WO2020059937A1 - 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법 - Google Patents

플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법 Download PDF

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WO2020059937A1
WO2020059937A1 PCT/KR2018/012167 KR2018012167W WO2020059937A1 WO 2020059937 A1 WO2020059937 A1 WO 2020059937A1 KR 2018012167 W KR2018012167 W KR 2018012167W WO 2020059937 A1 WO2020059937 A1 WO 2020059937A1
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temperature
sample
metal wire
fine metal
heating
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PCT/KR2018/012167
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정봉근
이종민
다니엘 알버그크리스티안
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서강대학교산학협력단
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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
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    • B01L7/52—Heating or cooling apparatus; Heat insulating devices with provision for submitting samples to a predetermined sequence of different temperatures, e.g. for treating nucleic acid samples
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
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    • B01L2300/18—Means for temperature control

Definitions

  • the present invention relates to a plasmon heating and temperature calculation system and method, and more particularly, to a plasmon heating and temperature calculation system and method used in a sample analysis method for a very small sample, such as digital PCR.
  • 'PCR' Polymerase chain reaction
  • Real-time PCR (hereinafter referred to as 'qPCR') is a method for observing amplification products in real time at every cycle of PCR, which is superior in accuracy and sensitivity compared to conventional PCR, easy to quantify results, and capable of automation, analysis method This has the advantage of being quick and easy.
  • the recently developed digital PCR (hereinafter referred to as 'dPCR') is a method of dividing a target sample into multiple compartments and reacting individually in each compartment, targeting a small amount of samples, and one replicate sample in each compartment It is known to be superior to qPCR in terms of sensitivity, accuracy, and quantification of results, as it is assumed to exist or that no replica sample is present.
  • the PCR cycle consists of three stages: denaturation, annealing, and elongation, and each stage requires different discontinuous temperature conditions. Therefore, it is possible to quickly heat and cool the sample according to the temperature conditions required in each step, and a simple and simple heat circulation (heating and cooling) system is required to facilitate application in the field diagnosis.
  • Republic of Korea Patent Publication No. 10-2017-7022610 discloses a method of heating a PCR sample using a plasmon heating method.
  • the plasmon heating device comprises a light source, a metal thin film plasmon heated by the light source, and a temperature sensor separately provided to measure the temperature of the sample.
  • a separate temperature sensor is provided, the configuration of the device is complicated and errors caused by the temperature sensor are generated, and the real-time temperature of the sample and the sample measured by the temperature sensor are caused by the rack time caused by the temperature sensor being spaced apart from the sample. An error occurred between temperatures.
  • the thermal mass of the sample and the thermal mass of the temperature sensor are slightly different, which took a lot of time to heat the sample, which also measures the temperature of the sample. It was the cause of deteriorating reliability and generating errors.
  • the present invention has been devised to solve the above-mentioned problems, and it is possible to measure the temperature of a sample by measuring the resistance of a fine metal wire provided on one surface of a substrate on which the sample is mounted, and to control the temperature of the measured sample in real time, plasmon heating. And a temperature calculation system and a method therefor.
  • Plasmon heating and temperature calculation system can be placed on a sample, a substrate provided with a metal layer and a fine metal wire on one surface, a light source for heating the metal layer and the fine metal wire plasmon, and heating the metal layer and the fine metal wire It includes a control unit for calculating a temperature change of the sample, the control unit can calculate the temperature of the sample from the resistance information of the fine metal wire.
  • the metal layer is provided by being deposited on one surface of the substrate, and the fine metal wire can be provided by etching the deposited metal wire.
  • the thickness and composition of the metal layer may be determined such that the main emission wavelength range of the light source and the main absorption wavelength range of the metal layer correspond to each other.
  • control unit includes a resistance measurement module for measuring the resistance information of the fine metal wire and a temperature calculation module for calculating the temperature of the sample from the measured resistance information of the fine metal wire, the calculated temperature of the sample and the preset temperature
  • the temperature of the sample can be controlled by adjusting the brightness of the light source based on the profile.
  • Plasmon heating and temperature calculation method comprises the steps of placing a sample on a substrate provided with a metal layer and a fine metal wire on one surface, heating a plasmon on the metal layer and fine metal wire by irradiating a light source on the substrate, and by a control unit. And calculating a temperature of the sample from the measured resistance information of the fine metal wire.
  • control unit may include a resistance measurement module for measuring the resistance information of the fine metal wire and a temperature calculation module for calculating the temperature of the sample from the measured resistance information of the fine metal wire.
  • control unit may further include adjusting the temperature of the sample by adjusting the brightness of the light source based on the calculated sample temperature and a preset temperature profile.
  • the plasmon heating and temperature calculation system and method according to an embodiment of the present invention simplify the configuration of the system by calculating the temperature of the sample from the resistance information of the fine metal wire provided on one surface of the substrate without a separate temperature sensor. , It has the effect of minimizing the occurrence of defects due to the temperature sensor.
  • the rack time problem that occurred in the process of measuring the temperature of the sample by a temperature sensor separately provided outside the existing heating system is solved, and the real-time temperature of the sample and the fine metal wire It is possible to reduce the error between the temperature of the sample calculated from the resistance information of.
