症例に対して追加される注入療法後の５年再発率も４０－５５％と約半数は再発し尿路臓器の摘除が検討されることとなる（非特許文献１）。尿路臓器の摘除にあたっては、患側の腎尿管全摘による腎の機能低下、あるいは膀胱全摘による尿の腹壁排泄口造設など、患者のＱＯＬ（Quality of life）の低下が避けられない。そのため、更なる再発予防効果、そして尿路臓器の温存を目的とする新規薬剤を用いた注入療法の登場が強く望まれる。
筋層非浸潤性尿路上皮癌に対する注入療法において、最も頻用される薬剤はＢＣＧである。そのＢＣＧは、１９０４年にＡｌｂｅｒｔ Ｃａｌｍｅｔｔｅ及びＣａｍｉｌｌｅ Ｇｕｅｒｉｎに譲渡されたウシ型結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｂｏｖｉｓ）に由来する。この株は、最初は極めて強毒性であったが、その後、２３０代超に亘って胆汁加馬鈴薯培地で継代培養されることにより、ワクチンとして使用できる弱毒性を獲得した。しかし、ＢＣＧ注入療法においては、未だに膀胱の刺激症状等の有害事象の発現頻度が高く，完遂できない症例も多いことが問題となっており、より忍容性の高い薬剤が求められている。
本邦における２０１８年度の癌統計予測によると、腎・尿路、および膀胱における癌罹患数の予測値は、男女合わせて５２，４００人で、本邦で６番目に多い発癌臓器である。元来、尿路上皮癌の発症年齢は７３歳との報告もあり、高齢化の進む本邦において、その罹患数は増加傾向にある。加えて、尿路上皮癌の再発率は高く、その治癒、あるいは再発予防を目的とする注入療法の機会は非常に多い。そのため、使用する薬剤の抗腫瘍効果の向上、あるいは忍容性の改善が見込める本発明溶液は、社会に大きなインパクトを与えることができる。
一方、医学分野における希少糖の応用研究の成果の中に、D-アロースを有効成分とする生体内抗酸化剤（特許文献１）の発明がある。これは、D-アロースを肝臓癌または皮膚癌の患者に投与して、D-アロースの生体内抗酸化作用で肝臓癌または皮膚癌を治療する組成物として用いるものである。
膀胱癌診療ガイドライン２０１５年度版
上記の通り、現在、筋層非浸潤性尿路上皮癌に対する注入療法において、最も頻用される薬剤はＢＣＧである。しかし、筋層非浸潤性尿路上皮癌に対するＢＣＧを用いた注入療法を行ってもなお治癒に至らない症例が少なからず存在するほか、仮に治癒に至った症例であっても、そのうちの４０－５５％の症例で再発することが知られている。このように、ＢＣＧを用いた注入療法は、十分な抗腫瘍効果を有していないほか、実臨床において高頻度に生じる有害事象によって完遂率は低いことが問題となっている。
筋層非浸潤性尿路上皮癌に対する尿路臓器腔内への注入療法おいて、新規薬剤の登場が切望されている。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、希少糖の一種であるD-アロースのヒト尿路上皮癌細胞に対する強い抗腫瘍効果を見出した。そこで、本発明者らは、D-アロースを含む溶液で、 尿路上皮癌に対する高い抗腫瘍効果が期待される新規薬剤の提供を目指した。本発明は、D-アロースの尿路上皮癌細胞に対する強い抗腫瘍効果に加え、正常細胞に傷害を与える恐れが少ないなどの高い安全性、そしてD-アロースを含む溶液を尿路臓器腔内へ経尿道的に直接注入できる臓器特異的メリットを背景に、尿路上皮癌に対する新規治療戦略の構築を目的としてＤ－アロースを含む医薬組成物を提供する。
本発明は、以下の（１）ないし（２１）の尿路臓器腔内注入用溶液を要旨とする。
（１）D-アロースを含有する、尿路臓器腔内注入用溶液。
（２）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（１）に記載の溶液。
（３）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（２）に記載の溶液。
（４）尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である、上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の溶液。
（５）尿路臓器腔内注入療法用である、上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の溶液。
（６）D-アロースの尿路臓器の癌細胞への糖取り込み亢進を利用する、上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の溶液。
（７）D-アロースの有効量を含有する、上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の溶液。
（８）尿路臓器腔内注入により尿路臓器腔に注入される、上記（５）ないし（７）のいずれかに記載の溶液。
（９）D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する、上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の溶液。
（１０）1種以上の抗増殖薬と一緒に含有する、上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の溶液。
（１１）D-アロースが尿路臓器の癌細胞への取り込みを増大させるための薬物に会合している、上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の溶液。
