WO2020122302A1

WO2020122302A1 - 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법 및 장치

Info

Publication number: WO2020122302A1
Application number: PCT/KR2018/016215
Authority: WO
Inventors: 이희영
Original assignee: 메디칸 주식회사
Priority date: 2018-12-10
Filing date: 2018-12-19
Publication date: 2020-06-18
Also published as: KR20200070764A

Abstract

본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법은 압력만으로 서로 달라 붙지 않는(non cohesive) 경도를 갖는 필러를 제조하는 방법에 있어서, 주사기 압력을 이용하여 필러를 이송관로로 압출 이송시키면 경도에 의해 필러 입자가 부서지면서 입도가 축소되되, 상기 이송관로의 내경을 단계적으로 변경하면서 필러를 반복적으로 압출 이송시키면 필러 입도조절이 가능하다.

Description

생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법 및 장치

본 발명은 생체 적합성 히알루론산 필러 제조 방법 및 장치에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경도가 높은 8% 이상 고 농도의 가교된 히알루론산 필러의 입도를 조절하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법 및 장치에 관한 것이다.

우수한 생체적합성을 가지는 천연 히알루론산은 종간 특이성을 갖지 않고 조직이나 장기특이성을 갖지 않으며 피부의 보습력 증진, 피부 탄력 유지 및 피부 손상 시에 피부 하층부의 손상을 줄여주고 피부의 주요구성 성분인 콜라겐이 세포 사이로의 움직임을 원활하게 하도록 윤활유와 같은 역할도 한다.

그러나 천연 히알루론산을 본연 그대로 사용하게 되면 수용성 상태이므로 체내에서 쉽게 흡수되므로 장기간 흡수를 억제해야 하는 경우 다양한 가교 반응을 거쳐 가교된 히알루론산 하이드로젤 형태로 이용되기도 한다.

이렇게 생체 적용 소재로 사용되는 “가교된 히알루론산 하이드로젤(cross-linked hyaluronic acid)” (이하, '가교필러'라 칭함)은 최근 BDDE( 1,4-Butanediol diglycidyl ether)를 이용한 가교 후에 적당한 입자 크기로 만들어서 미용성형 주사제 용도로 사용량이 급격히 늘고 있다.

이러한, 필러는 물 분자들이 유기 화합물 분자 사이에 포집되고 전체 성분의 대부분을 구성하고 있다. 기존의 BDDE를 이용한 가교필러는 가교 단계에서 혼합의 어려움으로 인해 통상 가교필러의 농도가 8%를 넘지 못하는 것이 일반적이다.

이는 필러의 경도(hardness)가 일정 수준 이하에서 머무르게 되는 것을 의미하고 체내에서 압력이 가해졌을 때 모양이 쉽게 변하면서 가는 혈관으로 유입될 확률이 높아지는 상황을 유발한다.

동시에 체내의 가수 분해되는 단계에서 빠르게 분해되어 흡수되므로 부피 유지 기간에 제한이 발생하는 문제점도 있다.

최근 보고되는 심각한 부작용 사례들은 필러의 사용빈도와 비례하여 증가하고 있고, 대표적인 부작용의 형태는 안면부 시술에서의 색전증(embolism)으로서 특정 혈관이나 특정 이역의 모세관을 차단하게 되고 상당 기간 혈류를 공급 받지 못한 조직이 괴사하는 부작용이다.

관련된 원인으로는 첫 번째, 혈류 유입단계이다.

주사된 젤 입자들이 가는 혈관에 유입되고 역류되어 굵은 혈관으로 이동하는 현상으로서 젤의 입자가 너무 작거나 경도가 낮아 입자가 쉽게 변형됨으로써 작은 혈관에 유입되는 것이 문제의 시작이다.

두 번째로는 재분포 단계이다.

비교적 굵은 혈관에 모였던 필러가 정상적인 혈류를 타고 움직이면서 작은 입자의 필러들이 가는 혈관을 따라 이동하며 거의 모든 혈관을 동시에 차단하는 것이 직접적 원인이 된다.

특히 코와 이마 주변에 주사하는 경우 주사했던 곳과 상관없이 중추 신경계로 유입되어 사망이나 실명을 일으키는 심각한 문제도 발생할 수 있다.

따라서 위험성을 높이는 가교필러(가교필러 hydrogel) 요인으로는 작은 압력으로도 쉽게 입자의 모양이 변하며 가는 혈관에 유입될 수 있는 낮은 경도, 최소의 저항으로 부드럽게 혈관에 유입되어 완전한 페색을 일으킬 수 있는 둥근 형태의 입자로 추정된다.

대부분의 필러의 제조에 있어서 필러 입자들의 가교필러농도는 8%미만이며 점탄성(viscoelasticity)의 경우 측정은 가능하나 고무(rubber) 경도계로는 불가능한 낮은 경도를 갖는다.

