WO2020067455A1 - 複素環化合物 - Google Patents
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- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Definitions
- Patent Document 3 discloses the following compounds as compounds having M1PAM activity and useful for treating Alzheimer's disease, schizophrenia, and the like.
- Patent Document 10 discloses the following compound as a compound having M1PAM activity and useful for treating Alzheimer's disease, schizophrenia, and the like.
- Patent Document 12 discloses the following compounds as compounds having M1PAM activity and useful for treating Alzheimer's disease, schizophrenia, pain, sleep disorders and the like.
- the positive allosteric modulator activity refers to the action of binding to a site different from the endogenous activator (acetylcholine in the case of the receptor) to enhance the receptor function.
- X is O; Y is CR 5 ; R 1 and R 2 are each a hydrogen atom; R 3 is a hydrogen atom; R 4 is located at C 1-6 alkoxy optionally substituted by C 1-6 alkyl group; R 5 is a halogen atom;
- Ring A is a 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic group optionally substituted with 1 to 3 hydroxy groups, or a salt thereof.
- R 3 is a hydrogen atom
- R 4 is a C 1-6 alkoxy group and a 3- to 14-membered one or two optionally substituted with a substituent C 1-6 alkyl group selected from non-aromatic heterocyclic group, wherein [1 Or a salt thereof.
- C 1-6 alkyl group examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl , Isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, and 2-ethylbutyl.
- examples include cyclopropyl, 2,2-difluorocyclopropyl, 2,3-difluorocyclopropyl, cyclobutyl, difluorocyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, and cyclooctyl.
- examples of the “C 3-10 cycloalkenyl group” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, and cyclooctenyl.
- examples include methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, 4,4,4-trifluorobutoxy, isobutoxy, sec-butoxy, pentyl Oxy and hexyloxy.
- examples of the “C 3-10 cycloalkyloxy group” include cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cycloheptyloxy, and cyclooctyloxy.
- examples of the “C 1-6 alkylthio group” include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, pentylthio, and hexylthio.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkylthio group optionally" for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1-6 And alkylthio groups.
- the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” includes, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, Examples include pentyloxycarbonyl and hexyloxycarbonyl.
- examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” include benzoyl, 1-naphthoyl and 2-naphthoyl.
- the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” includes, for example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, and N-ethyl-N-methylcarbamoyl.
- examples of the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” include benzylcarbamoyl and phenethylcarbamoyl.
- examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” include methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, isopropylsulfonyl, butylsulfonyl, sec-butylsulfonyl, and tert-butylsulfonyl.
- the "optionally halogenated C 1-6 alkyl sulfonyl group” for example, 1 to 7, preferably which may have 1 to 5 halogen atoms C 1- 6 alkylsulfonyl groups.
- the “hydrocarbon group” includes, for example, a C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, Examples include a C 2-6 alkynyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3-10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, and a C 7-16 aralkyl group.
- non-aromatic heterocyclic group examples include, for example, a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom other than a carbon atom as a ring-constituting atom.
- the “optionally substituted amino group” includes, for example, a C 1-6 alkyl group which may have 1 to 3 substituents selected from substituent group A, C 2-6 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 6-14 aryl group, C 7-16 aralkyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 6-14 aryl-carbonyl group, C 7- 16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group and C 6-1 And an amino group optionally having one
- Preferred examples of the optionally substituted amino group include an amino group, a mono- or di- (optionally halogenated C 1-6 alkyl) amino group (eg, methylamino, trifluoromethylamino, Dimethylamino, ethylamino, diethylamino, propylamino, dibutylamino), mono- or di-C 2-6 alkenylamino group (eg, diallylamino), mono- or di-C 3-10 cycloalkylamino group (eg, Cyclopropylamino, cyclohexylamino), mono- or di-C 6-14 arylamino group (eg, phenylamino), mono- or di-C 7-16 aralkylamino group (eg, benzylamino, dibenzylamino), mono - or di - (optionally halogenated C 1-6 alkyl) - carbonyl amino group (e.g., a Chiru
- the “optionally substituted carbamoyl group” includes, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group A” , A C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, a C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl group, mono - or di -C 1-6 alkyl - carbamoyl group and mono- - or di -C 7-16 aralkyl - 1 or 2 substituents
- the “optionally substituted hydroxy group” includes, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from substituent group A” , A C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group, a C 7 -16 aralkyl-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic carbonyl group, 3- to 14-membered non-aromatic heterocyclic carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, 5- to 14-membered aromatic heterocyclic group, carbamoyl Group, mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group, mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group, C 1-6 alkyls
- Preferred examples of the optionally substituted hydroxy group include a hydroxy group, a C 1-6 alkoxy group and a C 2-6 alkenyloxy group (eg, allyloxy, 2-butenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy ), A C 3-10 cycloalkyloxy group (eg, cyclohexyloxy), a C 6-14 aryloxy group (eg, phenoxy, naphthyloxy), a C 7-16 aralkyloxy group (eg, benzyloxy, phenethyloxy), A C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy, pivaloyloxy), a C 6-14 aryl-carbonyloxy group (eg, benzoyloxy), a C 7-16 aralkyl- Carbonyloxy group (eg, benzylcarbonyloxy)
- the “optionally substituted sulfanyl group” includes, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” A C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group and A substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group "and a halogenated sulfanyl group.
- Substituent Group A A C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-16 aralkyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a C 6-14 aryl-carbonyl group and A substituent selected from a 14-membered aromatic heterocyclic group "
- Preferred examples of the optionally substituted sulfanyl group include a sulfanyl (—SH) group, a C 1-6 alkylthio group, a C 2-6 alkenylthio group (eg, allylthio, 2-butenylthio, 2-pentenylthio, 3-hexenylthio), a C 3-10 cycloalkylthio group (eg, cyclohexylthio), a C 6-14 arylthio group (eg, phenylthio, naphthylthio), a C 7-16 aralkylthio group (eg, benzylthio, phenethylthio), A C 1-6 alkyl-carbonylthio group (eg, acetylthio, propionylthio, butyrylthio, isobutyrylthio, pivaloylthio), a C 6-14 aryl-carbonylthio group (eg
- the “optionally substituted silyl group” includes, for example, a “C 1-6 alkyl group optionally having 1 to 3 substituents selected from Substituent Group A” , A C 2-6 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 6-14 aryl group and a C 7-16 aralkyl group, which may have 1 to 3 substituents ”.
- Preferable examples of the silyl group which may be substituted include a tri-C 1-6 alkylsilyl group (eg, trimethylsilyl, tert-butyl (dimethyl) silyl).
- examples of “C 3-10 cycloalkene” include cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, and cyclooctene.
- examples of the “heterocycle” include, for example, an aromatic heterocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, Non-aromatic heterocycles are included.
- non-aromatic heterocycle includes, for example, a 3- to 14-membered ring containing, as a ring-constituting atom, 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom. (Preferably 4 to 10 members) non-aromatic heterocycle.
- Y represents N or CR 5 ; In one embodiment of the present invention, Y is preferably CR 5. In another embodiment of the present invention, Y is preferably N.
- Ring A represents a ring which may be further substituted.
- Examples of the “ring that may be further substituted” represented by ring A include a heterocyclic ring that may be further substituted, and a non-aromatic hydrocarbon ring that may be further substituted.
- a 3- to 14-membered non-aromatic heterocycle eg, tetrahydropyran
- the substituent one to three (preferably one) hydroxy groups are preferable.
- ring A is preferably
- ring A is preferably
- R 3 , R 4 and R 5 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, or an optionally substituted C 1-6 alkoxy group Shows; One of R 3 and R 4 together with R 5 may form an optionally substituted ring.
- ring of the “optionally substituted ring” formed by either one of R 3 and R 4 together with R 5 a 9- to 14-membered fused polycyclic ring (preferably Rings forming a bicyclic) non-aromatic heterocyclic ring (eg, an isoindolinone ring, a dihydroisoquinolinone ring) are exemplified.
- a 9- to 14-membered fused polycyclic ring preferably Rings forming a bicyclic
- non-aromatic heterocyclic ring eg, an isoindolinone ring, a dihydroisoquinolinone ring
- the “ring” formed by either one of R 3 and R 4 together with R 5 may have 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
- substituents include the aforementioned “substituent” or “substituent group A”.
- substituent group A When there are a plurality of substituents, each substituent may be the same or different.
- substituents include a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an oxo group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, and an optionally substituted C 1-6 alkoxy. Examples include 1 to 5 (preferably 1 to 3) substituents selected from the groups.
- R 5 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (eg, fluorine atom), a hydroxy group, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), more preferably Is a hydrogen atom or a halogen atom (eg, a fluorine atom).
- a halogen atom eg, fluorine atom
- salts with amino acids include a salt with an inorganic base, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a basic or acidic salt. And salts with amino acids.
- salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and the like.
- Preferred pharmaceutically acceptable salts include, when the compound has a basic functional group, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid or phthalic acid. Examples thereof include salts with organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid or phthalic acid.
- organic acids such as acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- Compound (I) may be in the form of a crystal, and a single crystal form or a mixture of crystal forms is encompassed in compound (I).
- the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
- Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable co-crystal or co-crystal salt.
- a co-crystal or a co-crystal salt refers to two or more unique compounds at room temperature, each having different physical properties (eg, structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility, and stability).
- Crystalline material composed of a solid The co-crystal or co-crystal salt can be produced according to a co-crystallization method known per se.
- Compound (I) includes solvates (eg, hydrates) and non-solvates within its scope.
- the compound (I) may be a compound labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I, etc.),
- the compound labeled or substituted with an element can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
- the compound obtained in each step can be used for the next reaction either as a reaction solution or as a crude product.
- the compound obtained in each step may be isolated and / or purified from the reaction mixture by a separation method such as concentration, crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, fractionation, or chromatography according to a conventional method. it can.
- the reaction time may vary depending on the reagent or solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 10 minutes to 8 hours unless otherwise specified.
- the reaction temperature may vary depending on the reagents and solvents used, but is usually -78 ° C to 300 ° C, preferably -78 ° C to 150 ° C, unless otherwise specified.
- a Microwave synthesizer such as Initiator manufactured by Biotage may be used.
- the reaction temperature may vary depending on the reagents and solvents used, but is usually from room temperature to 300 ° C, preferably from 50 ° C to 250 ° C, unless otherwise specified.
- the reaction time may vary depending on the reagent and solvent used, but is usually 1 minute to 48 hours, preferably 1 minute to 8 hours unless otherwise specified.
- these reactions are carried out without a solvent, or dissolved or suspended in a suitable solvent.
- the solvent include the solvents described in Examples and the following.
- Alcohols methanol, ethanol, tert-butyl alcohol, 2-methoxyethanol and the like; Ethers: diethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and the like;
- Aromatic hydrocarbons chlorobenzene, toluene, xylene, etc .; Saturated hydrocarbons: cyclohexane, hexane, etc .; Amides: N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone and the like; Halogenated hydrocarbons: dichloromethane, carbon tetrachloride, etc .; Nitriles: acetonitrile and the like; Sulfoxides: dimethyl sulfoxide and the like; Aromatic organic bases:
- Inorganic bases sodium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium carbonate, calcium carbonate, sodium hydrogen carbonate, etc .
- Organic bases triethylamine, diethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N, N-dimethylaniline, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]- 7-undecene, imidazole, piperidine and the like;
- Metal alkoxides sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like;
- Alkali metal hydrides sodium hydride and the like;
- Metal amides sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, and the like; Organic lithiums: n-butyllithium and the like.
- the protection or deprotection reaction of a functional group is carried out by a method known per se, for example, Wiley-Interscience, 2007, “Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.” (Theodora W. Greene, Peter W. Greene The method is described in, for example, "Protecting Groups 3rd Ed.” (Published by PJ Kocienski), published by Thieme, 2004, or the method described in Examples.
