WO2020027011A1 - ヒダントイン誘導体の固体分散体 - Google Patents

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polymer
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cation
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亮 木下
隆充 植戸
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    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH

Definitions

  • the present invention relates to 1- (3,5-dimethyl-4- (2-((4-oxo-2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1, 3,8-triazaspiro [4.5] deca
  • the present invention relates to a solid dispersion containing -1-en-8-yl) sulfonyl) ethyl) phenyl) -5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dione (hereinafter sometimes referred to as “compound I”).
  • compound I a solid dispersion comprising Compound I, a pharmaceutically acceptable polymer, and a pharmaceutically acceptable cationic species.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing the solid dispersion, a method for producing the solid dispersion, and a method for treating a disease using the pharmaceutical composition.
  • spiroimidazolone derivatives having a specific structure have a useful parathyroid hormone (PTH) -like action (Patent Document 1).
  • PTH parathyroid hormone
  • Patent Document 1 1- (3,5-dimethyl-4- (2-((4-oxo-2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) -1, -1,8-triazaspiro [4.5] dec-1-) En-8-yl) sulfonyl) ethyl) phenyl) -5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dione (compound I) is a compound having a strong PTH-like action and high metabolic stability, and has a parathyroid function.
  • Patent Document 2 It is possible to treat disease states that can be treated by PTH-like effects such as hypotension.
  • PTH-like effects such as hypotension
  • non-invasive systemic or local exposure induces bone and cartilage anabolism, resulting in bone loss in osteoporosis, periodontal disease, alveolar bone loss after tooth extraction, osteoarthritis, articular cartilage loss,
  • Methods for preventing, treating, recovering, and promoting healing of osteoporosis, achondroplasia, hypochondrosis, osteomalacia, fractures, and the like are also possible (Patent Document 3).
  • Non-patent Documents 1 to 4 In order to improve the solubility of a drug, a solid dispersion containing a poorly soluble compound and a polymer compound has been prepared (Non-patent Documents 1 to 4).
  • Patent Document 4 discloses a solid dispersion containing an ionic drug, a cationic species, and a dispersing polymer.
  • Patent Document 4 a class of compounds that are difficult to form the solid dispersion itself, i.e., compounds with low water solubility and very low solubility in volatile solvents used to form spray solutions.
  • the problem to be solved is to easily form a solid dispersion for the class.
  • Compound I is useful as a pharmaceutical compound as described above, but is poorly water-soluble and needs to be improved in water solubility.
  • the present inventors have found that, when compound I is used as a crystal of a compound salt such as a besylate, for example, the solubility in water can be improved by several tens of times as compared with a crystal of a free form.
  • the besylate salt of Compound I despite having high water solubility, does not sufficiently increase the drug's bioavailability, ie, blood concentration, when used in vivo.
  • the present invention is directed to the problem that compound I is poorly water-soluble and that it is desired to use it at a high dose, so that the solubility in the gastrointestinal tract is so high that it cannot be solved by conventional techniques. It is an object of the present invention to provide a preparation having a high absorbency.
  • the present inventors have conducted repeated studies, and as a result of preparing a solid dispersion, adding a cationic species to the compound I and the polymer during the preparation of the solid dispersion to prepare a solid dispersion. It has been found that it exhibits higher solubility and associated absorption in the gastrointestinal tract as compared to conventional solid dispersions and those of various salt crystals.
  • the present invention includes the following.
  • the pharmaceutically acceptable polymer is at least one polymer selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copovidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hypromellose acetate succinate, and methacrylic acid copolymer LD.
  • steps (ii) and (iii) each include the following steps; (Ii-a) mixing the compound I, the pharmaceutically acceptable polymer, and the base providing the pharmaceutically acceptable cationic species with a solvent to prepare a mixed solution; and (iii-a) Removing the solvent from the mixed solution obtained in the step (ii-a).
  • step (iii-a) includes a step of removing the solvent by spray drying and drying.
  • the present invention relates to a poorly water-soluble compound 1- (3,5-dimethyl-4- (2-((4-oxo-2- (4- (trifluoromethoxy)) having a strong PTH-like action and high metabolic stability.
  • Phenyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] dec-1-en-8-yl) sulfonyl) ethyl) phenyl) -5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dione This has enabled a significant improvement and a corresponding improvement in absorption in the digestive tract.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a dissolution test of a solid dispersion measured in Comparative Examples 1 and 2.
  • the vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of performing a dissolution test of a solid dispersion, which were measured in Comparative Examples 3 to 5.
  • the vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 3 is a graph showing the results of performing a dissolution test of a solid dispersion, which were measured in Examples 1 to 3 and Comparative Examples 6 and 7.
  • FIG. 4 is a graph showing the results of a dissolution test of a solid dispersion measured in Examples 4 to 6 and Comparative Example 8. The vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 5 is a graph showing the results of performing a dissolution test of a solid dispersion, which was measured in Examples 1, 7, and 8. The vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 4 is a graph showing the results of a dissolution test of a solid dispersion measured in Examples 4 to 6 and Comparative Example 8. The vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 5 is a graph showing the results of performing a dissolution test of a solid dispersion, which was measured in Examples 1, 7, and 8. The vertical axi
  • FIG. 6 is a graph showing the results of the dissolution test of the solid dispersion, measured in Examples 7, 9, and 10.
  • the vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 7 is a graph showing the results of the dissolution test of the solid dispersion, measured in Examples 11 and 12.
  • the vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 8 is a graph showing the results of the dissolution test of the solid dispersion measured in Examples 13 and 14.
  • the vertical axis indicates the elution concentration of compound I ( ⁇ g / mL), and the horizontal axis indicates time (minutes).
  • FIG. 9 is a powder X-ray pattern (X-ray source: Cu K ⁇ 1 ) of the free form I crystal of the compound I.
  • the vertical axis indicates the intensity, and the horizontal axis indicates the angle (2 ⁇ ).
  • FIG. 10 is an X-ray powder pattern (X-ray source: Cu K ⁇ 1 ) of the free form II crystal of compound I.
  • the vertical axis indicates the intensity, and the horizontal axis indicates the angle (2 ⁇ ).
  • Compound I The compound contained in the solid dispersion of the present invention has the following structural formula: 1- (3,5-dimethyl-4- (2-((4-oxo-2- (4- (trifluoromethoxy) phenyl) phenyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] dec-1-en-8-yl) sulfonyl) ethyl) phenyl) -5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dione (compound I).
