JP7412685B2 - 尿路臓器腔内に注入可能な尿路上皮癌の予防または治療のための医薬組成物 - Google Patents
尿路臓器腔内に注入可能な尿路上皮癌の予防または治療のための医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
(1)D-アロースを有効成分として含有し、D-アロースの糖取り込み亢進を利用する、尿路臓器腔内癌細胞への直接暴露によるD-アロースの筋層非浸潤性尿路上皮癌細胞への選択的取り込みと筋層非浸潤性尿路上皮癌細胞のミトコンドリアでの酸素呼吸を増やし筋層非浸潤性尿路上皮癌細胞の生存及び/又は増殖を抑制するための尿路臓器腔内注入療法用の溶液 。
(2)前記尿路臓器の癌が、腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、または尿道癌である、上記(1)に記載の溶液。
(3)D-アロースが、D-アロースおよび/またはその誘導体および/またはその混合物であり、
前記誘導体は、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がNH2基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記(1)または(2)に記載の溶液。
(4)尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である、請求項1ないし3のいずれかに記載の溶液。
(5)D-アロースの有効量を含有する、上記(1)ないし(4)のいずれかに記載の溶液。
(6)尿路臓器腔内注入により尿路臓器腔に注入される、上記(4)または(5)に記載の溶液。
(7)D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する、上記(1)ないし(6)のいずれかに記載の溶液。
(8)1種以上の抗増殖薬と一緒に含有する、上記(1)ないし(7)のいずれかに記載の溶液。
(9)D-アロースが尿路臓器の癌細胞への取り込みを増大させるための薬物に会合しており、
前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、iRNA、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記(1)ないし(8)のいずれかに記載の溶液。
(10)D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記(9)に記載の溶液。
(11)前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである、上記(8)に記載の溶液。
(12)前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される、上記(11)に記載の溶液。
(13)前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される、上記(11)に記載の溶液。
(14)前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、上記(11)に記載の溶液。
(15)尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である、上記(1)ないし(14)のいずれかに記載の溶液。
(16)尿路臓器の癌の予防または治療が必要な患者に、医薬組成物を尿路臓器腔内へ注入し、これにより該患者における尿路臓器の癌を予防または治療することを指示する添付文書と共に、上記(15)に記載の医薬組成物である溶液を含む、キット。
これに対して、本発明の尿路上皮癌の予防または治療目的に対して用いるD-アロースを含有する医薬品は正常細胞への傷害が少ない。さらに、本発明のD-アロースを含有する溶液を用いた尿路臓器腔内への注入療法は、癌細胞への直接暴露により治療範囲を尿路臓器腔内に限定することで全身の有害事象は少ないことが予測され、長期的かつ持続的な治療を提供することで尿路上皮癌に対する治療効果を高め、最終的に患者QOL(クオリティ オブ ライフ)の向上に繋がる。
より具体的には、本発明により、尿路上皮癌細胞に対する選択性が高く、正常細胞に傷害を与える恐れがない、尿路上皮癌の新規予防または治療戦略を構築するためのD-アロースの使用を提供することができる。また、副作用の問題がなく、長期的かつ持続的な使用が可能である、尿路臓器腔内注入により尿路臓器に投与される、尿路臓器癌の予防または治療のための医薬組成物を提供することができる。D-アロースを含む溶液を経尿道的に尿路臓器腔内に直接注入し尿路上皮癌細胞へ暴露させるもので、高い抗腫瘍効果と安全性が期待できる新規治療法となり得る。
本発明で用いるD-アロースは、自然界に大量に存在するD-グルコースに比べて圧倒的に存在量が少ない希少糖である。糖の基本単位である単糖(炭素数が6つの単糖:ヘキソース)は全部で34種類あり、アルドースが16種類、ケトースが8種類、糖アルコールが10種類ある)のうち、自然界に大量に存在するD-グルコースに代表される「天然型単糖」に対して、自然界に微量にしか存在しない単糖(アルドース、ケトース)およびその誘導体(糖アルコール)を「希少糖」と定義している。現在、大量に生産することができる希少糖は、D-プシコース(英語名:D-アルロース(D-allulose))とD-アロースである。D-アロースは、六炭糖のアルドースに分類されるアロースのD体である。
[ヒト尿路上皮癌細胞株を対象とした希少糖の抗腫瘍効果の解析]
3種類のヒト尿路上皮癌細胞株(RT112、253J、J82)を使用して希少糖の抗腫瘍効果を解析した。希少糖として、L-アルロース、D-アルロース、D-アロース、L-フラクトース、D-マンノース、L-ソルボース、D-タガトース、D-ガラクトース、D-ソルボースおよびL-タガトースの10種類を用い、希少糖でない単糖として、D-グルコースとD-フラクトースを用いた。
