WO2020070427A1 - Methode pour traiter une infection par le virus de l'immunodeficience humaine - Google Patents

Methode pour traiter une infection par le virus de l'immunodeficience humaine

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WO2020070427A1
WO2020070427A1 PCT/FR2019/052308 FR2019052308W WO2020070427A1 WO 2020070427 A1 WO2020070427 A1 WO 2020070427A1 FR 2019052308 W FR2019052308 W FR 2019052308W WO 2020070427 A1 WO2020070427 A1 WO 2020070427A1
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WO
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peptide
seq
sequence
consisting essentially
essentially
Prior art date
Application number
PCT/FR2019/052308
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English (en)
Inventor
Hervé FLEURY
Original Assignee
Universite de Bordeaux
Centre National De La Recherche Scientifique
Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux
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Filing date
Publication date
Application filed by Universite de Bordeaux, Centre National De La Recherche Scientifique, Centre Hospitalier Universitaire De Bordeaux filed Critical Universite de Bordeaux
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12—Viral antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6018—Lipids, e.g. in lipopeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2740/00—Reverse transcribing RNA viruses
    • C12N2740/00011—Details
    • C12N2740/10011—Retroviridae
    • C12N2740/16011—Human Immunodeficiency Virus, HIV
    • C12N2740/16034—Use of virus or viral component as vaccine, e.g. live-attenuated or inactivated virus, VLP, viral protein

Definitions

  • the present invention relates to Medicine, in particular to the treatment of viral diseases, in particular that linked to HIV.
  • the human immunodeficiency virus or HIV
  • HIV is a retrovirus of the lentivirus genus that infects humans and is responsible for acquired immunodeficiency syndrome (AIDS).
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • the global spread of HIV and the extremely high number of people infected with the virus have made AIDS a global health priority.
  • HIV infection is a chronic infection with continuous viral replication leading to a decrease in the number of CD4 T cells and immunosuppression.
  • Viral replication can be reduced by antiretroviral drugs of different classes. The reduction in viral replication, usually below the threshold for commercial viral load tests, is followed by an increase in CD4 T cells.
  • various clinical trials have shown, in patients with virological success, that the interruption of antiretroviral treatment (ARV) was followed by a rebound in viral replication.
  • AAV antiretroviral treatment
  • lifetime adherence to antiretroviral therapy in HIV-infected patients is not a convincing approach due to significant limitations (such as drug resistance, medium and long-term side effects, the cost ).
  • Antiretroviral therapy is beneficial in delaying the onset of AIDS, but in patients who have successfully completed antiretroviral therapy, the next step is viral eradication.
  • CTL cytotoxic T lymphocyte
  • HIV-1 vaccines which are mainly based on “generic” CTL epitopes (virus antigens presented by the HLA system on the surface of infected cells and recognized by CD8 + cytotoxic T lymphocytes).
  • HIV-1 proteins of natural origin from circulating viruses notably reference strains such as HXB2
  • these epitopes do not always correspond to the epitopes of the circulating virus and a fortiori of the virus archived in patients on an individual basis.
  • Patent application WO 2014/095998 described a method for developing a personalized therapeutic vaccine taking into account the sequence of the HIV-1 provirus archived in the particular patient and its HLA system so as to select the optimal epitopes for the patient considered.
  • one weakness of this approach is the need to develop one vaccine per patient, which entails significant cost.
  • the present invention is based on the selection of CTL epitopes consensus of archived HIV virus, preferably HIV-1, conserved and corresponding to the dominant HLA alleles in patient populations.
  • archived HIV virus preferably HIV-1
  • HIV-1 conserved and corresponding to the dominant HLA alleles in patient populations.
  • the combination of these epitopes can make it possible to vaccinate a large part of the patient population, whatever the archived virus and the HLA alleles of the patient. It makes it possible to respond effectively to viral escape by selection of mutations and to the diversity of HLA systems.
  • the present invention relates to a pharmaceutical or vaccine composition
  • a pharmaceutical or vaccine composition comprising at least 10 different peptides, each peptide comprising, consisting essentially of or consisting of a sequence selected from the sequences of SEQ ID NOs 1-16, preferably from SEQ. ID Nos 1-13, 15, and 16 and each peptide having a length of less than 50 amino acids, preferably less than 20 amino acids.
  • composition comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence RYPLTFGWCY (SEQ ID NO 8),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence DVGDAYFSV (SEQ ID NO 10),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence GPKVKQWPL (SEQ ID NO 13),
  • Group B a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6) and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7);
  • Group C a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6), a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7) and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence TVQPIVLPEK (SEQ ID NO 9);
  • Group D a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SPRTLNAWV (SEQ ID NO 11) and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12);
  • Group E a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence TVLDVGDAY (SEQ ID NO 16) and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12); each peptide having a length of less than 20 amino acids.
  • composition can comprise at least 11, 12, 13, 14, 15, or 16 peptides chosen from these peptides.
  • said composition comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence RYPLTFGWCY (SEQ ID NO 8),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence DVGDAYFSV (SEQ ID NO 10),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence GPKVKQWPL (SEQ ID NO 13),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SMTKILEPF (SEQ ID NO 15),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence VLAEAMSQV (SEQ ID NO 1), a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence FLGKIWPS (SEQ ID NO 2),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence YQYMDDLYV (SEQ ID NO 3),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence FLWMGYEL (SEQ ID NO 4),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence YELHPDKWTV (SEQ ID NO 5),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SPRTLNAWV (SEQ ID NO 11),
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12), and
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence TVLDVGDAY (SEQ ID NO 16).
  • composition can also comprise a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence EEMNLPGRW (SEQ ID NO 14),
  • the peptides are in the form of lipopeptides.
  • the peptides can carry a palmitoyl group, preferably at their C-terminal end, in particular a lysine (palmitoyl) -NH2 group.
  • the present invention also relates to this composition for its use as a medicament or vaccine, in particular a vaccine against infection by the human immunodeficiency virus (HIV), preferably HIV-1.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • the composition is for its use for the treatment of a patient on antiretroviral treatment, in particular the treatment of a patient in successful antiretroviral treatment.
  • said composition is intended to be administered by the intramuscular or intradermal route.
  • said composition is used in combination with an immune checkpoint inhibitor, preferably chosen from a PDI inhibitor or a PD-L1 inhibitor, for example an anti-PD1 antibody or an anti-PD- antibody Ll.
  • an immune checkpoint inhibitor preferably chosen from a PDI inhibitor or a PD-L1 inhibitor, for example an anti-PD1 antibody or an anti-PD- antibody Ll.
  • Figure 1 shows the results of Elispot obtained for blood samples from a patient in successful treatment and carrying the alleles A * 02: 01, A * 24: 02 and B * 07: 02.
  • the cocktails of Pool A1 and A2 peptides are identical and correspond to the peptides of SEQ. ID NO: 1-13, 15 and 16 (experiment carried out in duplicate) and Pool B corresponds to the SEQ peptides. ID # 1, 4, 6, 8, 12
  • the present invention relates to the identification of consensus CTL epitopes of conserved HIV viruses and corresponding to the dominant HLA alleles in patient populations.
  • the inventor was able to define a composition of peptides comprising these epitopes.
  • the epitope combinations according to the invention were identified thanks to a large-scale multicenter clinical study whose objective was to identify, using simulation software, the epitopes inducing a cytotoxic T response as a function of the viral variability of HIV-1 and immunogenetics of patients infected with HIV-1 and in successful antiretroviral therapy for at least 6 months.
  • a total of 194 patients were enrolled at 5 different sites.
  • This study notably included the population sequencing of certain genes of the proviral DNA of HIV-1 extracted from peripheral whole blood and an HLA typing of the patients. Based on the data obtained, the inventor identified a combination of conserved viral epitopes capable of inducing a CTL response.