또한, 주사 시술을 위해 분쇄된 입자들의 크기는 수 마이크론부터 수천 마이크론에 이를 정도로 다양하고, 바늘의 굵기에 맞추어 해당 크기를 갖는 필러를 요구에 맞게 적용해야 함과 동시에 성공적으로 고 경도의 가교필러를 제조할 수 있도록 하는 것이 요구된다.

종합하면, 우선적으로 문제가 되는 필러의 특성은 첫 번째, 낮은 경도, 두 번째, 작은 입도, 세 번째, 둥근 입자 형상 등으로 정리될 수 있다.

이 중 둥근 입자 형상을 회피하고자 하는 제조 방법은 이미 다양하게 활용되고 있으나 가교필러의 경도를 고무 수준까지 올리면 입자가 바늘 내경보다 커져 주사 시 바늘이 막히는 현상이 쉽게 발생하는 문제점이 있었다.

따라서 큰 입도의 필러를 사용하기 위해서는 굵은 바늘을 사용해야 하는 불편함이 있고 굵은 바늘을 사용한다 하더라도 체내 압력만으로 더 작은 입도로 분쇄될 수 있으므로 여러 가지 면에서 경도를 높인 필러를 주사 시술에 적합하도록 제조하는 기술이 필요한 상황이다.

또한, 아직 8% 이상의 고 농도 가교필러 주사제를 보고한 사례가 없어 압출 조건에 따른 압출 압력 적합화 과정이 필요한 시점이다.

점성과 회복력이 줄어든 고 경도 하이드로젤은 입자 크기보다 작은 이송관로를 만나 압력이 가해지면 깨지는 속성을 보이게 되므로 이송관로 크기를 조절하는 압출 기법은 분쇄와 동시에 이송관로 크기에 따른 입도 선별이 되므로 주사 바늘을 통과하도록 입도를 맞추려는 의도를 위해서는 가장 효율적인 공정이 될 수 있다.

자세히 설명하면, 바늘을 쉽게 막을 수 있는 고 경도 하이드로젤을 사용하는 경우 ‘압출형 밀폐 이송’형 분쇄를 거치게 되면 주사 바늘 막힘의 관건인 최대 입자의 크기를 정밀하게 제한하는 것이 가능하며 동시에 아주 작은 입자의 발생 확률을 낮추고 작은 입자라 하더라도 고 경도이고 비 구형의 모양이므로 색전증을 발생시킬 확률도 낮아진다.

즉, 미용 성형을 위한 주사는 100% 국소 주사를 목표로 하므로 색전증 유발 요인 중에서 가장 중요한 조건은 주입되는 물질이 유체의 성질을 덜 갖게 함으로써 조직, 모세혈관, 손상 받은 혈관 등을 쉽게 관통하지 않도록 하는 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 미용 성형을 위한 국소 주사용 가교필러를 고농도로 제조하는 경우 의료용 주사기 주사바늘의 내경을 막지 않고 통과시킬 수 있도록 제조 공정에서 쉽게 입자 크기 조절이 가능하도록 한다.

또한, 본 발명의 목적은 가교필러를 제조함에 있어 고가의 소재인 가교필러의 손실을 최소화하고 손쉽게 상한 제한(upper limit restriction) 입도로 용이하게 조절할 수 있도록 한다.

또한, 본 발명의 목적은 가교필러의 크기 제한 이송관로의 형상과 특징을 통해 가교필러의 입도 조정을 다양화 시킬 수 있다.

또한, 본 발명의 목적은 이송관로를 통해 이동하는 가교필러의 압출 수행 시점을 특정하고 복수의 압출 공정을 수행할 수 있도록 한다.

또한, 또한, 본 발명의 목적은 입도 조정을 위한 압출 공정 중에 유입된 공기 의 제거를 가능하도록 한다.

상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법은 압력만으로는 서로 달라 붙지 않는 경도를 갖는 가교된 히알루론산 하이드로젤 필러의 입도를 조절하는 방법에 있어서, 주사기 압력을 이용하여 필러를 이송관로로 압출 이송시키면 경도에 의해 필러 입자가 부서지면서 입도가 축소되되, 상기 이송관로의 내경을 단계적으로 변경하면서 필러를 반복적으로 압출 이송시키면 필러 입도조절이 가능하다.

본 발명에 따르면, 제1주사기의 피스톤 전방부에 필러를 충진한 상태에서 제1피스톤에 압력을 가하여 제1주사기 선단에 부착된 아답터에 필러를 통과시키면 상기 필러가 지름이 상대적으로 작은 상기 아답터의 이송관로를 통과하는 과정에서 압박에 의해 부서지는 경도를 갖는 필러의 입도가 조절되는 제1과정; 상기 제1주사기가 연결된 아답터 반대 방향에 부착시킨 제2주사기 내부로 아답터를 통과한 필러가 이동하는 제2과정;으로 이루어진다.