培地には、D-グルコースを1000mg/l含む最小必須培地(MEM)を用い、各単糖、あるいは各希少糖が10mM、25mM、50mM含まれるように調整したMEM〔図中、(10)、(25)、(50)で示す。〕で希少糖の抗腫瘍効果を評価した。尚、コントロールではMEMに糖を添加しなかった。
MEMで、各々5.0×104cells/mlの細胞懸濁液を作製し、96wellプレートに0.1ml/wellずつ分配したのち、24時間培養した。その後に培養液を除去し、MEMに10mM、25mM、50mMの各単糖、あるいは各希少糖を含む培養液を0.1ml/wellずつ添加し24時間培養した(#1~#13)。
#1:MEM溶液単独(図中、Control)
#2:D-グルコース溶液(図中、D-Glucose)
#3:L-アルロース溶液(図中、L-Allulose)
#4:D-アルロース溶液(図中、D-Allulose)
#5:D-フラクトース溶液(図中、D-Fructose)
#6:D-アロース溶液(図中、D-Allose)
#7:L-フラクトース溶液(図中、L-Fructose)
#8:D-マンノース溶液(図中、D-Mannose)
#9:L-ソルボース溶液(図中、L-Sorbose)
#10:D-タガトース溶液(図中、D-Tagatose)
#11:D-ガラクトース溶液(図中、D-Galactose)
#12:D-ソルボース溶液(図中、D-Sorbose)
#13:L-タガトース溶液(図中、L-Tagatose)
MTTアッセイは、生存を測定する検査法の一つで、テトラゾリウム塩であるMTTの還元に伴う不溶性ホルマザン色素(青色)の呈色反応を利用している。MTTの還元は,ミトコンドリアの還元酵素であるsuccinate-tetrazolium
reductaseによって起こる。生細胞ではこの酵素活性が高く、呈色が認められるが,アポトーシスを含め細胞死が起こると呈色がなくなる。この呈色をマイクロプレートリーダーで測定することによって細胞の生存率を測定する。
希少糖との共培養によるヒト尿路上皮癌細胞の生存率の変化を図1から図3に示す。すなわち、図1に尿路上皮癌細胞株(RT112)の生存アッセイの結果を、図2に尿路上皮癌細胞株(253J)の生存アッセイの結果を、図3に尿路上皮癌細胞株(J82)の生存アッセイの結果を示す。図1から図3に示すように、すべての細胞株において、D-アロースは10mM、25mM、50mMのすべての濃度で、生存率をコントロールと比較して有意に低下させ(p<0.05)、解析した糖のなかで最も強い抗腫瘍効果を発揮した。
癌細胞ではミトコンドリアでのATP産生が抑制されている。癌細胞では酸素を使わないでブドウ糖(グルコース)からATPを産生する「解糖」という代謝系が亢進している。解糖は細胞質で行われる。癌細胞がミトコンドリアでの酸素呼吸を抑制する理由が幾つかある。
一つは、細胞構成成分を合成する材料として多量のブドウ糖が必要になっているためである。細胞が分裂して数を増やすためには核酸や細胞膜やタンパク質などの細胞構成成分を新たに作る必要がある。細胞は、解糖系やその経路から派生する様々な細胞内代謝経路によってブドウ糖から核酸や脂質やアミノ酸を作ることができる。ミトコンドリアで酸素を使ってブドウ糖を全てATP産生に使うと細胞を作る材料が無くなる。
また、ミトコンドリアでの酸素呼吸は活性酸素の産生を増やす。活性酸素は細胞にダメージを与え、増殖や転移を抑制し、細胞死を引き起こす原因になる。癌細胞は活性酸素の産生を増やさないように、ミトコンドリアでの酸素の利用を抑制していると考えられている。癌細胞にとっては、ミトコンドリアでの酸素を使った代謝を抑えておく方が生存や増殖に都合が良い。
癌細胞の場合、癌細胞のミトコンドリアの活性を高めると、増殖や転移が抑制され、細胞死が引き起こされることが分かっている。それは、ブドウ糖が完全に分解されると細胞を増やすための材料が足りなくなり、酸素呼吸の亢進は活性酸素の産生を増やし、活性酸素によるダメージで癌細胞が自滅するからである。つまり、細胞のミトコンドリアを活性化する治療法は、正常細胞の働きを高めながら、癌細胞だけを死滅できる。D-アロースについては、10mMからすべてのヒト尿路上皮癌細胞の生存率が低下しており、抗腫瘍効果を発揮したことが窺われる。
[本発明のまとめ]
本発明は、以下の(1)ないし(21)の尿路臓器腔内注入用溶液に関する。
(1)D-アロースを含有する、尿路臓器腔内注入用溶液。
(2)D-アロースが、D-アロースおよび/またはその誘導体および/またはその混合物である、上記(1)に記載の溶液。
(3)前記D-アロースの誘導体が、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がNH 2 基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、上記(2)に記載の溶液。
(4)尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である、上記(1)ないし(3)のいずれかに記載の溶液。
(5)尿路臓器腔内注入療法用である、上記(1)ないし(4)のいずれかに記載の溶液。
(6)D-アロースの尿路臓器の癌細胞への糖取り込み亢進を利用する、上記(1)ないし(5)のいずれかに記載の溶液。
(7)D-アロースの有効量を含有する、上記(1)ないし(6)のいずれかに記載の溶液。
(8)尿路臓器腔内注入により尿路臓器腔に注入される、上記(5)ないし(7)のいずれかに記載の溶液。
(9)D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する、上記(1)ないし(8)のいずれかに記載の溶液。
(10)1種以上の抗増殖薬と一緒に含有する、上記(1)ないし(9)のいずれかに記載の溶液。
(11)D-アロースが尿路臓器の癌細胞への取り込みを増大させるための薬物に会合している、上記(1)ないし(10)のいずれかに記載の溶液。
