WO2020135560A1 - 乙酰水杨酸衍生物及其应用 - Google Patents

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Definitions

  • Aspirin Aspirin has been used for more than 100 years and has become one of the three classic drugs in the history of medicine. It is still the most widely used antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drug in the world. It is also a standard preparation for comparing and evaluating other drugs.
  • It has anti-thrombotic effect in the body, it can inhibit the aggregation of platelets, and can reduce the risk of thrombosis. It is widely used in patients with cardiovascular disease, especially for coronary heart disease, cerebral infarction and thrombotic lesions.
  • stomach contents are weakly alkaline, there is no guarantee that the aspirin enteric-coated tablets will not disintegrate, because people's eating habits and food structure are not exactly the same. And even if it is completely disintegrated and absorbed in the intestine, it will also stimulate the intestine.
  • the above-mentioned aspirin prodrug may have two enzyme-cut products in the plasma, namely the corresponding salicylic acid prodrug and acetylsalicylic acid.
  • the prodrug can return to the parent drug acetylsalicylic acid after entering the blood, rather than a salicylic acid derivative (ie, a compound after deacetylation).
  • a salicylic acid derivative ie, a compound after deacetylation
  • n an integer of 0-20.
  • the X-ray powder diffraction (XRPD) diagram of the crystal also has characteristic peaks at the following 2 ⁇ angles: 20.4° ⁇ 0.2°, 25.8° ⁇ 0.2°, 27.0° ⁇ 0.2°, 28.4° ⁇ 0.2°, 28.8° ⁇ 0.2°, 32.9° ⁇ 0.2°.
  • the integer value range "a-b” represents an abbreviated representation of any combination of integers between a and b, where a and b are both integers.
  • the integer value range "1-N” means 1, 2, ... N, where N is an integer.
  • the combination thereof means a multi-component mixture of the respective elements, such as two, three, four, and up to the maximum possible multi-component mixture.
  • R 1 and R 2 each independently represent a substituted or unsubstituted C 7 -C 30 aralkyl group, preferably a substituted or unsubstituted C 7 -C 20 aralkyl group, more preferably a substituted or The unsubstituted C 7 -C 15 aralkyl group is most preferably a substituted or unsubstituted C 7 -C 10 aralkyl group.
  • R 1 and R 2 each independently represent phenylmethyl, phenylethyl, or naphthylmethyl.
  • Acetylsalicylic acid has been shown to have anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, anti-rheumatic, and platelet aggregation inhibitory effects, while salicylic acid has only anti-inflammatory, analgesic, and antipyretic effects.
  • the crystal of the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt of the present application can be administered transdermally or transmucosally Enters the blood, and it is metabolized into acetylsalicylic acid in the plasma of primates (eg monkeys, humans). Therefore, the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present application truly functions as a non-steroidal anti-inflammatory drug of its original drug (aspirin) (eg, anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, Anti-platelet aggregation), at the same time, can avoid gastrointestinal adverse reactions caused by ordinary non-steroidal anti-inflammatory drugs orally.
  • aspirin eg, anti-inflammatory, analgesic, antipyretic, Anti-platelet aggregation
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” should be compatible with the active ingredient (the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof) in the pharmaceutical composition of the present invention, It can be blended with it without significantly reducing the efficacy of the drug under normal circumstances.
  • the pharmaceutical composition is used to treat acetylsalicylic acid indications.
  • the pharmaceutical composition is used to treat pain, fever, inflammation, rheumatism, arthritis, cancer, diabetes or its complications, dementia, cardiovascular disease, cerebrovascular disease.
  • the pharmaceutical composition is used for anti-platelet aggregation.
  • the pharmaceutical composition is used to prevent cardiovascular and cerebrovascular diseases
  • the administration method of the pharmaceutical composition is transdermal administration or transmucosal administration.
  • the subject of administration of the pharmaceutical composition is a primate, more preferably a human.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a transdermal administration dosage form or a transmucosal administration dosage form; more preferably, the pharmaceutical composition dosage form is selected from a patch, suppository, drop, liniment, gel, ointment, Spray, aerosol, or powder aerosol.
  • the indication for acetylsalicylic acid is selected from pain, fever, inflammation, rheumatism, arthritis, cancer, diabetes or its complications, dementia, cardiovascular disease, cerebrovascular disease.
  • the indication for treating acetylsalicylic acid is anti-platelet aggregation.
  • the medicament is used to prevent cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • the subject of the application or method is a primate (eg monkey or human), preferably a human.
  • the present application further provides a crystalline form of the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the crystal form of 2-[2-(acetoxy)benzoyloxy]-N,N-diethylacetamide is provided.
  • the specific preparation method of this crystal form is shown in Example 1.
  • the crystal form is obtained by recrystallizing the compound represented by formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with an organic solvent (preferably ethyl acetate/petroleum ether).
  • test steps are as follows:
  • a good acetylsalicylic acid derivative should quickly return to acetylsalicylic acid in the plasma.
  • 2-[2-(acetoxy)benzoyloxy]-N,N-diethylacetamide with another acetylsalicylic acid derivative 2-(diethylamino) disclosed in Chinese patent CN 101484415B ) Ethyl-2-acetoxybenzoate hydrochloride was compared to determine the conversion of acetylsalicylic acid between the two derivatives.
  • the initial molar concentration of the drug here is 1 ⁇ M/mL.
  • the conversion rate of acetylsalicylic acid of 2-(diethylamino)-ethyl-2-acetoxybenzoate hydrochloride in the plasma of all species tested is less than 6%, which are mainly metabolized to salicylates acid.
  • the compounds represented by formula (1) of the present invention is mainly metabolized to acetylsalicylic acid, which means it is an aspirin prodrug in the true sense.
  • 2-(Diethylamino)-ethyl-2-acetoxybenzoate hydrochloride is mainly metabolized to salicylic acid, which can only be regarded as a prodrug of salicylic acid.