본 발명에 따르면, 제1주사기의 피스톤 전방부에 필러를 충진한 상태에서 제1피스톤에 압력을 가하여 제1주사기 선단에 부착된 제1아답터에 필러를 통과시키면 상기 필러가 지름이 상대적으로 작은 상기 제1아답터의 이송관로를 통과하는 과정에서 압박에 의해 부서져 필러의 입도가 작아지는 제1과정; 상기 제1주사기가 연결된 제1아답터 반대 방향에 부착시킨 제2주사기의 제2피스톤 전방부로 제1아답터를 통과한 필러가 이동하는 제2과정; 상기 제1아답터를 제2주사기에서 분리하는 제3과정; 상기 제2주사기에 제1아답터의 이송관로 보다 상대적으로 지름이 작은 이송관로를 갖는 제2아답터의 일측을 연결한 다음 제3주사기를 제2아답터의 타측에 연결하는 제4과정; 상기 제2주사기가 연결된 제2아답터 반대 방향에 부착시킨 제3주사기의 제2피스톤 전방부로 제2아답터의 이송관로를 통과한 필러가 이동하는 제5과정; 으로 이루어진다.

본 발명에 따르면, 상기 아답터는 복수개로 구비하되, 각각의 아답터 내부의 이송관로는 직경이 상대적으로 작은 순서로 구비하여 상기 필러의 입도를 작게 제조할 때 이송관로의 지름이 점진적으로 작은 순서로 해당 아답터를 적용한다.

본 발명에 따르면, 상기 제5과정 이후 제2아답터를 제3주사기에서 분리한 다음 상기 제2아답터의 이송관로 지름보다 상대적으로 작은 지름의 이송관로를 구비한 제3아답터의 일측에 제3주사기에 연결하고 상기 제3아답터 타측에 제4주사기를 연결하여 필러를 제3아답터의 이송관로를 통과하도록 하는 제6과정이 더 포함된다.

본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치는 ASTM D2240에 따르는 듀로미터(durometer)에서 Shore 00 scale로 측정하였을 때 10 이상의 경도를 갖는 필러와, 상기 필러를 수용하고 피스톤이 장착되는 2개의 주사기와, 상기 2개의 주사기의 선단을 연결하는 아답터 결합부가 양단에 형성되고 상기 결합부들을 이음하는 연결부 내부에 이송관로를 갖도록 하는 아답터로 구성하여 상기 2개의 주사기 중 어느 한 개의 주사기 피스톤 압력을 통해 필러가 아답터의 이송관로를 통과하면서 필러의 입도가 작아지는 동시에 반대편 주사기로 필러가 수용된다.

본 발명에 따르면, 상기 2개의 주사기 또는 상기 2개의 주사기 중 어느 한 개의 주사기의 선단에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터가 장착된다.

본 발명에 따르면, 상기 어답터의 이송관로 내주연에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터가 장착된다.

본 발명에 따르면, 상기 주사기의 내부에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터가 장착된다.

본 발명에 따르면, 상기 피스톤은 나사식 플런져, 리니어모터, 피스톤 후방의 공압 연결 수단, 플런저 압박 지렛대 중 하나 이상의 동력 수단을 적용한다.

본 발명에 따르면, 상기 관통로는 복수로 분기된다.

본 발명에 따르면, 상기 피스톤에 접촉하는 동력수단에는 압력측정 장치가 구비된다.

본 발명에 따르면, 상기 이송관로는 200마이크론 이하 다수의 이송관로를 같는 메쉬(mesh)형태이다.

본 발명에 따르면, 상기 메쉬는 최소 2개 이상 중첩된다.

본 발명에 따르면, 상기 이송관로에는 커팅날을 더 포함하여 통과하는 가교필러의 분쇄를 가능하도록 한다.

본 발명에 따르면, 상기 이동통로를 입도가 조절된 가교필러 입자 형상은 기다란 모양, 각진 모양 등 부정형적 형태의 입자로 형성된다.

본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법 및 장치는 압력만으로는 서로 달라 붙지 않는(non cohesive) 경도를 갖는 히알루론산 필러의 입도를 조절하는 방법에 있어서, 주사기 압력을 이용하여 필러를 이송관로로 압출 이송시키면 경도에 의해 필러 입자가 부서지면서 입도가 축소되되, 상기 이송관로의 내경을 단계적으로 변경하면서 필러를 반복적으로 압출 이송시키면 필러 입도조절이 가능하다.

