WO2020171649A1 - Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물 - Google Patents

Flt3 저해제 및 iap 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물 Download PDF

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배인환
송지영
최재율
안영길
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Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
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Hanmi Pharmaceutical Co Ltd
Hanmi Pharmaceutical Industries Co Ltd
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    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
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    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Definitions

  • the present invention is a treatment of acute myeloid leukemia comprising a therapeutically effective combination of an Fms-Like Tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor and an inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonist It relates to a pharmaceutical combination for and a method of treating acute myeloid leukemia using the same.
  • FLT3 Fms-Like Tyrosine kinase-3
  • IAP apoptosis protein
  • Fms-Like Tyrosine kinase-3 is one of the most frequently mutated genes in acute myeloid leukemia (AML).
  • Mutant FLT3 refers to a mutation expressed in leukemia cells in a subpopulation of patients with acute myelogenous leukemia (AML).
  • Activation mutations in FLT3 such as internal tandem duplication (ITD) in the membranous domain appear to be about 25 to 30 in AML cases that are newly diagnosed (Patent Document 1). It is known that the FLT3 mutation occurs in about one third of patients with acute myeloid leukemia (AML) (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 1 There are several FLT3 inhibitors that can be used clinically, but drug-resistant leukocyte cells were observed in AML patients treated with these FLT3 inhibitors and showed drug resistance (Non-Patent Document 1).
  • conventional standard chemotherapy for acute myelogenous leukemia (AML) cannot target AML stem/progenitor cells, so the disease frequently recurs in patients, thereby limiting long-term efficacy. Yes (Non-Patent Document 2). Therefore, there is a need for a method that can effectively treat mutant acute leukemia patients.
  • Non-Patent Document 3 Inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonists are proteins that play a role in mediating apoptosis, and these proteins are variously expressed in acute leukemia, chemosensitivity, and chemoresistance. ), disease progression, remission, and patient survival (Non-Patent Document 3).
  • a treatment method for acute myeloid leukemia (AML) and hematologic malignancies in combination with an IAP antagonist and an FLT3 inhibitor was studied (Patent Document 3).
  • Patent Document 2 is a quinoline or a quinazoline derivative, such as "(S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1 IAP antagonists such as "((S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide hydrochloride”
  • IAP apoptosis inhibitory protein
  • Patent Document 1 Korean Patent Application Publication No. 10-2018-0124055
  • Patent Document 2 Korean Patent Registration No. 10-1560227
  • Patent Document 3 Korean Laid-Open Patent No. 10-2009-0087094
  • Non-Patent Document 2 J Natl Cancer Inst. Vol. 106, Issue 2, djt440, February 5, 2014
  • the present invention can lead to better therapeutic outcomes by providing an alternative therapy for the treatment of AML, including patients with FLT3 mutations.
  • FLT3 is a promising therapeutic target for leukemia and is mutated in approximately 30% or more of AML patients.
  • AML patients there is increasing interest in the occurrence and refractory of drug resistance resulting from the appearance of point mutations in targeted tyrosine kinases used for the treatment of patients with acute leukemia.
  • One approach to overcoming this resistance is confirmed by determining whether the efficacy and therapeutic effect are enhanced by combining inhibitors that are not structurally related and/or inhibitors of different signaling pathways.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, apoptosis inhibitory protein (inhibitor It provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), characterized in that it is administered in combination with an antagonist, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate of apoptosis protein: IAP.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • IAP apoptosis inhibitory protein
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical kit, wherein the pharmaceutical compositions are administered simultaneously, sequentially, in reverse order or separately.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an inhibitor of apoptosis protein (IAP) antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, Fms-like tyrosine kinase (FLT3 )
  • IAP apoptosis protein
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition of an Fms-like tyrosine kinase (FLT3) inhibitor and an apoptosis inhibitory protein (IAP) antagonist, and a kit or combination comprising the combination.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase
  • IAP apoptosis inhibitory protein
  • One aspect of the present invention provides a method of treating hematologic malignancies including acute myeloid leukemia (AML) using the pharmaceutical combination, kit or composition, and the use of these combinations for the treatment of acute myeloid leukemia.
  • AML acute myeloid leukemia
  • One aspect of the present invention can increase the therapeutic effect of AML, including patients with FLT3 mutations, by providing the pharmaceutical combination, kit or composition.
  • FIG. 1 shows the degree of inhibition of MOLM-13 cell growth by a combination treatment of Compound A and azacytidine.
  • the Y-axis represents the cell growth rate (%), and the X-axis represents the logarithmic concentration of Compound A (the logarithmic value of the concentration in nM).
  • the Y axis represents the cell growth rate (%) and the X axis represents each experimental group.
  • FIG. 3 shows the antitumor effect when compound A and azacytidine were administered in combination in nude mice xenografted with MOLM-13-Luc2 cell line.
  • the Y axis represents the percentage of surviving mice in each experimental group (survival rate) (%), and the X axis represents the number of days of administration.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • IAP inhibitor of apoptosis protein
  • Acute myelogenous leukemia as used herein includes acute myelogenous leukemia with FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia comprises mutant FLT3 polynucleotide-positive myelogenous leukemia, columnar overlap in the FLT3 gene (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • FLT3 is a member of the class III receptor tyrosine kinase (TK) family that is normally expressed on the surface of hematopoietic stem cells. FLT3 and its ligands play an important role in the proliferation, survival and differentiation of pluripotent stem cells. FLT3 is expressed in a number of AML cases.
  • activated FLT3 with intragene columnar overlap (ITD) in and around the membranous domain and tyrosine kinase domain (TKD) mutations near D835 in the activation loop were between 28% and 34% and 11% of AML cases, respectively. It is present at 14%. These activated mutations in FLT3 are tumorigenic and exhibit modifying activity in cells.
  • the FLT3 inhibitor is 4'-N-benzoylstaurosporine (ingredient name: midostaurin), 6-ethyl-3-[[3-methoxy-4-[4-(4] -Methyl-1-piperazinyl)-1-piperidinyl]phenyl]amino]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino]-2-pyrazinecarboxamide (ingredient name: Giltary Tinib, gilteritinib), 1-(2- ⁇ 5-[(3-methoxaten-3-l)methoxy]-1H-benzimidazol-1-yl ⁇ quinolin-8-yl)piperidine-4 -Amine (ingredient name: Crenolanib, Crenolanib), 1-(5-(tert-butyl)isooxazol-3-yl)-3-(4-(7-(2-morpholinoethoxy)benz
  • any pharmaceutically acceptable salt or hydrate form of the FLT3 inhibitor but is not limited to these substances.
  • the FLT3 inhibitor is a compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903, or a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application Application No. 10-2018-0086768, or It may be any pharmaceutically acceptable salt or hydrate.
  • One aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, an IAP antagonist, a pharmaceutical composition thereof It is administered in combination with an acceptable salt or solvate, wherein the FLT3 inhibitor is a compound selected from a compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof, a pharmaceutical for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML) Provide the appropriate composition.
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • E a is hydrogen, hydroxy or C 1-4 alkoxy
  • E b is hydrogen, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 fluoroalkyl
  • E c and E d are independently of each other hydrogen or hydroxy
  • X' is hydrogen or hydroxy
  • k is an integer from 1 to 2;
  • Each Q is independently of each other hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Z' is a monovalent functional group shown in Formula 2;
  • n is an integer of 1 to 2;
  • Each A is independently from each other a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl, wherein at least one A is C 1-4 alkyl;
  • L is hydrogen, C 1-4 alkyl, hydroxy or hydroxyC 1-4 alkyl.
  • solvate refers to a molecular complex of a compound of the present invention (or a pharmaceutically acceptable salt thereof) and one or more solvent molecules.
  • solvent molecules may be those known or commonly used in the pharmaceutical art, such as water, ethanol, and the like.
  • hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.
  • salt or “pharmaceutically acceptable salt” as used herein refers to a pharmaceutically acceptable derivative of the disclosed compound, wherein the parent compound is by converting an acid or base moiety present into its salt form Denatured.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from a compound represented by Formula 3 below, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • E f is fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • Q o is hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, hydroxyC 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • s is an integer from 1 to 2;
  • a o is a functional group selected from hydroxy, C 1-4 alkyl and hydroxyC 1-4 alkyl;
  • t is an integer of 1 to 2.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound having kinase inhibitory activity described in International Patent Application Publication No. WO2018-139903, for example, a compound selected from the group consisting of compounds listed in Nos. 1 to 55 of Table 1 below. , Or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound having FLT3 inhibitory activity described in Korean Patent Application No. 10-2018-0086768, for example, in the group consisting of the compounds listed in Table 2 below. It may be a selected compound, or a compound selected from the group consisting of any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-( 6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the inhibitor of apoptosis protein refers to a protein that binds to and neutralizes the cysteine protease series caspase involved in cell death. Amplification of the IAP gene and overexpression of IAP are found in many tumor cells.
  • an antagonist in a broad sense, for example, any substance that partially or completely inhibits or neutralizes the biological activity of the polypeptide, or partially or completely inhibits the transcription or translation of the nucleic acid encoding the polypeptide. Include.
  • the IAP antagonist is (3S,3'S,6S,6'S,10aS,10a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-phenylenebis(butane-4,1-diyl) )Bis(1H-1,2,3-triazole-1,4-diyl))bis(phenylmethylene))bis(6-((S)-2-(methylamino)propanamido)-5-oxo Decahydropyrrolo[1,2-a]azosine-3-carboxamide) (AT-406), (S)-N-((S)-1-cyclohexyl-2-((S)-2 -(5-(4-fluorobenzoyl)pyridin-3-yl)pyrrolidin-1-yl)-2-oxoethyl)-2-(methylamino)propanamide (LCL-161), (S)- N-((S)-1-cyclohexy
  • any pharmaceutically acceptable salts or hydrates thereof of IAP antagonists but is not limited to these substances.
  • the IAP antagonist is a compound having IAP inhibitory activity described in Korean Patent Application Publication No. 10-2013-0121092 or International Patent Application Publication No. WO2012-030160, more specifically, quinoline of the following formula 4 or It may be a compound selected from the group consisting of quinazoline derivatives, and salts, isomers, hydrates and solvates thereof.