  • FIG. 1 is a view showing a plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a view showing the configuration of the plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention separately.
  • FIG 3 is a view showing a surface of a substrate according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a view showing a microwell array disposed on a substrate according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 (a) is a graph showing the temperature profile of the PCR heat cycle
  • Figure 5 (b) is the temperature of 40 times repeated PCR heat cycle using the plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention It is a graph showing the profile.
  • FIG. 6 is a graph showing the temperature of a sample calculated when the sample is heated from room temperature to 95 ° C using a plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a graph showing the temperature of a sample calculated when a sample is heated according to a PCR thermal cycle temperature profile using a plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a view showing the process of the plasmon heating and temperature calculation method according to an embodiment of the present invention of the present invention.
  • the present invention relates to a plasmon heating and temperature calculation system and method used in a sample analysis method targeting a very small amount of a sample, such as digital PCR.
  • FIG. 1 is a view showing a plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention
  • Figure 2 is a view showing a separate configuration of the plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention
  • Figure 3 is a view It is a view showing one surface of a substrate according to an embodiment of the invention.
  • Plasmon heating and temperature calculation system 100 may include a substrate 110, a light source 130, a cooling fan 150, a relay 170 and a control unit 180, the The components may be disposed on a space partitioned by a plurality of plates spaced up and down by a plurality of spacers (s).
  • the plurality of plates may be a first plate 120 positioned at the top, a second plate 140 positioned at the center, and a third plate 160 positioned at the bottom.
  • the substrate 110 may be disposed on the first plate 120 in a configuration in which a sample is seated, , In detail, may be disposed on the substrate holder 121 formed on the first plate 120.
  • the light source 130 is provided in a space between the first plate 120 and the second plate 140 to heat the substrate 110 and the sample seated on the substrate 110 under the substrate 110.
  • a light source holder 141 in which a light source is disposed may be formed on the second plate 140.
  • the controller 180 may be disposed under the third plate 160, and the temperature of the sample may be calculated and adjusted by the controller 180.
  • the relay 170 connected to the controller 180 to adjust the brightness of the light source 130 may be provided in a space between the second plate 140 and the third plate 160, and the first plate 120 ) And a third plate 160 may be provided with a cooling fan 150 for cooling the sample over the space.
  • a plurality of plates spaced by a plurality of spacers (s) and a plurality of spacers (s) of the above configuration can be produced by 3D printing, such a manufacturing method can contribute to the reduction in manufacturing cost.
  • the substrate 110 may be placed in the substrate holder 121 when the plasmon heating and temperature calculation system 100 is driven in a configuration in which the sample is seated.
  • the substrate 110 has a thickness of ⁇ m Glass substrates can be used.
  • a metal layer 111 and a fine metal wire 112 may be provided on one surface of the substrate 110, and specifically, a sample may be mounted on the metal layer 111 and the fine metal wire 112 provided on one surface of the substrate.
  • the sample may be provided separately in the microwell array 200 region, as shown in FIG. 4.
  • the microwell array 200 is made of PMMA (polymethyl methacrylate, poly- (methylmethacrylate)) material, and 900 (30 x 30) wells 220 are provided with one panel ( 210), a total of 16 panels 210 may be used.
  • a microwell array 200 made of PDMS (polydimethylsiloxane, poly-dimethylsiloxane), glass, silicon, or other similar material may be used.
  • the metal layer 111 is provided on one surface of the substrate 110 and may be provided by being deposited by a general sputtering method.
  • the metal layer 111 may be deposited on the substrate 110 with a thickness of nm, and metals different from each other may be deposited in multiple layers.
  • the metal layer 111 is plasmon heated by a light source 130 to be described later, and the sample may be heated by heating the metal layer 111.
  • the thickness and composition of the metal layer 111 may be determined such that the main absorption wavelength of the metal layer 111 and the main emission wavelength of the light source 130 to be described later correspond to each other. For example, when a blue LED is used as the light source 130, the thickness and composition of the metal layer 111 may be selected and determined to mainly absorb a wavelength corresponding to the blue range.
  • the metal layer 111 a material including at least one of gold (Au), silver (Ag), platinum (Pt), chromium (Cr), palladium (Pd), and nickel (Ni) may be used.
  • the absorption wavelength range of the metal layer 111 may be appropriately selected and used according to the emission wavelength range of the light source 130.
  • the fine metal wire 112 is provided with the metal layer 111 on one surface of the substrate 110, and specifically, after forming a pattern on the metal layer 111 using a photoresist and a photo mask, the metal layer 111 is subjected to a general etching process. Can be provided on. 3, the fine metal wire 112 may be formed in a serpentine pattern.
  • the metal layer 111 is divided into a heating region (Ha) heated by the plasmon by the light source 130 and a non-heating region (Hb), which is not heated, and the fine metal wire 112 is the entire heating region (Ha) of the metal layer 111. Can be provided across.
  • the fine metal wire 112 may be provided in the heating region Ha of the metal layer 111 to serve as a temperature sensor for measuring the temperature of the sample, and the controller 180, which will be described later, The temperature of the sample can be calculated by measuring the resistance information of the fine metal wire 112. Since the present invention targets a small amount of the sample, the temperature of the sample can be measured using the fine metal wire 112 etched on the metal layer 111.
