WO2020122096A1 - 医療用成形体、医療機器、神経再生誘導チューブ - Google Patents

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張本乾一
坂口博一
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/32—Materials or treatment for tissue regeneration for nerve reconstruction

Definitions

  • the present invention relates to a medical treatment containing a bioabsorbable polyester, which is used as a material for a medical device such as a suture, a stent, an artificial blood vessel, an adhesion prevention film, a damage protection film, and a nerve regeneration guide tube which is used by being placed inside or outside a living body. Moldings for automobiles.
  • bioabsorbable material polylactic acid, polyglycolic acid, polycaprolactone or a bioabsorbable polyester which is a copolymer of these is drawing attention.
  • bioabsorbable polyester moldings are generally fragile. Therefore, attempts have been made to develop high molecular weight polymers and various copolymers for the purpose of improving the mechanical properties and obtaining bioabsorbable polymers having strength and moldability that can withstand practical use.
  • Patent Document 1 in the synthesis of polylactic acid or polyglycolic acid, which has been conventionally carried out by polycondensation, in order to obtain a polymer having a higher molecular weight, lactide and glycolide are first produced from lactic acid and glycolic acid. A method for synthesizing ring-opening polymerization is disclosed.
  • Non-Patent Document 1 describes a polylactic acid-based polymer obtained by reacting lactide with hexanediol, and a multiblock copolymer obtained by linking polycaprolactone having hydroxyl groups at both ends.
  • Patent Document 2 by having a first block made of polylactic acid having hydroxyl groups at both ends and a second block made of a polymer having higher mobility than polylactic acid, it is possible to mechanically absorb bioabsorbability. Multi-block copolymers with improved properties are disclosed.
  • An object of the present invention is to provide a medical molded body containing a bioabsorbable polyester and having excellent bio-following properties.
  • This invention for solving the said subject is a medical molding containing a bioabsorbable polyester, Comprising: A tensile stress is added to the direction with the longest of a molding, and 100% of the initial length is pulled.
  • the molded article for medical use has a work load retention rate of 55% or more, which is defined as the ratio of the work load of the tenth operation to the work load of the first operation when the operation of causing strain is repeated.
  • a medical device having higher biocompatibility can be manufactured.
  • 5 is a graph showing work preservation rate by plotting stress against displacement in the tensile test of Example 3.
  • 7 is a graph showing work preservation rate by plotting stress against displacement in the tensile test of Comparative Example 2.
  • 5 is a graph showing work preservation rate by plotting stress against displacement in the tensile test of Comparative Example 4.
  • 7 is a graph showing work preservation rate by plotting stress against displacement in a tensile test of Comparative Example 5.
  • 3 is a photograph of the medical tube produced in Example 1.
  • the molded article for medical treatment of the present invention (hereinafter, may be simply referred to as “molded article”) is subjected to tensile stress in the direction having the longest length of the molded article to generate 100% tensile strain with respect to the initial length.
  • the work storage rate defined as the ratio of the work of the tenth operation to the work of the first operation when the operation is repeated is 55% or more. Specifically, it is measured by the tensile test described in Measurement Example 5 described later.
  • the Young's modulus of the material is preferably 10 MPa or less.
  • the Young's modulus of the molded body is more preferably 5.0 MPa or less, further preferably 3.0 MPa or less so that the Young's modulus is closer to the soft tissue.
  • the Young's modulus of the molded body is preferably 0.1 MPa or more, more preferably 0.5 MPa or more. Particularly, in the case of a molded body used for the purpose of connecting tissues, 1.0 MPa or more is preferable.
  • Tensile strength is a factor that is directly related to the breaking strength of the molded product. Assuming that the molded article for medical use receives an external force due to deformation such as expansion or contraction of muscle, the tensile strength of the medical molded body is preferably 5 MPa or more, and it is used for a site where more severe deformation such as refraction or bending occurs. In the medical molded body, the tensile strength is preferably 20 MPa or more.
  • ⁇ Elongation at break is a factor indicating the puncture resistance of a molded product.
  • the elongation at break of the medical molded body is preferably 200% or more, and medical treatment used in a site where more severe deformation such as refraction or bending occurs.
  • the elongation at break is more preferably 500% or more in the molded article for medical use, and the elongation at break is further preferably 1000% or more in the medical molded article used in a region where particularly large deformation is caused by refraction or bending such as joints. preferable.
  • the breaking elongation is a value measured according to JIS K6251 (2010) (in JIS, it is expressed as “elongation at break”), and specifically, measured by a tensile test described in measurement example 3 described later. I shall.
  • the medical molded body of the present invention since the medical molded body of the present invention is used by being placed inside and outside the living body, it may have a restoring property of returning to the original shape even when deformed by an external force caused by the movement of muscles and joints. is necessary. Restorability can be quantitatively evaluated by determining the work storage rate as in measurement example 5 described later.
  • the work storage rate is 10 with respect to the work of the first operation when a tensile stress is applied in the direction having the longest length of the molded product to repeat the operation of producing a tensile strain of 100% with respect to the initial length. It is the ratio of the work amount of the second operation, and can be specifically calculated by the method described in Measurement Example 5 described later.
  • the medical molded body of the present invention has a work preservation ratio of 55% or more, and a portion such as a joint where a large deformation is frequently caused by refraction or bending.
  • the work storage ratio of the medical molded body used for is preferably 60% or more.
  • the medical molded body of the present invention since the medical molded body of the present invention is used by being placed inside and outside of a living body, it is expected that it is repeatedly deformed and restored by being repeatedly subjected to the movement of muscles and joints. Therefore, the formed body is required to have durability against repeated deformation. The durability can be quantitatively evaluated by measuring the permanent strain generated when the work preservation rate is measured. Since the medical molded body used in the vicinity of the muscle is frequently deformed, the medical molded body of the present invention has a permanent strain of 20% or less, and is used in a region such as a joint where a large deformation is frequently caused by refraction or curvature. The permanent set of the molded article for medical treatment is preferably 15% or less.
  • the molded product of the present invention is not limited in its compounding ratio as long as the bioabsorbable polyester expresses bioabsorbability to the extent required in each application by including the bioabsorbable polyester.
  • the content is preferably 50% by weight or more, more preferably 80% by weight or more.
  • it is preferably composed of only a bioabsorbable polyester, and further, physical properties required in the present invention, that is, low while maintaining high tensile strength.
  • the bioabsorbability is a property that, after being placed inside and outside the body, it is naturally decomposed by a hydrolysis reaction or an enzymatic reaction, and the decomposed product is disappeared by being metabolized or excreted.
  • bioabsorbable polyesters include polyglycolic acid, polylactic acid (D, L, DL forms), poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrate valeric acid, polyorthoester, polyhydroxyvaleric acid.
  • the medical molded article of the present invention more preferably contains any one of polyglycolic acid, a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, and a copolymer of polyglycolic acid and poly ⁇ -caprolactone. ..
  • the molded article of the present invention contains, as a bioabsorbable polyester, a polyester copolymer having a monomer residue selected from a hydroxycarboxylic acid residue and a lactone residue as a main constituent unit. It includes a polyester copolymer mainly composed of two kinds of monomer residues, a carboxylic acid residue and a lactone residue. Lactone is a cyclic compound obtained by intramolecular dehydration condensation of a hydroxy group and a carboxyl group of hydroxycarboxylic acid.
  • that a certain monomer residue is the “main constitutional unit” means that the monomer residue is 50 mol% or more of the number of residues of the entire polymer including other monomer residues. ..
  • main constitutional units means that the sum of the numbers of the two types of monomer residues is 50 mol% of the total number of residues of the polymer including other monomer residues.
  • the above means that each of the two types of residues is 20 mol% or more of the number of residues in the entire polymer.
  • “having a hydroxycarboxylic acid residue and a lactone residue as main constituent units” means that the sum of the number of residues of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue is 50 mol% or more of the number of residues of the entire polymer. And that the hydroxycarboxylic acid residues are 20 mol% or more of the total number of residues of the polymer, and the lactone residues are 20 mol% or more of the total number of residues of the polymer.
  • the molar fraction of each monomer residue can be determined from the area value of the signal derived from each residue by nuclear magnetic resonance (NMR) measurement. For example, when the hydroxycarboxylic acid residue is a lactic acid residue and the lactone residue is a caprolactone residue, it can be measured by the method described in Measurement Example 2 described later.
  • An aliphatic hydroxycarboxylic acid is particularly preferable as the monomer for forming the hydroxycarboxylic acid residue.
  • the aliphatic hydroxycarboxylic acid include lactic acid, glycolic acid, hydroxybutyric acid, hydroxyvaleric acid, hydroxypentanoic acid, hydroxycaproic acid and hydroxyheptanoic acid, and lactic acid, glycolic acid and hydroxycaproic acid are particularly preferable.
  • lactic acid L -lactic acid, D -lactic acid, or a mixture thereof can be used, but it is preferable to use lactic acid from the viewpoint of physical properties and biocompatibility of the obtained polymer, and particularly L -lactic acid is used. Is more preferable.
  • the content of the L- form is preferably 85% or more, and more preferably 95% or more.
  • lactide which is a cyclic compound obtained by dehydration condensation of two molecules of hydroxycarboxylic acid with each other's hydroxy group and carboxyl group may be used.
  • lactide dilactide obtained by dehydration condensation of 2 molecules of lactic acid, glycolide obtained by dehydration condensation of 2 molecules of glycolic acid, or tetramethyl glycolide can be used.
  • Examples of monomers for forming a lactone residue include ⁇ -caprolactone, dioxepanone, ethylene oxalate, dioxanone, 1,4-dioxane-2,3-dione, ⁇ -propiolactone, ⁇ -valerolactone, ⁇ - Examples include propiolactone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -butyrolactone, and pivalolactone.
  • the term "monomer residue" contained in the polyester copolymer means, in principle, a repeating chemical structure derived from the monomer in the chemical structure of the polyester copolymer obtained from a polymerization stock solution containing the monomer. Say the unit.
  • lactic acid CH 3 CH(OH)COOH
  • caprolactone ⁇ -caprolactone: the following formula
  • the “monomer residue” means one of the twice-repeated structures derived from the dimer.
  • dilactide L -(-)-lactide: the following formula
  • the weight average molecular weight of the bioabsorbable polyester used in the present invention is preferably 100,000 or more in order to obtain the effect of improving the tensile strength due to the entanglement of polymer chains.
