WO2020129876A1 - イソキノリンスルホンアミドの新規な形態 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to a novel form of isoquinoline sulfonamide compound useful as a medicine.
- N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide monohydrochloride is a compound represented by the following formula (1):
- Patent Document 1 it is shown to be useful as a therapeutic agent for glaucoma and a hypotensive agent.
- the compound (1) namely, Only the hydrochloride salt was known.
- the solid powder of compound (1) When the solid powder of compound (1) is exposed to air for a certain period of time under normal atmosphere, it gradually loses its powdery properties and becomes a highly viscous paste. This is because the compound (1) has a strong hygroscopic property. Such properties not only impose a great burden on pharmaceutical manufacturers, but also require special attention from the viewpoint of quality control during storage, considering the ease of handling as a drug substance. If so, it was a challenge to overcome.
- the compound (1) is classified as a so-called isoquinoline sulfonamide compound, and as a stable crystal of a similar drug to date, 1-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine hydrochloride hemihydrate (patented) Reference 2), (S)-(-)-1-(4-fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride dihydrate (Patent Document 3), ( S)-( ⁇ )-1-(4-Fluoroisoquinolin-5-yl)sulfonyl-2-methyl-1,4-homopiperazine hydrochloride anhydrous (Patent Document 4), (S)-1-(4- Compounds such as chloro-5-isoquinolinesulfonyl)-3-(methylamino)pyrrolidine monohydrochloride (Patent Document 5) are known.
- the present invention provides N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide having desirable physical properties as a drug substance.
- the aim is to obtain stable crystals of the salt of.
- the inventors have found that a stable salt of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide is obtained.
- the compound (2) represented by the following formula exhibits extremely excellent stability. That is, it was found that the compound (2) is an anhydrous dihydrochloride and is stabilized by a salt form different from that of the conventional isoquinolinesulfonamide compound.
- the compound (2) did not exhibit hygroscopicity in the atmosphere as seen in the compound (1), and was stable to heat. Further, the solubility of the compound (2) in the water tended to be better than that of the compound (1).
- the drug substance is crystalline, but when the crystallinity of compounds (1) and (2) was examined by powder X-ray diffraction, compound (1) was found to be amorphous. Although it was revealed, the compound (2) showed crystallinity. From the above, it was revealed that the compound (2) clearly has physicochemical properties suitable as a drug substance as compared with the compound (1).
- the present invention provides the following [1] to [8].
- a pharmaceutical composition comprising sulfonamide dihydrochloride anhydrous and a pharmaceutically acceptable carrier.
- the crystal of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous of the present invention is a compound ( Compared to 1), it has lower hygroscopicity, higher stability to heat, and good solubility in water. Therefore, the anhydrous dihydrochloride (2) of the present invention is a useful salt form having desirable properties as a drug substance.
- 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of compound (2).
- 1 shows a powder X-ray diffraction spectrum of compound (1).
- the infrared absorption spectrum of a compound (2) is shown.
- the infrared absorption spectrum of a compound (1) is shown.
- the differential scanning calorimetric analysis result of a compound (2) is shown.
- the differential scanning calorimetric analysis result of the compound (1) is shown.
- the stability with respect to moisture absorption of a compound (2) and a compound (1) is shown.
- the stability of the compounds (2), (3) and (4) against moisture absorption is shown.
- the heat stability of the compound (2) and the compound (1) is shown.
- the solubility of the compound (2) and the compound (1) in water is shown.
- the N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydride of the present invention can be prepared by the following method.
- the free form of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide is prepared by the method described in Patent Document 1.
- Can be manufactured according to. Crystals of anhydrous dihydrochloride are obtained by adding 2 equivalents or more of hydrochloric acid to the thus obtained solution of the free form in an organic solvent.
- High-purity crystals can be produced by dissolving the obtained crystals in ethanol and water and precipitating the crystals in a polar solvent other than ethanol, such as acetonitrile, 1,4-dioxane, acetone, and isopropyl alcohol. More specifically, the above free form is dissolved in an organic solvent such as dichloromethane 1,4-dioxane or ethanol, and then added with 2 equivalents or more of hydrochloric acid to form anhydrous dihydrochloride crystals.
- the amount of the organic solvent used here may be any amount as long as the free body is dissolved.
- the amount of hydrochloric acid added may be 2 equivalents or more, and it is not necessary to add it in large excess.