  • an etched connection pad 113 may be formed in the non-heating region Hb of the metal layer 111 to be connected to an external wire (not shown).
  • the fine metal wire 112 is connected to an external wire (not shown) through the connection pad 113, whereby measurement of temperature and resistance information by the controller 180 can be performed.
  • the light source 130 is configured to heat the metal layer 111 and the fine metal wire 112, and the light source may be selected to emit wavelengths in the infrared, visible, and ultraviolet ranges.
  • the light source 130 may be selected to emit wavelengths in the infrared, visible, and ultraviolet ranges.
  • an LED PCB, a diode laser array, or the like may be provided as the light source 130, and may be selected and provided in any number to emit light of an appropriate intensity.
  • the light source 130 is provided with a heat sink to prepare for overheating of the light source 130.
  • the cooling fan 150 can guide the low-temperature air to the sample and the metal layer 111 on which the fine metal wire 112 is formed according to a preset temperature profile to cool the sample, etc., and heat circulation by providing the cooling fan 150 It can improve the speed and reduce the power consumption of the system.
  • the controller 180 may calculate the temperature change of the sample by heating the metal layer 111 and the fine metal wire 112, and specifically, may calculate the temperature of the sample from the resistance information of the fine metal wire 112.
  • the controller 180 calculates a temperature for calculating the temperature of the sample from the resistance measurement module 181 measuring the resistance information of the fine metal wire 112 and the resistance information of the fine metal wire 112 measured by the resistance measurement module 181 Module 182 may be included.
  • a Wheatstone bridge may be provided as the resistance measurement module 181.
  • the Wheatstone bridge is connected to the fine metal wire 112 through an external wire (not shown), and can measure the resistance of the fine metal wire 112 from the voltage difference recorded by an ADC (analog to digital converter). have.
  • the controller 180 may adjust the temperature of the sample by adjusting the brightness of the light source 130 based on the temperature of the sample calculated by the temperature calculation module 182 and a preset temperature profile. Specifically, the controller 180 may adjust the brightness of the light source 130 through a feedback loop such as a PID controller based on the calculated sample temperature and a preset temperature profile. The brightness of the light source 130 can be adjusted by adjusting the operating voltage and current, or by providing a relay 170 and applying PWM (pulse width modulation). Meanwhile, a PCB substrate may be used as the controller 180 according to an embodiment of the present invention, and a preset temperature profile may be information stored in the controller 180.
  • a PCB substrate may be used as the controller 180 according to an embodiment of the present invention, and a preset temperature profile may be information stored in the controller 180.
  • Plasmon heating and temperature calculation method comprises the steps of mounting a sample on the substrate 110 provided with a metal layer 111 and a fine metal wire 112 on one surface,
  • the thickness and composition of the metal layer 111 provided on the substrate 110 may be determined such that the main absorption wavelength of the metal layer 111 and the main emission wavelength of the light source 130 correspond to each other.
  • the resistance information of the fine metal wire 112 may be measured by the resistance measurement module 181, for example, a Wheatstone bridge, and the temperature of the sample may be measured by the temperature calculation module 182. It can be calculated from the resistance information.
  • the plasmon heating and temperature calculation method may further include adjusting the temperature of the sample by adjusting the brightness of the light source 130 based on the calculated sample temperature and a preset temperature profile.
  • the calculated sample temperature may be transmitted to the light source 130 through a feedback loop, and the temperature of the calculated sample may be corrected by adjusting the brightness of the light source 130 based on a preset temperature profile.
  • the brightness of the light source 130 can be adjusted by adjusting the operating voltage and current of the light source 130 as described above, or by applying PWM by the relay 170.
  • a glass substrate 110 having a thickness of 300 ⁇ m was prepared, and a blue LED was used as the light source 130.
  • the glass substrate 110 is deposited in order in order to absorb a wavelength in the blue range in response to the emission wavelength range of the light source 130, a 5 nm thick chromium (Cr) layer and a 115 nm thick gold (Au) layer.
  • Au gold
  • the fine wire 112 used to calculate the temperature of the sample was etched to a width of 220 ⁇ m on the heating region Ha of the metal layer 111.
  • Figure 5 (a) is a graph showing the temperature profile of the PCR heat cycle
  • Figure 5 (b) is the temperature of 40 times repeated PCR heat cycle using the plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention It is a graph showing the profile.
  • PCR consists of three cycles of denaturation, annealing, and elongation, each requiring different temperature conditions.
  • the preset temperature profile may be in accordance with three steps of PCR (denaturation-binding-elongation), the denaturation step may be set to 95 ° C, the binding step to 56 ° C, and the elongation step to 72 ° C. .
  • the sample was heated by heating the metal layer 111 to the plasmon according to the temperature profile.
  • FIG. 6 is a graph showing the temperature of a sample calculated when a sample is heated from room temperature to 95 ° C using a plasmon heating and temperature calculation system according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 7 is a plasmon according to an embodiment of the present invention It is a graph showing the temperature of the sample calculated when the sample is heated according to the PCR thermal cycle temperature profile using a heating and temperature calculation system.