  • the upper limit is not particularly limited, but considering the problems of the production method due to the increase in viscosity and the deterioration of moldability, it is preferably 1.6 million or less, more preferably 800,000 or less, and further preferably 400,000 or less.
  • the weight average molecular weight can be determined by the gel permeation chromatography (GPC) method, and specifically, it is determined by the method described in Measurement Example 1 described later.
  • polyester copolymer having a hydroxycarboxylic acid residue and a lactone residue as main constituent units which is a particularly preferred bioabsorbable polyester in the present invention, will be described.
  • the sum of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue is, based on the above definition, 50 mol% or more, preferably 75 mol% or more, of the whole polymer including other monomer residues. More preferably 90 mol% or more. Further, the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue are each 20 mol% or more, preferably 30 mol% or more, and more preferably 40 mol% or more, based on the above definitions.
  • a polymer in which the sum of hydroxycarboxylic acid residues and lactone residues is 100% of the whole polymer, that is, a polymer consisting of hydroxycarboxylic acid residues and lactone residues alone is mentioned as a particularly preferred embodiment.
  • the molar ratio of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue is preferably 7/3 to 3/7, and more preferably 6/4 to 4 because the homopolymer-like property is approached if one is present in excess. /6.
  • Another monomer that can be copolymerized with the hydroxycarboxylic acid and the lactone can be further copolymerized, and it is a preferred embodiment to copolymerize a monomer that functions as a linker.
  • the monomer that functions as a linker include a hydroxycarboxylic acid different from the hydroxycarboxylic acid that constitutes the main constituent unit, a dialcohol, a dicarboxylic acid, an amino acid, a diamine, a diisocyanate, and a diepoxide.
  • a "polyester copolymer” including a copolymer including a constituent unit partially connected by a bond other than an ester bond. Notation shall be given.
  • the polyester copolymer is a monomer obtained by copolymerizing a monomer forming a hydroxycarboxylic acid residue (referred to as “monomer A”) and a monomer forming a lactone residue (referred to as “monomer B”) in equimolar amounts. It is preferable that 1.1 ⁇ V A /V B ⁇ 40, where V A and V B are the initial polymerization rates.
  • V A and V B are obtained by the following method. Same as the R value described later in the polyester copolymer finally synthesized or to be synthesized by mixing the monomers A and B in an equimolar amount and adding a solvent and a catalyst as needed, within the range of an error of 10%. The conditions such as temperature are adjusted so that the R value is obtained, and the polymerization reaction is started. Sampling is periodically performed from the sample during polymerization, and the residual amounts of the monomer A and the monomer B are measured. The remaining amount is measured by, for example, chromatography or nuclear magnetic resonance (NMR) measurement. By subtracting the remaining amount from the charged amount, the amount of monomer used in the polymerization reaction can be obtained. When the amount of monomer used in the polymerization reaction is plotted against the sampling time, the initial slopes of the curves are V A and V B.
  • V A /V B is more preferably 1.3 or more, further preferably 1.5 or more.
  • V A /V B is more preferably 30 or less, further preferably 20 or less, and further preferably 10 or less.
  • Preferred combinations of such monomers A and B include dilactide and ⁇ -caprolactone, glycolide and ⁇ -caprolactone, dilactide and dioxepanone, dilactide and ⁇ -valerolactone, glycolide and ⁇ -valerolactone.
  • the polyester copolymer preferably has an R value represented by the following formula of 0.45 or more and 0.99 or less.
  • the mole fraction in a polyester copolymer is a percentage with respect to 100% of all the monomer residues which comprise a polyester copolymer.
  • R value [AB]/(2[A][B]) ⁇ 100 [A]: Molar fraction (%) of hydroxycarboxylic acid residues in the polyester copolymer [B]: Molar fraction (%) of lactone residue in polyester copolymer [AB]: Molar fraction (%) of the structure in which the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue are adjacent to each other in the polyester copolymer
  • the R value is used as an index indicating the randomness of the sequence of the monomer residues in the copolymer having two types of monomer residues, that is, the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue as the main constituent units. For example, in a random copolymer in which the monomer sequences are completely random, the R value is 1. Further, the R value of the block copolymer is 0 to 0.44.
  • the R value can be determined by nuclear magnetic resonance (NMR) measurement and quantifying the ratio of the combination (AA, BB, AB, BA) of two adjacent monomers, and specifically, It shall be measured by the method described in Measurement Example 2 described later.
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • the R value is less than 0.45, the crystallinity is high, the molded article of the copolymer becomes hard, and the Young's modulus increases.
  • the R value exceeds 0.99, the copolymer molded article becomes too soft and exhibits tackiness, resulting in poor handleability.
  • the R value of the polyester copolymer used in the present invention is preferably 0.50 or more, and preferably 0.80 or less.
  • the crystallinity of the polymer has a great influence on the mechanical strength of the molded product.
  • a low crystalline polymer exhibits a low Young's modulus, and thus it is desirable that the crystalline property is low in order to obtain flexibility.
  • the crystallization rate of a polymer is obtained from the heat of fusion by differential scanning calorimetry (DSC) measurement.
  • the crystallization rate of at least one of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue is preferably less than 14%.
  • the crystallization rate of the hydroxycarboxylic acid residue and/or lactone residue is more preferably 10% or less, further preferably 5% or less.
  • the crystallization rate of a monomer residue as referred to herein is the product of the heat of fusion per unit weight of a homopolymer consisting of only a certain monomer residue and the weight fraction of the monomer residue in the polyester copolymer, It is the ratio of the heat of fusion per unit weight of the monomer residue in the copolymer. That is, the crystallization rate of the hydroxycarboxylic acid residue means the product of the heat of fusion per unit weight of the homopolymer consisting only of the hydroxycarboxylic acid and the weight fraction of the hydroxycarboxylic acid residue in the polyester copolymer, It is the ratio of the heat of fusion per unit weight of its hydroxycarboxylic acid residue in the copolymer.
  • the crystallization rates of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue indicate the proportions of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue of the polyester copolymer that form a crystal structure, respectively.
  • the crystallization rate is specifically determined by the method described in Measurement Example 4 described later.
  • the monomer A forming a hydroxycarboxylic acid residue and the monomer B forming a lactone residue are completely left in the sum of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue when the polymerization is completed.
  • Macromer synthesis step in which 50 mol% or more of the groups and 20 mol% or more of the hydroxycarboxylic acid residues and the lactone residues are mixed and polymerized, respectively;
  • a multimerization step in which macromers obtained in the macromer synthesis step are ligated to each other or hydroxycarboxylic acid and lactone are additionally added to the macromer solution obtained in the macromer synthesis step;
  • the monomer A forming a hydroxycarboxylic acid residue and the monomer B forming a lactone residue are theoretically combined at the completion of the polymerization so that the sum of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue is 50 mol of all the residues. %, and the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue are mixed so as to be 20 mol% or more of all the residues, and the polymerization is performed.
  • a polyester copolymer having a hydroxycarboxylic acid residue and a lactone residue as main constituent units can be obtained.
  • the multimerization step described below is performed.
  • the resulting polyester copolymer is referred to as "macromer".
  • the randomness of the distribution of hydroxycarboxylic acid residues and lactone residues changes depending on the reactivity of the monomers during polymerization. That is, at the time of polymerization, if one of the two types of monomers is followed by the same monomer and the other monomer with the same probability, a random copolymer in which the monomer residues are completely randomly distributed can be obtained. However, when one monomer tends to be bonded after one monomer, a gradient copolymer having a biased distribution of monomer residues is obtained. In the obtained gradient copolymer, the composition of the monomer residues continuously changes along the molecular chain from the polymerization initiation terminal to the polymerization termination terminal.
  • hydroxycarboxylic acid is a monomer having a higher initial polymerization rate than lactone, and therefore, when hydroxycarboxylic acid and lactone are copolymerized in the macromer synthesis step, hydroxycarboxylic acid is easily bonded after hydroxycarboxylic acid. .. Therefore, in the synthesized macromer, a gradient structure in which the proportion of hydroxycarboxylic acid units gradually decreases from the polymerization initiation terminal to the polymerization termination terminal is formed.
  • the macromer obtained in this step becomes a macromer having a gradient structure in which the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue have a composition gradient in the skeleton due to the difference in the initial polymerization rate of the hydroxycarboxylic acid and the lactone.
  • a macromer may be referred to herein as a "gradient macromer”.
  • the R value represented by is preferably 0.45 or more and 0.99 or less, and more preferably 0.50 or more and 0.80 or less.
  • the macromer obtained in this step is added to the above (2) in order to facilitate production of the polyester copolymer having the crystallization rate of the hydroxycarboxylic acid residue or the lactone residue shown in the above (2).
  • Those having the crystallinity of the described monomer residues that is, the crystallinity of at least one of the hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue is preferably less than 14%, and preferably 10% or less. Is more preferable, 5% or less is more preferable, and 1% or less is most preferable.
  • the weight average molecular weight of the macromer synthesized in the macromer synthesis step is preferably 10,000 or more, more preferably 20,000 or more. Further, in order to suppress crystallinity and maintain flexibility, it is preferably 150,000 or less, more preferably 100,000 or less.
  • the macromers obtained in the macromer synthesis process are linked to each other, or hydroxycarboxylic acid and lactone are additionally added to the macromer solution obtained in the macromer synthesis process for multimerization.
  • the macromers obtained in one macromer synthesis step may be linked to each other, or a plurality of macromers obtained in two or more macromer synthesis steps may be linked.
  • “multi-ization” means, by any of these methods, forming a structure in which a plurality of molecular chains having a gradient structure in which a hydroxycarboxylic acid residue and a lactone residue have a composition gradient in the skeleton are repeated.
  • the number of macromer units to be multimerized may be 2 or more, but if the number of linkages is large, the effect of improving the tensile strength due to the entanglement of molecular chains is exerted, so that it is preferably 3 or more, and 4 or more. Is more preferable, and 6 or more is further preferable. On the other hand, if the molecular weight of the polyester copolymer increases excessively as a result, the viscosity may adversely affect the moldability. Therefore, the number of macromer units is preferably 80 or less, more preferably 40 or less. , 20 or less is more preferable.
  • the number of macromer units linked can be adjusted depending on the catalyst used in the multi-step and the reaction time.