  • Example 4 2-[2-(acetoxy)benzoyloxy]-N,N-diethylacetamide and 2-(diethylamino)-ethyl-2-acetoxybenzoic acid Inhibitory effect of ester hydrochloride on monkey platelet aggregation
  • Twelve male cynomolgus monkeys were divided into three groups (4 in each group), namely blank group, 2-(diethylamino)-ethyl-2-acetoxybenzoate hydrochloride treatment group and 2 -[2-(acetoxy)benzoyloxy]-N,N-diethylacetamide treatment group.
  • Dissolve 2-(diethylamino)-ethyl-2-acetoxybenzoate hydrochloride in ddH 2 O prepare a 200 mg/ml solution, and add 2-[2-(acetoxy)benzene Formyloxy]-N,N-diethylacetamide is dissolved in a 50% ethanol solution to prepare a 50 mg/ml solution.
  • the 2-(diethylamino)-ethyl-2-acetoxybenzoate hydrochloride is preferentially hydrolyzed in the plasma to remove the acetyl group (similar to the formation of a prodrug of salicylic acid), and then removed
  • the transdermal group is metabolized to salicylic acid, so it has no anti-platelet aggregation effect (salicylic acid has no anti-platelet aggregation effect).
  • the crystals of 2-[2-(acetoxy)benzoyloxy]-N,N-diethylacetamide obtained in Example 1 were subjected to X-ray powder diffraction.
  • the detection instrument used was: Panalytical X 'Pert Powder X-ray diffractometer; measuring conditions: Cu-K ⁇ ; tube pressure/tube flow: 40kV/40mA; scanning angle: 3.0131°-59.9791°; scanning step: 0.0260°; emission slit: 0.2177; test temperature : 25°C.
  • the data obtained are shown in Table 5.
  • Example 2 The crystals of 2-[2-(acetoxy)benzoyloxy]-N,N-diethylacetamide obtained in Example 1 were used for infrared absorption spectrometry, and the instrument was Nicolet iZ10 Fourier Transform Infrared Spectrometer . Using potassium bromide tableting method; sample scan times: 32; background scan times: 32; resolution: 4.000; sampling gain: 1.0; moving mirror speed: 0.4747; diaphragm: 150.00. The obtained infrared absorption spectrum is shown in FIG. 3.
  • HPLC conditions tested are as follows:

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Abstract

乙酰水杨酸衍生物及其应用。本发明涉及化学制药领域，具体公开了一种式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。（I）

Description

乙酰水杨酸衍生物及其应用 技术领域
本发明涉及化学制药领域，尤其涉及一种乙酰水杨酸衍生物及其应用。
背景技术
早在1853年，夏尔·弗雷德里克·热拉尔就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸，但没能引起人们的重视。1897年，德国化学家菲利克斯·霍夫曼又进行了合成，并为他父亲治疗风湿关节炎，疗效极好。1899年，由德莱塞介绍到临床，并取名为阿司匹林(Aspirin)。阿司匹林已应用超过百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的聚集，能够降低血栓发生的危险，在心血管疾病患者中应用广泛，尤其对于冠心病、脑梗塞及血栓性病变，疗效确切。
胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。口服阿司匹林可直接剌激胃黏膜引起上腹不适及恶心呕吐，且长期使用易致胃黏膜损伤，引起胃溃疡及胃出血。因此，长期口服阿司匹林应经常监测血像、大便隐血试验及必要的胃镜检査。
在阿司匹林应用方法和时间上，不少人也存在着误区。自从阿司匹林肠溶片问世后，往往就忽略了该药对胃粘膜的伤害问题。有的医生认为阿司匹林虽然是长期给药，但服用的剂量很小，不至于伤害胃粘膜。但事实上，问题并不这么简单。不少患者最终确实出现了不良反应。肠溶阿司匹林的药理作用原理是利用药片外层的耐酸包衣，使之在胃的酸性环境不崩解，但在到达肠道弱碱性肠液中才崩解而被吸收，以发挥其阿司匹林的作用。可是如果胃内容物呈弱碱性，就不能保证阿司匹林肠溶片不崩解，因为人们的饮食习惯和食品结构并不完全相同。并且即使完全在肠道崩解吸收，对于肠道同样会产生刺激作用。
中国专利CN 101484415 B公开了一种阿司匹林前药(一种乙酰水杨酸衍生物)。这类前药可通过透皮给药进入体内，起到其原药(阿司匹林)的非甾体抗炎药的功效，可避免普通非甾体抗炎药口服产生的胃肠道不良反应。这种阿司匹林前药分子包含两个酯键，一个(乙酰基)来自水杨酸自身，一个是改性基团带来的。上述阿司匹林前药的两个酯基都能被人血浆中的酶迅速剪切。因此，上述阿司匹林前药在血浆中可能存在两种酶剪切后的产物，即相应的水杨酸前药和乙酰水杨酸。虽然上述专利宣称该前药在进入血液后可以回到母药乙酰水杨酸，而不是水杨酸衍生物(即脱去乙酰基后的化合物)。但是，在实际使用过程中，事实并非如此。因此， 这样的化合物在应用上受到较大的局限性。
因此，本领域迫切需要寻找到一种新的乙酰水杨酸的前药克服现有化合物的局限性。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明一方面提供了一种式1表示的化合物，
Figure PCTCN2019128617-appb-000001
其中，R 1和R 2各自独立地表示H、取代或未取代的C 1-C 30烷基、取代或未取代的C 1-C 30烷氧基、取代或未取代的C 2-C 30烯基、取代或未取代的C 6-C 30芳基、取代或未取代的C 7-C 30芳烷基或取代或未取代的C 3-C 30环烷基，或者R 1和R 2与它们连接的N一起形成4-、5-、6-或7-元杂环；
R 3表示取代或未取代的C 1-C 12烷基；
n表示0-20的整数。
