WO2020096485A1 - Лечение рака молочной железы, включая трижды-негативную форму - Google Patents
Лечение рака молочной железы, включая трижды-негативную форму Download PDFInfo
- Publication number
- WO2020096485A1 WO2020096485A1 PCT/RU2019/000649 RU2019000649W WO2020096485A1 WO 2020096485 A1 WO2020096485 A1 WO 2020096485A1 RU 2019000649 W RU2019000649 W RU 2019000649W WO 2020096485 A1 WO2020096485 A1 WO 2020096485A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- breast cancer
- drug
- methyl
- animals
- oxa
- Prior art date
Links
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 25
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 48
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 38
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960003399 estrone Drugs 0.000 claims description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N sulfamoyl chloride Chemical compound NS(Cl)(=O)=O QAHVHSLSRLSVGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 47
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 45
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 23
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 8
- 102100038021 Steryl-sulfatase Human genes 0.000 description 7
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 7
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 6
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 6
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 6
- 230000001836 utereotrophic effect Effects 0.000 description 6
- 102000005262 Sulfatase Human genes 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 108010005041 estrone sulfatase Proteins 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 5
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 5
- 108060007951 sulfatase Proteins 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 231100000322 OECD 423 Acute Oral toxicity - Acute Toxic Class Method Toxicity 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical group NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5(10)-estratrien-17-one 3-sulfate Natural products OS(=O)(=O)OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- XJXNQKUJADHQNU-GAJHUODUSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;n,n-bis(2-chloroethyl)-2-oxo-1,3,2$l^{5}-oxazaphosphinan-2-amine;5-fluoro-1h-pyrimidine-2,4-dione Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O.ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XJXNQKUJADHQNU-GAJHUODUSA-N 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N Estrone Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010087999 Steryl-Sulfatase Proteins 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 2
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 2
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 0 *C(CC(C(C1)C2[C@@](C3)*#C)[C@@](CCI(=*)#C)C1I)C2c1c3c(*)c(*)c(*)c1 Chemical compound *C(CC(C(C1)C2[C@@](C3)*#C)[C@@](CCI(=*)#C)C1I)C2c1c3c(*)c(*)c(*)c1 0.000 description 1
- 229910000619 316 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000011771 FVB mouse Methods 0.000 description 1
- 238000000729 Fisher's exact test Methods 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229910000990 Ni alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N Prasterone sodium sulfate Natural products C1C(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229940123142 Steroid sulfatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N [(8r,9s,13s,14s)-13-methyl-17-oxo-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] sulfamate Chemical compound NS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 RVKFQAJIXCZXQY-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N [4-(4-hydrazinylphenyl)phenyl]hydrazine Chemical compound C1=CC(NN)=CC=C1C1=CC=C(NN)C=C1 SXEHKFHPFVVDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone sulfate Chemical compound C1[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 CZWCKYRVOZZJNM-USOAJAOKSA-N 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 108010049600 estrogen sulfatase Proteins 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 239000010464 refined olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M sulfamate Chemical compound NS([O-])(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/566—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol having an oxo group in position 17, e.g. estrone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/003—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by oxygen as hetero atom
Definitions
- the animals had unlimited access to the combined, full-grain, granulated food for laboratory rodents.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и химико-фармацевтической промышленности и касается средств для лечения рака молочной железы. Предложены применение 3-O-сульфамоилокси-7β-метил-D-гомо-6-окса-8α-эстра-1,3,5(10)-триен-17а-она в качестве противоопухолевого агента при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, включая трижды негативный рак молочной железы, и способ его получения.
Description
ЛЕЧЕНИЕ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ,
ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ-НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ
Область техники
Изобретение относится к области медицины и химико- фармацевтической промышленности и касается средств для лечения рака молочной железы.
Предшествующий уровень техники
Рак молочной железы является ведущим онкологическим заболеванием у женщин [Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., and Pisani P., CA Cancer J. Clin., 2005, vol. 55, p. 74-108]. По данным ВОЗ, в мире 2.09 миллионов больных, а ежегодно умирают от рака молочной железы 627 тыс. женщин [htp://www.who.int/news- room/ fact- sheets/detail/ cancer] .
Значительная часть опухолей этой локализации прогрессирует под действием эстрогенов [Yue W., Yager J.D., Wang J.-P., Jupe E.R., Santen R.J., Steroids, 2013, vol. 78, p. 161- 170]. При иммуногистохимическом исследовании рака молочной железы определяются рецепторы эстрогенов (ER), прогестерона (PR) и her2neu («чувствительность к герцептину»). Значительная часть опухолей содержат рецепторы эстрогенов, прогестерона и/или HER2NEU 3+. Если опухоль не имеет рецепторов и не
чувствительна к герцептину (ERO, PRO, HER2NEU 0-1) её рассматривают как трижды негативную (ER-/PR-/HER-2-). Это одна из самых смертоносных форм рака молочной железы по причине отсутствия мишеней для подавления её роста. На сегодняшний день в мире нет лекарственных препаратов для лечения этой формы рака.
Эстрогены циркулируют в крови и накапливаются в опухоли в виде сульфатов, не способных связываться с рецепторами эстрогенов, однако после превращения в свободные гормоны они активируют рост опухоли. Поэтому перспективной является стратегическая линия лечения, в основе которой лежит применение ингибиторов, блокирующих образование этой группы свободных гормонов в опухоли.
К препаратам из группы селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов, которые блокируют эффекты эстрогена на гормонозависимые ткани, в том числе - на ткани молочной железы, относится тамоксифен. Тамоксифен является стандартом гормональной терапии для женщин в пременопаузе и постменопаузе. Наиболее характерными побочными эффектами, возникающими на фоне применения тамоксифена, являются: повышение риска развития тромбоза вен, усугубление течения заболеваний сердечно-сосудистой системы (включая приступы стенокардии), а также появление новообразований эндометрия (полипы, и рак эндометрия), а также фиброма матки. Также тамоксифен обладает гепатотоксичностью. По биофармацевтической классификационной системе (БКС),
разработанной Gordon Amidon с соавторами в 1995 году, тамоксифен отнесён ко второму классу - препарат, который имеет низкую растворимость и высокую проницаемость.
