WO2020036136A1 - 培地容器包装品 - Google Patents

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carbon dioxide
filled
syringe
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慎吉 河野
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Nipro Corp
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor

Definitions

  • the present invention relates to a medium container package for supplying a predetermined amount of medium.
  • the pH of a medium containing sodium bicarbonate tends to increase due to the decomposition of sodium bicarbonate to release carbon dioxide.
  • a medium with an increased pH has an adverse effect on cell culture.
  • various components other than sodium bicarbonate are affected by the increase in pH, a medium with an increased pH will also adversely affect the desired direction and level of differentiation and the required growth rate. Exert. Therefore, it is desired that the culture medium to be added has a stable pH with a rise in pH suppressed.
  • the space in the storage container is replaced with carbon dioxide.However, in this method, the pH of the culture medium must be kept constant so that the medium can be used immediately. It is difficult. In particular, heavy metal salts and the like contained in the medium are precipitated once the pH is increased, which adversely affects cell culture.
  • An object of the present invention is to provide a medium container / package which can easily supply a required amount of a medium having a stable pH.
  • a first aspect of the present invention is a medium container package for supplying a predetermined amount of medium, A filled container filled with a predetermined amount of medium containing sodium bicarbonate and a heavy metal salt affected by pH, A gas barrier packaging bag in which the filled container is hermetically sealed, In the packaging bag, a carbon dioxide-generating type oxygen absorber contained together with the filled container, It is characterized by consisting of.
  • a second aspect of the present invention is the culture medium packaged product according to the first aspect, wherein the container used for the filled container is a syringe, and the filled container is a prefilled syringe.
  • 3A third aspect of the present invention is the packaged medium container according to the second aspect, wherein the carbon dioxide concentration in the packaging bag is maintained at 4 to 25%.
  • a fourth aspect of the present invention is the medium container / package according to the second or third aspect, wherein the pH of the medium is maintained at 7.0 to 7.6.
  • the fifth aspect of the present invention is the medium according to any one of the second to fourth aspects, wherein the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger is selected from ascorbic acid, erythorbic acid, gallic acid, and catechol. It is a container package.
  • the medium container packaged product of the first aspect of the present invention since the medium is filled in the filled container, a required amount of the medium can be easily used while suppressing problems such as contamination.
  • a carbon dioxide-generating type deoxidizer is used, it is possible to maintain a stable pH as compared with a case where the packaging bag is filled with carbon dioxide, and to control components such as heavy metal salts which are affected by the pH. Precipitation can be suppressed, and the direction and level of differentiation and the required growth rate can be maintained.
  • the filled container is a pre-filled syringe
  • the operation is simple, and therefore, a predetermined amount of the medium can be easily supplied to a necessary portion at a necessary place. .
  • the gas-liquid equilibrium between carbon dioxide in the packaging bag and carbon dioxide in the medium can be maintained, and the properties of amino acids affected by pH change. And the pH can be stably maintained.
  • the pH of the medium is a pH suitable for cell culture, it can be used easily without readjustment of the pH.
  • the oxygen scavenger is a nonmetal organic carbon dioxide generating oxygen scavenger, a metal detector or the like can be used.
  • FIG. 1 It is a figure showing the culture medium syringe package of one embodiment of the present invention. It is a figure which shows the effect
  • the present invention relates to a medium container package for supplying a predetermined amount of culture medium, which is a filled container filled with a predetermined amount of culture medium containing sodium bicarbonate and a heavy metal salt affected by pH, and It is characterized by comprising a gas-barrier packaging bag in which a container is hermetically sealed, and a carbon dioxide-generating type oxygen scavenger contained in the packaging bag together with the filled container.
  • the container used for the filled container various containers can be used as long as the container is a liquid-tight container capable of filling the medium.
  • the container is a liquid-tight container capable of filling the medium.
  • bags, bottles, syringes and the like can be used.