  • the number of macromer units can be determined by dividing the weight average molecular weight of the polyester copolymer finally obtained by the weight average molecular weight of the macromer.
  • the polyester copolymer may be a linear polymer in which macromer units are linearly linked, or a branched chain polymer in which macromer units are branched and linked.
  • a linear polyester copolymer can be synthesized, for example, by connecting one molecule of the same gradient macromer to both ends of the gradient macromer, one molecule at a time, and the other ends.
  • the ends are condensed with a condensing agent to obtain a multi-ester polyester copolymer.
  • a condensing agent p-toluenesulfonic acid 4,4-dimethylaminopyridinium, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-3-ethylcarbodiimide, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride , N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, N,N'-diisopropylcarbodiimide, N,N'-carbonyldiimidazole, 1,1'-carbonyldi(1,2,4-triazole), 4-(4,6- Dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride n hydrate, trifluoromethane
  • the polymerization reaction has a living property, that is, when the polymerization reaction can be started continuously from the end of the polymer, a hydroxycarboxylic acid and a lactone are additionally added to the gradient macromer solution after the polymerization reaction is completed. By repeating the operation, it is possible to make multiple.
  • the gradient macromers may be multimerized via a linker within a range that does not affect the mechanical properties of the polymer.
  • a linker having a plurality of carboxyl groups and/or a plurality of hydroxy groups for example, 2,2-bis(hydroxymethyl)propionic acid
  • a branched polyester copolymer having a linker as a branch point can be synthesized. You can
  • the polyester copolymer obtained by the above production method has a structure in which two or more macromer units each having a hydroxycarboxylic acid residue and a lactone residue having a composition gradient in the skeleton are linked.
  • a structure may be referred to as "multi-gradient” for convenience, and a copolymer having a multi-gradient structure may be referred to as "multi-gradient copolymer”.
  • the multi-gradient copolymer preferably has a structure in which two or more macromer units having a gradient structure in which a hydroxycarboxylic acid residue and the lactone residue form a composition gradient in the skeleton are connected, and a structure in which three or more are connected It is preferable to have
  • the polyester copolymer in which the hydroxycarboxylic acid residue is a lactic acid residue and the lactone residue is a caprolactone residue or a valerolactone residue is a particularly preferred embodiment for application to a molded article for medical use.
  • Such a polyester copolymer is preferably manufactured by the following manufacturing method.
  • dilactide and ⁇ -caprolactone are polymerized in the presence of a catalyst.
  • the dilactide, ⁇ -caprolactone monomer is preferably purified to remove impurities before use. Purification of dilactide is possible, for example, by recrystallisation from toluene dried with sodium. Epsilon-caprolactone is purified, for example, by vacuum distillation under Ca 2 N 2 atmosphere.
  • the reactivity of dilactide with ⁇ -caprolactone differs greatly as described in the literature (D. W. Grijpmaetal. Polymer Bulletin 25, 335, 341), and the dilactide monomer has a higher initial polymerization rate than ⁇ -caprolactone.
  • the V A of dilactide is 3.6%/h in terms of reaction rate (%)
  • the V B of ⁇ -caprolactone is 0.88%/h
  • the V A /V B is 4.1. Become. Therefore, the macromer obtained by copolymerizing dilactide and ⁇ -caprolactone becomes a gradient macromer.
  • polyester polymerization catalysts such as normal germanium-based, titanium-based, antimony-based and tin-based catalysts can be used. Specific examples of such polyester polymerization catalysts include tin octylate, antimony trifluoride, zinc powder, dibutyltin oxide, and tin oxalate.
  • the method of adding the catalyst to the reaction system is not particularly limited, but it is preferably a method of adding the catalyst in a state of being dispersed in the raw material at the time of charging the raw material or in a state of being dispersed at the start of depressurization.
  • the amount of the catalyst used is 0.01 to 3% by weight, and more preferably 0.05 to 1.5% by weight in terms of metal atom, based on the total amount of the monomers used.
  • a macromer having a lactic acid residue and a caprolactone residue can be obtained by placing dilactide, caprolactone and a catalyst in a reaction vessel equipped with a stirrer and reacting them at 150 to 250°C under a nitrogen stream.
  • a co-catalyst reaction it is preferable to carry out a co-catalyst reaction at around 90° C. prior to the polymerization reaction.
  • the reaction time is 2 hours or longer, preferably 4 hours or longer, and more preferably a longer time, for example, 8 hours or longer in order to increase the degree of polymerization.
  • a problem of coloring of the polymer occurs, so that 3 to 12 hours is preferable.
  • the ends of the gradient macromer having a lactic acid residue and a caprolactone residue are linked by a condensation reaction to make a mulch.
  • the reaction temperature of the condensation reaction is preferably 10 to 100°C, more preferably 20 to 50°C.
  • the reaction time is preferably 1 day or longer, more preferably 2 days or longer. However, if the reaction is carried out for a long time, a problem of coloring of the polymer may occur, so 2 to 4 days is preferable.
  • the melt molding method is a method in which a polymer is heated and melted, and is molded using a mold, an extrusion molding machine, a press machine, or the like, and a molded body for medical use such as a fiber, a film, or a tube is molded. You can For example, by heating the copolymer according to the present invention to 200° C.
  • the solvent molding method is a method of molding a polymer by dissolving it in a solvent, injecting it into a mold or a coagulation bath, and separating the solvent and the solute. It is possible to mold a fibrous or film-shaped medical molded body. ..
  • An example of the solvent molding method is to immerse a rod having a diameter of 0.5 to 4 mm in a polymer solution dissolved in 20% of chloroform, pull it up, wait for the solvent to volatilize, and then immerse it again about 5 to 10 times. Finally, by pulling out the core rod, it can be molded into a tube.
  • the tube-shaped molded body can be used as a nerve regeneration-inducing tube that protects nerve regeneration by attaching it to both ends of a ruptured nerve.
  • Crystallization rate (heat of fusion per unit weight of lactic acid residue of polyester copolymer)/ ⁇ (heat of fusion per unit weight of homopolymer consisting only of lactic acid residue) ⁇ (weight fraction of lactic acid residue in polyester copolymer) ⁇
  • X 100 Device name: EXSTAR 6000 (manufactured by Seiko Instruments Inc.) Temperature condition: (A) 25° C. ⁇ (B) 250° C. (10° C./min) ⁇ (C) 250° C. (5 min) ⁇ (D) ⁇ 70° C. (10° C./min) ⁇ (E) 250° C.(10 °C/min) ⁇ (F) 250 °C (5 min) ⁇ (G) 25 °C (100 °C/min)
  • the work storage rate is W 10 /W 1 ⁇ 100.
  • the first displacement-stress curve is shown by a dotted line
  • the tenth stress curve is shown by a solid line
  • the shaded area is the saved work.
  • the amount of displacement stress is generated as L 1.
  • the displacement-stress curve at the 10th time is the amount of displacement at the position elevated from the X axis.
  • Example 1 50.0g of L - lactide; and (PURASORB L manufactured by PURAC Co., Ltd.), and ⁇ over caprolactone 38.5mL (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), were taken into a separable flask as a monomer. 0.81 g of tin(II) octylate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) which is a catalyst dissolved in 14.5 mL of toluene (super dehydration) (manufactured by Wako Pure Chemical Industries Ltd.) under an argon atmosphere.
  • the obtained crude copolymer was dissolved in 100 mL of chloroform and added dropwise to 1400 mL of methanol under stirring to obtain a precipitate. This operation was repeated 3 times, and the precipitate was dried under reduced pressure at 70° C. to obtain a macromer.
  • the purified polyester copolymer is dried under reduced pressure, dissolved in chloroform so that the concentration becomes 5% by weight, and a part of the solution is transferred onto a Petri dish made of "Teflon” (registered trademark) and kept at normal pressure and room temperature for one day. Dried. This was dried under reduced pressure to obtain a film having a thickness of about 0.1 mm.
  • the purified polyester copolymer was dried under reduced pressure and dissolved in chloroform to a concentration of 20% by weight.
  • a 10 wt% aqueous solution of polyvinyl alcohol (Sigma Adrich Co.) was prepared, and a ⁇ 4 mm metal rod was immersed in the solution to coat the surface with PVA.
  • the tip of the PVA coated metal rod was dipped into the purified polyester copolymer solution described above, removed, and allowed to dry for 10 minutes in the fume hood. After that, the immersion in the copolymer solution and the drying were repeated 5 times, and finally the mixture was left standing overnight in a fume hood.
  • the metal rod was immersed in a water bath set at 40° C. for 5 minutes to obtain a tube-shaped ( ⁇ 4 mm ⁇ 10 mm) molded body from which the metal rod was pulled out.
  • the tube can be used as a medical tube that can be used as a nerve regeneration guide tube.
  • Example 2 In the synthesis of the polyester copolymer, a film and a medical tube were produced in the same manner as in Example 1 except that the macromonomer used was changed to 40 g and the blade used for stirring was changed to "Teflon" (registered trademark). did.
  • Example 3 In the synthesis of the polyester copolymer, a film and a medical tube were prepared in the same manner as in Example 2 except that acetic acid was added to 500 mL of methanol under stirring at a concentration of 15 mM during purification of the reaction mixture of macromonomers.
  • Example 4 In the synthesis of the polyester copolymer, a film and a medical tube were produced in the same manner as in Example 2 except that the macromonomer used was changed to 30 g.
  • Example 5 In the synthesis of the polyester copolymer, a film and a medical tube were produced in the same manner as in Example 3 except that 500 mL of methanol under stirring was changed to 500 mL of hexane during the purification of the reaction mixture of macromonomers.
  • Example 6 In the synthesis of the polyester copolymer, when purifying the reaction mixture of the macromonomer, a film and a medical tube were prepared in the same manner as in Example 2 except that 100 mL of 1N hydrochloric acid was mixed with 500 mL of methanol in a stirring state before dropping. It was made.
  • the obtained crude copolymer was dissolved in 100 mL of chloroform and added dropwise to 1400 mL of methanol under stirring to obtain a precipitate. This operation was repeated 3 times to obtain a gradient copolymer as a precipitate. This was dried under reduced pressure at 70° C., and then a film and a medical tube were prepared in the same manner as in Example 1.