Большую эффективность по сравнению с тамоксифеном показали ингибиторы ароматазы. В настоящее время нашли применение в данной области такие ингибиторы ароматазы как летрозол и анастразол, которые по системе БКС отнесены к первому классу - препараты, который имеют высокую растворимость и высокую проницаемость. К побочным эффектам ингибиторов ароматазы является остеопороз, приливы, головные боли.
Кроме того, привлекает внимание стероидная сульфатаза в связи с локальным межтканевым образованием эстрогенов из обильного пула циркулирующего сульфата эстрона. Стероидная сульфатаза катализирует гидролиз сульфата эстрона до эстрона и сульфата DHEA до DHEA (Dibbelt 1., Biol. Chem., Hoppe-Seyler, 1991, 372, 173-185; Stein C., J. Biol. Chem., 1989, 264, 13865- 13872).
Самым известным ингибитором стероидной сульфатазы является ЕМ АТЕ- сульфамат эстрона (Ahmed S., Curr. Med. Chem., 2002, vol. 9, No. 2, p. 263-273). Однако он обладает существенным недостатком. Под действием ингибиторов сульфатазы эстрона, имеющих в своем составе сульфаматную группу, происходит необратимая дезактивация фермента с высвобождением свободного лиганда [Howarth N.M., Purohit А., Reed M.J. J. Med. Chem., 1994, vol. 37, p. 219-221]. В частности,
сульфамат эстрона эффективно ингибирует сульфатазу эстрона, однако высвобождение свободного гормона приводит к появлению сильной утеротропной активности [Shields-Botella Jet al., J Steroid Biochem. Mol. Biol., 2003, vol. 84, p. 327-335].
Ряд ингибиторов сульфатазы эстрона защищены в патенте
W09933858 (А2) — 1999-07-08, где в качестве ингибиторов сульфатазы эстрона для лечения или профилактики эстрогензависимых расстройств, таких как рак молочной железы, могут быть использованы производные общей формулы
Данные производные обладают также утеротропной активностью.
Таким образом, при поиске новых противоонкологических агентов исследователи должны учесть, что носитель сульфаматной группы ингибитора сульфатазы эстрона не должен обладать гормональной (утеротропной) активностью.
Выполнение этих условий привело к расширению области применения сульфаматов на основе эстрогенов ввиду широкого потенциала их действия, в частности, при рецидивирующем раке молочной железы [Shah R. Et al., Sulfatase inhibitors for recidivist
breast cancer treatment: A chemical review, Eur. J. Med. Chem., 2016. vol. 114, p. 170-190].
Известно соединение 3,17аР-дисульфамоилокси-7Р-метил- D-гомо-б-окса-эстра- 1 ,3 ,5( 10),8, 14-пентаена формулы
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является поиск и разработка эффективного синтеза соединений, которые могут быть использованы в качестве противоонкологических агентов при моно- и адъювантной терапии рака молочной железы, в том числе при лечении его самой смертоносной форме- трижды- негативной (ER-/PR-/HER-2-).
Задача решается использованием соединения З-О- сульфамоилокси-7Р-метил-6-окса-0-гомо-8а-эстра- 1,3,5(10)- триен-17а-она (1), который ингибирует сульфатазу эстрона,
Поставленная задача также решена способом получения противоонкологического агента. Отличительной особенностью предложенной схемы является то, что возможно масштабирование в промышленных масштабах. Способ включает кислотный гидролиз метилового эфира 7Р-метил-6- окса-0-гомо-8а-эстрона под действием бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, при этом гидролиз проводят в атмосфере аргона с последующей экстракцией этилацетатом, промыванием водой, насыщенным раствором натрия хлорида, сушкой, полученный рацемический 7р-метил-6-окса-0-гомо-8а- эстрон растворяют в диметилформамиде и добавляют сульфамоилхлорид, продукт реакции экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат сульфатом натрия.
Полученный противоонкологический агент относится к 5 классу опасности (LD50>5000 мг/кг). Полученные данные позволяют оценить дозы для исследования противоопухолевой
активности как безопасные. Терапевтически эффективные дозы препарата предпочтительно составляют от 0.1 до 20 мг.
Опухоли молочной железы (МЖ) у мышей самок линии FBV/N, трансгенных по HER-2/neu представляют собой аденокарциномы, характеризующиеся низким содержанием рецепторов эстрогена (ЭР) и отсутствием рецепторов прогестерона (ПР). Можно выделить 2 подтипа, а именно ЭР+, PR-, и ЭР-, ПР-. При иммуногистохимическом исследовании ERa в опухолях МЖ только в 10 образцах из 45 обнаружены единичные позитивно окрашенные ядра (Фиг. 1).
На Фиг. 1 представлено окрашивание антителами к ERa опухоли МЖ. Визуализация пероксидаза хрена + диаминобензидин, ув. хЮО (А). Специфическое окрашивание ядер клеток протока молочной железы и ядер единичных опухолевых клеток (Б), ув. х400.
Модель чувствительна к схеме CAF (циклофосфамид, адриамицин, 5-фторурацил), при этом отмечается торможение роста опухоли (ТРО), приводящее к стабилизации среднего объема опухолей (Фиг. 2). ТРО составило 63% на 14 сутки и 46% на 21 сутки опыта.
На Фиг. 2 отображена динамика среднего объема опухолей, имевшихся к началу опыта, у мышей при терапии схемой CAF.
Поскольку у животных возможно развитие множественных опухолей, то представляется целесообразным анализ среднего суммарного объема опухолей у мышей (Фиг. 3) и его
относительное изменение к началу опыта (Фиг. 4). На графике относительного прироста объема опухоли видно, что происходит линейное изменение этого показателя в контрольной группе, что свидетельствует о целесообразности использования данного показателя для оценки биологического ответа опухоли на лечение. Так, при воздействии схемы CAF наблюдается отсутствие изменения этого показателя на протяжении почти 3-х недель, свидетельствующее о стабилизации заболевания. Частота стабилизаций отдельных опухолей составляет около 60% к 21 суткам.
