WO2020082495A1 - 一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂 - Google Patents

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Definitions

  • bilberry extract 20 to 70 parts of ginkgo leaf extract, 40 to 75 parts of green tea extract, 1 to 20 parts of rosemary extract, 0.5 to 5 parts of vitamin B 1 and 0.5 to 5 parts of vitamin B 2 Servings, Vitamin B 6 0.5 to 5 servings.
  • the diseases related to AGEs are diabetes, atherosclerosis, chronic kidney disease, liver disease, or neurodegenerative diseases.
  • the injection preparation is an injection solution or a powder injection for injection.
  • the results show that the above 7 samples can inhibit the generation of AGEs and have a degrading effect on the generated AGEs, thereby helping to delay and alleviate the occurrence of various diseases such as diabetes, atherosclerosis, chronic kidney disease, liver disease, and neurodegenerative diseases. development of.
  • the health food formed by the combination of these compounds can provide new ideas and ways for preventing the occurrence and development of diseases related to AGEs.
  • Bilberry Extract 150 Ginkgo biloba extract 63 Green tea extract 75 Rosemary extract 5 Vitamin B 1 5 Vitamin B 2 5 Vitamin B 6 5
  • Preparation method Weigh and mix the raw materials.
  • test results are as follows:
  • the random number table method was used to randomly divide the subjects into an intervention group and a placebo group, and a three-month intervention trial was conducted.
  • the people in the intervention group took the tablets of Example 4 with a dosage of 650 mg / tablet, 4 tablets per day.

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Abstract

公开了一种AGEs抑制组合物及其制剂、制备方法和应用。以重量份计，该AGEs抑制组合物由如下原料组成：越橘提取物25-500份，银杏叶提取物15-110份，绿茶提取物25-125份，迷迭香提取物0.3-20份，维生素B 1 0.1-10份，维生素B 2 0.1-10份，维生素B 6 0.1-10份。