  • the obtained crude copolymer was dissolved in 100 mL of chloroform and added dropwise to 1400 mL of methanol under stirring to obtain a precipitate. This operation was repeated 3 times, and the precipitate was dried under reduced pressure at 70° C. to obtain a purified copolymer.
  • dichloromethane dehydrated
  • dicyclohexylcarbodiimide manufactured by Sigma-Aldrich Co., Ltd.
  • Comparative Example 3 A film and a medical tube were produced in the same manner as in Comparative Example 2 except that the concentration when dissolved in dichloromethane was 27%.
  • Tables 1 and 2 show the configurations and various evaluation results of each molded product produced in each example and comparative example.
  • the medical molded article of the present invention can be applied to, but is not limited to, ligatures and sutures, suture needles, anti-adhesion films, nerve damage protection films, nerve regeneration guide tubes and the like used during surgery.

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Abstract

本発明は、生体吸収性ポリエステルを含み、かつ生体追随性に優れた医療用成形体を提供する。本発明は、生体吸収性ポリエステルを含む医療用成形体であって、成形体の最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を繰り返した際の、初回操作の仕事量に対する１０回目の操作の仕事量の割合として定義される仕事量保存率が５５％以上である医療用成形体である。

Description

医療用成形体、医療機器、神経再生誘導チューブ
　本発明は、縫合糸、ステント、人工血管、癒着防止フィルム、損傷保護フィルム、神経再生誘導管など、生体内外に留置して使用される医療機器の材料として用いられる、生体吸収性ポリエステルを含む医療用成形体に関する。
　生体内外の組織が損傷した場合に、損傷により発生した空間の補填、損傷部の固定あるいは保護、損傷した組織同士の連結あるいは隔離等を目的として使用される医療機器として、樹脂をフィルム、チューブ、コイル、針、糸、ねじ等様々な形状に成形した医療用成形体が用いられている。中でも、生体吸収性材料からなる医療用成形体は、生体内に移植する場合であっても移植後に分解して自己組織に置き換わり、異物として認識されたり炎症反応の原因となったりしにくい。また、除去するための再手術が不要であることにより患者のＱＯＬを向上させることができるため、近年では生体吸収性材料からなる医療用成形体が様々な医療機器として用いられるようになってきている。
　このような生体吸収性材料として、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロラクトンあるいはこれらの共重合体である生体吸収性ポリエステルが注目されている。しかし、一般にこのような生体吸収性ポリエステルの成形体は脆弱である。そのため、機械的特性を改善して実用に耐える強度や成形性を有する生体吸収性ポリマーを得る目的で、高分子量のポリマーや各種コポリマーの開発が試みられている。
　例えば、特許文献１には、従来は重縮合により行われていたポリ乳酸やポリグリコール酸の合成において、より高分子量のポリマーを得るため、乳酸、グリコール酸からまずラクチド、グリコリドを製造し、これらを開環重合して合成する方法が開示されている。
　また、結晶性が高いため硬くて脆いポリ乳酸と、他の運動性の高いポリマーとを組み合わせた新たなマルチブロックコポリマーを開発する試みも数多くなされている。例えば、非特許文献１には、ラクチドとヘキサンジオールとを反応させて得られるポリ乳酸ベースのポリマーと、両末端が水酸基のポリカプロラクトンとを連結させて得られるマルチブロックコポリマーが記載されている。特許文献２には、両末端に水酸基を備えるポリ乳酸からなる第１ブロックと、ポリ乳酸よりも運動性の高いポリマーからなる第２ブロックとを有することによって、生体吸収性を損なうことなく機械的特性がより改善されたマルチブロックコポリマーが開示されている。
特表平６－５０１０４５号公報 特開２００６－１８３０４２号公報
ＯｊｕＪｅｏｎ、ｅｔａｌ．，Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２００３、３６、５５８５－５５９２
　生体には筋肉や関節の動きによって屈曲、延伸、圧迫など複数の物理作用が働く部分が無数に存在している。このような環境で上記のような医療機器が求められる機能を発揮することを可能とするため、高い生体追従性を有する医療用成形体が求められている。しかし、特許文献２や非特許文献１に記載の生体吸収性ポリエステルを用いた成形体は、単純なポリ乳酸等のホモポリマーの成形体に比べると優れた機械強度を有するが、硬質であるがゆえに生体追随性に乏しく、留置箇所から脱落したり、却って周辺組織を傷つけたりする場合があった。
　本発明は、生体吸収性ポリエステルを含み、かつ生体追随性に優れた医療用成形体を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための本発明は、生体吸収性ポリエステルを含む医療用成形体であって、成形体の最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を繰り返した際の、初回操作の仕事量に対する１０回目の操作の仕事量の割合として定義される仕事量保存率が５５％以上である医療用成形体である。
　本発明の生体追随性に優れた生体吸収性ポリエステルを含む医療用成形体を用いることで、より生体適合性の高い医療機器を作製することができる。
実施例３の引張試験において変位に対して応力をプロットし、仕事保存率を示したグラフである。 比較例２の引張試験において変位に対して応力をプロットし、仕事保存率を示したグラフである。 比較例４の引張試験において変位に対して応力をプロットし、仕事保存率を示したグラフである。 比較例５の引張試験において変位に対して応力をプロットし、仕事保存率を示したグラフである。 実施例１で作製した医療用チューブの写真である。
　本発明の医療用成形体（以下、単に「成形体」という場合がある）は、成形体の最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を繰り返した際の、初回操作の仕事量に対する１０回目の操作の仕事量の割合として定義される仕事量保存率が５５％以上である。具体的には後述する測定例５に記載の引張試験により測定するものとする。
　医療用成形体は生体内外に留置されるものであるため、材料のヤング率が高すぎると、屈折や湾曲などの変形によって外力が成形体に加わった場合に、留置箇所周辺の組織を圧迫、擦傷、穿刺などして傷つける可能性がある。そのため、留置箇所周辺に骨などの硬組織がある場合を想定すると、成形体のヤング率は１０ＭＰａ以下とするのが好ましい。留置箇所周辺に硬組織がない場合には、軟組織により近くなるよう、成形体のヤング率は５．０ＭＰａ以下がより好ましく、３．０ＭＰａ以下がさらに好ましい。一方、成形体のヤング率が低すぎると、屈折や湾曲などの変形によって外力が成形体に加わると形状を維持できなくなるため、ヤング率は０．１ＭＰａ以上が好ましく、０．５ＭＰａ以上がより好ましく、特に、組織同士を連結する目的で使用する成形体の場合には１．０ＭＰａ以上が好ましい。
　引張強さは、成形体の耐破断強度に直結する因子である。筋肉の膨張や収縮等の変形によって外力を受ける部位に用いることを想定すると、医療用成形体の引張強さは５ＭＰａ以上であることが好ましく、屈折や湾曲などのより激しい変形が生じる部位に用いる医療用成形体では、引張強さは２０ＭＰａ以上であることが好ましい。
　破断伸度は成形体の耐破断強度を示す因子である。筋肉の膨張や収縮、振動等によって外力を受ける部位に用いることを想定すると、医療用成形体の破断伸度は、２００％以上が好ましく、屈折や湾曲などのより激しい変形が生じる部位に用いる医療用成形体では、破断伸度は５００％以上であることがより好ましく、関節など屈折や湾曲によって特に大きな変形が起きる部位用いる医療用成形体では、破断伸度は１０００％以上であることがさらに好ましい。なお、破断伸度は、ＪＩＳ　Ｋ６２５１（２０１０）に従って測定した値（ＪＩＳ中では「切断時伸び」と表記される）であり、具体的には後述する測定例３に記載の引張試験により測定するものとする。
　また、本発明の医療用成形体は、生体内外に留置して用いられるものであるため、筋肉や関節の動きよって外力を受けて変形しても、元の形状に戻る復元性を持つことが必要である。復元性は後述の測定例５のように仕事量保存率を求めることで定量的に評価することができる。仕事量保存率とは、成形体の最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を繰り返した際の、初回操作の仕事量に対する１０回目の操作の仕事量の割合であり、具体的には後述する測定例５に記載の方法により算出できるものである。医療成形体の仕事量保存率が１００％に近いほど、空間の補填、組織同士の固定、連結、隔離など医療用成形体が果たすべき機能が変形によって失われにくいことを示す。筋肉の近位に用いる医療用成形体は頻繁に変形を受けるため、本発明の医療用成形体は仕事量保存率が５５％以上であり、関節など屈折や湾曲によって頻繁に大きな変形が起きる部位に用いる医療用成形体の仕事量保存率は６０％以上が好ましい。
　また、本発明の医療用成形体は、生体内外に留置して用いられるものであるため、筋肉や関節の動きよって繰り返し力を受け、変形と復元を繰り返すことが想定される。そのため、本成形体は繰り返す変形に対して耐久性が要求される。耐久性は前記仕事保存率を測定する際に発生した永久歪みを測定することで定量的に評価することができる。筋肉の近位に用いる医療用成形体は頻繁に変形を受けるため、本発明の医療用成形体は永久歪みが２０％以下であり、関節など屈折や湾曲によって頻繁に大きな変形が起きる部位に用いる医療用成形体の永久歪みは１５％以下が好ましい。
　本発明の成形体は、生体吸収性ポリエステルを含むことにより各々の用途において必要とされる程度の生体吸収性が発現する限り、その配合率は限定されないが、一般的には生体吸収性ポリエステルを５０重量％以上含むことが好ましく、８０重量％以上含むことがより好ましい。生体に適用した際に完全に消失することが求められる場合には、生体吸収性ポリエステルのみからなることが好ましく、さらに、本発明において要求される物性、すなわち、高い引張強さを維持しつつ低いヤング率を発現することにより、生体追従性に優れた成形体とするため、以下に説明するような生体吸収性ポリエステルを上記程度に含むことが好ましい。