- the obtained dihydrochloride crystal is dissolved in ethanol at 30 to 80° C., water is added at the same temperature, and the mixture is stirred to be completely dissolved.
- the amount of ethanol used is preferably 6 to 30 mL per 1 g of dihydrochloride crystals.
- the amount of water used is preferably 1 to 3 mL with respect to 1 g of dihydrochloride crystal.
- a polar solvent other than ethanol such as acetonitrile, 1,4-dioxane, acetone, isopropyl alcohol, etc., is added, and the mixture is cooled to 0 to 30° C., whereby highly pure crystals of the compound (2) of the present invention can be obtained. ..
- the amount of the polar solvent other than ethanol used here is preferably 18 to 90 mL per 1 g of dihydrochloride crystals.
- high-purity crystals are those having a HPLC purity of 99% or more.
- the obtained compound (2) is a crystal, and 2 ⁇ is 6.8 ⁇ 0.1°, 10.0 ⁇ 0.1°, 12.7 ⁇ 0.1°, 14 in the powder X-ray diffraction spectrum. .6 ⁇ 0.1°, 14.8 ⁇ 0.1°, 16.2 ⁇ 0.1°, 17.4 ⁇ 0.1°, 17.8 ⁇ 0.1°, 19.5 ⁇ 0. 1°, 20.0 ⁇ 0.1°, 21.6 ⁇ 0.1°, 24.7 ⁇ 0.1°, 25.5 ⁇ 0.1°, 25.8 ⁇ 0.1°, 29. It has characteristic peaks at 8 ⁇ 0.1°, 39.5 ⁇ 0.1° and 44.9 ⁇ 0.1°.
- powder X-ray diffraction can be measured by irradiation with copper K ⁇ rays.
- the compound (2) has an infrared absorption spectrum of about 703 ⁇ 5, 1143 ⁇ 5, 1165 ⁇ 5, 1174 ⁇ 5, 1325 ⁇ 5, 1655 ⁇ 5, 2558 ⁇ 5, 2634 ⁇ 5, 2691 ⁇ 5. , 3122 ⁇ 5, 3235 ⁇ 5 and 3396 ⁇ 5 cm ⁇ 1 .
- Compound (2) has an endothermic peak at about 237 ⁇ 5° C. in differential scanning calorimetry. Further, the compound (2) shows a water content of 0 to 0.16% in the water content measurement by the Karl Fischer method.
- the compound (2) of the present invention did not show any weight change due to water absorption even when stored in the atmosphere or stored at 50° C./70% RH.
- the compound (1) or the compounds (3) and (4) described in Patent Document 1 under the respective conditions showed an increase in weight due to water absorption and a remarkable change in properties.
- the compound (2) of the present invention was stable even at 70° C., but the compound (1) was unstable, showing a clear change in appearance. From the above results, it was found that the compound (2) of the present invention has lower hygroscopicity and higher thermal stability than the compound (1).
- the compound (2) of the present invention is useful as an active ingredient of a therapeutic agent for glaucoma and an antihypertensive agent.
- the compound (2) of the present invention can be administered orally or parenterally.
- dosage forms include tablets, capsules, granules, powders, injections and eye drops, which can be used in combination with commonly used techniques.
- oral preparations such as tablets, capsules, granules and powders include lactose, mannitol, starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, calcium carbonate, excipients such as calcium hydrogen phosphate, stearic acid, magnesium stearate.
- Lubricants such as talc, starch, binders such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropylmethylcellulose, disintegrating agents such as calcium citrate, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol,
- a coating agent such as silicone resin, a stabilizer such as ethyl paraoxybenzoate and benzyl alcohol, a flavoring agent such as a sweetener, an acidulant, and a flavor may be combined with the compound of the present invention, if necessary, and prepared. ..
- parenteral agents such as injections and eye drops, for example, isotonic agents such as glycerin, propylene glycol, sodium chloride, potassium chloride, sorbitol, mannitol, phosphoric acid, phosphate, citric acid, glacial acetic acid, Buffers such as ⁇ -aminocaproic acid and trometamol, pH adjusting agents such as hydrochloric acid, citric acid, phosphoric acid, glacial acetic acid, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydrogen carbonate, polysorbate 80, polyoxyethylene curing castor Oil 60, Macrogol 4000, purified soybean lecithin, solubilizing or dispersing agents such as polyoxyethylene (160) polyoxypropylene (30) glycol, cellulosic polymers such as hydroxypropylmethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl Thickeners such as pyrrolidone, stabilizers such as ed
- Preservatives or preservatives can be prepared, if necessary, in combination with the compound (2) of the present invention.