기존의 문제점을 실례로서 설명하면, 얼굴 잔주름 등에서 25~29gauge 정도의 아주 작은 직경의 바늘을 사용하여 정밀 시술을 하려는 사용자는 필러를 주사할 때 손가락의 힘이 많이 요구되지 않도록, 미리 충분히 작은 입도로 맞추어진 필러를 선호하는 반면, 코 주변, 이마, 앞턱, 가슴과 같이 큰 직경의 18~24gauge를 갖는 바늘을사용해도 무방한 곳에서는 큰 입도의 필러 제품을 선호한다.

기존의 생산 공정에서의 최종 검수 과정에는 손가락 힘의 정도, 통과하는 압력의 측정이나 선별 등이 포함되지 않으므로 바늘 크기별로 입도가 세분화되지 않아 특정 바늘에서 색전증 확률이 가장 저감되었다는 확신을 할 수 없다.

본 발명은 색전증 확률을 가장 낮추는 요인인 가교필러의 경도 증가를 전제로 이에 따른 추가적 색전증 확률 최대 감소를 위해 정교하게 입도가 선별된 가교필러주사용 필러 제조가 가능해진다.

이를 위해, 모든 분쇄 및 입도 선별과정을 ‘압력 강제 관통 이송’ 즉, ‘압출’만을 사용하고 그에 필요한 장치와 사용방법을 제시할 수 있다.

동시에 의료용 주사기를 사용하는데 무리가 없도록 압력 측정 및 동력 제어 장치가 포함된 피스톤 이동 동력 수단을 제시한다.

특히, 조직 사이 사이, 임파관, 작은 혈관, 손상된 혈관에 쉽게 들어가지 못하는 고 경도의 비 구형, 부정형 가교필러 입자를 갖는 필러를 제조하는 방법에 있어서, 이송관로의 지름이 점진적으로 작은 아답터를 교체하면서 일정 압력 범위에서 주사기로 반복 통과시키면, 단계적으로 필러의 입도를 손쉽게 최적화 할 수 있고 시술자가 특정 주사기, 특정 주사 바늘을 이용하여 실제 주사에 필요한 손가락의 힘을 동일하게 하는 경우에도 필러의 평균 입도를 증가시켜 혈관 유입 빈도를 낮추어 색전등의 확률을 낮추는 효과가 있다.

또한, 필러의 평균 입자 크기의 증가는 입자의 부피 대비 노출 표면적을 최소화 하므로 체액에 의해 가수 분해되는 시간을 연장하여 줄 수 있다.

구체적으로, 아답터를 통과하여 입도가 조절된 필러의 입자 형상은 둥글지 않고 기다란 모양, 각진 모양 등 부정형적 형태의 입자로 형성되므로 혈관 유입의 빈도가 낮아져 색전증의 발생 확률을 낮추는 효과가 있다.

도 1은 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치의 제1실시예를 나타낸 구성도.

도 2는 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치의 제2실시예를 나타낸 구성도.

도 3은 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치의 제3실시예를 나타낸 구성도.

도 4는 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치를 나타낸 상세 단면도.

도 5는 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러를 통해 제조되는 파우더와 단백질 수용액의 혼합 상태를 나타낸 단면도.

상에 부합하는 의미와 개념으로 해석되어야만 한다.

본 발명은 다양한 변경을 도모할 수 있고, 여러 가지 실시 예를 가질 수 있는바, 아래에서 설명되고 도면에 도시된 예시들은 본 발명을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.

또한, 본 출원시점에 있어서 이들을 대체할 수 있는 다양한 균등물과 변형예들이 있을 수 있음을 이해하여야 한다.

도 1은 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치의 제1실시예를 나타낸 구성도이고, 도 2는 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치의 제2실시예를 나타낸 구성도이며, 도 3은 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치의 제3실시예를 나타낸 구성도이고, 도 4는 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절장치를 나타낸 상세 단면도이며, 도 5는 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러를 통해 제조되는 파우더와 단백질 수용액의 혼합 상태를 나타낸 단면도이다.

본 발명은 색전증 발생 확률을 낮추기 위한 고경도 주사용 가교필러 제조 시 히알루론산 용해로 시작되는 상업용 필러 제품 제조의 전 공정에서 최대 입도 제한 형 사이징을 위해 가교 반응 이 후 압출식 밀폐 공간 이송 분쇄만을 최소 2회 이상 시행하여 서로 다른 사이즈의 관통 공을 통과함으로서 단계적 입도를 작게 하는 것을 특징으로 한다.

특히 가교 반응 이 후, 가교 물질 제거 이 전에 1차 압출을 거친다. 따라서 8% 이상 히알루론산 용해, 1% 이상 BDDE( 1,4-Butanediol diglycidyl ether)가교 반응, 1차 관통 이송 분쇄, BDDE 제거, 2차 관통 이송 분쇄, 최소 2회 이상의 더욱 작은 사이즈 이송관로 통과, 소분, 멸균 및 포장의 공정을 차례대로 거치는 것을 특징으로 한다. 동시에 각 각의 관통 이송 분쇄를 위한 장치로서 이송관로의 기계적 형상을 제시한다.