(12)前記薬物が抗癌剤を含む、上記(11)に記載の溶液。
(13)D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、上記(11)または(12)に記載の溶液。
(14)前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、iRNA、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、上記(11)ないし(13)のいずれかに記載の溶液。
(15)前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである、上記(10)に記載の溶液。
(16)前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される、上記(15)に記載の溶液。
(17)前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される、上記(15)に記載の溶液。
(18)前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、上記(15)に記載の溶液。
(19)前記尿路臓器の癌が、筋層非浸潤性尿路上皮癌である、上記(6)ないし(18)のいずれかに記載の溶液。
(20)前記尿路臓器の癌が、腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、または尿道癌である、上記(6)ないし(19)のいずれかに記載の溶液。
(21)尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である、上記(1)ないし(20)のいずれかに記載の溶液。
また、本発明は、以下の(22)のキットに関する。
(22)尿路臓器の癌の予防または治療が必要な患者に、医薬組成物を尿路臓器腔内へ注入し、これにより該患者における尿路臓器の癌を予防または治療することを指示する添付文書と共に、上記(21)に記載の医薬組成物である溶液を含む、キット。
Claims (16)
- D-アロースを有効成分として含有し、D-アロースの糖取り込み亢進を利用する、尿路臓器腔内癌細胞への直接暴露によるD-アロースの筋層非浸潤性尿路上皮癌細胞への選択的取り込みと筋層非浸潤性尿路上皮癌細胞のミトコンドリアでの酸素呼吸を増やし筋層非浸潤性尿路上皮癌細胞の生存及び/又は増殖を抑制するための尿路臓器腔内注入療法用の溶液。
- 前記尿路臓器の癌が、腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、または尿道癌である、請求項1に記載の溶液。
- D-アロースが、D-アロースおよび/またはその誘導体および/またはその混合物であり、
前記誘導体は、D-アロースのカルボニル基がアルコール基となった糖アルコール、D-アロースのアルコール基が酸化したウロン酸、D-アロースのアルコール基がNH 2 基で置換されたアミノ糖から選ばれるD-アロース誘導体である、請求項1または2に記載の溶液。 - 尿路臓器腔内が上部尿路内、および膀胱内である、請求項1ないし3のいずれか1項に記載の溶液。
- D-アロースの有効量を含有する、請求項1ないし4のいずれか1項に記載の溶液。
- 尿路臓器腔内注入により尿路臓器腔に注入される、請求項4または5に記載の溶液。
- D-アロースが医薬として許容し得る希釈剤または担体と一緒に含有する、請求項1ないし6のいずれか1項に記載の溶液。
- 1種以上の抗増殖薬と一緒に含有する、請求項1ないし7のいずれか1項に記載の溶液。
- D-アロースが尿路臓器の癌細胞への取り込みを増大させるための薬物に会合しており、
前記薬物が、放射性同位体、酵素、プロドラッグ活性化酵素、放射線増感剤、iRNA、アルキル化剤、プリンアンタゴニスト、ピリミジンアンタゴニスト、植物アルカロイド、インターカレート抗生物質、代謝拮抗物質、アロマターゼ阻害剤、有糸分裂阻害剤、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、またはトポイソメラーゼ阻害剤である、請求項1ないし8のいずれか1項に記載の溶液。 - D-アロースと前記薬物が、直接的にまたはリンカーを介して共有結合により会合している、請求項9に記載の溶液。
- 前記抗増殖薬の少なくとも1種が、アントラサイクリンである、請求項8に記載の溶液。
- 前記アントラサイクリンが、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、アナマイシン、メトキシモルホリノドキソルビシン、シアノモルホリニルドキソルビシン、バルルビシン(N-トリフルオロアセチルアドリアマイシン-14-吉草酸塩)及びミトキサントロンからなる群から選択される、請求項11に記載の溶液。
- 前記アントラサイクリンが、バルルビシン、ドキソルビシン及びエピルビシンからなる群から選択される、請求項11に記載の溶液。
- 前記アントラサイクリンが、エピルビシンである、請求項11に記載の溶液。
- 尿路臓器の癌の予防または治療のための医薬組成物である、請求項1ないし14のいずれか1項に記載の溶液。
- 尿路臓器の癌の予防または治療が必要な患者に、医薬組成物を尿路臓器腔内へ注入し、これにより該患者における尿路臓器の癌を予防または治療することを指示する添付文書と共に、請求項15に記載の医薬組成物である溶液を含む、キット。
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伊藤明宏,膀胱内注入療法:BCGと抗がん剤、どちらがいいの?,泌尿器Care&Cure Uro-Lo,日本,メディカ出版,2016年,Vol.21, No.3,p.372-374 |
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