　ここで、生体吸収性とは、生体内外に留置された後、加水分解反応や酵素反応によって自然に分解し、その分解物が代謝または排泄されることによって消失する性質である。このような生体吸収性ポリエステルとしては、ポリグリコール酸、ポリ乳酸（Ｄ、Ｌ、ＤＬ体）、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート吉草酸、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシバレリル酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシブタン酸、ポリコハク酸ブチレン、ポリブチレンサクシネート、ポリテレフタール酸トリメチレン、ポリヒドロキシアルカノエート、およびこれらの共重合体からなる群より選択されるポリエステルが挙げられる。なかでも、本発明の医療用成形体は、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリグリコール酸とポリε－カプロラクトンとの共重合体、のいずれかを含むことがさらに好ましい。
　好ましい態様において、本発明の成形体は、生体吸収性ポリエステルとして、ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基から選択されるモノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーを含み、より好ましい態様において、ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基の２種類のモノマー残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーを含む。ラクトンとは、ヒドロキシカルボン酸のヒドロキシ基とカルボキシル基が分子内脱水縮合した環状化合物である。ここで、あるモノマー残基を「主構成単位」とする、とは、当該モノマー残基が、その他のモノマー残基を含めたポリマー全体の残基数の５０モル％以上であることを意味する。また、２種類のモノマー残基を「主構成単位」とする、とは、当該２種類のモノマー残基数の和が、その他のモノマー残基を含めたポリマー全体の残基数の５０モル％以上であり、かつ２種類のそれぞれの残基が、ポリマー全体の残基数の２０モル％以上であることを意味する。
　例えば、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基とを主構成単位とする、とは、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基の残基数の和が、ポリマー全体の残基数の５０モル％以上であり、かつヒドロキシカルボン酸残基がポリマー全体の残基数の２０モル％以上であり、かつラクトン残基がポリマー全体の残基数の２０モル％以上であることを意味する。各モノマー残基のモル分率は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定により、それぞれの残基に由来するシグナルの面積値より決定できる。例えば、ヒドロキシカルボン酸残基が乳酸残基、ラクトン残基がカプロラクトン残基である場合には、後述する測定例２に記載の方法で測定することができる。
　ヒドロキシカルボン酸残基を形成するためのモノマーとしては、脂肪族ヒドロキシカルボン酸が特に好ましい。脂肪族ヒドロキシカルボン酸としては、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、ヒドロキシペンタン酸、ヒドロキシカプロン酸、ヒドロキシヘプタン酸等が挙げられ、特に、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシカプロン酸が好ましい。乳酸としては、Ｌ－乳酸、Ｄ－乳酸、及びそれらの混合体を用いることができるが、得られるポリマーの物性や生体適合性の面からは乳酸を用いることが好ましく、特にＬ－乳酸を用いることがより好ましい。モノマーとして混合体を用いる場合、Ｌ体の含有率が８５％以上であることが好ましく、９５％以上である方がより好ましい。
　ヒドロキシカルボン酸残基を形成するためのモノマーとして、２分子のヒドロキシカルボン酸の互いのヒドロキシ基とカルボキシル基が脱水縮合した環状化合物であるラクチドを用いてもよい。ラクチドとしては、乳酸２分子が脱水縮合したジラクチドや、グリコール酸２分子が脱水縮合したグリコリド、テトラメチルグリコリドを用いることができる。
　ラクトン残基を形成するためのモノマーとしては、ε－カプロラクトン、ジオキセパノン、エチレンオキザラート、ジオキサノン、１、４－ジオキサン－２、３－ジオン、β－プロピオラクトン、δ－バレロラクトン、β－プロピオラクトン、β－ブチロラクトン、γ－ブチロラクトン、ピバロラクトンが挙げられる。
　また、以上例示したモノマーの誘導体を用いることもできる。
　なお、本明細書において、ポリエステルコポリマーに含まれる「モノマー残基」とは、原則として、当該モノマーを含む重合原液から得られたポリエステルコポリマーの化学構造中における、当該モノマーに由来する化学構造の反復単位を言う。例えば、乳酸（ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＯＨ）と、カプロラクトン（ε－カプロラクトン：下記式）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
とを重合して乳酸とカプロラクトンのコポリマーとした場合、下記式で表される単位
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
が乳酸モノマー残基であり、下記式で表される単位がカプロラクトンモノマー残基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　なお、例外として、モノマーとしてラクチド等の２量体を用いる場合には、「モノマー残基」は当該２量体に由来する２回繰り返し構造のうちの１つを意味するものとする。例えば、ジラクチド（Ｌ－（－）－ラクチド：下記式）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
とカプロラクトンとを重合した場合、コポリマーの化学構造には、ジラクチド残基として上記式（Ｒ１）に示される構造が２回繰り返された構造が形成されるが、この場合にはそのうち１つの乳酸単位を「モノマー残基」と捉え、ジラクチドに由来して「モノマー残基」、すなわち乳酸残基が２つ形成されたと考えるものとする。
　本発明に用いる生体吸収性ポリエステルの重量平均分子量は、ポリマー鎖が絡み合うことによる引張強さの向上効果を得るために、好ましくは１０万以上である。上限は特に限定されないが、粘度の上昇による製造方法の問題および成形性の低下の点を考えると、好ましくは１６０万以下であり、より好ましくは８０万以下、更に好ましくは４０万以下である。重量平均分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）法により求めることができ、具体的には後述する測定例１に記載の方法で求めるものとする。
　以下、本発明において特に好ましい生体吸収性ポリエステルである、ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーについて説明する。
　当該ポリエステルコポリマーにおいて、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基の和は、前述の定義から、その他のモノマー残基を含めたポリマー全体の５０モル％以上であり、７５モル％以上であることが好ましく、９０モル％以上であることがより好ましい。また、ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基は、同じく前述の定義からそれぞれ２０モル％以上であり、３０モル％以上であることが好ましく、４０モル％以上であることがより好ましい。ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基の和がポリマー全体の１００％である、すなわちヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基のみからなるポリマーは、特に好ましい態様として挙げられる。
　ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基のモル比は、一方が過剰に存在するとホモポリマー様の性質に近づくことから、好ましくは７／３から３／７であり、より好ましくは６／４から４／６である。
　また、ヒドロキシカルボン酸およびラクトンと共重合し得る別のモノマーを更に共重合させることもでき、リンカーとして機能するモノマーを共重合させることは好ましい態様である。リンカーとして機能するモノマーとしては、主構成単位を構成するヒドロキシカルボン酸とは別のヒドロキシカルボン酸や、ジアルコール、ジカルボン酸、アミノ酸、ジアミン、ジイソシアネート、ジエポキシド等が挙げられる。なお、本明細書においては、ヒドロキシカルボン酸およびラクトン以外のモノマー単位を構成単位に含むことにより、一部にエステル結合以外の結合で連結された構成単位を含むコポリマーも含めて「ポリエステルコポリマー」と表記するものとする。
　当該ポリエステルコポリマーは、ヒドロキシカルボン酸残基を形成するモノマー（「モノマーＡ」とする）とラクトン残基を形成するモノマー（「モノマーＢ」とする）を等モルで共重合させた場合の各モノマーの初期重合速度をそれぞれＶＡ、ＶＢとしたとき、１．１≦ＶＡ／ＶＢ≦４０を満たすものであることが好ましい。
　ここで、ＶＡ、ＶＢは以下の方法で求められる。モノマーＡとモノマーＢを等モル混合し、必要に応じて溶媒、触媒を添加し、最終的に合成された、あるいは合成しようとするポリエステルコポリマーにおける後述するＲ値と誤差１０％の範囲内で同じＲ値になるように温度等の条件を調整し重合反応を開始する。重合中の試料から定期的にサンプリングを行い、モノマーＡとモノマーＢの残量を測定する。残量は、例えば、クロマトグラフィーや核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定で測定する。仕込み量から残量を差し引くことで、重合反応に供されたモノマー量が求められる。サンプリング時間に対して重合反応に供されたモノマー量をプロットすると、その曲線の初期勾配がＶＡ、ＶＢである。
　このようなモノマーＡとモノマーＢとを反応させると、重合初期においてモノマーＡが重合中のポリマー末端に結合する確率が高い。一方、モノマーＡが消費され反応液中の濃度が減少する重合後期においては、モノマーＢが重合中のポリマー末端に結合する確率が高くなる。その結果、一方の末端からモノマーＡ残基の割合が徐々に減少するグラジエントポリマーが得られる。このようなグラジエントポリマーは、結晶性が低くなり、ヤング率上昇も抑えられる。こうしたグラジエント構造が形成されやすくするため、ＶＡ／ＶＢは、１．３以上であることがより好ましく、１．５以上であることがさらに好ましい。一方、モノマーＡとモノマーＢの重合速度の差が大きすぎると、モノマーＡのみが重合した後にモノマーＢが重合したブロックポリマーに近い構造となり、結晶性が高くなってヤング率の上昇を招く場合があることから、ＶＡ／ＶＢは３０以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましく、１０以下であることが一層好ましい。
　このようなモノマーＡとモノマーＢの好ましい組み合わせとしては、ジラクチドとε－カプロラクトン、グリコリドとε－カプロラクトン、ジラクチドとジオキセパノン、ジラクチドとδ－バレロラクトン、グリコリドとδ－バレロラクトンが挙げられる。
　また、当該ポリエステルコポリマーは、下記式で表されるＲ値が０．４５以上０．９９以下であることが好ましい。ポリエステルコポリマー中のモル分率は、ポリエステルコポリマーを構成するモノマー残基全体１００％に対する百分率である。
Ｒ値＝［ＡＢ］／（２［Ａ］［Ｂ］）×１００
［Ａ］：ポリエステルコポリマー中の、ヒドロキシカルボン酸残基のモル分率（％）
［Ｂ］：ポリエステルコポリマー中の、ラクトン残基のモル分率（％）
［ＡＢ］：ポリエステルコポリマー中の、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基が隣り合った構造のモル分率（％）
　Ｒ値は、２種類のモノマー残基、すなわちヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基を主構成単位とするコポリマーにおける、モノマー残基の配列のランダム性を示す指標として用いられる。例えば、完全にモノマー配列がランダムなランダムコポリマーでは、Ｒ値は１となる。また、ブロックコポリマーではＲ値は０～０．４４である。