Исследование проведено на мышах-самках линии FVB трансгенных по HER-2/neu конвенциональной категории, линия получена из питомника Charles River Laboratories (Италия). Возраст животных к началу исследования составлял 21-41 неделю, вес - 25-30 г.
Для исследования была использована лекарственная форма препарата Тамоксифен Гексал (Гексал АГ, Германия, 83607 Хольцкирхен, серия НА 1575 от 01/17), представляющая собой таблетки, покрытые оболочкой белого или слегка желтоватого цвета, круглые, двояковыпуклые, с однородной гладкой поверхностью, содержащие 20 мг действующего вещества.
Условия содержания соответствуют стандартам, указанным в руководстве The Guide for Care and Use of Laboratory Animals (ILAR publication, 1996, National Academy Press, 1996).
Животных содержали в отдельном помещении группами (не более 5 особей) в индивидуальных клетках для лабораторных
грызунов типа Т2. Размеры 268 х 215 х 141 мм (площадь основания 370 см ). Ванна из поликарбоната, крышка из нержавеющей стали с бункером для корма, разделителем для поилки.
Подстил - стружка древесная обеспыленная.
Животные имели неограниченный доступ к комбинированному полнорационному гранулированному корму для лабораторных грызунов.
Вода питьевая, давалась ad libitum в стандартных поилках объемом 190 мл, производства TECNIPLAST из высокотемпературного полисульфона с силиконовым кольцом и металлической крышкой из нержавеющей стали AISI 316.
Температура в помещении поддерживалась на уровне 20- 26°С, относительная влажность - 50-70%. Фотопериод установлен 12 часов ночь - 12 часов день при искусственном освещении лампами дневного света.
На клетке содержания устанавливали идентификационную карточку, на которой указывали номер карточки/клетки, номер опытной группы, индивидуальные номера животных, их количество и пол, номер исследования, ФИО руководителя исследования. Каждому животному проводили установку на ушную раковину металлического метчика для мелких лабораторных грызунов из никелевого сплава Kent-Scientific, США (на метчиках имеются проштампованные производителем трехзначные номера).
В конце опыта мышей подвергли эвтаназии углекислым газом. Все трупы животных подвергали аутопсии с макроскопическим описанием.
Проведено определение LD50 препарата у мышей линии FVB трансгенных по HER-2/neu по тесту OECD 423 (OECD guideline for testing of chemicals. Acute Oral Toxicity - Acute Toxic Class Method).
Использованы 12 мышей-самок.
На первом шаге 3 мышам вводили препарат в дозе 300 мг/кг. Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно с помощью металлического атравматического зонда (в соответствии с пероральным путем применения в клинике). Для внутрижелудочного введения субстанцию препарата смешивали с оливковым маслом для получения суспензии необходимой концентрации для введения из расчета 0,1 мл суспензии на 10 г массы тела животного. Лекарственная форма для введения готовилась ex tempore.
В связи с отсутствием гибели животных при введении препарата в дозе 300 мг/кг, этот же уровень дозы препарата использован для введения еще 3 животным для каждого из препаратов. Гибель животных также отсутствовала, поэтому далее препарат вводили в дозе 2000 мг/кг в 2 шага по 3 животных на каждом шаге.
Вели клиническое наблюдение и регистрацию массы тела в соответствие с Таблицей 1. Животных осматривали ежедневно 2 раза в день, клинически обследовали индивидуально после
введения дозы первые 60 минут, с особым вниманием в течение первых 4 часов, периодически в течение первых 24 часов, на 2 сутки и еженедельно до 14 дней. Выполняли подробный осмотр животного в клетке содержания, в руках. Фиксировали общее состояние животных: особенности их поведения, интенсивность и характер двигательной активности, состояние волосяного и кожного покрова.
Регистрировали массу тела животных с помощью поверенных быстродействующих электронных лабораторных весов Ohaus Scout Pro (США), с максимально нагрузкой 2000 г, шагом измерения 0,1 г.
На 15 сутки выполняли эвтаназию и аутопсию с регистрацией макроскопических изменений. Данные заносили в специальный индивидуальный бланк вскрытия.
Патоморфологическому исследованию подлежали все экспериментальные животные в конце исследования. После эвтаназии животные были тщательно обследованы на предмет внешних патологических признаков. Было проведено исследование состояния грудной и брюшной полостей и макроскопическое исследование внутренних органов. Микроскопический анализ органов и тканей лабораторных животных не проводился, так как гибель животных не зафиксирована в течение всего периода наблюдения, кроме того, макроскопический анализ внутренних органов не выявил патологических изменений.
Таблица 1.
Схема наблюдения и взвешивания животных при оценке острой токсичности
Исследуемый препарат вводили внутрижелудочно с помощью металлического атравматического зонда (в соответствии с предполагаемым пероральным путем применения в клинике). Препарат вводили в однократной суточной дозе (20 мг/кг массы тела) и 5-ти кратной суточной дозе - 100 мг/кг массы тела. Для введения ex tempore готовили раствор препаратов в оливковом масле (рафинированное оливковое масло с добавлением нерафинированного Extra Virgen марки Global Village «Clasico» серия L: 183351116, срок годности до 26.04.2020, BAIEO, Испания). Объем введения составил 0,1 мл на 10 г массы тела мыши (0,2 мл готовой формы для мыши массой 20 г). Начало введения препарата через 24 часа после рандомизации. Курс введения составил 27-28 дней.
Препарат сравнения - тамоксифен - вводили также с помощью металлического атравматического зонда (в соответствии с пероральным путем применения в клинике), суточная доза составила 4 мг/кг и была определена при пересчете клинических доз. Эта доза соответствует суточной дозе для человека 20 мг/кг. Таблетку тамоксифена измельчали в ступке, из полученного порошка готовили суспензию в 40 мл оливкового масла, объем введения составил 0,08 мл на 10 г массы тела мыши, длительность введения соответствовала длительности введения опытных препаратов и составила 27-28 дней.