  • the temperature of the sample measured using the plasmon heating and temperature calculation system 100 is controlled in real time and maintained at an approximate temperature according to a preset temperature profile Can be.
  • the temperature of the sample may be maintained close to the discontinuous temperature condition of each step of PCR according to a preset temperature profile as shown in FIG. 6,
  • the temperature change by calculating the temperature of the sample from the resistance information of the fine wire 112 in contact with the sample in the case of the plasmon heating and temperature calculation system 100 according to the embodiment of the present invention even in a section where a rapid sample temperature change is required Can respond quickly.
  • the plasmon heating and temperature calculation system and method according to an embodiment of the present invention do not have a separate temperature sensor and the temperature of the sample from the resistance information of the fine metal wire 112 provided on one surface of the substrate 110 By calculating the, it is possible to simplify the configuration of the system and minimize the occurrence of defects due to the temperature sensor. In particular, as the system configuration is simplified, the ease of portability of the system and the possibility of using it for on-site diagnosis have advantages over the existing products.
  • the sample is disposed on the fine metal wire 112 of the substrate 110, the rack time problem that occurred in the process of measuring the temperature of the sample by a temperature sensor separately provided outside the existing heating system is solved, and the sample There is an effect of reducing the error between the real-time temperature and the temperature of the sample calculated from the resistance information of the fine metal wire 112.

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Abstract

본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템은 시료가 안착될 수 있으며, 일면에 금속층 및 미세 금속선이 제공된 기판, 금속층 및 미세 금속선을 플라즈몬 가열시키는 광원, 그리고 금속층 및 미세 금속선의 가열에 의해 시료의 온도 변화를 산출하는 제어부를 포함하며, 제어부는 미세 금속선의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출할 수 있다.

Description

플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법
본 발명은 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 디지털 PCR과 같이 극소량의 시료를 대상으로 하는 시료 분석 방식에 사용되는 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법에 관한 것이다.
중합효소 연쇄 반응(이하 'PCR')은 표적 시료를 간편하고 신속하게 증폭시킬 수 있는 분석 기술로서, 바이러스 또는 세균 감염을 원인으로 하는 질병 진단, 특히 수요가 증가하고 있는 POC(Point of Care) 진단 분야에서 유용하게 활용되고 있다.
실시간 PCR(이하 'qPCR')은 PCR의 매 주기마다 증폭 산물을 실시간으로 관찰하는 방법으로, 기존의 PCR 대비 정확도 및 민감도가 뛰어난 점, 결과의 정량화가 용이한 점, 자동화가 가능한 점, 분석 방식이 신속하고 간편한 점 등의 장점이 있다. 최근에 개발된 디지털 PCR(이하 'dPCR')은 표적 시료를 다수의 구획에 나누어 포획한 후 각 구획에서 개별적으로 반응을 시키는 방법으로, 소량의 시료를 대상으로 하고, 각 구획에는 하나의 복제시료가 존재하거나 복제시료가 존재하지 않음을 분석의 전제로 하고 있어, 민감도 및 정확도, 그리고 결과의 정량화 측면에서 qPCR 보다 우수한 것으로 알려져 있다.
PCR 주기는 변성(denaturation), 결합(annealing), 신장(elongation)의 3단계로 이루어지며, 각각의 단계는 서로 다른 불연속적인 온도 조건을 필요로 한다. 따라서 각각의 단계에서 요구되는 온도 조건에 따라 시료를 신속하게 가열 및 냉각시킬 수 있으며, 현장 진단에 적용이 용이하도록 간단하고 간편한 열 순환(가열 및 냉각) 시스템이 요구된다.
이와 관련하여, 대한민국 공개 특허공보 제10-2017-7022610호에는 플라즈몬 가열 방식을 이용하여 PCR 시료를 가열시키는 방식이 개시되어 있다. 상기 공개 특허문헌에 따른 플라즈몬 가열 장치는 광원과, 광원에 의해 플라즈몬 가열되는 금속 박막, 그리고 시료의 온도를 측정하기 위해 별도로 구비된 온도 센서를 포함하여 이루어진다. 그러나 별도의 온도 센서를 구비함에 따라 장치의 구성이 복잡해지고 온도 센서에 의한 오류가 발생하기도 하였으며, 온도 센서가 시료와 이격 배치되어 유발된 랙 타임에 의해 시료의 실시간 온도와 온도 센서가 측정한 시료의 온도 사이에 오차가 발생하였다. 또한, dPCR과 같이 소량의 시료 대상으로 하는 분석에 사용하는 경우, 시료의 열 질량과 온도 센서의 열 질량이 다소 상이하여 시료를 가열시키기 위해 많은 시간이 소요되었으며, 이러한 점 또한 시료의 온도를 측정의 신뢰성을 저하시키고 오차를 발생시키는 원인이 되었다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 시료가 안착되는 기판의 일면에 제공된 미세 금속선의 저항을 측정하여 시료의 온도를 측정하고 측정된 시료의 온도를 실시간으로 조절할 수 있는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템은 시료가 안착될 수 있으며, 일면에 금속층 및 미세 금속선이 제공된 기판, 금속층 및 미세 금속선을 플라즈몬 가열시키는 광원, 그리고 금속층 및 미세 금속선의 가열에 의해 시료의 온도 변화를 산출하는 제어부를 포함하며, 제어부는 미세 금속선의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 금속층은 기판의 일면에 증착되어 제공되며, 미세 금속선은 증착된 금속선에 식각되어 제공될 수 있다.