在本申请的一个优选实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 1-C 30烷基，优选取代或未取代的C 1-C 20烷基，更优选取代或未取代的C 1-C 15烷基，还要更优选取代或未取代的C 1-C 10烷基，最优选取代或未取代的C 1-C 6烷基(例如甲基或乙基)；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 1-C 30烷氧基，优选取代或未取代的C 1-C 20烷氧基，更优选取代或未取代的C 1-C 15烷氧基，还要更优选取代或未取代的C 1-C 10烷氧基，最优选取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 2-C 30烯基，优选取代或未取代的C 2-C 20烯基，更优选取代或未取代的C 2-C 15烯基，还要更优选取代或未取代的C 2-C 10烯基，最优选取代或未取代的C 2-C 6烯基；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 6-C 30芳基，优选取代或未取代的C 6-C 20芳基，更优选取代或未取代的C 6-C 15芳基，最优选取代或未取代的C 6-C 10芳基；或者R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 7-C 30芳烷基，优选取代或未取代的C 7-C 20芳烷基，更优选取代或未取代的C 7-C 15芳烷基，最优选取代或未取代的C 7-C 10芳烷基；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 3-C 30环烷基，优选取代或未取代的C 3-C 20环烷基，更优选取代或未取代的C 3-C 10环烷基，最优选取代或未取代的C 3-C 6环烷基。
在本申请的一个优选实例中，R 3表示取代或未取代的C 1-C 12烷基，优选取代或未取代的C 1-C 6烷基，更优选取代或未取代的C 1-C 4烷基，最优选甲基。
在本申请的一个优选实例中，n优选1-20的整数，更优选2-15的整数，还要优选2-10，最优选1、2、3、4、5、6。
在本申请的一个优选实例中，所述取代的基团中的取代基包括氘、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、(C 1-C 30)烷基(优选(C 1-C 6)烷基)、(C 2-C 30)烯基(优选(C 2-C 6)烯基)、(C 1-C 30)烷氧基(优选(C 1-C 6)烷氧基)、(C 1-C 30)烷硫基(优选(C 1-C 6)烷硫基)、(C 3-C 30)环烷基(优选(C 3-C 6)环烷基)、(C 6-C 30)芳基(优选(C 6-C 14)芳基或C 6芳基或苯基)或氨基。
在本申请的一个优选实例中，式(1)表示的化合物选自：
2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺，
2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基乙酰胺，
2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N-乙基乙酰胺，
2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N-甲基乙酰胺，
2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-乙酰环乙胺，
2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-乙酰哌啶，
3-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基丙酰胺，
3-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基丙酰胺，
4-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基丁酰胺，
4-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基丁酰胺，
5-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基戊酰胺，
5-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基戊酰胺。
本发明另一方面提供了本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐(例如2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺)的晶体，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：12.2°±0.2°，18.1°±0.2°，21.8°±0.2°，24.4°±0.2°，29.4°±0.2°，30.6°±0.2°，31.9°±0.2°，36.6°±0.2°。或者，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：9.4°±0.2°，10.3°±0.2°，12.2°±0.2°，18.1°±0.2°，21.8°±0.2°，24.4°±0.2°，29.4°±0.2°，30.6°±0.2°，31.9°±0.2°，36.6°±0.2°。
优选地，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰：20.4°±0.2°，25.8°±0.2°，27.0°±0.2°，28.4°±0.2°，28.8°±0.2°，32.9°±0.2°。
在本发明的一个实施方案中，提供了2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺的晶体，其X-射线粉末衍射结果见下表5。
在一个实施方案中，本发明所述X-射线粉末衍射的测量条件包括：Cu-Kα，测试温度：25℃；更优选，所述X-射线粉末衍射的条件还包括：管压/管流：40kV-45kV/40mA；扫描角度：3°-60°； 还要优选，所述X-射线粉末衍射使用的检测仪器为：Panalytical X’ Pert Powder粉末X射线衍射仪。
本发明还有一方面提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体，以及药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物是由治疗有效量的式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体，以及药学上可接受的载体组成的。优选地，所述药物组合物的剂型为经皮给药剂型或经粘膜给药剂型；或者，所述药物组合物的剂型选自贴剂、栓剂、滴剂、搽剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。
在本申请的一个优选实例中，所述药物组合物用于治疗乙酰水杨酸适应症；优选地，所述乙酰水杨酸适应症为疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病；或者，所述药物组合物用于抗血小板凝聚；或者，所述药物组合物用于预防心脑血管疾病。
本发明另一方面提供了式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体在制备治疗乙酰水杨酸适应症药物中的应用。优选地，所述药物的剂型为经皮给药剂型或经粘膜给药剂型；或者，所述药物的剂型选自贴剂、栓剂、滴剂、搽剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。
在本申请的一个优选实例中，所述乙酰水杨酸的适应症包括疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病；或者，所述药物为抗血小板凝聚药物；或者，所述药物用于预防心脑血管疾病；或者，所述应用的对象是灵长类动物(例如猴或人)，优选是人。
附图说明
图1描述了2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺与乙酰水杨酸在大鼠体内透皮后的血浆浓度。
图2描述了2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺与2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐对猴血小板聚集的抑制作用。