（１２）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（１１）に記載の溶液。
（１３）D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記（１１）または（１２）に記載の溶液。
（１４）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（１１）ないし（１３）のいずれかに記載の溶液。
（１５）前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである、上記（１０）に記載の溶液。
（１６）前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される、上記（１５）に記載の溶液。
（１７）前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される、上記（１５）に記載の溶液。
（１８）前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、上記（１５）に記載の溶液。
（１９）前記尿路臓器の癌が、筋層非浸潤性尿路上皮癌である、上記（６）ないし（１８）のいずれかに記載の溶液。
（２０）前記尿路臓器の癌が、腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、または尿道癌である、上記（６）ないし（１９）のいずれかに記載の溶液。
（２１）尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である、上記（１）ないし（２０）のいずれかに記載の溶液。
（１）D-アロースを含有する、尿路臓器腔内注入用溶液。
（２）D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、上記（１）に記載の溶液。
（３）前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記（２）に記載の溶液。
（４）尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である、上記（１）ないし（３）のいずれかに記載の溶液。
（５）尿路臓器腔内注入療法用である、上記（１）ないし（４）のいずれかに記載の溶液。
（６）D-アロースの尿路臓器の癌細胞への糖取り込み亢進を利用する、上記（１）ないし（５）のいずれかに記載の溶液。
（７）D-アロースの有効量を含有する、上記（１）ないし（６）のいずれかに記載の溶液。
（８）尿路臓器腔内注入により尿路臓器腔に注入される、上記（５）ないし（７）のいずれかに記載の溶液。
（９）D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する、上記（１）ないし（８）のいずれかに記載の溶液。
（１０）1種以上の抗増殖薬と一緒に含有する、上記（１）ないし（９）のいずれかに記載の溶液。
（１１）D-アロースが尿路臓器の癌細胞への取り込みを増大させるための薬物に会合している、上記（１）ないし（１０）のいずれかに記載の溶液。
（１２）前記薬物が抗癌剤を含む、上記（１１）に記載の溶液。
（１３）D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記（１１）または（１２）に記載の溶液。
（１４）前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記（１１）ないし（１３）のいずれかに記載の溶液。
（１５）前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである、上記（１０）に記載の溶液。
（１６）前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される、上記（１５）に記載の溶液。
（１７）前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される、上記（１５）に記載の溶液。
（１８）前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、上記（１５）に記載の溶液。
（１９）前記尿路臓器の癌が、筋層非浸潤性尿路上皮癌である、上記（６）ないし（１８）のいずれかに記載の溶液。
（２０）前記尿路臓器の癌が、腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、または尿道癌である、上記（６）ないし（１９）のいずれかに記載の溶液。
（２１）尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である、上記（１）ないし（２０）のいずれかに記載の溶液。
また、本発明は、以下の（２２）のキットを要旨とする。
（２２）尿路臓器の癌の予防または治療が必要な患者に、医薬組成物を尿路臓器腔内へ注入し、これにより該患者における尿路臓器の癌を予防または治療することを指示する添付文書と共に、上記（２１）に記載の医薬組成物である溶液を含む、キット。
（２２）尿路臓器の癌の予防または治療が必要な患者に、医薬組成物を尿路臓器腔内へ注入し、これにより該患者における尿路臓器の癌を予防または治療することを指示する添付文書と共に、上記（２１）に記載の医薬組成物である溶液を含む、キット。