- Examples of the protecting group for a hydroxyl group or a phenolic hydroxyl group in alcohols include ether-type protecting groups such as methoxymethyl ether, benzyl ether, tert-butyldimethylsilyl ether and tetrahydropyranyl ether; and carboxylic acid ester-type protecting groups such as acetate.
- Sulfonic acid ester-type protecting groups such as methanesulfonic acid ester
- carbonate-type protecting groups such as tert-butyl carbonate.
- Examples of the protecting group for the carbonyl group of the aldehyde include an acetal-type protecting group such as dimethyl acetal; and a cyclic acetal-type protecting group such as 1,3-dioxane.
- the protecting group for the carbonyl group of the ketone includes, for example, a ketal-type protecting group such as dimethyl ketal; a cyclic ketal-type protecting group such as 1,3-dioxane; an oxime-type protecting group such as O-methyloxime; N, N-dimethyl And hydrazone-type protecting groups such as hydrazone.
- Examples of the carboxyl-protecting group include an ester-type protecting group such as methyl ester; and an amide-type protecting group such as N, N-dimethylamide.
- Examples of thiol protecting groups include ether-type protecting groups such as benzyl thioether; and ester-type protecting groups such as thioacetate, thiocarbonate and thiocarbamate.
- Examples of the protecting group for an amino group or an aromatic heterocycle such as imidazole, pyrrole and indole include, for example, carbamate-type protecting group such as benzyl carbamate; amide-type protecting group such as acetamide; alkylamine such as N-triphenylmethylamine And a sulfonamide-type protecting group such as methanesulfonamide.
- the radical initiator used may be an azo compound such as azobisisobutyronitrile (AIBN); 4-4′-azobis-4-cyanopentanoic acid (ACPA) Water-soluble radical initiators; triethylboron in the presence of air or oxygen; benzoyl peroxide, and the like.
- the radical reaction reagent used include tributylstannane, tristrimethylsilylsilane, 1,1,2,2-tetraphenyldisilane, diphenylsilane, and samarium iodide.
- Examples of the Wittig reagent to be used include alkylidene phosphoranes.
- Alkylidenephosphoranes can be prepared by a method known per se, for example, by reacting a phosphonium salt with a strong base.
- the reagents used include phosphonoacetic esters such as methyl dimethylphosphonoacetate and ethyl diethylphosphonoacetate; bases such as alkali metal hydrides and organic lithiums. No.
- examples of the Grignard reagent include arylmagnesium halides such as phenylmagnesium bromide; and alkylmagnesium halides such as methylmagnesium bromide.
- the Grignard reagent can be prepared by a method known per se, for example, by reacting an alkyl halide or an aryl halide with metal magnesium using ether or tetrahydrofuran as a solvent.
- the active methylene compound eg, malonic acid, diethyl malonate, malononitrile, etc.
- a base eg, organic bases, Metal alkoxides, inorganic bases.
- azodicarboxylic acid esters eg, diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), etc.
- triphenylphosphine eg, triphenylphosphine
- the reagents used include acyl halides such as acid chloride and acid bromide; acid anhydrides, active esters, and sulfates Activated carboxylic acids.
- the metal catalyst to be used includes palladium (II) acetate, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), dichlorobis (triphenylphosphine) palladium (II), dichlorobis (triethyl) Palladium compounds such as phosphine) palladium (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenepalladium (II) chloride; tetrakis (triphenylphosphine) nickel (0) ); Rhodium compounds such as tris (triphenylphosphine) rhodium (III) chloride; cobalt compounds; copper compounds such as copper oxide and copper (I) iodide; and platinum compounds.
- a base may be added to the reaction, and examples of such a base include inorganic bases.
- diphosphorus pentasulfide When performing a thiocarbonylation reaction in each step, diphosphorus pentasulfide is typically used as a thiocarbonylating agent.
- 2,4-bis (4-methoxyphenyl) ) Reagents having a 1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide structure such as -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (Lawesson's reagent) May be used.
- halogenating agent examples include N-iodosuccinimide, N-bromosuccinimide (NBS), N-chlorosuccinimide (NCS), bromine, and sulfuryl chloride. Is mentioned. Further, the reaction can be accelerated by adding a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile to the reaction.
- a radical initiator such as heat, light, benzoyl peroxide, or azobisisobutyronitrile
- an acid halide of a hydrohalic acid and an inorganic acid specifically, in chlorination, hydrochloric acid, thionyl chloride, oxy
- bromination such as phosphorus chloride, 48% hydrobromic acid and the like
- a method of obtaining an alkyl halide from an alcohol by the action of triphenylphosphine and carbon tetrachloride or carbon tetrabromide may be used.
- examples of the reagent used include alkyl halides such as ethyl bromoacetate; and phosphites such as triethyl phosphite and tri (isopropyl) phosphite.
- examples of the dehydrating agent used include sulfuric acid, phosphorus pentoxide, phosphorus oxychloride, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, alumina, and polyphosphoric acid.
- the halogenating agent to be used is, for example, N-chlorosuccinimide (NCS) or sulfuryl chloride for chlorination, or N-bromosuccinimide (NBS) for bromination.
- NCS N-chlorosuccinimide
- iodination such as bromine
- N-iodosuccinimide (NIS) N-iodosuccinimide
- iodine iodine and the like can be mentioned.
- examples of the reagent include formaldehyde, paraformaldehyde, 1,3,5-trioxane, dibromomethane, diiodomethane, chloroiodomethane and the like.
- the acid used includes formic acid, p-toluenesulfonic acid, camphorsulfonic acid and the like, and the base used includes cesium carbonate and the like.
- Compound (I) can be produced by the method shown in the following scheme, a method analogous thereto, or a method described in Examples.
- R 10 is a lower alkyl group
- R 6 and R 7 are each a halogen atom
- P is a protecting group
- R 1 to R 4 , X, Y and ring A have the same meaning as described above.
- Compound (2) can be produced by a reduction reaction of compound (1).
- Compound (3) can be produced by halogenating compound (2) with a halogenating agent such as NBS and NIS.
- Compound (4) can be produced by a hydrolysis reaction of compound (3).
- Compound (6) can be produced by an amidation reaction between compound (4) and compound (5).
- Compound (7) can be produced by an oxazinone ring-forming reaction of compound (6).
- Compound (8) can be produced by introducing a protecting group into compound (7).
- R 8 is a lower alkyl group
- R 9 is a halogen atom
- P, R 1 to R 4 , X, Y and ring A have the same meaning as described above.
- Compound (12) can be produced by a coupling reaction between compound (9) and compound (11) in the presence of a metal catalyst.
- Compound (I) can be produced by a hydrolysis reaction of compound (12), followed by an amidation reaction with compound (13), followed by deprotection of P as a protecting group.
- compound (I) When producing compound (I), compound (1), compound (5), compound (10), compound (11), compound (13), NBS, NIS, bis (pinacolato) diboron used as raw materials are commercially available. It can be obtained as a product or can be produced according to a method known per se.
- the compound (I) contains an optical isomer, a stereoisomer, a position isomer, and a rotamer, these are also contained as the compound (I), and each compound is obtained by a synthesis method and a separation method known per se. Can be obtained as a single item.
- the compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also included in the compound (I).
- the optical isomer can be produced by a method known per se. Specifically, an optical isomer is obtained by using an optically active synthetic intermediate or by optically resolving the final racemate according to a conventional method.
- the compound (I) when the compound (I) has a hydroxyl group or a primary or secondary amino group in the molecule, the compound and an optically active organic acid (eg, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]), (-)-Menthoxyacetic acid or the like) to give a diastereomer of an ester or amide, respectively.
- an optically active organic acid eg, MTPA [ ⁇ -methoxy- ⁇ - (trifluoromethyl) phenylacetic acid]
- (-)-Menthoxyacetic acid or the like when the compound (I) has a carboxylic acid group, the compound is subjected to a condensation reaction with an optically active amine or an alcohol reagent to obtain an amide or ester diastereomer, respectively.
- the separated diastereomer is converted into an optical isomer of the original compound by subjecting it to acid hydrolysis or basic hydrolysis reaction.
- Compound (I) may be used as a prodrug.
- the prodrug of the compound (I) is a compound that is converted into the compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in a living body, that is, the compound (I) is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc. And a compound which undergoes hydrolysis or the like by gastric acid or the like to change to compound (I).
- prodrugs of compound (I) are compounds that change to compound (I) under physiological conditions as described in Pharmaceutical Development, Vol. 7, pp. 163-198 (Hirokawa Shoten). It may be.
- Compound (I) is used for mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.), for example, (1) Constipation, for example, neuropathic constipation (constipation associated with diseases such as Parkinson's disease, multiple sclerosis, spinal cord injury, Alzheimer's disease, Hirschsprung syndrome, Chagas' disease), idiopathic constipation, functional constipation, Constipation, flaccid constipation, constipation-type irritable bowel syndrome, constipation that can be complicated in other diseases (Parkinson's disease, spinal cord injury, multiple sclerosis, etc.), age-related constipation, various drug-induced constipation (opioid agonist-induced constipation) Constipation, etc.), primary chronic constipation, drug-induced constipation (opioids, anticholinergics, calcium antagonists, anticancer drugs, heavy metal poisoning, etc.), endocrine diseases and metabolic disorders (hypopituitarism, hypothyroid
- the therapeutic agent for constipation exerts its effect immediately after administration, and thereafter, the effect disappears promptly.
- Compound (I) is expected to exhibit excellent pharmacokinetics as a therapeutic agent for constipation. For example, it exhibits an effect within 3 hours after administration, preferably within 2 hours after administration, more preferably within 1 hour after administration. The effect can be expected to disappear immediately thereafter.
- the efflux-transport ratio of MDR1 in the MDR1 membrane permeability test is preferably 2.0 or more, more preferably 3.0 or more, and even more preferably 5.0 or more. More preferred.
- compositions containing compound (I) include solid preparations such as powders, granules, tablets, capsules, orally disintegrating films, It may be in any form (form of a preparation) such as a syrup, an emulsion or an injection.
- the content of compound (I) varies depending on the form of the preparation, but is usually 0.01 to 100% by weight, preferably 0 to 100% by weight of compound (I) based on the whole preparation (whole drug). It is about 1 to 50% by weight, more preferably about 0.5 to 20% by weight.
- Compound (I) may be used as it is or as an appropriate pharmacologically acceptable carrier such as an excipient (eg, starch, lactose, sucrose, calcium carbonate, calcium phosphate, etc.), a binder (eg, starch, gum arabic) Carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidone, etc.), lubricants (eg, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, talc, etc.), disintegrants (eg, calcium carboxymethylcellulose, talc) Etc.), diluents (e.g., water for injection, physiological saline, etc.), and if necessary, additives (e.g., stabilizers, preservatives, coloring agents, flavors, dissolution aids, emulsifiers, buffers, isotonic agents) ), And powdered, fine granules, granul
- Compound (I) When compound (I) is formed into a formulation for topical administration and administered, it can be directly administered to the affected part of a joint disease. In this case, it is preferable to use an injection.
- Compound (I) is a parenteral preparation for topical administration (eg, injection preparations for intramuscular, subcutaneous, organ, joint, etc., solid preparations such as implants, granules, powders, etc., liquid preparations such as suspensions, ointments) Agent etc.).
- parenteral preparation for topical administration eg, injection preparations for intramuscular, subcutaneous, organ, joint, etc., solid preparations such as implants, granules, powders, etc., liquid preparations such as suspensions, ointments) Agent etc.
