CN110639004A - 白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用，属于防治心脏毒性的药物技术领域。在本发明实施例中，通过动物模型试验，证实了白蛋白具有很好治疗蒽环类抗生素诱发的心肌毒性的作用，具体表现在：提高蒽环类抗生素动物的存活率，提高心脏重量，减轻蒽环类抗生素引起的心肌病理损伤。
Description
技术领域
本发明属于防治心脏毒性的药物技术领域，具体涉及白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用。
背景技术
阿霉素(adriamycin，ADR)是临床上常用的广谱抗肿瘤药物之一，和阿霉素结构相似的蒽环类药物，还包括有柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星和米托蒽醌等，在治疗恶性肿瘤方面都取得了很好的疗效，被广泛地应用于实体瘤、白血病、淋巴瘤、乳腺癌等肿瘤治疗。其对心肌组织具有较高亲和力，会产生累积性、剂量依赖性的心肌毒性，并进一步发展成不可逆性心肌损伤，最终导致充血性心力衰竭，其所致的心脏毒性可出现在用药后不久、用药期间、治疗后，甚至停药后的数年或数十年。因此严重地抑制了其临床应用。
由于蒽环类抗生素在临床肿瘤治疗中的重要作用，研究和寻找既能减轻其心脏毒性，又能保持其抗肿瘤活性的药物具有重要意义。多种化学物质已被研究，其中一些显示出良好的拮抗蒽环类抗生素如阿霉素等心脏毒性的作用，但只有右雷佐生(dexraxoxane,DEX)，一种双内酞亚胺类的铁离子鳌和剂，被认为疗效显著并应用于临床。然而，DEX治疗也存在一定的缺陷。它可以恶化ADR引起的血液毒性，导致严重的白细胞减少症并且干扰蒽环类抗生素的抗肿瘤活性。因此继续研究寻找价廉低毒的有效蒽环类抗生素心脏毒性保护剂仍具有重要的理论意义和临床应用价值。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用，利用白蛋白降低蒽环类抗生素所致的心脏毒性，提高蒽环类抗生素动物的存活率，提高心脏重量，减轻蒽环类抗生素引起的心肌病理损伤。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用。
优选的，所述白蛋白包括人血清白蛋白、变性牛血清白蛋白或变性猪血清白蛋白。
优选的，所述变性牛血清白蛋白或变性猪血清白蛋白的制备方法，包括以下步骤：(1)将牛血清白蛋白或猪血清白蛋白溶于水中，与甲醛溶液混合后，静置30min，调节pH至8.9，得变性溶液；
(2)将所述变性溶液依次置于113℃中静置1h、4℃静置6周和100℃静置1.5h后，得稳定溶液；
(3)向所述稳定溶液中添加氯化钠，调节pH至7.6后，100℃静置30min，得变性牛血清白蛋白溶液或变性猪血清白蛋白溶液；所述氯化钠在所述变性牛血清白蛋白溶液或变性猪血清白蛋白溶液中的质量体积浓度为0.9g/100mL。
优选的，步骤(1)所述牛血清白蛋白或猪血清白蛋白与水的质量体积比为(8～12)g：100mL。
优选的，步骤(1)所述甲醛溶液的质量体积比为38％；所述甲醛溶液与所述牛血清白蛋白或猪血清白蛋白的体积质量比为0.45mL:10g。
优选的，所述白蛋白在所述抑制剂中的质量体积比为4％。
本发明还提供了白蛋白作为蒽环类抗生素引起心肌损伤药物中的应用。
本发明还提供了白蛋白作为抑制蒽环类抗生素心脏毒性药物中的应用。
本发明提供了白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用。在本发明实施例中，通过动物模型试验，证实了白蛋白具有很好治疗阿霉素诱发的心肌毒性的作用，具体表现在：提高阿霉素动物的存活率，提高心脏重量，减轻阿霉素引起的心肌病理损伤。
附图说明
图1为正常对照组心肌组织病理形态学观察图；
图2为阿霉素模型组心肌组织病理形态学观察图；
图3为4％人血清白蛋白组心肌组织病理形态学观察图；