癌細胞は、無限増殖能、転移能などの性質を保持するため、多量のエネルギーを必要としている。細胞のエネルギーはＡＴＰであるが、それを賄うため癌細胞は糖代謝、脂質代謝、アミノ酸代謝等エネルギー産生に関与する代謝経路を亢進させている。例えば、癌細胞への糖取り込み亢進は、一般的であり、臨床においてＰＥＴ診断の技術的基本となっている。一方、従来膀胱癌の治療に使用されている抗癌剤（マイトマイシンＣ、アドリアマイシン等）は活発に増殖する癌細胞に選択性を示すが、その作用機序はタンパク質合成や核酸合成の阻害であることから、ある程度正常細胞に対しても作用し、副作用を引き起こす。
これに対して、本発明の尿路上皮癌の予防または治療目的に対して用いるD-アロースを含有する医薬品は正常細胞への傷害が少ない。さらに、本発明のD-アロースを含有する溶液を用いた尿路臓器腔内への注入療法は、癌細胞への直接暴露により治療範囲を尿路臓器腔内に限定することで全身の有害事象は少ないことが予測され、長期的かつ持続的な治療を提供することで尿路上皮癌に対する治療効果を高め、最終的に患者ＱＯＬ（クオリティ オブ ライフ）の向上に繋がる。
より具体的には、本発明により、尿路上皮癌細胞に対する選択性が高く、正常細胞に傷害を与える恐れがない、尿路上皮癌の新規予防または治療戦略を構築するためのD-アロースの使用を提供することができる。また、副作用の問題がなく、長期的かつ持続的な使用が可能である、尿路臓器腔内注入により尿路臓器に投与される、尿路臓器癌の予防または治療のための医薬組成物を提供することができる。D-アロースを含む溶液を経尿道的に尿路臓器腔内に直接注入し尿路上皮癌細胞へ暴露させるもので、高い抗腫瘍効果と安全性が期待できる新規治療法となり得る。
これに対して、本発明の尿路上皮癌の予防または治療目的に対して用いるD-アロースを含有する医薬品は正常細胞への傷害が少ない。さらに、本発明のD-アロースを含有する溶液を用いた尿路臓器腔内への注入療法は、癌細胞への直接暴露により治療範囲を尿路臓器腔内に限定することで全身の有害事象は少ないことが予測され、長期的かつ持続的な治療を提供することで尿路上皮癌に対する治療効果を高め、最終的に患者ＱＯＬ（クオリティ オブ ライフ）の向上に繋がる。
より具体的には、本発明により、尿路上皮癌細胞に対する選択性が高く、正常細胞に傷害を与える恐れがない、尿路上皮癌の新規予防または治療戦略を構築するためのD-アロースの使用を提供することができる。また、副作用の問題がなく、長期的かつ持続的な使用が可能である、尿路臓器腔内注入により尿路臓器に投与される、尿路臓器癌の予防または治療のための医薬組成物を提供することができる。D-アロースを含む溶液を経尿道的に尿路臓器腔内に直接注入し尿路上皮癌細胞へ暴露させるもので、高い抗腫瘍効果と安全性が期待できる新規治療法となり得る。
本発明において目指す「尿路臓器腔内注入療法」は、腎盂尿管、あるいは膀胱の内腔へのD-アロースを含む溶液を用いた注入療法を意味する。そして、尿路上皮癌の局在に応じて、「腎盂尿管内注入療法」、および「膀胱内注入療法」を使い分ける。その実施にあたってはカテーテルを介する。更に「膀胱内（腎盂尿管内）溶液」、「膀胱内（腎盂尿管内）作用物質」、「膀胱内（腎盂尿管内）療法」及び「膀胱内（腎盂尿管内）化合物」は、膀胱（腎盂尿管）へ投与することができる治療を意味する。例えば１つの実施態様において、膀胱内（腎盂尿管内）作用物質は、D-アロースおよび医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒の医薬品である。別の実施態様において、膀胱内（腎盂尿管内）作用物質は、D-アロース、1種以上の他の抗増殖薬および医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒の医薬品である。１つの実施態様において、膀胱内（腎盂尿管内）療法は、経口及び膀胱内作用物質の組合せである。本発明は、経口及び膀胱内（腎盂尿管内）作用物質の組合せに限定されることは意図されていない。例えば１つの実施態様において、膀胱内（腎盂尿管内）療法は、膀胱内（腎盂尿管内）作用物質である。別の実施態様において、膀胱内（腎盂尿管内）療法は、膀胱内作用物質の組合せ、例えばD-アロースおよび1種以上の他の抗増殖薬の組合せである。
本発明は、D-アロースを含有してなる尿路上皮癌治療用組成物であり、有効量のD-アロースまたは薬理的に許容される塩または／および水和物の製剤を含む。
本発明で用いるD-アロースは、自然界に大量に存在するD-グルコースに比べて圧倒的に存在量が少ない希少糖である。糖の基本単位である単糖（炭素数が６つの単糖：ヘキソース）は全部で３４種類あり、アルドースが１６種類、ケトースが８種類、糖アルコールが１０種類ある）のうち、自然界に大量に存在するD-グルコースに代表される「天然型単糖」に対して、自然界に微量にしか存在しない単糖（アルドース、ケトース）およびその誘導体（糖アルコール）を「希少糖」と定義している。現在、大量に生産することができる希少糖は、D-プシコース（英語名：D-アルロース（D-allulose））とD-アロースである。D-アロースは、六炭糖のアルドースに分類されるアロースのＤ体である。
本発明で用いるD-アロースは、自然界に大量に存在するD-グルコースに比べて圧倒的に存在量が少ない希少糖である。糖の基本単位である単糖（炭素数が６つの単糖：ヘキソース）は全部で３４種類あり、アルドースが１６種類、ケトースが８種類、糖アルコールが１０種類ある）のうち、自然界に大量に存在するD-グルコースに代表される「天然型単糖」に対して、自然界に微量にしか存在しない単糖（アルドース、ケトース）およびその誘導体（糖アルコール）を「希少糖」と定義している。現在、大量に生産することができる希少糖は、D-プシコース（英語名：D-アルロース（D-allulose））とD-アロースである。D-アロースは、六炭糖のアルドースに分類されるアロースのＤ体である。