- pH is preferably set to 4.0 to 8.0
- osmotic pressure ratio is preferably set to around 1.0.
- the dose of the compound (2) of the present invention can be appropriately selected and used depending on symptoms, age, dosage form and the like.
- an oral preparation usually 0.01 to 1000 mg, preferably 1 to 100 mg can be administered once or in several divided doses per day.
- the concentration of 0.0001% to 10% (w/v), preferably 0.01% to 5% (w/v) is usually administered once or in several divided doses. be able to.
- the daily dose is in the range of 0.1 to 100 mg/human, preferably 1 to 30 mg/human.
- the daily dose is in the range of 1 to 1,000 mg/human, preferably 10 to 30 mg/human. In some cases, lower doses may be sufficient, and conversely, higher doses may be required. It can also be administered in 2 to 3 divided doses per day.
- Example 2 Crystals of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous obtained in Example 1 ( 250 mg) was used in the same manner as in Example 1 and 1,4-dioxane was used instead of acetonitrile to obtain highly pure crystals as white crystals (216 mg). 1 H NMR data was identical to that in the crystals obtained in Example 1.
- Example 3 Crystals of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous obtained in Example 1 ( By using 250 mg) in the same manner as in Example 1 and using acetone instead of acetonitrile, high-purity crystals were obtained as white crystals (200 mg). 1 HNMR was identical to that in the crystals obtained in Example 1.
- Example 4 Crystals of N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydrous obtained in Example 1 ( 250 mg) was used in the same manner as in Example 1, and isopropyl alcohol was used instead of acetonitrile to obtain highly pure crystals as white crystals (120 mg). 1 H NMR was identical to that in the crystals obtained in Example 1.
- Patent Document 1 does not describe a detailed method for preparing the monohydrochloride and the dihydrochloride, but hydrochloric acid added by adding 1 equivalent of hydrochloric acid or 2 equivalents or more of hydrochloric acid to the free compound. The number of molecules can be controlled.
- the high-purity crystal of the compound (2) of the present invention thus obtained was subjected to elemental analysis, powder X-ray diffraction, infrared absorption spectrum measurement, differential scanning calorimetry analysis, and water content measurement. The results are shown below.
- the infrared absorption spectrum of the crystal of the compound (2) of the present invention shows a pattern as shown in FIG. It showed characteristic peaks at 1165, 1174, 1325, 1655, 2558, 2634, 2691, 3122, 3235 and 3396 cm -1 .
- the infrared absorption spectrum of the compound (1) is shown in FIG. As is clear from FIG. 4, the compound (1) had an absorption peak different from that of the compound (2) of the present invention.
- N-[(R)-1- ⁇ (S)-2-hydroxy-2-phenylpropylamino ⁇ propan-2-yl]isoquinoline-6-sulfonamide dihydrochloride anhydride (2) according to the invention is low It is a novel crystal that has not only hygroscopicity but also high stability to heat, has good water solubility, and has extremely desirable properties for use as a drug substance.
