FR2813793A1 - Utilisation de lipopeptides pour l'immunotherapie des sujets vih+ - Google Patents
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Abstract
La présente invention a pour objet l'utilisation de lipopeptides pour la préparation d'un vaccin pour le contrôle de la virémie chez les sujets VIH+ sous thérapie anti-rétrovirale présentant une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies par ml de plasma et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 300 cellules par mm3 ,dans laquelle les lipopeptides sont constitués d'une chaîne peptidique de 7 à 100 acides aminés comprenant au moins un épitope CTL d'une protéine du VIH, liée par liaison covalente à une chaîne lipidique comprenant de 8 à 20 atomes de carbone.
Description
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Utilisation de lipopeptides pour l'immunothérapie des sujets VIH+ La présente invention décrit une méthode de traitement des sujets infectés par le VIH et concerne plus particulièrement l'utilisation de lipopeptides en immunothérapie chez les sujets VIH+ sous traitement anti- rétroviral.
Utilisation de lipopeptides pour l'immunothérapie des sujets VIH+ La présente invention décrit une méthode de traitement des sujets infectés par le VIH et concerne plus particulièrement l'utilisation de lipopeptides en immunothérapie chez les sujets VIH+ sous traitement anti- rétroviral.
Ces travaux ont été cofinancés par l'ANRS.
La grande majorité des études réalisées sur le SIDA ont pour objet de mettre au point une méthode prophylactique visant à protéger les individus contre une infection par le VIH. De nombreux antigènes ont été proposés à cette fin. On peut citer à titre d'exemple: la glycoprotéine d'enveloppe du VIH, les poxvirus exprimant des épitopes dérivant de protéines de structure ou de fonction du VIH ainsi que des lipopeptides.
L'utilisation de lipopeptides a été proposée comme stratégie anti-SIDA en particulier dans FR9015870. Ce document décrit des lipopeptides comprenant une partie peptidique ayant entre 10 et 40 acides aminés environ et comportant au moins un déterminant antigénique, ledit lipopeptide comprenant également une ou plusieurs chaînes dérivées d'acides gras comportant de 10 à 20 atomes de carbone, et/ou un ou plusieurs groupements stéroïdes modifiés et couplés sur des fonctions a,NH2 ou ENH2 desdits acides aminés. Sur la base d'une expérience réalisée chez la souris, les auteurs indiquent que lesdits lipopeptides peuvent être utilisés pour induire des CTL contre tout déterminant antigénique de tout agent pathogène incluant le VIH.
La fabrication de micelles mixtes ou micro-agrégats contenant au moins deux lipopeptides, l'un comprenant un épitope CTL, le deuxième comprenant un épitope T auxiliaire et leur utilisation pour induire une réponse immunitaire est décrite dans W099/27954. Selon ce document, cette formulation permet d'induire une réponse de meilleure qualité par l'adjonction d'une réponse T auxiliaire.
Aucun de ces deux documents ne décrit ni ne suggère que les lipopeptides selon l'invention peuvent être utilisés pour induire une réponse
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cytotoxique spécifique du VIH et pour induire une réponse spécifique du HIV médiée par les cellules CD4 et pour contrôler au moins temporairement la virémie chez les sujets VIH+ sous traitement anti-rétroviral après arrêt de ce traitement comme cela est décrit ci-dessous.
Plusieurs méthodes de traitement du VIH ont été proposées à ce jour. La seule méthode de traitement des infections liées au VIH qui est utilisée à l'heure actuelle correspond à une méthode basée sur l'administration d'une association de médicaments anti-rétroviraux connue sous le nom de multithérapie anti-rétrovirale. Bien que représentant une avancée considérable dans le traitement du SIDA, la thérapie anti-rétrovirale est loin d'être une solution idéale. Outre les effets secondaires qui sont importants, ce type de thérapie nécessite un degré de participation du malade qu'il est souvent difficile d'obtenir. La non adhérence au traitement se traduit par un échec du traitement et peut faciliter l'émergence de virus résistant aux produits antiviraux. Différentes stratégies thérapeutiques ont donc été développées comprenant des interruptions intermittentes du traitement anti-rétroviral ainsi que l'utilisation d'immunomodulateurs de type IL2.