  • the inventor was also interested in the intra-individual variability of the provirus present at the level of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) but also at the level of the lymphoid tissue associated with the digestive tract (GALT), reservoir in which a high rate is found. of archived viruses in patients who have successfully completed antiretroviral therapy. More specifically, the inventor studied the sequences of the HIV epitopes encoded by the provirus at the level of the PBMC and of the GALT obtained by biopsy, and their presentation to the HLA molecules. The inventor thus shown that viruses archived in GALT have a genetic proximity to viruses archived in PBMC in the same patient.
  • PBMC peripheral blood mononuclear cells
  • GALT lymphoid tissue associated with the digestive tract
  • a positive result was, for example, obtained in a Caucasian patient A * 02: 01, A * 24: 02 and B * 07: 02 for the epitope cocktail of SEQ ID: 1-13, 15 and 16 as well as for a cocktail with five epitopes from SEQ. ID 1, 4, 6, 8 and 12 (Figure 1)
  • the pharmaceutical composition comprises peptides comprising the following CTL epitopes defined by the inventors.
  • the present invention relates to a pharmaceutical or vaccine composition which comprises at least 10 different peptides, each peptide comprising, consisting essentially of or consisting of a sequence selected from the sequences of SEQ ID NOs 1-16, preferably from the sequences SEQ. ID Nos 1-13, 15 and 16.
  • the pharmaceutical or vaccine composition comprises at least 11, 12, 13, 14, 15, or 16 different peptides comprising, consisting essentially of or consisting of a sequence selected from the sequences of SEQ ID NOs 1-16.
  • the peptides are less than 200 amino acids, preferably 100, 50, 40, 30, 20 or 10 amino acids in length.
  • the peptides have a length of less than 50 amino acids, preferably less than 20 amino acids.
  • composition according to the invention comprises: a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 1,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID N0 8, and
  • composition according to the invention comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 8,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 10,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 14,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 15, and at least one peptide selected from each of the following groups A, B, C, D and E
  • Group A a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 1, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 2, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 3, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence (SEQ ID NO 4 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 5;
  • Group B a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 7;
  • Group C a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 7 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 9;
  • Group D a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 11 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ. ID NO 1);
  • Group E a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 16 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 12.
  • composition according to the invention comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 8,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 10,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 15, and at least one peptide selected from each of the following groups A, B, C, D and E
  • Group A a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 1, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 2, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 3, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 4 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 5;
  • Group B a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 7;
  • Group C a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 7 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 9;
  • Group D a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 11 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ. ID NO 1);
  • Group E a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 16 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 12.
  • composition according to the invention comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 8,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 14,
  • At least one peptide selected from the group consisting of peptides comprising, consisting essentially of or consisting of a sequence selected from the sequences of SEQ ID NOs 3-7, 9-10, 12-13 and 15-16.
  • said composition comprises: a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 8,
  • At least one peptide selected from the group consisting of peptides comprising, consisting essentially of or consisting of a sequence selected from the sequences of SEQ ID NOs 3-7, 9-10, 12-13 and 15-16.
  • said composition comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 8, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 10,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ. ID NO 13,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 14,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 15,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 1,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 3,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 4,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 5,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 7,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 11,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 12, and
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 16.
  • said composition comprises a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 1,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ. ID NO 2,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 3,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 4,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 5,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 6,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 7,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 8,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 10,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 11,
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 15, and
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 16.
  • the vaccine composition comprises at least 10 different peptides, each peptide comprising, consisting essentially of or consisting of a sequence selected from the sequences of SEQ ID NOs 1-13, 15 and 16, provided that the composition comprises:
  • a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 15, and
  • Group A1 a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 1, a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 2, and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 5; and
  • Group D a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 11 and a peptide comprising, consisting essentially of or consisting of the sequence SEQ ID NO 12;
  • said composition further comprises:
  • the peptide can comprise either a C terminal carboxylic (-COO-) or amidated (-
  • the peptide can also be optionally modified at its N-terminal end, for example by an acetyl radical.
  • the peptides can be in the form of lipopeptides. Indeed, lipopeptides are well known in the vaccine field to have a self-adjuvant effect. Thus, the peptides can be covalently linked to a chain of fatty acids or to more complex lipids or glycolipids (Moyle and Toth, 2008, Curr Med Chem, 15, 506-516).
  • the lipid part can be a sterol, in particular cholesterol, or a linear or branched, saturated or unsaturated hydrocarbon chain of 4 to 30 carbon atoms, such as for example palmitic acid, oleic acid, linoleic acid, linolenic acid, 2-amino hexadecanoic acid, pimelautide, trimetauxide.
  • the lipid part is a palmitic acid.
  • the lipid part can be linked by covalent bond to the C-terminal or N-terminal end of the peptide, either directly or via one or more amino acid (s) selected preferably in the group consisting of lysine , cysteine, serine, and threonine.
  • the COOH function of the fatty acid can be linked directly to the aNH2 function or to an NH2 function of the side chain of the added amino acid, in particular by an amide bond.
  • the lipid part is linked via an amino acid, preferably a N-terminal or C-terminal lysine of the peptide by amide bonds.
  • the lipid part is a palmitoyl chain. In a particular aspect, it is added to a lysine residue added to the C-terminal end of the peptide.
  • the lipid part can be linked to the peptide by a hydrazone link (WO03 / 075956).
  • the peptides can be fused with helper epitopes, preferably ubiquitous.
  • helper T epitope is meant the sequences which induce an helper response mediated by CD4 + T cells of the immune system.
  • Any helper T epitope meeting the definition above can be used.
  • an auxiliary epitope originating from the tetanus toxin (Mortara et al, 1999, J Virol, 73, 4447-4451), in particular that of sequence QYIKANSKFIGITE (SEQ. ID NO 17).
  • a linker sequence can be introduced between the peptide epitope and the helper epitope, for example RGR.
  • the helper epitope is added to the N-terminus of the peptide.
  • the peptides present in the composition will be at an equivalent concentration for each or possibly different.
  • the peptides can be in equiliberal amounts, preferably in equimolar amounts.
  • the pharmaceutical or vaccine composition may include pharmaceutically acceptable excipients, vehicles and / or carriers.
  • pharmaceutically acceptable carrier or vehicle is used in its conventional sense and can for example represent, for an injectable solution of water, a buffered saline solution or a glucose solution.
  • the pharmaceutically acceptable support or vehicle will be selected according to the galenical form chosen, the mode and the route of administration as well as pharmaceutical practice.
  • the appropriate carriers or vehicles as well as the pharmaceutical formulation requirements are described in detail in Remington's Phamaceutical Sciences, which represents a reference work in this field.
  • the adjuvants are advantageously chosen from the group consisting of: oily emulsions, mineral substances, bacterial extracts, saponin, aluminum hydroxide, monophosphoryl-lipid A and squalene.
  • the pharmaceutical or vaccine composition may also comprise helper epitopes, for example from the tetanus toxin (Mortara et al, 1999, J Virol, 73, 4447-4451), and / or adenoviruses such as the adenovirus Ad5 .
  • helper epitopes for example from the tetanus toxin (Mortara et al, 1999, J Virol, 73, 4447-4451), and / or adenoviruses such as the adenovirus Ad5 .
  • the present invention therefore relates to the pharmaceutical or vaccine composition described above for its use as a medicament, preferably as a vaccine.
  • It relates to the pharmaceutical or vaccine composition described above for its use in the treatment of an HIV infection, in particular HIV type I; the use of the pharmaceutical or vaccine composition described above for the manufacture of a medicament or vaccine intended for the treatment of an HIV infection, in particular HIV type I; and to a method of treating an HIV infection, in particular HIV type I, in an HIV infected patient comprising administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical or vaccine composition described above.