D-アロースを得る方法としては、L-ラムノース・イソメラーゼを用いてD-アルロース（D-プシコース）から合成する方法や、D-アルロース含有溶液にD-キシロース・イソメラーゼを作用させて得る方法があり、また、高純度D-アロースの製造に関しては、D-アロースの結晶化法による分別法（特許文献２）などがある。本発明におけるD-アロースは、それだけに限られず、化学的な処理方法により異性化されたものなど、何れの方法によって得られたものでもよい。D-アロースの原料となるD-アルロースは、現在のところ、フラクトースを酵素（エピメラーゼ）処理して得られる製法が一般的であるが、それだけに限られず、該酵素を生産する微生物を利用した製法により得られたものでも良いし、天然物から抽出されたもの、もしくは天然物中に含まれるものをそのまま用いても良いし、化学的な処理方法により異性化されたものでも良い。また、酵素を利用してD-アルロースを精製する方法は公知である。
D-アロースの誘導体について説明する。ある出発化合物から分子の構造を化学反応により変換した化合物を出発化合物の誘導体と呼称する。D-アロースを含む六炭糖の誘導体には、糖アルコール（単糖類を還元すると、アルデヒド基およびケトン基はアルコール基となり、炭素原子と同数の多価アルコールとなる）や、ウロン酸（単糖類のアルコール基が酸化したもので、天然ではD-グルクロン酸、ガラクチュロン酸、マンヌロン酸が知られている）、アミノ糖（糖分子のＯＨ基がＮＨ２基で置換されたもの、グルコサミン、コンドロサミン、配糖体などがある）などが一般的であるが、それらに限定されるものではない。D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である。
本発明のD-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物を配合した治療用組成物において、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物は、組成物中に有効量含有される。「有効量」とは、その意図された目的（例えば、組織や被験体における望ましい生物学的もしくは医学的応答）を満たすに十分な任意の量をいう。
本発明のD-アロースあるいはその薬理的に許容される塩、または／および水和物の製剤について説明する。D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物のみで用いるほか、安定剤、保存剤等の適当な添加剤を配合し、液剤として製剤することができる。本発明の医薬組成物としては、有効成分を医学的に許容される担体、滑沢剤等の添加物を含有する、例えば水または各種の輸液用製剤に溶解させた液剤が、公知の製剤技術により製造できる。
前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである。 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される。また、前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される。また、前記アントラサイクリンが、エピルビシンである。
本発明の溶液形態の医薬品の好ましい態様によれば、本発明の尿路上皮癌治療剤が、溶媒に分散されて分散液（溶液）の形態とされてなるのが好ましい。これにより、本発明の溶液を、注入療法により、患者の尿路臓器腔内注入により腎盂尿管内、あるいは膀胱内に効率的に投与する治療剤として用いることができる。分散液（溶液）の液性は限定されず、ｐＨ３～１０の広範囲にわたって高い分散性を実現可能である。なお、体内投与における安全性の観点から、分散液は、ｐＨ５～９であるのが好ましく、より好ましくは５～８、特に中性の液性を有するのが好ましい。また、本発明の好ましい態様によれば、溶媒は水系溶媒であるのが好ましく、さらに好ましくはｐＨ緩衝液または生理食塩水である。水系溶媒の好ましい塩濃度は２Ｍ以下であり、体内投与における安全性の観点から２００ｍＭ以下がより好ましい。本発明の溶液剤の形態の治療剤は分散体に対して、１０ｍＭ以上含有されることが好ましい。尿路臓器腔内に一定の期間の持続還流、あるいは貯留することによって腎盂尿管、あるいは膀胱表面の広い範囲に接触し多発性の尿路上皮癌に対する治療が可能で、手術等の治療によって除去しきれない尿路上皮癌細胞に対しても作用し、再発防止の効果を期待できる。尿路臓器腔内の癌細胞に取り込まれなかった溶液剤は、排尿とともに対外へ除去することができる。
水溶性あるいは水膨潤性高分子としては、ゼラチン、セルロース誘導体、アクリル酸誘導体、ポビドン、マクロゴール、ポリアミノ酸誘導体、または多糖体類が好ましく、ゼラチン類では精製ゼラチンが好ましく、セルロース誘導体では、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２２０８、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９０６、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースナトリウム、アクリル酸誘導体として、アミノアクリルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、ポリアミノ酸誘導体としては、ポリリジン、ポリグルタミン酸が好ましい。多糖体としては、ヒアルロン酸、デキストラン、またはデキストリンが特に好ましい。水溶性あるいは水膨潤性高分子の添加量は、D-アロース、その誘導体、あるいはその薬理的に許容される塩の性質、量、並びに水溶性あるいは水膨潤性高分子の性質、分子量、適用部位によって異なるが、おおむね製剤全量に対し、０．０１％～１０％の範囲で使用可能である。