  • the syringe since the syringe has good operability, it is possible to easily supply a required amount of culture medium while suppressing problems such as contamination.
  • the medium container package is a medium syringe package
  • the filled container is a prefilled syringe.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a packaged medium syringe according to one embodiment of the present invention.
  • the medium syringe package 10 includes a pre-filled syringe 7, a gas barrier packaging bag 8 in which the pre-filled syringe 7 is hermetically sealed, and a carbon dioxide-generating oxygen absorber 9 housed in the packaging bag 8 together with the pre-filled syringe 7.
  • the prefilled syringe 7 is divided into a syringe barrel 71 filled with a predetermined amount of medium 73 containing sodium bicarbonate and a plunger 72 for pushing out the medium 73 in the syringe barrel 71.
  • the culture medium 73 is sealed by a gasket 74.
  • the discharge port at the tip of the syringe barrel 71 is sealed with a stopper 742 made of rubber, plastic, or the like.
  • a material constituting the syringe barrel 71 and the plunger 72 for example, a general thermoplastic resin including a polyolefin resin such as polypropylene and polyethylene; and a polyvinyl chloride resin can be adopted.
  • a resin having high medical safety and which can withstand a temperature of at least 105 ° C. when performing high-pressure steam sterilization is preferable.
  • the gas barrier packaging bag 8 for example, a packaging bag composed of ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH), polyethylene terephthalate (PET), polyvinylidene chloride (PVDC), nylon, or the like; A packaging bag formed by vapor-depositing a gas barrier substance such as alumina or alumina; or a packaging bag formed by a multilayer film combining these materials can be employed.
  • the gas barrier properties typically an oxygen permeability 10 ml / m 2/24 hours / 1 atmosphere, preferably refers to or less 1 ml / m 2/24 hours / 1 atm.
  • the packaging bag 8 has such a degree of transparency that the packaging object, that is, the prefilled syringe 7 and the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger 9 can be visually recognized.
  • the packaging bag 8 may be in the form of a multiple package further packaged in another packaging bag.
  • the gasket 74 is made of a butyl synthetic rubber or an elastomer.
  • a hole (not shown) for screwing the tip 721 of the plunger 72 is formed on a surface 741 of the gasket 74 opposite to the medium 73.
  • Examples of the carbon dioxide-generating type deoxidizing agent 9 include “Tamotsu (registered trademark) D” and “Tamotsu (registered trademark) VX” (trade names, manufactured by Oe Chemical Industry Co., Ltd.), and “Tamotsu (registered trademark) VX", manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Company, Ltd. Ageless (registered trademark) GT “and product name” Ageless (registered trademark) GE “, product name” Sansocut (registered trademark) GA “manufactured by Iris Fine Products Co., Ltd., product name” Keypit (registered trademark) manufactured by Drainsy Corporation ) YC ”and the like.
  • the medium 73 is appropriately selected according to the type of cells to be cultured and the like.
  • Dulbecco's modified Eagle's medium DMEM
  • NPBM neural progenitor cell standard medium
  • ⁇ MEM medium ⁇ MEM medium, and the like
  • An example of the composition of DMEM is shown below.
  • DMEM ⁇ concentration (mg / L)> CaCl 2 (anhydrous) ⁇ 160 ⁇ 240>, KCL ⁇ 320 ⁇ 480>, Fe (NO 3) 3 ⁇ 9H 2 O ⁇ 0.08 ⁇ 1.2>, MgSO 4 ( anhydrous) ⁇ 80-120> , NaCl ⁇ 5120-7680>, NaHCO 3 ⁇ 2960-4440>, NaH 2 PO 4 .H 2 O ⁇ 100-150>, D-glucose ⁇ 3600-5400>, phenol red ⁇ 12-18>, sodium pyruvate ⁇ 88 to 132>, L-arginine.HCl ⁇ 67 to 101>, L-cysteine.2HCl ⁇ 50 to 76>, L-histidine.HCl.H 2 O ⁇ 34 to 50>, L-isoleucine ⁇ 84 to 126 >, L-leucine ⁇ 84 to 126>, L-lysine / HCl
  • CaCl 2 (anhydrous) contained in such medium ⁇ 160 ⁇ 240>, Fe ( NO 3) 3 ⁇ 9H 2 O ⁇ 0.08 ⁇ 1.2>, MgSO 4 ( anhydrous) heavy metals such as Salt is an important component for cell culture, but precipitates under the influence of pH. In particular, when the pH becomes higher than 8 or when a sudden change in pH occurs, precipitation tends to occur. Further, folic acid and the like are precipitated when the pH is lower than 5.