　Ｒ値は核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定によって、隣り合う二つのモノマーの組み合わせ（Ａ－Ａ、Ｂ－Ｂ、Ａ－Ｂ、Ｂ－Ａ）の割合を定量することで決定でき、具体的には後述する測定例２に記載の方法で測定するものとする。Ｒ値が０．４５未満であると、結晶性が高く、コポリマーの成形体は硬くなりヤング率が上昇する。一方、Ｒ値が０．９９を超えると、コポリマー成形体は柔らかくなりすぎ粘着性を示すようになり、取扱性が低下する。同様の観点から、本発明で用いるポリエステルコポリマーのＲ値は０．５０以上であることが好ましく、また０．８０以下であることが好ましい。
　また、ポリマーの結晶性は、成形体の機械強度に大きな影響を与えることが知られている。一般に、低結晶性のポリマーは低ヤング率を示すため、柔軟性を得るためには結晶性が低いことが望ましい。ポリマーの結晶化率は、示差走査熱量（ＤＳＣ）測定により融解熱から求められる。
　当該ポリエステルコポリマーにおいては、ヒドロキシカルボン酸残基またはラクトン残基の少なくとも一方の結晶化率が１４％未満であることが好ましい。当該結晶化率が１４％未満であれば、ヤング率の上昇が抑えられ、医療用成形体に適したポリエステルコポリマーを得ることができる。ヒドロキシカルボン酸残基および／またはラクトン残基の結晶化率は１０％以下であることがより好ましく、５％以下であることがさらに好ましい。
　ここで言うモノマー残基の結晶化率とは、あるモノマー残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たりの融解熱と、当該ポリエステルコポリマー中の当該モノマー残基の重量分率の積に対する、当該ポリエステルコポリマー中の当該モノマー残基単位重量当たりの融解熱の割合である。すなわち、ヒドロキシカルボン酸残基の結晶化率とは、そのヒドロキシカルボン酸のみからなるホモポリマーの単位重量あたりの融解熱とポリエステルコポリマー中のそのヒドロキシカルボン酸残基の重量分率の積に対する、ポリエステルコポリマー中のそのヒドロキシカルボン酸残基単位重量当たりの融解熱の割合である。ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基の結晶化率は、それぞれポリエステルコポリマーのヒドロキシカルボン酸残基もしくはラクトン残基の中で結晶構造を形成している割合を示す。結晶化率は、具体的には後述する測定例４に記載の方法で求めるものとする。
　上記のようなポリエステルコポリマーは、一例として、ヒドロキシカルボン酸残基を形成するモノマーＡおよびラクトン残基を形成するモノマーＢを、重合完了時においてヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基の和が全残基の５０モル％以上、かつヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合させるマクロマー合成工程；
マクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結するか、あるいはマクロマー合成工程で得られたマクロマー溶液にヒドロキシカルボン酸およびラクトンを追添加することによりマルチ化するマルチ化工程；
を有する合成方法により製造することができる。
　マクロマー合成工程では、ヒドロキシカルボン酸残基を形成するモノマーＡおよびラクトン残基を形成するモノマーＢを、理論上重合完了時においてヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基の和が全残基の５０モル％以上、かつヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基がそれぞれ全残基の２０モル％以上となるよう配合して重合を行う。これにより、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーが得られるが、本製造方法においてはさらに後述するマルチ化工程を行うため、本明細書においては、本工程により得られるポリエステルコポリマーを「マクロマー」と表現する。
　ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基の分布のランダム性は、重合時のモノマーの反応性の違いにより変化する。すなわち、重合時に、当該２種類のモノマーのうち、一方のモノマーの後に、同じモノマーと他方のモノマーが同確率で結合すれば、モノマー残基が完全にランダムに分布したランダムコポリマーが得られる。しかし、一方のモノマーの後にいずれかのモノマーが結合し易い傾向がある場合は、モノマー残基の分布に偏りのあるグラジエントコポリマーが得られる。得られたグラジエントコポリマーは、その分子鎖にそって重合開始末端から重合終了末端にかけてモノマー残基の組成が連続的に変化している。
　ここで、一般にヒドロキシカルボン酸はラクトンよりも初期重合速度が大きいモノマーであるため、マクロマー合成工程においてヒドロキシカルボン酸とラクトンとを共重合させた場合、ヒドロキシカルボン酸の後にヒドロキシカルボン酸が結合し易い。そのため、合成されたマクロマーにおいては、重合開始末端から重合終了末端にかけてヒドロキシカルボン酸単位の割合が徐々に減少するグラジエント構造が形成される。すなわち、本工程で得られるマクロマーは、ヒドロキシカルボン酸とラクトンとの初期重合速度差により、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマーとなる。このようなマクロマーを、本明細書においては「グラジエントマクロマー」と呼ぶ場合がある。
　マクロマー合成工程においては、このようなグラジエント構造を実現するために、開始末端から一方向に起こる重合反応によりマクロマーを合成することが望ましい。このような合成反応としては、開環重合、リビング重合を利用することが好ましい例として挙げられる。
　本工程で得られるマクロマーは、最終的に上記（１）に示すＲ値を満たすポリエステルコポリマーを製造しやすくするため、上記（１）に記載したポリエステルコポリマーと同様のＲ値を有するもの、すなわち、下記式
Ｒ値＝［ＡＢ］／（２［Ａ］［Ｂ］）×１００
［Ａ］：マクロマー中の、ヒドロキシカルボン酸残基のモル分率（％）
［Ｂ］：マクロマー中の、ラクトン残基のモル分率（％）
［ＡＢ］：マクロマー中の、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基が隣り合った構造（Ａ－Ｂ、およびＢ－Ａ）のモル分率（％）
で表されるＲ値が０．４５以上０．９９以下であることが好ましく、０．５０以上０．８０以下であることがより好ましい。
　また同様に、本工程で得られるマクロマーは、最終的に上記（２）に示すヒドロキシカルボン酸残基またはラクトン残基の結晶化率を有するポリエステルコポリマーを製造しやすくするため、上記（２）に記載したモノマー残基の結晶化率を有するもの、すなわち、ヒドロキシカルボン酸残基またはラクトン残基の少なくとも一方の結晶化率が１４％未満であるものであることが好ましく、１０％以下であることがより好ましく、５％以下であることがさらに好ましく、１％以下であることが最も好ましい。
　マクロマー合成工程で合成されるマクロマーの重量平均分子量は、好ましくは１万以上、より好ましくは２万以上である。また、結晶性を抑え柔軟性を保つためには１５万以下であることが好ましく、１０万以下であることがより好ましい。
　マルチ化工程では、マクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結するか、あるいはマクロマー合成工程で得られたマクロマー溶液にヒドロキシカルボン酸およびラクトンを追添加することによりマルチ化する。本工程においては、一のマクロマー合成工程で得られたマクロマー同士を連結してもよいし、二以上のマクロマー合成工程で得られた複数のマクロマーを連結してもよい。なお、「マルチ化」とは、これらのいずれかの方法で、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基とが骨格中で組成勾配を有するグラジエント構造を有する分子鎖が複数繰り返される構造を形成することを意味する。
　マルチ化するマクロマー単位の数は２以上であれば良いが、連結数が多いと分子鎖の絡み合いによる引張強さの向上効果が出ることから、３以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましく、６以上であることがさらに好ましい。一方、結果的にポリエステルコポリマーの分子量が過度に増大すると、粘度上昇により成形性に悪影響を及ぼす懸念があるため、マクロマー単位の数は８０以下であることが好ましく、４０以下であることがより好ましく、２０以下であることがさらに好ましい。
　マクロマー単位の連結数は、マルチ化行程において使用する触媒や反応時間によって調整することができる。マクロマー同士を連結させてマルチ化を行う場合、マクロマー単位の数は、最終的に得られたポリエステルコポリマーの重量平均分子量を、マクロマーの重量平均分子量で除して求めることができる。
　ポリエステルコポリマーは、マクロマー単位が直線状に連結した直鎖状ポリマーでも良いし、分岐して連結した分岐鎖状ポリマーであっても良い。
　直鎖状のポリエステルコポリマーは、例えば、グラジエントマクロマーの両末端に同様のグラジエントマクロマーを１分子ずつ、末端同士を介して結合させてゆくことで合成できる。
　グラジエントマクロマーがヒドロキシル基とカルボキシル基を各末端に有する場合は、末端同士を縮合剤により縮合させることで、マルチ化したポリエステルコポリマーが得られる。縮合剤としては、ｐ－トルエンスルホン酸４、４－ジメチルアミノピリジニウム、１－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］－３－エチルカルボジイミド、塩酸１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１、１’－カルボニルジ（１、２、４－トリアゾール）、４－（４、６－ジメトキシ－１、３、５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウム＝クロリドｎ水和物、トリフルオロメタンスルホン酸（４、６－ジメトキシ－１、３、５－トリアジン－２－イル）－（２－オクトキシ－２－オキソエチル）ジメチルアンモニウム、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、クロロトリピロリジノホスホ二ウムヘキサフルオロリン酸塩、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩、３－（ジエトキシホスホリルオキシ）－１、２、３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－（Ｎ－スクシンイミジル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、Ｏ－（３、４－ジヒドロ－４－オキソ－１、２、３－ベンゾトリアジン－３－イル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｓ－（１－オキシド－２－ピリジル）－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルチウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、Ｏ－［２－オキソ－１（２Ｈ）－ピリジル］－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、｛｛［（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデン）アミノ］オキシ｝－４－モルホリノメチレン｝ジメチルアンモニウムヘキサフルオロリン酸塩、２－クロロ－１、３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロリン酸塩、２－フルオロ－１、３－ジメチルイミダゾリニウムヘキサフルオロリン酸塩、フルオロ－Ｎ、Ｎ、Ｎ’、Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロリン酸塩等が使用可能である。