본 실시예에 있어서, 금속층은 광원의 주요 방출 파장 범위와 금속층의 주요 흡수 파장 범위가 서로 대응되도록 두께 및 조성이 결정될 수 있다.
본 실시예에 있어서, 제어부는 미세 금속선의 저항정보를 측정하는 저항측정모듈 및 측정된 미세 금속선의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출하는 온도산출모듈을 포함하고, 산출된 시료의 온도와 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 하여 광원의 밝기를 조절함으로써 시료의 온도를 조절할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법은 일면에 금속층 및 미세 금속선이 제공된 기판에 시료를 안착시키는 단계, 기판에 광원을 조사하여 금속층 및 미세 금속선을 플라즈몬 가열시키는 단계, 그리고 제어부에 의해 측정된 미세 금속선의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출하는 단계를 포함할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 제어부는 미세 금속선의 저항정보를 측정하는 저항측정모듈 및 측정된 미세 금속선의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출하는 온도산출모듈을 포함할 수 있다.
본 실시예에 있어서, 제어부는 산출된 시료의 온도와 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 하여 광원의 밝기를 조절함으로써 시료의 온도를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법은, 별도의 온도 센서를 구비하지 않고 기판의 일면에 제공된 미세 금속선의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출함으로써, 시스템의 구성을 간소화 하고, 온도 센서로 인한 결함 발생을 최소화 할 수 있는 효과가 있다.
또한, 시료는 기판의 미세 금속선 상에 배치되므로, 기존의 가열 시스템 외부에 별도로 구비된 온도 센서에 의해 시료의 온도를 측정하는 과정에서 발생하였던 랙 타임 문제를 해소하고, 시료의 실시간 온도와 미세 금속선의 저항정보로부터 산출된 시료의 온도 사이의 오차를 줄일 수 있는 효과가 있다.
또한, 별도의 온도 센서를 구비하지 않음으로써 시스템 자체의 열 질량을 감소시켜 시료의 온도를 정확하게 측정하고, 시료 가열에 소요되는 시간을 단축시킬 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템의 구성을 분리하여 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 기판의 일면을 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 기판에 배치되는 마이크로웰 어레이를 나타낸 도면이다.
도 5의 (a)는 PCR 열 순환의 온도 프로파일을 나타낸 그래프이고, 도 5의 (b)는 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 이용하여 PCR 열 순환을 40회 반복한 온도 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 이용하여 시료를 상온에서 95℃까지 가열하였을 때 산출된 시료의 온도를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 이용하여 PCR 열 순환 온도 프로파일을 따라 시료를 가열하였을 때 산출된 시료의 온도를 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명의 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법의 프로세스를 나타낸 도면이다.
본 발명은 디지털 PCR과 같이 극소량의 시료를 대상으로 하는 시료 분석 방식에 사용되는 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법에 관한 것으로, 이하에서는 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예에 대해 상세하게 설명하기로 한다.
먼저, 도 1 내지 도 3을 참조하여 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)에 대하여 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 나타낸 도면이고, 도 2는 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템의 구성을 분리하여 나타낸 도면이고, 도 3은 본 발명의 실시예에 따른 기판의 일면을 나타낸 도면이다.
본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)은 기판(110), 광원(130), 냉각팬(150), 릴레이(170) 그리고 제어부(180)를 포함하여 이루어질 수 있으며, 상기 구성들은 복수의 스페이서(s)에 의해 상하로 이격 배치된 복수의 플레이트에 의해 구획된 공간 상에 배치될 수 있다. 복수의 플레이트는 상부에 위치한 제1플레이트(120), 중앙에 위치한 제2플레이트(140), 그리고 하부에 위치한 제3플레이트(160)일 수 있다.
본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)을 구성하는 각 구성들의 배치에 대하여 살펴보면, 기판(110)은 시료가 안착되는 구성으로 제1플레이트(120) 상부에 배치될 수 있으며, 자세하게는 제1플레이트 (120) 상에 형성된 기판 홀더(121)에 배치될 수 있다. 광원(130)은 제1플레이트 (120)와 제2플레이트(140) 사이의 공간에 구비되어 기판(110)의 하부에서 기판(110) 및 기판(110)에 안착된 시료를 가열시킬 수 있다. 제2플레이트(140) 상에는 광원이 배치되는 광원 홀더(141)가 형성될 수 있다. 제어부(180)는 제3플레이트(160) 하부에 배치될 수 있으며, 시료의 온도는 제어부(180)에 의해 산출 및 조절될 수 있다.