  • Z is CH or N
  • n is an integer from 0 to 3;
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkanoyl, C 2-6 alkenoyl or C 2-6 alkinoyl;
  • R 2 is hydrogen or C 1-3 alkyl
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or C 3-6 alkynyloxyC 1-4 alkyl;
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen, or -O(CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, -O(CH 2 ) m -C 3-6 cycloalkyl, -O(CH 2 ) m -C 3-6 heterocycloalkyl, -O(CH 2 ) m -C 5-10 aryl, -O(CH 2 ) m -C 5-10 heteroaryl or -O(CH 2 ) m -C 1-3 alkoxy, and , Where m is an integer of 0 to 3;
  • R 6 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 7 is hydrogen, C 1-8 alkyl, or -(CH 2 ) l -C 3-6 cycloalkyl, -(CH 2 ) l -C 3-6 heterocycloalkyl, -(CH 2 ) l -C 5 -10 aryl or -(CH 2 ) l -C 5-10 heteroaryl, where l is an integer from 0 to 3;
  • the R 6 and R 7 may be optionally linked to each other to form a ring structure
  • the R 8 , R 9 , R 10 , R 11 and R 12 are each independently halogen, -CF 3 , -NO 2 , -CN, C 1-6 alkyl, and -(CH 2 ) q -C 3-6 Cycloalkyl, -(CH 2 ) q -C 3-6 heterocycloalkyl, -(CH 2 ) q -C 2-4 alkenyl, -(CH 2 ) q -C 2-4 alkynyl, -(CH 2 ) q -C 5-10 aryl or -(CH 2 ) q -C 5-10 heteroaryl, where q is an integer from 0 to 3;
  • the R 8 and R 9 may be selectively linked to each other to form a ring structure.
  • the IAP antagonist is in Formula 4,
  • Y is -NR 6 R 7 ;
  • n 1;
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 2 is hydrogen or C 1-3 alkyl
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or -O(CH 2 ) m -C 1-6 alkyl, where m is an integer from 0 to 3;
  • R 6 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 7 is hydrogen, C 1-8 alkyl, or -(CH 2 ) l -C 3-6 cycloalkyl, where l is an integer from 0 to 3;
  • R 7 may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, -CF 3 , -NO 2 , -CN, and C 1-8 alkyl.
  • the IAP antagonist is in Formula 4,
  • Y is -NR 6 R 7 ;
  • n 1;
  • R 1 is hydrogen or methyl
  • R 2 is methyl
  • R 3 is t-butyl
  • R 4 and R 5 are each independently hydrogen or methoxy
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is -(CH 2 ) l -C 3-6 cycloalkyl, where l is an integer from 0 to 3;
  • R 7 may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen and -CF 3 .
  • the IAP antagonist is in formula 4.
  • Y is 3-chloro-2,4-difluoroaniline
  • n 1;
  • R 1 is methyl
  • R 2 is methyl
  • R 3 is t-butyl
  • R 5 may be methoxy.
  • the IAP antagonist is any one selected from the compound of Formula 4, stereoisomers, tautomers, solvates, and combinations thereof,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, stereoisomers, tautomers, and combinations thereof.
  • the IAP antagonist is any one selected from the compound of Formula 4, stereoisomers, tautomers, and combinations thereof,
  • FLT3 inhibitors are 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an IAP antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, as an active ingredient wherein the IAP antagonist is (S )-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S)-3,3-dimethyl-2- ((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the IAP antagonist is (S )-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S)-3,3-dimethyl-2- ((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-car
  • IAP antagonists are (S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S)-3,3 -Dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof,
  • the FLT3 inhibitor may be any one selected from the compound of Formula 1, stereoisomers, tautomers, and combinations thereof.
  • the IAP antagonist is (S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S )-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof ,
  • FLT3 inhibitors are 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the IAP antagonist is a compound having IAP inhibitory activity described in Korean Patent Application Publication No. 10-2013-0121092 or International Patent Application Publication No. WO2012-030160, more specifically listed in Table 3 below. It may be a compound selected from the group consisting of a compound, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the IAP antagonist is (S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S )-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof have.
  • 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine inhibits kinases such as SYK, which are known to be associated with AML resistance.
  • SYK kinase transcribed FLT3 by direct physical interaction is important for the development of FLT3-ITD-induced bone marrow dysplasia, and is primarily activated more in FLT3-ITD positive AML. Therefore, activation of other signaling pathways of kinases such as SYK may cause resistance in the treatment of AML patients.
  • the FLT3 inhibitor has a high risk of recurrence after treatment, has a poor prognosis, and reduces overall survival, against acute myelogenous leukemia (AML) with FMS-like tyrosine kinase 3 (FLT3) mutation.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • FLT3 FMS-like tyrosine kinase 3
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment exhibits clinical benefits in patients with acute myeloid leukemia (AML) who are resistant to conventional treatments.
  • AML acute myeloid leukemia
  • activated mutations in FLT3's internal tandem duplication (ITD) and tyrosine kinase domain (TKD) point mutations are reported as oncogenic driver mutations.
  • the mutation of TKD may be one that further includes internal tandem duplication (ITD).
  • the acute myelogenous leukemia to be treated using the pharmaceutical composition may be an acute myelogenous leukemia having a FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia may have a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence.
  • the FLT3-TKD mutation may further include internal tandem duplication (ITD).
  • the FLT3-TKD mutation includes any one selected from FLT3 (D835Y), FLT3 (F691L), FLT3 (F691L/D835Y), FLT3 (ITD/D835Y), FLT3 (ITD/F691L), and combinations thereof. I can.
  • a pharmaceutical composition comprising a FLT3 inhibitor, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, and an IAP antagonist, a pharmaceutically acceptable salt, or a solvate thereof, to be administered in combination according to one embodiment has a FLT3 mutation.
  • the acute myelogenous leukemia may be a mutant FLT3 polynucleotide-positive acute myelogenous leukemia, an internal tandem duplication (ITD) positive acute myelogenous leukemia, or an acute myelogenous leukemia with a FLT3 point mutation.
  • ITD internal tandem duplication
  • the acute myelogenous leukemia (AML) comprising a compound of Formula 1, or a pharmaceutically acceptable salt, or a FLT3 inhibitor of any one of a solvate thereof
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the acute myelogenous leukemia (AML ) May have a mutation in the tyrosine kinase domain (TKD) (FLT3-TKD) of the FLT3 amino acid sequence.
  • TKD tyrosine kinase domain
  • the FLT3-TKD mutation may further include internal tandem duplication (ITD).
  • ITD internal tandem duplication
  • the FLT3-TKD mutation is any selected from FLT3 (D835Y), FLT3 (F691L), FLT3 (F691L/D835Y), FLT3 (ITD/D835Y), FLT3 (ITD/F691L), and combinations thereof It may contain one.
  • the FLT3 inhibitor is 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R, 5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment is an acute myelogenous leukemia (AML) having a FLT3 mutation, such as an internal tandem duplication (ITD) of FLT3 and a tyrosine kinase domain (TKD) point mutation, for example FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) with FLT3 (ITD/D835Y) and FLT3 (ITD/F691L) mutations, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • FLT3 mutation such as an internal tandem duplication (ITD) of FLT3 and a tyrosine kinase domain (TKD) point mutation
  • FLT3 inhibitors for the treatment of acute myeloid leukemia (AML) with FLT3 (ITD/D835Y) and FLT3 (ITD/F691L) mutations or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the mutation of FLT3-TKD may include one or a plurality of amino acid mutations in the region of positions 823 to 861 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may include a mutation of at least one amino acid selected from the group consisting of Nos. 835, 836, and 842 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may include a mutation of amino acid No. 835 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may be one in which aspartic acid No. 835 of the FLT3 amino acid sequence is substituted with valine, tyrosine, histidine, glutamic acid, or asparagine.
  • the mutation of TKD may be that isoleucine at No. 836 of the FLT3 amino acid sequence is substituted with leucine or aspartic acid.
  • the mutation of TKD may be a substitution of cysteine or histidine for tyrosine 842 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation may be FLT3 (D835Y).
  • the mutation of FLT3-TKD may have a mutation of at least one amino acid selected from the group consisting of Nos. 621, 627, 676, 691, and 697 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation of TKD may be a substitution of leucine for phenylalanine 691 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation may be FLT3 (F691L).
  • the mutation of the TKD may be one that further includes an intra-gene sequence overlap (ITD).
  • the mutation may be FLT3 (ITD/D835Y) or FLT3 (ITD/F691L).
  • FLT3 inhibitor As the FLT3 inhibitor according to an embodiment, 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine is caused by the FLT3 mutation in an in vivo study using Ba/F3 cells expressed in the FLT3 ITD/F691L or FLT3 ITD/D835Y xenograft mouse model. Resistance to overcome and treatment effect is verified.
  • the FLT3 inhibitor exhibits an effect of overcoming the resistance of acute myelogenous leukemia (AML) treatment.
  • the FLT3 inhibitor exhibits inhibitory activity against drug-resistant point mutant species (D835Y, F691L, or F691L/D835Y) of FLT3 due to the D835Y and F691L point mutations obtained in FLT3-TKD.
  • the mutation of TKD may be one in which aspartic acid No. 835 of the FLT3 amino acid sequence is substituted with tyrosine.
  • the mutation may be FLT3 (D835Y), or FLT3 (ITD/D835Y).
  • the mutation of TKD may be a substitution of leucine for phenylalanine 691 of the FLT3 amino acid sequence.
  • the mutation may be FLT3 (F691L) or FLT3 (ITD/F691L).
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment is a result of performing an in vitro site-directed competition binding assay using an AML-resistant cell line, standard proliferation assay, immunoblotting, and apoptosis analysis. Through this, the treatment effect and overcoming resistance due to the FLT3 mutation are verified.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment strongly inhibits FLT3 (ITD/D835Y) and FLT3 (ITD/F691L) mutations in preclinical evaluation.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment exhibits high in vitro binding affinity in both mutations, in vitro and in vivo using Ba/F3 cell lines expressing FLT3 (ITD/D835Y) or FLT3 (ITD/F691L). Shows strong inhibitory activity.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment can exhibit high cytotoxic efficacy in MOLM-14 cell lines containing FLT3 ITD and overcome FL-induced drug resistance.