Aucune des stratégies proposées à ce jour n'a apportée de solution satisfaisante. II existe donc un besoin de mise en place d'une méthode de traitement des sujets VIH+ qui ne présente pas les inconvénients des méthodes proposées jusqu'à présent. De plus, toute stratégie thérapeutique qui permettrait de limiter la durée du traitement anti-rétroviral est hautement souhaitable. Le déposant a mis en évidence que de façon surprenante l'administration de lipopeptides tels que définis ci-dessous offre une méthode de traitement sure et immunogène des sujets VIH+ sous thérapie anti- rétrovirale et présentant une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies par ml de plasma et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 300 cellules par mm3. De façon tout à fait inattendue, les lipopeptides selon la présente invention permettent le contrôle au moins temporaire de la virémie chez les sujets VIH+ sous thérapie anti-rétrovirale après l'arrêt du traitement, qu'ils soient infectés et traités précocement après l'infection ou qu'ils soient infectés
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chroniques. Le déposant propose donc une méthode qui est également applicable aux sujets infectés chroniques dont les réponses immunitaires spécifiques contre le VIH sont fortement compromises.
La présente invention fournit donc une méthode qui a l'avantage de permettre l'arrêt au moins temporaire, et de préférence définitif de la thérapie anti-rétrovirale des sujets VIH+ en retardant de façon significative le phénomène de rebond viral généralement associé à un tel arrêt.
La présente invention a donc pour objet l'utilisation de lipopeptides pour la préparation d'un vaccin pour le contrôle au moins temporaire de la virémie chez les sujets VIH+ sous thérapie anti-rétrovirale et présentant une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies par ml de plasma et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 300 cellules par mm3, dans laquelle les lipopeptides sont constitués d'une chaîne peptidique de 7 à 100 acides aminés comprenant au moins un épitope CTL d'une protéine du VIH, liée par liaison covalente à une chaîne lipidique comprenant de 8 à 20 atomes de carbone.
Selon un autre mode de réalisation, les sujets VIH+ présentent une charge virale inférieure ou égale à 50 copies par ml de plasma.
Selon un mode de réalisation les lipopeptides sont constitués d'une chaîne lipidique comprenant 16 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation, les lipopeptides correspondent à un mélange comprend 5 lipopeptides différents présentant des épitopes CTL issus des protéines NEF, GAG et POL du VIH.
Selon un mode de réalisation spécifique, le mélange de lipopeptides comprend les lipopeptides suivants: VGFPVTPQVPLRPMTYKAAVDLSHFLKEKGGLKs(P a I m )-N H 2 HTQGYFPDWQNYTPGPGVRYPLTFGWLYKLKs(Pa I m )- N H 2 EKIRLRPGGKKKYKLKVIHKs(Palm)-NH2 NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILDKs(Palm)-NH2 AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLYKs(Palm)-NH2. Selon un mode de réalisation spécifique le mélange comprend en outre un lipopeptide dont la chaine peptidique est constituée d'un épitope helper ubiquitaire.
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Selon un mode de réalisation les lipopeptides sont administrés par voie intramusculaire à une dose de 50g à 3mg de lipopeptides totaux, de préférence en 4 doses respectivement à J0, 1 mois, 2 mois et 3 mois.
Selon un autre mode de réalisation, les lipopeptides sont co- administrés avec un vaccin à virus atténué recombinant. Ledit virus atténué recombinant est de préférence un ALVAC et en particulier un ALVAC vCP1452 ou vCP1433.
Selon un autre mode de réalisation, un immunomodulateur, de préférence de 1'1L2 est administré de façon séquentielle ou simultanée.
Les autres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront dans la description détaillée qui suit par référence à la figure 1 qui donne une représentation schématique des lipopeptides constitutifs d'un mélange selon l'invention. Dans la figure 1 s(Palm)-NH2 signifie qu'un acide palmitique est lié sur la fonction sNH2 de la lysine et que l'extrémité C- terminale du lipide est amidée, la lysine étant située à l'extrémité C-terminale de la chaîne peptidique. La chaîne peptidique est représentée selon le code à une lettre dans lequel A:AIa;D:Asp;E:GIu;F:Phe:G:GIy;H:His;I:Ile;K:Lys:L: Leu; M: Met; N:Asn; P: Pro; Q:Gln; R: Arg; S: Ser; T: Thr; V: Val; W : Trp ; Y : Tyr.
La présente invention propose donc une méthode d'immunothérapie permettant de traiter les sujets infectés par le VIH (nommés ici également sujets HIV+) sous thérapie anti-rétrovirale qui présentent une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies/ml de plasma, de préférence inférieure ou égale à 50 copies/ml et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 300 cellules/mm3.
Ces sujets sont les personnes infectées par le VIH qui sont soumise à une thérapie anti-rétrovirale précocement après l'infection i.e. dans les 3 moins suivant l'infection ainsi que les personnes infectées et traitées plus de 3 moins après l'infection, ces dernières étant désignées dans le cadre de la présente invention personnes infectées chroniques.
Selon un mode de réalisation préféré, le sujet à traiter a été soumis à une thérapie anti-rétrovirale qui a permis d'atteindre une charge virale
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inférieure ou égale à 50 copies/ml de plasma. La thérapie anti-rétrovirale est de préférence une multithérapie incluant au moins un inhibiteur de protéase et/ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse en association avec des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse.