  • Compound I can be produced, for example, by the method described in Example 3 (Compound 7) of WO2014 / 092061.
  • the free form I crystal of Compound I (Preparation Example 1) has a water solubility of less than 1 ⁇ g / mL (37 ° C.) at pH 6 to 7, and an organic solvent solubility at room temperature of, for example, 80 mg / mL or more in THF. And having pKa values of 8 and 10.
  • the compound I used in the present invention has extremely low solubility in water, but has relatively high solubility in an organic solvent. Therefore, Compound I does not cause any particular problem in the process of producing a solid dispersion using an organic solvent.
  • Compound I used in the present invention includes all isotopes of Compound I.
  • the isotope of the compound I is obtained by replacing at least one atom with an atom having the same atomic number (proton number) and a different mass number (sum of the number of protons and neutrons).
  • Examples of isotopes included in compound I include a hydrogen atom, a carbon atom, a nitrogen atom, an oxygen atom, a sulfur atom, and a fluorine atom, and are 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, and 17, respectively. O, 18 O, 35 S, 18 F and the like.
  • radioactive isotopes that decay by emitting radioactivity, such as 3 H and 14 C, are useful in a tissue distribution test of a drug or a compound in the body.
  • Stable isotopes are safe to use because they do not decay, have little change in abundance, and have no radioactivity.
  • the isotope of compound I can be converted by a conventional method by replacing the reagent used in the synthesis with a reagent containing the corresponding isotope.
  • polymers that can be used in the solid dispersions according to the invention should be pharmaceutically acceptable and have at least some solubility in aqueous solutions at physiologically relevant pH (eg 1-8). Are preferred. Almost any polymer that has a water solubility of at least about 0.1 mg / mL over at least a portion of the pH range of 1-8 may be suitable. Examples of the polymer that can be used in the present invention include the following nonionic polymers (neutral polymers) or ionic polymers.
  • the term "pharmaceutically acceptable” in the term “pharmaceutically acceptable polymer” is used in the sense commonly used in the art, for example, as a medicament for a subject to which the medicament is administered. Means substantially no side effect or toxicity in the normal range of use. The same applies to “pharmaceutically acceptable cationic species", “pharmaceutically acceptable surfactants” and the like.
  • Nonionic polymer examples of the polymer that can be used in the present invention include a nonionic polymer (neutral polymer). That is, the polymer preferably has substantially no ionic functional group.
  • “Substantially free of ionic functional groups” means that the number of ionic groups covalently bonded to the polymer is less than about 0.05 milliequivalents per gram of polymer. Preferably, the number is less than about 0.02 meq / g neutral polymer.
  • “Ionic functional group” means a functional group that is at least about 10% ionized over at least a portion of the physiologically relevant pH range of 1-8. Such groups have a pKa value of about 0-9.
  • Neutral polymers that can be used in the present invention include, for example, neutral non-cellulosic polymers.
  • neutral non-cellulosic polymers include, for example, vinyl polymers and copolymers having at least one substituent selected from groups including hydroxyl, alkylacyloxy, and cyclic amide; at least one hydrophilic hydroxyl-containing polymer.
  • a vinyl copolymer of a repeating unit and at least one hydrophobic alkyl- or aryl-containing repeating unit polyvinyl alcohol; a polyvinyl alcohol having at least a portion of the repeating unit in a non-hydrolyzed (vinyl acetate) form; a polyvinyl alcohol polyvinyl acetate copolymer; Polyvinylpyrrolidone; Copovidone; Acrylate and methacrylic acid copolymer; Polyethylene polyvinyl alcohol copolymer; Polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymer (also called poloxamer) And the like.
  • cellulosic is meant a cellulose polymer in which at least a portion of the hydroxyl groups on the saccharide repeating unit have been modified by reaction with a compound to form an ester or ether substituent.
  • Examples of such a neutral cellulose-based polymer include hydroxypropylmethylcellulose acetate (HPMCA), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), methylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylcellulose acetate, and hydroxyethylcellulose. Ethyl ethyl cellulose and the like can be mentioned.
  • polymers that can be used in the present invention include neutralized acidic polymers.
  • the neutralized acidic polymers are described in more detail in U.S. Published Patent Application No. US2003-0054038, filed June 17, 2002, entitled "Pharmaceutical ⁇ Compositions ⁇ of ⁇ Drugs ⁇ and ⁇ Neutralized ⁇ Acidic ⁇ Polymers".
  • the relevant disclosure portion of the above-mentioned application patent is incorporated herein by reference.
  • acidic polymer is meant any polymer having a significant number of acidic moieties. Generally, a significant number of acidic moieties will be about 0.05 meq or more acidic moieties per gram of polymer.
  • an “acidic moiety” includes any functional group that is sufficiently acidic to be able to at least partially donate hydrogen cations to water when contacted or dissolved in water, and thus to increase the hydrogen ion concentration.
  • This definition includes any functional group or "substituent” that has a pKa of less than about 10 (also called when the functional group is covalently attached to the polymer).
  • Neutralized acidic polymer means any acidic polymer in which a substantial portion of the "acidic moiety” or “acidic substituents” is “neutralized”, ie, exists in a deprotonated form.
  • the "degree of neutralization” ⁇ of a polymer substituted with a monoprotic acid is defined as the fraction of acidic moieties on the polymer that have been neutralized, ie, deprotonated by a base.
  • ⁇ is at least about 0.01 (or 1%), more preferably at least about 0.1 (10%), and even more so that the acidic polymer is considered a “neutralized acidic polymer”. It should preferably be at least about 0.5 (50%), most preferably at least 0.9 (90%) (meaning that at least 90% of the acidic moieties are neutralized).
  • Examples of the acidic polymer which can be used in the neutralized form in the present invention include, for example, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose ethyl phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (Also referred to as hypromellose acetate succinate) (HPMCAS), hydroxypropyl methyl acetate maleate, hydroxypropyl methyl trimellitate, carboxymethyl ethyl cellulose, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinyl alcohol acetate phthalate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (preferably Is from 1:99 mass ratio 9: 1), methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer (preferably the weight ratio one ninety-nine 99: 1), and methacrylic
  • a neutralized acidic polymer can be formed by any conventional method known in the art that provides a desired degree of neutralization.
  • acidic polymers are neutralized by adding a sufficient amount of a base to a solution or composition containing the acidic polymer.
  • a base is added to a solution of the acidic polymer to neutralize the acidic functional groups of the polymer.
  • Suitable bases that can be used to neutralize the acidic polymer include those listed above for the cationic species present in the solid dispersions of the present invention.