  • therapeutically effective amount is meant an amount making it possible to reduce the viral load or to decrease the viral replication, in particular to prevent or reduce the viral replication which can occur during the stopping or the reduction of the antiretroviral treatment or even ideally abolish the viral replication at a distance from the therapeutic interruption.
  • the pharmaceutical or vaccine composition can be administered by any suitable method, for example by transmucosal or transcutaneous route, but also parenterally, in particular intramuscular, subcutaneous, intradermal, intravenous, preferably intramuscular or intradermal.
  • a dose can comprise, for example, from 50 ⁇ g to 10 mg of total peptides, in particular total lipopeptides, preferably from 50 ⁇ g to 5 mg of total peptides, in particular total lipopeptides.
  • the patient treated is a patient having been infected with the HIV virus, in particular of type I.
  • the patient is on antiretroviral treatment.
  • the patient has received or is receiving antiretroviral therapy and has successfully completed antiretroviral therapy.
  • the patient in successful antiretroviral treatment is a patient with a viral load less than or equal to 50 copies per ml of plasma or even less than 20 copies per ml of plasma.
  • the viral load expressed by the number of copies of RNA / ml of plasma represents the amount of virus present in the blood. It is also known as viral titer or viremia. There are many ways to measure a patient's viral load. A state of the art review can be found in the NIH report published in the Morbidity and Mortality Weekly Reports, 04/24198, Vol. 47, No. RR-5, revised 06/17/98. It is known that HIV replication rates in infected people can be measured precisely by measuring HIV RNA in plasma.
  • HIV RNA in plasma is contained in circular particles of virus or virion, each virion containing 2 copies of HIV genomic RNA.
  • concentrations of HIV RNA in the plasma can be quantified either by amplification of the targets (e.g., quantitative polymerase chain reaction [RT-PCR], Amplicor HIV Monitor test, Roche Molecular Systems); or by amplification of the nucleic acid sequences, ([NASBA], NucliSensTM HIV-1 QT test, Organon Teknika).
  • targets e.g., quantitative polymerase chain reaction [RT-PCR], Amplicor HIV Monitor test, Roche Molecular Systems
  • amplification of the nucleic acid sequences [NASBA], NucliSensTM HIV-1 QT test, Organon Teknika).
  • the patient is assumed to carry one or more HLA allele (s) from A * 02: 01, A * 03: 01, A * 24: 02, A * ll: 01, A * 68: 02 , B * 07: 02, B * 08: 01, B * 44: 02, B * 15: 01 and B * 35: 01.
  • the patient is a Caucasian patient, preferably carrying the HLA alleles A * 02: 01, A * 24: 02 and B * 07: 02.
  • the patient has been on antiretroviral therapy for at least 6 months.
  • the present invention relates to the pharmaceutical or vaccine composition described above for its use in the treatment of an HIV infection, in particular HIV type I, in combination with an antiretroviral treatment. ; the use of the pharmaceutical or vaccine composition described above for the manufacture of a medicament or vaccine intended for the treatment of an HIV infection, in particular HIV type I, in combination with an antiretroviral treatment; and to a method of treating an HIV infection, in particular HIV type I, in an HIV infected patient comprising the administration of a therapeutically effective amount of the pharmaceutical or vaccine composition described above, and the administration of antiretroviral therapy.
  • Antiretroviral therapy for patients infected with HIV is well known to those skilled in the art. Different antiretrovirals belonging to several different classes of drugs are available. The table below gives a non-exhaustive description.
  • antiretroviral treatment any antiretroviral drug described in this table or combination thereof, in particular the combinations specifically described.
  • PDI Purmed cell death 1
  • PD-1 is expressed at high levels in HIV-specific “exhausted” CD4 + and CD8 + T cells.
  • PD-1 and other immune checkpoint molecules such as LAG-3 (lymphocyte activation-3) are preferentially expressed on the surface of CD4 + T lymphocytes infected with persistently with HIV.
  • PD-1 plays a key role in the phenomenon of viral latency and that its blocking can "reverse" the phenomenon of latency. It is thus suggested that administration of immune checkpoint inhibitors to people HIV infected with ART can disrupt viral latency and thus facilitate viral eradication (Fromentin et al., Nature Communication, 2019, 10 article number: 814, Evans et al. AIDS. 2018 32: 1491-1497).
  • an immune checkpoint inhibitor in particular an inhibitor directed against the PDI receptor or its ligand PD-L1
  • an immune checkpoint inhibitor in particular an inhibitor directed against the PDI receptor or its ligand PD-L1
  • the administration of an immune checkpoint inhibitor is capable of increasing the immune response induced by the pharmaceutical or vaccine composition according to the invention, in particular in patients with successful antiretroviral treatment whose TCD8 + lymphocytes have functional exhaustion.
  • the subject of the invention is also the use of a vaccine or pharmaceutical composition as described above in combination with an immune checkpoint inhibitor for treating an infection with HIV, in particular HIV type I, in particular in a patient undergoing antiretroviral therapy.
  • the subject of the invention is also a method of treating an HIV infection, in particular in a patient who has successfully received antiretroviral treatment, in which the pharmaceutical or vaccine composition according to the invention is administered in combination with a point of inhibitor. immune control.
  • Combined therapy or "the use of one drug in combination with another” means a treatment in which at least two therapeutic agents are administered to the patient in order to treat a single disease.
  • the administration of the two therapeutic agents can be carried out simultaneously, separately, consecutively, simultaneously or successively.
  • Therapeutic agents do not need to produce effects at exactly the same time and / or for the same length of time.
  • the effects of the therapeutic agents should only overlap for a period sufficient to exercise the combined therapeutic activity sought by their use in combination.
  • combination therapy does not necessarily require that the therapeutic agents be administered at the same time, in a single pharmaceutical composition, in the same pharmaceutical dosage form and / or by the same route of administration.
  • immune checkpoint inhibitors include, but are not limited to, inhibitors of TLA4, LAG-3 PDI and PD-L1.
  • the immune checkpoint inhibitor is a PD-L1 inhibitor or PDI.
  • it is more precisely a molecule capable of preventing, blocking or inhibiting the binding of the PDI receptor to its ligand PD-L1.
  • PDI is also known as PDCD1, CD279, PD-1, PDI, hPD-1, SLEB2h, SLE1 and Programmed cell death 1.
  • PDI is a transmembrane receptor on the surface of the immunoglobulin (Ig) superfamily expressed on cells Activated T and pro-B cells. PDI negatively regulates T cell activation and effector function when activated by its ligands.
  • PDI is encoded by the PDCD1 gene (NCBI gene: 5133) and preferably has the sequence indicated in the Uniprot database (for example, under the Uniprot access number No. Q.15116.3 of April 17 2007). Its endogenous ligands include PD-L1 and PD-L2.
  • PD-L1 is also known by the names CD274, B7-H; B7H1; PDL1; hPD-L1; PDCD1L1, PDCD1LG.
  • PD-L1 is encoded by the CD274 gene (NCBI Gene ID: 29126) and preferably has the sequence shown in the Uniprot database under the access number Q.9NZQ.7.1 of October 1, 2000.
  • the immune checkpoint inhibitor is chosen from the group consisting of anti-PD-L1 aptamers, anti-PD1 aptamers, anti-PD-L1 antibodies and anti-PD1 antibodies, preferably anti-PD1 or anti-PDL1 antibodies.
  • an "anti-PD-L1 antibody”, or an “anti-PD1 antibody” means an antibody which selectively binds a PD-L1 polypeptide or a PDI polypeptide respectively, or a soluble fragment of these.
  • said antibody is capable of preventing, more precisely of blocking, the binding of PDI to its ligand PD-L1.
  • said antibody is preferably a blocking antibody.
  • the anti-PD1 and anti-PD-L1 antibodies are monoclonal antibodies, e.g. fully human, humanized, grafted or chimeric monoclonal antibodies and their antigen binding fragments.