La charge virale exprimée par le nombre de copies d'ARN /ml de plasma représente la quantité de virus présente dans le sang. Elle est désignée aussi sous les termes de titre viral ou viremie. II existe de nombreux moyens pour mesurer la charge virale d'un patient. Un revue de l'état de l'art se trouve dans le rapport du NIH publié dans the Morbidity and Mortality Weekly Reports, 24/04I98, Vol. 47, No. RR-5, révisé le 17/06/98. On sait que les taux de réplication du VIH chez les personnes infectées peuvent être mesurés de façon précise par la mesure du VIH dans le plasma.
L'ARN du VIH dans le plasma est contenu dans des particules circulaires de virus ou virion, chaque virion contenant 2 copies de l'ARN génomique du VIH. On peut quantifier les concentration d'ARN de VIH dans le plasma soit par amplification des cibles (e.g., réaction en chaîne quantitative de la polymerase [RT-PCR], test Amplicor VIH Monitor, Roche Molecular Systems; ou l'amplification des séquences d'acides nucléiques, [NASBA ], test NucliSensTM VIH-1 QT, Organon Teknika). Le test quia été utilisé dans le cadre de la présente invention est le test Amplicor VIH Monitor, Roche Molecular Systems.
Le taux de CD4+ correspond au nombre total de cellules exprimant le marqueur CD4 par mm3 de sang. Ce taux est déterminé selon les recommandations décrites dans The Morbidity and Mortality Weekly Report, 46(RR-02) Jan, 10 1997. Centre de Contrôle des Maladies.
En résumé, la plupart des laboratoires mesurent le nombre absolu de CD4+ dans le sang entier par processus à trois phases. Le comptage des CD4+ est le fruit de trois techniques de laboratoire : le comptage des cellules sanguines blanches (WBC) ; le pourcentage de WBCs qui sont des lymphocytes (différentiel); et le pourcentage de lymphocytes qui sont des cellules T CD4+. La dernière étape pour mesurer le pourcentage de
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lymphocytes CD4+ dans les échantillons de sang complet est nommée "immunophenotypage par flux cytométrique." L'immunophénotypage fait référence à la détection de déterminants antigéniques (uniquement sur certains types de cellules) à la surface de WBCs en utilisant l'anticorps monoclonal spécifique de l'antigène, portant un marqueur fluorescent ou fluorochrome (e.g., phycoerythrin [PE] ou isothiocyanate de fluoresceine [FITC]). Les cellules marquées par du fluorochrome sont analysées par un flux cytométrique qui classe les cellules individuellement selon leurs taille, ganulométrie, fluorochrome, et intensité de la fluorescence. Les types de WBC sont caractérisés par leur taille et granularité détecté par dispersion lumineuse (i.e., granulocytes, monocytes, et lymphocytes). Les antigènes marqués au fluorochrome forment des populations et sous-populations f WBCs.
II existe dans le commerce des système pour mesurer les CD4+. Par exemple le FACSCount System de Becton Dickinson mesure automatiquement les valeurs absolues des lymphocytes CD4+, CD8+, et CD3+ . II s'agit d'un système intégré, avec instrument, réactifs et témoins.
L'immunothérapie selon la présente invention permet le contrôle au moins temporaire de la virémie des sujets tels que définis ci-dessus après l'arrêt du traitement anti-rétroviral.
On entend par contrôle de la virémie dans le cadre de la présente invention le maintien au moins temporaire de la charge virale du sujet, après arrêt de la thérapie anti-rétrovirale, à des valeurs inférieures aux valeurs de reprise de la thérapie anti-rétrovirale telles que définies dans les recommandations officielles publiées dans les différents pays. Ces valeurs de reprise de la thérapie anti-rétrovirale sont typiquement de 10000 à 50000 copies d'ARN/ml de plasma. On entend par contrôle temporaire dans le cadre de la présente invention, une période d'arrêt de la thérapie anti- rétrovirale d'au moins un mois, de préférence de 2 moins et idéalement d'1 an.
Un tel contrôle est obtenu par administration des lipopeptides selon l'invention.
On entend par lipopeptide dans le cadre de la présente invention, au moins un composé constitué une chaîne peptidique comprenant de 7 à
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100 acides aminés, de préférence de 10 à 50 acides aminés et plus particulièrement de 20 à 35 acides aminés et d'une chaîne lipidique comprenant de 8 à 20 atomes de carbone, de préférence de 14 à 18 atomes de carbone et en particulier 16 atomes de carbone. Les lipopeptides selon la présente invention correspondent de préférence à un mélange d'au moins deux lipopeptides différents.