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Abstract
Description
また、一般に医薬原体は結晶体であることが望ましいが、化合物(1)及び(2)の結晶性について粉末X線回折により検討したところ、化合物(1)は非晶質性であることが判明したが、化合物(2)は結晶性を示した。
以上のことから、化合物(2)は化合物(1)と比較して、明らかに医薬原体として適した物理化学的性質を有していることが判明した。
〔2〕粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが6.8±0.1°,10.0±0.1°,12.7±0.1°,14.6±0.1°,14.8±0.1°,16.2±0.1°,17.4±0.1°,17.8±0.1°,19.5±0.1°,20.0±0.1°,21.6±0.1°,24.7±0.1°,25.5±0.1°,25.8±0.1°,29.8±0.1°,39.5±0.1°及び44.9±0.1°に特徴的なピークを有するN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔3〕赤外吸収スペクトルにおいて、約703±5,1143±5,1165±5,1174±5,1325±5,1655±5,2558±5,2634±5,2691±5,3122±5,3235±5及び3396±5cm-1に特徴的なピークを有するN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔4〕示差走査熱量分析において約237±5℃に吸熱ピークを有するN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔5〕カールフィッシャー法による水分含量測定において、0~0.16%の水分含量を示す、N-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
〔6〕N-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミドに2当量以上の塩酸を加え、生じた固体をエタノール及び水に溶解し、エタノール以外の極性溶媒で析出させることを特徴とする〔2〕~〔5〕のいずれかに記載のN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶の製造方法。
〔7〕〔1〕~〔5〕のいずれかに記載のN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
〔8〕〔1〕~〔5〕のいずれかに記載のN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の、医薬製造のための使用。
まず、フリー体であるN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミドは特許文献1に記載の方法に従って製造できる。このようにして得られたフリー体の有機溶媒溶液に2当量以上の塩酸を加えれば、二塩酸塩無水物の結晶が得られる。得られた結晶をエタノール及び水に溶解し、アセトニトリル、1,4-ジオキサン、アセトン、イソプロピルアルコール等のエタノール以外の極性溶媒で析出させることにより、高純度の結晶が製造できる。
より詳細には、前記フリー体は、ジクロロメタン1,4-ジオキサン、エタノールのような有機溶媒中に溶解した後に、2当量以上の塩酸を加えることで二塩酸塩無水物の結晶となる。ここで用いる有機溶媒の量は、前記フリー体が溶解する量であればよい。加える塩酸の量は2当量以上であればよく、大過剰に加える必要はない。
得られた二塩酸塩の結晶を30~80℃のエタノールに溶解し、同じ温度で水を加え、攪拌し、完全に溶解させる。ここで、用いられるエタノールの量は、二塩酸塩の結晶1gに対して6~30mLが好ましい。また用いられる水の量は、二塩酸塩の結晶1gに対して1~3mLが好ましい。
続いてアセトニトリル、1,4-ジオキサン、アセトン、イソプロピルアルコール等のエタノール以外の極性溶媒を加え、0~30℃に冷却することで、本発明化合物(2)の高純度の結晶を得ることができる。ここで用いられるエタノール以外の極性溶媒の量は、二塩酸塩の結晶1gに対して18~90mLが好ましい。ここで、高純度の結晶は、HPLC純度で99%以上のものをいう。
本発明の化合物(2)は経口でも、非経口でも投与することができる。投与剤型として錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、点眼剤等が挙げられ、それらは汎用される技術を組み合わせて使用することができる。
また、注射剤、点眼剤等の非経口剤は、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、ソルビトール、マンニトール等の等張化剤、リン酸、リン酸塩、クエン酸、氷酢酸、ε-アミノカプロン酸、トロメタモール等の緩衝剤、塩酸、クエン酸、リン酸、氷酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のpH調節剤、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、マクロゴール4000、精製大豆レシチン、ポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコール等の可溶化又は分散剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等のセルロース系高分子、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の増粘剤、エデト酸、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、汎用のソルビン酸、ソルビン酸カリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、クロロブタノール等の保存又は防腐剤、クロロブタノール、ベンジルアルコール、リドカイン等の無痛化剤を必要に応じて本発明化合物(2)に組み合わせて、調製することができる。
尚、注射剤又は点眼剤の場合、pHは4.0~8.0に設定することが望ましく、また、浸透圧比は1.0付近に設定することが望ましい。
また、点眼剤であれば通常0.0001%~10%(w/v)、好ましくは0.01%~5%(w/v)の濃度のものを1回又は数回に分けて投与することができる。静脈内投与の場合、1日あたり、0.1~100mg/ヒトの範囲、好ましくは、1~30mg/ヒトの範囲である。経口投与の場合、1日あたり、1~1,000mg/ヒトの範囲、好ましくは、10~30mg/ヒトの範囲である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、1日2~3回に分割して投与することもできる。
特許文献1に記載の方法に従って製造されたN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド(0.374g)をエタノール(10mL)に溶解し、室温下、2M塩酸ジエチルエーテル溶液(2mL)を加え、2時間撹拌した。析出した固体をろ過し、減圧乾燥し、結晶を得た(0.378g)。
上記のようにして得られた結晶(33.4g)にエタノール(200mL)を加え、80℃で撹拌しながら、水(40mL)を加え、結晶を完全に溶解した。アセトニトリル(600mL)を加え、室温で2時間攪拌した。析出した固体をろ過し、減圧乾燥し、高純度の白色結晶を得た(25.0g,HPLC純度99.7%)。1HNMR(D2O,δ ppm):0.83(3H,d),1.73(3H,s),2.98(1H,dd),3.19(1H,dd),3.44(1H,d),3.64(1H,d),3.79-3.80(1H,m),7.45(1H,dd),7.53(2H,dd),7.59(2H,dd),8.25(1H,dd),8.51(1H,d),8.62(1H,d),8.69(1H,d),8.73(1H,s),9.74(1H,s).MS m/z400[M+H]+.