- compound (I) is prepared by dispersing compound (I) into a dispersant (eg, a surfactant such as Tween @ 80, HCO-60, a polysaccharide such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, or hyaluronic acid, or a polysorbate); (Eg, methyl paraben, propyl paraben, etc.), tonicity agent (eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.), buffer (eg, calcium carbonate, etc.), pH adjuster (eg, sodium phosphate, phosphoric acid)
- a dispersant eg, a surfactant such as Tween @ 80, HCO-60, a polysaccharide such as carboxymethylcellulose, sodium alginate, or hyaluronic acid, or a polysorbate
- tonicity agent eg, sodium chloride, mannitol, sorbitol, glucose, etc.
- buffer eg, calcium
- the dose of compound (I) varies depending on the administration subject, administration route and symptoms, and is not particularly limited.
- compound (I) when orally administered to an adult patient with constipation (adult, weight: 40 to 80 kg, eg, 60 kg), compound (I) ) May be, for example, 0.001 to 1000 mg / kg body weight per day, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, and more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount may be administered once to three times a day.
- Troches syrups, liquids, emulsions, suspensions, controlled release preparations (eg, immediate release preparations, sustained release preparations, sustained release microcapsules), aerosol preparations, film preparations (eg, oral cavity) Endogenous disintegration film, oral mucosa patch film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), instillation, transdermal absorption preparation, ointment, lotion, Oral or parenteral (eg, intravenous) as a pharmaceutical composition such as a patch, a suppository (eg, a rectal suppository, a vaginal suppository), a pellet, a nasal drug, a pulmonary drug (inhalant), an eye drop, etc.
- a suppository eg, a rectal suppository, a vaginal suppository
- a pellet a nasal drug, a pulmonary drug (inhalant), an eye drop, etc.
- ⁇ ⁇ ⁇ As the “pharmacologically acceptable carrier”, various organic or inorganic carriers commonly used as a starting material can be used.
- an excipient a lubricant, a binder, a disintegrant, and the like can be used.
- solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like can be used.
- formulation additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners and the like can be used.
- excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
- binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
- disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, L-hydroxypropyl cellulose and the like.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
- surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
- hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
- tonicity agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
- buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
- Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
- preservatives for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like can be mentioned.
- Examples of the concomitant drug include the following. Prokinetic drugs (cholinesterase inhibitors (neostigmine, physostigmine, etc.), 5-HT 4 agonists, ghrelin agonists (Kapuromorerin etc.), motilin receptor agonists (Kamishinaru, erythromycin, etc.), an opioid antagonist (naltrexone, Naloxegol )), Gastrointestinal water secretion enhancer (guanylate cyclase C agonist (such as linaclotide), chloride channel 2 opener (such as lubiprostone), sodium proton exchange transporter 3 inhibitor (such as tenapanol)), anti-constipation Drugs (sennoside, magnesium oxide, magnesium hydroxide, bisacodyl, polycarbophil calcium, saccharide laxatives (such as lactulose), laxoberone, crude drugs having an anti-constipation effect such as psyllium), benzodiazepines (chlordiaze
- the administration time of the compound (I) and the concomitant drug is not limited, and the compound (I) or a pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to a subject to be administered, They may be administered at the same time or may be administered with a time lag.
- the dose of the concomitant drug may be in accordance with the dose clinically used, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination, and the like.
- the concomitant drug of the present invention can be expected to have low toxicity.
- the compound (I) or (and) the concomitant drug is mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a known method, to obtain a pharmaceutical composition,
- a pharmaceutical composition for example, tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), powders, granules, capsules (including soft capsules), liquids, injections, suppositories, sustained-release preparations, etc., orally or parenterally (eg, topically, Rectally, intravenously, etc.).
- the injection can be administered intravenously, intramuscularly, subcutaneously or intraorganically, or directly to the lesion.
- a pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention
- various organic or inorganic carrier substances commonly used as a preparation material can be used.
- excipients lubricants, binders and disintegrants may be used.
- solvents, solubilizing agents, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents and the like can be used.
- usual additives such as preservatives, antioxidants, coloring agents, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
- excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
- Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
- binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose and the like.
- solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
- dissolution aid examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
- suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate; for example, polyvinyl alcohol and polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
- surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate
- hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose.
- buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
- Examples of the soothing agent include benzyl alcohol and the like.
- preservatives for example, paraoxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like can be mentioned.
- antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
- the compounding ratio of compound (I) to the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
- the content of compound (I) in the combination preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. And more preferably about 0.5 to 20% by weight.
- the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. It is about 0.5 to 20% by weight.
- the content of additives such as a carrier in the concomitant preparation of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight based on the whole preparation. .
- the ESI method or the APCI method was used as the ionization method.
- the data indicates an actually measured value (found).
- a molecular ion peak is observed, but it may be observed as a fragment ion.
- a molecular ion peak or a fragment ion peak of a free form is usually observed.
- the unit of the sample concentration (c) in the optical rotation ([ ⁇ ] D ) is g / 100 mL. Elemental analysis values (Anal.) Are shown as calculated values (Calcd) and actually measured values (Found).
- Example 1 1,5-anhydro-2,3-dideoxy-3- [6-( ⁇ 3-fluoro-4-[(2-methoxyethyl) carbamoyl] phenyl ⁇ methyl) -4-oxo-8,9-dihydro-2H -Flo [2,3-h] [1,3] benzoxazin-3 (4H) -yl] -L-threo-pentitol (Alias) 2-fluoro-4-((3-((3R, 4S) -3-hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-oxo-3,4,8,9-tetrahydro-2H- Benzofuro [5,4-e] [1,3] oxazin-6-yl) methyl) -N- (2-methoxyethyl) benzamide
- Example compounds are shown in the following table.
- the compounds of Examples 2 to 4 in the following table can be produced in the same manner as in Example 1 or by a method analogous thereto.
- Test example 1 Measurement of M1 Receptor Positive Allosteric Modulator (M1PAM) Activity
- M1PAM M1 Receptor Positive Allosteric Modulator
- the activity of the test compound in the presence of acetylcholine at an EC20 concentration that gives an effect of about 20% of the maximum activity was measured as PAM activity.
- the method is as follows. A test compound diluted with an IP1 Stimulation buffer (CisBio) containing 0.1% fatty acid-free BSA containing 80 nM acetylcholine and 4 ⁇ L of the test compound was added to a 384-well white plate (Greiner).
- a frozen stock of CHO-K1 cells stably expressing human M1 receptor (hCHRM1) was prepared in IP1 Stimulation buffer (CisBio) containing 0.1% fatty acid-free BSA, and 4 ⁇ L (10,000 cells / well) was added thereto. For 1 hour in a 5% CO2 incubator. A solution (CisBio) containing 4 ⁇ L of IP1-d2 and Anti-IP1-cryptate Tb conjugate was added, incubated at room temperature for 1 hour, and the time-resolved fluorescence signal was measured with an Envision plate reader (Perkin Elmer).
- Test example 2 Rat Defecation Experiment
- Table 3 shows the results. The results were expressed as mean ⁇ standard error.
- Test example 3 Rat PK test The rats used were 8-week-old male SD rats (Japan SLC). The diet was a solid commercial diet (CE-2, CLEA Japan), and the drinking water was tap water. The test compound was weighed and dissolved in dimethylacetamide (DMA) (Wako Pure Chemical Industries), and the same volume of 1,3-butanediol (Wako Pure Chemical Industries) was added to the rats, and the mixture was stirred and mixed. , DMA: 1,3-butanediol (1: 1, v / v) solution.
- DMA dimethylacetamide
- the oral administration solution was prepared by weighing the test compound and pulverizing it in an agate mortar, and then gradually adding a 0.5 w / v% aqueous solution of methylcellulose to prepare a suspension.
- rats were given 0.1 mg / 0.5 mL / kg (the salt was converted to free body) into the femoral vein.
- rats were administered at 1 mg / 5 mL / kg (salt was converted to a free body).
- the test compound was administered using the cassette dosing method in the following manner.
- Example 1 Intravenous: administration of 10 compound cassette, oral: administration of 5 compound cassette
- Blood collection during intravenous administration is performed from the tail vein at 5, 10, 15, 30 minutes, 1, 2, 4, and 8 hours after administration, anticoagulated with heparin sodium (Shimizu Pharmaceutical), and plasma is collected after centrifugation And used for drug concentration measurement.
- Blood was collected at the oral administration via the tail vein at 15, 30 minutes, 1, 2, 4, and 8 hours after administration, anticoagulated with sodium heparin, centrifuged, and plasma was collected for drug concentration measurement. All drug concentration measurements were analyzed by LC-MS / MS.
- the HPLC system used was Shimadzu LC-20A (Shimadzu Corporation), and the column used Unison UK-C18 HT (3.0 ⁇ m, 2.0 ⁇ 20 mm, Imtakt) at 50 ° C, and 10 mmol / L ammonium formate as mobile phase A. , 0.2% formic acid, acetonitrile as mobile phase B, 0.2% formic acid at a flow rate of 1.2 mL / min under gradient conditions (B concentration: 0 min ⁇ 0.1 min, 5%, 0.1 ⁇ 0.75 min, 5-99%, 0.75 ⁇ 1.15 min, 99%, 1.15 ⁇ 1.16 min, 5%, 1.16 ⁇ 1.5 min, 5%). MS / MS used AB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems). Table 4 shows the results. Tmax: time to reach maximum blood concentration MRT: Average residence time iv: Intravenous administration CL total: whole body clearance
- Test example 4 MDR1 membrane permeability test
- MDR1 membrane permeability test
- LLC-PK1 cells which are polar cells
- MDR1 is localized in the apical membrane (A) and transcellular transport from basement membrane side (B) to A direction. Is promoted.
- the efflux ratio of MDR1 to simple diffusion is calculated.
- dividing the brain / plasma concentration ratio in Mdr1 (-/-) mice by the brain / plasma concentration ratio in wild-type mice yields Mdr1 for simple diffusion at the blood-brain barrier (BBB).
- BBB blood-brain barrier
- the transport / transport ratio (Kp, brain ratio, the higher the value, the lower the central transportability) is calculated.
- Adachi Y. et al. (Ref. 1) describe the relationship between the corrected efflux ratio and Kp, brain ratio (Fig. 5 (C)), or simply between the efflux ratio and Kp, brain ratio (Fig. 5 (B)) in MDR1-expressing cells. Report a positive correlation to In other words, the higher the excretion / transport ratio of MDR1 in vitro, the lower the central translocation.
- an MDR1 membrane permeability test was performed by the following method.
- Digoxin and lucifer yellow (LY) were purchased from Sigma-Aldrich, Diclofenac, colchicine, and alprenolol were purchased from Wako Pure Chemical Industries, and the other reagents were of special grade commercial products.
- Culture of human MDR1 expressing LLC-PK1 cells was carried out according to the report of Takeuchi et al.
- Human MDR1-expressing LLC-PK1 cells were cultured in M199 medium (Invitrogen) containing 10% fetal bovine serum (Invitrogen), 500 ⁇ g / ml G418 (Invitrogen), and 150 ng / ml colchicine at 37 ° C. under 5% CO 2 conditions. And cultured. Transcellular transport was performed according to Sugimoto et al.'S report (Reference 3). Cells were cultured for 3 days on HTS Transwell (registered trademark) 96-well permeable support (pore size 0.4 ⁇ m, 0.143 cm 2 surface area, Corning Life Sciences) having polyethylene terephthalate membrane seeded at 3.45 ⁇ 10 4 cells / well .
- HTS Transwell registered trademark
- 96-well permeable support pore size 0.4 ⁇ m, 0.143 cm 2 surface area, Corning Life Sciences
- LY was measured using a fluorescent plate reader (Fluoroskan Ascent FL). Papp, AtoB and Papp, BtoA (apparent transmission speed) were calculated from equation (1), and the efflux ratio (emission ratio, ER) was calculated from equation (2).