La chaîne peptidique des lipopeptides selon la présente invention comprend au moins un épitoge CTL d'une protéine du VIH et peut également inclure un ou plusieurs épitoges T auxiliaire d'une protéine du VIH.
On entend par épitoge CTL d'une protéine du VIH dans le cadre de la présente invention, les séquences dérivées des protéines de structure et de régulation du VIH qui induisent une réponse médiée par les cellules CD8 du système immunitaire, telles que les épitoges issus des protéines ENV, GAG, POL, TAT et NEF. Tout épitoge CTL du VIH tel que déni ci-dessus peut être utilisé dans le cadre de la présente invention. De tels épitoges peuvent être identifiés par utilisation des algorithmes décrit pour ce faire dans la littérature. On peut citer à titre d'exemple non limitatifs d'épitoges CTL utilisables dans les lipopeptides selon l'invention les épitoges listés dans le tableau 4 de la demande W099/27954. Les épitoges présents dans les lipopeptides selon l'invention peuvent être issus d'une seule souche de VIH ou de préférence de différentes souches de VIH, de préférence de souches d'isolats primaires. Ces épitoges sont dans le cas de l'utilisation d'une souche unique issus des régions conservées du génome du VIH.
On entend par épitoge T auxiliaire du VIH dans le cadre de la présente invention, les séquences dérivées des protéines de structure et de régulation du VIH qui induisent une réponse auxiliaire médiée par les cellules CD4 du système immunitaire. Tout épitoge T auxiliaire répondant à la définition ci-dessus peut être utilisé dans le cadre de la présente invention.
Selon un mode de réalisation préféré le lipopeptide selon l'invention correspond à un mélange dans lequel les chaînes peptidiques sont issues des protéines ENV, GAG, POL et NEF du VIH, et en particulier sont issues de GAG, POL et NEF.
La chaîne lipidique est saturée ou insaturée, linéaire ou ramifiée, et comprend de 8 à 20 atomes de carbone. Elle est de préférence linéaire et
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saturée. La chaîne lipidique dérive de préférence d'un acide gras de formule COOH-(CH2)n-CH3 avec n=12-16, en particulier n=14 et dans laquelle la fonction CH3 est de préférence amidée par une réaction d'amidation classique, ou d'un halogénure d'alkyle de formule CH2X-(CH2)m-CH3 avec X= Br ou CI et m=12-16, de préférence avec m=14 et dans laquelle la fonction CH3 est de préférence amidée par une réaction d'amidation classique. Selon un mode particulièrement avantageux, la chaîne lipidique dérive de l'acide palmitique ou de l'acide palmitiqueamide.
La chaîne lipidique est liée par liaison covalente en C-terminal ou en N- terminal de la chaîne peptique directement ou via un ou plusieurs acide(s) aminé(s) sélectionné(s) de préférence dans le groupe consistant en lysine, lysineamide, cystéine, sérine, thréonine. De préférence via un seul acide aminé correspondant à une lysine ou une cystéine Lorsque la chaîne lipidique dérive d'un acide gras la fonction COOH de l'acide gras peut être liée directement sur la fonction aNH2 ou sNH2 en N- terminal de la chaîne peptidique par une liaison amide. De préférence, la chaîne lipidique est liée via un acide aminé, de préférence une lysine en N- terminal ou en C-terminal de la chaîne peptidique par des liaisons amide.
Lorsque la chaîne lipidique dérive d'un halogénure d'alkyle tel que défini ci-dessus, sa liaison sur la chaîne peptidique peut être réalisée en C- terminal ou en N-terminal, de préférence via une cystéine par une liaison thioéther.
Les lipopeptides selon la présente invention peuvent être synthétisés par toute méthode classique. Des méthodes utilisables dans le cadre de la présente invention sont décrites en particulier dans les documents US5019383, FR9015870, US5993823 et W099/27954. Des méthodes de synthèse des lipopeptides selon la présente invention sont également décrites dans les références suivantes : Rozema et al, Organic Letters 1(5), 815-817 (1999) ; Maletinska et al, J. Med. Chem.40, 3271-3279 (1997)
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Beekman et al, J. Pept. Res. 50, 357-364 (1997) ; et Mayer-Fligge et al, J. Peptide Sci 4, 355-363 (1998).
On entend par l'utilisation de lipopeptides dans le cadre de la présente invention, l'administration d'une composition comprenant au moins au lipopeptide dans un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De préférence, la composition administrée comprend au moins deux lipopeptides différents et en particulier au moins 5 lipopeptides différents. Les lipopeptides contenus dans un tel mélange diffèrent par leur chaîne peptidique, chaque lipopeptide comportant au moins un épitoge CTL qui est différent du ou des épitope(s) CTL présent(s) sur les autres lipopeptides du mélange.