  • the medium 73 may optionally contain serum, trophic factors, growth factors, growth factors, differentiation inducing factors, antibiotics, amino acids, or the like.
  • concentration when these substances are added can be appropriately set according to the desired direction and level of differentiation of bone marrow cells, the required proliferation rate, and the like.
  • trophic factor examples include, for example, vitamins such as ascorbic acid and nicotinamide; neurotrophic factors such as NGF and BDNF; bone morphogenetic factors such as BMP; Cytokines such as cell growth factor, basic fibroblast growth factor, insulin-like growth factor, and IL-2;
  • antibiotics examples include penicillin, streptomycin, and the like. These may be added alone or in combination.
  • concentration when adding an antibiotic for example, when penicillin and streptomycin are added in combination, each concentration is 0.5 to 2% (v / v) of the total amount of the medium, preferably 0.8 to 2%. It can be added to be 1.2% (v / v).
  • amino acid examples include L-alanine, L-asparagine sun, L-cysteine, L-glutamine, L-isoleucine, L-methionine, L-phenylalanine, L-proline, L-serine, L-threonine, and L-tyrosine. , L-valine, L-ascorbic acid, L-glutamic acid and the like.
  • concentration when adding an amino acid in the case of rapidly growing mesenchymal stem cells, for example, L-glutamine can be added so as to be 0.1 to 2% (w / v) of the total amount of the medium. . These are important in controlling the direction and level of cell differentiation and the required growth rate, but have the problem of being susceptible to pH. In particular, L-glutamine and the like have a property of partially decomposing when the pH is higher or lower than 7.3.
  • the medium 73 contains sodium bicarbonate, the medium 73 emits carbon dioxide generated by the decomposition of sodium bicarbonate. Thereby, the pH of the medium 73 increases.
  • the released carbon dioxide is present in the space inside the packaging bag 8.
  • carbon dioxide is released from the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger 9. Therefore, the concentration of carbon dioxide in the packaging bag 8 increases, and a part of the carbon dioxide is absorbed by the culture medium 73.
  • an equilibrium relationship is established between the release and absorption of carbon dioxide.
  • an increase in the pH of the medium 73 is suppressed, and the pH is stabilized for a long time.
  • the pH of the medium 73 filled in the prefilled syringe 7 can be stably maintained.
  • the prefilled syringe 7 can discharge a predetermined amount of the medium 73. Therefore, in an operation requiring a predetermined amount of the culture medium, the worker tears the packaging bag 8 of the culture medium syringe package 10, takes out the syringe barrel 71 and the plunger 72, assembles the prefilled syringe 7, and pushes the plunger 72. Thereby, a predetermined amount of the culture medium 73 having a stable pH can be easily supplied to a necessary place.
  • the predetermined amount of the culture medium 73 is variously set according to the required amount of various kinds of supply destinations.
  • FIG. 3 shows the relationship between the carbon dioxide concentration and the theoretical pH of the DMEM medium. It is desired that the DMEM medium be maintained at a pH in the range of 7.0 to 7.6. According to FIG. 3, the concentration of carbon dioxide that can maintain the DMEM medium in the pH range of 7.0 to 7.6 is 4 to 25%. Therefore, the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger 9 emits carbon dioxide in such an amount that the carbon dioxide concentration in the packaging bag 8 can be maintained at 4 to 25% in consideration of the amount of carbon dioxide emitted by the culture medium 73. Use something.