  • the FLT3 inhibitor according to the above embodiment can strongly inhibit the phosphorylation of SYK, STAT3 and STAT5 in KG-la cells.
  • the FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof is administered simultaneously, sequentially, in reverse order, or separately with the IAP antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
  • I can.
  • the route of administration includes, but is not limited to, oral, intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intradermal, transdermal, intrathecal (intrathecal), intramuscular, intranasal, transmucosal, subcutaneous and rectal administration. Does not.
  • Formulations for administration are oral formulations such as tablets, powders, granules, capsules, suspensions, emulsions, syrups and aerosols, external preparations such as ointments, creams, injections, suppositories and sterile injections according to a conventional method. It can be formulated and used in any suitable form, including solutions.
  • FLT3 inhibitor As the FLT3 inhibitor according to an embodiment, 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, can be administered orally.
  • (S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-methoxyquinazolin-6-yl)-1-(( S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxamide, can be administered orally or by injection.
  • the FLT3 inhibitor, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and an IAP antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof may be included in a therapeutically effective amount, respectively.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.01 to 3000 mg, such as 0.1 to 1000 mg or 6 mg to 600 mg.
  • the FLT3 inhibitor is an amount of 0.001 to 200 mg/kg body weight, such as an amount of 0.05 to 100 mg/kg body weight, an amount of 0.1 to 50 mg/kg body weight, or an amount of 0.1 mg/kg to 10 mg/kg body weight It can be administered as.
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.001 to 200 mg/kg body weight/day dose, such as 0.05 to 50 mg/kg body weight/day dose or 0.1 mg to 10 mg/kg body weight/day dose.
  • the FLT3 inhibitor may be administered in an amount of 0.01 mg/m 2 to 1000 mg/m 2 of body surface area, for example, 3.7 mg/m 2 to 370 mg/m 2 of body surface area.
  • the IAP antagonist may be administered in an amount of 0.1 to 2000 mg, such as 1 to 1500 mg, or 12 mg to 1200 mg.
  • the IAP antagonist may be administered in an amount of 0.01 to 400 mg/kg body weight, for example, 0.2 mg/kg to 200 mg/kg body weight.
  • the IAP antagonist may be administered in an amount of 0.01 to 300 body weight/day dose, such as 0.2 mg to 200 mg/kg body weight/day dose.
  • the IAP antagonist may be administered in an amount of 0.01 mg/m 2 to 1000 mg/m 2 of a body surface area, for example, 7.4 mg/m 2 to 740 mg/m 2 of a body surface area.
  • the dosage of the pharmaceutical combination according to one embodiment, or the dosage or therapeutically effective amount of the FLT3 inhibitor and the IAP antagonist in the combination may vary within wide tolerances and may be determined in a manner known in the art.
  • the dosage will be tailored to the individual requirements of each particular case, including the patient to be treated as well as the specific compound to be administered, the route of administration (oral, parenteral), and the condition to be treated.
  • the amount of the combined two drugs administered to a patient can be determined by the attending physician as a person skilled in the art by using known techniques and by observing the results obtained under similar circumstances.
  • the effective amount or dose of the compound to be administered the species of the mammal; Its size, age and overall health; Specific neoplasms involved; The degree or involvement or severity of the neoplasm; Individual patient response; The specific compound being administered; Mode of administration; Bioavailability characteristics of the administered formulation; The usage chosen; The use of concomitant drugs; And other relevant circumstances, a number of factors are considered by the attending diagnostician.
  • the daily dose when administered orally, may be about 0.001 to about 100 mg/kg per patient's body weight, for example, about 0.005 to about 30 mg/kg, for example about 0.01 to about 10 mg/kg. have.
  • the daily dose When administered intravenously, may suitably be about 0.0001 to about 10 mg/kg per body weight of the patient, and the whole is administered in divided doses of one or more doses per day.
  • the transmucosal oil formulation is administered at a dose of about 0.001 to about 100 mg/kg per body weight, and may be administered once a day or dividedly administered several times a day.
  • the daily dose may be administered as a single dose or divided doses, or may be given as a continuous infusion for parenteral administration.
  • the FLT3 inhibitor and the IAP antagonist may be administered simultaneously, sequentially or separately without specific time restrictions.
  • This administration here is meant to provide a therapeutically effective level of the two compounds in the patient's body.
  • the inter-administration interval may be several seconds, several minutes, several hours, or days of a predetermined interval, and may have a pause as necessary.
  • composition refers to a mixture comprising a compound disclosed herein and at least one and optionally more than one other pharmaceutically acceptable chemical component, such as a pharmaceutically acceptable additive. Means.
  • the pharmaceutical composition may further include one or more optional pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, binders, disintegrants, lubricants, and any combination thereof.
  • the additives are any substances known to those skilled in the art to be useful in the preparation of formulations, and can be adjusted as necessary, for example, according to the mode of administration of the drug.
  • Another aspect of the present invention is a FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an IAP antagonist, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, as a drug for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the term “combination” or “pharmaceutical combination” as used herein refers to a product produced from mixing or combining two or more active ingredients, and includes both fixed and non-fixed combinations of active ingredients.
  • the term “fixed combination” means that the active ingredient, eg, a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, are administered to a subject simultaneously in the form of a single aggregate or dosage.
  • the term “unfixed combination” means that the active ingredient, eg, a compound disclosed herein and one or more additional therapeutic agents, are administered to a subject as separate aggregates simultaneously, simultaneously or sequentially without specific time limitations, Here, such administration provides a therapeutically effective level of the active ingredient in the body of the subject.
  • cocktail therapy for example the administration of three or more active ingredients.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical kit, wherein the pharmaceutical compositions are administered simultaneously, sequentially, in reverse order or separately.
  • Another aspect of the present invention is a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an IAP antagonist, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor, or a medicament thereof It provides a pharmaceutical composition for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML), which is administered in combination with a scientifically acceptable salt or solvate.
  • AML acute myelogenous leukemia
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from the compound of Formula 1, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • the FLT3 inhibitor may be a compound selected from a compound represented by Formula 3 below, a stereoisomer thereof, a tautomer, and a combination thereof.
  • the IAP antagonist may be a compound selected from the compound of Formula 4, stereoisomers, tautomers, and combinations thereof.
  • an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof
  • an IAP antagonist or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof
  • the active ingredients are administered at the same time, sequentially, in reverse order or individually, providing a pharmaceutical combination for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • AML acute myelogenous leukemia
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating acute myelogenous leukemia (AML), wherein the method comprises administering the following active ingredients simultaneously, sequentially, in reverse order, or separately. :
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • Another aspect of the present invention is a method of treating acute myelogenous leukemia (AML) in a patient, the method comprising the steps of simultaneously, sequentially, reversely or individually administering the following active ingredients. , Provide treatment methods:
  • the patient is administered an IAP antagonist, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • steps (a) and (b) may be under the direction or control of a doctor.
  • Another aspect of the present invention provides a method of treating acute myelogenous leukemia (AML) in a patient, wherein the method comprises the following steps simultaneously, sequentially, in reverse order or separately:
  • an Fms-like tyrosine kinase-3 (FLT3) inhibitor or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an IAP antagonist, or any pharmaceutically acceptable salt thereof, or It includes a hydrate as an active ingredient, wherein the two active ingredients are administered simultaneously, sequentially or separately, providing a pharmaceutical combination for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • FLT3 Fms-like tyrosine kinase-3
  • IAP antagonist or any pharmaceutically acceptable salt thereof, or It includes a hydrate as an active ingredient, wherein the two active ingredients are administered simultaneously, sequentially or separately, providing a pharmaceutical combination for the treatment of acute myelogenous leukemia (AML).
  • AML acute myelogenous leukemia
  • One embodiment provides a pharmaceutical combination comprising an FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an IAP antagonist, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the combination according to one embodiment includes the FLT3 inhibitor and the IAP antagonist in the form of a salt or hydrate formed from two components. For example, the formation of the salt may be partially or completely.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical combination comprising an FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an IAP antagonist, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the combination according to one aspect contains the FLT3 inhibitor and the IAP antagonist in the form of a salt or hydrate formed from the two components. For example, the formation of the salt may be partially or completely.
  • Another aspect of the present invention is acute myelogenous using a composition comprising an FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and an IAP antagonist, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof as an active ingredient.
  • a method of treating a subject suffering from leukemia (AML) is provided.
  • the two active ingredients may be administered simultaneously, sequentially or separately.
  • the treatment method according to an embodiment provides a treatment method for acute myelogenous leukemia having FLT3 mutation using the composition.
  • Another aspect of the present invention is a FLT3 inhibitor, or any pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, used in the manufacture of a drug for treating acute myelogenous leukemia (AML), and an IAP antagonist, or any pharmaceutically thereof. It provides the use of a combination comprising an acceptable salt or hydrate as an active ingredient.
  • Combination therapy of a FLT3 inhibitor and an IAP antagonist using the combination of one aspect according to the present invention has an improved therapeutic effect compared to the effect of administration of the FLT3 inhibitor or the IAP antagonist alone.
  • the therapeutic effect using the combination according to an embodiment shows a synergistic therapeutic effect of more than the arithmetic sum of two or more drugs in combination.
  • subject encompasses mammals and non-mammals, including humans.
  • mammals include humans, chimpanzees, apes, monkeys, cows, horses, sheep, goats, pigs; Includes, but is not limited to, rabbits, dogs, cats, rats, mice, guinea pigs, and the like.
  • non-mammals include, but are not limited to, birds, fish, and the like.
  • treating include limiting, delaying, arresting, reducing or reversing the progression or severity of an existing symptom, disease, condition or disease. do.
  • to refers to a range including numerical values described before and after the term “to” as a lower limit and an upper limit, respectively. It means the interval between the above-mentioned values, including the values described before and after.
  • the numerical value may be a range selected and combined with any number of upper and/or lower limits.
  • FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4-(6-methyl-1H -Indol-3-yl)pyrimidin-2-amine (hereinafter Compound A) and IAP antagonist (S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7-me Toxiquinazolin-6-yl)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-carboxe It was observed whether MOLM-13 (DSMZ no.