즉, 본 발명에서 언급되는 가교된 히알루론산 하이드로젤은 가교필러로 칭하기로 한다.

즉, 가교필러 10는 성질은 압박하면 부서질 정도의 경도(shore' 00 scale durometer로 경도 측정시 50gf 이상)을 갖고 입자들 간에 서로 달라 붙는 성질이 없는 점탄성(viscoelasticity)을 갖는다.

구체적으로, 가교필러는 8% 이상 히알루론산 용액과 1% 이상의 비드(BDDE)를 가교 반응시켜 제조하는 고무경도계 50gf를 갖는다.

여기서, 고무경도계는 ASTM D2240에 따르는 듀로미터(durometer)에서 Shore 00 scale로 측정하였을 때 10 이상의 경도를 말한다.

또한, 본 발명에 적용되는 가교필러 10는 경도가 강해도 강한 압력에서 유체와 같은 이동을 보이며, 이때 특정 경도 이상(낮은 점성, 높은 탄성)에서는 서로 재 융합되지 않고 부서지는 특성을 갖는다.

상기와 같은 가교필러는 압출식 이송관로의 압출 이송하면서 분쇄되는 과정을 1회 이상 복수회 단계적으로 수행하여 입도 조절한다.

즉, 압력만으로는 서로 달라 붙지 않는(non cohesive) 경도를 갖는 가교필러의 입도를 조절하는 방법에 있어서, 주사기 압력을 이용하여 필러를 이송관로로 압출 이송시키면 경도에 의해 필러 입자가 부서지면서 입도가 축소되되, 상기 이송관로의 내경을 단계적으로 변경하면서 필러를 반복적으로 압출 이송시키면 가교필러 입도조절이 가능하다.

이러한, 본 발명의 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치는 가교필러 10, 복수의 주사기 100 및 아답터 200로 구성한다.

주사기는 2개를 구비하고, 내부공간 101에 상기 가교필러 10를 수용하고 피스톤 102이 장착된다.

아울러, 상기 아답터 200는 상기 2개의 주사기 100의 선단 103을 연결하는 플랜저가 양단에 형성되고 상기 플랜저를 이음하는 연결부 202 내부에 이송관로 203을 갖도록 한다.

상기와 같이 구성되는 가교필러 10, 주사기 100 및 아답터 200를 통해 상기 2개의 주사기 100 중 어느 한 개의 주사기 100 피스톤 102 압력을 통해 가교필러 10가 아답터 200의 이송관로 203을 통과하면서 가교필러 10의 입도가 작아지는 동시에 반대편 주사기로 가교필러 10가 수용되는 과정을 통해 가교필러 10의 입도를 조절할 수 있다.

이렇게 아답터 200를 통해 1회 이상 가교필러 10를 통과시키는 과정을 수행하면 요구되는 입도를 갖는 가교필러 10를 제조할 수 있다.

이때, 아답터 200의 이송관로 203 지름과 비례하여 가교필러 10의 입도가 결정되기 때문에 해당 가교필러 10의 입도에 맞추어 이송관로 203 지름이 점진적으로 작아지는 아답터 200로 교체하여 통과시키는 과정을 1회 이상 수행하여 단계적으로 가교필러 10의 입도를 조절한다.

여기서, 상기 2개의 주사기 100 또는 상기 2개의 주사기 100 중 어느 한 개의 주사기 100의 선단 103에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터 300가 장착될 수 있다.

이는, 아답터 200의 이송관로 203을 통과하기 전 메쉬 형태의 필터 300를 가교필러 10가 통과하면서 가교필러 10 입자를 1차로 조절한 다음 이송관로 203을 통과시키면서 더 작은 입도의 가교필러 10로 조절이 가능하기 때문에 아답터 200의 교체를 최소화 할 수 있는 효과가 있다.

여기서, 가교필러 10는 상기 어답터의 이송관로 203 내주연, 주사기 100의 내부공간 101에 선택적으로 장착될 수 있다.

또는, 상기 이송관로 203는 복수로 분기시켜 복수로 분기된 이송관로 203를 통해 가교필러 10를 통과시킬 수도 있다.

그리고, 본 발명에 적용되는 주사기의 피스톤 102은 나사식 플런져, 리니어모터, 피스톤 102 후방의 공압 연결 수단, 플런저 압박 지렛대 중 하나를 적용하여 손가락의 최대 힘보다 2배 이상의 힘으로 피스톤 102을 이동시킬 수 있도록 하여 가교필러 10 통과의 효율성을 향상시킬 수 있다.