ｐＨ調整剤には、人体に無害な酸あるいはアルカリが用いられ、界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤が用いられる。また、浸透圧調整剤には、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が、防腐剤にはパラベン類が、保存剤にはアスコルビン酸や亜硫酸塩類が例示される。これらの使用量は、特に限定はないが、その作用がそれぞれ発揮できる範囲で用いることができる。また、必要に応じ塩酸プロカイン等の局所麻酔剤、ベンジルアルコール等の無痛化剤、キレート剤、緩衝剤、あるいは水溶性有機溶剤等を加えてもよい。
本発明の「薬物」、「抗癌剤」は、治療のために癌または前癌状態の組織に投与されるもので、例えば、放射性同位体（例えば、ヨウ素－１３１、ルテチウム－１７７、レニウム－１８８、イットリウム－９０）、毒素（例えば、ジフテリア、シュードモナス、リシン、ゲロニン）、酵素、プロドラッグを活性化する酵素、放射線増感剤、干渉ＲＮＡ、スーパー抗原、抗血管新生剤、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、アロマターゼ阻害剤、代謝拮抗物質、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変因子、抗ホルモンおよび抗アンドロゲン等が挙げられる。
薬物は、D-アロースに会合（例えば、結合、相互作用）させて用いる。会合は、共有結合的であってもよいし、非共有結合的であってもよい。D-アロースと薬物の会合は、尿路上皮癌細胞への取り込みの前またはその間に解離しない十分な強さが必要であり、当業者に公知の任意の化学的、生化学的、酵素的カップリングを使用し得る。
D-アロースと薬物の会合が非共有結合的である場合には、疎水性相互作用、静電的相互作用、双極子相互作用、ファンデルワールス相互作用、および水素結合が挙げられ、D-アロースと薬物の会合が共有結合的である場合には、直接的またはリンカーを介して間接的に結合される。このような共有結合は、アミド、エステル、炭素－炭素、ジスルフィド、カルバメート、エーテル、チオエーテル、尿素、アミン、もしくはカーボネート結合を介して達成される。
医薬成分として用いるために必要なD-アロースの安全性の検証については、希少糖は微量ながらも自然界に存在する単糖であるので、安全であると予想できる。変異原性、生分解度試験および３種類の急性毒性試験（経口急性毒性試験、皮膚一次刺激試験、眼一次刺激試験）が最も基本的な安全性試験として定められており、発明者らは、D-アロースの基本的な部分の安全性試験を指定機関に依頼して実施し、その結果、その安全性において問題がないことが確認されている。
本発明の治療用組成物の対象は、ヒトを含む動物（ヒト、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ等の哺乳類、ニワトリ等の鳥類等）である。また、本発明の治療用組成物が標的とする癌細胞は尿路上皮癌細胞であり、細胞株としては、尿路上皮癌細胞株（ＲＴ１１２、２５３Ｊ、Ｊ８２）が挙げられる。
次に、実施例によって本発明を更に詳細に説明する。なお、本発明はこれにより限定されるものではない。
(実施例)
[ヒト尿路上皮癌細胞株を対象とした希少糖の抗腫瘍効果の解析]
３種類のヒト尿路上皮癌細胞株（ＲＴ１１２、２５３Ｊ、Ｊ８２）を使用して希少糖の抗腫瘍効果を解析した。希少糖として、L-アルロース、D-アルロース、D-アロース、L-フラクトース、D-マンノース、L-ソルボース、D-タガトース、D-ガラクトース、D-ソルボースおよびL-タガトースの１０種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとD-フラクトースを用いた。
[ヒト尿路上皮癌細胞株を対象とした希少糖の抗腫瘍効果の解析]
３種類のヒト尿路上皮癌細胞株（ＲＴ１１２、２５３Ｊ、Ｊ８２）を使用して希少糖の抗腫瘍効果を解析した。希少糖として、L-アルロース、D-アルロース、D-アロース、L-フラクトース、D-マンノース、L-ソルボース、D-タガトース、D-ガラクトース、D-ソルボースおよびL-タガトースの１０種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとD-フラクトースを用いた。
［使用培地］
培地には、D-グルコースを１０００ｍｇ/ｌ含む最小必須培地（ＭＥＭ）を用い、各単糖、あるいは各希少糖が１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ含まれるように調整したＭＥＭ〔図中、（１０）、（２５）、（５０）で示す。〕で希少糖の抗腫瘍効果を評価した。尚、コントロールではＭＥＭに糖を添加しなかった。
培地には、D-グルコースを１０００ｍｇ/ｌ含む最小必須培地（ＭＥＭ）を用い、各単糖、あるいは各希少糖が１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭ含まれるように調整したＭＥＭ〔図中、（１０）、（２５）、（５０）で示す。〕で希少糖の抗腫瘍効果を評価した。尚、コントロールではＭＥＭに糖を添加しなかった。
［実験手順］