В контрольных группах вводили оливковое масло (плацебо).
Критериями оценки были данные клинического наблюдения, масса тела животных, сроки гибели (в случае таковой), рост опухоли в динамике, данные патоморфологического исследования (верификация новообразования при аутопсии, оценка токсического действия по макроскопической картине изменений внутренних органов).
Массу тела животных регистрировали перед первым введением препаратов и далее два раза в неделю с помощью поверенных быстродействующих электронных лабораторных весов Ohaus Scout Pro (США), с максимально нагрузкой 2000 г, шагом измерения 0,1 г.
Один раз в неделю во время взвешивания у животных измеряли макроскопически определяемые опухолевые узлы. Для каждого узла измеряли два линейных размера: наибольший и больший перпендикулярный к нему. Наибольший размер
принимали за длину (а) и второй размер за ширину (Ь) опухолевых узлов. Объем опухоли рассчитывали по формуле:
V=(axb)2/2, (1)
Эффективность терапии оценивали по изменению среднего объемы опухолей, ТРО, динамике среднего суммарного объема опухолей у каждой мыши и его относительного изменения.
Процент торможения роста опухоли рассчитывали по формуле:
TPO = (VK- V 0)/VKxl 00 (%), (2) где VK - средний объем опухоли в контрольной группе, а VO - средний объем опухоли в опытной группе
Первичные данные с индивидуальных бланков перенесены в книги программы Microsoft Excel 2007. Для всех количественных данных вычислены групповое среднее арифметическое (М) и среднеквадратическое отклонение (ш). Статистический анализ проведен с использованием статистической программы GraphPad Prism 6.0. Отличия между группами оценены с помощью регрессионного анализа ANOVA и точного критерия Фишера.
При оценке острой токсичности животные находились под непрерывным наблюдением первые 60 минут, затем осматривались ежечасно 3 часа, далее через 24 часа. На вторые сутки наблюдение осуществляли два раза в день. Затем
наблюдения проводили раз в день. Клинический осмотр каждого животного проводили после введения субстанции, через сутки, далее еженедельно. Выполняли подробный осмотр животного в клетке содержания, в руках. Отмечали общее состояние животных: особенности их поведения, двигательной активности, состояние волосяного и кожного покрова.
При введении препарата в дозе 300 мг/кг в ходе эксперимента не была зафиксирована гибель животных. Визуально, признаков интоксикации за весь период наблюдения отмечено не было ни у одного животного. Внешний вид и поведение животных были обычными. При взятии в руки реакция была стандартная низкая. Вокализация у животных не отмечена, в том числе непосредственно во время и сразу после введения.
Ежедневное наблюдение за общим состоянием животных, поведенческими реакциями показали, что однократное пероральное введение тестируемого объекта не оказало влияния на общее состояние и активность подвергнутых интоксикации экспериментальных животных.
Данные о массе тела приведены в Таблице 2 и Таблице 3.
Таблица 2.
Динамика массы тела животных при введении препарата в стартовой дозе 300 мг/кг.
Таблица 3. Динамика массы тела животных при введении препарата в дозе 2000 мг/кг.
При введении дозы 2000 мг/кг клиническая картина интоксикации не наблюдалась. Ширина глазной щели животных,
независимо от группы, практически не менялись в течение всего периода наблюдения. Патологических выделений из глаз не отмечалось. Нос розовый, умеренно влажный, патологические выделения отсутствовали. Шерсть у всех мышей была опрятной, блестящей, без очагов облысения. Отмечено снижение средней массы тела у животных на 3% на 2 сутки и на 4 % на 7 сутки от исходной. К концу периода наблюдения средняя масса тела не отличалась от исходного значения.
Аутопсии подвергались все животные, подвергнутые запланированной эвтаназии на 15-е сутки опыта. При макроскопическом исследовании отклонений в состоянии внутренних органов не обнаружено.
Данные аутопсии были следующее:
Шерсть животных имела опрятный вид, была блестящей, без очагов облысения. Упитанность животных была удовлетворительной.
Патологических выделений из естественных отверстий не было.
Подчелюстные лимфатические узлы имели округлую форму, бледно-розовую окраску и умеренную плотность.
Слюнные железы обычной формы, бледно-желтого цвета, умеренной плотности.
Брюшина гладкая, блестящая, свободной жидкости в полости нет.
Селезенка не увеличена, плотная, капсула гладкая и блестящая. Поджелудочная железа бледно-розовая, дольчатой структуры.
Величина и форма печени не изменены, капсула печени блестящая. Ткань печени имела коричневатый цвет и умеренно плотную консистенцию.
Почки плотные, капсула гладкая, блестящая, вокруг почек умеренное разрастание жировой клетчатки.
Яичники не увеличены с блестящей поверхностью.
Желудок со складчатой блестящей слизистой оболочкой, небольшим количеством слизи и пищевого содержимого в просвете.
Плевра гладкая, блестящая, свободной жидкости в грудной полости нет. Тимус треугольной формы, беловатого цвета. Легкие светло-розового цвета, воздушные.
Таким образом, в соответствие с проведенным тестом ОЭСР 423 препарат может быть отнесен к 5-й или не классифицируемой категории с LD50 равной или более 5000 мг/кг, что соответствует классу малоопасных веществ по ГОСТ 12.1.007-76.
Животные удовлетворительно переносили введение препарата, клинических признаков токсичности не наблюдалось. Масса тела животных несколько уменьшалась к концу 1-й недели введения препарата, а также в контрольной группе, что вероятно связано со стрессом манипуляций по пероральному введению препаратов, в дальнейшем наблюдалась прибавка
массы тела, которая может быть связана также с увеличением объема опухолевых узлов у мышей (Таблица 4).