Description

一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂
本申请要求于2018年10月26日提交中国专利局、申请号为201811257604.9、发明名称为“一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及保健食品技术领域，特别涉及一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂。
背景技术
晚期糖基化终末产物(advanced glycationend products AGEs)是指蛋白质、脂质或核酸等大分子在没有酶参与的条件下，自发的与葡萄糖或其他还原单糖反应所生成的稳定的共价加成物。它是非酶糖基化反应(Maillard反应)的终末产物，是过量的糖和蛋白质结合的产物。已鉴定的AGEs已有数十种，如羧甲基赖氨酸(CML)、羧乙基赖氨酸(CEL)、吡咯素等。在病理情况下，相应病变组织中均可有AGEs存在。
AGEs在体内有两个来源，一是过量的糖和蛋白质在体内合成AGEs，二是通过进食将食物中存在的AGEs摄入体内。AGEs能够和身体的组织细胞相组合并破坏它们。正常情况下，体内的AGEs可以依靠肾脏清除。然而，随着年龄的增加，或在某些病理条件下AGEs在体内发生蓄积，这对机体可以产生明显的损伤等不利影响，干预正常的体内生理生化过程，影响机体的正常代谢，导致疾病的发生和发展。
目前的研究证明：AGEs会加速人体的衰老和导致很多慢性退化型疾病的发生，比如糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等疾病。降低AGEs可以起到抗衰老和预防各种慢性退化性疾病。所以AGEs也是全球医学界最为热门的领域之一，有众多的科研机构、大学、医院以及制药公司纷纷加入研究AGEs的行列，以期通过研究。
氨基胍是目前研究最多的一种AGEs抑制剂。氨基胍是一种小分子亲核性肼类化合物，具有抗氧化性，能够消灭羟自由基并切断AGEs的交联，还能降低胆固醇和三酰甘油的含量，减少外源AGEs在体内的堆积，其主要从两方面发挥作用：①氨基胍的一个氨基能与Amadori产物中的还原性羰基发生加成反应形成一种不活跃的物质，消除羰基，阻止Amadori产物进一步重排；②在AGEs形成过程中，Amadori产物需由活性α-二碳基中间体的帮助，而氨基胍末端的两个氨基能与活性α-二碳基中间体结合形成三嗪类化合物，从而阻断Amadori产物向AGEs的变化。但氨基胍及其化合物在临床试验中发现有不良反应，无法在临床实践中应用，故已退出临床研究的舞台。因此，需要开发新型的、无不良反应的AGEs抑制剂。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂。本发明将越橘提取物、银杏叶提取物、绿茶提取物、迷迭香提取物、维生素B 1、维生素B 2、维生素B 6组合使用后，在抑制AGEs生成和AGEs降解方面可起到显著的协同增效作用。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种AGEs抑制组合物，以重量份计，由如下原料组成：
越橘提取物25～500份，银杏叶提取物15～110份，绿茶提取物25～125份，迷迭香提取物0.3～20份，维生素B 1 0.1～10份，维生素B 2 0.1～10份，维生素B 60.1～10份。
本发明配方的作用机理阐述：
晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)是生物体内蛋白质、脂肪酸、核酸的氨基基团在无酶作用的条件下与还原糖的醛基发生糖基化反应(Maillard反应)，形成具有高度活性的糖基化终产物，是生物体内普遍存在的现象。AGEs及其交联产物是稳定且不可逆的，其可以通过作用于细胞表面的晚期糖基化终末产物受体(Receptor of Advanced glycation end products,RAGE)激活一系列细胞内信号途径，启动生理病理反应。
作为优选，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
越橘提取物30～150份，银杏叶提取物20～70份，绿茶提取物40～75份，迷迭香提取物1～20份，维生素B 1 0.5～5份，维生素B 2 0.5～5份，维生素B 60.5～5份。
优选地，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
越橘提取物150份，银杏叶提取物63份，绿茶提取物75份，迷迭香提取物5份，维生素B 1 5份，维生素B 2 5份，维生素B 6 5份。
在本发明提供的一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
越橘提取物25份，银杏叶提取物110份，绿茶提取物25份，迷迭香提取物0.3份，维生素B 1 0.1份，维生素B 2 0.1份，维生素B 6 10份。
在本发明提供的另一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
越橘提取物500份，银杏叶提取物15份，绿茶提取物125份，迷迭香提取物20份，维生素B 1 10份，维生素B 2 10份，维生素B 6 0.1份。
在本发明提供的另一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
越橘提取物75份，银杏叶提取物50份，绿茶提取物60份，迷迭香提取物20份，维生素B 1 2份，维生素B 2 2份，维生素B 6 2份。
在本发明提供的另一具体实施例中，以重量份计，AGEs抑制组合物由如下原料组成：
越橘提取物30份，银杏叶提取物20份，绿茶提取物40份，迷迭香提取物1份，维生素B 1 0.5份，维生素B 2 0.5份，维生素B 6 0.5份。
本发明还提供了该AGEs抑制组合物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用。
在本发明中，AGEs相关疾病为糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病或神经退行性疾病。
本发明还提供了该AGEs抑制组合物的制备方法，将各原料混合。
本发明还提供了一种AGEs抑制剂，包括上述AGEs抑制组合物和保 健食品学上可接受的辅料。
作为优选，AGEs抑制剂的剂型为口服制剂或注射制剂。
作为优选，口服制剂为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
作为优选，注射制剂为注射液或注射用粉针剂。
本发明提供了一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂。以重量份计，该AGEs抑制组合物由如下原料组成：越橘提取物25～500份，银杏叶提取物15～110份，绿茶提取物25～125份，迷迭香提取物0.3～20份，维生素B 1 0.1～10份，维生素B 2 0.1～10份，维生素B 6 0.1～10份。本发明具有的技术效果为：