图3描述了2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺晶体的红外吸收光谱图。
具体实施方案
在本说明书中，如果没有特别的说明，所涉及的各组分或其优选组分可以相互组合形成新的技术方案。
在本说明书中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以 相互组合形成新的技术方案。
在本说明书中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本说明书中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的含量之和为100％。
在本说明书中，如果没有相反的说明，组合物中各组分的份数之和可以为100重量份。
在本说明书中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本说明书中，除非有其他说明，整数数值范围“a-b”表示a到b之间的任意整数组合的缩略表示，其中a和b都是整数。例如整数数值范围“1-N”表示1、2……N，其中N是整数。
在本说明书中，除非有其他说明，“其组合”表示所述各元件的多组分混合物，例如两种、三种、四种以及直到最大可能的多组分混合物。
如果没有特别指出，本说明书所用的术语“一种”指“至少一种”。
如果没有特别指出，本说明书所述的百分数(包括重量百分数)的基准都是所述组合物的总重量。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“C n-C m”表示一种有机基团，所述n和m都是整数，其每个基团可包含n-m个碳原子。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“烷基”表示一种饱和烃基，其可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、无机和正己基。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“环烷基”表示包含一个或多个环烷基环的饱和烃基，例如环戊基、环辛基和金刚烷基。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“烷氧基”表示由烷基加上氧原子构成的单价基团-RO(例如甲氧基)。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“芳基”表示包含一个或多个六元碳环的单价不饱和烃基，其中不饱和度可由三个共轭酸碱表示，所述芳基中的一个或多个环中的碳原子可被羟基、烷基、烯基、卤素、卤代烷基、单环芳基或氨基取代，所述芳基例如但不限于苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、二甲基苯基、三甲基苯基、氯代苯基、三氯甲基苯基、三异丁基苯基、三苯乙烯基苯基和氨基苯基。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“芳烷基”表示一个或多个芳基取代的烷基，例 如一个或多个(C 6-C 14)芳基取代的(C 1-C 18)烷基，比如苯基甲基、苯基乙基和三苯基甲基。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“烯基”表示包含一个或多个碳碳双键的不饱和直链或支链烃基，例如不饱和直链或支链(C 2-C 22)烃基，比如乙烯基、正丙烯基和异丙烯基。
在本说明书中，如果没有其它说明，术语“取代”或“取代的”或其类似表示基团包含一个或多个取代基，所述取代基包括但不限于氘、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、(C 1-C 30)烷基(优选(C 1-C 6)烷基)、(C 2-C 30)烯基(优选(C 2-C 6)烯基)、(C 1-C 30)烷氧基(优选(C 1-C 6)烷氧基)、(C 1-C 30)烷硫基(优选(C 1-C 6)烷硫基)、(C 3-C 30)环烷基(优选(C 3-C 6)环烷基)、(C 6-C 30)芳基(优选(C 6-C 14)芳基或C 6芳基或苯基)或氨基。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式。可以分别为一个或多个下限，和一个或多个上限。给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的。选定的下限和上限限定了特别范围的边界。所有可以这种方式进行限定的范围是包含和可组合的，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，针对特定参数列出了60－120和80－110的范围，理解为60－110和80－120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1－3、1－4、1－5、2－3、2－4、和2－5。
具体而言，本发明提供了一种式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2019128617-appb-000002
其中，R 1和R 2各自独立地表示H、取代或未取代的C 1-C 30烷基、取代或未取代的C 1-C 30烷氧基、取代或未取代的C 2-C 30烯基、取代或未取代的C 6-C 30芳基、取代或未取代的C 7-C 30芳烷基或取代或未取代的C 3-C 30环烷基，或者R 1和R 2与它们连接的N一起形成4-、5-、6-或7-元杂环；
R 3表示取代或未取代的C 1-C 12烷基；
n表示0-20的整数。
在本说明书的一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 1-C 30烷基，优选取代或未取代的C 1-C 20烷基，更优选取代或未取代的C 1-C 15烷基，还要更优选取代或未取代的C 1-C 10烷基，最优选取代或未取代的C 1-C 6烷基。在本说明书的另一个实例中，R 1和R 2各自独立地表 示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在本说明书的一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 1-C 30烷氧基，优选取代或未取代的C 1-C 20烷氧基，更优选取代或未取代的C 1-C 15烷氧基，还要更优选取代或未取代的C 1-C 10烷氧基，最优选取代或未取代的C 1-C 6烷氧基。在本说明书的另一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
在本说明书的一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 2-C 30烯基，优选取代或未取代的C 2-C 20烯基，更优选取代或未取代的C 2-C 15烯基，还要更优选取代或未取代的C 2-C 10烯基，最优选取代或未取代的C 2-C 6烯基。在本说明书的另一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示乙烯基、丙烯基或丁烯基。
在本说明书的一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 6-C 30芳基，优选取代或未取代的C 6-C 20芳基，更优选取代或未取代的C 6-C 15芳基，最优选取代或未取代的C 6-C 10芳基。在本说明书的另一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示苯基或萘基。
在本说明书的一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 7-C 30芳烷基，优选取代或未取代的C 7-C 20芳烷基，更优选取代或未取代的C 7-C 15芳烷基，最优选取代或未取代的C 7-C 10芳烷基。在本说明书的另一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示苯基甲基、苯基乙基或萘基甲基。