  • MOLM-13 was diluted with a culture medium to 8000 nM, which is a concentration (GI 40 ) that inhibits the growth of about 40%, and was cultured for 3 days after simultaneous treatment with Compound A or treatment alone.
  • CCG CellTiter-Glo® assay was performed to measure the viability of cells, and a 50% growth inhibition value (GI 50 ) for cell growth for the result analysis was calculated using GraphPad Prism software. The results are shown in Table 4 and FIGS. 1 and 2.
  • Table 4 below shows data on MOLM-13 cell growth inhibitory activity by compound A alone or in combination treatment.
  • the Y-axis represents the cell growth rate (%), and the X-axis represents the logarithmic concentration of Compound A (the logarithmic value of the concentration value in nM).
  • Figure 2 shows the degree of inhibition of cell growth when compound A (FLT3 inhibitor) 2.5 nM, IAP antagonist 8000 nM, or Compound A 2.5 nM and IAP antagonist 8000 nM are used in combination. Represents.
  • the MOLM-13-Luc2 cell line was injected into the tail vein of NOG mice at 1 ⁇ 10 7 cells/0.1 mL/mouse (tail-vein injection).
  • Bioluminescence images of MOLM-13-Luc2 cells were measured with a Lumina III IVIS imaging system (PerkinElmer) and quantified using Living Image software (PerkinElmer). During the measurement, mice were injected with D-luciferin intraperitoneally, and imaged under anesthesia using isoflurane. Images were measured for the first grouping during the experiment, and then measured on a specific day according to the test purpose.
  • the IAP antagonist was administered orally once a day at a dose of 100 mg/kg/day.
  • Compound A was administered orally once a day at a dose of 10 mg/kg/day, and the IAP antagonist was orally administered once a day at a dose of 100 mg/kg/day.
  • all subjects in each group received individual medications until the time of death.
  • FIG. 3 shows the anti-tumor effect when administered in combination with a compound A and an IAP antagonist in nude mice xenografted with MOLM-13-Luc2 cell line.
  • the Y-axis represents the percentage of surviving mice in each experimental group (survival rate) (%), and the X-axis represents the number of days of administration.
  • the median survival period and the total survival period in the combination group were 29 days and 32 days, respectively.
  • the result was a value increased than the median survival time (9 days) and overall survival (11 days) in the IAP antagonist administration group, and the median survival time (21 days) in the compound A administration group It was an increased value than the overall survival period (23 days).
  • the FLT3 inhibitor 5-chloro-N-(3-cyclopropyl-5-(((3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl)methyl)phenyl)-4- (6-methyl-1H-indol-3-yl)pyrimidin-2-amine and IAP antagonist (S)-N-(4-(3-chloro-2,4-difluorophenylamino)-7- Methoxyquinazolin-6-yl)-1-((S)-3,3-dimethyl-2-((S)-2-(methylamino)propanamido)butanoyl)pyrrolidine-2-ca It can be seen that an improved antitumor effect is exhibited by combining the boxamide.

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Abstract

Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 치료적 유효한 조합으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물 및 이를 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법을 제공한다.

Description

FLT3 저해제 및 IAP 길항제를 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물
본 발명은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제와 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제 (antagonist)의 치료 유효적 조합을 포함하는 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 약학적 조합물 및 이를 이용한 급성 골수성 백혈병의 치료 방법에 관한 것이다.
Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-Like Tyrosine kinase-3: FLT3)는 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia: AML)에서 가장 빈번히 돌연변이가 되는 유전자 중 하나이다. 돌연변이 FLT3 (Mutant FLT3)는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 소집단(subpopulation)에서 나타나는 백혈병 세포에서 발현되는 돌연변이를 말한다. 막근접 도메인에서 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplic ation: ITD)과 같은 FLT3내 활성화 돌연변이가 신규 진단되는 AML 케이스에서 약 25~30로 나타난다(특허문헌 1). 급성 골수성 백혈병(AML) 환자의 약 1/3에서 FLT3 돌연변이가 일어나는 것으로 알려져 있다 (비특허문헌 1).
임상에서 사용 가능한 몇 가지 FLT3 저해제가 있지만, 이러한 FLT3 저해제로 치료 받은 AML 환자에서는 약물 내성 백혈구 세포가 관찰되었고, 약물 내성을 나타내었다(비특허문헌 1). 또한, 종래 급성 골수성 백혈병(AML) 표준 화학요법으로는 AML 줄기/전구 세포(Stem/Progenitor Cell)에 대한 표적화가 불가능하여 환자들에게 빈번하게 질병이 재발되고, 이에 따라 장기적인 효능이 제한되는 문제점이 있다(비특허문헌 2). 따라서 돌연변이 급성 백혈병 환자를 효과적으로 치료할 수 있는 방법이 필요하다.
FLT3 저해제에 대한 내성을 해결하기 위한 시도로서 PI3K/Akt, MAPK 및 JAK/STAT 신호전달 경로의 억제제와, FLT3 저해제의 병용 사용에 따른 FLT3 저해제에 대한 투여가 연구되었다(비특허문헌 3). 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist)는 세포사멸을 매개하는데 역할을 하는 단백질을 말하며, 이들 단백질은 급성 백혈병에서 다양하게 발현되고, 항암제 감수성(chemosensitivity), 항암제 저항성(chemoresistance), 질병 진행(disease progression), 관해(remission), 및 환자 생존(patient survival)에 관련되는 것으로 알려져 있다(비특허문헌 3). 이러한 IAP 길항제(antagonist) 및 FLT3 저해제를 조합한 급성 골수성 백혈병(AML) 및 혈액계 악성종양에 대한 치료방법이 연구되었다(특허문헌 3).
특허문헌 2는 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 예컨대 "(S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드 염산염"과 같은 IAP 길항제 (antagonist)를 이용한 세포사멸 저해 단백질(IAP)의 과발현에 의해 유도되는 암, 염증, 자가면역질환 또는 퇴행성 신경장애에 대한 치료 방법을 제시한다.
[선행기술문헌]
[특허문헌 1] 한국공개특허 제10-2018-0124055호
[특허문헌 2] 한국등록특허 제10-1560227호
[특허문헌 3] 한국공개특허 제10-2009-0087094호
[비특허문헌 1] Mol Cancer Ther 2007;6(7). July 2007
[비특허문헌 2] J Natl Cancer Inst. Vol. 106, Issue 2, djt440, February 5, 2014
[비특허문헌 3] Oncogene. 2010 Sep 16;29(37):5120-34
본 발명은 FLT3 돌연변이가 존재하는 환자를 포함한 AML의 치료를 위한 대체 요법을 제공함으로써 보다 우수한 치료 성과를 유도할 수 있다.
FLT3은 백혈병에 대한 유망한 치료 표적이고, AML 환자의 대략 30% 이상에서 돌연변이된다. 그러나, 급성 백혈병 환자의 치료를 위해 사용되는 표적화된 티로신 키나아제에서의 점 돌연변이의 출현으로부터 기인하는 약물 내성의 발생과 불응성에 대한 관심이 증가되고 있다. 이러한 내성을 극복하기 위한 한가지 접근법은 구조적으로 관련되지 않은 저해제 및/또는 상이한 신호전달 경로의 저해제를 조합하여 효능 및 치료 효과가 증대되는 여부를 판단함으로써 확인된다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물이 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(FLT3) 저해제와 세포사멸 저해 단백질(IAP) 길항제(antagonist)와의 약학적 조성물과, 상기 조합물을 포함하는 키트 또는 조합물을 제공한다.
본 발명의 일 양상은 상기 약학적 조합물, 키트 또는 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)을 포함한 혈액계 악성종양의 치료 방법, 및 급성 골수성 백혈병의 치료를 위한 이들 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 양상은 상기 약학적 조합물, 키트 또는 조성물을 제공함으로써 FLT3 돌연변이가 존재하는 환자를 포함한 AML의 치료 효과를 증대시킬 수 있다.
도 1은 화합물 A 와 아자시티딘과의 병용 처리에 의한 MOLM-13 세포 성장 억제 정도를 확인한 것이다. Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 화합물 A의 대수 농도(nM 단위 농도의 로그값)를 나타낸다.
도 2는 화합물 A 2.5nM, IAP 길항제 8000nM, 또는 화합물 A 2.5nM 및 IAP 길항제 8000nM의 병용 시 세포 성장 억제 정도를 확인한 것으로 Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 각 실험군을 나타낸다.
도 3은 MOLM-13-Luc2 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 화합물 A와 아자시티딘을 조합하여 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존 마우스의 백분율(생존율)(%)을 나타내고, X축은 투약 일수를 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist), 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료에 유효한 조합으로 포함하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료를 위한 방법, 용도, 조합물, 키트 및 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다. 일 구체예에서, 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성급성 골수성 백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병을 포함한다.