本发明AGEs抑制组合物配方合理，将越橘提取物、银杏叶提取物、绿茶提取物、迷迭香提取物、维生素B 1、维生素B 2、维生素B 6组合使用后，在抑制AGEs生成和AGEs降解方面可起到显著的协同增效作用；
本发明AGEs抑制组合物能够抑制AGEs生成和对已生成AGEs具有降解作用，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食品，可为预防AGEs相关疾病发生发展提供新的思路和途径。
本发明AGEs抑制组合物及其制备可显著降低机体内血浆蛋白结合型AGEs。
具体实施方式
本发明公开了一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的一种AGEs抑制组合物及其应用、制备方法、制剂中所用原料或辅料均可由市场购得。本发明以下实施例中各提取物可购自市场，也可自制，制备方法如下：
越橘提取物：冰冻越橘果实粉碎后，加乙醇提取，经两次过滤浓缩纯化后，喷雾干燥，过筛，包装，检测。
银杏叶提取物：净选-前处理-提取-浓缩-萃取-喷雾干燥-粉碎-过筛-总混-内包-外包
绿茶提取物：绿茶粗粉经粗粉、提取、浓缩、过滤、喷雾干燥等工艺。
迷迭香提取物：迷迭香叶经粉碎、醇提、浓缩、脱色、过柱、喷雾干燥等工艺。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
试验例1 AGE生成抑制剂筛选
1、实验原理
晚期糖基化终末产物(Advanced glycation end products，AGEs)是生物体内蛋白质、脂肪酸、核酸的氨基基团在无酶作用的条件下与还原糖的醛基发生糖基化反应(Maillard反应)，形成具有高度活性的糖基化终产物，是生物体内普遍存在的现象。AGEs及其交联产物是稳定且不可逆的，其可以通过作用于细胞表面的晚期糖基化终末产物受体(Receptor of Advanced glycation end products,RAGE)激活一系列细胞内信号途径，启动多种生理病理反应。
牛血清白蛋白(Bovine serum albumin,BSA)与甲基乙二醛(Methylglyoxal,MGO)相互作用可产生AGEs，将待测化合物与BSA及MGO共同孵育，通过检测体系内荧光值变化，判断AGEs生成量高低，从而评价化合物对AGEs的生成是否具有抑制作用。阳性对照使用氨基胍(AG)，初筛终浓度为100μg/ml。
2、实验结果
表1 7个样品对AGEs生成的抑制作用
Figure PCTCN2018117830-appb-000001
Figure PCTCN2018117830-appb-000002
结果显示，以上7个样品能够抑制AGEs生成和对已生成AGEs具有降解作用，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生和发展。通过这些化合物的组合形成的保健食品，可为预防AGEs相关疾病发生发展提供新的思路和途径。
实施例1
本实施例配方如下：
表2 AGEs抑制组合物的配方
原辅料名称 含量(重量份)
越橘提取物 150
银杏叶提取物 63
绿茶提取物 75
迷迭香提取物 5
维生素B 1 5
维生素B 2 5
维生素B 6 5
制备方法：将各原料称重、混合即可。
实施例2
本实施例配方如下：
表3 AGEs抑制组合物的配方
原辅料名称 含量(重量份)
越橘提取物 25
银杏叶提取物 110
绿茶提取物 25
迷迭香提取物 0.3
维生素B 1 0.1
维生素B 2 0.1
维生素B 6 10
制备方法：将各原料称重、混合即可。
实施例3
本实施例配方如下：
表4 AGEs抑制组合物的配方
原辅料名称 含量(重量份)
越橘提取物 500
银杏叶提取物 15
绿茶提取物 125
迷迭香提取物 20
维生素B 1 10
维生素B 2 10
维生素B 6 0.1
制备方法：将各原料称重、混合即可。
试验例2 组合物对AGEs生成的抑制作用
参照试验例1方法，考察实施例1-3的AGEs抑制组合物对AGEs生成的抑制作用。试验结果如下：
表5 AGEs抑制组合物对AGEs生成的抑制作用
Figure PCTCN2018117830-appb-000003
结果显示，实施例1-3组合物能够抑制AGEs生成和对已生成AGEs具有降解作用，效果好于单一化合物，从而有助于延缓和减轻糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病、神经退行性疾病等多种疾病的发生和发展。
实施例4
本实施例制剂配方如下：
表6 AGEs抑制剂的配方
原辅料 片剂 粉剂 口服液
越橘提取物 150mg 75mg 30mg
银杏叶提取物 63mg 50mg 20mg
绿茶提取物 75mg 60mg 40mg
维生素B 1 5mg 2mg 0.5mg
维生素B 2 5mg 2mg 0.5mg
维生素B 6 5mg 2mg 0.5mg
迷迭香提取物 5mg 20mg 1mg
微晶纤维素 234mg / /
羧甲淀粉钠 24mg / /
交联聚维酮 24mg / /
二氧化硅 8mg / /
硬脂酸镁 6mg / /
水溶性膳食纤维 / 1000mg /
抗性糊精 / 500mg /
木糖醇 / 1000mg /
果汁粉 / 1000mg /
纯化水 / / 5000mg
果汁 / / 2000mg
试验例3 评价样品对晚期糖基化终末产物抑制作用：随机、双盲、对照试验
1、研究目的
初步评价配方在健康人群中降低晚期糖基化终末产物(AGEs)的效果。
2、试验设计
利用随机数表法对受试者进行随机分组，分为干预组、安慰剂组，开展为期3个月的干预试验。干预组人群服用试样为实施例4的片剂，剂量为规格650mg/片，每天4片。
3、干预结果
对干预3个月后的两组试验人群血浆样本均进行UPLC-MS/MS和八项生化指标检测，可以发现干预组和安慰剂组人群血浆中蛋白结合型CML水平具有统计学差异(P＝0.004)，相较于安慰剂组[841.66(755.53-871.55)μg/L]，干预组人群具有较低的蛋白结合型CML水平[742.76(701.65-819.13)μg/L]。对于血浆中结合型CEL，干预组人群的水平[105.69(95.27-118.16)μg/L]比安慰剂组[113.34(100.50-137.96)μg/L]更低，差异显著(P＝0.007)。其余指标差异均未见统计学差异。具体检测指标结果见下表：
表7 安慰剂组和干预组干预3个月后检测指标结果
Figure PCTCN2018117830-appb-000004
Figure PCTCN2018117830-appb-000005
试验结束后，在干预组中，血浆蛋白结合型AGEs下降显著。由于体内AGEs大多是以蛋白结合型存在，AGEs与蛋白质发生交联，使其更难被降解，从而造成累积损害。因此，蛋白结合型AGEs更能代表机体AGEs的累积和长期暴露水平。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