在本说明书的一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 3-C 30环烷基，优选取代或未取代的C 3-C 20环烷基，更优选取代或未取代的C 3-C 10环烷基，最优选取代或未取代的C 3-C 6环烷基。在本说明书的另一个实例中，R 1和R 2各自独立地表示环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本说明书的一个实例中，R 3表示取代或未取代的C 1-C 12烷基，优选取代或未取代的C 1-C 6烷基，更优选取代或未取代的C 1-C 4烷基，最优选甲基。
在本说明书的一个实例中，n表示0-20的整数，优选1-20的整数，更优选2-15的整数，还要优选2-10，最优选2-6的整数。在本说明书的另一个实例中，n表示1、2、3、4、5和6。
在本说明书的一个实例中，所述取代的基团中的取代基包括但不限于氘、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、(C 1-C 30)烷基(优选(C 1-C 6)烷基)、(C 2-C 30)烯基(优选(C 2-C 6)烯基)、(C 1-C 30)烷氧基(优选(C 1-C 6)烷氧基)、(C 1-C 30)烷硫基(优选(C 1-C 6)烷硫基)、(C 3-C 30)环烷基(优选(C 3-C 6)环烷基)、(C 6-C 30)芳基(优选(C 6-C 14)芳基或C 6芳基或苯基)或氨基。在本说明书的另一个实例中，所述取代的基团中的取代基包括但不限于卤素、氰基、硝基、羟基、氨基、(C 1-C 6)烷氧基或优选(C 1-C 6)烷基。
在本说明书的一个实例中，式(1)表示的化合物选自：
Figure PCTCN2019128617-appb-000003
在本说明书中，除非另有说明，式(1)表示的化合物一般包括其药学上可接受的盐，例如但不限于药学上可接受的盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐或硝酸盐。
乙酰水杨酸已经被证明有抗炎、镇痛、退热、抗风湿作用、抑制血小板聚集等作用，而水杨酸只有抗炎、镇痛和退热作用。
如上所述，本申请所述的阿司匹林衍生物(即阿司匹林前药)包含两个酯键，一个(乙酰基)来自水杨酸自身，一个是改性基团带来的。上述阿司匹林前药的两个酯基都能被人血浆中的酶迅速剪切。如后面的实施例所证实的，本申请所述的阿司匹林衍生物在血浆中先被酶脱除改性基团，然后在脱除乙酰基，即在血浆中存在乙酰水杨酸(阿司匹林)。而CN 101484415B所公开的阿司匹林前药在血浆中先脱除乙酰基，再脱除改性基团，即血浆中并不存在乙酰水杨酸(阿司匹林)或者存在的量极少。因此，本申请所述阿司匹林衍生物能够保留阿司匹林的所有治疗效果，而CN 101484415 B所公开的阿司匹林前药只能保留水杨酸的治疗效果。
尽管中国专利CN 101484415B提到其阿司匹林前药在进入血液后可以回到母药乙酰水杨酸，而不是水杨酸衍生物(即脱去乙酰基后的化合物)。但是，该专利所用的测试方法是将全血稀释20倍，这降低了血浆中酶的活性。在稀释倍数较低(例如本申请所述的10倍，具体参见后面的实施例)以及体内实验(即不稀释，具体参见后面的实施例)的情况下，CN 101484415B所述的阿司匹林前药进入血液后并不存在大量的阿司匹林(水杨酸)，或者不具有抗血小板聚集的作用。
本申请所述式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体可以通过经皮给药或经粘膜给药进入血液，并且其在灵长类(例如猴、人体)血浆中代谢成乙酰水杨酸。因此，本申请所述式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐真正起到其原药(阿司匹林)的非甾体抗炎药的功效(例如抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚)，同时，可避免普通非甾体抗炎药口服产生的胃肠道不良反应。
本申请所述式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体可以治疗乙酰水杨酸(阿司匹林)的适应症，包括疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病。特别是，通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体可作为抗血小板凝聚药物，因为抗血小板凝聚仅仅是乙酰水杨酸的药效作用，而非水杨酸的药效作用。并且，抗血小板凝聚也是治疗或者预防心脑血管疾病的关键。
在本说明书的一个实施方案中，所述乙酰水杨酸适应症选自疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病。在另一个的实施方案中，所述治疗乙酰水杨酸适应症为抗血小板凝聚。
本发明另一方面还提供了一种药物组合物，它包含治疗有效量的所述式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体，以及药学上可接受的载体。优选地，所述药物组合物由治疗有效量的所述式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体，以及药学上可接受的载 体组成的。
在本说明书中，除非另有说明，术语“包含……”指的是所述药物组合物中还可以含有任何其它组分，这些组分可以以任何含量存在，只要以该含量存在的该组分是人体可接受的，并对于本发明药物组合物中活性成分的活性没有负面影响即可。
在本说明书中，除非另有说明，术语“药学上可接受的载体”应当与本发明药物组合物中的活性成分(式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐)相容，即能与其共混而不会在通常情况下大幅度降低药物的疗效。可作为“药学上可接受的载体”包括但不限于：糖类，如乳糖、葡萄糖、蔗糖、海藻糖；淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉；纤维素或其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、甲基纤维素；西黄蓍胶粉末；明胶；滑石粉；凡士林；固体润滑剂，如硬脂酸、硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油、可可油；醇类，如乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇；氨基己酸，海藻酸；乳化剂，如吐温；润湿剂，如月桂基硫酸钠；着色剂；调味剂；压片剂；抗氧化剂；药用防腐剂；无热原水；等渗盐溶液；缓冲液等，或其组合。
在一个的实施方案中，所述药物组合物用于治疗乙酰水杨酸适应症。在另一个实施方案中，所述药物组合物用于治疗疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病。在还有一个实施方案中，所述药物组合物用于抗血小板凝聚。或者，所述药物组合物用于预防心脑血管疾病
优选地，所述药物组合物的给药方式为经皮给药或经粘膜给药。所述药物组合物的给药对象为灵长类动物，更优选为人类。所述药物组合物的剂型为经皮给药剂型或经粘膜给药剂型；更优选地，所述药物组合物剂型选自贴剂、栓剂、滴剂、搽剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。
在一个具体的实施方案中，所述药物组合物为包含式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体溶解于50％的乙醇中，形成5％的搽剂。在使用时，患者可将该搽剂涂抹于躯干或四肢处的皮肤，每天2次，每次使用0.5-2ml，用于预防心脑血管疾病的发生(抗血小板凝集的作用)。本申请还有一个方面提供了式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体在制备治疗乙酰水杨酸适应症药物中的应用，或者提供了式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体在治疗乙酰水杨酸适应症中的应用，或者提供了用于治疗乙酰水杨酸适应症的式(1)所示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体，或者提供了使用式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体治疗乙酰水杨酸适应 症的方法。