  • FIG. 4 shows changes over time of the carbon dioxide concentration in the packaging bag 8 and the pH of the culture medium 73 when the culture medium syringe package 10 does not contain the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger 9.
  • FIG. 5 shows the change over time of the pH of the culture medium 73 in the culture medium packaged package 10 containing the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger 9 of the present invention.
  • the carbon dioxide-generating type oxygen scavenger 9 "Ageless" (trade name, manufactured by Mitsubishi Gas Chemical Co., Ltd.) is used.
  • the data in FIG. 5 shows data for three lots.
  • the pH slightly rises, then falls, and is stable.
  • the pH of the medium 73 filled in the prefilled syringe 7 can be stably maintained.
  • a container such as a bag or a bottle may be used instead of the syringe.
  • the medium container / packaged product of the present invention can easily supply a required amount of a medium having a stable pH, and thus has a great industrial value.

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Abstract

所定量の培地を供給するための培地シリンジ包装品（１０）であって、炭酸水素ナトリウム及びｐＨの影響を受ける重金属塩を含有する所定量の培地が充填されたプレフィルドシリンジ（７）と、プレフィルドシリンジ（７）を密封包装したガスバリア性包装袋（８）と、包装袋（８）内に、プレフィルドシリンジ（７）と共に収容された炭酸ガス発生型脱酸素剤（９）と、からなることを特徴としている。

Description

培地容器包装品
　本発明は、所定量の培地を供給するための培地容器包装品に関する。
　細胞医薬品の開発や製造においては、採取した細胞を培養するために、採取した細胞や血清に対して、無菌的に培地を添加する必要がある。また、採取した細胞等である培養対象の生体試料は、生体試料自体が貴重であったり、使用される添加物等が高価であったりするため、安定した培地を使う必要がある。
特表２０１７－５０４４３８号公報 特許第３２４３３８７号公報 特許第３７３３５８３号公報