ＭＥＭで、各々５．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍｌの細胞懸濁液を作製し、９６ｗｅｌｌプレートに０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ分配したのち、２４時間培養した。その後に培養液を除去し、ＭＥＭに１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭの各単糖、あるいは各希少糖を含む培養液を０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ添加し２４時間培養した（＃１～＃１３）。
＃１：ＭＥＭ溶液単独（図中、Ｃｏｎｔｒｏｌ）
＃２：D-グルコース溶液（図中、D-Ｇｌｕｃｏｓｅ)
＃３：L-アルロース溶液（図中、L-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃４：D-アルロース溶液（図中、D-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃５：D-フラクトース溶液（図中、D-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃６：D-アロース溶液（図中、D-Ａｌｌｏｓｅ)
＃７：L-フラクトース溶液（図中、L-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃８：D-マンノース溶液（図中、D-Ｍａｎｎｏｓｅ)
＃９：L-ソルボース溶液（図中、L-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１０：D-タガトース溶液（図中、D-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
＃１１：D-ガラクトース溶液（図中、D-Ｇａｌａｃｔｏｓｅ)
＃１２：D-ソルボース溶液（図中、D-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１３：L-タガトース溶液（図中、L-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
ＭＥＭで、各々５．０×１０４ｃｅｌｌｓ/ｍｌの細胞懸濁液を作製し、９６ｗｅｌｌプレートに０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ分配したのち、２４時間培養した。その後に培養液を除去し、ＭＥＭに１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭの各単糖、あるいは各希少糖を含む培養液を０．１ｍｌ/ｗｅｌｌずつ添加し２４時間培養した（＃１～＃１３）。
＃１：ＭＥＭ溶液単独（図中、Ｃｏｎｔｒｏｌ）
＃２：D-グルコース溶液（図中、D-Ｇｌｕｃｏｓｅ)
＃３：L-アルロース溶液（図中、L-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃４：D-アルロース溶液（図中、D-Ａｌｌｕｌｏｓｅ)
＃５：D-フラクトース溶液（図中、D-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃６：D-アロース溶液（図中、D-Ａｌｌｏｓｅ)
＃７：L-フラクトース溶液（図中、L-Ｆｒｕｃｔｏｓｅ)
＃８：D-マンノース溶液（図中、D-Ｍａｎｎｏｓｅ)
＃９：L-ソルボース溶液（図中、L-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１０：D-タガトース溶液（図中、D-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
＃１１：D-ガラクトース溶液（図中、D-Ｇａｌａｃｔｏｓｅ)
＃１２：D-ソルボース溶液（図中、D-Ｓｏｒｂｏｓｅ)
＃１３：L-タガトース溶液（図中、L-Ｔａｇａｔｏｓｅ)
[細胞生存アッセイ（ＭＴＴアッセイ）]
ＭＴＴアッセイは、生存を測定する検査法の一つで、テトラゾリウム塩であるＭＴＴの還元に伴う不溶性ホルマザン色素（青色）の呈色反応を利用している。ＭＴＴの還元は，ミトコンドリアの還元酵素であるｓｕｃｃｉｎａｔｅ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ
ｒｅｄｕｃｔａｓｅによって起こる。生細胞ではこの酵素活性が高く、呈色が認められるが，アポトーシスを含め細胞死が起こると呈色がなくなる。この呈色をマイクロプレートリーダーで測定することによって細胞の生存率を測定する。
ＭＴＴアッセイは、生存を測定する検査法の一つで、テトラゾリウム塩であるＭＴＴの還元に伴う不溶性ホルマザン色素（青色）の呈色反応を利用している。ＭＴＴの還元は，ミトコンドリアの還元酵素であるｓｕｃｃｉｎａｔｅ－ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ
ｒｅｄｕｃｔａｓｅによって起こる。生細胞ではこの酵素活性が高く、呈色が認められるが，アポトーシスを含め細胞死が起こると呈色がなくなる。この呈色をマイクロプレートリーダーで測定することによって細胞の生存率を測定する。
［細胞生存アッセイの結果］