  1. 一种AGEs抑制组合物，其特征在于，以重量份计，由如下原料组成：
    越橘提取物25～500份，银杏叶提取物15～110份，绿茶提取物25～125份，迷迭香提取物0.3～20份，维生素B 1 0.1～10份，维生素B 2 0.1～10份，维生素B 6 0.1～10份。
  2. 根据权利要求1所述的AGEs抑制组合物，其特征在于，以重量份计，由如下原料组成：
    越橘提取物30～150份，银杏叶提取物20～70份，绿茶提取物40～75份，迷迭香提取物1～20份，维生素B 1 0.5～5份，维生素B 2 0.5～5份，维生素B 6 0.5～5份。
  3. 根据权利要求1或2所述的AGEs抑制组合物，其特征在于，以重量份计，由如下原料组成：
    越橘提取物150份，银杏叶提取物63份，绿茶提取物75份，迷迭香提取物5份，维生素B 1 5份，维生素B 2 5份，维生素B 6 5份。
  4. 权利要求1至3中任一项AGEs抑制组合物在制备治疗、延缓或减轻AGEs相关疾病的药物或保健食品中的应用。
  5. 根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述AGEs相关疾病为糖尿病、动脉粥样硬化、慢性肾病、肝病或神经退行性疾病。
  6. 权利要求1至3中任一项AGEs抑制组合物的制备方法，其特征在于，将各原料混合。
  7. 一种AGEs抑制剂，其特征在于，包括权利要求1至3中任一项AGEs抑制组合物和保健食品学上可接受的辅料。
  8. 根据权利要求7所述的AGEs抑制剂，其特征在于，所述AGEs抑制剂的剂型为口服制剂或注射制剂。
  9. 根据权利要求8所述的AGEs抑制剂，其特征在于，所述口服制剂为片剂、粉剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或口服液。
  10. 根据权利要求8所述的AGEs抑制剂，其特征在于，所述注射制 剂为注射液或注射用粉针剂。
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