Les lipopeptides présents dans le mélange peuvent également différer par leur chaîne lipidique. De préférence tous les lipopeptides sont constitués de la même chaîne lipidique. Selon un aspect préféré de l'invention, la chaîne lipidique est une chaîne en C16. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, la chaîne lipidique dérive d'un acide palmitique qui est lié via une lysine sur l'une des extrémité de la chaîne peptidique.
Selon un mode de réalisation préféré, le mélange selon la présente invention est constitué des lipopeptides tels que définis à la figure 1. Le déposant a mis en évidence de façon surprenante que les lipopeptides selon l'invention sont efficaces en l'absence de tout lipopeptide contenant un épitoge T helper universel tel que décrit dans W099/27954.
Les lipopeptides sont présents dans le mélange en des quantités équipondérales, de préférence en des quantités équimolaires.
Le mélange de lipopeptides est préparé à partir des lipopeptides individuels sous forme lyophilisée de la façon suivante. On solubilise les lipopeptides dans de l'acide acétique pur et on les mélange selon un ordre défini i.e. en partant du moins hydrophobe et en finissant par le plus hydrophobe. Un exemple de préparation d'un mélange selon l'invention est donné dans les exemples qui suivent.
Le terme support ou diluant pharmaceutiquement acceptable est utilisé dans son sens classique et peut par exemple représenter pour une
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solution injectable de l'eau, une solution saline tamponnée ou une solution glucosée. Le support ou diluant pharmaceutiquement acceptable va être sélectionné en fonction de la forme galénique choisie, du mode et de la voie d'administration ainsi que de la pratique pharmaceutique. Les supports ou diluants appropriés ainsi que les exigences en matière de formulation pharmaceutique sont décrits en détails dans Remington's Phamaceutical Sciences, représentant un ouvrage de référence dans ce domaine.
Les lipopeptides selon la présente invention peuvent être administrés par toute voie classique habituellement utilisée dans le domaine des vaccins, telle que la voie parentérale (intradermique, intramusculaire, sous-cutanée, etc..). On administre de préférence les lipopeptides selon l'invention par voie intramusculaire. L'administration peut être réalisée par l'injection d'une dose unique ou de doses répétées, par exemple et de préférence en 4 doses à J0, à 1 mois, à 2 mois et 3 mois. Des injections de rappel peuvent éventuellement être administrées de préférence tous les trois mois.
On administre les lipopeptides selon l'invention à raison 50 microgrammes à 3 milligrammes de lipopeptides totaux et ce pour les quatre injections ainsi que pour les injections de rappel.
Dans le cadre de la présente invention on peut avantageusement administrer les lipopeptides de façon simultanée ou séquentielle avec un vaccin ADN ou un vaccin à virus recombinant atténué.
Dans le cas du vaccin ADN, tout vecteur plasmidique contenant des éléments régulateurs de virus eucaryotes peuvent être utilisés comme vecteurs d'expression eucaryote On peut utiliser tout vecteur permettant l'expression de protéines sous le contrôle du promoteur "précoce" ou "tardif' SV40, du promoteur de la metallothionéine, du cytomegalovirus humain, du virus de la tumeur mammaire murine, du virus du sarcome de Rous, le promoteur de la polyhedrine, ou d'autres promoteurs efficaces pour l'expression en cellule eucaryote.
Les quantités thérapeutiques d'ADN plasmidique peuvent être produites par fermentation en E. coli, suivie d'une purification. Des aliquotes de la banque cellulaire de travail sont utilisés pour inoculer le milieu de croissance et sont cultivés jusqu'à saturation dans des flacons sous agitation ou en bioréacteur selon des techniques bien connues. L'ADN plasmidique
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peut être purifié en utilisant une méthode de bioséparation standard telle que une résine d'échangeuse d'anions en phase solide de QIAGEN, Inc. (Valencia, California). Si nécessaire, l'ADN superenroulé peut être isolé des formes ouvertes circulaires ou linéaires par un gel d'électrophorèse ou toute autre méthode appropriée pour ce faire.
L'ADN plasmidique purifié peut être préparé pour les injections en utilisant des formulations variées. Le plus simple est la reconstitution de l'ADN lyophilisé en tampon phosphate stérile (PBS). Cette méthode nommée "ADN nu" est utilisée de préférence pour des administrations intramusculaires (1M) dans le cadre de la présente invention.
Dans le cadre de la présente invention, le vecteur plasmidique contient des séquences codant une ou plusieurs protéines contenant des épitoges dont au moins certains sont communs avec ceux présents dans le ou les lipopeptides administrés.