実施例1で得たN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶(250mg)を用いて、実施例1と同様の操作にて、アセトニトリルの代わりに、1,4-ジオキサンを用いることで高純度の結晶を白色結晶として得た(216mg)。1HNMRデータは、実施例1で得た結晶におけるそれと同一であった。
実施例1で得たN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶(250mg)を用いて、実施例1と同様の操作にて、アセトニトリルの代わりに、アセトンを用いることで高純度の結晶を白色結晶として得た(200mg)。1HNMRは、実施例1で得た結晶におけるそれと同一であった。
実施例1で得たN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶(250mg)を用いて、実施例1と同様の操作にて、アセトニトリルの代わりに、イソプロピルアルコールを用いることで高純度の結晶を白色結晶として得た(120mg)。1HNMRは、実施例1で得た結晶におけるそれと同一であった。
N-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド一塩酸塩(1)の合成
特許文献1に記載の方法に従って製造されたN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド(1.95g)をジクロロメタン(5mL)及びジエチルエーテル(20mL)に溶解し、室温下、1M塩酸ジエチルエーテル溶液(4.7mL)を加え、2時間撹拌した。その後、析出した固体をろ過し、減圧乾燥し、目的物を白色固体として得た(1.85g,HPLC純度98.4%)。1HNMRデータは、特許文献1に記載のデータと一致した。
(R)-N-{1-(フェネチルアミノ)プロパン-2-イル}イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩(3)の合成
特許文献1に記載の方法に従って、表題の化合物を白色固体として得た。1HNMRデータは、特許文献1に記載のデータと一致した。
N-[(R)-1-{(R)-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩(4)の合成
特許文献1に記載の方法に従って、表題の化合物を白色固体として得た。1HNMRデータは、特許文献1に記載のデータと一致した。
化合物(2)の元素分析(ジェイ・サイエンス・ラボ製マイクロコーダーJM10型)による結果を以下に示した。尚、()内の数値は、本発明の化合物(2)の分子式をC21H27Cl2N3O3Sとした場合の理論値を示す。
C:53.30%(53.39%),H:5.78%(5.76%),N:8.91%(8.89%)
粉末X線回折(リガク製RINT-TTRIII型 広角X線回折装置)において、本発明の二塩酸塩無水物(2)の結晶は、図1のようなパターンを示し、回折角(2θ)6.80°,10.0°,12.7°,14.6°,14.8°,16.2°,17.4°,17.8°,19.5°,20.0°,21.6°,24.7°,25.5°,25.8°,29.8°,39.5°,44.9°に特徴的なピークを示した。また参考までに図2に化合物(1)の粉末X線回折スペクトルを示した。図2から明らかなように化合物(1)は、本発明の化合物(2)とは異なり、非晶質性であった。
赤外分光光度計(Agilent社製FTS7000e)において、本発明の化合物(2)の結晶の赤外吸収スペクトルは、図3のようなパターンを示し、約703,1143,1165,1174,1325,1655,2558,2634,2691,3122,3235及び3396cm-1に特徴的なピークを示した。また参考までに図4に化合物(1)の赤外吸収スペクトルを示した。図4から明らかなように化合物(1)は、本発明の化合物(2)とは異なる吸収ピークであった。
示差走査熱量分析(島津製作所製示差走査熱量計DSC-50)において、本発明の化合物(2)の結晶の吸熱ピークは、図5に示すように237℃であった。また参考までに化合物(1)の示差走査熱量分析の結果を図6に示した。図6から明らかなように化合物(1)は、本発明の化合物(2)とは異なる吸熱ピークであった。
カールフィッシャー法(京都電子工業製カールフィッシャー水分計MKC-610)による本発明の化合物(2)の結晶の水分含量は、0.16%であった。
参考例1で得られた化合物(1)、実施例で得られた本発明の化合物(2)をそれぞれ約100mgずつプラスチック容器に量り取り、大気開放下(25~28℃/67~83%RH)にて、上方及び四方からの風圧及び異物混入等の影響をできる限り受けない状態で7日間静置した。0日目と7日目に試料の重量測定及び外観の観察を行った。
結果を図7に示す。化合物(1)は、7日目の時点で11%の重量増加率を示した。また外観上においても明らかな吸湿現象が見られたことから、水分吸収による重量増加であることが強く示唆された。一方で本発明の化合物(2)は、7日後においても重量増加及び外観上の変化が全く見られなかった。