- Amount amount of digoxin transported / well Area: Surface area of cell monolayer (0.143 cm 2 ) C 0 : concentration of added chemical Time: Incubation time
- Test example 5 Experiments on canine gastrointestinal motility Male beagle dogs equipped with four pressure transducers (one in the ileum and three in the large intestine) were used after a 15-day post-operative acclimation period. The compound of Example 1 (0.03 mg / kg) suspended in a 0.5% methylcellulose solution was orally administered in a volume of 10 mL / kg. In the vehicle administration group, only 0.5% methylcellulose was administered.
- HAPC High Amplitude Propagated Contractions 8 hours after administration using a gastrointestinal tract telemeter (GTS-850, STARMEDICAL). Strong contraction transmitted from the mouth to the anus of the large intestine during defecation. Intestinal contraction pattern sometimes observed.) was counted. As a result, an increase in the number of HAPCs in the intestinal tract was observed in the compound administration group of Example 1 as compared with the solvent administration group.
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Abstract
Description
アセチルコリンは、中枢神経系および神経筋接合部(副交感神経、運動神経)でシグナル伝達を誘発する神経伝達物質である。消化管では、筋間神経叢ならびに粘膜下神経叢などにより、神経ネットワークが形成されており、消化管機能を調節している。中でもアセチルコリンは、消化管機能において主要な神経伝達物質であり、消化管運動における中心的な役割を担っている。
アセチルコリン受容体はリガンド依存性イオンチャンネル(コリン作動性ニコチン受容体)とGタンパク質共役型受容体(コリン作動性ムスカリン受容体)に分類される。コリン作動性ムスカリン受容体は、興奮性の神経伝達物質アセチルコリンに対する受容体の1種であり、ムスカリンが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ムスカリン受容体はさらに細かくM1~M5のサブタイプで分類され、M1受容体は主に脳に広く分布することが知られている。一方で、M1受容体は消化管神経叢にもその発現が知られており、消化管の機能を調節する役割が指摘されている(非特許文献1)。近年の研究から、コリン作動性M1受容体作動薬が消化管運動を亢進することも報告されている。
一般に、消化管における蠕動運動は、隣接する部位における協調された収縮と弛緩により成り立っている。コリン作動性M1受容体は、消化管神経叢における興奮性神経および抑制性神経のいずれにも発現していることも知られている(非特許文献1)。
[1] 式(I):
Xは、OまたはCH2を示し;
Yは、NまたはCR5を示し;
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を示し;
R3、R4およびR5は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、置換されていてもよいC1-6アルキル基、または置換されていてもよいC1-6アルコキシ基を示し;
R3およびR4のどちらか一方は、R5とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよく;
環Aは、さらに置換されていてもよい環を示す。]
で表される化合物またはその塩。
[2] Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R5が、ハロゲン原子であり;
環Aが、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[3] Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R5が、ハロゲン原子であり;
環Aが、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[4] Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R5が、ハロゲン原子であり;
環Aが、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[5] 環Aが、
[6] R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
である、前記[1]記載の化合物またはその塩。
[7] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、またはその塩。
[8] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、またはその塩。
[9] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、またはその塩。
[10] 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、またはその塩。
[11] 前記[1]記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
[12] コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである前記[11]記載の医薬。
[13] 便秘の予防または治療剤である前記[11]記載の医薬。
[14] 前記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
[15] 前記[1]記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
[16] 便秘の予防または治療剤を製造するための、前記[1]記載の化合物またはその塩の使用。
[17] 便秘の予防または治療に使用するための、前記[1]記載の化合物またはその塩。
以下、本明細書中で用いられる各置換基の定義について詳述する。特記しない限り各置換基は以下の定義を有する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、1-エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、1,1-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2-エチルブチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル基が挙げられる。具体例としては、メチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、エチル、2-ブロモエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、テトラフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、プロピル、2,2―ジフルオロプロピル、3,3,3-トリフルオロプロピル、イソプロピル、ブチル、4,4,4-トリフルオロブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、5,5,5-トリフルオロペンチル、ヘキシル、6,6,6-トリフルオロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルケニル基」としては、例えば、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-ヘキセニル、3-ヘキセニル、5-ヘキセニルが挙げられる。
本明細書中、「C2-6アルキニル基」としては、例えば、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル、4-メチル-2-ペンチニルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、アダマンチルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC3-10シクロアルキル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC3-10シクロアルキル基が挙げられる。具体例としては、シクロプロピル、2,2-ジフルオロシクロプロピル、2,3-ジフルオロシクロプロピル、シクロブチル、ジフルオロシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケニル基」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール基」としては、例えば、フェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、1-アントリル、2-アントリル、9-アントリルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、フェニルプロピルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルコキシ基が挙げられる。具体例としては、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、エトキシ、2,2,2-トリフルオロエトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、4,4,4-トリフルオロブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルキルオキシ基」としては、例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルチオ基が挙げられる。具体例としては、メチルチオ、ジフルオロメチルチオ、トリフルオロメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、4,4,4-トリフルオロブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、2-メチルプロパノイル、ペンタノイル、3-メチルブタノイル、2-メチルブタノイル、2,2-ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキル-カルボニル基が挙げられる。具体例としては、アセチル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルコキシ-カルボニル基」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリール-カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル、1-ナフトイル、2-ナフトイルが挙げられる。
本明細書中、「C7-16アラルキル-カルボニル基」としては、例えば、フェニルアセチル、フェニルプロピオニルが挙げられる。
本明細書中、「5ないし14員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、ニコチノイル、イソニコチノイル、テノイル、フロイルが挙げられる。
本明細書中、「3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、モルホリニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、ピロリジニルカルボニルが挙げられる。
本明細書中、「モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基」としては、例えば、ベンジルカルバモイル、フェネチルカルバモイルが挙げられる。
本明細書中、「C1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基」としては、例えば、1ないし7個、好ましくは1ないし5個のハロゲン原子を有していてもよいC1-6アルキルスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、ジフルオロメチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、4,4,4-トリフルオロブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「C6-14アリールスルホニル基」としては、例えば、フェニルスルホニル、1-ナフチルスルホニル、2-ナフチルスルホニルが挙げられる。
本明細書中、「炭化水素基」(「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」を含む)としては、例えば、C1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、C2-6アルキニル基、C3-10シクロアルキル基、C3-10シクロアルケニル基、C6-14アリール基、C7-16アラルキル基が挙げられる。
[置換基群A]
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)オキソ基、
(5)ヒドロキシ基、
(6)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルコキシ基、
(7)C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフトキシ)、
(8)C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ)、
(9)5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、
(10)3ないし14員非芳香族複素環オキシ基(例、モルホリニルオキシ、ピペリジニルオキシ)、
(11)C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセトキシ、プロパノイルオキシ)、
(12)C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ、1-ナフトイルオキシ、2-ナフトイルオキシ)、
(13)C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ)、
(14)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ)、
(15)C6-14アリール-カルバモイルオキシ基(例、フェニルカルバモイルオキシ、ナフチルカルバモイルオキシ)、
(16)5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、
(17)3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、モルホリニルカルボニルオキシ、ピペリジニルカルボニルオキシ)、
(18)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ)、
(19)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ)、
(20)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルチオ基、
(21)5ないし14員芳香族複素環基、
(22)3ないし14員非芳香族複素環基、
(23)ホルミル基、
(24)カルボキシ基、
(25)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル-カルボニル基、
(26)C6-14アリール-カルボニル基、
(27)5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、
(28)3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、
(29)C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(30)C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、1-ナフチルオキシカルボニル、2-ナフチルオキシカルボニル)、
(31)C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、
(32)カルバモイル基、
(33)チオカルバモイル基、
(34)モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(35)C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、
(36)5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル、チエニルカルバモイル)、
(37)3ないし14員非芳香族複素環カルバモイル基(例、モルホリニルカルバモイル、ピペリジニルカルバモイル)、
(38)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルホニル基、
(39)C6-14アリールスルホニル基、
(40)5ないし14員芳香族複素環スルホニル基(例、ピリジルスルホニル、チエニルスルホニル)、
(41)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキルスルフィニル基、
(42)C6-14アリールスルフィニル基(例、フェニルスルフィニル、1-ナフチルスルフィニル、2-ナフチルスルフィニル)、
(43)5ないし14員芳香族複素環スルフィニル基(例、ピリジルスルフィニル、チエニルスルフィニル)、
(44)アミノ基、
(45)モノ-またはジ-C1-6アルキルアミノ基(例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、N-エチル-N-メチルアミノ)、
(46)モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、
(47)5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、
(48)C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ)、
(49)ホルミルアミノ基、
(50)C1-6アルキル-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ)、
(51)(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、
(52)C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、フェニルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ)、
(53)C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ、ブトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、
(54)C7-16アラルキルオキシ-カルボニルアミノ基(例、ベンジルオキシカルボニルアミノ)、
(55)C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、
(56)C1-6アルキル基で置換されていてもよいC6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ)、
(57)ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル基、
(58)C2-6アルケニル基、
(59)C2-6アルキニル基、
(60)C3-10シクロアルキル基、
(61)C3-10シクロアルケニル基、及び
(62)C6-14アリール基。
本明細書中、「複素環基」(「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」を含む)としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、(i)芳香族複素環基、(ii)非芳香族複素環基および(iii)7ないし10員複素架橋環基が挙げられる。
該「芳香族複素環基」の好適な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニルなどの5ないし6員単環式芳香族複素環基;
ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジニル、チエノピリジニル、フロピリジニル、ピロロピリジニル、ピラゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリミジニル、チエノピリミジニル、フロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ナフト[2,3-b]チエニル、フェノキサチイニル、インドリル、イソインドリル、1H-インダゾリル、プリニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、カルバゾリル、β-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環基が挙げられる。
該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロフラニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロイソチアゾリル、テトラヒドロオキサゾリル、テトラヒドロイソオキサゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリダジニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、アゼパニル、ジアゼパニル、アゼピニル、オキセパニル、アゾカニル、ジアゾカニルなどの3ないし8員単環式非芳香族複素環基;
ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾイソチアゾリル、ジヒドロナフト[2,3-b]チエニル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、4H-キノリジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロフェナントリジニル、ヘキサヒドロフェノチアジニル、ヘキサヒドロフェノキサジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロナフチリジニル、テトラヒドロキナゾリニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロカルバゾリル、テトラヒドロ-β-カルボリニル、テトラヒドロアクリジニル、テトラヒドロフェナジニル、テトラヒドロチオキサンテニル、オクタヒドロイソキノリルなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環基が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環基」としては、「複素環基」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよい複素環基」としては、例えば、前記した置換基群Aから選ばれる置換基を有していてもよい複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における置換基の数は、例えば、1ないし3個である。置換基数が2個以上の場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
また、「アシル基」としては、炭化水素-スルホニル基、複素環-スルホニル基、炭化水素-スルフィニル基、複素環-スルフィニル基も挙げられる。
ここで、炭化水素-スルホニル基とは、炭化水素基が結合したスルホニル基を、複素環-スルホニル基とは、複素環基が結合したスルホニル基を、炭化水素-スルフィニル基とは、炭化水素基が結合したスルフィニル基を、複素環-スルフィニル基とは、複素環基が結合したスルフィニル基を、それぞれ意味する。
「アシル基」の好適な例としては、ホルミル基、カルボキシ基、C1-6アルキル-カルボニル基、C2-6アルケニル-カルボニル基(例、クロトノイル)、C3-10シクロアルキル-カルボニル基(例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル)、C3-10シクロアルケニル-カルボニル基(例、2-シクロヘキセンカルボニル)、C6-14アリール-カルボニル基、C7-16アラルキル-カルボニル基、5ないし14員芳香族複素環カルボニル基、3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基、C1-6アルコキシ-カルボニル基、C6-14アリールオキシ-カルボニル基(例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル)、C7-16アラルキルオキシ-カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル)、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)、スルフィノ基、C1-6アルキルスルフィニル基(例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル)、スルホ基、C1-6アルキルスルホニル基、C6-14アリールスルホニル基、ホスホノ基、モノ-またはジ-C1-6アルキルホスホノ基(例、ジメチルホスホノ、ジエチルホスホノ、ジイソプロピルホスホノ、ジブチルホスホノ)が挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基の好適な例としては、アミノ基、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)アミノ基(例、メチルアミノ、トリフルオロメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミノ、ジブチルアミノ)、モノ-またはジ-C2-6アルケニルアミノ基(例、ジアリルアミノ)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキルアミノ基(例、シクロプロピルアミノ、シクロヘキシルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリールアミノ基(例、フェニルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキルアミノ基(例、ベンジルアミノ、ジベンジルアミノ)、モノ-またはジ-(ハロゲン化されていてもよいC1-6アルキル)-カルボニルアミノ基(例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニルアミノ基(例、ベンゾイルアミノ)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルボニルアミノ基(例、ベンジルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-5ないし14員芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ニコチノイルアミノ、イソニコチノイルアミノ)、モノ-またはジ-3ないし14員非芳香族複素環カルボニルアミノ基(例、ピペリジニルカルボニルアミノ)、モノ-またはジ-C1-6アルコキシ-カルボニルアミノ基(例、tert-ブトキシカルボニルアミノ)、5ないし14員芳香族複素環アミノ基(例、ピリジルアミノ)、カルバモイルアミノ基、(モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル)アミノ基(例、メチルカルバモイルアミノ)、(モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル)アミノ基(例、ベンジルカルバモイルアミノ)、C1-6アルキルスルホニルアミノ基(例、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ)、C6-14アリールスルホニルアミノ基(例、フェニルスルホニルアミノ)、(C1-6アルキル)(C1-6アルキル-カルボニル)アミノ基(例、N-アセチル-N-メチルアミノ)、(C1-6アルキル)(C6-14アリール-カルボニル)アミノ基(例、N-ベンゾイル-N-メチルアミノ)が挙げられる。
置換されていてもよいカルバモイル基の好適な例としては、カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-カルバモイル基(例、ジアリルカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-カルバモイル基(例、シクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルバモイル基(例、フェニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-カルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-カルバモイル基(例、アセチルカルバモイル、プロピオニルカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-カルバモイル基(例、ベンゾイルカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環カルバモイル基(例、ピリジルカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいチオカルバモイル基の好適な例としては、チオカルバモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-チオカルバモイル基(例、メチルチオカルバモイル、エチルチオカルバモイル、ジメチルチオカルバモイル、ジエチルチオカルバモイル、N-エチル-N-メチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-チオカルバモイル基(例、ジアリルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-チオカルバモイル基(例、シクロプロピルチオカルバモイル、シクロヘキシルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-チオカルバモイル基(例、フェニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-チオカルバモイル基(例、ベンジルチオカルバモイル、フェネチルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-チオカルバモイル基(例、アセチルチオカルバモイル、プロピオニルチオカルバモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-チオカルバモイル基(例、ベンゾイルチオカルバモイル)、5ないし14員芳香族複素環チオカルバモイル基(例、ピリジルチオカルバモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファモイル基の好適な例としては、スルファモイル基、モノ-またはジ-C1-6アルキル-スルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、N-エチル-N-メチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C2-6アルケニル-スルファモイル基(例、ジアリルスルファモイル)、モノ-またはジ-C3-10シクロアルキル-スルファモイル基(例、シクロプロピルスルファモイル、シクロヘキシルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-スルファモイル基(例、フェニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C7-16アラルキル-スルファモイル基(例、ベンジルスルファモイル、フェネチルスルファモイル)、モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルボニル-スルファモイル基(例、アセチルスルファモイル、プロピオニルスルファモイル)、モノ-またはジ-C6-14アリール-カルボニル-スルファモイル基(例、ベンゾイルスルファモイル)、5ないし14員芳香族複素環スルファモイル基(例、ピリジルスルファモイル)が挙げられる。
置換されていてもよいヒドロキシ基の好適な例としては、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、C2-6アルケニルオキシ基(例、アリルオキシ、2-ブテニルオキシ、2-ペンテニルオキシ、3-ヘキセニルオキシ)、C3-10シクロアルキルオキシ基(例、シクロヘキシルオキシ)、C6-14アリールオキシ基(例、フェノキシ、ナフチルオキシ)、C7-16アラルキルオキシ基(例、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ)、C1-6アルキル-カルボニルオキシ基(例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ピバロイルオキシ)、C6-14アリール-カルボニルオキシ基(例、ベンゾイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルボニルオキシ基(例、ベンジルカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ニコチノイルオキシ)、3ないし14員非芳香族複素環カルボニルオキシ基(例、ピペリジニルカルボニルオキシ)、C1-6アルコキシ-カルボニルオキシ基(例、tert-ブトキシカルボニルオキシ)、5ないし14員芳香族複素環オキシ基(例、ピリジルオキシ)、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキル-カルバモイルオキシ基(例、メチルカルバモイルオキシ)、C7-16アラルキル-カルバモイルオキシ基(例、ベンジルカルバモイルオキシ)、C1-6アルキルスルホニルオキシ基(例、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ)、C6-14アリールスルホニルオキシ基(例、フェニルスルホニルオキシ)が挙げられる。
置換されていてもよいスルファニル基の好適な例としては、スルファニル(-SH)基、C1-6アルキルチオ基、C2-6アルケニルチオ基(例、アリルチオ、2-ブテニルチオ、2-ペンテニルチオ、3-ヘキセニルチオ)、C3-10シクロアルキルチオ基(例、シクロヘキシルチオ)、C6-14アリールチオ基(例、フェニルチオ、ナフチルチオ)、C7-16アラルキルチオ基(例、ベンジルチオ、フェネチルチオ)、C1-6アルキル-カルボニルチオ基(例、アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオ、イソブチリルチオ、ピバロイルチオ)、C6-14アリール-カルボニルチオ基(例、ベンゾイルチオ)、5ないし14員芳香族複素環チオ基(例、ピリジルチオ)、ハロゲン化チオ基(例、ペンタフルオロチオ)が挙げられる。
置換されていてもよいシリル基の好適な例としては、トリ-C1-6アルキルシリル基(例、トリメチルシリル、tert-ブチル(ジメチル)シリル)が挙げられる。
本明細書中、「C6-14芳香族炭化水素環」としては、例えば、ベンゼン、ナフタレンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルカン」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタンが挙げられる。
本明細書中、「C3-10シクロアルケン」としては、例えば、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテンが挙げられる。
本明細書中、「複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1ないし4個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、芳香族複素環および非芳香族複素環が挙げられる。
ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、チエノピリジン、フロピリジン、ピロロピリジン、ピラゾロピリジン、オキサゾロピリジン、チアゾロピリジン、イミダゾピラジン、イミダゾピリミジン、チエノピリミジン、フロピリミジン、ピロロピリミジン、ピラゾロピリミジン、オキサゾロピリミジン、チアゾロピリミジン、ピラゾロピリミジン、ピラゾロトリアジン、ナフト[2,3-b]チオフェン、フェノキサチイン、インド-ル、イソインドール、1H-インダゾール、プリン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β-カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジンなどの8ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)芳香族複素環が挙げられる。
ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイソチアゾール、ジヒドロナフト[2,3-b]チオフェン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、4H-キノリジン、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロチエノ[2,3-c]ピリジン、テトラヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロキノキサリン、テトラヒドロフェナントリジン、ヘキサヒドロフェノチアジン、ヘキサヒドロフェノキサジン、テトラヒドロフタラジン、テトラヒドロナフチリジン、テトラヒドロキナゾリン、テトラヒドロシンノリン、テトラヒドロカルバゾール、テトラヒドロ-β-カルボリン、テトラヒドロアクリジン、テトラヒドロフェナジン、テトラヒドロチオキサンテン、オクタヒドロイソキノリンなどの9ないし14員縮合多環式(好ましくは2または3環式)非芳香族複素環が挙げられる。
本明細書中、「含窒素複素環」としては、「複素環」のうち、環構成原子として少なくとも1個以上の窒素原子を含有するものが挙げられる。
本発明の1つの実施態様において、Xは、好ましくはOである。
本発明の別の実施態様において、Xは、好ましくはCH2である。
本発明の1つの実施態様において、Yは、好ましくはCR5である。
本発明の別の実施態様において、Yは、好ましくはNである。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい環」としては、さらに置換されていてもよい複素環、さらに置換されていてもよい非芳香族炭化水素環が挙げられる。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい複素環」の「複素環」としては、3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン)が好ましい。その置換基としては、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基が好ましい。
環Aで示される「さらに置換されていてもよい非芳香族炭化水素環」の「非芳香族炭化水素環」としては、C3-10シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)が好ましい。その置換基としては、ヒドロキシ基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基が好ましい。
(1) さらに置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環、または
(2) さらに置換されていてもよいC3-10シクロアルカンである。
環Aは、より好ましくは、
(1) 1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン)、または
(2) ヒドロキシ基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC3-10シクロアルカン(例、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン)である。
環Aは、さらに好ましくは、
(1) 1個のヒドロキシ基で置換された3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン)、または
(2) ヒドロキシ基およびハロゲン原子(例、フッ素原子)から選ばれる1ないし3個(好ましくは1個)の置換基で置換されたC3-10シクロアルカン(例、シクロヘキサン)である。
環Aは、さらにより好ましくは、1個のヒドロキシ基で置換された3ないし14員非芳香族複素環(例、テトラヒドロピラン)である。
本発明の別の実施態様では、環Aは、好ましくは、
R1またはR2で示されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子が挙げられる。
本発明の1つの実施態様において、R1およびR2は、好ましくは、水素原子である。
本発明の別の実施態様において、R1は、水素原子であり、R2は、水素原子またはハロゲン原子(例、フッ素原子)である。
R3およびR4のどちらか一方は、R5とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
R3、R4またはR5で示される「置換されていてもよいC1-6アルキル基」の「C1-6アルキル基」は、置換可能な位置に1ないし5個(好ましくは1ないし3個)の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、前記「置換基」または「置換基群A」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。