FLT3은, 조혈 간세포의 표면에서 통상 발현되는 클래스 III 수용체 티로신 키나아제(TK) 패밀리의 멤버이다. FLT3 및 그 리간드는 다능 줄기 세포의 증식, 생존 및 분화에 중요한 역할을 한다. FLT3은 다수의 AML 케이스에서 발현된다. 또한, 막근접 도메인에 그리고 그 주위에 유전자내 종렬 중복(ITD)을 갖는 활성화된 FLT3 및 활성화 루프에서 D835 근처에 티로신 키나아제 도메인(TKD) 돌연변이는 각각 AML 케이스의 28% 내지 34% 및 11% 내지 14%로 존재한다. FLT3에서 이들 활성화된 돌연변이는 종양원성이고 세포에서 변형 활성을 나타낸다. FLT3-ITD 돌연변이를 갖는 환자는 임상 연구에서 불량한 예후를 나타내고, 재발률이 더 높으며, 처음 치료로부터 완화 지속기간이 더 짧고(FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 11.5달에 대하여 6달), 무병 생존율이 감소되고(5년 시점에서 41%에 대하여 16% 내지 27%) 및 OS가 감소된다(5년 시점에서 42%에 대하여 15% 내지 31%). 조혈 줄기세포 이식(HSCT) 후 재발 발생도 또한 FLT3-ITD 환자에 대해서 더 높다(2년 시점에서 FLT3-ITD 돌연변이가 없는 환자의 16%에 대하여 30%). 1차 치료에 대한 예후와 비슷하게, 재발된/불응성 FLT3-돌연변이 양성 AML 환자는 구제 항암 요법에 의한 완화율이 더 낮고, 2차 재발까지의 완화 기간이 더 짧으며 FLT3-돌연변이 음성 환자에 대하여 감소된 OS를 가진다.본 명세서에서 FLT3 저해제는 4'-N-벤조일스타우로스포린 (성분명: 미도스타우린, midostaurin), 6-에틸-3-[[3-메톡시-4-[4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-피페리디닐]페닐]아미노]-5-[(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노]-2-피라진카르복사미드 (성분명: 길터리티닙, gilteritinib), 1-(2-{5-[(3-메옥사텐-3-l)메톡시]-1H-벤지미다졸-1-일}퀴놀린-8-일)피페리딘-4-아민 (성분명: 크레노라닙, Crenolanib), 1-(5-(tert-부틸)이소옥사졸-3-일)-3-(4-(7-(2-모르폴리노에톡시)벤조[d]이미다조[2,1-b]티아졸-2-일)페닐)유레아 (성분명: 퀴자티닙, quizartinib), 2-히디록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디히드로-1,6-네프티리딘-6(5H)-일)에타논 (FLX925), (S,E)-N-(1-((5-(2-((4-시아노페닐)아미노)-4-(프로필아미노)피리미딘-5-일)펜트-4-인-1-일)아미노)-1-옥소프로판-2-일)-4-(디메틸아미노)-N-메틸부트-2-인아미드 (FF-10101), 6-[[(1R,2S)-2-아미노사이클로헥실]아미노]-7-플루오로-4-(1-메틸피라졸-4-일)-1,2-d디히드로피롤로[3,4-c]피리딘-3-원 (TAK-659)등의 물질과,
국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물 또는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물,
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태의 FLT3 저해제를 포함하며, 이들 물질로 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, FLT3 저해제는 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물 또는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
본 발명의 일 양상은 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, IAP 길항제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고, 이때 FLT3 저해제는 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
X'는 수소 또는 히드록시이며;
k는 1 내지 2의 정수이고;
각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
[화학식 2]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000002
이 때 상기 화학식 2에서, n은 1 내지 2의 정수이고;
각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
본 명세서에서 용어 "용매화물"은 본 발명의 화합물 (또는 이의 약제학적으로 허용되는 염)과 1종 이상의 용매 분자와의 분자 착물을 지칭한다. 이러한 용매 분자는 제약 기술분야에서 공지되어 있거나 통상적으로 사용되는 것들, 예를 들어 물, 에탄올 등일 수 있다. 용어 "수화물"은 용매 분자가 물인 복합체를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 개시된 화합물의 약학적으로 허용가능한 유도체를 의미하며, 여기서 모화합물은 존재하는 산 또는 염기 모이어티를 그 염 형태로 전환시킴으로써 변성된다.
일 구체예에서, 상기 FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000003
상기 화학식 3에서,
Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
s는 1 내지 2의 정수이고;
Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고;
t는 1 내지 2의 정수이다.
예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 국제특허출원 공개번호 WO2018-139903호에 기재된 키나아제 저해 활성이 있는 화합물일 수 있고, 예컨대 하기 표 1의 1번 내지 55번에 열거된 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 1]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000004
Figure PCTKR2020002541-appb-I000005
Figure PCTKR2020002541-appb-I000006
예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 한국특허출원 출원번호 제10-2018-0086768호에 기재된 FLT3 저해 활성이 있는 화합물일 수 있고, 예컨대 하기 표 2의 1 내지 32번에 열거된 화합물들로 구성된 군에서 선택된 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 2]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000007
Figure PCTKR2020002541-appb-I000008
Figure PCTKR2020002541-appb-I000009
일 구체예에서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물일 수 있다.
본 명세서에서 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP)은 세포 예정사에 관여하는 시스테인 프로테아제 계열인 캐스페이즈(caspase)에 결합하여 이를 무력화시키는 단백질을 말한다. IAP 유전자의 증폭 및 IAP 과발현이 많은 종양 세포에서 발견된다.
본 명세서에서 길항제(antagonist)는 넓은 의미로 사용되고, 예컨대 폴리펩티드의 생물학적 활성을 부분적으로 또는 완전히 억제하거나 중화시키거나, 또는 폴리펩티드를 코딩하는 핵산의 전사 또는 번역을 부분적으로 또는 완전히 억제하는 임의의 물질을 포함한다.
본 명세서에서 IAP 길항제는 (3S,3'S,6S,6'S,10aS,10a'S)-N,N'-((1S,1'S)-((1,4-페닐렌비스(부탄-4,1-디일))비스(1H-1,2,3-트리아졸-1,4-디일))비스(페닐메틸렌))비스(6-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)-5-옥소데카히드로피롤로[1,2-a]아조신-3-카르복사미드) (AT-406), (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-((S)-2-(5-(4-플루오로벤조일)피리딘-3-일)피롤리딘-1-일)-2-옥소에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (LCL-161), (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-옥소-2-((3aR,7aS)-6-페네틸옥타히드로-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-1-일)에틸)-2-(메틸아미노)프로판아미드 (LBW-242), (S)-2-아미노-N-((S)-1-((3aR,6S,6aS)-6-(2,2-디페닐아세트아미도)헥사히드로시클로펜타[b]피롤-1(2H)-일)-3,3-디메틸-1-옥소부탄-2-일)프로판아미드 (GDC-0152), (2S,2'S)-N,N'-((2S,2'S)-((2S,2'S)-((6,6'-디플루오로-1-((2S,3S,4R,5S,6S)-3,4,5-트리히드록시-6-메틸테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H,1'H-[2,2'-비인돌]-3,3'-디일)비스(메틸렌))비스(피롤리딘-2,1-디일))비스(3-메틸-1-옥소부탄-1,2-디일))비스(2-(메틸아미노)프로판아미드)(TL-132711)등의 물질과,
한국특허출원 공개번호 제10-2013-0121092호 또는 국제특허출원 공개번호 제WO2012-030160호에 기재된 IAP 억제 활성이 있는 화합물,
또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물 형태의 IAP 길항제를 포함하며, 이들 물질로 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 한국특허출원 공개번호 제10-2013-0121092호 또는 국제특허출원 공개번호 제WO2012-030160호에 기재된 IAP 억제 활성이 있는 화합물, 더 구체적으로는 하기 화학식 4의 퀴놀린 또는 퀴나졸린 유도체, 및 이의 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000010
상기 화학식 4에서,
Z는 CH 또는 N이고;
X는 C(=O) 또는 CH2이며;
Y는 수소, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, 또는 -NR6C(=O)NR6R7이고;
n은 0 내지 3의 정수이며;
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일 또는 C2-6알키노일이고;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이며;
R3은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6알키닐옥시C1-4알킬이고;
R4　및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 -O(CH2)m-C1-6알킬, -O(CH2)m-C3-6사이클로알킬, -O(CH2)m-C3-6헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m-C5-10아릴, -O(CH2)m-C5-10헤테로아릴 또는 -O(CH2)m-C1-3알콕시이며, 이때 m은 0 내지 3의 정수이며;
R6은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7은 수소, C1-8알킬, 또는 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C5-10아릴 또는 -(CH2)ℓ-C5-10헤테로아릴이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
상기 R6　및 R7은 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있고;
상기 R7은 선택적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-8알킬, -(CH2)pNR8R9, -(CH2)pOR10, -(CH2)pC(=O)R11, -(CH2)pC(=O)OR10, -(CH2)pC(=O)NR8R9, -(CH2)pNR8C(=O)R11, -(CH2)pSR12, -(CH2)pS(=O)R11, -(CH2)pS(=O)2R11, 및 -(CH2)p-C3-6사이클로알킬, -(CH2)p-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)p-C5-10아릴 및 -(CH2)p-C5-10헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 p는 0 내지 3의 정수이며;
상기 R8, R9, R10, R11　및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, 및 -(CH2)q-C3-6사이클로알킬, -(CH2)q-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)q-C2-4알케닐, -(CH2)q-C2-4알키닐, -(CH2)q-C5-10아릴 또는 -(CH2)q-C5-10헤테로아릴이고, 이때 q는 0 내지 3의 정수이며;
상기 R8　및 R9는 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 상기 화학식 4에서,
Z는 N이고;
X는 C(=O)이며;
Y는 -NR6R7 이고;
n은 1 이며;
R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R2는 수소 또는 C1-3알킬이며;
R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R4　및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 -O(CH2)m-C1-6알킬이며, 이때 m은 0 내지 3의 정수이며;
R6은 수소 또는 C1-6알킬이고;
R7은 수소, C1-8알킬, 또는 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
상기 R7은 선택적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, 및 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 상기 화학식 4에서,
Z는 N이고;
X는 C(=O)이며;
Y는 -NR6R7 이고;
n은 1 이며;
R1은 수소 또는 메틸이고;
R2는 메틸이며;
R3은 t-부틸이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메톡시이며,
R6은 수소 또는 메틸이고;
R7은 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
상기 R7은 선택적으로 할로겐 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다.
다른 일 구체예에서, IAP 길항제는 상기 화학식 4에서
Z는 N이고;
X는 C(=O)이며;
Y는 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린이고;
n은 1 이며;
R1은 메틸이고;
R2는 메틸이며;
R3은 t-부틸이고;
R5는 메톡시일 수 있다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 상기 화학식 4의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 상기 화학식 4의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 중에서 선택된 어느 하나이고,
FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물일 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 이 때 상기 IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물일 수 있다.
IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물이고,
FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택된 어느 하나일 수 있다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물이고,
FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물일 수 있다.
일 구체예에서, IAP 길항제는 한국특허출원 공개번호 제10-2013-0121092호 또는 국제특허출원 공개번호 제WO2012-030160호에 기재된 IAP 억제 활성이 있는 화합물, 더 구체적으로는 하기 표 3에 열거된 화합물, 또는 이들의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물로 구성된 군에서 선택된 화합물일 수 있다.