При аутопсии специфических признаков токсического поражения внутренних органов не выявлено. У мышей всех групп наблюдалась жировая инфильтрация стенки верхних отделов тонкого кишечника, вероятно связанная с введением масла.
Таблица 4. Динамика средней массы тела мышей (г) при оценке противоопухолевой активности препарата
Средние объемы опухолей увеличивались в течение периода наблюдения во всех группах. Показатель ТРО на 27 сутки составил 9% и 21% для групп 20 мг/кг и 100 мг/кг, соответственно. Эта активность сопоставима с эффектом препарата сравнения тамоксифеном, для которого показатель ТРО к концу периода наблюдения составил 35% (р<0,05 по сравнению с группой контроля).
Таблица 5.
Динамика среднего объема опухолей (см3), имевшихся к началу опыта, при оценке противоопухолевой активности препарата
М - среднее значение, m - ошибка средней арифметической, N - число опухолей на начало лечения и включенных в анализ.
* - р<0,05 по сравнению с контрольной группой.
Средний объем новых опухолей, появившихся за время наблюдения, измеренный в конце периода наблюдения статистически значимо не отличался между группами, но имелась тенденция к уменьшению этого показателя в опытных группах (Таблица 6). Так в группе Контроль- 1 средний объем новых опухолей составил 0,33±0,08 см3, в группе 20 мг/кг - 0,27±0,05 см3, в группе 100 мг/кг - 0,20±0,05 см3, что на 18% и на 39% меньше, чем в контрольной группе, соответственно. В
группе Тамоксифен-1 этот показатель составил 0,16±0,05 см3, что на 52% меньше, чем в контрольной группе.
Статистически значимых отличий по оцененным показателям между опытными и контрольной группами не было, кроме статистически значимого ТРО для группы Тамоксифен-1 на 27 сутки опыта. Торможение роста опухоли постепенно увеличивалось в группах, получавших препарат в дозе 100 мг/кг.
Таблица 6.
Частота стабилизаций опухолей, число и средний объем новых опухолей, развившихся к концу исследования при оценке противоопухолевой активности препарата
% стабилизаций заболевания - показатель аналогичный критерию RECIST, отражающий частоту опухолей, объем которых не увеличился более чем на 20% к концу наблюдения по отношению к началу лечения.
Средний суммарный объем опухолей на -1 сутки и на 6 сутки был больше в опытных группах, чем в контроле, а на 13-27
сутки наблюдалось его уменьшение по сравнению со значениями в контрольной группе (Таблица 7, Фиг. 6), что свидетельствует о противоопухолевом эффекте препарата в дозе 100 мг/кг и препарата сравнения - тамоксифена.
Таблица 7.
Средний суммарный объем опухолей (см3) у мышей при оценке противоопухолевой активности препарата
М - среднее значение, m - ошибка средней арифметической,
N - число животных включенных в анализ.
При оценке относительного изменения суммарного объема опухолей у мышей установлено, что этот показатель в контрольной группе (Контроль- 1) изменяется линейно и постоянно увеличивается. Во всех опытных группах, включая препарат сравнения, этот показатель был статистически значимо меньше (Таблица 8, Фиг. 7), что свидетельствует о влиянии исследуемого препарата на рост опухоли, хотя это не привело к уменьшению абсолютных значений объемов опухолей.
Таблица 8.
Относительное изменение среднего суммарного объем опухолей к -1 суткам (%) у мышей при оценке противоопухолевой активности препарата
*, **, *** - р<0,05, р<0,01, р<0,001, соответственно, по сравнению с контрольной группой.
В качестве параметра оценки гормонального эффекта препарата оценен вес тела матки без рогов (Таблица 9). Вес этого органа не отличался от показателя контрольной группы, что свидетельствует об отсутствии гормонального эффекта препарата в отношении матки.
Таблица 9.
Вес тела матки и масса тела мышей с опухолями молочной железы при изучении противоопухолевой активности препарата
Полученные результаты свидетельствуют о наличии противоопухолевой активности препарата, сопоставимой с препаратом сравнения.
Эффективность препарата на модели множественных опухолей молочной железы у мышей самок линии FBV/N трансгенных по HER-2/neu по показателю ТРО составила 9% и 21% для доз 20 и 100 мг/кг, соответственно. Эта активность сопоставима с эффектом препарата сравнения тамоксифеном (4 мг/кг), для которого показатель ТРО к концу периода наблюдения составил 35%.
Показано, что у препарата отсутствует утеротропная активность.
В соответствие с проведенным тестом ОЭСР 423 препарат может быть отнесен к 5-й или не классифицируемой категории с LD50 равной или более 5000 мг/кг, что соответствует классу малоопасных веществ по ГОСТ 12.1.007-76.
Краткое описание фигур чертежей
На Фиг. 1 представлено окрашивание антителами к ERa опухоли МЖ.
На Фиг. 2 отображена динамика среднего объема опухолей, имевшихся к началу опыта, у мышей при терапии схемой CAF.
Фиг. 3 отражает динамику среднего суммарного объема опухолей, имевшихся к началу опыта, у мышей при терапии схемой CAF.
Фиг. 4 показывает относительное изменение среднего суммарного объема опухолей, имевшихся к началу опыта, у мышей при терапии схемой CAF.
На Фиг. 5 показана динамика среднего объема опухолей, имевшихся к началу опыта, у мышей при оценке противоопухолевой активности.
Фиг. 6 представляет средний суммарный объем опухолей у мышей при оценке противоопухолевой активности препарата.
Фиг. 7 показывает относительное изменение среднего суммарного объема опухолей у мышей при оценке противоопухолевой активности препарата.
Лучший пример осуществления изобретения
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими ниже конкретными примерами осуществления изобретения.