在一个实施方案中，乙酰水杨酸(阿司匹林)的适应症包括但不限于疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病。特别是，式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐或本申请式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体可作为抗血小板凝聚药物，因为抗血小板凝聚仅仅是乙酰水杨酸的药效作用，而非水杨酸的药效作用。
在一个实施方案中，所述乙酰水杨酸适应症选自疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病。在另一个实施方案中，所述治疗乙酰水杨酸适应症为抗血小板凝聚。在还有一个实施方案中，所述药物用于预防心脑血管疾病。
在本申请的一个实施方案中，所述应用或方法的对象是灵长类动物(例如猴或人)，优选是人。
本申请还进一步提供了一种式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶型。优选地，提供了2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺的晶型。该晶型的具体制备方法见实施例1。在本申请的一个优选实例中，所述晶型是将式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐用有机溶剂(优选乙酸乙酯/石油醚)重结晶得到的。
下面将结合实施例进一步详细地描述本发明。然而应当理解，列举这些实施例只是为了起说明作用，而并不是用来限制本发明的范围。
实施例1：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺的制备
将乙酰水杨酸(360.23g，2.0mol，1.0eq)和2-氯-二乙基乙酰胺(299.89g，2.0mol，1.0eq)加入3L的三口烧瓶中，溶于乙酸乙酯(1.5L)，加入三乙胺(202.34g，2.0mol，1.0eq)和碘化钠(30.21g，0.2mol，0.1eq)，搅拌升温，油浴80℃时开始回流，继续搅拌4小时；冷却至室温，过滤，滤液分别用2M HCl(800mL)、5％碳酸氢钠水溶液(800mL)和饱和氯化钠溶液(800mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥4小时。过滤，滤液浓缩得到黄色固体，即得到目标化合物粗品。
在加热回流条件下，向目标化合物粗品中连续加入乙酸乙酯/石油醚(1/1,V/V)混合液搅拌混合，直至完全溶解。其中目标化合物粗品与乙酸乙酯/石油醚(1/1,V/V)混合液的最终质量体积比为1：3。缓慢冷却至25℃，析出白色晶体，抽滤后进行固体真空旋干。
HPLC：99.8％(271nm)，收率：37.2％；熔点：76.0-77.0℃。
HNMR(CDCl3)：δ(ppm)：8.15(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.58-7.54(m,1H),7.31(td,J＝7.5,1.0Hz,1H),7.11(dd,J＝6.0,2.0Hz,1H),4.80(s,2H),3.41(q,J＝7.0Hz,2H),3.29(q,J＝7.0Hz,2H),2.34(s,3H),1.24(t,J＝7.0Hz,3H),1.15(t,J＝7.0Hz,3H)。
CNMR(CDCl3)：δ(ppm)：169.7,165.2,164.0,150.8,134.0,132.1,126.0,123.7,122.8,61.8,41.0,40.4,19.0,14.2,12.9。
实施例2：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺大鼠体内透皮试验
将12只SD大鼠分为2组，分别是乙酰水杨酸透皮给药组和2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺透皮给药组。分组和给药信息如表1：
表1
Figure PCTCN2019128617-appb-000004
注1：大鼠体重以200g计算。
注2：NMP：N-甲基吡咯烷酮。
注3：两种化合物是等摩尔的剂量。
试验步骤如下：
1)脱毛与分组：大鼠适应性喂养后，用宠物剃毛器对大鼠背部剃毛。称重后，按体重随机分为2组。
2)给药：用移液枪分别吸取1.2mL两种化合物的溶液，均匀涂抹在剃毛区域。给药后大鼠单笼饲养。
3)取血：给药后1、2、4、6、8、10和24小时分别取血0.3ml至抗凝的EP管中，8000rpm离心5min分离血浆。
4)HPLC检测：将50μl血浆转移至含300μl乙腈的离心管中，涡旋混匀后，4℃12000rpm离心10min，取上清液过0.22μm的有机相滤膜后HPLC检测分析，检测血浆水杨酸浓度(乙酰水杨酸在体内血浆中的半衰期很短，较难测定，因此选择检测血浆中水杨酸的浓度)。
5)HPLC流动相条件：0.1％三氟乙酸水相(1000ml水+1ml三氟乙酸)：乙腈＝55:54等度洗脱。
实验结果图1。结果显示，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺透皮给予SD大鼠后，血浆中水杨酸C max为44.37μg/mL；而等摩尔剂量的乙酰水杨酸透皮给药后，血浆中水杨酸C max为1.06μg/mL。因此，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺在大鼠体内的透皮性能远大于乙酰水杨酸。
实施例3：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺、2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐血浆代谢稳定性试验
一个好的乙酰水杨酸衍生物在血浆中应该能很快回到乙酰水杨酸。我们将2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺与中国专利CN 101484415B公开的另一种乙酰水杨酸衍生物2-(二乙氨基)乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐进行了比较，以判断两种衍生物的乙酰水杨酸的转化率。
称取29.30mg 2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺粉末，溶于1mL乙腈溶液中，配制成浓度为100μM/mL的母液待用。称取31.58mg 2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐粉末，溶于1mL ddH 2O中，配制成浓度为100μM/mL的母液待用。分别取50μl 2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺母液和2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐母液(浓度均为100μM/mL)转移至5mL的10％的猴血浆稀释液中。稀释后的药物浓度均为1μM/mL，37℃孵育反应。血浆稀释液与2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺混匀后的0min、5min、15min、30min、60min、120min、240min进行HPLC检测。血浆稀释液与2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐混匀后的0min、10min、30min、60min、120min、240min、360min、480min进行HPLC检测。HPLC流动相条件：0.1％三氟乙酸水相(1000ml水+1ml三氟乙酸)：乙腈＝55:54等度洗脱。
经计算，结果显示，母药2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺起始浓度为221.81μg/mL，5min降低至179.97μg/mL，在15min后不能检测到。代谢物乙酰水杨酸的最高浓度为141.83μg/ml(相当于0.7872μM/ml)，出现在30min，转化率为78.72％。具体见表2。
乙酰水杨酸转化率＝(乙酰水杨酸摩尔浓度/药物初始摩尔浓度)×100％
注：此处的药物初始摩尔浓度为1μM/mL。
表2
时间 乙酰水杨酸(μg/ml) 水杨酸(μg/ml)
0min 5.32 0.27
5min 56.74 11.45
15min 139.88 42.15
30min 141.83 44.60