希少糖との共培養によるヒト尿路上皮癌細胞の生存率の変化を図１から図３に示す。すなわち、図１に尿路上皮癌細胞株（ＲＴ１１２）の生存アッセイの結果を、図２に尿路上皮癌細胞株（２５３Ｊ）の生存アッセイの結果を、図３に尿路上皮癌細胞株（Ｊ８２）の生存アッセイの結果を示す。図１から図３に示すように、すべての細胞株において、D-アロースは１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭのすべての濃度で、生存率をコントロールと比較して有意に低下させ（ｐ＜０．０５）、解析した糖のなかで最も強い抗腫瘍効果を発揮した。
希少糖との共培養によるヒト尿路上皮癌細胞の生存率の変化を図１から図３に示す。すなわち、図１に尿路上皮癌細胞株（ＲＴ１１２）の生存アッセイの結果を、図２に尿路上皮癌細胞株（２５３Ｊ）の生存アッセイの結果を、図３に尿路上皮癌細胞株（Ｊ８２）の生存アッセイの結果を示す。図１から図３に示すように、すべての細胞株において、D-アロースは１０ｍＭ、２５ｍＭ、５０ｍＭのすべての濃度で、生存率をコントロールと比較して有意に低下させ（ｐ＜０．０５）、解析した糖のなかで最も強い抗腫瘍効果を発揮した。
［考察］
癌細胞ではミトコンドリアでのＡＴＰ産生が抑制されている。癌細胞では酸素を使わないでブドウ糖（グルコース）からＡＴＰを産生する「解糖」という代謝系が亢進している。解糖は細胞質で行われる。癌細胞がミトコンドリアでの酸素呼吸を抑制する理由が幾つかある。
一つは、細胞構成成分を合成する材料として多量のブドウ糖が必要になっているためである。細胞が分裂して数を増やすためには核酸や細胞膜やタンパク質などの細胞構成成分を新たに作る必要がある。細胞は、解糖系やその経路から派生する様々な細胞内代謝経路によってブドウ糖から核酸や脂質やアミノ酸を作ることができる。ミトコンドリアで酸素を使ってブドウ糖を全てＡＴＰ産生に使うと細胞を作る材料が無くなる。
また、ミトコンドリアでの酸素呼吸は活性酸素の産生を増やす。活性酸素は細胞にダメージを与え、増殖や転移を抑制し、細胞死を引き起こす原因になる。癌細胞は活性酸素の産生を増やさないように、ミトコンドリアでの酸素の利用を抑制していると考えられている。癌細胞にとっては、ミトコンドリアでの酸素を使った代謝を抑えておく方が生存や増殖に都合が良い。
癌細胞の場合、癌細胞のミトコンドリアの活性を高めると、増殖や転移が抑制され、細胞死が引き起こされることが分かっている。それは、ブドウ糖が完全に分解されると細胞を増やすための材料が足りなくなり、酸素呼吸の亢進は活性酸素の産生を増やし、活性酸素によるダメージで癌細胞が自滅するからである。つまり、細胞のミトコンドリアを活性化する治療法は、正常細胞の働きを高めながら、癌細胞だけを死滅できる。D-アロースについては、１０ｍＭからすべてのヒト尿路上皮癌細胞の生存率が低下しており、抗腫瘍効果を発揮したことが窺われる。
癌細胞ではミトコンドリアでのＡＴＰ産生が抑制されている。癌細胞では酸素を使わないでブドウ糖（グルコース）からＡＴＰを産生する「解糖」という代謝系が亢進している。解糖は細胞質で行われる。癌細胞がミトコンドリアでの酸素呼吸を抑制する理由が幾つかある。
一つは、細胞構成成分を合成する材料として多量のブドウ糖が必要になっているためである。細胞が分裂して数を増やすためには核酸や細胞膜やタンパク質などの細胞構成成分を新たに作る必要がある。細胞は、解糖系やその経路から派生する様々な細胞内代謝経路によってブドウ糖から核酸や脂質やアミノ酸を作ることができる。ミトコンドリアで酸素を使ってブドウ糖を全てＡＴＰ産生に使うと細胞を作る材料が無くなる。
また、ミトコンドリアでの酸素呼吸は活性酸素の産生を増やす。活性酸素は細胞にダメージを与え、増殖や転移を抑制し、細胞死を引き起こす原因になる。癌細胞は活性酸素の産生を増やさないように、ミトコンドリアでの酸素の利用を抑制していると考えられている。癌細胞にとっては、ミトコンドリアでの酸素を使った代謝を抑えておく方が生存や増殖に都合が良い。
癌細胞の場合、癌細胞のミトコンドリアの活性を高めると、増殖や転移が抑制され、細胞死が引き起こされることが分かっている。それは、ブドウ糖が完全に分解されると細胞を増やすための材料が足りなくなり、酸素呼吸の亢進は活性酸素の産生を増やし、活性酸素によるダメージで癌細胞が自滅するからである。つまり、細胞のミトコンドリアを活性化する治療法は、正常細胞の働きを高めながら、癌細胞だけを死滅できる。D-アロースについては、１０ｍＭからすべてのヒト尿路上皮癌細胞の生存率が低下しており、抗腫瘍効果を発揮したことが窺われる。
本発明の研究成果は、D-アロースの尿路上皮癌細胞に対する抗腫瘍効果を複数のヒト尿路上皮癌細胞株を用いたｉｎ-ｖｉｔｒｏ実験で初めて証明したもので、D-アロースが将来尿路上皮癌治療のＫｅｙ Ｄｒｕｇとなる可能性を示唆する成果である。一方、尿路臓器腔内への注入療法は、薬剤を癌細胞に直接暴露できる臓器特異的なメリットを有しているほか、既存薬剤を用いた注入療法は未だ満足できる治療アウトカムを得ていない。加えて、治療対象とする筋層非浸潤性尿路上皮癌患者は非常に多いことより、D-アロースを用いた腎盂尿管注入療法、あるいは膀胱注入療法は、抗腫瘍効果を有するD-アロースを尿路上皮癌細胞に直接暴露させるとの画期的なアイデアを元に提案される新規治療法であることも含めて、社会的に大きなインパクトと近い将来の臨床応用が強く期待される新規治療法である。
Claims (22)
- D-アロースを含有する、尿路臓器腔内注入用溶液。
- D-アロースが、D-アロースおよび／またはその誘導体および／またはその混合物である、請求項１に記載の溶液。
- 前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がＮＨ２基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、請求項２に記載の溶液。