  • the base utilized for neutralization of the polymer includes, for example, the same base used to provide the cationic species present in the solid dispersion of the present invention.
  • the polymer that can be used in the present invention may be, for example, an ionic polymer. That is, the polymer has substantially ionic functional groups and is at least about 10% ionized over at least a portion of the physiologically relevant pH range of 1-8.
  • Ionic polymers are generally classified as acidic polymers and basic polymers at the pH range in which they are ionized.
  • the acidic polymer (or enteric polymer) is a polymer having a property of being soluble in a neutral or alkaline solution
  • the basic polymer is a polymer having a property of being soluble in an acidic or neutral solution.
  • the acidic polymer specifically, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl cellulose ethyl phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methyl Acetate maleate, hydroxypropylmethyl trimellitate, carboxymethylethylcellulose, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinyl alcohol acetate phthalate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer (preferably mass ratio 1:99 to 99: 1), methacrylic acid / methacrylic acid Methyl copolymer (preferably mass ratio 1: 9 to 99: 1), and methacrylic acid copolymers and the like, has a property that would later transition to middle from the top of the small intestine from the stomach, promptly elution begins.
  • HPMCAS
  • the polymer exhibit a property of dissolving in a phosphate buffer solution of pH 6.8 within 120 minutes.
  • the basic polymer include aminoalkyl methacrylic acid copolymer E, polyvinyl acetal diethylaminoacetate, and the like, which have a property that elution starts quickly under acidic conditions in the stomach.
  • the polymer exhibit the property of dissolving within 120 minutes in the first solution of the dissolution test at pH 1.2.
  • a blend of the above-mentioned polymers can also be used. That is, the term "polymer” may include blends of polymers in addition to a single type of polymer.
  • the polymer in the solid dispersion of the present invention, can be selected from the group consisting of a neutral polymer, an ionic polymer, or a mixture thereof.
  • the polymer that can be used in the present invention includes: (1) vinyl polymers and copolymers having at least one substituent selected from groups including hydroxyl, alkylacyloxy, and cyclic amide, which are neutral polymers; Vinyl copolymers of at least one hydrophilic hydroxyl-containing repeating unit and at least one hydrophobic alkyl- or aryl-containing repeating unit; polyvinyl alcohol; polyvinyl having at least a portion of the non-hydrolyzed (vinyl acetate) -type repeating unit.
  • preferred polymers that can be used in the present invention include polymers selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copovidone, polyvinyl alcohol, cellulosic polymers, methacrylic acid methacrylic acid copolymers. More preferably, the polymer includes a polymer selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copovidone, polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, hypromellose acetate succinate, and methacrylic acid copolymer LD.
  • the polymer includes a polymer selected from the group consisting of polyvinylpyrrolidone, copovidone, hydroxypropylcellulose, and methacrylic acid copolymer LD. Particularly preferably, the polymer includes polyvinylpyrrolidone.
  • polyvinylpyrrolidone specifically, for example, polyvinylpyrrolidone commercially available under a trade name such as Kollidon # 30 or 90F can be used.
  • copovidone specifically, for example, copovidone commercially available under a trade name such as Kollidon VA64 can be used.
  • polyvinyl alcohol specifically, for example, a polyvinyl alcohol commercially available under a trade name such as Parteck @ MXP can be used.
  • hydroxypropylcellulose specifically, for example, hydroxypropylcellulose commercially available under a trade name such as Nisso HPC-SL can be used.
  • methacrylic acid copolymer LD specifically, for example, a methacrylic acid copolymer LD commercially available under a trade name such as Eudragit L100-55 can be used.
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • HPMCAS hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • Solid dispersion according to the cationic species present invention contains a cationic species that are pharmaceutically acceptable.
  • the cationic species can be provided by a base co-dissolved with Compound I.
  • the “base” preferably has a pKa value larger than that of compound I. Since the lower pKa value of Compound I is about 8, the bases that can be used in the present invention preferably have a pKa value of more than about 9, more preferably more than about 10, and most preferably more than about 11. It is desirable to have
  • the term pKa is used in its conventional form. That is, pKa is the negative logarithm of the ionization constant of the acid. Unless otherwise stated, pKa is assumed to be measured in distilled water at 25 ° C.
  • Bases that can be used in the present invention include, for example, hydroxides such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, magnesium hydroxide, ammonium hydroxide, and choline hydroxide; oxides such as magnesium oxide and Calcium oxide; amines such as tris (hydroxymethyl) aminomethane, ethanolamine, diethanolamine, N-methylglucamine, glucosamine, ethylenediamine, N, N'-dibenzylethylenediamine, N-benzyl-2-phenethylamine, cyclohexylamine, cyclopentyl Amines, diethylamine, isopropylamine, diisopropylamine, dodecylamine, and triethylamine; proteins, such as gelatin; amino acids, such as lysine, arginine, guanine, glycine Emissions, and the like adenine.
  • hydroxides such as sodium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydrox
  • the pharmaceutically acceptable cation species is not particularly limited as long as it is used as a medicament.
  • the cation species is the following cations: potassium, sodium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium, Benzathine (N, N'-dibenzylethylenediamine), choline, diethanolamine, ethylenediamine, meglumine (N-methylglucamine), benetamine (N-benzylphenethylamine), diethylamine, piperazine, tromethamine (2-amino-2-hydroxymethyl- 1,3-propanediol), procaine and mixtures thereof.
  • the cationic species is selected from the group consisting of potassium, sodium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium cations, and mixtures thereof.
  • the cationic species is preferably selected from one or more cationic species supplied by a base having a pKa value of 11 or more. More preferably, the cation species is one or more selected from the group consisting of cations of sodium, potassium and arginine. Most preferably, the cationic species is a sodium cation.
  • a preferred combination of a pharmaceutically acceptable polymer and a cationic species is, for example, the polymer is polyvinylpyrrolidone, and the cationic species is a cation of sodium, potassium, arginine, and the like. And more preferably, for example, the following: The polymer is polyvinylpyrrolidone and the cationic species is a sodium cation; In another embodiment, the polymer is polyvinylpyrrolidone and the cationic species is a potassium cation; or in another embodiment, the polymer is polyvinylpyrrolidone and the cationic species is an arginine cation.
  • Another preferred combination includes when the polymer is copovidone and the cationic species is selected from the group consisting of cations of sodium, potassium, arginine, and mixtures thereof, more preferably, for example;
  • the polymer is copovidone and the cationic species is a sodium cation;
  • the polymer is copovidone and the cationic species is a potassium cation; or in another embodiment, the polymer is copovidone and the cationic species is an arginine cation.