한편, 제어부(180)와 연결되어 광원(130)의 밝기를 조절하는 릴레이 (170)는 제2플레이트(140) 및 제3플레이트(160) 사이의 공간에 구비될 수 있으며, 제1플레이트(120)와 제3플레이트(160) 사이 공간에 걸쳐 시료를 냉각시키기 위한 냉각팬(150)이 구비될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상술한 각 구성들의 배치는 일 실시예에 불과하며, 통상의 기술자에 의해 적절히 변경될 수 있다.
한편, 상기 구성들 중 복수의 스페이서(s) 및 복수의 스페이서(s)에 의해 이격된 복수의 플레이트는 3D 프린팅으로 제작될 수 있으며, 이러한 제작 방식은 제조 단가 절감에 기여할 수 있다.
이하에서는, 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)을 각 구성 별로 설명하기로 한다.
먼저, 기판(110)은 시료가 안착되는 구성으로 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100) 구동 시 기판 홀더(121)에 삽입 배치될 수 있다. 본 발명의 실시예에서, 기판(110)으로는 ㎛ 두께의 유리기판이 사용될 수 있다.
기판(110)의 일면에는 금속층(111) 및 미세 금속선(112)이 제공될 수 있으며, 구체적으로 시료는 기판의 일면에 제공된 금속층(111) 및 미세 금속선(112) 상에 안착될 수 있다.
시료는 도 4에 도시된 바와 같이, 마이크로웰 어레이(200) 영역에 분리되어 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 실시예에 따르면 마이크로웰 어레이 (200)는 PMMA(폴리메타크릴산 메틸, poly-(methylmethacrylate)) 소재로, 900개 (30 x 30)의 웰(220)이 하나의 패널(210)을 이루도록 구성되며, 총 16개의 패널 (210)로 이루어진 것을 사용할 수 있다. 이외에도 PDMS(폴리디메틸실록산, poly-dimethylsiloxane), 유리, 실리콘 또는 기타 이와 유사한 소재로 제작된 마이크로웰 어레이(200)가 사용될 수 있다.
금속층(111)은 기판(110) 일면에 제공되며, 일반적인 스퍼터링 방식으로 증착되어 제공될 수 있다. 금속층(111)은 nm 두께로 기판(110)에 증착될 수 있으며, 서로 상이한 금속이 다층으로 증착될 수도 있다. 금속층(111)은 후술할 광원(130)에 의해 플라즈몬 가열되며, 시료는 금속층(111)의 가열에 의해 가열될 수 있다. 금속층(111)의 두께 및 조성은 금속층(111)의 주요 흡수 파장과 후술할 광원(130)의 주요 방출 파장이 서로 대응되도록 결정될 수 있다. 예를 들어, 광원(130)으로 청색 LED를 사용하는 경우, 금속층(111)의 두께 및 조성은 파란색 범위에 해당하는 파장을 주로 흡수할 수 있도록 선택 및 결정될 수 있다.
금속층(111)은 금(Au), 은(Ag), 백금(Pt), 크롬(Cr), 팔라듐(Pd), 니켈(Ni) 등 중 적어도 하나를 포함하는 소재가 사용될 수 있으며, 전술한 바와 같이 광원(130)의 방출 파장 범위에 따라 금속층(111)의 흡수 파장 범위를 고려하여 적절하게 선택 사용될 수 있다.
미세 금속선(112)은 기판(110) 일면에 금속층(111)과 함께 제공되며, 구체적으로 포토 레지스트 및 포토 마스크를 사용하여 금속층(111)에 패턴을 형성한 후 일반적인 식각공정을 거쳐 금속층(111)에 제공될 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이 미세 금속선(112)은 구불구불한 패턴으로 형성될 수 있다.
금속층(111)은 광원(130)에 의해 플라즈몬 가열되는 가열영역(Ha)과 가열되지 않는 비가열영역(Hb)으로 구분되며, 미세 금속선(112)은 금속층(111)의 가열영역(Ha) 전반에 걸쳐 제공될 수 있다. 본 발명의 실시예에 있어서, 미세 금속선(112)은 금속층(111)의 가열영역(Ha)에 구비됨으로써 시료의 온도를 측정하는 온도 센서의 역할을 수행할 수 있으며, 후술할 제어부(180)는 미세 금속선(112)의 저항정보를 측정함으로써 시료의 온도를 산출할 수 있다. 본 발명은 소량의 시료를 가열 대상으로 하므로, 금속층(111) 상에 식각 형성된 미세 금속선(112)을 이용하여 시료의 온도를 측정할 수 있다.
한편, 금속층(111)의 비가열영역(Hb)에는 외부 와이어(미도시)와 연결될 수 있도록 에칭된 연결 패드(113)가 형성될 수 있다. 미세 금속선(112)은 연결 패드(113)를 통해 외부 와이어(미도시)와 연결되며, 이로써 제어부(180)에 의한 온도 및 저항정보 등의 측정이 이루어질 수 있다.
광원(130)은 금속층(111) 및 미세 금속선(112)을 가열시키는 구성으로, 광원은 적외선, 가시광선, 자외선 범위의 파장을 방출하는 것으로 선택될 수 있다. 예를 들어, 광원(130)으로는 LED PCB, 다이오드 레이저 어레이 등이 구비될 수 있고, 적절한 세기의 빛을 방출하기 위해 임의의 개수로 선택되어 구비될 수 있다. 또한, 광원(130)은 히트싱크와 함께 구비되어 광원(130)의 과열에 대비할 수 있다.