(i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v) C3-10シクロアルキル基、
(vi) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(vii) ヒドロキシ基、C1-6アルキルチオ基およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(viii) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、ピリジル)、
(ix) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(x) C1-6アルキルチオ基、
(xi) C1-6アルキルスルホニル基、
(xii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(xiii) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリン-4-イルカルボニル)、および
(xiv) C1-6アルキル-カルボニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基などが挙げられる。
(1) 水素原子、
(2) ハロゲン原子、
(3) ヒドロキシ基、
(4) (i) ハロゲン原子、
(ii) シアノ基、
(iii) ヒドロキシ基、
(iv) ハロゲン原子およびC1-6アルコキシ基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)、
(v) C3-10シクロアルキル基、
(vi) 3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル)、
(vii) ヒドロキシ基、C1-6アルキルチオ基およびC1-6アルキルスルホニル基から選ばれる1ないし3個の置換基で置換されていてもよいC6-14アリール基(例、フェニル)、
(viii) 1ないし3個のC1-6アルコキシ基で置換されていてもよい5ないし14員芳香族複素環基(例、フリル、ピリジル)、
(ix) C1-6アルコキシ-カルボニル基、
(x) C1-6アルキルチオ基、
(xi) C1-6アルキルスルホニル基、
(xii) モノ-またはジ-C1-6アルキル-カルバモイル基、
(xiii) 3ないし14員非芳香族複素環カルボニル基(例、モルホリン-4-イルカルボニル)、および
(xiv) C1-6アルキル-カルボニルアミノ基
から選ばれる1ないし3個(好ましくは1または2個、より好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基、または
(5) C1-6アルコキシ基であり;
R3およびR4のどちらか一方は、R5とともに、置換されていてもよい環を形成していてもよい。
R4は、好ましくは、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)である。
[化合物I-1]
Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)および3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル)から選ばれる1または2個(好ましくは1個)の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)であり;
R5が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
環Aが、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である、
化合物(I)。
Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、tert-ブトキシ)で置換されていてもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル)であり;
R5が、ハロゲン原子(例、フッ素原子)であり;
環Aが、1ないし3個(好ましくは1個)のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基(例、テトラヒドロピラニル)である、
化合物(I)。
化合物(I)は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性(例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等)を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
化合物(I)は溶媒和物(例えば、水和物)および無溶媒和物をその範囲内に包含する。また、化合物(I)は、同位元素(例、2H、3H、11C、14C、18F、35S、125Iなど)などで標識または置換された化合物であってもよく、同位元素で標識または置換された化合物は、例えば、陽電子断層法(Positron Emission Tomography,PET)において使用するトレーサー(PETトレーサー)として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
アルコール類:メタノール、エタノール、tert-ブチルアルコール、2-メトキシエタノールなど;
エーテル類:ジエチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2-ジメトキシエタンなど;
芳香族炭化水素類:クロロベンゼン、トルエン、キシレンなど;
飽和炭化水素類:シクロヘキサン、ヘキサンなど;
アミド類:N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドンなど;
ハロゲン化炭化水素類:ジクロロメタン、四塩化炭素など;
ニトリル類:アセトニトリルなど;
スルホキシド類:ジメチルスルホキシドなど;
芳香族有機塩基類:ピリジンなど;
酸無水物類:無水酢酸など;
有機酸類:ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸など;
無機酸類:塩酸、硫酸など;
エステル類:酢酸エチルなど;
ケトン類:アセトン、メチルエチルケトンなど;
水。
上記溶媒は、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
無機塩基類:水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウムなど;
有機塩基類:トリエチルアミン、ジエチルアミン、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン、イミダゾール、ピペリジンなど;
金属アルコキシド類:ナトリウムエトキシド、カリウムtert-ブトキシドなど;
アルカリ金属水素化物類:水素化ナトリウムなど;
金属アミド類:ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなど;
有機リチウム類:n-ブチルリチウムなど。
無機酸類:塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、リン酸など;
有機酸類:酢酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、p-トルエンスルホン酸、10-カンファースルホン酸など;
ルイス酸:三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体、ヨウ化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化亜鉛、無水塩化鉄など。
アルコールなどの水酸基やフェノール性水酸基の保護基としては、例えば、メトキシメチルエーテル、ベンジルエーテル、tert-ブチルジメチルシリルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテルなどのエーテル型保護基;酢酸エステルなどのカルボン酸エステル型保護基;メタンスルホン酸エステルなどのスルホン酸エステル型保護基;tert-ブチルカルボネートなどの炭酸エステル型保護基などが挙げられる。
アルデヒドのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルアセタールなどのアセタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状アセタール型保護基などが挙げられる。
ケトンのカルボニル基の保護基としては、例えば、ジメチルケタールなどのケタール型保護基;1,3-ジオキサンなどの環状ケタール型保護基;O-メチルオキシムなどのオキシム型保護基;N,N-ジメチルヒドラゾンなどのヒドラゾン型保護基などが挙げられる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチルエステルなどのエステル型保護基;N,N-ジメチルアミドなどのアミド型保護基などが挙げられる。
チオールの保護基としては、例えば、ベンジルチオエーテルなどのエーテル型保護基;チオ酢酸エステル、チオカルボネート、チオカルバメートなどのエステル型保護基などが挙げられる。
アミノ基や、イミダゾール、ピロール、インドールなどの芳香族ヘテロ環の保護基としては、例えば、ベンジルカルバメートなどのカルバメート型保護基;アセトアミドなどのアミド型保護基;N-トリフェニルメチルアミンなどのアルキルアミン型保護基、メタンスルホンアミドなどのスルホンアミド型保護基などが挙げられる。
保護基の除去は、自体公知の方法、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、N-メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)を使用する方法や還元法などを用いて行うことができる。
各工程において、サリチルアミドのオキサジノン環形成反応を行う場合、試薬としては、ホルムアルデヒド、パラホルムアルデヒド、1,3,5-トリオキサン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、クロロヨードメタンなどが挙げられる。また、使用される酸としては、ギ酸、p-トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸など、使用される塩基としては炭酸セシウムなどが挙げられる。
化合物(2)は、化合物(1)の還元反応により製造することができる。
化合物(3)は、化合物(2)のNBSおよびNISなどのハロゲン化剤によるハロゲン化により製造することができる。
化合物(4)は、化合物(3)の加水分解反応により製造することができる。
化合物(6)は、化合物(4)と化合物(5)のアミド化反応により製造することができる。
化合物(7)は、化合物(6)のオキサジノン環形成反応により製造することができる。
化合物(8)は、化合物(7)への保護基の導入により製造することができる。
化合物(9)は、化合物(8)とビス(ピナコラト)ジボロンの金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(9)と化合物(10)の金属触媒存在下でのカップリング反応の後、保護基であるPの脱保護により製造することができる。
化合物(I)の製造において、上記スキーム中の保護基の導入および脱保護の工程を必要としない場合もある。
化合物(12)は、化合物(9)と化合物(11)の金属触媒存在下でのカップリング反応により製造することができる。
化合物(I)は、化合物(12)の加水分解反応、次いで化合物(13)とのアミド化反応の後、保護基であるPの脱保護により製造することができる。
1)分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物(例えば、(+)-マンデル酸、(-)-マンデル酸、(+)-酒石酸、(-)-酒石酸、(+)-1-フェネチルアミン、(-)-1-フェネチルアミン、シンコニン、(-)-シンコニジン、ブルシンなど)と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム(キラルカラム)にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ENANTIO-OVM(トーソー社製)あるいは、ダイセル社製 CHIRALシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液(例、リン酸緩衝液)、有機溶媒(例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミンなど)を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段(例えば、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等)などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物(I)が分子内に水酸基または1、2級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸(例えば、MTPA〔α-メトキシ-α-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸〕、(-)-メントキシ酢酸等)などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物(I)がカルボン酸基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコール試薬とを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
また、化合物(I)のプロドラッグは、医薬品の開発,第7巻(分子設計),163-198頁(広川書店)に記載されているような生理的条件で化合物(I)に変化するものであってもよい。
(1)便秘、例えば、神経因性便秘(パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、アルツハイマー病、ヒルシュスプルング症候群、シャーガス病、などの疾患に伴う便秘)、特発性便秘、機能性便秘、弛緩性便秘、便秘型過敏性腸症候群、他の疾患において併発しうる便秘(パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症、等)、加齢に伴う便秘、各種薬剤誘発性便秘(オピオイド作動薬誘発便秘など)、原発性慢性便秘、薬剤性便秘(オピオイド、抗コリン剤、カルシウム拮抗薬、抗がん剤、重金属中毒、など)、内分泌疾患や代謝異常(脳下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、褐色細胞腫、など)、筋異常性疾患(家族性内臓骨格筋萎縮症、強皮症、アミロイドーシス、進行性全身性硬化症、など)、代謝性疾患(糖尿病、ポルフィリン症、尿毒症、低カリウム血症、高カルシウム血症、など)などの基礎疾患に伴う便秘等、
(2)消化器疾患 [例、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃麻痺等の胃運動不全、術後胃腸麻痺、上部消化管運動麻痺および不快感、吐気、嘔吐、逆流性食道炎、抗炎症薬(非ステロイド性抗炎症薬)誘発消化管障害、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、下痢、術後イレウス]、
(3)精神疾患[例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害(季節性情動障害など)、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、トゥレット症候群、自閉症、自閉症スペクトラム症候群、脆弱X症候群、レット症候群、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症(例、陽性症状、陰性症状、認知症状)、統合失調症に伴う認知機能障害、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害(ADHD)、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病]、
(4)神経変性疾患[例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、認知症を伴うパーキンソン病、ハンチントン病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン-ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体型認知症、HIV性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症(ALS)、運動神経原性疾患(MND)、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、多発性硬化症]、
(5)加齢に伴う認知・記憶障害[例、加齢性記憶障害、老人性認知症]、
(6)睡眠障害[例、内在因性睡眠障害(例、精神生理性不眠など)、外在因性睡眠障害、概日リズム障害(例、時間帯域変化症候群(時差ボケ)、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間睡眠覚醒など)、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害(例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性認知症、統合失調症、うつ病、不安神経症)に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群]、
(7)麻酔薬、外傷性疾患又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
(8)外傷性脳損傷、脳卒中、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、HIV感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、失禁、排尿障害、膀胱機能不全、
(9)痛み
等の疾患の予防または治療に用い得る。特に好ましくは、神経因性便秘(パーキンソン病、多発性硬化症、脊髄損傷、アルツハイマー病、ヒルシュスプルング症候群、シャーガス病、などの疾患に伴う便秘)、特発性便秘、機能性便秘、弛緩性便秘、便秘型過敏性腸症候群、他の疾患において併発しうる便秘(パーキンソン病、脊髄損傷、多発性硬化症、等)、加齢に伴う便秘、各種薬剤誘発性便秘(オピオイド作動薬誘発便秘など)、原発性慢性便秘、薬剤性便秘(オピオイド、抗コリン剤、カルシウム拮抗薬、抗がん剤、重金属中毒、など)、内分泌疾患や代謝異常(脳下垂体機能低下症、甲状腺機能低下症、褐色細胞腫、など)、筋異常性疾患(家族性内臓骨格筋萎縮症、強皮症、アミロイドーシス、進行性全身性硬化症、など)、代謝性疾患(糖尿病、ポルフィリン症、尿毒症、低カリウム血症、高カルシウム血症、など)などの基礎疾患に伴う便秘、等の予防・治療に用い得る。