　また、重合反応がリビング性を有する場合、すなわち重合物の末端から連続して重合反応を開始しうる場合には、重合反応が終了した後のグラジエントマクロマー溶液にヒドロキシカルボン酸およびラクトンを追添加する操作を繰り返すことで、マルチ化することができる。
　あるいは、グラジエントマクロマー同士は、ポリマーの力学的特性に影響を与えない範囲においてリンカーを介してマルチ化しても良い。特に、複数のカルボキシル基および／または複数のヒドロキシ基を有するリンカー、例えば２、２－ビス（ヒドロキシメチル）プロピオン酸を使用すると、リンカーが分岐点となった分岐鎖状のポリエステルコポリマーを合成することができる。
　以上のような製造方法により得られるポリエステルコポリマーは、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基とが骨格中で組成勾配を有するマクロマー単位が２つ以上連結した構造のコポリマーとなる。本明細書においては、このような構造を便宜的に「マルチグラジエント」、マルチグラジエント構造を有するコポリマーを「マルチグラジエントコポリマー」と記載する場合がある。マルチグラジエントコポリマーとしては、ヒドロキシカルボン酸残基と前記ラクトン残基とが骨格中で組成勾配をなすグラジエント構造を有するマクロマー単位が２つ以上連結した構造を有することが好ましく、３つ以上連結した構造を有することが好ましい。
　前述の通り、ヒドロキシカルボン酸残基が乳酸残基、ラクトン残基がカプロラクトン残基またはバレロラクトン残基であるポリエステルコポリマーは、医療用成形体に適用するために特に好ましい態様である。このようなポリエステルコポリマーは、下記のような製造方法により好ましく製造される。
　まず、マクロマー合成工程において、触媒の存在下にてジラクチドとε－カプロラクトン（またはバレロラクトン。以下同じ）を重合させる。ジラクチド、ε－カプロラクトン単量体は、使用前に不純物を取り除くために、好ましくは精製される。ジラクチドの精製は、たとえばナトリウムによって乾燥されたトルエンからの再結晶で可能である。ε－カプロラクトンは、たとえばＣａＨ２からＮ２雰囲気下で減圧蒸留によって精製される。
　ジラクチドとε－カプロラクトンの反応性は文献（Ｄ．Ｗ．Ｇｒｉｊｐｍａｅｔａｌ．ＰｏｌｙｍｅｒＢｕｌｌｅｔｉｎ２５、３３５、３４１）に記されているように大きく異なり、ジラクチドモノマーの方がε－カプロラクトンよりも初期重合速度が大きい。ジラクチドのＶＡは、反応率（％）で示すと３．６％／ｈであり、ε－カプロラクトンのＶＢは、０．８８％／ｈであり、ＶＡ／ＶＢは４．１となる。そのため、ジラクチドとε－カプロラクトンを共重合して得られるマクロマーはグラジエントマクロマーとなる。
　乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するマクロマー合成工程の触媒としては、通常のゲルマニウム系、チタン系、アンチモン系、スズ系触媒等のポリエステルの重合触媒が使用可能である。このようなポリエステルの重合触媒の具体例としては、オクチル酸スズ、三フッ化アンチモン、亜鉛粉末、酸化ジブチルスズ、シュウ酸スズが挙げられる。触媒の反応系への添加方法は特に限定されるものではないが、好ましくは原料仕込み時に原料中に分散させた状態で、あるいは減圧開始時に分散処理した状態で添加する方法である。触媒の使用量は使用するモノマーの全量に対して金属原子換算で０．０１～３重量％、より好ましくは０．０５～１．５重量％である。
　乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するマクロマーは、ジラクチド、カプロラクトンおよび触媒を、撹拌機を備えた反応容器に入れ、１５０～２５０℃、窒素気流下で反応させることにより得ることができる。水を助開始剤として使用する場合は、重合反応に先立って、９０℃付近で助触媒反応を行うことが好ましい。反応時間としては２時間以上、好ましくは４時間以上、更には重合度を上げるためにはより長時間例えば８時間以上が好ましい。ただし、長時間反応を行いすぎるとポリマーの着色の問題が生じるため、３～１２時間が好ましい。
　次に、マルチ化工程において、乳酸残基とカプロラクトン残基とを有するグラジエントマクロマーの末端同士を縮合反応により連結し、マルチ化する。縮合反応の反応温度は１０～１００℃が好ましく、更に好ましくは２０～５０℃である。反応時間としては１日以上、更に好ましくは２日以上が好ましい。ただし、長時間反応を行いすぎるとポリマーの着色の問題が生じるため、２～４日が好ましい。
　このようなポリエステルを用いで、溶融成形法または溶媒成形法を用いて特定の形状に成形加工することで、生体吸収性を有し、かつヤング率が１０ＭＰａ以下、かつ引張強さが５ＭＰａ以上の成形体を作製することができる。溶融成形法とは、ポリマーを加熱して溶融させ、鋳型や押出成形機、プレス機などを用いて成形する方法であり、繊維状、フィルム状、チューブ状などの医療用成形体を成形することができる。例えばφ１ｍｍの口金をセットした押出成形機内で２００℃まで本発明に記載のコポリマーを加熱し、押し出すことでポリマーを糸状に成形することができる。溶媒成形法とはポリマーを溶媒に溶解させ、鋳型や凝固浴に注入し、溶媒と溶質を分離することで成形する方法であり、繊維状やフィルム状の医療用成形体を成形することができる。溶媒成形法の例としてはクロロホルムに２０％溶解させたポリマー溶液に、φ０．５～４ｍｍの棒を浸漬させた後引き上げ、溶媒の揮発を待ってから再度浸漬させることを５～１０回程度繰り返し、最後に芯となる棒を引き抜くことでチューブ状に成型することができる。チューブ状に成型した成形体は断裂した神経の両末端に装着させることで、神経再生を保護する神経再生誘導チューブとして用いることができる。
　以下、具体的に実施例を用いて本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定的に解釈されるべきでなく、本発明の概念に接した当業者が想到し、実施可能であると観念するであろうあらゆる技術的思想およびその具体的態様が本発明に含まれるものとして理解されるべきものである。
　［測定例１：ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）による重量平均分子量の測定］
機器名：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（株式会社島津製作所製）
移動相：クロロホルム（ＨＰＬＣ用）（和光純薬工業株式会社製）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
カラム：ＴＳＫｇｅｌ　ＧＭＨＨＲ－Ｍ（φ７．８ｍｍＸ３００ｍｍ；東ソー株式会社製）
検出器：ＵＶ（２５４ｎｍ）、ＲＩ
カラム、検出器温度：３５℃
標準物質：ポリスチレン
　精製後のポリマーをクロロホルムに溶解し、０．４５μｍのシリンジフィルター（ＤＩＳＭＩＣ－１３ＨＰ；ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製）を通過させて不純物等を除去した後にＧＰＣにより測定して、コポリマーの重量平均分子量を算出した。結果を表１に示す。
　［測定例２：核磁気共鳴（ＮＭＲ）による各残基のモル分率およびＲ値の測定］
　精製したコポリマーを重クロロホルムに溶解し、１Ｈ－ＮＭＲにより測定してコポリマー中の乳酸モノマー残基及びカプロラクトンモノマー残基の比率をそれぞれ算出した。また、１Ｈホモスピンデカップリング法により、乳酸のメチレン基（５．１０ｐｐｍ付近）、カプロラクトンのαメチレン基（２．３５ｐｐｍ付近）、εメチレン基（４．１０ｐｐｍ付近）について、隣り合うモノマー残基が乳酸もしくはカプロラクトンに由来するシグナルで分離し、それぞれのピーク面積を定量した。それぞれのピーク面積比から［Ａ］、［Ｂ］、［ＡＢ］を計算し、Ｒ値を算出した。
機器名：ＪＮＭ－ＥＸ２７０（日本電子株式会社製）
１Ｈホモスピンデカップリング照射位置：１．６６ｐｐｍ
溶媒：重クロロホルム
測定温度：室温。
　［測定例３：引張試験］
　各実施例・比較例で作製したフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）を５０ｍｍ×５ｍｍに切り出し、テンシロン万能試験機ＲＴＭ－１００（株式会社オリエンテック製）でＪＩＳ　Ｋ６２５１（２０１０）に従い、下記の条件で引張試験を測定し、破断伸度、引張強さを算出した。さらに、変位に対して応力をプロットしたグラフにおいて、応力の発生開始から５点のデータから近似できる１次式の傾きをヤング率として算出した。
機器名：テンシロン万能引張試験機ＲＴＭ－１００（株式会社オリエンテック製）
初期長：１０ｍｍ
引張速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
ロードセル：５０Ｎ
試験回数：５回。
　［測定例４：示差走査熱量（ＤＳＣ）による乳酸残基の結晶化率の測定］
　精製後のポリマーを減圧乾燥し、これを濃度が５重量％になるようにクロロホルムに溶解させ、その溶液を“テフロン”（登録商標）製シャーレ上に移して、常圧、室温下で１昼夜乾燥させた。これを減圧乾燥させて、コポリマーフィルムを得た。得られたコポリマーフィルムをアルミナＰＡＮに採取し、示差走査熱量計でＤＳＣ法により下記の条件で測定し、温度条件（Ｄ）から（Ｅ）の測定結果から融解熱を算出した。結晶化率は下記式から算出した。結果を表１に示す。
結晶化率＝（ポリエステルコポリマーの乳酸残基単位重量当たりの融解熱）／｛（乳酸残基のみからなるホモポリマーの単位重量当たり融解熱）×（ポリエステルコポリマー中の乳酸残基の重量分率）｝×１００
機器名：ＥＸＳＴＡＲ　６０００（セイコーインスツル株式会社製）
温度条件：（Ａ）２５℃→（Ｂ）２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｃ）２５０℃（５ｍｉｎ）→（Ｄ）－７０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｅ）２５０℃（１０℃／ｍｉｎ）→（Ｆ）２５０℃（５ｍｉｎ）→（Ｇ）２５℃（１００℃／ｍｉｎ）
標準物質：アルミナ。
　［測定例５：仕事量保存率および永久歪みの測定］
　各実施例・比較例で作製したフィルム（厚さ約０．１ｍｍ）を短冊状（５０ｍｍ×５ｍｍ）に切り出し、テンシロン万能試験機ＲＴＭ－１００（株式会社オリエンテック製）で下記の条件でフィルムを１０回伸縮させながら、引張応力と変位の変化を記録する。フィルムの形状ではない成形体の場合には例えばクロロホルムなど、成形体を溶解できる溶媒に溶解させたのち、前記記載のサイズのフィルム成形後に測定を行う。
機器名：テンシロン万能引張試験機ＲＴＭ－１００（株式会社オリエンテック製）
初期長（Ｌ０）：１０ｍｍ
引張長（Ｌ）：１０ｍｍ
　初期長（Ｌ０）と引張長（Ｌ）が同じ長さなので、１００％の引張ひずみを生じさせることになる。
保持時間：１ｓ
引張速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
復元速度：５００ｍｍ／ｍｉｎ
ロードセル：５０Ｎ
　変位（Ｘ１，Ｘ２，・・・）に対する応力が（Ｎ１，Ｎ２，・・・）の時、１００％の引張ひずみを生じさせる仕事量（Ｗ）は図１～４で示す変位－応力曲線下部の面積に相等し、下記の式により算出される。
Ｗ＝ΣＮｎ（Ｘｎ－Ｘｎ－１）ただし　Ｘ０＝０とする。
　初回のＷをＷ１、１０回目のＷをＷ１０としたとき、仕事量保存率＝Ｗ１０／Ｗ１×１００となる。図１～４において初回の変位－応力曲線は点線、１０回目の応力曲線は実線で示しており、斜線部の面積が保存された仕事量である。
　仕事保存率測定後再度同じ引張速度で伸長させ引張応力と変位の変化を記録し、応力が発生した変位量をＬ1とする。図１～４においては１０回目の変位－応力曲線がX軸から上昇した位置における変位量である。永久歪みは下記式により計算できる。
永久歪み（％）＝Ｌ１／Ｌ０×１００。
　［実施例１］