[표 3]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000011
Figure PCTKR2020002541-appb-I000012
Figure PCTKR2020002541-appb-I000013
Figure PCTKR2020002541-appb-I000014
Figure PCTKR2020002541-appb-I000015
Figure PCTKR2020002541-appb-I000016
Figure PCTKR2020002541-appb-I000017
일 구체예에서, IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민은 AML 내성과 관련이 있는 것으로 알려져 있는 SYK과 같은 키나아제를 억제한다. 이 중에서도 SYK 키나아제는 직접적인 물리적 상호 작용에 의해 FLT3를 전사시키고, FLT3-ITD로 유도된 골수 이형성의 발달에 중요하며, 일차적으로 FLT3-ITD 양성 AML에서 더욱 활성화 된다. 그러므로, SYK과 같은 키나아제의 다른 신호 전달 경로의 활성화가 AML 환자의 치료에서 내성의 원인이 될 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 치료 후 재발 위험이 높고 예후가 불량하며 전반적인 생존율을 감소시키는, FMS 유사 티로신 키나아제 3 (FMS-like tyrosine kinase 3: FLT3) 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 치료 효과가 우수하다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 종래 치료제에 내성을 나타내는 급성 골수성 백혈병(AML) 환자에서 임상적 이점(clinical benefits)을 나타낸다. AML 환자의 약 30%에서, FLT3의 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 및 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD) 점 돌연변이 내의 활성화된 돌연변이가 종양 유발 돌연변이(oncogenic driver mutation)로 보고된다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약학적 조성물을 이용한 치료 대상인 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다. 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 병용 투여되는 FLT3 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물과, IAP 길항제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML)에 대한 치료 효과가 우수하다.
일 구체예에서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병일 수 있다.
일 구체예에서, 화학식 1의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물 중 어느 하나의 FLT3 저해제를 포함하는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물로서, 상기 급성 골수성 백혈병(AML)은 FLT3 아미노산 서열의 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD)(FLT3-TKD)에 돌연변이를 갖는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3-TKD 돌연변이는 FLT3(D835Y),　FLT3(F691L),　FLT3(F691L/D835Y),　FLT3(ITD/D835Y),　FLT3(ITD/F691L), 및 이들의 조합 중에서 선택되는 어느 하나를 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, 상기 FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML) 예컨대 FLT3의 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication; ITD) 및 티로신 키나아제 도메인(tyrosine kinase domain: TKD) 점 돌연변이, 예를 들어 FLT3(ITD/D835Y) 및 FLT3(ITD/F691L) 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함할 수 있다.
상기 FLT3-TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제823 내지 861번 위치 영역에 1개 또는 복수개의 아미노산 변이를 포함하는 것일 수 있다. 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835, 836, 및 842번으로 구성되는 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 아미노산의 변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아미노산의 변이를 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아스파르트산이 발린, 타이로신, 히스티딘, 글루탐산 또는 아스파라긴으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제836번 이소류신이 류신 또는 아스파르트산으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제842번 티로신이 시스테인 또는 히스티딘으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(D835Y)일 수 있다.
상기 FLT3-TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제621, 627, 676, 691, 및 697번으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 아미노산의 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 691번 페닐알라닌이 류신으로 치환된 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(F691L)일 수 있다.
상기 TKD의 돌연변이는 유전자내 종렬 중복(ITD)을 추가로 포함하는 것일 수 있다. 예를 들어, 상기 돌연변이는 FLT3(ITD/D835Y) 또는 FLT3(ITD/F691L) 일 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민은 FLT3 ITD/F691L 또는 FLT3 ITD/D835Y 이종 이식 마우스 모델에서 발현되는 Ba/F3 세포를 이용한 In vivo 연구에서 FLT3 돌연변이로 인한 내성 극복 및 치료 효과가 검증된다.
일 구체예에 따른 상기 FLT3 저해제는 급성 골수성 백혈병(AML) 치료의 내성을 극복할 수 있는 효과를 나타낸다. 예를 들어, 상기 FLT3 저해제는 FLT3-TKD에서 획득된 D835Y 및 F691L 점 돌연변이로 인한 FLT3의 약물내성 점 돌연변이종 (D835Y, F691L, 또는　F691L/D835Y)에 대한 억제 활성을 나타낸다. 일 구체예에서, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제835번 아스파르트산이 타이로신으로 치환된 것일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 돌연변이는 FLT3(D835Y), 또는 FLT3(ITD/D835Y)일 수 있다. 일 구체예에서, 상기 TKD의 돌연변이는 FLT3 아미노산 서열의 제691번 페닐알라닌이 류신으로 치환된 것일 수 있다. 상기 돌연변이는 FLT3(F691L) 또는 FLT3(ITD/F691L)일 수 있다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 AML 내성 세포주를 이용한 In vitro site-directed competition binding assay을 실시한 결과, 표준 증식 분석(Standard proliferation assay), 면역블로팅(immunoblotting), 및 세포사멸 분석(apoptosis analysis)을 통해 FLT3 돌연변이로 인한 내성 극복 및 치료 효과가 검증된다.
상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 전임상 평가에서 FLT3(ITD/D835Y) 및 FLT3(ITD/F691L) 돌연변이를 강하게 억제한다. 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 상기 두 돌연변이 모두에서 높은 in vitro 결합 친화력을 나타내며, FLT3(ITD/D835Y) 또는 FLT3(ITD/F691L)을 발현하는 Ba/F3 세포주를 이용한 in vitro 및 in vivo에서 강한 억제 활성을 나타낸다. 더욱이, 상기 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 FLT3 ITD를 보유하는 MOLM-14 세포주에서의 높은 세포 독성 효능을 나타내고 FL 유도성 약물 내성을 극복할 수 있다. 상기 일 구체예에 따른 FLT3 저해제는 KG-la 세포에서 SYK, STAT3 및 STAT5의 인산화를 강하게 억제할 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, IAP 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 개별적으로 투여되는 것일 수 있다.
일 구체예에 투여 경로로는 경구, 정맥내, 동맥내, 복강내, 피내, 경피, 척수강내(intrathecal), 근육내, 비강내, 경점막, 피하 및 직장 투여가 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다.
일 구체예에 따른 투여를 위한 제형은 통상의 방법에 따라 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 주사제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 적합한 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
일 구체예에 따른 FLT3 저해제로서, 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물은 경구 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 IAP 길항제로서, (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 은 경구 투여 또는 주사 투여될 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, IAP 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에서, FLT3 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이의 용매화물과, IAP 길항제, 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약제로서 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 치료적 유효한 양으로 포함하는 것일 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조성물 중 상기 FLT3 저해제는 0.01 내지 3000 mg의 양, 예컨대 0.1 내지 1000 mg 또는 6 mg 내지 600 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.001 내지 200 mg/kg 체중의 양, 예컨대 0.05 내지 100 mg/kg 체중의 양, 0.1 내지 50 mg/kg 체중의 양, 또는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.001 내지 200 mg/kg 체중/1일 용량, 예컨대 0.05 내지 50 mg/kg 체중/1일 용량 또는 0.1 mg 내지 10 mg/kg 체중/1일 용량의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 FLT3 저해제는 0.01 mg/m2 내지 1000 mg/m2의 체표면적의 양, 예컨대 3.7 mg/m2 내지 370 mg/m2의 체표면적의 양으로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조합물 중 상기 IAP 길항제는 0.1 내지 2000 mg의 양, 예컨대 1 내지 1500 mg의 양, 또는 12 mg 내지 1200 mg의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 IAP 길항제는 0.01 내지 400 mg/kg 체중의 양, 예컨대 0.2 mg/kg 내지 200 mg/kg 체중의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 IAP 길항제는 0.01 내지 300 체중/1일 용량의 양, 예컨대 0.2 mg 내지 200 mg/kg 체중/1일 용량의 양으로 투여될 수 있다. 또는, 상기 IAP 길항제는 0.01 mg/m2 내지 1000 mg/m2의 체표면적의 양, 예컨대 7.4 mg/m2 내지 740 mg/m2의 체표면적의 양으로 투여될 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조합물의 투여량, 또는 상기 조합물 중의 FLT3 저해제 및 IAP 길항제의 투여량 또는 치료적 유효량은 넓은 허용치 내에서 달라질 수 있으며, 해당 기술 분야에 공지된 방식으로 결정될 수 있다. 상기 용량은 처치될 환자뿐 아니라 투여될 구체적인 화합물, 투여 경로(경구 투여, 비경구 투여), 처치될 상태를 포함하는 각각의 특정한 사례의 개별적인 요건에 맞게 조정될 것이다.
환자에게 투여되는 조합된 두 약물의 양은 공지된 기술을 사용하여 그리고 유사한 환경하에 얻어지는 결과를 관찰함으로서 당업자로서의 담당 진단의가 결정할 수 있다. 투여되는 화합물의 효과적인 양 또는 용량을 결정하는 데 있어, 포유동물의 종; 그 크기, 나이 및 전반적인 건강; 관련되는 구체적인 신생물; 신생물의 정도 또는 관련 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용률 특징; 선택되는 용법; 부수 약물의 사용; 및 기타 관련 환경을 포함하나 이에 한정되지 않는 다수의 인자가 담당 진단의에 의해 고려된다. 예컨대, 경구 투여되는 경우, 일일 용량은 환자의 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg, 예를 들어, 약 0.005 내지 약 30 mg/kg, 예를 들어, 약 0.01 내지 약 10 mg/kg일 수 있다. 정맥내 투여되는 경우, 일일 용량은 적합하게는 환자의 체중당 약 0.0001 내지 약 10 mg/kg일 수 있으며, 전체가 하루에 하나 이상의 용량으로 분할 투여된다. 또한, 점막경유 제제는 체중당 약 0.001 내지 약 100 mg/kg의 용량으로 투여되고, 하루에 한번 투여되거나 또는 하루에 여러번 분할 투여될 수 있다.
일일 투여량은 1회 투여량 또는 분할 투여량으로서 투여될 수 있거나, 비경구 투여인 경우 연속 주입(continuous infusion)으로서 주어질 수 있다.