消化管運動改善薬(コリンエステラーゼ阻害薬(ネオスチグミン、フィゾスチグミン等)、5-HT4作動薬、グレリン作動薬(カプロモレリン等)、モチリン受容体作動薬(カミシナル、エリスロマイシン等)、オピオイド拮抗薬(ナルトレキソン、ナロキセゴール等))、消化管水分泌亢進薬(グアニレートサイクラーゼC作動薬(リナクロチド等)、クロライドチャンネル2開口薬(ルビプロストン等)、ナトリウムプロトン交換輸送体3阻害薬(テナパノール等))、抗便秘薬(センノシド、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、ビサコジル、ポリカルボフィルカルシウム、糖類下剤(ラクツロース等)、ラキソベロン、抗便秘作用を有する生薬(オオバコ等)等)、ベンゾジアゼピン(クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼプ酸カリウム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等)、L-型カルシウムチャネル阻害薬(プレガバリン等)、三環性又は四環性抗うつ薬(塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等)、選択的セロトニン再取り込み阻害薬(マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等)、セロトニン-ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(塩酸ベンラファキシン、塩酸デュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等)、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(メシル酸レボキセチン等)、ノルアドレナリン-ドパミン再取り込み阻害薬(塩酸ブプロピオン等)、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、5-HT1A作動薬(塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等)、5-HT3拮抗薬(シアメマジン等)、心臓選択的ではないβ阻害薬(塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等)、ヒスタミンH1拮抗薬(塩酸ヒドロキシジン等)、統合失調症治療薬(クロルプロマジン、ハロペリドール、スルピリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等)、CRF拮抗薬、その他の抗不安薬(メプロバメート等)、タキキニン拮抗薬(アプレピタント、サレデュタント等)、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、CCK拮抗薬、β3アドレナリン拮抗薬(塩酸アミベグロン等)、GAT-1阻害薬(塩酸チアガビン等)、N-型カルシウムチャネル阻害薬、2型炭酸脱水素酵素阻害薬、NMDAグリシン部位作動薬、NMDA拮抗薬(メマンチン等)、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンV1b拮抗薬、バソプレッシンV1a拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン(T3、T4)、TSH、TRH、MAO阻害薬(硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等)、5-HT2A拮抗薬、5-HT2A逆作動薬、COMT阻害薬(エンタカポン等)、双極性障害治療薬(炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等)、カンナビノイドCB1拮抗薬(リモナバント等)、FAAH阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ADHD薬(塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等)、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬(エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等)、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬(ドネペジル、ガランタミン、メマンチン、リバスチグミン等)、パーキンソン病治療薬(レボドパ、カルビドパ、ベンセラジド、セレギリン、ラサギリン、ゾニサミド、エンタカポン、アマンタジン、タリペキソール、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、アポモルフィン、カベルゴリン、ペルゴリド、ブロモクリプチン、イストラデフィリン、トリヘキシフェニジル、ビペリテン、ピロヘプチン、プロフェナミン、プロメタジン、ドロキシドパ、これらの薬剤の組み合わせ等)、認知症を伴うパーキンソン病治療薬(リバスチグミン)、レヴィー小体型認知症治療薬(ドネペジル)、ALS治療薬(リルゾール、神経栄養因子等)、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬(スタチンシリーズ(プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等)、フィブレート(クロフィブレート等)、スクワレン合成阻害薬)、異常行動治療薬又は認知症による放浪癖の抑制薬(鎮静薬、抗不安薬等)、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬(DMARD)、抗癌剤、副甲状腺機能低下症治療薬(PTH)、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体(プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等)、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬(メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン等)、ステロイド(デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等)、抗サイトカイン薬(TNF阻害薬、MAPカイネース阻害薬等)、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬、オピオイド(例、モルヒネ、オキシコドン、フェンタニル、ペチジン、コデイン、ジヒドロコデイン、トラマドール、ブプレノルフィン、ペンタゾシン、エプタゾシン、メサドン、タペンタドール、ロペラミド等)など。
(1)化合物(I)又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減し得る、
(2)患者の症状(軽症、重症など)に応じて、本発明の化合物(I)と併用する薬物を選択し得る、
(3)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定し得る、
(4)化合物(I)と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図り得る、
(5)化合物(I)と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得られ得る。
以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、特に言及しない限り、TLC(Thin Layer Chromatography,薄層クロマトグラフィー)による観察下に行った。TLC観察においては、TLCプレートとしてメルク(Merck)社製の60 F254を用い、展開溶媒として、カラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いた溶媒を用いた。また、検出にはUV検出器を採用した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合はアミノプロピルシラン結合シリカゲルを、Diolと記載した場合は3-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)プロピルシラン結合シリカゲルを用いた。分取HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合はオクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。
1H NMRの解析にはACD/SpecManager(商品名)ソフトウエアなどを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンピークが非常に緩やかなピークについては記載していないことがある。
MSは、LC/MSにより測定した。イオン化法としては、ESI法、または、APCI法を用いた。データは実測値(found)を示す。通常、分子イオンピークが観測されるがフラグメントイオンとして観測されることがある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
元素分析値(Anal.)は計算値(Calcd)と実測値(Found)として示す。
実施例の粉末X線回折によるピークは、線源としてCu Kα線を用い、Ultima IV(Rigaku Corporation,Japan)を使って室温において測定されるピークを意味する。測定条件は以下のとおりである。
Electric pressure/Electric current:40 kV/50 mA
Scan speed:6 degree/min
Scan range of 2 Theta:2-35 degree
実施例の粉末X線回折による結晶化度はHermans法により算出した。
mp:融点
MS:マススペクトル
M:モル濃度
N:規定度
CDCl3:重クロロホルム
DMSO-d6:重ジメチルスルホキシド
1H NMR:プロトン核磁気共鳴
LC/MS:液体クロマトグラフ質量分析計
ESI:electrospray ionization、エレクトロスプレーイオン化
APCI:atmospheric pressure chemical ionization、大気圧化学イオン化
AIBN:2,2'-アゾビス(イソブチロニトリル)
DDQ: 2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン
DIPEA:N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DME:1,2-ジメトキシエタン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩
MeOH:メタノール
NBS:N-ブロモスクシンイミド
PdCl2(dppf):[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド
THF:テトラヒドロフラン
1,5-アンヒドロ-2,3-ジデオキシ-3-[6-({3-フルオロ-4-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}メチル)-4-オキソ-8,9-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-h][1,3]ベンゾオキサジン-3(4H)-イル]-L-threo-ペンチトール
(別名) 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
2-フルオロ-4-メチル安息香酸 (50 g)、AIBN (5.33 g) およびトリフルオロトルエン (500 mL)の混合物にNBS (63.5 g)を室温で加え、内温79-87℃にて1時間撹拌した。室温まで冷却し、析出した結晶を濾取し、トリフルオロトルエン (750 mL)で洗浄した。得られた粗生成物と水 (500 mL)の混合物を室温で終夜撹拌した。析出した結晶を濾取し、標題化合物 (46.2 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.73 (2H, s), 7.35-7.45 (2H, m), 7.86 (1H, t, J = 7.9 Hz), 13.31 (1H, brs).
4-(ブロモメチル)-2-フルオロ安息香酸 (51.2 g)および塩化チオニル (200 mL)の混合物を30分間還流した。混合物を減圧下濃縮し、残渣のトルエンを用いた減圧下共沸濃縮を3回行った。得られた油状物をTHF (250 mL)に溶解し、2-メトキシエタンアミン (16.50 g)のTHF (500 mL)溶液に0℃で1時間かけて滴下した。混合物を0℃で2時間撹拌した後、0℃で水 (800 mL)を加え、酢酸エチル (800 mL)で2回抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、1M塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、得られた油状物 (56 g)を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(41.4 g)を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.27 (3H, s), 3.37-3.47 (4H, m), 4.72 (2H, s), 7.32-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.34 (1H, brs).
60% 水素化ナトリウム (7.35 g)およびDME (200 mL)の混合物に、6,7-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-4(5H)-オン(10.0 g)を0℃で加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌後、炭酸ジメチル (9.93 g)を加え、85℃で8時間撹拌した。混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し標題化合物 (6.5 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS: [M+H]+ 195.02.
メチル 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(13.0 g)と1,4-ジオキサン (130 mL)の混合物に、DDQ (16.73 g)を室温で加え、混合物を100℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、不溶物をセライト濾過により除去し、濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル-水で分配し、有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (9.5 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (3H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 0.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.2, 0.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 11.47 (1H, s).
メチル 4-ヒドロキシ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (9.5 g)、パラジウム-炭素 (1.5 g)およびMeOH (150 mL)の混合物を、50 psiの水素雰囲気下、室温で24時間撹拌した。混合物をMeOHで希釈後、触媒を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル)で精製し、標題化合物 (8.0 g)を得た。
MS: [M+H]+ 195.1.
メチル 4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート(10 g)およびアセトニトリル (120 mL)の混合物に、0℃でNBS (3.52 g)を加え、室温で終夜撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (8.17 g)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.87 (3H, s), 4.76 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.76 (1H, s), 10.70 (1H, brs).
メチル 7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボキシラート (2.0 g)と混合溶媒(MeOH/THF/H2O = 2:2:1, 40 mL)の混合物に、水酸化ナトリウム (880 mg)を加え、50℃で12時間撹拌した。室温まで冷却後、水 (200 mL)で希釈し、10%クエン酸水溶液で中和した。析出物を濾取し、水で2回洗浄後、減圧下乾燥し、標題化合物 (1.76 g)を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 3.23 (2H, t, J = 9.6 Hz), 4.76 (2H, t, J = 9.2 Hz), 7.74 (1H, s), 11.52 (1H, brs), 13.85 (1H, brs).
7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボン酸(2.46 g)とDMF (40 mL)の混合物に、HATU (4.15 g)およびDIPEA (4.98 mL)を0℃で加え、混合物を室温で30分間撹拌した。混合物に(3R,4S)-4-アミノテトラヒドロ-2H-ピラン-3-オール 塩酸塩 (1.459 g)を加え、室温で3日間撹拌した。反応混合物を室温で水に注ぎ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (2.0 g)を得た。
MS, found: 358.0, 360.1.
1,5-アンヒドロ-3-[(7-ブロモ-4-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-5-カルボニル)アミノ]-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (2 g)、パラホルムアルデヒド (503 mg)、パラトルエンスルホン酸一水和物 (212 mg)およびトルエン (25 mL)の混合物を、60℃で15時間撹拌した。混合物を0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルおよびTHFの混合溶媒で3回抽出した。不溶物を濾去した後、有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物 (1.9 g)を得た。これ以上の精製は行わず、次の工程に使用した。
MS, found: 370.1, 372.1.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-4-オキソ-8,9-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-h][1,3]ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2,3-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (1.90 g)、1H-イミダゾール(769 mg)およびDMF (50 mL)の混合物にtert-ブチルジメチルクロロシラン(1.16 g) を0℃で加えた。混合物を室温で終夜撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製して、標題化合物(2.256 g)を得た。
MS, found: 484.1, 486.1.
1,5-アンヒドロ-3-(6-ブロモ-4-オキソ-8,9-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-h][1,3]ベンゾオキサジン-3(4H)-イル)-2-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-3,4-ジデオキシ-L-threo-ペンチトール (2.25 g)、ビス(ピナコラト)ジボロン (2.359 g)、酢酸カリウム (1.367 g)およびトルエン (50 mL)の混合物に、PdCl2(dppf) (340 mg)を加え、窒素雰囲気下85℃にて終夜撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (1.62 g)を得た。
MS: [M+H]+ 523.3.
1,5-アンヒドロ-2-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-3,4-ジデオキシ-3-[4-オキソ-6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-h][1,3]ベンゾオキサジン-3(4H)-イル]-L-threo-ペンチトール (1.62 g)、4-(ブロモメチル)-2-フルオロ-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド(1.061 g)、2M炭酸ナトリウム水溶液 (4.57 mL)およびDME (20 mL)の混合物に、室温でPdCl2(dppf) (223 mg)を加え、混合物を85℃で1時間マイクロウェーブ照射した。混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(NH、酢酸エチル/ヘキサン)およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)で精製し、標題化合物 (950 mg)を得た。
MS: [M+H]+ 615.3.
(別名) 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド
1,5-アンヒドロ-2-O-[tert-ブチル(ジメチル)シリル]-3,4-ジデオキシ-3-[6-({3-フルオロ-4-[(2-メトキシエチル)カルバモイル]フェニル}メチル)-4-オキソ-8,9-ジヒドロ-2H-フロ[2,3-h][1,3]ベンゾオキサジン-3(4H)-イル]-L-threo-ペンチトール (950 mg)およびTHF (15 mL)の混合物に1M テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド THF溶液 (1.854 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に飽和食塩水および水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた固体をエタノール/ヘプタンから結晶化し、標題化合物 (571 mg)を得た。
1H NMR (400 MHz,DMSO-d6): δ 1.63 (1H, brs), 1.89 (1H, qd, J = 12.5, 4.5 Hz), 3.00 (1H, t, J = 10.4 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.26 (3H, s), 3.30-3.46 (5H, m), 3.65 (1H, d, J = 5.4 Hz), 3.84 (2H, dt, J = 10.8, 5.4 Hz), 3.89 (2H, s), 4.09 (1H, brs), 4.68 (2H, t, J = 8.9 Hz), 5.03 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.33 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.48-7.54 (2H, m), 8.12-8.23 (1H, m, J = 2.9 Hz).