냉각팬(150)은 미리 설정된 온도 프로파일에 따라 저온의 공기를 시료 및 미세 금속선(112)이 형성된 금속층(111)으로 가이드 하여 시료 등을 냉각시킬 수 있으며, 냉각팬(150)을 구비함으로써 열 순환 속도를 향상시키고, 시스템의 전력 소모를 줄일 수 있다.
제어부(180)는 금속층(111) 및 미세 금속선(112)의 가열에 의해 시료의 온도 변화를 산출할 수 있으며, 구체적으로 미세 금속선(112)의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출할 수 있다. 제어부(180)는 미세 금속선(112)의 저항정보를 측정하는 저항측정모듈(181)과 저항측정모듈(181)에 의해 측정된 미세 금속선 (112)의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출하는 온도산출모듈(182)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 저항측정모듈(181)로는 휘트스톤 브리지가 구비될 수 있다. 휘트스톤 브리지는 외부 와이어(미도시)를 통해 미세 금속선(112)과 연결되며, ADC(아날로그 디지털 컨버터, analog to digital converter)에 의해 기록된 전압차로부터 미세 금속선(112)의 저항을 측정할 수 있다.
또한, 제어부(180)는 온도산출모듈(182)에 의해 산출된 시료의 온도와 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 하여 광원(130)의 밝기를 조절함으로써 시료의 온도를 조절할 수 있다. 구체적으로, 제어부(180)는 산출된 시료의 온도 및 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 PID 제어기와 같은 피드백 루프를 통해 광원(130)의 밝기를 조절할 수 있다. 광원(130)의 밝기는 동작 전압 및 전류를 조절하거나, 또는 릴레이(170)를 구비하여 PWM(펄스 폭 변조, pulse width modulation)을 적용함으로써 조절될 수 있다. 한편, 본 발명의 실시예에 따른 제어부(180)로는 PCB 기판이 사용될 수 있으며, 미리 설정된 온도 프로파일은 제어부(180)에 저장된 정보일 수 있다.
다음으로, 도 8을 참조하여 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법에 대하여 설명하기로 한다.
본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법은 일면에 금속층(111) 및 미세 금속선(112)이 제공된 기판(110)에 시료를 안착시키는 단계,
기판(110)에 광원(130)을 조사하여 금속층(111) 및 미세 금속선(112)을 플라즈몬 가열시키는 단계, 그리고 제어부(180)에 의해 측정된 미세 금속선(112)의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출하는 단계를 포함할 수 있다.
기판(110)에 제공되는 금속층(111)의 두께 및 조성은 금속층(111)의 주요 흡수 파장과 광원(130)의 주요 방출 파장이 서로 대응되도록 결정될 수 있다. 또한, 미세 금속선(112)의 저항정보는 저항측정모듈(181), 예를 들어 휘트스톤 브리지에 의해 측정될 수 있으며, 시료의 온도는 온도산출모듈(182)에 의해 측정된 미세 금속선(112)의 저항정보로부터 산출될 수 있다.
한편, 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법은 산출된 시료의 온도와 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 하여 광원(130)의 밝기를 조절함으로써 시료의 온도를 조절하는 단계를 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 산출된 시료의 온도는 피드백 루프를 통해 광원(130)으로 전달될 수 있으며, 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 광원(130)의 밝기를 조절함으로써 산출된 시료의 온도를 보정할 수 있다. 광원(130)의 밝기 조절은 전술한 바와 같이 광원(130)의 동작 전압 및 전류를 조절하거나, 또는 릴레이(170)에 의해 PWM을 적용함으로써 조절될 수 있다.
마지막으로, 도 5 내지 도 7을 참조하여, 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)을 이용하여 실시한 dPCR 분석 과정 및 결과에 대해 설명하기로 한다.
본 분석은 2.5g의 PDMS 시료를 대상으로 실시되었다. 시료를 가열시키는 기판(110)으로는 300㎛ 두께의 글라스 기판(110)을 준비하였으며, 광원(130)으로 청색 LED를 사용하였다. 이에, 글라스 기판(110)은 광원(130)의 방출 파장 범위에 대응하여 파란색 범위의 파장을 흡수할 수 있도록 5nm 두께의 크롬(Cr)층 및 115nm 두께의 금(Au)층이 순서대로 증착된 금속층(111)이 제공된 것을 사용하였다. 시료의 온도를 산출하기 위해 이용되는 미세 와이어(112)는 금속층 (111)의 가열영역(Ha)상에 220㎛의 폭으로 식각 형성되었다.
도 5의 (a)는 PCR 열 순환의 온도 프로파일을 나타낸 그래프이고, 도 5의 (b)는 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 이용하여 PCR 열 순환을 40회 반복한 온도 프로파일을 나타낸 그래프이다.