  • polymer is polyvinyl alcohol and the cationic species is selected from the group consisting of sodium, potassium, arginine cations, and mixtures thereof, and more preferably, for example, the following:
  • the polymer is polyvinyl alcohol and the cationic species is a sodium cation;
  • the polymer is polyvinyl alcohol and the cationic species is a potassium cation; or in another embodiment, the polymer is polyvinyl alcohol and the cationic species is an arginine cation.
  • Another preferred combination includes when the polymer is hydroxypropylcellulose and the cationic species is selected from the group consisting of cations of sodium, potassium, arginine, and mixtures thereof, more preferably, for example, including:
  • the polymer is hydroxypropylcellulose and the cationic species is sodium cation;
  • the polymer is hydroxypropylcellulose and the cationic species is a potassium cation; or in another embodiment, the polymer is hydroxypropylcellulose and the cationic species is an arginine cation.
  • the polymer is hypromellose acetate succinate and the cationic species is selected from the group consisting of sodium, potassium, arginine cations, and mixtures thereof, and more preferably, for example, Include;
  • the polymer is hypromellose acetate succinate and the cationic species is sodium cation;
  • the polymer is hypromellose acetate succinate and the cationic species is a potassium cation; or in another embodiment, the polymer is hypromellose acetate succinate and the cationic species is an arginine cation.
  • the polymer is a methacrylic acid copolymer LD and the cationic species is selected from the group consisting of sodium, potassium, arginine cations, and mixtures thereof, and more preferably, for example, the following: ;
  • the polymer is a methacrylic acid copolymer LD and the cationic species is a sodium cation;
  • the polymer is a methacrylic acid copolymer LD and the cationic species is a potassium cation; or in another embodiment, the polymer is a methacrylic acid copolymer LD and the cationic species is an arginine cation.
  • the solid dispersion according to the present invention and the pharmaceutical composition containing the same may further contain a surfactant.
  • the surfactant may be co-dispersed in the solid dispersion of the present invention, or may be mixed (blended) outside the solid dispersion similarly to other additives.
  • Surfactants that can be used in the present invention are pharmaceutically acceptable surfactants.
  • surfactant means a substance having both a hydrophilic group and a hydrophobic group in a molecule, and includes an ionic surfactant and a nonionic surfactant.
  • An ionic surfactant means an ionic surfactant which is ionized to become an ion (charged atom or atomic group) when dissolved in water. Ionic surfactants are further classified into anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants, depending on the charge of the ions generated.
  • nonionic surfactant examples include sugar ester type surfactants such as sorbitan fatty acid ester (C12-18), polyoxyethylene (POE) sorbitan fatty acid ester (C12-18), and sucrose fatty acid ester; Fatty acid ester type such as ester (C12-18), POE resin acid ester, POE fatty acid diester (C12-18); alcohol type such as POE alkyl ether (C12-18); POE alkyl (C8-12) phenyl ether, POE Alkyl phenol type surfactants such as dialkyl (C8-12) phenyl ether and POE alkyl (C8-12) phenyl ether formalin condensate; polyoxyethylene / polyoxypropylene block polymer, alkyl (C12-18) polyoxy Polyoxyethylene / polyoxypropylene block polymer type surfactants such as ethylene / polyoxypropylene block polymer ether; POE alkylamines (C12-18), alkylamines
  • polyoxyl stearate 40 As the nonionic surfactant, polyoxyl stearate 40, sorbitan trioleate, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 35 castor oil, lauro are preferred.
  • polyoxyethylene stearate 40 As the nonionic surfactant, polyoxyl stearate 40, sorbitan trioleate, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 35 castor oil, lauro are preferred.
  • TPGS tocopherol polyethylene glycol succinate
  • anionic surfactant examples include alkyl sulfate (C12-18), POE alkyl ether sulfate (C12-18), POE alkylphenyl ether sulfate (C12-18), POE benzyl (or styryl) phenyl (or phenyl).
  • Sulfate surfactants such as phenyl) ether sulfate, polyoxyethylene, and polyoxypropylene block polymer sulfate; paraffin (alkane) sulfonate (C12-22), alpha olefin sulfonate (C14-16), dialkyl sulfosuccinate (C8- 12), alkylbenzene sulfonate (C12), mono- or dialkyl (C3-6) naphthalene sulfonate, naphthalene sulfonate-formalin condensate, (C8-12) diphenyl ether disulfonate, lignin sulfonate, POE alkyl (C8-12) phenyl ether sulfonate, POE alkyl (C12-18) ether sulfosuccinic acid half ester and other sulfonate type surfactants; fatty acid salts (C12-18)
  • anionic surfactant preferably, monoalkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, sodium tetradecyl sulfate, sodium hexadecyl sulfate, sodium octadecyl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, sodium lauroyl sarcosine, sodium dodecyl benzene sulfonate And the like.
  • monoalkyl sulfates such as sodium lauryl sulfate, sodium tetradecyl sulfate, sodium hexadecyl sulfate, sodium octadecyl sulfate, dioctyl sodium sulfosuccinate, sodium lauroyl sarcosine, sodium dodecyl benzene sulfonate And the like.
  • two or more surfactants may be used in combination at an appropriate ratio.
  • More preferred surfactants include monoalkyl sulfates, sorbitan trioleate, polyoxyethylene (105) polyoxypropylene (5) glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, polyoxyl 35 castor oil, and dioctyl sodium sulfosuccinate. And sodium lauroyl sarcosine, sodium dodecylbenzenesulfonate, a surfactant selected from the group consisting of tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) and mixtures thereof.
  • TPGS tocopherol polyethylene glycol succinate
  • More preferred surfactants are selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil 60, tocopherol polyethylene glycol succinate (TPGS) and mixtures thereof, and particularly preferred surfactants are sodium lauryl sulfate. No.
  • Solid Dispersion The solid dispersion according to the present invention comprises Compound I, a pharmaceutically acceptable polymer, and a pharmaceutically acceptable cationic species.
  • solid dispersion means that at least a part of the drug is dispersed in the polymer. Such solid dispersions are sometimes referred to in the art as “molecular dispersions” or “solid solutions” of the drug in the polymer.
  • crystal means a special solid form of a compound that exhibits long-range order in three dimensions.