Пример L
Синтез 3-0-сульфамоилокси-7Р-метил-0-гомо-6-окса-8а- эстра-1,3,5(10)-триен-17а-она (1)
К раствору 300 мг метилового эфира рацемического 7b- метил-6-окса-П-гомо-8а-эстрона (2) в 15 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре добавляют 2 мл 40% НВг. Реакционную смесь кипятят 7 ч, затем выливают в воду, экстрагируют этилацетатом. Органические слои промывают водой, насыщенным раствором NaCl, сушат над Na2S04. Растворитель удаляют на роторном испарителе. Получают 174 мг (62%) рацемического 7р-метил-6-окса-Б-гомо-8а-эстрона (3), т. пл. 231-232°С (по данным лит. т.пл. 230-231°С [W02009059806]).
Найдено, %:С 76.14; Н 8.17. С19Н24О3. Вычислено, %: С 75.97; Н 8.05.
К раствору 100 мг соединения (3) в 1 мл диметилформамида добавляют 12 мг сульфамоилхлорида. Через 2 ч реакционную смесь выливают в 6 мл насыщенного раствора NaCl, продукты реакции экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат сульфатом натрия. Получают 93 мг (74%) целевого продукта 1, т.пл. 195-
197°C. Спектр ЯМР 13C (DMSO-d6), d, м.д.: 214.9, 153.5, 149.8, 125.6, 130.6, 115.0, 111.7, 71.6, 47.4, 44.8, 40.7, 37.9, 34.8, 32.9, 27.4, 26.9, 24.7, 20.0, 19.6. Масс-спектр, m/z (I0XH, %): 379 (100), 331 (18), 316 (6), 305 (11), 278 (62), 270 (72), 251 (48), 225 (32), 211 (43), 199 (55), 185 (22), 171 (30). Найдено, %:C 60.12; H 6.48; N 3.58. C19H25N05S. Вычислено, %: С 60.14; H 6.64; N 3.69.
Пример 2. Клетки высаживались на флаконы Карреля по 50 х 104 клеток на флакон. Для изучения пролиферативной активности клеток в условиях подавления сульфатазы через 24 часа после посева культуральную среду заменяли на среду, содержащую ингибиторы сульфатаз до конечной концентрации 50 мкг/мл, после чего инкубировали данные опухолевые клеточные линии в течение различных промежутков времени (от 24 до 72 ч). Ингибитор растворяют в ДМСО. Конечная концентрация ДМСО в культуральной среде не превышала 0.5%. Для исключения цитотоксического действия ДМСО ставили контроль с добавлением ДМСО без ингибитора сульфатаз. Для исключения неспецифического губительного действия веществ использовали нормальные кожные фибробласты человека. Далее, клетки снимали раствором версена-трипсина (Биолот), рассеивали на флаконы Карреля, содержащие новую полную культуральную среду. Подсчет клеток проводили в момент достижения необработанными контрольными клетками максимальной
плотности клеток на единицу площади поверхности культурального флакона (монослой), при этом их количество определялось как 100%. Пролиферативную активность всех исследованных клеточных культур при воздействии ингибиторов сульфатаз определяли не менее трех раз.
Исследование влияния полученного сульфамата на рост перевиваемой культуры клеток человека MCF-7 (аденокарцинома молочной железы) показало, что стероид (1) полностью блокирует рост опухолевых клеток при концентрации 20 мкг/мл, при этом он не влияет на рост кожных фибробластов человека, не имеющих рецепторов эстрогенов. Рост опухолевых клеток ингибируется в той же степени, что и под действием тамоксифена, применяемого в медицинской практике более 30 лет. Это весьма важно, поскольку сульфаматы и тамоксифен имеют разные механизмы действия. Результаты исследования представлены в Таблице 10. Экспериментальные данные анализировали с помощью пакета статистических программ “STATISTICA 5.0”.
Таблица 10. Влияние на биохимические параметры овариэктомированных крыс (ОВЭ)
Примечание. ЕЕ - 17а-этинилэс1радиол.
* - Ровэ < 0.05;
** - Ровэ < 0.01.
Полученные результаты показывают, что заявленный агент не обладает утеротропной активностью, проявляет гипохолестеринемическое действие и не повышает содержание триглицеридов в сыворотке крови. Последнее важно, поскольку высокий уровень триглицеридов в сыворотке крови связывают с риском возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.
В экспериментах на мышах линии FVB, трансгенной по HER-2/neu (ER-/PR-/HER2+), с опухолями молочных желез, агент ингибирует рост опухолей в той же степени, что и
применяемый в клинической практике тамоксифен, что допускает их совместное использование для лечения рака молочной железы (это может привести к снижению побочных эффектов).
На клеточной линии трижды негативного рака молочной железы MDA-MB-231 соединение ингибирует рост клеток, 1С5о = 4.8 mM, что сравнимо с применяющимся в клинической практике химиотерапевтическим препаратом этопозидом.
Показано, что проведение химиотерапии пациентам с метастазами в подмышечные лимфоузлы достоверно увеличивает 5 -летнюю безрецидивную выживаемость на 11% по сравнению с группой без химиотерапии и повышает общую выживаемость по сравнению с терапией тамоксифеном.
На животных моделях, с привитой человеческой опухолью трижды-негативного рака молочной железы препарат показал более высокую активность, по сравнению с использующимися в клинической практике тамоксифеном и ингибитором ароматазы летрозолом.
Промышленная применимость
В результате исследований было установлено, что описываемое соединение проявляет активность против трижды негативного рака молочной железы, нетоксично, оказывает гипохолестеринемическое действие, не оказывает влияния на содержание триглицеридов в сыворотке крови, не оказывает негативного влияния на эндометрий, не обладает утеротропным действием.
В связи с наличием перечисленных свойств данное соединение рекомендуется к применению для:
моно- и адъювантной терапии раннего гормоноположительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе;
- лечения трижды негативного рака молочной железы;
- моно- и адъювантной терапии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после 2-3 летнего применения тамоксифена;
- лечения распространённого рака молочной железы на поздних стадиях.
Claims
1. Применение 3-0-Сульфамоилокси-7Р-метил-0-гомо-6-окса- 8а-эстра- 1,3, 5(10)-триен- 17а-он формулы
в качестве противоонкологического агента при моно- и адъювантной терапии трижды негативного рака молочной железы.