　ところで、炭酸水素ナトリウムを含有する培地は、炭酸水素ナトリウムが分解して二酸化炭素を放出することにより、ｐＨが上昇しやすい。ｐＨが上昇した培地は、細胞培養に悪影響を及ぼす。加えて、炭酸水素ナトリウム以外の様々な成分は、ｐＨの上昇により影響を受けてしまうため、ｐＨが上昇した培地は、所望の分化の方向やレベル、必要とされる増殖率にも、悪影響を及ぼす。よって、添加する際の培地は、ｐＨの上昇が抑制されてｐＨが安定していることが、望まれる。ｐＨの上昇を抑制するために、例えば、保存容器の空間を二酸化炭素置換することなどが行なわれているが、この方法では、培地のｐＨを一定に保持してすぐに使用できる状態にすることは、困難である。特に培地に含まれる重金属塩等は、一度ｐＨが上昇してしまうと析出してしまい、細胞培養に悪影響を与えてしまう。
　また、大量の培地から必要量だけの培地を取り出す場合は、面倒であり、しかも、残りの培地にコンタミネーションなどの不具合が生じる恐れがある。よって、培地は、必要量だけを準備しておくことが望まれる。
　本発明は、ｐＨが安定した培地を、必要量だけ、簡便に供給することができる、培地容器包装品を、提供することを目的とする。
　本発明の第１態様は、所定量の培地を供給するための培地容器包装品であって、
　炭酸水素ナトリウム及びｐＨの影響を受ける重金属塩を含有する所定量の培地が充填された充填済容器と、
　前記充填済容器を密封包装したガスバリア性包装袋と、
　前記包装袋内に、前記充填済容器と共に収容された炭酸ガス発生型脱酸素剤と、
　からなることを特徴としている。
　本発明の第２態様は、前記充填済容器に用いられる容器がシリンジであり、前記充填済容器がプレフィルドシリンジである、前記第１態様に記載の培地容器包装品である。
　本発明の第３態様は、前記包装袋内の二酸化炭素濃度が４～２５％に維持されている、前記第２態様に記載の培地容器包装品である。
　本発明の第４態様は、前記培地のｐＨが７．０～７．６に維持されている、前記第２又は第３態様に記載の培地容器包装品である。
　本発明の第５態様は、前記炭酸ガス発生型脱酸素剤が、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸、及びカテコールから選択される、前記第２～第４態様のいずれか一つに記載の培地容器包装品である。
　本発明の第１態様の培地容器包装品によれば、培地が充填済容器に充填されているので、必要量の培地を、コンタミネーション等の不具合を抑えて、簡便に使用することができる。また、炭酸ガス発生型脱酸素剤を使用しているので、包装袋に炭酸ガスを充填した場合に比べて安定したｐＨを維持することが可能となり、ｐＨの影響を受ける重金属塩などの成分の析出を押さえることができ、分化の方向やレベル、必要とされる増殖率を維持することができる。
　本発明の第２態様の培地容器包装品によれば、充填済容器がプレフィルドシリンジであるので、操作が簡単であり、それ故、培地を、所定量だけ、必要な箇所に、簡便に供給できる。
　本発明の第３態様の培地容器包装品によれば、包装袋内の二酸化炭素と培地内の二酸化炭素の気－液平衡を保つことができ、ｐＨの影響を受けるアミノ酸の性質が変化するのを抑え、ｐＨを安定して維持することができる。
　本発明の第４態様の培地容器包装品によれば、培地のｐＨが細胞培養に好適なｐＨであるので、ｐＨの再調整などを行うことなく、簡便に使用することができる。
　本発明の第５態様の培地容器包装品によれば、脱酸素剤が非金属の有機系の炭酸ガス発生型脱酸素剤であるので、金属探知機等を使用することができる。
本発明の一実施形態の培地シリンジ包装品を示す図である。 培地シリンジ包装品の作用を示す図である。 二酸化炭素濃度とＤＭＥＭ培地の理論ｐＨとの関係を示す図である。 培地シリンジ包装品が炭酸ガス発生型脱酸素剤を含んでいない場合における包装袋内の二酸化炭素濃度及び培地のｐＨの経時変化を示す図である。 本発明の培地シリンジ包装品における培地のｐＨの経時変化を示す図である。
　本発明は、所定量の培地を供給するための培地容器包装品であって、炭酸水素ナトリウム及びｐＨの影響を受ける重金属塩を含有する所定量の培地が充填された充填済容器と、充填済容器を密封包装したガスバリア性包装袋と、包装袋内に、充填済容器と共に収容された炭酸ガス発生型脱酸素剤と、からなることを特徴としている。