　５０．０ｇのＬ－ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ　Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３８．５ｍＬのεーカプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）、助開始剤としてイオン交換水をモノマー／助開始剤比が１４２．９となるよう添加し、９０℃で、１時間助触媒反応を行ったあと、１５０℃で、６時間、共重合反応させて、粗コポリマーを得た。
　得られた粗コポリマーを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある１４００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物を７０℃で減圧乾燥してマクロマーを得た。
　当該マクロマー７．５ｇと、触媒である０．２８ｇのｐ－トルエンスルホン酸４、４－ジメチルアミノピリジニウム（合成品）と、０．１０ｇの４、４－ジメチルアミノピリジン（和光純薬工業株式会社製）を採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、３０％となるようジクロロメタン（脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解し、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した縮合剤である０．４７ｇのアミレン（東京化成工業社製）を添加し、室温で２日間縮合重合させた。
　反応混合物に３０ｍＬのクロロホルムを添加し、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を２回繰り返し、沈殿物として精製ポリエステルコポリマーを得た。
　精製ポリエステルコポリマーを減圧乾燥し、濃度が５重量％になるようにクロロホルムに溶解させ、その溶液の一部を“テフロン”（登録商標）製シャーレ上に移して、常圧、室温下で１昼夜乾燥させた。これを減圧乾燥させて、厚さ約０．１ｍｍのフィルムを得た。
　また、精製ポリエステルコポリマーを減圧乾燥し、濃度が２０重量％となるようにクロロホルムに溶解させた。ポリビニルアルコール（シグマアドリッチ社）の１０重量％水溶液を調整し、φ４ｍｍの金属棒を浸漬させて表面をＰＶＡでコーティングした。ＰＶＡコーティングされた金属棒の先端を前記の精製ポリエステルコポリマー溶液に浸してから取り出し、１０分間ドラフト内で乾燥するために静置した。その後コポリマー溶液への浸漬と乾燥を５回繰り返し、最後は一晩ドラフト内で静置した。ポリマーの乾燥後４０℃に設定した水浴に金属棒を５分間浸してから、金属棒を引き抜きの先チューブ状（φ４ｍｍ×１０ｍｍ）成形の成型体を得た。前記チューブは神経再生誘導チューブとして使用可能な医療用チューブとして用いることができる。
　［実施例２］
　ポリエステルコポリマーの合成において、使用するマクロモノマーを４０ｇに変更し、攪拌に用いた羽を“テフロン”（登録商標）製に変更した以外は実施例１と同様にして、フィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［実施例３］
　ポリエステルコポリマーの合成において、マクロモノマーの反応混合物の精製時に、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに１５ｍＭとなるよう酢酸を添加した以外実施例２と同様にして、フィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［実施例４］
　ポリエステルコポリマーの合成において、使用するマクロモノマーを３０ｇに変更した以外は実施例２と同様にして、フィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［実施例５］
　ポリエステルコポリマーの合成において、マクロモノマーの反応混合物の精製時に、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールを５００ｍＬのヘキサンに変更した以外実施例３と同様にして、フィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［実施例６］
　ポリエステルコポリマーの合成において、マクロモノマーの反応混合物の精製時に、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下する前に１Ｎの塩酸１００ｍＬと混合させた以外実施例２と同様にして、フィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［比較例１］
　５０．０ｇのＬ－ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ　Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）と、３８．５ｍＬのεーカプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）とを、モノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）を添加、１５０℃、６時間で共重合反応させて、粗コポリマーを得た。
　得られた粗コポリマーを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある１４００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物としてグラジエントコポリマーを得た。これを７０℃で減圧乾燥し、その後実施例１と同様にフィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［比較例２］
　５０．０ｇのＬ－ラクチド（ＰＵＲＡＳＯＲＢ　Ｌ；ＰＵＲＡＣ社製）をモノマーとしてセパラブルフラスコに採取した。これをアルゴン雰囲気下とし、１４．５ｍＬのトルエン（超脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解した触媒である０．８１ｇのオクチル酸スズ（ＩＩ）（和光純薬工業株式会社製）、助開始剤としてイオン交換水をモノマー／助開始剤比が１４２．９となるよう添加し、９０℃、１時間で助触媒反応を行ったあと、１５０℃、３時間で重合反応させた。
　これに、３８．５ｍＬのεーカプロラクトン（和光純薬工業株式会社製）を添加し、さらに１５０℃記載の温度、６時間で重合反応させ、粗コポリマーを得た。
　得られた粗コポリマーを１００ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある１４００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を３回繰り返し、沈殿物を７０℃で減圧乾燥して精製コポリマーを得た。
　当該精製コポリマー７．５ｇと、触媒である０．２８ｇのｐ－トルエンスルホン酸４、４－ジメチルアミノピリジニウム（合成品）と、０．１０ｇの４、４－ジメチルアミノピリジン（和光純薬工業株式会社製）を採取した。これらをアルゴン雰囲気下とし、５％となるようジクロロメタン（脱水）（和光純薬工業株式会社製）に溶解し、５ｍＬのジクロロメタンに溶解した縮合剤である１．３８ｇのジシクロヘキシルカルボジイミド（シグマアルドリッチ社製）を添加し、室温で２日間縮合重合させた。
　反応混合物に３０ｍＬのクロロホルムを添加し、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この沈殿物を５０ｍＬのクロロホルムに溶解し、攪拌状態にある５００ｍＬのメタノールに滴下して、沈殿物を得た。この操作を２回繰り返し、沈殿物すなわち精製コポリマーを得た。これを７０℃で減圧乾燥し、その後実施例１と同様にフィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［比較例３］
　ジクロロメタンに溶解した時の濃度を２７％とした以外は比較例２と同様にして、フィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［比較例４］
　ポリ乳酸であるＰＤＬＬＡ（株式会社ビーエムジー）を購入し、実施例１と同様にフィルムおよび医療用チューブを作製した。
　［比較例５］
　ポリカプロラクトンであるＰｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ（９００２８８, シグマアドリッチ社）を購入し、実施例１と同様にフィルムおよび医療用チューブを作製した。
　各実施例、比較例で製造した、各成形体の構成および各種評価結果を表１、表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　本発明の医療成形品は、手術中に用いる結紮糸や縫合糸、縫合針、癒着防止フィルム、神経損傷保護フィルム、神経再生誘導チューブなどに適用できるが、これらに限定されるものではない。
 

Claims (15)

  1. 生体吸収性ポリエステルを含む医療用成形体であって、成形体の最も長さのある方向に引張り応力を加えて、初期長に対して１００％の引張ひずみを生じさせる操作を繰り返した際の、初回操作の仕事量に対する１０回目の操作の仕事量の割合として定義される仕事量保存率が５５％以上である医療用成形体。
  2. 前記仕事量保存率が６０％以上である請求項１に記載の医療用成形体。
  3. 前記生体吸収性ポリエステルが、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリε－カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリヒドロキシブチレート吉草酸、ポリオルソエステル、ポリヒドロキシバレリル酸、ポリヒドロキシヘキサン酸、ポリヒドロキシブタン酸、ポリコハク酸ブチレン、ポリブチレンサクシネート、ポリテレフタール酸トリメチレン、ポリヒドロキシアルカノエート、およびこれらの共重合体からなる群より選択されるポリエステルである、請求項１または２に記載の医療用成形体。
  4. 前記生体吸収性ポリエステルが、ヒドロキシカルボン酸残基およびラクトン残基を主構成単位とするポリエステルコポリマーである、請求項３に記載の医療用成形体。
  5. 前記生体吸収性ポリエステルの、下記式で表されるＲ値が０．４５以上０．９９以下である、請求項４に記載の医療用成形体。
    　　　Ｒ値＝［ＡＢ］／（２［Ａ］［Ｂ］）×１００
    ［Ａ］：ポリエステルコポリマー中の、ヒドロキシカルボン酸残基のモル分率（％）
    ［Ｂ］：ポリエステルコポリマー中の、ラクトン残基のモル分率（％）
    ［ＡＢ］：ポリエステルコポリマー中の、ヒドロキシカルボン酸残基とラクトン残基が隣り合った構造（Ａ－Ｂ、およびＢ－Ａ）のモル分率（％）
  6. 前記生体吸収性ポリエステルの、ヒドロキシカルボン酸残基またはラクトン残基の少なくとも一方の結晶化率が１４％未満である、請求項４または５に記載の医療用成形体。
  7. 前記ヒドロキシカルボン酸残基が乳酸残基であり、前記ラクトン残基がカプロラクトン残基またはバレロラクトン残基である、請求項４～６のいずれかに記載の医療用成形体。
  8. 前記生体吸収性ポリエステルの重量平均分子量が１０万以上である、請求項１～７のいずれかに記載の医療用成形体。
  9. ＪＩＳ　Ｋ６２５１（２０１０）に従った測定によるヤング率が１０ＭＰａ以下かつ引張強さが５ＭＰａ以上である請求項１～８のいずれかに記載の医療用成形体。
  10. 前記ヤング率が０．１ＭＰａ以上である、請求項９に記載の医療用成形体。
  11. ＪＩＳ　Ｋ６２５１（２０１０）に従った測定による破断伸度が２００％以上である、請求項１～１０のいずれかに記載の医療用成形体。
  12. 前記生体吸収性ポリエステルを８０重量％以上含む、請求項１～１１のいずれかに記載の医療用成形体。
  13. フィルム状、繊維状またはチューブ状である、請求項１～１２のいずれかに記載の医療用成形体。
  14. 請求項１～１３のいずれかに記載の医療用成形体を用いてなる、生体内外に留置される医療機器。
  15. 請求項１３に記載のチューブ状の医療用成形体を用いてなる、神経再生誘導チューブ。
     
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