  • anti-PD1 and anti-PD-L1 antibodies have been approved for the treatment of certain cancers, in particular refractory and relapsing cancers, or are currently undergoing clinical trials (Darvin et al., 2018, -supra) .
  • Anti-PD1 antibodies include, but are not limited to, pembrolizumab (Keytruda ® ), nivolumab (Opdivo ® ), REGN2810 (also called cemiplimab), Camrelizumab (also called SHR-1210), sintilimab IBI308 or Tyvyt ® ), spartalizumab (PDR001), tislelizumab (also known as BGB-A317), pidilizumab and JS001.
  • Anti-PD-L1 antibodies include, but are not limited to, avelumab (Bavencio ® ), atezolizumab (Tecentriq ® ), durvalumab (Imfinzi ® ), BMS936559, MDX-1105 and KN305.
  • the immune checkpoint inhibitor can be chosen from the anti-PD1 and anti-PD-L1 antibodies mentioned above, as well as their variants, their binding domain fragments and their biosimilars.
  • EXAMPLES A clinical study aimed at determining the reactivity of seropositive patients with successful antiretroviral treatment vis-à-vis the vaccine peptide cocktails according to the invention is in progress. This study is based on the use of Elispot with interferon y.
  • the vaccine pools tested include in particular the peptide pool comprising the epitopes of SEQ ID NO: 1-13 and 15-16. HLA typing is also available for patients (who were part of the first descriptive study that led to the definition of the vaccine composition). For each pool of peptides, an Elispot test with conventional interferon g was carried out.
  • the mononuclear cells are counted and 200,000 cells are used in each well after resuspension in RPMI medium supplemented with SVF.
  • the individual concentration of each peptide prepared in PBS 0.4% DMSO is 10 ⁇ g / ml.
  • the plates are incubated for 16 h at 37 ° C. and under 5% C0 2, then washed and receive a biotinylated anti-interferon-g antibody. After incubation, any spots are revealed by tetrazolium blue staining.
  • the positive controls are the CEF peptide pool and phytohemagglutinin (PHA).
  • the incubation with the cocktail of peptides of SEQ ID NO: 1-13, 15 and 16 is duplicated (pool Al and A2).
  • the peptide B pool corresponds to the peptides of SEQ ID NO: 1, 4, 6, 8 and 12.
  • Figure 1 shows the results obtained for a Caucasian patient carrying alleles A * 02: 01, A * 24: 02 and B * 07: 02.
  • the Elispot test is positive for the two cocktails of peptides tested.

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Abstract

La présente invention est relative à une composition comprenant plusieurs peptides comprenant des épitopes proviraux et son utilisation pour le traitement d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine.

Description

METHODE POUR TRAITER UNE INFECTION PAR LE VIRUS DE L'IMMUNODEFICIENCE HUMAINE DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention est relative à la Médecine, en particulier au traitement des maladies virales, notamment celle liée au VIH.
CONTEXTE DE L'INVENTION
Le virus de l'immunodéficience humaine, ou VIH, est un rétrovirus du genre lentivirus qui infecte l'homme et est responsable du syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). La propagation mondiale du VIH et le nombre extrêmement élevé de personnes infectées par le virus ont fait du sida une priorité mondiale en matière de santé.
L'infection par le VIH est une infection chronique avec une réplication virale continue conduisant à une diminution du nombre de lymphocytes T CD4 et à une immunodépression. La réplication virale peut être réduite par les médicaments antirétroviraux de différentes classes. La réduction de la réplication virale, généralement inférieure au seuil des tests commerciaux de la charge virale, est suivie par une augmentation des lymphocytes T CD4. D'un côté, différents essais cliniques ont montré, chez des patients en plein succès virologique, que l'interruption d'un traitement antirétroviral (ARV) était suivie d'un rebond de la réplication virale. D'un autre côté, l'observance à vie du traitement antirétroviral chez les patients infectés par le VIH n'est pas une approche convaincante en raison de limitations importantes (telles que la résistance aux médicaments, les effets indésirables à moyen et long terme, le coût ...).
De nouvelles alternatives thérapeutiques à l'ARV méritent donc toujours d'être étudiées. Les traitements antirétroviraux sont bénéfiques pour retarder l'apparition du SIDA, mais chez les patients en succès d'un traitement antirétroviral, l'étape suivante est l'éradication virale.
Les approches classiques telles que les virus entiers inactivés ou les protéines recombinantes étaient initialement potentiellement intéressantes en tant que vaccins thérapeutiques. Cependant, dans l'ensemble, la capacité de ces premiers vaccins à augmenter les réponses spécifiques au VIH était très limitée et les résultats des études étaient décourageants, aucune immunogénicité cohérente n'ayant été démontrée et aucun impact évident sur la charge virale. La capacité du VIH, en particulier de type 1, à muter et à évoluer rapidement a fait de la lutte contre ce virus un formidable défi. Les réponses des lymphocytes T cytotoxiques CD8 (CTL) sont associées à des niveaux variables de contrôle de l'infection par le VIH, mais ces réponses sont incapables d'éliminer le virus. Le virus peut échapper aux réponses CTL principalement via des mutations au sein des épitopes et la sélection des mutants d'échappement est un moteur majeur de l'évolution du VIH.
Au cours de la maladie du SIDA, il existe normalement une période initiale de latence clinique qui peut durer plusieurs années après une infection par le VIH-1. Au cours de cette période, il existe une réplication chronique du VIH-1 à partir des cellules cibles et en particulier des T CD4+ ; chez les patients sous traitement antirétroviral combiné (cART), la réplication virale est maîtrisée mais le virus persiste à l'état latent dans des cellules T CD4+ mémoire qui représentent le réservoir cellulaire à partir duquel le virus peut reprendre sa réplication lors d'un arrêt thérapeutique. Le lymphocyte T CD4+ mémoire est donc un réservoir in vivo du VIH-1.
Bien que les obstacles à la création d'un vaccin efficace contre le VIH-1 soient considérables, des progrès ont été réalisés ces dernières années avec la mise au point de nouvelles stratégies vaccinales. Certaines équipes tentent de vacciner les patients avec des vaccins thérapeutiques qui reposent principalement sur des épitopes CTL « génériques » (antigènes du virus présentés par le système HLA à la surface des cellules infectées et reconnus par les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques). Cependant, la plupart des prototypes de vaccins anti-VIHl mis au point à ce jour ont utilisé comme antigènes vaccinaux des protéines du VIH-1 d'origine naturelle provenant de virus circulants (notamment de souches de référence comme HXB2). Or, ces épitopes ne correspondent pas toujours aux épitopes du virus circulant et à fortiori du virus archivé chez des patients à titre individuel.
La demande de brevet WO 2014/095998 a décrit un procédé pour développer un vaccin thérapeutique personnalisé prenant en compte la séquence du provirus du VIH-1 archivé chez le patient particulier et son système HLA de manière à sélectionner les épitopes optimaux pour le patient considéré. Cependant, une faiblesse de cette approche est la nécessité de développer un vaccin par patient qui entraîne un coût significatif.
Ainsi, il persiste un besoin de développer une stratégie de traitement des patients infectés par le VIH-1, en particulier ceux qui sont en succès de traitement antirétroviral. RESUME DE L'INVENTION
La présente invention est basée sur la sélection d'épitopes CTL consensus de virus archivé du VIH, de préférence du VIH-1, conservés et correspondant aux allèles HLA dominants dans les populations de patients. Ainsi, la combinaison de ces épitopes peut permettre de vacciner une grande partie de la population de patients, quel que soit le virus archivé et les allèles HLA du patient. Elle permet de répondre efficacement à l'échappement viral par sélection de mutations et à la diversité des systèmes de HLA.
Ainsi, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique ou vaccinale comprenant au moins 10 peptides différents, chaque peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1-16, de préférence parmi les SEQ. ID Nos 1-13, 15, et 16 et chaque peptide ayant une longueur inférieure à 50 acides aminés, de préférence inférieure à 20 acides aminés.