　ところで、充填済容器に用いられる容器としては、培地を充填できる液密の容器であれば、種々の容器を使用できる。例えば、バッグ、ボトル、シリンジ等を、使用できる。特に、シリンジは、操作性が良いので、コンタミネーション等の不具合を抑えて、必要量の培地を、簡単に供給することができる。容器としてシリンジを用いた場合、培地容器包装品は培地シリンジ包装品であり、充填済容器はプレフィルドシリンジである。
　そこで、以下では、本発明の培地容器包装品の一実施形態である培地シリンジ包装品について、説明する。
［培地シリンジ包装品］
　図１は、本発明の一実施形態の培地シリンジ包装品を示す図である。培地シリンジ包装品１０は、プレフィルドシリンジ７と、プレフィルドシリンジ７を密封包装したガスバリア性包装袋８と、包装袋８内に、プレフィルドシリンジ７と共に収容された炭酸ガス発生型脱酸素剤９と、からなっている。プレフィルドシリンジ７は、炭酸水素ナトリウムを含有する所定量の培地７３が充填されたシリンジバレル７１と、シリンジバレル７１内の培地７３を押し出すためのプランジャー７２とに、分けられて、包装袋８内に収容されている。シリンジバレル７１内において、培地７３は、ガスケット７４によって封止されている。シリンジバレル７１の先端の吐出口は、ゴムやプラスチック等からなる栓７４２によって封止されている。
　シリンジバレル７１及びプランジャー７２を構成する材料としては、例えば、ポリプロピレン、ポリエチレンなどのポリオレフィン系樹脂；及び、ポリ塩化ビニル系樹脂；を含む、一般的な熱可塑性樹脂を、採用できる。なお、そのような樹脂としては、医療用安全性が高く、高圧蒸気滅菌を行う場合には少なくとも１０５℃の温度に耐えるものが、好ましい。
　ガスバリア性包装袋８としては、例えば、エチレンビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、又はナイロンなどで構成された包装袋；又は、これらの素材にシリカやアルミナなどのガスバリア性物質を蒸着処理して構成された包装袋；又は、これらの素材を組み合わせた多層フィルムで構成された包装袋；を採用できる。なお、ガスバリア性とは、通常、酸素透過率が１０ｍｌ／ｍ２／２４時間／１気圧以下、好ましくは１ｍｌ／ｍ２／２４時間／１気圧以下であることを言う。包装袋８は、被包装物すなわちプレフィルドシリンジ７及び炭酸ガス発生型脱酸素剤９を視認できる程度の透明性を有していることが、好ましい。また、細胞培養施設等で使用する場合には、包装袋８は、別の包装袋で更に包装した多重包装の形態としても良い。
　ガスケット７４は、ブチル系合成ゴム又はエラストマーなどでできている。ガスケット７４の、培地７３とは反対側の面７４１には、プランジャー７２の先端７２１をねじ込む穴（図示せず）が形成されている。
　炭酸ガス発生型脱酸素剤９としては、大江化学工業株式会社製の商品名「タモツ（登録商標）Ｄ」及び商品名「タモツ（登録商標）ＶＸ」、三菱ガス化学株式会社製の商品名「エージレス（登録商標）ＧＴ」及び商品名「エージレス（登録商標）ＧＥ」、アイリス・ファインプロダクツ株式会社製の商品名「サンソカット（登録商標）ＧＡ」、ドレンシー株式会社製の商品名「キーピット（登録商標）ＹＣ」などが挙げられる。
　培地７３は、培養する細胞の種類などに応じて適宜選択される。例えば、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）、神経前駆細胞標準培地（ＮＰＢＭ：Ｃｌｏｎｔｅｃｈ社）、αＭＥＭ培地などを、採用できる。ＤＭＥＭの組成の一例を次に示す。
・ＤＭＥＭの組成：〈濃度（ｍｇ／Ｌ）〉