图4为4％变性牛血清白蛋白组心肌组织病理形态学观察图。
具体实施方式
本发明提供了白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用。
在本发明中，所述白蛋白优选包括人血清白蛋白、变性牛血清白蛋白或变性猪血清白蛋白。本发明所述白蛋白在所述抑制剂中的工作浓度优选为4％(w/v)。本发明所述4％人血清白蛋白优选利用20％的人血清白蛋白以生理盐水稀释而得，所述20％的人血清白蛋白优选为常规市售产品。
本发明所述蒽环类抗生素优选包括阿霉素、柔红霉素、阿克拉霉素、表柔比星、吡柔比星、伊达比星或米托蒽醌中的一种，在本发明实施例中以阿霉素为例进行相应实验。
本发明所述变性牛血清白蛋白或变性猪血清白蛋白优选通过用牛血清白蛋白或猪血清白蛋白制备而来，具体制备方法优选包括以下步骤：(1)将牛血清白蛋白或猪血清白蛋白溶于水中，与甲醛溶液混合后，静置30min，调节pH至8.9，得变性溶液；
(2)将所述变性溶液依次置于113℃中静置1h、4℃静置6周和100℃静置1.5h后，得稳定溶液；
(3)向所述稳定溶液中添加氯化钠，调节pH至7.6后，100℃静置30min，得变性牛血清白蛋白溶液或变性猪血清白蛋白溶液；所述氯化钠在所述变性牛血清白蛋白溶液或变性猪血清白蛋白溶液中的质量体积浓度为0.9g/100mL。
本发明步骤(1)所述牛血清白蛋白或猪血清白蛋白与水的质量体积比优选为(8～12)g：100mL，更优选为10g：100mL。
本发明步骤(1)所述甲醛溶液的质量体积比优选为38％；所述甲醛溶液与所述牛血清白蛋白或猪血清白蛋白的体积质量比优选为0.45mL:10g。
本发明对所述抑制剂的剂型并没有特殊限定，利用本领域的常规剂型即可。
本发明还提供了白蛋白作为蒽环类抗生素引起心肌损伤药物中的应用。本发明所述应用优选与上述应用相同，在此不再赘述。
本发明还提供了白蛋白作为抑制蒽环类抗生素心脏毒性药物中的应用。本发明所述应用优选与上述应用相同，在此不再赘述。
下面结合实施例对本发明提供的白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
变性牛血白蛋白的制备
称取牛血清白蛋白(Amresco公司)10g，加去离子水溶解后定容至100mL，加入0.45mL的38％(w/v)甲醛(天津市凯通化学试剂有限公司)，摇匀后，静置30分钟，加入1mmol/L氢氧化钠(天津市科密欧化学试剂有限公司)调节pH至8.9。于113℃放置1小时，然后于4℃放置6周，最后于100℃放置1.5小时。然后，加入0.9g氯化钠(天津市科密欧化学试剂有限公司)，再加入1mmol/L盐酸(湖北普星特化学试剂有限公司)调节pH至7.6。除菌后，在100℃水浴中放置30分钟，即得变性牛血白蛋白(产率为约100％)。
实施例2
变性猪血白蛋白的制备
称取猪血清白蛋白(Equitech-Bio公司)10g，加去离子水溶解后定容至100mL，加入0.45mL的38％(w/v)甲醛，摇匀后，静置30分钟，加入1mmol/L氢氧化钠调节pH至8.9。于113℃放置1小时，然后于4℃放置6周，最后于100℃放置1.5小时。然后，加入0.9g氯化钠，再加入1mmol/L盐酸调节pH至7.6。除菌后，在100℃水浴中放置30分钟，即得变性猪血白蛋白(产率为约100％)。
实施例3
白蛋白对小鼠阿霉素心肌损伤的影响
动物造模：
SPF级雄性昆明种小鼠(郑州大学实验动物中心)140只，体重18～22g，分为正常对照组35只(A组)、模型组35只(B组)、4％人血清白蛋白组35只(C组)、4％变性牛血清白蛋白组35只(D组)。B-D组小鼠按18mg/kg腹腔注射阿霉素(浙江海正药业股份有限公司，批号15006911)，然后C、D组动物按照0.083mL/10g体重分别尾静脉注射4％人血清白蛋白和4％变性牛血清白蛋白，正常组和模型组注射等量的生理盐水。每三天给药一次，共两次，观察8天。
指标观察及检测：
1、存活率、心脏重量和心脏指数