  • “Amorphous” refers to a material that does not have long-range three-dimensional ordering, not only materials that are essentially disordered, but also some ordering (where the order is less than three-dimensional and / or spans only a short distance). Material that can have Another term for an amorphous form of a material is the "amorphous" form of the material.
  • Compound I can take either crystalline or amorphous form.
  • Compound I is at least about 90% by weight, and more preferably at least about 95% by weight, of the total weight of Compound I is amorphous.
  • the amount of Compound I in crystalline form in the solid dispersion preferably does not exceed about 10% by weight, more preferably does not exceed about 5% by weight of the total weight of Compound I.
  • the amount of crystalline and amorphous Compound I can be determined by techniques known in the art, such as powder X-ray diffraction (XRPD), scanning electron microscopy (SEM) analysis, solid state NMR, or differential scanning calorimetry (DSC). Such thermal techniques, or any other standard quantitative measurement method.
  • XRPD powder X-ray diffraction
  • SEM scanning electron microscopy
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Amorphous compound I in solid dispersion may be present in several phases. For example, it may exist as a single phase of Compound I, or as a solid solution uniformly dispersed throughout the polymer, or as any combination of these states or a state in between.
  • compound I and the polymer are in the form of a solid solution.
  • the solid solution is thermodynamically stable, wherein compound I is said to be dispersed, ie, dissolved, in the polymer in molecules.
  • Tg glass transition temperatures
  • Tg is the characteristic temperature at which a glassy material is gradually heated to undergo a relatively rapid (ie, 10-100 seconds) physical change from a glassy state to a rubbery state.
  • the Tg of an amorphous material, such as a polymer or solid dispersion can be measured by several techniques, for example, a dynamic mechanical analyzer (DMA), a dilatometer, a dielectric analyzer, and a DSC.
  • DMA dynamic mechanical analyzer
  • the exact values measured by each technique can vary somewhat, but usually fall within the range of 10 ° C to 30 ° C from each other.
  • the amount of Compound I in the single amorphous phase in the dispersion is generally less than about 10% by weight and the dispersion is substantially uniform. Is supported.
  • the solid dispersion exhibits at least one Tg different from the respective Tg of the compound I and the polymer used, and at least a part of the compound I and the polymer are present as a solid solution.
  • the Tg of the solid dispersion is preferably higher from the viewpoint of physical stability. Friesen, 5, Mol. Pharm. According to (2008) et al., The time required for a solid dispersion to undergo 5% phase separation increases about 10-fold for each 10 ° C. increase in Tg, and the Tg of the solid dispersion is higher than the storage temperature. If the temperature is higher than about 30 ° C., it is reported that at the storage temperature, 5% of phase separation does not occur for at least 2 years (it can be said that it is physically stable). For example, assuming a storage temperature of 30 ° C., if the solid dispersion has a Tg of at least 60 ° C. or higher, preferably 80 ° C. or higher, and more preferably 100 ° C. or higher, physical stability will be maintained over a long storage period. We can expect that we can maintain.
  • the content ratio of the compound I and the polymer depends on the properties of the polymer and is not particularly limited, but the compound I: polymer (weight ratio) preferably varies widely from about 1: 100 to about 3: 1. (For example, when the compound I is composed of only the compound I and the polymer, the content of the compound I is 1% to 75% by weight).
  • Compound I: the polymer (weight ratio) is more preferably from about 1: 9 to about 2: 1, more preferably from about 1: 9 to about 1: 1, and even more preferably from about 1: 5 to about 1: 1, Particularly preferred is a range from about 1: 2 to about 1: 1.
  • the content ratio between the compound I and the cationic species is not particularly limited.
  • the molar ratio of the cationic species to the compound I in the composition is preferably 0.8 or more.
  • the molar ratio of Compound I: cationic species is more preferably from about 1: 0.8 to 1:10, even more preferably from about 1: 1 to 1: 5, particularly preferably from about 1: 1 to 1: 2. It is preferred that the cation species be present in a slightly smaller, equal or excess amount to Compound I in a molar ratio.
  • the solid dispersion according to the present invention preferably contains at least about 1% by weight of the compound I based on the total weight of the solid dispersion. In another aspect, more preferably, the solid dispersion comprises at least about 5%, at least about 10%, at least about 15%, at least about 20% by weight of Compound I, based on the total weight of the solid dispersion. %, At least about 25%, at least about 30%, at least about 35%, at least about 40%, at least about 45%, at least about 50% by weight.
  • the content ratio of the compound I and the surfactant depends on the characteristics of the surfactant and is not particularly limited, but the compound I: surfactant (weight ratio) is preferable. Can vary widely from about 1: 5 to about 5: 1. Compound I: surfactant (weight ratio) more preferably ranges from about 1: 3 to about 3: 1, more preferably from about 1: 2 to about 2: 1.
  • the solid dispersion according to the present invention may be composed of a plurality of particles.
  • Each of the particles comprises Compound I, a pharmaceutically acceptable polymer and a pharmaceutically acceptable cationic species.
  • This is a different form than a simple physical mixture of Compound I particles and polymer particles.
  • the solid dispersion consists of a plurality of particles, each particle comprising Compound I, a pharmaceutically acceptable cationic species, and a pharmaceutically acceptable polymer.
  • compound I, the cationic species, and the polymer are in the form of a solid solution.
  • the method for producing a solid dispersion according to the present invention (I) The following structural formula: Providing a compound I having the formula I, a pharmaceutically acceptable polymer, and a base that provides a pharmaceutically acceptable cationic species; (Ii) mixing the compound I, the pharmaceutically acceptable polymer, and a base that provides the pharmaceutically acceptable cationic species; and (iii) the compound I, the pharmaceutically acceptable polymer. And obtaining a solid dispersion comprising the pharmaceutically acceptable cationic species.
  • steps (ii) and (iii) each preferably include the following steps; (Ii-a) mixing the compound I, the pharmaceutically acceptable polymer, and the base providing the pharmaceutically acceptable cationic species with a solvent to prepare a mixed solution; and (iii-a) Removing the solvent from the mixed solution obtained in step (ii-a).
  • the step (iii-a) preferably includes a step of removing the solvent by spray drying and drying.
  • the solid dispersion of the present invention contains at least three components of compound I, a pharmaceutically acceptable polymer, and a pharmaceutically acceptable cationic species.
  • the supply form of the compound I is not particularly limited.
  • compound I may be supplied in a solid dispersion as a free form.
  • Compound I may be supplied as a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof.
  • Examples of the salt include an inorganic acid salt, an organic acid salt, an inorganic basic salt, an organic basic salt, an acidic or basic amino acid salt, and the like.