Dans un aspect particulier, la composition comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence RYPLTFGWCY (SEQ ID NO 8),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence DVGDAYFSV (SEQ ID NO 10),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence GPKVKQWPL (SEQ ID NO 13),
- en option un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence EEMNLPGRW (SEQ ID NO 14),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SMTKILEPF (SEQ ID NO 15), et au moins un peptide sélectionné dans chacun des groupes A, B, C, D et E suivants - Groupe A : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence VLAEAMSQV (SEQ ID NO 1), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLGKIWPS (SEQ ID NO 2), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YQYMDDLYV (SEQ ID NO 3), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLWMGYEL (SEQ ID NO 4) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YELHPDKWTV (SEQ. ID NO 5) ;
Groupe B : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7) ;
Groupe C : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVQPIVLPEK (SEQ ID NO 9) ;
Groupe D : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPRTLNAWV (SEQ ID NO 11) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12) ;
Groupe E : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVLDVGDAY (SEQ ID NO 16) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12) ; chaque peptide ayant une longueur inférieure à 20 acides aminés.
La composition peut comprendre au moins 11, 12, 13, 14, 15, ou 16 peptides choisis parmi ces peptides.
Dans un aspect particulier, ladite composition comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence RYPLTFGWCY (SEQ ID NO 8),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence DVGDAYFSV (SEQ ID NO 10),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence GPKVKQWPL (SEQ ID NO 13),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SMTKILEPF (SEQ ID NO 15),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence VLAEAMSQV (SEQ ID NO 1), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLGKIWPS (SEQ ID NO 2),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YQYMDDLYV (SEQ ID NO 3),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLWMGYEL (SEQ ID NO 4),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YELHPDKWTV (SEQ ID NO 5),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVQPIVLPEK (SEQ ID NO 9),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPRTLNAWV (SEQ ID NO 11),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12), et
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVLDVGDAY (SEQ ID NO 16).
Ladite composition peut de plus comprendre un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence EEMNLPGRW (SEQ ID NO 14),
De préférence, les peptides sont sous forme de lipopeptides. Ainsi, les peptides peuvent porter un groupe palmitoyle, de préférence à leur extrémité C-terminale, notamment un groupe lysine(palmitoyl)-NH2.
La présente invention est également relative à cette composition pour son utilisation en tant que médicament ou vaccin, en particulier vaccin contre une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de préférence VIH-1. Notamment, la composition est pour son utilisation pour le traitement d'un patient sous traitement antirétroviral, notamment le traitement d'un patient en succès de traitement antirétroviral. Dans un aspect particulier, ladite composition est destinée à être administrée par la voie intramusculaire ou intradermique.
Selon un aspect supplémentaire, ladite Composition est utilisée en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, de préférence choisi parmi un inhibiteur de PDI ou un inhibiteur de PD-L1, par exemple un anticorps anti-PDl ou un anticorps anti-PD-Ll.
DESCRIPTION DES FIGURES
La Figure 1 montre les résultats d'Elispot obtenus pour des échantillons sanguins issus d'un patient en succès de traitement et porteur des allèles A*02 :01, A*24 :02 et B*07 :02. Les cocktails de peptides Pool Al et A2 sont identiques et correspondent aux peptides de SEQ. ID NO :1-13, 15 et 16 (expérience réalisée en duplicate) et le Pool B correspond aux peptides SEQ. ID N° 1, 4, 6, 8, 12
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'identification d'épitopes CTL consensus de virus VIH conservés et correspondant aux allèles HLA dominants dans les populations de patients. Ainsi, l'inventeur a pu définir une composition de peptides comprenant ces épitopes.
Les combinaisons d'épitopes selon l'invention ont été identifiées grâce à une étude clinique multicentrique de large ampleur dont l'objectif était d'identifier à l'aide d'un logiciel de simulation les épitopes induisant une réponse T cytotoxique en fonction de la variabilité virale du VIH-1 et de l'immunogénétique des patients infectés par le VIH-1 et en succès de traitement antirétroviral depuis au moins 6 mois. Au total, 194 patients ont été enrôlés sur 5 sites différents. Cette étude comprenait notamment le séquençage populationnel de certains gènes de l'ADN proviral du VIH-1 extrait à partir du sang total périphérique et un typage HLA des patients. Sur la base des données obtenues, l'inventeur a identifié une combinaison d'épitopes viraux conservés susceptibles d'induire une réponse CTL.
L'inventeur s'est également intéressé à la variabilité intra-individuelle du provirus présent au niveau des cellules mononucléaires périphériques sanguines (PBMC) mais également au niveau du tissu lymphoïde associé au tube digestif (GALT), réservoir dans lequel on trouve un taux élevé de virus archivés, chez des patients en succès de traitement antirétroviral. Plus précisément, l'inventeur a étudié les séquences des épitopes du VIH codés par le provirus au niveau des PBMC et du GALT obtenus par biopsie, et leur présentation aux molécules HLA. L'inventeur a ainsi montré que les virus archivés dans le GALT présentent une proximité génétique avec les virus archivés dans les PBMC chez un même patient. Il a également montré que les épitopes CTL consensus du provirus archivé correspondant aux allèles HLA I présentent une forte similarité dans les deux compartiments. Un tel résultat suggère que le cocktail vaccinal d'épitopes selon l'invention serait également efficace pour induire une réponse immunitaire contre les virus archivés dans le GALT. Enfin, une étude clinique est actuellement en cours pour confirmer l'efficacité des épitopes selon l'invention chez des patients Caucasiens infectés par le VIH et sous traitement antirétroviral. Cette étude vise à vérifier la réactivité les lymphocytes T cytotoxiques CD8 présents dans le sang des patients vis-à-vis du cocktail d'épitopes selon l'invention, par Elispot. Un résultat positif a été, par exemple, obtenu chez un patient Caucasien A*02 :01, A*24 :02 et B*07 :02 pour le cocktail d'épitopes de SEQ ID :1-13, 15 et 16 ainsi que pour un cocktail à cinq épitopes de SEQ. ID 1, 4, 6, 8 et 12 (Figure 1)
Composition pharmaceutique
La composition pharmaceutique comprend des peptides comprenant les épitopes CTL suivants définis par les inventeurs.
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Ainsi, la présente invention est relative à une composition pharmaceutique ou vaccinale qui comprend au moins 10 peptides différents, chaque peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1-16, de préférence parmi les séquences SEQ. ID Nos 1-13, 15 et 16. Facultativement, la composition pharmaceutique ou vaccinale comprend au moins 11, 12, 13, 14, 15, ou 16 peptides différents comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1-16.
De préférence, les peptides ont une longueur inférieure à 200 acides aminés, de préférence à 100, 50, 40, 30, 20 ou 10 acides aminés. Dans un aspect particulier, les peptides ont une longueur inférieure à 50 acides aminés, de préférence inférieure à 20 acides aminés.
«Consiste en» en une séquence particulière, sauf indication contraire ou clairement contredite par le contexte, doit être compris comme décrivant un peptide consistant en cette séquence. Par « consiste essentiellement en », on entend que le peptide puisse comprendre 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 acides aminés supplémentaires au niveau de l'extrémité N et / ou C-terminale, de préférence 1, 2, 3, 4 ou 5 acides aminés supplémentaires.
Selon un aspect particulier, la composition selon l'invention comprend: un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 1,
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ
ID NO 4,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID N0 8, et
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ. ID NO 12, Dans un autre aspect particulier, la composition selon l'invention comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 10,
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ
ID NO 13,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 14,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 15, et au moins un peptide sélectionné dans chacun des groupes A, B, C, D et E suivants
Groupe A : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 1, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 2, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 3, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence (SEQ ID NO 4 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 5 ; Groupe B : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 7 ;
Groupe C : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 7 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 9 ; Groupe D : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 11 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ. ID NO 1) ;
Groupe E : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 16 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 12.