일 구체예에 따른 약학적 조합물 중 FLT3 저해제 및 IAP 길항제는 동시에, 순차적으로 또는 특정한 시간 제한 없이 개별적으로 투여될 수 있다. 여기서 이러한 투여는 환자의 체내에서의 치료 유효 수준의 2종의 화합물을 제공하는 것을 의미한다. 사이 투여 간격은 수초, 수분, 수시간, 또는 소정 간격의 일 수 일 수 있으며, 필요에 따라 휴지(pause)를 가질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조성물"또는 "약학적 조성물"은 본 명세서에 개시된 화합물과 적어도 하나 및 선택적으로 하나 초과의 다른 약제학적으로 허용가능한 화학성분, 예컨대 약학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하는 혼합물을 의미한다.
상기 약학적 조성물은 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 및 이들의 임의의 조합으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 임의의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 것일 수 있다. 상기 첨가제는 제형 제조에 유용한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 임의의 물질이며, 필요에 따라, 예를 들면, 약물의 투여 방식에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약제로서 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 사용하기 위한 임의의 약학적으로 허용되는 양으로 포함하는 것인, 약학적 조합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "조합물"또는 "약학적 조합물"은 2종 이상의 유효성분의 혼합 또는 조합으로부터 생성된 생성물을 의미하며, 유효성분의 고정 및 비고정 조합물을 모두 포함한다. 용어 "고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 단일 집합체 또는 투약량의 형태로 동시에 대상체에게 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합물"은 유효성분, 예로서, 본 명세서에 개시된 화합물 및 하나 이상의 추가적인 치료제가 특정한 시간 제한 없이 동시에, 동시적으로 또는 순차적으로 별개의 집합체로서 대상체에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 대상체의 신체에서 유효성분의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 후자는 또한 칵테일 치료, 예를 들어 3종 이상 의 유효성분의 투여에 적용될 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 상기 약학적 조성물이 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 키트를 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 IAP 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서, Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
일 구체에에서, 상기 FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
다른 일 구체에에서, 상기 FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
일 구체에에서, 상기 IAP 길항제 는 상기 화학식 4의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 유효성분으로서 (a) Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, (b) IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하고,
상기 유효성분들은 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 유효성분들을 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여하는 단계를 포함하는 것인, 치료방법을 제공한다:
(a) 치료적 유효량의 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물; 및
(b) IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물.
본 발명의 다른 일 양상은 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 유효성분을 투여 받는 단계를 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 투여 받는 단계를 포함하는 것인, 치료방법을 제공한다:
(a) 상기 환자가 치료적 유효량의 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여 받는 단계; 및
(b) 상기 환자가 IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 투여 받는 단계.
일 구체예에서, 상기 단계 (a) 및 (b) 중 적어도 하나는 의사의 지시 또는 통제 하에 있는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 환자에서 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 다음 단계를 동시에, 순차적으로, 역순으로 또는 개별적으로 포함하는 것인, 치료방법을 제공한다:
(a) 치료적 유효량의 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 스스로 투여하도록 환자에게 처방하는 단계; 및
(b) IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 환자에게 투여하는 단계.
일 구체예에는 Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 이 때 상기 두 유효성분들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조합물을 제공한다.
일 구체예에는 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 약학적 병용물을 제공한다. 일 구체예에 따른 병용물은 FLT3 저해제 및 IAP 길항제는 두 성분으로부터 형성되는 염 또는 수화물의 형태를 포함한다. 예컨대 상기 염의 형성은 부분적 또는 완전하게 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 포함하는 약학적 병용물을 제공한다. 일 양상에 따른 병용물은 FLT3 저해제 및 IAP 길항제는 두 성분으로부터 형성되는 염 또는 수화물의 형태를 폼함한다. 예컨대 상기 염의 형성은 부분적 또는 완전하게 이루어질 수 있다.
본 발명의 다른 일 양상은 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조성물을 이용한 급성 골수성 백혈병(AML)을 앓고 있는 대상체의 치료방법을 제공한다. 이 때 상기 두 유효성분들은 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 일 구체예에 따른 치료방법은 상기 조성물을 이용한 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병에 대한 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 일 양상은 급성 골수성 백혈병(AML)을 치료하기 위한 약물의 제조에서 사용되는 FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하는 조합의 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 일 양상의 조합물을 이용한 FLT3 저해제 및 IAP 길항제의 병용 요법은 FLT3 저해제 또는 IAP 길항제를 각각 단독 투여했을 때의 효과에 비해 향상된 치료 효과를 갖는다. 일 구체예에 따른 조합물을 이용한 치료 효과는 두 가지 이상의 약물이 병용됨에 따른 산술적인 합 이상의 상승적 치료 효과를 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "대상체"는 인간을 포함한 포유동물 및 비-포유동물을 포괄한다. 포유동물의 예는 인간, 침팬지, 유인원, 원숭이, 소, 말, 양, 염소, 돼지; 토끼, 개, 고양이, 래트, 마우스, 기니 피그 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 비-포유동물의 예는 조류, 어류 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본 명세서에서 사용된 용어 "치료하는", "치료한다", "치료할", 또는 "치료"는 기존 증상, 질병, 병태 또는 질환의 진행 또는 중증도를 제한, 지연, 정지, 감소 또는 역전시키는 것을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어　"내지"는 용어　"내지" 전과 후에 기재되는 수치를 각각 하한 및 상한으로서 포함하는 범위를 말한다. 앞뒤에 기재된 수치를 포함하는 상기 수치 사이 구간을 의미한다. 상기 수치는 상한 및/또는 하한 중의 임의의 수가 선택 및 조합된 범위일 수 있다.
본 명세서에서 산업상 이용가능성은 본 병용 요법의 효용성은 하나 이상의 파라미터의 설명을 포함하는 상기 하나 이상의 연구에서의 긍정적인 영향에 의해 예시된다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예 1]
IAP 길항제와 병용처리 조건에서 세포 성장 억제 활성 평가
FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민(이하 화합물 A)와 IAP 길항제인 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드(이하 IAP 길항제)의 병용처리 후 MOLM-13(DSMZ no. ACC 554) 세포의 세포 성장 억제 여부를 관찰하였다. 20% FBS가 포함된 RPMI 1640 배양액(RPMI=Rosewell Parker Memory Institute)에서 배양된 MOLM-13 세포주를 2 X 104 cells/ well 으로 96 웰플레이트에 접종하고, 동일 배양액을 이용하여 화합물A를 설정된 농도(예를 들면, 10 ~ 0.078 nM)로 1/2 계단식 희석하였다. IAP 길항제의 경우 MOLM-13 세포 성장을 약 40% 정도 저해하는 농도(GI40)인 8000 nM로 배양액을 이용하여 희석한 후, 화합물 A와 동시처리 혹은 단독처리한 후 3일간 배양하였다. 세포의 생존 능력을 측정하기 위하여 CellTiter-Glo® (CTG) 시험법을 수행하였고, 결과 분석을 위한 세포 성장 50% 성장 억제 값(GI50)은 GraphPad Prism 소프트웨어를 이용하여 산출하였다. 그 결과를 표 4와, 도 1 및 도 2에 나타내었다.
하기 표 4는 화합물 A 단독 혹은 병용 처리에 의한 MOLM-13 세포성장 억제 활성에 대한 데이터를 나타낸다.
[표 4]
Figure PCTKR2020002541-appb-I000018
도 1은 화합물 A와 IAP 길항제와의 병용 처리에 의한 MOLM-13 세포 성장 억제 정도를 확인한 것이다. Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 화합물 A의 대수 농도(nM 단위 농도 수치의 로그값)를 나타낸다.
도 2는 화합물 A(FLT3 저해제) 2.5 nM, IAP 길항제 8000 nM, 또는 화합물 A 2.5 nM 및 IAP 길항제 8000 nM의 병용 시 세포 성장 억제 정도를 확인한 것으로 Y축은 세포 성장률(%)을 나타내고 X축은 각 실험군을 나타낸다.
그 결과 표 4와 도 1, 도 2에서 보는 바와 같이 화합물 A는 IAP 길항제와의 병용 처리 효과가 우수한 것으로 나타났다.
[실시예 2]
MOLM-13-Luc2 세포주가 이종 이식된 마우스 모델
루시퍼레이즈(luciferase)를 발현하도록 유전자 변환된 MOLM-13 세포주인 MOLM-13-Luc2 세포주를 이종 이식한 동소이식(orthotopic) 마우스 모형에서 화합물 A와 IAP 길항제의 비교 또는 병용 효능 시험을 진행하였다.
MOLM-13-Luc2 세포주를 1×107 세포/0.1mL/마우스로 NOG 마우스 미정맥에 주사하였다(tail-vein injection).
MOLM-13-Luc2 세포의 생체발광(Bioluminescence) 이미지는 Lumina III IVIS 이미징 시스템 (PerkinElmer社)으로 측정하고 Living Image 소프트웨어(PerkinElmer社)을 이용하여 정량화 하였다. 측정 시 마우스에게 D-루시페린(D-luciferin)을 복강내 주사하고, 이소플루란(isoflurane)을 이용하여 마취 하에 영상화 하였다. 이미지는 실험 중 첫 군분리를 위하여 측정하고, 이후 시험 용도에 따라 특정일에 측정하였다.
대조군은 DMSO/PEG400/DW (비율=0.5/2/7.5, v/v) 혼합 용액을 1일 1회 경구로 투여 받았고, 화합물 A군은 10 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았으며, IAP 길항제는 100 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 받았다. 병용군에서 화합물 A는 10 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었으며, IAP 길항제는 100 mg/kg/day 용량으로 1일 1회 경구 투여 되었다. 각각의 군은 각군의 모든 개체가 사망 시점까지 개별 약물을 투여 받았다.
실험 결과를 도 3에 나타내었다. 도 3은 MOLM-13-Luc2 세포주로 이종 이식된 누드 마우스에서 화합물 A 및 IAP 길항제를 조합하여 투여하였을 때의 항종양 효과를 나타낸 것이다. Y축은 각 실험군에서의 생존마우스의 백분율(생존율) (%)을 나타내고, X축은 투약 일수를 나타낸다.
도 3에서와 같이, 약물 투여에 따른 항종양 효과를 생존기간을 측정하여 확인한 결과, 병용군에서의 중앙값 생존기간과 전체 생존기간은 각각 29일과 32일로 나타났다. 또한, 도 3에서와 같이, 상기 결과는 IAP 길항제 투여군에서의 중앙값 생존기간(9일)과 전체 생존기간(11일) 보다 증가된 값이었고, 화합물 A 투여군에서의 중앙값 생존기간(21일)과 전체 생존기간(23일) 보다 증가된 값이었다.