  • Preferred examples of the inorganic acid salt include, for example, hydrochloride, hydrobromide, sulfate, nitrate, phosphate and the like.
  • Preferred examples of the organic acid salt include, for example, acetate, succinate, fumarate Acid salt, maleate, tartrate, citrate, lactate, stearate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate and the like.
  • Preferred examples of the inorganic base salt include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, aluminum salt, and ammonium salt.
  • Preferred examples of the organic base salt Examples include diethylamine salt, diethanolamine salt, meglumine salt, N, N-dibenzylethylenediamine salt and the like.
  • Preferred examples of the acidic amino acid salt include, for example, aspartate and glutamate.
  • Preferred examples of the basic amino acid salt include, for example, arginine, lysine, and ornithine.
  • the compound I used in the present invention When the compound I used in the present invention is left in the air, it may absorb water and become a hydrate, and such a hydrate can also be used as a raw material of the compound I.
  • compound I used in the present invention may absorb some other solvent to form a solvate, and such a solvate can also be used as a raw material of compound I.
  • compound I is preferably supplied as a free form.
  • Such a compound I can be obtained by the method described in WO 2014/092061 or the like.
  • the compound I may be supplied in a crystalline or amorphous form.
  • the crystal of the compound I includes a polymorph, but any one of the crystalline forms is a single crystal. Or supplied as a mixture in crystalline form.
  • the present inventors have found that several polymorphs exist in the free form of Compound I used in the present invention.
  • the crystalline polymorph for example, in a powder X-ray diffraction pattern, peaks are found at diffraction angles (2 ⁇ ) of 14.4 °, 15.3 °, 16.6 °, and 18.7 ° ( ⁇ 0.2 °). And a diffraction angle (2 ⁇ ) of 7.9 °, 13.5 °, 15.9 °, 21.8 ° ( ⁇ 0.2 °). ) (Hereinafter, referred to as “form II crystal”).
  • the above-mentioned cation species can be used, and the base providing the pharmaceutically acceptable cation species is supplied in the form of a solid or a solution containing a base in the step (i). can do.
  • the preferred base and cation species those similar to the aforementioned base and cation species can be preferably used.
  • the above-mentioned polymer can be used, and the polymer can be supplied in the step (i) as a solid or after being dissolved in a solvent in advance.
  • the preferable polymer those similar to the aforementioned polymers can be preferably used.
  • the solid dispersion according to the present invention further contains a surfactant
  • the above-described surfactant can be used.
  • the surfactant may be used as a solid or dissolved in a solvent in advance. Can be supplied.
  • the preferred surfactant those similar to the aforementioned surfactants can be preferably used.
  • any conventional method in which at least a part of compound I is in an amorphous state can be used.
  • solvent processes include non-solvent precipitation, lyophilization, spray coating. And spray drying.
  • a heat melting and kneading method (HME) or the like can be used.
  • a mixture pulverization or the like can be used.
  • the solvent process generally involves dissolving at least a portion of the drug, at least a portion of one or more polymer components, and at least a portion of a base that provides one or more cationic species in a common solvent.
  • solvent is used broadly and includes mixtures of solvents.
  • common is meant herein that the solvent (which may be a mixture of compounds) dissolves at least a portion of the drug and the polymer (s).
  • the solvent dissolves essentially all drugs, all polymers and all bases.
  • Solvents suitable for solvent treatment can be any compound in which the drug, polymer and base are mutually soluble.
  • the solvent is also volatile with a boiling point of 150 ° C. or less.
  • the solvent should be relatively low-toxic and should be removed from the solid dispersion to an acceptable level according to the International Conference on Harmonization (ICH) guidelines. Removal of solvent to this level may require the next processing step, such as tray drying.
  • ICH International Conference on Harmonization
  • Suitable solvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, iso-propanol and butanol; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl iso-butyl ketone; esters such as ethyl acetate and propyl acetate; and various other solvents; Examples include acetonitrile, methylene chloride, toluene, 1,1,1-trichloroethane, and tetrahydrofuran. Low volatility solvents such as dimethylacetamide or dimethylsulfoxide can also be used in small amounts in mixtures with volatile solvents.
  • solvents such as 50% methanol and 50% acetone can be used as well as mixtures with water.
  • Suitable solvents are ethanol, methanol, acetone, tetrahydrofuran, ethyl acetate, mixtures of these with water, and mixtures thereof.
  • the present compound I is well soluble in acetone and tetrahydrofuran.
  • 50 mg / mL or more in a mixture of acetone and water (95: 5 by volume) 80 mg / mL or more in tetrahydrofuran, and a mixture of tetrahydrofuran and methanol (95: 5 by volume).
  • tetrahydrofuran and a mixed solution thereof can be said to be suitable solvents.
  • the solvent is removed by evaporation or by mixing with a non-solvent.
  • exemplary methods include spray drying, spray coating (pan coating, fluidized bed coating, etc.), lyophilization and dissolving a solution of drug, polymer, base in CO 2 , hexane, heptane, water at the appropriate pH, or any other Precipitation by rapid mixing with non-solvents.
  • a substantially uniform solid dispersion is obtained.
  • it is generally desirable to rapidly remove the solvent from the solution such as by spraying the solution to quickly solidify the drug and polymer.
  • Spray drying solvent can be removed by spray drying.
  • spray drying is conventionally used and broadly refers to a method that involves breaking up (spraying) a liquid mixture into droplets in a spray drying apparatus and rapidly removing the solvent from the mixture. In the spray drying device, a strong driving force for evaporating the solvent from the droplet is working.
  • Spray drying methods and spray drying equipment are generally described in Perry's Chemical Engineers' Handbook, pages 20-54 to 20-57 (6th edition, 1984). Further details regarding spray drying methods and equipment can be found in Marshall, "Atomization and Spray-Drying," 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) and Masters, Spray Drying Handbook (4th edition, 1985).
  • Strong driving force for solvent evaporation is generally provided by maintaining the partial pressure of the solvent in the spray drying device much lower than the vapor pressure of the solvent at the temperature of the droplets to be dried. This includes (1) maintaining the pressure in the spray dryer at a partial vacuum (eg, 0.01 to 0.50 atm); or (2) mixing the droplets with warm drying gas; or (3) (1) And (2). Further, at least a portion of the heat required for evaporation of the solvent can be provided by heating the spray solution.
  • the feedstock containing the solvent can be spray dried under a wide variety of conditions and still obtain a solid dispersion with acceptable properties.