实验开始后，每天称重，记录各组实验动物体重的变化，并记录动物死亡时间和数量，计算存活率。实验结束时取动物心脏，称重，计算心脏指数。
1.1动物存活数量和存活率
实验结束时A、B、C和D组动物存活数量和动物存活率见表1，可以看出，模型小鼠存活率明显低于正常对照组(P﹤0.01)；而C、D组小鼠存活率均高于B组(P﹤0.01)，说明4％人血清白蛋白和4％变性牛血清白蛋白组均显示出提高动物存活率的作用。
表1各组动物存活数量和存活率
B与A组比较：**P﹤0.01；C、D与B组比较：##P﹤0.01。
1.2心脏重量和心脏指数
实验结束时各组动物心脏重量和心脏指数见表2，可以看出，模型小鼠心脏重量明显低于正常对照组(P﹤0.01)；而C、D组小鼠心脏重量均高于B组(P﹤0.05)，说明4％人血清白蛋白和4％变性牛血清白蛋白组均显示出提高动物心脏重量的作用。各组之间的心脏指数无显著性差异。
表2各组动物心脏重量和心脏指数
B与A组比较：**P﹤0.01；C、D与B组比较：#P﹤0.05。
2、心肌组织病理形态学观察
实验结束时取动物心脏，称重后，沿心脏长轴取左心室心尖和心底之间的组织，立即置于4﹪多聚甲醛溶液固定。然后石蜡包埋,常规组织切片,HE染色石蜡切片厚度为3μm，光镜下观察。
结果如图1～4所示，正常对照组(图1)心肌细胞排列整齐，细胞间隙正常。阿霉素模型组(图2)镜下可见肌原纤维排列紊乱，部分心肌纤维断裂，胞浆呈不同程度空泡化，细胞外间隙较对照组明显增宽，部分心肌组织局部可见炎性细胞浸润。C组(图3)和D组(图4)动物心肌细胞损伤程度较阿霉素模型组减轻，表现在心肌纤维断裂减少，炎性浸润缓解。
本发明提供了白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用，4％白蛋白可提高阿霉素心脏毒性动物模型的存活率，提高心脏重量，降低动物心肌细胞损伤程度；具有显著治疗阿霉素心脏毒性的作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.白蛋白作为蒽环类抗生素心脏毒性抑制剂的应用。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述白蛋白包括人血清白蛋白、变性牛血清白蛋白或变性猪血清白蛋白。
3.根据权利要求2所述应用，其特征在于，所述变性牛血清白蛋白或变性猪血清白蛋白的制备方法，包括以下步骤：(1)将牛血清白蛋白或猪血清白蛋白溶于水中，与甲醛溶液混合后，静置30min，调节pH至8.9，得变性溶液；
(2)将所述变性溶液依次置于113℃中静置1h、4℃静置6周和100℃静置1.5h后，得稳定溶液；
(3)向所述稳定溶液中添加氯化钠，调节pH至7.6后，100℃静置30min，得变性牛血清白蛋白溶液或变性猪血清白蛋白溶液；所述氯化钠在所述变性牛血清白蛋白溶液或变性猪血清白蛋白溶液中的质量体积浓度为0.9g/100mL。
4.根据权利要求3所述应用，其特征在于，步骤(1)所述牛血清白蛋白或猪血清白蛋白与水的质量体积比为(8～12)g：100mL。
5.根据权利要求3所述应用，其特征在于，步骤(1)所述甲醛溶液的质量体积比为38％；所述甲醛溶液与所述牛血清白蛋白或猪血清白蛋白的体积质量比为0.45mL:10g。
6.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述白蛋白在所述抑制剂中的质量体积比为4％。
7.白蛋白作为蒽环类抗生素引起心肌损伤药物中的应用。
8.白蛋白作为抑制蒽环类抗生素心脏毒性药物中的应用。
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| CN108743956A (zh) * | 2018-04-24 | 2018-11-06 | 四川百利药业有限责任公司 | 一种白蛋白结合型蒽环类抗肿瘤抗生素制剂及其制备方法 |
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