MS: [M+H]+ 501.3 (実測値).
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 60.0 g
(3)コーンスターチ 35.0 g
(4)ゼラチン 3.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 2.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gと乳糖60.0 gおよびコーンスターチ35.0 gの混合物を、10重量%ゼラチン水溶液30 mL(ゼラチンとして3.0 g)を用い、1 mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、40℃で乾燥し再び篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム2.0 gと混合し、圧縮する。得られた中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出して1000錠のコート錠を得る。
(1)実施例1で得られた化合物 10.0 g
(2)乳糖 70.0 g
(3)コーンスターチ 50.0 g
(4)可溶性デンプン 7.0 g
(5)ステアリン酸マグネシウム 3.0 g
実施例1で得られた化合物10.0 gとステアリン酸マグネシウム3.0 gを可溶性デンプンの水溶液70 mL(可溶性デンプンとして7.0 g)で顆粒化した後、乾燥し、乳糖70.0 gおよびコーンスターチ50.0 gと混合する。混合物を圧縮して1000錠の錠剤を得る。
M1受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(M1PAM)活性の測定
最大活性の約20%の作用を与えるEC20濃度のアセチルコリン存在下での被検化合物の活性をPAM活性として測定した。その方法は以下のとおりである。384ウェル白色プレート(グライナー)に、80nM アセチルコリンを含む0.1%脂肪酸不含BSAを含むIP1 Stimulation buffer(CisBio)で希釈した被検化合物を4μL添加した。ヒトM1受容体(hCHRM1)を安定発現させたCHO-K1細胞のフリーズストックを0.1%脂肪酸不含BSAを含むIP1 Stimulation buffer(CisBio)で調製し、4μL (10,000個/ウェル)添加し、37℃、5% CO2インキュベーター内で1時間培養した。4μL のIP1-d2およびAnti-IP1-cryptate Tb conjugateを含む溶液(CisBio)を添加し、室温で1時間インキュベートし、Envisionプレートリーダー(パーキンエルマー)で時間分解蛍光シグナルを測定した。最終濃度が20 μMのアセチルコリンを添加した際の値を100%、アセチルコリン無添加条件下で被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の値を0%と定義して被検化合物の活性(%)を算出し、被検化合物の濃度依存曲線の50%の値としてのEC50値を算出した。結果を表2に示す。
ラット排便実験
雄性SDラット(5-6週令)を約1週間の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被検薬物(1 mg/kgもしくは3 mg/kg)を5 mL/kgの容量で経口投与し、2時間後の排便数をカウントした。なお、溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
結果を表3に示す。結果は、平均値±標準誤差として表記した。
ラットPK試験
ラットは8 週齢の雄性SDラット(日本エスエルシー)を使用した。食餌は固形の市販食(CE-2、日本クレア)を、飲水は水道水を、自由摂取とした。ラットの静脈内投与液は被験化合物を秤量し、ジメチルアセトアミド(DMA)(和光純薬工業)に溶解後、同容量の1,3-ブタンジオール(和光純薬工業)を加えて攪拌および混合し、DMA:1,3-ブタンジオール(1:1、v/v)溶液となるように調製した。経口投与液は被験化合物を秤量し、メノウ乳鉢で粉砕後、0.5 w/v%メチルセルロース水溶液を徐々に加えながら、懸濁液として調製した。静脈内投与は、ラットには0.1 mg/0.5 mL/kg(塩はフリー体に換算)を大腿静脈内に行った。経口投与は、ラットには1 mg/5 mL/kg(塩はフリー体に換算)を投与した。両投与経路共に、カセットドージング法を用いて、下記の要領で被検化合物を投与した。
実施例1の化合物(静脈内:10化合物カセット投与、経口:5化合物カセット投与)
静脈内投与時の採血は、投与後5、10、15、30分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム(清水製薬)抗凝固処理し、遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。経口投与時の採血は、投与後15、30 分、1、2、4、8時間に尾静脈より行い、ヘパリンナトリウム抗凝固処理し遠心分離後に血漿を採取し、薬物濃度測定に供した。
すべての薬物濃度測定は、LC-MS/MSによる分析を行った。薬物動態試験時の血漿は、その50 μL をチューブにとり、内標準溶液入りアセトニトリル150 μLを加え、ボルテックスミキサーで混合した。その後、遠心分離(5000 rpm、5 min、4℃)した。予め添加した10 mmol/L ギ酸アンモニウム160 μLに、遠心分離後の上清60 μLを添加して混合する。このサンプルをLC/MS/MS に注入した。HPLC システムはShimadzu LC-20A(島津製作所)を用い、カラムはUnison UK-C18 HT (3.0 μm, 2.0 × 20 mm、Imtakt)を50℃にて使用し、移動相Aとして10 mmol/L ギ酸アンモニウム、0.2% ギ酸、移動相Bとしてアセトニトリル、0.2% ギ酸を流速1.2 mL/min でグラジエント条件(B濃度:0min→0.1min、5%、0.1→0.75min、5-99%、0.75→1.15min、99%、1.15→1.16min、5%、1.16→1.5min、5%)で送液した。MS/MS はAB Sciex TQ5500-MPX (Applied Biosystems)を使用した。
結果を表4に示す。
Tmax:最高血中濃度到達時間
MRT:平均滞留時間
iv:静脈内投与
CL total:全身クリアランス
MDR1膜透過性試験
極性細胞であるLLC-PK1細胞にMDR1を過剰に発現させると、MDR1は頂側膜(A)に局在することにより基底膜側(B)からA方向への経細胞輸送が促進される。その反対方向の経細胞輸送との比をとり、さらにmock vectorを導入したコントロール細胞との比をとると、単純拡散に対するMDR1の排出輸送比(corrected efflux ratio)が計算される。同様に、Mdr1(-/-)マウスでの脳/血漿濃度比を野生型マウスでの脳/血漿濃度比で除すと、血液脳関門(Blood-brain barrier: BBB)での単純拡散に対するMdr1による排出輸送比(Kp,brain ratio、高値を示すほど、中枢移行性は低くなる)が計算される。Adachi Y.ら(参考文献1)はcorrected efflux ratioとKp,brain ratio(Fig. 5(C))、単にMDR1発現細胞でのefflux ratioとKp,brain ratio(Fig. 5(B))の間に正の相関を示すことを報告している。つまり、vitroでのMDR1の排出輸送比が高いほど中枢移行性は低くなることを示している。
Digoxin、およびlucifer yellow (LY) はSigma-Aldrichより、Diclofenac、colchicine、およびalprenololは和光純薬工業より購入し、その他の試薬は特級グレードの市販品を使用した。
ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞の培養は竹内らの報告(参考文献2)に従って実施した。ヒトMDR1発現LLC-PK1細胞は10% fetal bovine serum (Invitrogen)、500 μg/ml G418 (Invitrogen)、150 ng/ml colchicineが含有されたM199培地(Invitrogen)で5% CO2条件下、37℃で培養した。
経細胞輸送は杉本らの報告(参考文献3)に従って実施した。細胞は3.45 × 104cells/wellで播種したpolyethylene terephthalate membraneを有したHTS Transwell(登録商標) 96 well permeable support (pore size 0.4 μm, 0.143 cm2surface area, Corning Life Sciences)上で3日間培養した。M199培地(10 mmol/L HEPES、1% BSA含有、pH 7.4)で30分プレーンキュベーションした後に、M199培地に溶解した薬液(10 μmol/L digoxin、200 μmol/L LY、10 μmol/L被検化合物)をTranswellのapical側あるいはbasolateral側に各々75あるいは250 μL添加し5% CO2条件下37℃で培養した。1時間後に薬液を添加した反対側から試料を採取し、被検化合物濃度をLC-MS/MSを用いて測定した。内部標準物質として100 ng/mL alprenololおよびdiclofenacを用いた。分析条件は下記の通りである。
LC: UFLC LC-20 (Shimadzu)
MS/MS: API4000 (AB Sciex Instruments)
LC条件: グラジエント法
カラム温度: 50℃
流速: 0.7 mL/min (for 1.5 min run), 1.0 mL/min (for 1.0 min run)
移動相A: 50 mM CH3COONH4:MeCN:water = 1:1:8
移動相B: 50 mM CH3COONH4:MeCN = 1:9
注入量: 1-20 μL
Papp,AtoBならびにPapp,BtoA(見かけの透過速度)は式(1)より算出し、efflux ratio(排出比、ER)は式(2)より算出した。
Area:細胞monolayerの表面積(0.143 cm2)
C0:添加した薬液の濃度
Time:インキュベート時間
イヌの消化管運動に関する実験
4つの圧トランスデューサーを装着した(回腸に1つ、大腸に3つ)雄性ビーグル犬を、術後15日間の馴化期間後、使用した。0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した実施例1の化合物(0.03 mg/kg)を10 mL/kgの容量で経口投与した。溶媒投与群には、0.5%メチルセルロースのみを投与した。
消化管運動用テレメーター(GTS-850, STARMEDICAL)を用いて、投与後8時間のHAPC(High amplitude propagated contractionsの略。排便時に大腸の口側から肛門側に伝わる強い収縮のこと。正常の排便時に認められる腸の収縮パターン。)をカウントした。
その結果、実施例1の化合物投与群では、溶媒投与群と比較し、腸管におけるHAPCの回数の増加が観察された。
1. Adachi Y. et al., Comparative studies on in vitro methods for evaluating in vivo function of MDR1 P-glycoprotein, Pharm. Res. 18:1660-1668, 2001
2. Takeuchi T., Yoshitomi S., Higuchi T., Ikemoto K., Niwa S., Ebihara T., Katoh M., Yokoi T. and Asahi S., Establishment and characterization of the transformants stably-expressing MDR1 derived from various animal species in LLC-PK1, Pharm. Res., 23(7):1460-1472, 2006
3. Sugimoto H., Hirabayashi H., Kimura Y., Furuta A., Amano N. and Moriwaki T., Quantitative investigation of the impact of P-glycoprotein inhibition on drug transport across blood-brain barrier in rats, Drug Metab. Dispos., 39(1):8-14, 2011
Claims (17)
- Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R5が、ハロゲン原子であり;
環Aが、置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R5が、ハロゲン原子であり;
環Aが、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - Xが、Oであり;
Yが、CR5であり;
R1およびR2が、それぞれ、水素原子であり;
R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基で置換されていてもよいC1-6アルキル基であり;
R5が、ハロゲン原子であり;
環Aが、1ないし3個のヒドロキシ基で置換されていてもよい3ないし14員非芳香族複素環基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - R3が、水素原子であり;
R4が、C1-6アルコキシ基および3ないし14員非芳香族複素環基から選ばれる1または2個の置換基で置換されていてもよいC1-6アルキル基
である、請求項1記載の化合物またはその塩。 - 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(2-メトキシエチル)ベンズアミド、またはその塩。
- 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-メチルベンズアミド、またはその塩。
- 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(((S)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、またはその塩。
- 2-フルオロ-4-((3-((3R,4S)-3-ヒドロキシテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-4-オキソ-3,4,8,9-テトラヒドロ-2H-ベンゾフロ[5,4-e][1,3]オキサジン-6-イル)メチル)-N-(((R)-テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)ベンズアミド、またはその塩。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を含有する医薬。
- コリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項11記載の医薬。
- 便秘の予防または治療剤である請求項11記載の医薬。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるコリン作動性ムスカリンM1受容体ポジティブアロステリックモジュレート方法。
- 請求項1記載の化合物またはその塩を哺乳動物に有効量投与することを特徴とする、該哺乳動物における便秘の予防または治療方法。
- 便秘の予防または治療剤を製造するための、請求項1記載の化合物またはその塩の使用。
- 便秘の予防または治療に使用するための、請求項1記載の化合物またはその塩。
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