60min 135.97 47.59
120min 112.72 51.64
240min 104.85 61.89
经计算，结果显示，母药2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐起始浓度为261.90μg/mL，10min后含量降至3.09μg/mL，在30min已检测不到。代谢物乙酰水杨酸的最高浓度为8.09μg/mL(相当于0.0449μM/ml)，出现在10min，最高转化率仅为4.49％。具体见表3。
表3
时间 乙酰水杨酸(μg/ml) 水杨酸(μg/ml)
0min 1.75 1.08
10min 8.09 106.91
30min 7.86 161.00
60min 7.74 161.99
120min 7.15 163.24
240min 5.78 164.55
360min 5.56 166.57
480min 4.44 161.63
除了考察2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺和2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐在猴血浆中的代谢情况，发明人对两种化合物在其他物种10％稀释的血浆中的代谢也进行了测试，具体结果见表4。结果显示，相比啮齿类动物(大鼠、小鼠)、犬等，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺在灵长类动物(包括人)的血浆中乙酰水杨酸的转化率很高，其代谢具有种属特异性。而2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐在测试的所有物种血浆中乙酰水杨酸的转化率均小于6％，其均主要代谢为水杨酸。
表4两种化合物在不同物种血浆代谢情况的比较
Figure PCTCN2019128617-appb-000005
注：BLOQ指低于定量下限。
综上所述，在灵长类动物(包括人)的血浆中，本发明式(1)表示的化合物(例如2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺)主要代谢为乙酰水杨酸，即其为真正意义上的阿司匹 林前药。而2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐则主要代谢为水杨酸，其只能算水杨酸的前药。
实施例4：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺和2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐对猴血小板聚集的抑制作用
将12只雄性食蟹猴分为三组(每组4只)，分别为空白组、2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐处理组和2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺处理组。将2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐溶解于ddH 2O中，配制成200mg/ml溶液，将2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺溶解于50％乙醇溶液中，配制成50mg/ml溶液。2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐处理组的给药剂量为60mg/kg，即0.3ml/kg；2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺处理组的给药剂量为70mg/kg，即1.4ml/kg。按照猴子体重，计算出给药体积。将猴子背部的毛发剃去，将药物均匀地涂抹于裸露的皮肤，每天连续给药，持续给药四周。给药前取空白血，给药后每周取血一次，分别检测血小板聚集能力(诱导剂为1mM花生四烯酸)。
血小板聚集能力的结果见图2。结果显示，给予2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺处理后，从第2周起血液中血小板的聚集率出现了大幅度的下降并且一直持续到实验结束，表明2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺透皮给药后对血小板聚集有明显的抑制作用。而2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐处理后血小板的聚集率保持在50％左右，与空白组接近，表明2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐并不能有效抑制血小板的聚集。
这个结果与实施例3的结果吻合，即2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺在猴血浆中乙酰水杨酸的转化率高达78.72％，该化合物在血浆中优先水解酯基生成乙酰水杨酸，再脱去乙酰基代谢成水杨酸，这个与乙酰水杨酸的代谢次序相同(真正意义上的乙酰水杨酸前药)，因此该化合物能够有效抑制血小板的聚集。而2-(二乙氨基)-乙基-2-乙酰氧基苯甲酸酯盐酸盐则在血浆中优先水解脱去乙酰基(类似形成了一个水杨酸的前药)，再脱去透皮基团代谢成水杨酸，因此，其没有抗血小板聚集的作用(水杨酸无抗血小板聚集的作用)。
实施例5：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺晶体的X-射线粉末衍射测定
取实施例1所得到的2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N，N-二乙基乙酰胺的晶体进行X-射线粉末衍射，使用的检测仪器为：Panalytical X’ Pert Powder粉末X射线衍射仪；测量条件：Cu-Kα；管压/管流：40kV/40mA；扫描角度：3.0131°-59.9791°；扫描步长：0.0260°；发射狭缝：0.2177；测试温度：25℃。得到的数据如表5所示。
表5
Figure PCTCN2019128617-appb-000006
Figure PCTCN2019128617-appb-000007
实施例6：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺晶体的红外吸收光谱测定
取实施例1所得到的2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N，N-二乙基乙酰胺的晶体进行红外吸收光谱测定，使用仪器为Nicolet iZ10傅立叶变换红外光谱仪。使用溴化钾压片法；样品扫描次数：32；背景扫描次数：32；分辨率：4.000；采样增益：1.0；动镜速度：0.4747；光阑：150.00。得到的红外吸收光谱如图3所示。
实施例7：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺晶体的稳定性研究
取实施例1所得到的2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N，N-二乙基乙酰胺晶体，置于25℃±2℃条件下，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，检测有关物质与含量。有关物质与含量均采用高效液相检测(外标法)。结果显示，本发明所述晶体在25℃±2℃条件下放置12个月，其稳定性非常好。具体数据见表6所示。
其中，检测的高效液相条件如下：
色谱柱：Inertsil ODS C18，4.6×250mm，5μm
检测波长：276nm，303nm
柱温：33℃
流速：1.0mL/min
进样量：10μL
流动相：0.1％四氢呋喃水溶液：乙腈＝55:45
运行时间：15min
表6 2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N，N-二乙基乙酰胺晶体的稳定性数据
Figure PCTCN2019128617-appb-000008
尽管本发明描述了具体的例子，但是有一点对于本领域技术人员来说是明显的，即在不脱离本发明的精神和范围的前提下可对本发明作各种变化和改动。因此，所附权利要求覆盖了所有这些在本发明范围内的变动。

Claims (12)