특히, 상기 가교필러 10가 이송관로 203을 통과할 때 발생하는 병목 현상으로 인해 발생하는 가교필러 10 입자 간의 마찰, 고압 등으로 입자가 보다 쉽게 부서지도록 이송관로 203에 90° 이하의 커팅날 310이 설치할 수 있다.

상기와 같이 구성되는 생체 적합성 가교필러 제조 방법의 제1실시예는 아래와 같다.

먼저, 압력만으로는 서로 달라 붙지 않는(non cohesive) 경도를 갖는 가교필러 10를 제조하는 방법에 있어서, 아답터 200의 이송관로 203에 가교필러 10를 통과시키는 제1과정과, 상기 아답터 200를 통과한 가교필러 10를 제2주사기 120로 수용하는 제2과정으로 이루어진다.

구체적으로, 상기 제1과정은 제1주사기 110의 피스톤 102 전방부에 가교필러 10를 충진한 상태에서 제1피스톤 102에 압력을 가하여 제1주사기 110 선단 103에 부착된 아답터 200에 가교필러 10를 통과시키면 상기 가교필러 10가 지름이 상대적으로 작은 상기 아답터 200의 이송관로 203을 통과하는 과정에서 압박에 의해 부서지는 경도를 갖는 가교필러 10의 입도가 조절한다.

상기 제2과정은 상기 제1주사기 110가 연결된 아답터 200 반대 방향에 부착시킨 제2주사기 120 내부로 아답터 200를 통과한 가교필러 10가 이동하여 제2주사기 120 내부공간 101으로 수용시킨다.

또한, 생체 적합성 가교필러 10 제조 방법의 제2실시예는 아래와 같다.

제2실시예는 이송관로 203 지름이 다른 2개의 아답터 200, 3개의 주사기100로 적용된다.

먼저, 제1아답터 210의 이송관로 203에 가교필러 10를 통과시키는 제1과정과, 상기 제1아답터 210를 통과한 가교필러 10를 제2주사기 120로 수용하는 제2과정과, 제1아답터 210를 분리하는 제3과정과, 제2아답터 220를 제2주사기 120와 제3주사기 130를 연결하는 제4과정과, 제2아답터 220로 가교필러 10를 통과시키는 제5과정으로 이루어진다.

구체적으로 제1과정은 제1주사기 110의 피스톤 102 전방부에 가교필러 10를 충진한 상태에서 제1피스톤 102에 압력을 가하여 제1주사기 110 선단 103에 부착된 제1아답터 210에 가교필러 10를 통과시키면 상기 가교필러 10가 지름이 상대적으로 작은 상기 제1아답터 210의 이송관로 203을 통과하는 과정에서 압박에 의해 부서지는 경도를 갖는 가교필러 10의 입도가 조절된다.

상기 제2과정은 상기 제1주사기 110가 연결된 제1아답터 210 반대 방향에 부착시킨 제2주사기 120의 제2피스톤 102 전방부로 제1아답터 210를 통과한 가교필러 10가 이동시켜 수용시킨다.

상기 제3과정은 상기 제1아답터 210를 제2주사기 120에서 분리한다.

상기 제4과정은 상기 제2주사기 120에 제1아답터 210의 이송관로 203 보다 상대적으로 지름이 작은 이송관로 203을 갖는 제2아답터 220의 일측을 연결한 다음 제3주사기 130를 제2아답터 220의 타측에 연결한다.

상기 제5과정은 상기 제2주사기 120가 연결된 제2아답터 220 반대 방향에 부착시킨 제3주사기 130의 제2피스톤 102 전방부로 제2아답터 220의 이송관로 203을 통과한 가교필러 10가 이동시켜 수용시킨다.

이렇게, 제2실시예는 상기 아답터 200를 복수개로 구비하되, 각각의 아답터 200 내부의 이송관로 203은 직경이 상대적으로 작은 순서로 구비하여 상기 가교필러 10의 입도를 작게 제조할 때 이송관로 203의 지름이 점진적으로 작은 순서로 해당 아답터 200를 적용하여 가교필러 10가 점진적으로 작게 제조한다.

여기서, 제2실시예는 1과정에서 제5과정으로 가교필러 10 입도를 조절할 수 있으나, 보다 작은 입도로 가교필러 10를 조절하기 위해서는 상기의 과정들을 반복 수행할 수 도 있어 복수의 주사기와 이송관로 203 지름이 점진적으로 작아지는 복수의 아답터 200가 적용 가능하다.

즉, 상기 제5과정 이후 제2아답터 220를 제3주사기 130에서 분리한 다음 상기 제2아답터 220의 이송관로 203 지름보다 상대적으로 작은 지름의 이송관로 203을 구비한 제3아답터 230의 일측에 제3주사기 130에 연결하고 상기 제3아답터 230 타측에 제4주사기 140를 연결하여 가교필러 10를 제3아답터 230의 이송관로 203을 통과하도록 하는 제6과정이 더 포함시킬 수 있다.