Pour maximiser les effets immunothérapeutiques des vaccins à minigène ADN, il peut être souhaitable d'employer une autre méthode pour formuler l'ADN plasmidique purifié.. On peut par exemple utiliser des lipides cationiques dans la formulation comme cela est décrit dans WO 93/24640. De plus, des glycolipides, des liposomes fusogéniques, des peptides et des composés mentionnés comme globalement protecteurs, interactifs, qui ne condensent pas, peuvent aussi être mélangés à l'ADN plasmidique pour agir sur des variables comme la stabilité, la dispersion intramusculaire, ou le ciblage d'organes ou de cellules spécifiques.
Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, les lipopeptides selon la présente invention sont administrés de façon séquentielle ou simultanée avec un vaccin à virus recombinant atténué. De préférence les lipopeptides et le vaccin à virus recombinant atténué sont administrés simultanément ou séquentiellement selon une méthode de primovaccination-rappel dans laquelle le virus recombinant atténué est administré en primovaccination.
On entend par vaccin à virus recombinant atténué une composition comprenant un virus recombinant atténué et un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
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Un virus recombinant atténué dans le cadre de la présente invention est un virus qui a été génétiquement modifié par des techniques modernes de biologie moléculaire, par ex. des endonucléases de restriction et un traitement par des ligases, et qui a ainsi été rendu moins virulent que le virus sauvage par délétion de certains gènes ou qui a été atténué par passages en série sur une lignée cellulaire issue d'un hôte qui n'est pas l'hôte naturel, ou sur des cellules permissives primaires ou à basse température. Les virus recombinant atténués selon la présente invention expriment au moins un épitoge CTL d'une protéine du VIH, et au moins un épitoge T helper de préférence spécifique du VIH. Les virus expriment de préférence les protéines GAG, ENV et protéase et des épitoges CTL de POL et NEF. Parmi les virus recombinant atténués utilisables dans le cadre de la présente invention on peut citer à titre d'exemple non limitatif les adénovirus, les virus adéno-associés, les alphavirus et les poxvirus.
Le virus atténué agit comme un vecteur pour un protéine rétrovirale immunogène grace à la capacité du virus de coder pour l'ADN étranger. Le virus induit de préférence une réponse helper et une réponse cytotoxique contre les cellules infectées par le VIH.
Le virus est ensuite introduit dans le corps humain par des méthodes ordinaires de vaccination avec un virus vivant. Un vaccin à virus vivant peut par exemple être administré à environ 104-108 particules/dose, ou de 10s à 109 pfu par dose. Le dosage réel d'un tel vaccin peut facilement être déterminé par un test ordinaire de la vaccinologie.
On utilise de préférence dans le cadre de la présente invention des poxvirus. Une revue détaillée sur ces vecteurs est fournie dans le brevet US5863542. Un exemple représentatif de poxvirus recombinant est l'ALVAC. L'ADN inséré dans ces vecteurs code pour les antigènes du VIH qui comprennent au moins l'un des épitoges suivants : VIH I gag(+ protéase)(LAI), gp120(MN)(+ la partie transmembranaire de gp41), nef(BRU)CTL, pol(LAI)CTL. De préférence l'ALVAC comprend au moins un épitoge CTL de nef et au moins un épitoge CTL de pol (Transcriptase Inverse). Dans la liste ci-dessus, sont mises entre parenthèses les souches virales dont dérivent les antigènes.
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Dans le cadre de la présente invention on utilisera de préférence l'ALVAC vCP 1433 ou 1452. La structure de ces deux ALVAC ainsi que leur procédé de fabrication sont décrits en détails dans le brevet US5990091.
Selon un autre mode de réalisation, un immunomodulateur, de préférence de 1'1L2, est administré de façon séquentielle ou simultanée. L'IL2 est de préférence administré après le traitement par les lipopeptides et de préférence en 5 cures de 5 jours à raison de 4,5 millions d'unités deux fois par jour.
La thérapie anti-rétrovirale est de préférence stoppée environ 4 semaines après la dernière injection de lipopeptides. Si l'immunothérapie par administration de lipopeptides est suivie d'un traitement par de 1'1L2, de préférence d'un traitement comprenant 5 cures, la thérapie anti-rétrovirale est stoppée environ 8 semaines après la dernière cure, soit environ 28 semaines après la dernière injection de lipopeptides dans le cas d'un schéma posologique comprenant 4 injections (J0, 1 mois, 2 mois et 3 mois).
La présente invention va être décrite de façon plus détaillée dans les exemples qui suivent. Les exemples décrits ci-dessous sont donnés à titre purement illustratif de l'invention et ne peuvent en aucun cas être considérés comme limitant la portée de cette dernière.