　ＣａＣｌ２（無水物）〈１６０～２４０〉、ＫＣＬ〈３２０～４８０〉、Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ〈０．０８～１．２〉、ＭｇＳＯ４（無水物）〈８０～１２０〉、ＮａＣｌ〈５１２０～７６８０〉、ＮａＨＣＯ３〈２９６０～４４４０〉、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ〈１００～１５０〉、Ｄ－グルコース〈３６００～５４００〉、フェノールレッド〈１２～１８〉、ピルビン酸ナトリウム〈８８～１３２〉、Ｌ－アルギニン・ＨＣｌ〈６７～１０１〉、Ｌ－システイン・２ＨＣｌ〈５０～７６〉、Ｌ－ヒスチジン・ＨＣｌ・Ｈ２Ｏ〈３４～５０〉、Ｌ－イソロイシン〈８４～１２６〉、Ｌ－ロイシン〈８４～１２６〉、Ｌ－リジン・ＨＣｌ〈１１７～１７５〉、Ｌ－メチオニン〈２４～３６〉、Ｌ－フェニルアラニン〈５３～７９〉、Ｌ－セリン〈３４～５０〉、Ｌ－スレオニン〈７６～１１４〉、Ｌ－トリプトファン〈１３～１９〉、Ｌ－チロシン（２ナトリウム塩）〈８３～１２５〉、Ｌ－バリン〈７５～１１３〉、塩化コリン〈３．２～４．８〉、Ｄ－Ｃａ－パントテン酸〈３．２～４．８〉、葉酸〈３．２～４．８〉、ｉ－イノシトール〈５．８～８．６〉、ナイアシンアミド〈３．２～４．８〉、ピリドキサール・ＨＣｌ〈３．２～４．８〉、リボフラビン〈０．３～０．５〉、チアミン・ＨＣｌ〈３．２～４．８〉。
　特に、このような培地に含まれるＣａＣｌ２（無水物）〈１６０～２４０〉、Ｆｅ（ＮＯ３）３・９Ｈ２Ｏ〈０．０８～１．２〉、ＭｇＳＯ４（無水物）等の重金属塩は、細胞培養に重要な成分であるが、ｐＨの影響を受けると析出してしまう。特にｐＨ８より高くなったり急激なｐＨ変化が生じたりすると析出しやすくなる。また、葉酸等は、ｐＨ５より低くなると析出してしまう。
　培地７３には、必要に応じて、血清、栄養因子、増殖因子、成長因子、分化誘導因子、抗生物質、又はアミノ酸などを添加してもよい。これらの物質を添加する場合の濃度は、骨髄細胞の所望の分化の方向やレベル、必要とされる増殖率など、に応じて適宜設定できる。
　栄養因子、増殖因子、成長因子、又は分化誘導因子としては、具体的には、例えば、アスコルビン酸、ニコチンアミドなどのビタミン類；ＮＧＦ、ＢＤＮＦなどの神経栄養因子；ＢＭＰなどの骨形成因子；上皮細胞成長因子、塩基性線維芽細胞成長因子、インスリン様成長因子、ＩＬ－２などのサイトカイン；を挙げることができる。
　抗生物質としては、例えば、ペニシリン、ストレプトマイシンなどを、挙げることができ、これらを、単独で添加してもよく、併用して添加してもよい。抗生物質を添加する場合の濃度に関しては、例えば、ペニシリンとストレプトマイシンとを併用して添加する場合には、それぞれが培地総量の０．５～２％（ｖ／ｖ）、好ましくは０．８～１．２％（ｖ／ｖ）となるように、添加できる。
　アミノ酸としては、例えば、Ｌ-アラニン、Ｌ－アスパラギンサン、Ｌ－システイン、Ｌ-グルタミン、Ｌ－イソロイシン、Ｌ－メチオニン、Ｌ－フェニルアラニン、Ｌ－プロリン、Ｌ－セリン、Ｌ－スレオニン、Ｌ－チロシン、Ｌ－バリン、Ｌ－アスコルビン酸、又はＬ－グルタミン酸などを、挙げることができる。アミノ酸を添加する場合の濃度に関しては、間葉系幹細胞を迅速に増殖させる場合には、例えば、Ｌ-グルタミンを培地総量の０．１～２％（ｗ／ｖ）となるように、添加できる。これらは、細胞の分化の方向やレベル、必要とされる増殖率の、制御に重要であるが、ｐＨの影響を受けやすいという問題がある。特にＬ－グルタミンなどは、ｐＨが７．３より高い又は低いと、一部が分解する性質を有している。
　図２に示されるように、前記構成の培地シリンジ包装品１０においては、培地７３は、炭酸水素ナトリウムを含有しているので、炭酸水素ナトリウムの分解により生じた二酸化炭素を放出する。それにより、培地７３のｐＨが上昇する。放出された二酸化炭素は、包装袋８内の空間に存在することとなる。一方、炭酸ガス発生型脱酸素剤９からは、二酸化炭素が放出される。それ故、包装袋８内の二酸化炭素濃度が上昇し、二酸化炭素の一部が培地７３に吸収されていく。その結果、培地７３においては、二酸化炭素の放出と吸収との間に平衡関係が成立することとなる。これによって、培地７３のｐＨの上昇が抑制されて、ｐＨが長期間安定する。