2. Применение по п. 1, где 3-0-сульфамоилокси-6-окса-7 -метил- 0-гомо-8а-эстра- 1 ,3,5(10)-триен- 17а-он вводят перорально женщинам с раком молочной железы в начальной стадии и при прогрессирующем раке молочной железы, а также после 2-3 летнего применения тамоксифена.
3. Способ получения противоонкологического агента по п. 1, включающий кислотный гидролиз метилового эфира 7р-метил-6- окса-0-гомо-8а-эстрона под действием бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте, характеризующийся тем, что гидролиз проводят в атмосфере аргона с последующей экстракцией этилацетатом, промыванием водой, насыщенным раствором натрия хлорида, сушкой, полученный рацемический
7р-метил-6-окса-0-гомо-8а-эстрон растворяют в диметилформамиде и добавляют сульфамоилхлорид, продукт реакции экстрагируют этилацетатом.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201980088360.2A CN113874022A (zh) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | 包括三阴性形式的乳腺癌的治疗 |
| EP19881870.0A EP3878453A4 (en) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | TREATMENT OF BREAST CANCER, INCLUDING THE TRIPLY NEGATIVE FORM |
| US17/292,681 US20220106282A1 (en) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | Treatment for breast cancer, including triple-negative breast cancer |
| EA202191322A EA202191322A1 (ru) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | Лечение рака молочной железы, включая трижды негативную форму |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018139335 | 2018-11-08 | ||
| RU2018139335A RU2679625C1 (ru) | 2018-11-08 | 2018-11-08 | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-6-ОКСА-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-8α-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ВКЛЮЧАЯ ТРИЖДЫ-НЕГАТИВНУЮ ФОРМУ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2020096485A1 true WO2020096485A1 (ru) | 2020-05-14 |
Family
ID=65442417
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2019/000649 WO2020096485A1 (ru) | 2018-11-08 | 2019-09-19 | Лечение рака молочной железы, включая трижды-негативную форму |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220106282A1 (ru) |
| EP (1) | EP3878453A4 (ru) |
| CN (1) | CN113874022A (ru) |
| EA (1) | EA202191322A1 (ru) |
| RU (1) | RU2679625C1 (ru) |
| WO (1) | WO2020096485A1 (ru) |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH614217A5 (en) * | 1973-07-13 | 1979-11-15 | Schering Ag | Process for the preparation of 1,3,5(10)-8alpha-oestratrienes |
| WO1999033858A2 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2009059806A2 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Topass Gmbh | Preparation of 6-oxa-8alpha-steroid estrogen analogues - a new group of unnatural estrogens and their use in medicine |
| US20150366824A1 (en) * | 2012-06-27 | 2015-12-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Induction of estrogen receptor beta by cholesterol biosynthesis inhibitors and methods of treatment of cancer |
| RU2619457C1 (ru) * | 2016-04-29 | 2017-05-16 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | 7β-Метил-3,17αβ-дисульфамоилокси-D-гомо-6-окса-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен в качестве ингибитора роста клеток рака молочной железы MCF-7 |
| RU2620084C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-05-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Сульфаматы 2-этил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток MCF-7 |
| RU2629186C1 (ru) * | 2016-07-28 | 2017-08-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Рацемический 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток MCF-7 |
| US20180085348A1 (en) * | 2015-03-12 | 2018-03-29 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors |
| CN108379568A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-10 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种抵抗素多肽疫苗及其在治疗乳腺癌中的应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2057140C1 (ru) * | 1993-03-12 | 1996-03-27 | Александр Григорьевич Шавва | Способ получения 6-окса-8-изоаналогов стероидных эстрогенов |
| EP1854465A1 (en) * | 2006-05-12 | 2007-11-14 | Alexander Tobias Teichmann | Use of 4,17 beta-dihydroxyandrost-4-ene-3-one for treating cancers |
| TWI539953B (zh) * | 2008-04-28 | 2016-07-01 | 瑞波若斯治療學公司 | 用於治療乳癌之組成物和方法 |
| CN108721279B (zh) * | 2017-04-19 | 2021-06-29 | 安尼根有限公司 | 包含5′-羟基-5-硝基-靛玉红-3′-肟作为活性成分的乳腺癌治疗剂 |
-
2018
- 2018-11-08 RU RU2018139335A patent/RU2679625C1/ru active
-
2019
- 2019-09-19 CN CN201980088360.2A patent/CN113874022A/zh active Pending
- 2019-09-19 EA EA202191322A patent/EA202191322A1/ru unknown
- 2019-09-19 EP EP19881870.0A patent/EP3878453A4/en active Pending
- 2019-09-19 WO PCT/RU2019/000649 patent/WO2020096485A1/ru active Application Filing
- 2019-09-19 US US17/292,681 patent/US20220106282A1/en active Pending
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH614217A5 (en) * | 1973-07-13 | 1979-11-15 | Schering Ag | Process for the preparation of 1,3,5(10)-8alpha-oestratrienes |
| WO1999033858A2 (en) | 1997-12-24 | 1999-07-08 | Sri International | Estrone sulfamate inhibitors of estrone sulfatase, and associated pharmaceutical compositions and methods of use |
| WO2009059806A2 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | Topass Gmbh | Preparation of 6-oxa-8alpha-steroid estrogen analogues - a new group of unnatural estrogens and their use in medicine |
| US20150366824A1 (en) * | 2012-06-27 | 2015-12-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Induction of estrogen receptor beta by cholesterol biosynthesis inhibitors and methods of treatment of cancer |