  1. 一种式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2019128617-appb-100001
    其中，R 1和R 2各自独立地表示H、取代或未取代的C 1-C 30烷基、取代或未取代的C 1-C 30烷氧基、取代或未取代的C 2-C 30烯基、取代或未取代的C 6-C 30芳基、取代或未取代的C 7-C 30芳烷基或取代或未取代的C 3-C 30环烷基，或者R 1和R 2与它们连接的N一起形成4-、5-、6-或7-元杂环；
    R 3表示取代或未取代的C 1-C 12烷基；
    n表示0-20的整数。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 1-C 30烷基，优选取代或未取代的C 1-C 20烷基，更优选取代或未取代的C 1-C 15烷基，还要更优选取代或未取代的C 1-C 10烷基，最优选取代或未取代的C 1-C 6烷基(例如甲基或乙基)；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 1-C 30烷氧基，优选取代或未取代的C 1-C 20烷氧基，更优选取代或未取代的C 1-C 15烷氧基，还要更优选取代或未取代的C 1-C 10烷氧基，最优选取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 2-C 30烯基，优选取代或未取代的C 2-C 20烯基，更优选取代或未取代的C 2-C 15烯基，还要更优选取代或未取代的C 2-C 10烯基，最优选取代或未取代的C 2-C 6烯基；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 6-C 30芳基，优选取代或未取代的C 6-C 20芳基，更优选取代或未取代的C 6-C 15芳基，最优选取代或未取代的C 6-C 10芳基；或者R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 7-C 30芳烷基，优选取代或未取代的C 7-C 20芳烷基，更优选取代或未取代的C 7-C 15芳烷基，最优选取代或未取代的C 7-C 10芳烷基；或者，R 1和R 2各自独立地表示取代或未取代的C 3-C 30环烷基，优选取代或未取代的C 3-C 20环烷基，更优选取代或未取代的C 3-C 10环烷基，最优选取代或未取代的C 3-C 6环烷基。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R 3表示取代或未取代 的C 1-C 12烷基，优选取代或未取代的C 1-C 6烷基，更优选取代或未取代的C 1-C 4烷基，最优选甲基。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n优选1-20的整数，更优选2-15的整数，还要优选2-10，最优选1、2、3、4、5、6。
  5. 如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代的基团中的取代基包括氘、卤素、氰基、羧基、硝基、羟基、(C 1-C 30)烷基(优选(C 1-C 6)烷基)、(C 2-C 30)烯基(优选(C 2-C 6)烯基)、(C 1-C 30)烷氧基(优选(C 1-C 6)烷氧基)、(C 1-C 30)烷硫基(优选(C 1-C 6)烷硫基)、(C 3-C 30)环烷基(优选(C 3-C 6)环烷基)、(C 6-C 30)芳基(优选(C 6-C 14)芳基或C 6芳基或苯基)或氨基。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，式(1)表示的化合物选自：2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基乙酰胺，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基乙酰胺，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N-乙基乙酰胺，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N-甲基乙酰胺，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-乙酰环乙胺，2-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-乙酰哌啶，3-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基丙酰胺，3-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基丙酰胺，4-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基丁酰胺，4-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基丁酰胺，5-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二乙基戊酰胺，5-[2-(乙酰氧基)苯甲酰氧基]-N,N-二甲基戊酰胺。
  7. 权利要求1-6中任一项式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐的晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：12.2°±0.2°，18.1°±0.2°，21.8°±0.2°，24.4°±0.2°，29.4°±0.2°，30.6°±0.2°，31.9°±0.2°，36.6°±0.2°；或者，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角有特征峰：9.4°±0.2°，10.3°±0.2°，12.2°±0.2°，18.1°±0.2°，21.8°±0.2°，24.4°±0.2°，29.4°±0.2°，30.6°±0.2°，31.9°±0.2°，36.6°±0.2°。
  8. 如权利要求7所述的晶体，其特征在于，所述晶体的X-射线粉末衍射(XRPD)图上在下述2θ角还有特征峰20.4°±0.2°，25.8°±0.2°，27.0°±0.2°，28.4°±0.2°，28.8°±0.2°，32.9°±0.2°。
  9. 一种药物组合物，它包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7或8所述的晶体，以及药学上可接受的载体；优选地，所述药物组合物是由治疗有效量的权利要求1-6中任一项式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7或8所述的晶体，以及药学上可接受的载体组成的；或者，所述药物组合物的剂型为经皮给药剂型或经粘膜给药剂型；或者，所述药物组合物的剂型选自贴剂、栓剂、滴剂、搽剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。
  10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗乙酰水杨酸适应症；优选地，所述乙酰水杨酸适应症为疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病 或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病；或者，所述药物组合物用于抗血小板凝聚；或者，所述药物组合物用于预防心脑血管疾病。
  11. 权利要求1-6中任一项式(1)所示化合物或其药学上可接受的盐或权利要求7或8所述的晶体在制备治疗乙酰水杨酸适应症药物中的应用；优选地，所述药物的剂型为经皮给药剂型或经粘膜给药剂型；或者，所述药物的剂型选自贴剂、栓剂、滴剂、搽剂、凝胶剂、软膏剂、喷雾剂、气雾剂、或粉雾剂。
  12. 如权利要求11所述的应用，其特征在于，所述乙酰水杨酸的适应症包括疼痛、发热、炎症、风湿、关节炎、癌症、糖尿病或其并发症、痴呆、心血管疾病、脑血管疾病；或者，所述药物为抗血小板凝聚药物；或者，所述药物用于预防心脑血管疾病；或者，所述应用的对象是灵长类动物(例如猴或人)，优选是人。
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