　すなわち、前記構成の培地シリンジ包装品１０によれば、プレフィルドシリンジ７に充填されている培地７３のｐＨを安定して維持できる。しかも、前記構成の培地シリンジ包装品１０によれば、プレフィルドシリンジ７が所定量の培地７３を吐出できる。したがって、作業者は、所定量の培地を必要とする作業において、培地シリンジ包装品１０の包装袋８を破いてシリンジバレル７１及びプランジャー７２を取り出し、プレフィルドシリンジ７を組立て、プランジャー７２を押し、それによって、ｐＨが安定した培地７３を、所定量だけ、必要な箇所に、簡便に供給できる。
　なお、培地７３の所定量は、多種類の供給先の必要量に応じて、種々設定されている。
（実施例）
　図３は、二酸化炭素濃度とＤＭＥＭ培地の理論ｐＨとの関係を示している。ＤＭＥＭ培地は、ｐＨ７．０～７．６の範囲に維持されることが望まれている。図３によれば、ＤＭＥＭ培地をｐＨ７．０～７．６の範囲に維持できる二酸化炭素濃度は、４～２５％である。したがって、炭酸ガス発生型脱酸素剤９としては、培地７３が放出する二酸化炭素量との兼ね合いにおいて包装袋８内の二酸化炭素濃度を４～２５％に維持できる程度の量の二酸化炭素を放出するものを、用いる。
　図４は、培地シリンジ包装品１０が炭酸ガス発生型脱酸素剤９を含んでいない場合における包装袋８内の二酸化炭素濃度及び培地７３のｐＨの経時変化を示している。図４から明らかなように、この場合には、両者とも、次第に上昇している。一方、図５は、炭酸ガス発生型脱酸素剤９を含んでいる本発明の培地シリンジ包装品１０における培地７３のｐＨの経時変化を示している。炭酸ガス発生型脱酸素剤９としては、三菱ガス化学株式会社製の商品名「エージレス」を用いている。なお、図５のデータは、３ロット分を示している。本発明の培地シリンジ包装品１０によれば、ｐＨは少し上昇した後、下降していき、安定している。以上からも明らかなように、本発明の培地シリンジ包装品１０によれば、プレフィルドシリンジ７に充填されている培地７３のｐＨを安定して維持できる。
（変形例）
　シリンジに代えて、バッグ、ボトル等の容器を、用いてもよい。
　本発明の培地容器包装品は、ｐＨが安定した培地を、必要量だけ、簡便に供給することができるので、産業上の利用価値が大である。
　７　プレフィルドシリンジ
　８　包装袋
　９　炭酸ガス発生型脱酸素剤
　１０　培地シリンジ包装品

Claims (5)

  1. 　所定量の培地を供給するための培地容器包装品であって、
    　炭酸水素ナトリウム及びｐＨの影響を受ける重金属塩を含有する所定量の培地が充填された充填済容器と、
    　前記充填済容器を密封包装したガスバリア性包装袋と、
    　前記包装袋内に、前記充填済容器と共に収容された炭酸ガス発生型脱酸素剤と、
    　からなることを特徴とする培地容器包装品。
  2. 　前記充填済容器に用いられる容器がシリンジであり、前記充填済容器がプレフィルドシリンジである、
    　請求項１記載の培地容器包装品。
  3. 　前記包装袋内の二酸化炭素濃度が４～２５％に維持されている、
    　請求項２記載の培地容器包装品。
  4. 　前記培地のｐＨが７．０～７．６に維持されている、
    　請求項２又は３に記載の培地容器包装品。
  5. 　前記炭酸ガス発生型脱酸素剤が、アスコルビン酸、エリソルビン酸、没食子酸、及びカテコールから選択される、
    　請求項２～４のいずれか一つに記載の培地容器包装品。
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