以上の結果から、本発明の化合物(2)は、化合物(1)と比較して低い吸湿性を有していることが示された。
参考例2及び3で得られた化合物(3)及び(4)、実施例で得られた本発明の化合物(2)の結晶をそれぞれ100mgずつプラスチック容器に量り取り、50℃/70%RH条件下、恒温恒湿器(ヤマト科学株式会社製IH400)内に静置した。
結果を図8に示す。化合物(3)及び(4)では、静置1時間後において、吸湿による著しい外観の変化が見られ、重量もそれぞれ15%、17%の増加率を示した。従って、以降の試験を中止した。一方で本発明の化合物(2)の結晶は、外観上の変化も重量増加も全く見られなかった。また静置3日後においても同様に全く変化は見られず、粉末X線回折のピークのパターンにも変化は見られなかった。
以上の結果から、化合物(3)及び(4)は、本発明化合物(2)の構造類似体の二塩酸塩であるが、明らかに化合物(2)よりも高い吸湿性を示した。
参考例1の化合物(1)、実施例で得られた本発明の化合物(2)の結晶をガラスバイアル瓶に約20mgずつ量り取り、密閉した状態で70℃に保った恒温器(NISSIN製インキュベーターNA-100N)中で14日間保存した。0日目、7日目、14日目における化合物(1)及び本発明の化合物(2)の外観観察及び純度測定(HPLC)を行った。
結果を図9に示す。化合物(1)の固体は、7日目時点でガラスバイアル瓶の底に強く付着し、外観が体積膨張を伴う泡状物へと変化し、著しい性状の変性が認められた。従って、以降の試験を中止した。一方で本発明の化合物(2)の結晶は、14日目においても外観の変化や分解等は認められず、安定であった。また粉末X線回折のピークのパターンにも変化は見られなかった。
参考例1の化合物(1)、本発明の化合物(2)の結晶をガラスバイアル瓶に約100mgずつ量り取り、精製水2mLを加え、密閉した状態で激しく振盪した。液面の揺れが収まるまで静置した後、室温下、水溶液の透明度を目視によって観察した。
結果を図10に示す。化合物(1)の水溶液は半透明状態であった。一方、本発明の化合物(2)の結晶の水溶液は極めて澄明であり、完全に溶けていた。さらに1日後、化合物(1)の水溶液のバイアル瓶の底には沈殿物が確認されたが、本発明の化合物(2)には全く沈殿物は見られなかった。
Claims (8)
- N-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物。
- 粉末X線回折スペクトルにおいて、2θが6.8±0.1°,10.0±0.1°,12.7±0.1°,14.6±0.1°,14.8±0.1°,16.2±0.1°,17.4±0.1°,17.8±0.1°,19.5±0.1°,20.0±0.1°,21.6±0.1°,24.7±0.1°,25.5±0.1°,25.8±0.1°,29.8±0.1°,39.5±0.1°及び44.9±0.1°に特徴的なピークを有するN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
- 赤外吸収スペクトルにおいて、約703±5,1143±5,1165±5,1174±5,1325±5,1655±5,2558±5,2634±5,2691±5,3122±5,3235±5及び3396±5cm-1に特徴的なピークを有するN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
- 示差走査熱量分析において約237±5℃に吸熱ピークを有するN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
- カールフィッシャー法による水分含量測定において、0~0.16%の水分含量を示す、N-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶。
- N-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミドに2当量以上の塩酸を加え、生じた固体をエタノール及び水に溶解し、エタノール以外の極性溶媒で析出させることを特徴とする請求項2~5のいずれか1項記載のN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の結晶の製造方法。
- 請求項1~5のいずれか1項記載のN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれか1項記載のN-[(R)-1-{(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニルプロピルアミノ}プロパン-2-イル]イソキノリン-6-スルホンアミド二塩酸塩無水物の、医薬製造のための使用。
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