Exemple 1 : préparation d'une composition de lipopeptides selon l'invention Un mélange comprenant 5 lipopeptides comprenant des séquences peptidiques issues des protéines NEF, GAG et POL de la souche LAI du virus VIH correspondant aux séquences Nef 66-97, Nef116-145, gag17-35, gag253-284 et pol325-355 est préparé selon le procédé décrit ci-dessous. Pour chaque lipopeptide, une lysine a été ajoutée à l'extrémité C-terminale et un acide palmitique a été greffé sur la chaîne latérale de cette lysine (liaison amide). L'extrémité C-terminale est amidée (NI-12). La synthèse est réalisée sur phase solide (résine de type polystyrène) en utilisant la stratégie Fmoc. Les acides aminés sont ajoutés de l'extrémité C-terminale à l'extrémité N- terminale. En fin de synthèse, le peptide est détaché de la résine et les chaînes latérales sont déprotégées par un traitement à l'acide trifluoroacétique.
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Le peptide est purifié par HPLC en utilisant deux systèmes de solvants différents. Le peptide pur est ensuite soumis à une chromatographie échangeuse d'ions de façon à permuter les ions trifluoroacétate par des ions acétate. Le peptide est filtré (0,22 pm) et réparti en flacons de 100 mg et lyophilisé.
Chaque lipopeptide est ensuite solubilisé par addition d'acide acétique pur jusqu'à une concentration de 12,5 mg net / ml. Les lipopeptides NEF66, NEF116 et GAG17 sont solubles dans l'acide acétique pur. Les lipopeptides GAG253 et POL325 ne sont pas solubles dans l'acide acétique pur. II est donc nécessaire d'introduite une étape de sonication pour faciliter la solubilisation de ces deux derniers. Si les agrégats ne sont pas dissociés, on continue la sonication en espaçant chaque période de sonication (30 s) par des arrêts de 30 s, pendant lesquels les flacons sont agités manuellement. A la fin de l'étape de sonication, les suspensions doivent être homogènes (mais ne seront pas limpides). Chaque lipopeptide est ensuite dilué par addition d'eau pour préparation injectable. Si la solution obtenue n'est pas totalement limpide, on peut effectuer des étapes de chauffage au bain-marie (à 40 C 2 C) et sonication (1 min maximum) en espaçant par des arrêts de 30 s. La préparation finale est obtenue en mélangeant les lipopeptides en quantités équipondérales en les ajoutant dans l'ordre suivant (lipopeptides les plus hydrophiles aux plus hydrophobes) NEF66 ; NEF116 ; GAG17 ; POL325 ; GAG253 Le mélange est maintenu sous agitation (à l'aide d'un barreau aimenté) pendant les additions des différents lipopeptides. Le mélange à filtrer doit être limpide. Il est préférable de le passer au bain-marie à 40 C 2 C (5 minutes maximum) jusqu'à obtention d'un mélange parfaitement liquide et limpide. Ne pas dépasser 10 min. Le mélange est alors filtré puis réparti en flacon à raison de 500 pg de chaque lipopeptide par flacon, puis lyophilisé.
Pour préparer la composition selon l'invention, on reconstitue la solution par addition de 1 ml d'une solution glucosée à 5% (P/V) et tamponnée ou non.
La composition ainsi obtenue comprend 2.5mg de lipopeptides totaux par ml.
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Exemple 2 : Préparation d'une composition selon l'invention On prépare selon le procédé décrit dans l'exemple 1 une composition comprenant outre les lipopeptides mentionnés dans l'exemple 1, un lipopeptide TT830-846 dans lequel la chaîne peptidique est constituée de l'épitoge 830-846 de la toxine tétanique. Cet épitoge est décrit comme étant un épitoge T-helper universel.
Le lipopeptide TT830-846 est constitué d'une chaîne lipidique en C16 dérivée d'un acide palmitique, liée en C-Terminal de la chaîne peptidique et synthétisé selon le procédé de synthèse décrit ci-dessus pour les autres lipopeptides. Dans le cas du lipopeptides TT830-846, l'extrémité N-terminale est acétylée, ceci afin d'éviter la cyclisation de la glutamine (Q) en pyroGlu.
Le lipopeptide TT830-846 est ajouté dans la préparation finale après le lipopeptide GAG17.
La composition ainsi obtenue comprend 3,Omg de lipopeptides totaux par ml.
Exemple 3 : Immunothérapie de sujets VIH+ Des sujets VIH+ primo-infectés et infectés chroniques présentant une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies par ml de plasma et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 300 cellules par mm3 ont été soumis à une méthode d'immunothérapie selon la présente invention.
Le schéma posologique suivant à été utilisé Injection à J0, 1 mois, 2 mois et 3 mois par voie intramusculaire de 1 ml de la composition de l'exemple 1 ou de 1 ml de la composition de l'exemple 2.