상기의 방법을 제조되는 가교필러 10는 최종 주사기 포장(syringe pre-filling) 직전이며 소독(sterilization) 공정 이전인 것이 특징이다.

상기와 같은 본 발명의 생체 적합성 가교필러 10 제조 방법 및 장치는 이송관로 203의 지름이 점진적으로 작은 아답터 200를 교체하면서 주사기로 반복 통과시키면 단계적으로 가교필러 10의 입도를 손쉽게 조절할 수 있다.

이는, 혈관 유입의 빈도를 낮추어 색전등의 확률을 낮추는 효과가 있다.

구체적으로, 아답터 200를 통과하여 입도가 조절된 가교필러 10의 입자 형상은 둥글지 않고 기다란 모양, 각진 모양 등 부정형적 형태의 입자로 형성되므로 혈관 유입의 빈도가 낮아져 색전증의 발생 확률을 낮추는 효과가 있다.

또한, 가교필러 10의 평균 입자 크기의 증가는 입자의 부피 대비 노출 표면적을 최소화 하므로 체액에 의해 가수 분해되는 시간을 연장하여 줄 수 있다.

이와 같은 본 발명은 색전증 확률을 가장 낮추는 요인인 가교필러의 경도 증가를 전제로 이에 따른 추가적 색전증 확률 최대 감소를 위해 정교하게 입도가 선별된 가교필러 주사용 필러 제조가 가능해진다.

이를 위해, 상기 피스톤은 나사식 플런져, 리니어모터, 피스톤 후방의 공압 연결 수단, 플런저 압박 지렛대 중 하나 이상의 동력 수단을 적용할 수 있다.

특히, 조직 사이, 임파관, 작은 혈관, 손상된 혈관에 쉽게 들어가지 못하는 고경도의 비 구형, 부정형 가교필러를 제조하는 방법에 있어서, 이송관로의 지름이 점진적으로 작은 아답터를 교체하면서 일정 압력 범위에서 주사기로 반복 통과시키면, 단계적으로 필러의 입도를 손쉽게 최적화할 수 있고 시술자가 특정 주사기, 특정 주사 바늘을 이용하여 실제 주사에 필요한 손가락의 힘을 동일하게 하는 경우에도 필러의 평균 입도를 증가시켜 혈관 유입 빈도를 낮추어 색전등의 확률을 낮추는 효과가 있다.

또한, 가교필러의 평균 입자 크기의 증가는 입자의 부피 대비 노출 표면적을 최소화 하므로 체액에 의해 가수 분해되는 시간을 연장하여 줄 수 있다.

구체적으로, 아답터 200를 통과하여 입도가 조절된 가교필러의 입자 형상은 둥글지 않고 기다란 모양, 각진 모양 등 부정형적 형태의 입자로 형성되므로 혈관 유입의 빈도가 낮아져 색전증의 발생 확률을 낮추는 효과가 있다.

상기와 같은 방법 및 장치를 통해 제조되는 입도 조정이 완료된 가교된 히알루론산 하이드로젤 필러는 동결건조 과정을 거쳐 파우더 11로 제조될 수 있다.

또한, 상기 파우더 11는 수용액 상태의 단백질 수용액 12에 혼합한다.

즉 파우더 내로 흡수된 단백질 수용액은 가교필러가 녹지 않은 상태에서는 방출되지 않아 작용시점을 늦출 수 있다.

이는, 보툴리눔(Clostridium botulinum), 백신, 생체작용 단백질 등에 적용이 가능하여 수용액의 작용시간을 연장 가능하도록 한다.

이상과 같이, 본 발명은 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 본 발명은 이것에 의해 한정되지 않으며 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 본 발명의 기술사상과 아래에 기재될 특허청구범위의 균등범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다.

<부호의 설명>

10 : 가교필러 11 : 가교필러 파우더

12 : 단백질 수용액 100 : 주사기

101 : 내부공간 102 : 피스톤

103 : 선단 110 : 제1주사기

120 : 제2주사기 130 : 제3주사기

140 : 제4주사기 200 : 아답터

201 : 플랜지 202 : 연결부

203 : 이송관로 210 : 제1아답터

220 : 제2아답터 230 : 제3아답터

300 : 필터 310 : 커팅날

Claims

압력만으로는 서로 달라 붙지 않는 경도를 갖는 가교된 히알루론산 하이드로젤 필러의 입도를 조절하는 방법에 있어서,

주사기 압력을 이용하여 필러를 이송관로로 압출 이송시키면 경도에 의해 필러 입자가 부서지면서 입도가 축소되되,

상기 이송관로의 내경을 단계적으로 변경하면서 필러를 반복적으로 압출 이송시키면 필러 입도조절이 가능한 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제1항에 있어서,