- 尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である、請求項１ないし３のいずれかに記載の溶液。
- 尿路臓器腔内注入療法用である、請求項１ないし４のいずれかに記載の溶液。
- D-アロースの尿路臓器の癌細胞への糖取り込み亢進を利用する、請求項１ないし５のいずれかに記載の溶液。
- D-アロースの有効量を含有する、請求項１ないし６のいずれかに記載の溶液。
- 尿路臓器腔内注入により尿路臓器腔に注入される、請求項５ないし７のいずれかに記載の溶液。
- D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する、請求項１ないし８のいずれかに記載の溶液。
- 1種以上の抗増殖薬と一緒に含有する、請求項１ないし９のいずれかに記載の溶液。
- D-アロースが尿路臓器の癌細胞への取り込みを増大させるための薬物に会合している、請求項１ないし１０のいずれかに記載の溶液。
- 前記薬物が抗癌剤を含む、請求項１１に記載の溶液。
- D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、請求項１１または１２に記載の溶液。
- 前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、ｉＲＮＡ、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項１１ないし１３のいずれかに記載の溶液。
- 前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである、請求項１０に記載の溶液。
- 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される、請求項１５に記載の溶液。
- 前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される、請求項１５に記載の溶液。
- 前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、請求項１５に記載の溶液。
- 前記尿路臓器の癌が、筋層非浸潤性尿路上皮癌である、請求項６ないし１８のいずれかに記載の溶液。
- 前記尿路臓器の癌が、腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、または尿道癌である、請求項６ないし１９のいずれかに記載の溶液。
- 尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である、請求項１ないし２０のいずれかに記載の溶液。
- 尿路臓器の癌の予防または治療が必要な患者に、医薬組成物を尿路臓器腔内へ注入し、これにより該患者における尿路臓器の癌を予防または治療することを指示する添付文書と共に、請求項２１に記載の医薬組成物である溶液を含む、キット。
Priority Applications (4)
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|---|---|---|---|
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| EP20775806.1A EP3949957A4 (en) | 2019-03-26 | 2020-01-16 | PHARMACEUTICAL COMPOSITION INJECTABLE INTO A URETHRAL ORGAN CAVITY FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF UROTHELIAL CARCINOMA |
| CN202080024029.7A CN113645963A (zh) | 2019-03-26 | 2020-01-16 | 能够注入泌尿器官腔内的用于预防或治疗尿路上皮癌的医药组合物 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997034612A1 (en) * | 1996-03-22 | 1997-09-25 | Waldemar Priebe | Bis-anthracyclines with high activity against doxorubicin resistant tumors |
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| ITO, AKIHIRO: "[Advance 2 Chemotherapy for urothelial cancer] 18 Intravesical infusion therapy: Which is better, BCG or anticancer drug?", UROLOGY CARE & CURE URO-LO, vol. 21, no. 3, 30 November 2015 (2015-11-30), JO, pages 372 - 374, XP009530424, ISSN: 2189-8545 * |
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| KR20230117115A (ko) | 2020-11-30 | 2023-08-07 | 고쿠리츠다이가쿠호우징 카가와다이가쿠 | 신규 l-람노스 이소머라아제 |
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