Selon un autre aspect, la composition selon l'invention comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 10,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 13,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 15, et au moins un peptide sélectionné dans chacun des groupes A, B, C, D et E suivants
Groupe A : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 1, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 2, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 3, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 4 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 5 ; Groupe B : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 7 ;
Groupe C : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 7 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 9 ; Groupe D : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 11 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ. ID NO 1) ;
Groupe E : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 16 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 12.
Dans un autre aspect particulier, la composition selon l'invention comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 14,
au moins un peptide sélectionné dans le groupe consistant en les peptides comprenant, consistant essentiellement en ou consistant une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1, 2, et 11 ; et
au moins un peptide sélectionné dans le groupe consistant en les peptides comprenant, consistant essentiellement en ou consistant une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 3-7, 9-10, 12-13 et 15-16.
Dans un aspect supplémentaire, ladite composition comprend : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8,
au moins un peptide sélectionné dans le groupe consistant en les peptides comprenant, consistant essentiellement en ou consistant une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1, 2, et 11 ; et
au moins un peptide sélectionné dans le groupe consistant en les peptides comprenant, consistant essentiellement en ou consistant une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 3-7, 9-10, 12-13 et 15-16.
Dans un aspect très particulier, ladite composition comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 10,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ. ID NO 13,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 14,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 15,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 1,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 2,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 3,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 4,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 5,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 7,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 9,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 11,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 12, et
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 16.
Selon un autre aspect de l'invention, ladite composition comprend un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 1,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ. ID NO 2,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 3,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 4,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 5,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 6,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 7,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 9,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 10,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 11,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 12,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 13,
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 15, et
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 16.
Selon un aspect supplémentaire, la composition vaccinale comprend au moins 10 peptides différents, chaque peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1-13, 15 et 16, sous réserve que la composition comprenne :
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ. ID NO 7,
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 8,
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 9,
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 13,
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 15, et
- au moins un peptide dans chaque groupe de peptides suivants :
Groupe Al : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 1, un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 2, et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 5 ;et
Groupe D : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 11 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 12 ;
De préférence, ladite composition comprend en outre :
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 10 et
- au moins un peptide choisi dans le groupe E : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 16 et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SEQ ID NO 12 .
Le peptide peut comprendre soit une extrémité C terminale carboxylique (-COO-) ou amidée (-
CONH2). Le peptide peut également être facultativement modifié à son extrémité N-terminale, par exemple par un radical acétyle. Les peptides peuvent être sous forme de lipopeptides. En effet, les lipopeptides sont bien connus dans le domaine vaccinal pour avoir un effet auto-adjuvant. Ainsi, les peptides peuvent être liés de manière covalente à une chaîne d'acides gras ou à des lipides ou glycolipides plus complexes (Moyle and Toth, 2008, Curr Med Chem, 15, 506-516). Par exemple, la partie lipidique peut être un stérol, notamment le cholestérol, ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, de 4 à 30 atomes de carbone, comme par exemple l'acide palmitique, l'acide oléique, l'acide linoléique, l'acide linolénique, l'acide 2-amino hexadécanoïque, pimélautide, trimétauxide. Dans un mode de réalisation particulier, la partie lipidique est un acide palmitique.
La partie lipidique peut être liée par liaison covalente à l'extrémité C-terminale ou N- terminale du peptide, soit directement soit via un ou plusieurs acide(s) aminé(s) sélectionné(s) de préférence dans le groupe consistant en lysine, cystéine, sérine, et thréonine. Lorsque la partie lipidique est dérivée d'un acide gras, la fonction COOH de l'acide gras peut être liée directement sur la fonction aNH2 ou une fonction NH2 de la chaîne latérale de l'acide aminé ajouté, notamment par une liaison amide. De préférence, la partie lipidique est liée via un acide aminé, de préférence une lysine en N- terminal ou en C-terminal du peptide par des liaisons amide.
Dans un mode de réalisation préféré, la partie lipidique est une chaîne palmitoyle. Dans un aspect particulier, elle est ajoutée sur un résidu lysine ajouté à l'extrémité C-terminale du peptide.
De manière alternative, la partie lipidique peut être liée au peptide par un lien hydrazone (WO03/075956).
Dans un aspect particulier, les peptides peuvent être fusionnés avec des épitopes auxiliaires (helper), de préférence ubiquitaire. On entend par épitope T auxiliaire, les séquences qui induisent une réponse auxiliaire médiée par les cellules T CD4+ du système immunitaire. Tout épitope T auxiliaire répondant à la définition ci-dessus peut être utilisé. Par exemple, on peut citer un épitope auxiliaire provenant de la toxine tétanique (Mortara et al, 1999, J Virol, 73, 4447- 4451), notamment celui de séquence QYIKANSKFIGITE (SEQ. ID NO 17). Une séquence de lien peut être introduite entre l'épitope du peptide et l'épitope auxiliaire, par exemple RGR. Dans un aspect particulier, l'épitope auxiliaire est ajouté à l'extrémité N-terminale du peptide.
Dans un aspect particulier, les peptides présents dans la composition le seront à une concentration équivalente pour chacun ou éventuellement différente. Par exemple, les peptides peuvent être en des quantités équipondérales, de préférence en des quantités équimolaires. La composition pharmaceutique ou vaccinale pourra comprendre des excipients, véhicules et/ou supports pharmaceutiquement acceptables. Le terme support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable est utilisé dans son sens classique et peut par exemple représenter pour une solution injectable de l'eau, une solution saline tamponnée ou une solution glucosée. Le support ou véhicule pharmaceutiquement acceptable va être sélectionné en fonction de la forme galénique choisie, du mode et de la voie d'administration ainsi que de la pratique pharmaceutique. Les supports ou véhicules appropriés ainsi que les exigences en matière de formulation pharmaceutique sont décrits en détails dans Remington's Phamaceutical Sciences, représentant un ouvrage de référence dans ce domaine.
Eventuellement, elle pourra comprendre des adjuvants adaptés à la vaccination. Par exemple, les adjuvants sont avantageusement choisis dans le groupe constitué par : des émulsions huileuses, des substances minérales, des extraits bactériens, la saponine, l'hydroxyde d'alumine, le monophosphoryl-lipide A et le squalène.
La composition pharmaceutique ou vaccinale peut comprendre en outre des épitopes auxiliaires (helper), par exemple provenant de la toxine tétanique (Mortara et al, 1999, J Virol, 73, 4447- 4451), et/ou des adénovirus comme l'adénovirus Ad5.
La présente invention est donc relative à la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite pour son utilisation en tant que médicament, de préférence en tant que vaccin.
Elle est relative à la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite pour son utilisation dans le traitement d'une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I ; à l'utilisation de la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite pour la fabrication d'un médicament ou vaccin destiné au traitement d'une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I ; et à une méthode de traitement d'une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I, chez un patient infecté par le VIH comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite.
Par quantité thérapeutiquement efficace est entendue une quantité permettant de diminuer la charge virale ou de diminuer la réplication virale, en particulier de prévenir ou réduire la réplication virale pouvant intervenir lors de l'arrêt ou la diminution du traitement antirétroviral voire dans l'idéal abolir la réplication virale à distance de l'interruption thérapeutique. La composition pharmaceutique ou vaccinale peut être administrée par tout mode approprié, par exemple par voie transmucosale ou transcutanée, mais également parentérale, notamment intramusculaire, sous-cutanée, intradermique, intra veineuse, de préférence intramusculaire ou intradermique.
L'administration de la composition pharmaceutique ou vaccinale peut être réalisée par l'injection d'une dose unique ou de doses répétées. Une dose peut comprendre par exemple de 50 pg à 10 mg de peptides totaux, en particulier de lipopeptides totaux, de préférence de 50 pg à 5 mg de peptides totaux, en particulier de lipopeptides totaux.