또한, 도 3에 나타낸 MOLM-13-Luc2로 동소 이식된 마우스 효능 모델을 이용한 실험 결과로부터, FLT3 저해제인 화합물 A만으로 투여한 군 또는 IAP 길항제만 투여한 군에 비하여, FLT3 저해제 및 IAP 길항제의 병용군에서 생존기간이 증가하고, 보다 우수한 항종양 효능을 보였다.
또한, 상기 결과로부터, FLT3 저해제인 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민과 IAP 길항제인 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드를 조합함에 따라 향상된 항종양 효과를 나타냄을 알 수 있다.
이제까지 본 발명에 대하여 그 구체예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로, 상기 개시된 구체예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (18)

  1. Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist), 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 용매화물과 병용 투여되고, 이때 FLT3 저해제는 하기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2020002541-appb-I000019
    상기 화학식 1에서,
    Ea는 수소, 히드록시 또는 C1-4알콕시이고;
    Eb는 수소, 할로겐, C1-4알킬 또는 C1-4플루오로알킬이며;
    Ec와 Ed는 서로 독립적으로 수소 또는 히드록시이고;
    X'는 수소 또는 히드록시이며;
    k는 1 내지 2의 정수이고;
    각각의 Q는 서로 독립적으로 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
    Z'는 화학식 2에 나타낸 1가 작용기이고;
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2020002541-appb-I000020
    이 때 상기 화학식 2에서, n은 1 내지 2의 정수이고;
    각각의 A는 서로 독립적으로 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고, 이때 적어도 하나의 A는 C1-4알킬이고;
    L은 수소, C1-4알킬, 히드록시 또는 히드록시C1-4알킬이다.
  2. 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화학식 3의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 약학적 조성물.
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2020002541-appb-I000021
    상기 화학식 3에서,
    Ef는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
    Qo는 히드록시, 할로겐, C1-4알킬, 히드록시C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이며;
    s는 1 내지 2의 정수이고;
    Ao는 히드록시, C1-4알킬 및 히드록시C1-4알킬 중에서 선택하는 작용기이고; t는 1 내지 2의 정수이다.
  3. 청구항 2에 있어서, FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  4. 청구항 1에 있어서, IAP 길항제는 하기 화학식 4의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 및 이들의 조합 중에서 선택되는 화합물인 것인, 약학적 조성물.
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2020002541-appb-I000022
    상기 화학식 4에서,
    Z는 CH 또는 N이고;
    X는 C(=O) 또는 CH2이며;
    Y는 수소, -NR6R7, -NR6C(=O)R7, 또는 -NR6C(=O)NR6R7이고;
    n은 0 내지 3의 정수이며;
    R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알카노일, C2-6알케노일 또는 C2-6알키노일이고;
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이며;
    R3은 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬 또는 C3-6알키닐옥시C1-4알킬이고;
    R4　및 R5는 각각 독립적으로 수소, 또는 -O(CH2)m-C1-6알킬, -O(CH2)m-C3-6사이클로알킬, -O(CH2)m-C3-6헤테로사이클로알킬, -O(CH2)m-C5-10아릴, -O(CH2)m-C5-10헤테로아릴 또는 -O(CH2)m-C1-3알콕시이며, 이때 m은 0 내지 3의 정수이며;
    R6은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 수소, C1-8알킬, 또는 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)ℓ-C5-10아릴 또는 -(CH2)ℓ-C5-10헤테로아릴이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
    상기 R6　및 R7은 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있고;
    상기 R7은 선택적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-8알킬, -(CH2)pNR8R9, -(CH2)pOR10, -(CH2)pC(=O)R11, -(CH2)pC(=O)OR10, -(CH2)pC(=O)NR8R9, -(CH2)pNR8C(=O)R11, -(CH2)pSR12, -(CH2)pS(=O)R11, -(CH2)pS(=O)2R11, 및 -(CH2)p-C3-6사이클로알킬, -(CH2)p-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)p-C5-10아릴 및 -(CH2)p-C5-10헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있으며, 이때 p는 0 내지 3의 정수이며;
    상기 R8, R9, R10, R11　및 R12는 각각 독립적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, C1-6알킬, 및 -(CH2)q-C3-6사이클로알킬, -(CH2)q-C3-6헤테로사이클로알킬, -(CH2)q-C2-4알케닐, -(CH2)q-C2-4알키닐, -(CH2)q-C5-10아릴 또는 -(CH2)q-C5-10헤테로아릴이고, 이때 q는 0 내지 3의 정수이며;
    상기 R8　및 R9는 선택적으로 서로 연결되어 환 구조를 형성할 수 있다.
  5. 청구항 4에 있어서, IAP 길항제는 상기 화학식 4의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 및 이들의 조합 중에서 선택된 어느 하나이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, IAP 길항제는 상기 화학식 4의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합 중에서 중에서 선택된 어느 하나이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  7. 청구항 4에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물과, IAP 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 수화물을 유효성분으로 포함하고, 이 때 상기 IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  8. 청구항 5에 있어서, IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물이고,
    FLT3 저해제는 상기 화학식 1의 화합물, 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 및 이들의 조합으로부터 선택된 어느 하나인 것인, 약학적 조성물.
  9. 청구항 5에 있어서, IAP 길항제는 (S)-N-(4-(3-클로로-2,4-디플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-1-((S)-3,3-디메틸-2-((S)-2-(메틸아미노)프로판아미도)부타노일)피롤리딘-2-카복스아미드, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물이고,
    FLT3 저해제는 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 수화물인 것인, 약학적 조성물.
  10. 청구항 4에 있어서, IAP 길항제는 상기 화학식 4에서,
    Z는 N이고;
    X는 C(=O)이며;
    Y는 -NR6R7 이고;
    n은 1 이며;
    R1은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R2는 수소 또는 C1-3알킬이며;
    R3은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R4　및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 -O(CH2)m-C1-6알킬이며, 이때 m은 0 내지 3의 정수이며;
    R6은 수소 또는 C1-6알킬이고;
    R7은 수소, C1-8알킬, 또는 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
    상기 R7은 선택적으로 할로겐, -CF3, -NO2, -CN, 및 C1-8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 화합물인 것인, 약학적 조성물.
  11. 청구항 4에 있어서, IAP 길항제는 상기 화학식 4에서,
    Z는 N이고;
    X는 C(=O)이며;
    Y는 -NR6R7 이고;
    n은 1 이며;
    R1은 수소 또는 메틸이고;
    R2는 메틸이며;
    R3은 t-부틸이고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소 또는 메톡시이며,
    R6은 수소 또는 메틸이고;
    R7은 -(CH2)ℓ-C3-6사이클로알킬이며, 이때 ℓ은 0 내지 3의 정수이고;
    상기 R7은 선택적으로 할로겐 및 -CF3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 화합물인 것인, 약학적 조합물.
  12. 청구항 4에 있어서, IAP 길항제는 상기 화학식 4에서,
    Z는 N이고;
    X는 C(=O)이며;
    Y는 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린이고;
    n은 1 이며;
    R1은 메틸이고;
    R2는 메틸이며;
    R3은 t-부틸이고;
    R5는 메톡시인 화합물인 것인, 약학적 조성물.
  13. 청구항 1 또는 9에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 FLT3 돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
  14. 청구항 1 또는 9에 있어서, 상기 급성 골수성 백혈병은 돌연변이체 FLT3 폴리뉴클레오티드-양성 급성 골수성백혈병, FLT3 유전자내 종렬 중복(internal tandem duplication: ITD) 양성 급성 골수성 백혈병, 또는 FLT3 점돌연변이를 갖는 급성 골수성 백혈병인 것인, 약학적 조성물.
  15. 청구항 1 또는 9에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, IAP 길항제, 또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 동시에, 순차적으로, 역순으로, 또는 개별적으로 투여되는 것인, 약학적 조성물.
  16. 청구항 1 또는 9에 있어서, FLT3 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, IAP 길항제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 각각 치료적으로 유효한 양으로 포함하는 것인, 약학적 조성물.
  17. 세포사멸 저해 단백질(inhibitor of apoptosis protein: IAP) 길항제(antagonist), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함하는 약학적 조성물로서,
    Fms-유사 티로신 키나아제(Fms-like tyrosine kinase-3: FLT3) 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과 병용 투여되는 것을 특징으로 하는, 급성 골수성 백혈병(AML) 치료용 약학적 조성물.
  18. 청구항 1에 있어서, FLT3 저해제는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것인 약학적 조성물:
    1) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    2) 5-클로로-4-(6-클로로-1H-인돌-3-일)-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)피리미딘-2-아민
    3) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-플루오로-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
    4) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
    5) 2-((2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-일)에탄-1-올
    6) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    7) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    8) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    9) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S, 5R)-3-에틸-5-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    10) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    11) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    12) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-플루오로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    13) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(1H-인돌-3-일)-5-메틸피리미딘-2-아민
    14) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-5-메틸-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    15) N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민
    16) (3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-1H-인돌-6-일)메탄올
    17) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(5-메톡시-6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    18) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-5-올
    19) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸인돌린-2-온
    20) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-메톡시-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    21) 5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)-6-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-4-올
    22) 3-(5-클로로-2-((3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)아미노)피리미딘-4-일)-6-메틸-1H-인돌-7-올
    23) 2-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-4-사이클로프로필-6-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
    24) 4-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-2-사이클로프로필-6-(((3R, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페놀
    25) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((3,3,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    26) ((2R, 6R)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-6-메틸피페라진-2-일)메탄올
    27) (R)-5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-((5-메틸-4,7-디아자스피로[2.5]옥탄-7-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    28) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    29) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3S, 5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    30) 5-클로로-N-(3-사이클로프로필-5-(((3R, 5S)-3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)메틸)페닐)-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-아민
    31) (2R, 6S)-4-(3-((5-클로로-4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)-5-사이클로프로필벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올
    32) (2R, 6S)-4-(3-사이클로프로필-5-((4-(6-메틸-1H-인돌-3-일)피리미딘-2-일)아미노)벤질)-2,6-디메틸피페라진-1-올.
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