제1주사기의 피스톤 전방부에 필러를 충진한 상태에서 제1피스톤에 압력을 가하여 제1주사기 선단에 부착된 아답터에 필러를 통과시키면 상기 필러가 지름이 상대적으로 작은 상기 아답터의 이송관로를 통과하는 과정에서 압박에 의해 부서지는 경도를 갖는 필러의 입도가 조절되는 제1과정;

상기 제1주사기가 연결된 아답터 반대 방향에 부착시킨 제2주사기 내부로 아답터를 통과한 필러가 이동하는 제2과정;으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제1항에 있어서,

제1주사기의 피스톤 전방부에 필러를 충진한 상태에서 제1피스톤에 압력을 가하여 제1주사기 선단에 부착된 제1아답터에 필러를 통과시키면 상기 필러가 지름이 상대적으로 작은 상기 제1아답터의 이송관로를 통과하는 과정에서 압박에 의해 부서져 필러의 입도가 작아지는 제1과정;

상기 제1주사기가 연결된 제1아답터 반대 방향에 부착시킨 제2주사기의 제2피스톤 전방부로 제1아답터를 통과한 필러가 이동하는 제2과정;

상기 제1아답터를 제2주사기에서 분리하는 제3과정;

상기 제2주사기에 제1아답터의 이송관로 보다 상대적으로 지름이 작은 이송관로를 갖는 제2아답터의 일측을 연결한 다음 제3주사기를 제2아답터의 타측에 연결하는 제4과정;

상기 제2주사기가 연결된 제2아답터 반대 방향에 부착시킨 제3주사기의 제2피스톤 전방부로 제2아답터의 이송관로를 통과한 필러가 이동하는 제5과정; 으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서,

상기 아답터는 복수개로 구비하되, 각각의 아답터 내부의 이송관로는 직경이 상대적으로 작은 순서로 구비하여

상기 필러의 입도를 작게 제조할 때 이송관로의 지름이 점진적으로 작은 순서로 해당 아답터를 적용하는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제2항 또는 제3항에 있어서,

상기 제5과정 이후 제2아답터를 제3주사기에서 분리한 다음

상기 제2아답터의 이송관로 지름보다 상대적으로 작은 지름의 이송관로를 구비한 제3아답터의 일측에 제3주사기에 연결하고 상기 제3아답터 타측에 제4주사기를 연결하여 필러를 제3아답터의 이송관로를 통과하도록 하는 제6과정이 더 포함됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제1항에 있어서,

상기 이송관로를 입도가 조절된 가교필러 입자 형상은 기다란 모양, 각진 모양 등 부정형적 형태의 입자로 형성됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제1항에 있어서,

입도 조정이 완료된 가교된 히알루론산 하이드로젤 필러는 동결건조 과정을 거쳐 파우더로 제조됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
제7항에 있어서,

상기 파우더는 수용액 상태의 단백질 용액에 혼합됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 방법.
ASTM D2240에 따르는 듀로미터(durometer)에서 Shore 00 scale로 측정하였을 때 10 이상의 경도를 갖는 필러와,

상기 필러를 수용하고 피스톤이 장착되는 2개의 주사기와,

상기 2개의 주사기의 선단을 연결하는 아답터 결합부가 양단에 형성되고 상기 결합부들을 이음하는 연결부 내부에 이송관로를 갖도록 하는 아답터로 구성하여

상기 2개의 주사기 중 어느 한 개의 주사기 피스톤 압력을 통해 필러가 아답터의 이송관로를 통과하면서 필러의 입도가 작아지는 동시에 반대편 주사기로 필러가 수용되는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 2개의 주사기 또는 상기 2개의 주사기 중 어느 한 개의 주사기의 선단에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터가 장착됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 어답터의 이송관로 내주연에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터가 장착됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 주사기의 내부에 물과 공기 기름 등 입자크기가 거의 없는 유체의 투과율을 갖는 필터가 장착됨을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 피스톤은 나사식 플런져, 리니어모터, 피스톤 후방의 공압 연결 수단, 플런저 압박 지렛대 중 하나 이상의 동력 수단을 적용하는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 관통로는 복수로 분기되는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제13항에 있어서,

상기 피스톤에 접촉하는 동력수단에는 압력측정 장치가 구비된 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 이송관로는 200마이크론 이하 다수의 이송관로를 같는 메쉬(mesh)형태인 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제16항에 있어서,

상기 메쉬는 최소 2개 이상 중첩되어 있는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.
제9항에 있어서,

상기 이송관로에는 커팅날을 더 포함하여 통과하는 가교필러의 분쇄를 가능하도록 하는 것을 특징으로 하는 생체 적합성 히알루론산 필러 입도 조절 장치.