| US20180085348A1 (en) * | 2015-03-12 | 2018-03-29 | The Regents Of The University Of California | Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors |
| RU2620084C1 (ru) * | 2016-02-29 | 2017-05-23 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Сульфаматы 2-этил-6-оксаэстра-1,3,5(10),8,14-пентаенов в качестве ингибиторов пролиферации опухолевых клеток MCF-7 |
| RU2619457C1 (ru) * | 2016-04-29 | 2017-05-16 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | 7β-Метил-3,17αβ-дисульфамоилокси-D-гомо-6-окса-эстра-1,3,5(10),8,14-пентаен в качестве ингибитора роста клеток рака молочной железы MCF-7 |
| RU2629186C1 (ru) * | 2016-07-28 | 2017-08-25 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Дальневосточный федеральный университет" (ДВФУ) | Рацемический 2,17аβ-дисульфамоилокси-3-метокси-D-гомо-8α-эстра-1,3,5(10)-триен в качестве ингибитора пролиферации опухолевых клеток MCF-7 |
| CN108379568A (zh) * | 2018-03-20 | 2018-08-10 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种抵抗素多肽疫苗及其在治疗乳腺癌中的应用 |
Non-Patent Citations (11)
| Title |
|---|
| "ILAR", 1996, NATIONAL ACADEMY PRESS, article "The Guide for Care and Use of Laboratory Animals" |
| AHMED S., CURR. MED. CHEM.,, vol. 9, no. 2, 2002, pages 263 - 273 |
| DIBBELT I.HOPPE-SEYLER, BIOL. CHEM.,, vol. 372, 1991, pages 173 - 185 |
| HOWARTH N.M.PUROHIT AREED M.J., J. MED. CHEM., vol. 37, 1994, pages 219 - 221 |
| MOROZKINA S.N. ET AL.: "Synthesis and some biological properties of sulfamates derived from 8α-analogs of steroidal estrogens", RUSSIAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 51, no. 3, 2015, pages 425 - 430, XP035483085 * |
| PARKIN D.M.BRAY F.FERLAY J.PISANI P., CA CANCER J. CLIN., vol. 55, 2005, pages 74 - 108 |
| See also references of EP3878453A4 |
| SHAH R. ET AL.: "Sulfatase inhibitors for recidivist breast cancer treatment: A chemical review", EUR. J. MED. CHEM., vol. 114, 2016, pages 170 - 190, XP029496226, DOI: 10.1016/j.ejmech.2016.02.054 |
| SHIELDS-BOTELLA J. ET AL., J. STEROID BIOCHEM. MOL. BIOL., vol. 84, 2003, pages 327 - 335 |
| STEIN C., J. BIOL. CHEM., vol. 264, 1989, pages 13865 - 13872 |
| YUE WYAGER J.D.WANG J.-P.JUPE E.R.SANTEN R.J., STEROIDS, vol. 78, 2013, pages 161 - 170 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20220106282A1 (en) | 2022-04-07 |
| EP3878453A1 (en) | 2021-09-15 |
| EP3878453A4 (en) | 2022-11-16 |
| EA202191322A1 (ru) | 2021-08-06 |
| CN113874022A (zh) | 2021-12-31 |
| RU2679625C1 (ru) | 2019-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Pracinostat (SB939), a histone deacetylase inhibitor, suppresses breast cancer metastasis and growth by inactivating the IL-6/STAT3 signalling pathways | |
| BRPI0611382A2 (pt) | composições e métodos para o tratamento de neoplasmas | |
| CN104127434A (zh) | 使用唑尼沙胺和阿坎酸治疗阿尔茨海默病和相关病症的组合组合物 | |
| Wilkin et al. | Pityriasis rosea-like rash from captopril | |
| JP2002515009A (ja) | 緑内障治療において水様液の流出を強化する方法 | |
| BR112019026486A2 (pt) | tinostamustina para uso no tratamento de câncer de ovário | |
| de Vallière et al. | A novel OGR1 (GPR68) inhibitor attenuates inflammation in murine models of colitis | |
| WO2020096486A1 (ru) | Применение 3-о-сульфамата 16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний | |
| McCormack et al. | Clomid administration to pregnant rats causes abnormalities of the reproductive tract in offspring and mothers | |
| Young et al. | Phase I and clinical pharmacologic evaluation of lonidamine in patients with advanced cancer | |
| JP2022504990A (ja) | 血管型エーラース・ダンロス症候群および関連障害を処置するための組成物および方法 | |
| EP2117530B1 (en) | Composition comprising 2dg and stx140 for the treatment of cancer | |
| WO2020096485A1 (ru) | Лечение рака молочной железы, включая трижды-негативную форму | |
| EA042485B1 (ru) | Лечение рака молочной железы, включая трижды негативную форму | |
| WO2020096487A1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | |
| JPWO2004035089A1 (ja) | ホルモン依存性癌の治療剤 | |
| KR20130051361A (ko) | 황금 찰수수 추출물을 유효성분으로 포함하는 암 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| EA044450B1 (ru) | Применение 3-о-сульфамата-16,16-диметил-d-гомоэквиленина для лечения онкологических заболеваний | |
| EA042238B1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 3-О-СУЛЬФАМОИЛОКСИ-7β-МЕТИЛ-D-ГОМО-6-ОКСАЭСТРА-1,3,5(10),8(9)-ТЕТРАЕН-17а-ОНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ | |
| RU2283112C1 (ru) | Противовоспалительное лекарственное средство | |
| CA2992407A1 (en) | Estrogen receptor .beta. partial agonist having estrogen receptor .alpha. inhibitory effect, and gynecological disease therapeutic agent using same | |
| Yang et al. | A novel drug prejudice scaffold-imidazopyridine-conjugate can promote cell death in a colorectal cancer model by binding to β-catenin and suppressing the Wnt signaling pathway | |
| Pozdnyakov et al. | Neuroprotective effects of a 40% ethanol extract of the black walnut bark (Juglans nigra L.) | |
| Szászi et al. | Glutathione depletion inhibits lipopolysaccharide-induced intercellular adhesion molecule 1 synthesis | |
| DAN‐SOHKAWA et al. | Mesenchyme cells in starfish development: effect of tunicamycin on their differentiation, migration and function |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 19881870 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 202147025342 Country of ref document: IN |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2019881870 Country of ref document: EP Effective date: 20210608 |