L'ALVAC-HIV (vCP1433) est co-administré par voie intramusculaire à une dose de 106'5 TCID50, cette même dose étant utilisée pour les 4 injections.
Une partie des sujets sont soumis après l'immunothérapie à un traitement par de l'IL2 en 3 cures ou 5 cures de 5 jours à raison de 4,5 millions d'unités deux fois par jour.
La thérapie anti-rétrovirale est arrêtée 4 semaines après la dernière injection de lipopeptides ou, quand celle ci est suivie d'un traitement par IL2 par exemple en 5 cures, 8 semaines après la dernière cure, soit 28 semaines après la dernière vaccination.
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L'efficacité de l'immunothérapie, mise en évidence par le contrôle au moins temporaire de la virémie, est déterminée par la mesure de la charge virale selon la méthode décrite ci-dessus .
L'induction d'une réponse cytotoxique spécifique du HIV est mise en évidence par une méthode de mesure de l'INFgamma intracellulaire (en FACS) ou sécrété (ELISPOT) L'induction d'une réponse spécifique du HIV médiée par les cellules CD4 est mise en évidence par la méthode de lymphoprolifération en présence d'antigène du VIH La prolifération des lymphocytes T CD4+ vis-à-vis du VIH est mesurée en cultivant les cellules en présence d'antigènes du VIH et en mesurant l'incorporation de thymidine tritiée après 7 jours de culture.
La capacité des cellules mononucléées du sang à proliférer est vérifiée en cultivant les cellules avec un mitogène ou un antigène témoin (tétanique par ex).
Pour connaître la sous-population responsable de la prolifération, les cellules CD4 sont purifiées sur des billes magnétiques et le test de prolifération est effectué sur celle sous-population ainsi purifiée.
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Claims (11)
- Revendications 1.- Utilisation de lipopeptides pour la préparation d'un vaccin pour le contrôle de la virémie chez les sujets VIH+ sous thérapie anti-rétrovirale présentant une charge virale inférieure ou égale à 1000 copies par ml de plasma et un taux de CD4+ supérieur ou égal à 300 cellules par mm3, dans laquelle les lipopeptides sont constitués d'une chaîne peptidique de 7 à 100 acides aminés comprenant au moins un épitope CTL d'une protéine du VIH, liée par liaison covalente à une chaîne lipidique comprenant de 8 à 20 atomes de carbone.
- 2.- L'utilisation selon la revendication 1 dans laquelle, les sujets VIH+ présentent une charge virale inférieure ou égale à 50 copies par ml de plasma.
- 3.- L'utilisation selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle les lipopeptides sont constitués d'une chaîne lipidique comprenant 16 atomes de carbone.
- 4.- L'utilisation selon la revendication 3 dans laquelle, les lipopeptides correspondent à un mélange d'au moins 5 lipopeptides différents présentant des épitopes CTL issus des protéines NEF, GAG et POL du VIH.
- 5.- L'utilisation selon la revendication 4 dans laquelle le mélange de lipopeptides comprend les lipopeptides suivants: VGFPVTPQVPLRPMTYKAAVDLSHFLKEKGGLKs(Pa l m )-N H 2 HTQGYFPDWQNYTPGPGVRYPLTFGWLYKLKs(Pa I m )-N H 2 EKIRLRPGGKKKYKLKVIHKs(Palm)-NH2 NPPIPVGEIYKRWIILGLNKIVRMYSPTSILDKs(Palm)-NH2 et AIFQSSMTKILEPFRKQNPDIVIYQYMDDLYKs(Palm)-NH2.<Desc/Clms Page number 18>
- 6.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle le mélange comprend en outre un lipopeptide dont la chaîne peptidique est constituée d'un épitope helper ubiquitaire.
- 7.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle les lipopeptides sont administrés par voie intramusculaire à une dose de 50pg à 3mg de lipopeptides totaux, de préférence en 4 doses respectivement à J0, 1 mois, 2 mois et 3 mois.
- 8.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 dans laquelle les lipopeptides sont co-administrés avec un vaccin à virus atténué recombinant.
- 9.- L'utilisation selon la revendication 8 dans laquelle ledit virus atténué recombinant est un ALVAC.
- 10.- L'utilisation selon la revendication 9 dans laquelle, ('ALVAC est le vCP1433 ou le vCP1452.
- 11.- L'utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 dans laquelle un immunomodulateur, de préférence de l'IL2, est administré de façon séquentielle ou simultanée.
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| WO1998040501A1 (fr) * | 1997-03-12 | 1998-09-17 | Virogenetics Corporation | Vecteurs ayant une expression facilitee, methodes de production et d'utilisation desdits vecteurs |
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