Ainsi, le patient traité est un patient ayant été infecté par le virus VIH, en particulier de type I. Dans un aspect préféré, le patient est sous traitement antirétroviral.
De préférence, le patient a reçu ou reçoit le traitement antirétroviral et est en succès de traitement antirétroviral. Le patient en succès de traitement antirétroviral est un patient présentant une charge virale inférieure ou égale à 50 copies par ml de plasma voire inférieure à 20 copies par ml de plasma.
La charge virale exprimée par le nombre de copies d'ARN /ml de plasma représente la quantité de virus présente dans le sang. Elle est désignée aussi sous les termes de titre viral ou virémie. Il existe de nombreux moyens pour mesurer la charge virale d'un patient. Une revue de l'état de l'art se trouve dans le rapport du NIH publié dans the Morbidity and Mortality Weekly Reports, 24/04198, Vol. 47, No. RR-5, révisé le 17/06/98. On sait que les taux de réplication du VIH chez les personnes infectées peuvent être mesurés de façon précise par la mesure de l'ARN du VIH dans le plasma.
L'ARN du VIH dans le plasma est contenu dans des particules circulaires de virus ou virion, chaque virion contenant 2 copies de l'ARN génomique du VIH. On peut quantifier les concentrations d'ARN de VIH dans le plasma soit par amplification des cibles (e.g., réaction en chaîne quantitative de la polymérase [RT-PCR], test Amplicor VIH Monitor, Roche Molecular Systems); soit par amplification des séquences d'acides nucléiques, ([NASBA], test NucliSensTM VIH-1 QT, Organon Teknika).
Dans un aspect particulier, le patient est supposé porteur d'un ou plusieurs allèle(s) HLA parmi A*02:01, A*03:01, A*24 :02, A*ll :01, A*68 :02, B*07 :02, B*08 :01, B*44 :02, B*15 :01 et B*35 :01. Selon un aspect supplémentaire, le patient est un patient Caucasien, de préférence porteur des allèles HLA A*02 :01, A*24 :02 et B*07 :02.
Selon un autre aspect, le patient est sous traitement antirétroviral depuis au moins 6 mois.
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention est relative à la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite pour son utilisation dans le traitement d'une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I, en combinaison avec un traitement antirétroviral ; l'utilisation de la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite pour la fabrication d'un médicament ou vaccin destiné au traitement d'une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I, en combinaison avec un traitement antirétroviral ; et à une méthode de traitement d'une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I, chez un patient infecté par le VIH comprenant l'administration d'une quantité thérapeutiquement efficace de la composition pharmaceutique ou vaccinale ci-dessus décrite, et l'administration d'un traitement antirétroviral.
Le traitement antirétroviral des patients infectés par le VIH est bien connu de l'homme du métier. Différents antirétroviraux appartenant à plusieurs classes de médicaments différentes sont disponibles. Le tableau ci-dessous en donne une description non-exhaustive.
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
Figure imgf000020_0001
Ainsi, lorsqu'il est fait référence ici à un traitement antirétroviral, il peut être entendu tout médicament antirétroviral décrit dans ce tableau ou combinaison de ceux-ci, en particulier les combinaisons spécifiquement décrites. Plusieurs publications ont mis en évidence l'implication de la protéine de point de contrôle immunitaire PDI (Programmed cell death 1) dans les phénomènes d'épuisement des cellules T ainsi que dans la latence et la persistance du VIH les patients sous traitement antiviral. Il a était ainsi montré que PD-1 est exprimé à des niveaux élevés dans les cellules CD4+ et CD8+ T « épuisées » spécifiques du VIH. En plus de leur rôle dans l'épuisement des lymphocytes T, PD-1 et d'autres molécules de point de contrôle immunitaire tel que LAG-3(lymphocyte activation-3) sont exprimées préférentiellement à la surface de lymphocytes T CD4 + infectés de manière persistante par le VIH. A cet égard, il a été montré que PD-1 joue un rôle clé dans le phénomène de latence virale et que son blocage peut « inverser » le phénomène de latence. Il est ainsi suggéré que l'administration d'inhibiteurs de point de contrôle immunitaire à des personnes infectées par le VIH sous ART peut perturber la latence virale et faciliter ainsi l'éradication virale (Fromentin et al., Nature Communication, 2019, 10 article number: 814, Evans et al. AIDS. 2018 32: 1491-1497).
Sans vouloir être liés par une quelconque théorie, l'inventeur est d'avis que l'administration d'un inhibiteur de point de contrôle immunitaire, notamment un inhibiteur dirigé contre le récepteur PDI ou son ligand PD-L1 est susceptible d'augmenter la réponse immunitaire induite par la composition pharmaceutique or vaccinale selon l'invention, notamment chez les patients en succès de traitement antirétroviral dont les lymphocytes TCD8+ présentent un épuisement fonctionnel.
Ainsi, l'invention a également pour objet l'utilisation d'une composition vaccinale ou pharmaceutique telle que décrite précédemment en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire pour traiter une infection par le VIH, en particulier le VIH de type I, notamment chez un patient en succès de traitement antirétroviral. L'invention a de plus pour objet une méthode de traitement d'une infection au VIH, notamment chez un patient en succès de traitement antirétroviral, dans laquelle la composition pharmaceutique ou vaccinale selon l'invention est administrée en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire.
On entend par "une thérapie combinée" ou "l'utilisation d'un médicament en combinaison avec un autre" un traitement dans lequel au moins deux agents thérapeutiques sont administrés au patient afin de traiter une seule maladie. L'administration des deux agents thérapeutiques peut être réalisée simultanément, séparément, consécutivement, simultanément ou successivement. Il n'est pas nécessaire que les agents thérapeutiques produisent des effets exactement au même moment et / ou pendant la même durée de temps. Les effets des agents thérapeutiques ne doivent se chevaucher que pendant une durée suffisante pour exercer l'activité thérapeutique combinée recherchée par leur utilisation en combinaison. Ainsi, une thérapie combinée ne nécessite pas nécessairement que les agents thérapeutiques soient administrés en même temps, dans une seule composition pharmaceutique, dans la même forme posologique pharmaceutique et / ou par la même voie d'administration.
Dans le cadre de la présente invention, les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire englobent, sans y être limités, des inhibiteurs de TLA4, LAG-3 PDI et PD-L1. Dans un mode de réalisation préférée, l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire est un inhibiteur de PD-L1 ou PDI. De préférence, il s'agit plus précisément d'une molécule capable de prévenir, bloquer ou inhiber la liaison du récepteur PDI à son ligand PD-L1.
PDI est aussi connu sous les noms PDCD1, CD279, PD-1, PDI, hPD-1, SLEB2h, SLE1 et Programmed cell death 1. PDI est un récepteur transmembranaire de la surface de la superfamille des immunoglobulines (Ig) exprimé sur les cellules T activées et les cellules pro-B. PDI régule négativement l'activation des cellules T et la fonction effectrice lorsqu'il est activé par ses ligands. Chez l'homme, PDI est codé par le gène PDCD1 (gène NCBI: 5133) et a de préférence la séquence indiquée dans la base de données Uniprot (par exemple, sous le numéro d'accès Uniprot n ° Q.15116.3 du 17 avril 2007). Ses ligands endogènes englobent PD-L1 et PD-L2. PD-L1 est aussi connu sous les noms CD274, B7-H; B7H1; PDL1; hPD-Ll; PDCD1L1, PDCD1LG. Chez l'homme, PD-L1 est codé par le gène CD274 (NCBI Gene ID: 29126) et a de préférence la séquence montrée dans la base de données Uniprot sous le N° d'accès Q.9NZQ.7.1 du 1er Octobre, 2000.