도 5에 도시된 바와 같이, PCR은 변성(Denaturation), 결합(Annealing), 신장(Elongation)의 3단계가 하나의 사이클로 구성되며, 각각 서로 다른 온도 조건을 필요로 한다. 본 분석에 있어서, 미리 설정된 온도 프로파일은 PCR의 3단계(변성-결합-신장)에 따른 것일 수 있으며, 변성 단계는 95℃, 결합 단계는 56℃, 그리고 신장 단계는 72℃로 설정될 수 있다. 본 분석에서는 상기 온도 프로파일에 맞추어 금속층(111)을 플라즈몬 가열시킴으로써 시료를 가열하였다.
도 6는 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 이용하여 시료를 상온에서 95℃까지 가열하였을 때 산출된 시료의 온도를 나타낸 그래프이고, 도 7은 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템을 이용하여 PCR 열 순환 온도 프로파일을 따라 시료를 가열하였을 때 산출된 시료의 온도를 나타낸 그래프이다.
도 6에 따르면, 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)을 이용하여 측정한 상기 시료의 온도는 실시간으로 피드백 제어가 이루어짐으로써 미리 설정된 온도 프로파일에 따른 온도와 근사한 온도로 유지될 수 있다.
또한, 도 7의 경우에도, 시료의 온도는 도 6과 같이 미리 설정된 온도 프로파일에 따른 PCR 각 단계의 불연속적인 온도 조건과 근사하게 유지될 수 있으며, 급격한 시료의 온도 변화가 요구되는 구간에서도 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템(100)의 경우 시료와 접촉하고 있는 미세 와이어 (112)의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출함으로써 온도 변화에 빠르게 대응할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따른 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템 및 그 방법은 별도의 온도 센서를 구비하지 않고 기판(110)의 일면에 제공된 미세 금속선(112)의 저항정보로부터 시료의 온도를 산출함으로써, 시스템의 구성을 간소화 하고, 온도 센서로 인한 결함 발생을 최소화 할 수 있는 효과가 있다. 특히, 시스템 구성을 간소화 함에 따라 시스템 휴대의 용이성 및 현장 진단에의 활용 가능성이 기존 제품 대비 뛰어난 장점이 있다.
또한, 시료는 기판(110)의 미세 금속선(112) 상에 배치되므로, 기존의 가열 시스템 외부에 별도로 구비된 온도 센서에 의해 시료의 온도를 측정하는 과정에서 발생하였던 랙 타임 문제를 해소하고, 시료의 실시간 온도와 미세 금속선(112)의 저항정보로부터 산출된 시료의 온도 사이의 오차를 줄일 수 있는 효과가 있다.
또한, 별도의 온도 센서를 구비하지 않음으로써 시스템 자체의 열 질량을 감소시켜 소량의 시료 온도를 정확하게 측정하고, 시료 가열에 소요되는 시간을 단축시킬 수 있는 효과가 있다.
비록 본 발명이 상기 언급된 바람직한 실시 예와 관련하여 설명되었지만, 발명의 요지와 범위로부터 벗어남이 없이 다양한 수정이나 변형을 하는 것이 가능하다. 따라서 첨부된 특허청구의 범위에는 본 발명의 요지에 속하는 한 이러한 수정이나 변형을 포함할 것이다.

Claims (7)

  1. 시료가 안착될 수 있으며, 일면에 금속층 및 미세 금속선이 제공된 기판;
    상기 금속층 및 미세 금속선을 플라즈몬 가열시키는 광원; 및
    상기 금속층 및 상기 미세 금속선의 가열에 의해 상기 시료의 온도 변화를 산출하는 제어부를 포함하며,
    상기 제어부는,
    상기 미세 금속선의 저항정보로부터 상기 시료의 온도를 산출하는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 금속층은 상기 기판의 일면에 증착되어 제공되며,
    상기 미세 금속선은 상기 증착된 금속선에 식각되어 제공되는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 금속층은,
    상기 광원의 주요 방출 파장 범위와 상기 금속층의 주요 흡수 파장 범위가 서로 대응되도록 두께 및 조성이 결정되는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 제어부는,
    상기 미세 금속선의 저항정보를 측정하는 저항측정모듈; 및
    상기 측정된 미세 금속선의 저항정보로부터 상기 시료의 온도를 산출하는 온도산출모듈을 포함하고,
    상기 산출된 시료의 온도와 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 하여 상기 광원의 밝기를 조절함으로써 상기 시료의 온도를 조절하는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 시스템.
  5. 일면에 금속층 및 미세 금속선이 제공된 기판에 시료를 안착시키는 단계;
    상기 기판에 광원을 조사하여 상기 금속층 및 상기 미세 금속선을 플라즈몬 가열시키는 단계; 및
    제어부에 의해 측정된 상기 미세 금속선의 저항정보로부터 상기 시료의 온도를 산출하는 단계를 포함하는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 제어부는,
    상기 미세 금속선의 저항정보를 측정하는 저항측정모듈; 및
    상기 측정된 미세 금속선의 저항정보로부터 상기 시료의 온도를 산출하는 온도산출모듈을 포함하는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 제어부는,
    상기 산출된 시료의 온도와 미리 설정된 온도 프로파일을 기초로 하여 상기 광원의 밝기를 조절함으로써 상기 시료의 온도를 조절하는 단계를 더 포함하는, 플라즈몬 가열 및 온도 산출 방법.
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