  • various types of nozzles can be used to spray the spray solution.
  • the spray solution can be introduced into the spray drying chamber as a collection of droplets.
  • any type of nozzle can be used to spray the solution, so long as the droplets formed are small enough and dry enough (by evaporation of the solvent) not to adhere to or coat the spray drying chamber walls. .
  • the maximum droplet size varies widely depending on the size, shape and flow pattern in the spray dryer, but generally the droplets should be less than about 500 ⁇ m in diameter when ejected from the nozzle.
  • Examples of types of nozzles that can be used to form a solid dispersion include two-fluid nozzles, fountain nozzles, flat fan nozzles, pressure nozzles, and rotary atomizers. In a preferred embodiment, a pressure nozzle is used. Details are disclosed in U.S. Published Patent Application No. US 2003-0185893, filed January 24, 2003, which is incorporated herein by reference.
  • the spray solution can be supplied to the spray nozzle (s) at a wide range of temperatures and flow rates.
  • the temperature of the spray solution can range anywhere from just above the freezing point of the solvent to about 20 ° C. above its ambient pressure boiling point (due to pressurization of the solution). In some cases it may be higher.
  • the flow rate of the spray solution to the spray nozzle can vary widely depending on the type of nozzle, the size of the spray dryer, and the spray drying conditions (eg, inlet temperature and flow rate of the drying gas).
  • energy for evaporating a solvent from a spray solution by a spray drying method mainly comes from a drying gas.
  • the drying gas may in principle be essentially any gas, but for safety reasons and to minimize unwanted oxidation of the drug or other substance in the solid dispersion, nitrogen, nitrogen-enriched air or An inert gas such as argon is used.
  • the drying gas is typically introduced into the drying chamber at a temperature from about 60 ° C to about 240 ° C.
  • the solidification time of the droplet is quick because the surface area to volume ratio of the droplet is large and the driving force for evaporating the solvent is large.
  • the set time should be less than about 20 seconds, preferably less than about 10 seconds, and more preferably less than 1 second. This rapid solidification is often important to maintain a uniform and uniform dispersion of the particles instead of separating into a drug-rich phase and a polymer-rich phase.
  • the solid powder After solidification, the solid powder typically remains in the spray drying chamber for about 5-60 seconds to further evaporate the solvent from the solid powder.
  • the final solvent content of the solid dispersion upon exiting the dryer should be low. This is because this reduces the mobility of the drug molecule in the solid dispersion and improves its stability.
  • the solvent content of the solid dispersion upon exiting the spray drying chamber should be less than 10% by weight, preferably less than 2% by weight, more preferably less than 1% by weight.
  • the solid dispersion can be dried using a suitable drying method to remove residual solvent.
  • a suitable drying method for example, tray drying, vacuum drying, fluid bed drying, microwave drying, belt drying, rotary drying, and other drying methods known in the art.
  • Suitable secondary drying methods include vacuum drying or tray drying. Drying may be performed under an inert gas such as nitrogen or under vacuum to minimize chemical decomposition during drying.
  • Solid dispersions are usually in the form of small particles.
  • the volume average diameter of the particles can be less than 500 ⁇ m, or less than 100 ⁇ m in diameter, less than 50 ⁇ m in diameter, or less than 25 ⁇ m in diameter.
  • the resulting dispersion is in the form of such small particles.
  • the solvent is removed by spraying a solvent solution containing the solvent onto the seed core.
  • the seed core can be made from any suitable material, such as starch, microcrystalline cellulose, sugar or wax, by any known method, such as melt- or spray coagulation, extrusion / spheronization, granulation, spray drying, and the like.
  • the raw material solution can be sprayed on such a seed core using a coating apparatus or a granulation apparatus known in the pharmaceutical art.
  • pan coaters eg, Hi-Coater, available from Freund Corp., Tokyo, Japan; Accela-Cota, available from Manesty, Liverpool, UK
  • fluidized bed coaters eg, Glatt Air Technologies, Ramsey, NJ and Bubendorf, Switzerland
  • Wurster coaters or top-sprayers available from Niro Pharma Systems, Inc. and rotary granulators (eg, CF-Granulator available from Freund Corp).
  • the seed core is coated with the raw solution and the solvent is evaporated, resulting in a coating comprising the solid dispersion.
  • the particles so formed will have a density similar to that of the seed core, improving the processing and handling of the composition.
  • HME Heat melting and kneading method
  • the melting process can be performed using a commonly used stirrer or kneader having a heat source. Further, those having a structure capable of pressurizing the inside are more preferable.
  • an injection device such as an extruder having a screw in a cylinder (eg, a single-screw extruder, a twin-screw extruder, etc.) and an injection molding machine (eg, a twin-screw extruder, etc.) can be used.
  • a twin-screw extruder injection device for example, a Pharma16 twin-screw extruder available from ThermoFisher Scientific, Mass., USA).
  • the drug, polymer, and if necessary, other components such as a plasticizer and a surfactant are charged from the hopper of the device into the device maintained at an appropriate heating and melting temperature, and the screw is rotated.
  • the solid material is melted and uniformly kneaded.
  • it may be preliminarily mixed before being charged into the apparatus.
  • Setting conditions such as pressure, temperature, powder supply speed, die diameter, screw shape, screw rotation speed and the like in the production method of the present invention vary depending on the type or model of the drug, polymer, etc. used, but decomposition of each component. It is important to combine them so that the temperature is lower than the temperature, and it is desirable to change them according to the desired product characteristics.
  • the solid dispersion according to the present invention can be obtained by performing processes such as cooling, solidification, and, if necessary, pulverization.
  • the solid dispersion according to the present invention further contains a surfactant, even if the surfactant is co-dispersed in the solid dispersion of the present invention, it is mixed with other additives outside the solid dispersion in the same manner as the other additives ( May be blended).
  • the surfactant is co-dispersed, for example, in the solvent process, the desired solid dispersion is obtained by dissolving the surfactant in a solvent together with Compound I, a polymer, and a base, and removing the solvent by spray drying or the like. Can be obtained.
  • the surfactant is coated on the outside of the solid dispersion and mixed, for example, using a generally used mixer or mixer, physically mixing with the obtained solid dispersion is performed. Thus, a desired physical mixture can be prepared.
  • Solid dispersion obtained as described above can be used as a pharmaceutical composition as it is or after mixing with any other components used in the field of pharmaceutical formulation.
  • the other components are not particularly limited as long as they are pharmaceutically acceptable.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, stable Agents, emulsifiers, absorption promoters, surfactants, pH adjusters, preservatives, antioxidants and the like.