Dans un mode de réalisation particulier, l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire est choisi dans le groupe constitué par les aptamères anti-PD-Ll, les aptamères anti-PDl, les anticorps anti- PD-L1 et les anticorps anti-PDl, de préférence les anticorps anti-PDl ou anti-PDLl.
Tel qu'utilisé ici, un "anticorps anti-PD-Ll", ou un "anticorps anti-PDl" désigne un anticorps qui se lie sélectivement à un polypeptide PD-L1 ou à un polypeptide PDI respectivement, ou à un fragment soluble de ceux-ci. De préférence, ledit anticorps est capable d'empêcher, plus précisément de bloquer, la liaison de PDI à son ligand PD-L1. En d'autres termes, ledit anticorps est de préférence un anticorps bloquant.
Dans certains modes de réalisation, les anticorps anti-PDl et anti-PD-Ll sont des anticorps monoclonaux, par ex. des anticorps monoclonaux entièrement humains, humanisés, greffés ou chimériques et leurs fragments de liaison à l'antigène.
Plusieurs anticorps anti-PDl et anti-PD-Ll ont été approuvés pour le traitement de certains cancers, notamment les cancers réfractaires et en rechute, ou font actuellement l'objet d'essais cliniques (Darvin et al., 2018, -supra). Les anticorps anti-PDl englobent, sans s'y limiter, le pembrolizumab (Keytruda®), le nivolumab (Opdivo®), le REGN2810 (également appelé cemiplimab), le Camrelizumab (également appelé SHR-1210), le sintilimab (aussi appelé IBI308 ou Tyvyt®), le spartalizumab (PDR001), le tislélizumab (également connu sous le nom de BGB- A317), le pidilizumab et le JS001. Les anticorps anti-PD-Ll englobent, sans s'y limiter, l'avelumab (Bavencio®), l'atezolizumab (Tecentriq®), le durvalumab (Imfinzi®), BMS936559, MDX-1105 et KN305. L'inhibiteur de point de contrôle immunitaire peut être choisi parmi les anticorps anti- PD1 et les anticorps anti-PD-Ll mentionnés ci-dessus, ainsi que leurs variants, leurs fragments de domaine de liaison et leurs biosimilaires.
EXEMPLES Une étude clinique visant à déterminer la réactivité de patients séropositifs en succès de traitement antirétroviral vis-à-vis des cocktails vaccinaux de peptides selon l'invention est en cours. Cette étude est basée sur la mise en œuvre d'Elispot à l'interféron y. Les pools vaccinaux testés englobent notamment le pool de peptides comprenant les épitopes de SEQ ID NO :1-13 et 15-16. Un typage des HLA est également disponible pour les patients (qui ont fait partie de la première étude descriptive ayant abouti à la définition de la composition vaccinale). Pour chaque pool de peptides, un test d'Elispot à l'interféron g classique a été réalisé. Après centrifugation du sang hépariné sur ficoll (autorisation de prélèvement du CPP Bordeaux Sud Ouest et Outremer), les cellules mononucléées sont comptées et 200 000 cellules sont utilisées dans chaque puits après resuspension en milieu RPMI supplémenté avec du SVF. La concentration individuelle de chaque peptide préparé en PBS 0,4% DMSO est de 10 ug/ml. Les plaques sont incubées 16h à 37°C et sous 5%C02 puis lavées et reçoivent un anticorps biotinylé anti-interféron-g. Après incubation, on révèle les éventuels spots par coloration au bleu de tétrazolium. Les contrôles positifs sont le pool de peptides CEF et la phytohémagglutinine (PHA). L'incubation avec le cocktail de peptides de SEQ ID NO :1-13, 15 et 16 est dupliqué (pool Al et A2). Le pool de peptide B correspond aux peptides de SEQ ID NO :1, 4, 6, 8 et 12 .
La Figure 1 montre les résultats obtenus pour un patient Caucasien porteur des allèles A*02 :01, A*24 :02 et B*07 :02. Le test Elispot est positif pour les deux cocktails de peptides testés.

Claims

REVENDICATIONS
1- Composition pharmaceutique ou vaccinale comprenant au moins 10 peptides différents, chaque peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en une séquence sélectionnée parmi les séquences de SEQ ID NOs 1-16, de préférence parmi les SEQ ID Nos 1-13, 15 et 16, et chaque peptide ayant une longueur inférieure à 50 acides aminés, de préférence inférieure à 20 acides aminés.
2- Composition selon la revendication 1, la composition comprenant
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence RYPLTFGWCY (SEQ ID NO 8),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence DVGDAYFSV (SEQ ID NO 10),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence GPKVKQWPL (SEQ ID NO 13),
un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SMTKILEPF (SEQ ID NO 15),
et au moins un peptide sélectionné dans chacun des groupes A, B, C, D et E suivants
Groupe A : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence VLAEAMSQV (SEQ ID NO 1), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLGKIWPS (SEQ ID NO 2), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YQYMDDLYV (SEQ ID NO 3), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLWMGYEL (SEQ ID NO 4) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YELHPDKWTV (SEQ ID NO 5) ;
Groupe B : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7) ;
Groupe C : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6), un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVQPIVLPEK (SEQ ID NO 9) ; Groupe D : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPRTLNAWV (SEQ ID NO 11) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPAIFQSSM (SEQ. ID NO 12) ;
Groupe E : un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVLDVGDAY (SEQ ID NO 16) et un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12) ;
chaque peptide ayant une longueur inférieure à 50 acides aminés.
3- Composition selon la revendication 1 ou 2, ladite composition comprenant au moins 11, 12,
13, 14, ou 15peptides choisis parmi les peptides de la revendication 1.
4- Composition selon la revendication 1, ladite composition comprenant
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence RYPLTFGWCY (SEQ ID NO 8),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence DVGDAYFSV (SEQ ID NO 10),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence GPKVKQWPL (SEQ ID NO 13),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SMTKILEPF (SEQ ID NO 15),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence VLAEAMSQV (SEQ ID NO 1),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLGKIWPS (SEQ ID NO 2),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YQYMDDLYV (SEQ ID NO 3),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence FLWMGYEL (SEQ ID NO 4),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence YELHPDKWTV (SEQ ID NO 5),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence KLVDFRELNK (SEQ ID NO 6), - un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence AIFQSSMTK (SEQ ID NO 7),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVQPIVLPEK (SEQ ID NO 9),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPRTLNAWV (SEQ ID NO 11),
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence SPAIFQSSM (SEQ ID NO 12), et
- un peptide comprenant, consistant essentiellement en ou consistant en la séquence TVLDVGDAY (SEQ ID NO 16).
5- Composition selon l'une des revendications 1 à 4, dans laquelle les peptides sont sous forme de lipopeptide.
6- Composition selon la revendication 5, dans laquelle les peptides portent un groupe palmitoyle, de préférence à leur extrémité C-terminale, notamment un groupe lysine(palmitoyl)-NH2.
7- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour son utilisation en tant que vaccin, en particulier vaccin contre une infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), de préférence VIH-1.
8- Composition pour son utilisation selon la revendication 7, ladite composition étant destinée à être administrée par la voie intramusculaire ou intradermique.
9- Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 7 à8, pour le traitement d'un patient sous traitement antirétroviral.
10- Composition pour son utilisation selon l'une des revendications 7 à 9, pour le traitement d'un patient en succès de traitement antirétroviral.
11-Composition pour son utilisation selon l'une quelconque des revendications 7 à 10, en combinaison avec un inhibiteur de point de contrôle immunitaire. 12-Composition pour son utilisation selon la revendication 11, dans laquelle l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire est choisi parmi un inhibiteur de PDI et un inhibiteur de PD-L1. 13- Composition pour son utilisation selon la revendication 11 ou 12, dans laquelle l'inhibiteur de point de contrôle immunitaire est choisi parmi un anticorps anti-PDl et un anticorps anti-PD- Ll.
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