  • compositions containing the solid dispersion according to the present invention tablets, powders, fine granules, granules, coated tablets, capsules, troches, suppositories, ointments, eye ointments by a commonly used method, It can be formulated as a poultice or the like. Generally, it is preferable to formulate as an oral preparation which can be administered orally.
  • Excipients can be used, and components generally used as a raw material for pharmaceutical preparations are blended and formulated by a conventional method.
  • the solid dispersion according to the present invention may contain an excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, a stabilizer, an emulsifier, and an absorption agent.
  • a binder e.g., ethylene glycol dimethacrylate copolymer
  • a disintegrant e.g., sodium bicarbonate
  • a lubricant e.g., sodium bicarbonate
  • a coloring agent e.g., sodium bicarbonate
  • a flavoring agent e.g., sodium bicarbonate
  • a stabilizer emulsifier
  • Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, glucose, mannitol, sorbitol, starch, crystalline cellulose, silicon dioxide, magnesium metasilicate and the like.
  • binder examples include polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, methylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, polyvinylpyrrolidone, and polypropylene glycol / polyoxyethylene block polymer.
  • Disintegrators include, for example, starch, pregelatinized starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium chloride, sodium bicarbonate, calcium citrate, silicic anhydride, dextrin, pectin, carmellose, carmellose calcium, croscarmelle Loose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, sodium starch glycolate and the like can be mentioned.
  • Lubricants include, for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil and the like.
  • Coloring agents that are permitted to be added to pharmaceutical products include cocoa powder, peppermint brain, aromasan, peppermint oil, dragon brain, cinnamon powder and the like as flavoring agents.
  • compound I is a compound having a strong PTH-like action and high metabolic stability, and is useful for reducing hypoparathyroidism and the like. It is a compound that enables the treatment of conditions that can be treated by a PTH-like action.
  • non-invasive systemic or local exposure induces bone and cartilage anabolism, resulting in bone loss in osteoporosis, periodontal disease, alveolar bone loss after tooth extraction, osteoarthritis, articular cartilage loss, Methods for preventing, treating, recovering, and promoting healing of osteoporosis, achondroplasia, hypochondrosis, osteomalacia, fractures, and the like can also be provided.
  • the dose of the pharmaceutical composition according to the present invention can be appropriately selected according to the degree of symptoms, age, sex, body weight, dosage form / type of salt, specific type of disease, and the like.
  • the dosage varies significantly depending on the type of the disease, the degree of the symptoms, the age of the patient, the sex difference, the difference in sensitivity to the drug, etc., but usually about 0.03-1000 mg, preferably 0.1 mg / day as an adult. -500 mg, more preferably 0.1-100 mg, is administered once a day or several times a day.
  • the solid dispersions of the present invention provide good dissolution in an in vitro dissolution test.
  • the improvement of solubility in an in vitro dissolution test using a fast-state simulated intestinal fluid (FaSSIF) as a test solution may correlate with good in vivo bioavailability (ie, increase in blood concentration).
  • FaSSIF fast-state simulated intestinal fluid
  • the gastrointestinal absorption rate (Fa) at oral administration was calculated from the dissolution profile in the in vitro dissolution test using FaSSIF described above for 12 model drugs. And good correlation.
  • Suitable FaSSIFs include, for example, 28.7 mM potassium dihydrogen phosphate (KH2PO4), 103.3 mM KCl, 3 mM sodium taurocholate and 0.8 mM L- ⁇ -phosphatidylcholine, pH 6.5 with NaOH. Aqueous solution adjusted to the above.
  • KH2PO4 potassium dihydrogen phosphate
  • 103.3 mM KCl 103.3 mM KCl
  • 3 mM sodium taurocholate 3 mM sodium taurocholate
  • 0.8 mM L- ⁇ -phosphatidylcholine pH 6.5 with NaOH.
  • an excess amount of the composition of the present invention is administered to a FaSSIF solution heated to 37 ° C., and a paddle-type dissolution tester (for example, VK7010 available from Varian Medical Systems, California, USA)
  • a sample can be sampled with time by stirring with a filter, etc., and filtered by a 0.45 ⁇ m PVDF filter or the like, and the concentration of the compound in the obtained filtrate can be quantified by HPLC for testing.
  • the compositions of the present invention provide good drug dissolution in in vitro dissolution tests. This is at least twice the dissolution provided by the control composition at the test time of the in vitro dissolution test (eg, up to 120 minutes). For example, if the elution provided by the control composition is up to 50 ⁇ g / mL for 120 minutes, the composition of the invention will provide up to 100 ⁇ g / mL for at least 120 minutes. Even more preferably, the compositions of the present invention can provide at least three times the drug elution, and in some cases, at least five times the elution provided by the control composition.
  • the composition of the present invention is a solid dispersion containing a drug, a polymer and a cationic species
  • the control composition is a crystalline or amorphous single drug, a solid dispersion containing only a drug and a polymer, only a drug and a cationic species.
  • the above-mentioned control composition containing the same amount of the same component is included. It is also preferable to compare the drug concentration at the end of the test (eg, 120 minutes) in addition to the maximum drug dissolution concentration during the test time of the in vitro dissolution test. This is because, assuming good bioavailability in vivo, it is preferable to maintain a high elution even for a relatively long time in consideration of retention in the digestive tract and the like.
  • the compound I used as a starting material in the examples and comparative examples described below is a free I-form crystal or a II-form crystal, and Examples 1 to 12 and Comparative Examples 1 to 8 use a II-form crystal. In Examples 13 and 14, Form I crystals were used.
  • Example 1 This example describes the formation of a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as the polymer and sodium cation as the cationic species.
  • Polyvinylpyrrolidone is a polymer of N-vinyl-2-pyrrolidone and is a non-ionic polymer.
  • Example 1 A mixture of compound I and polyvinylpyrrolidone (Kollidon 30, BASF) in a weight ratio of 1: 2 (33.3% compound and 66.7% polymer) in ethanol (Junsei Kagaku) and a 2M NaOH aqueous solution (Wako Pure Chemical Industries) ( In a volume ratio of 95: 5), about 12% of solid content (4% as compound I concentration) was dissolved at room temperature. Next, the obtained solution was spray-dried with a small spray dryer B-290 (BUCHI) to obtain a solid dispersion (the molar ratio of compound I: sodium was 1: 1.6).
  • BUCHI small spray dryer B-290
  • Table 1 shows the results of evaluating the physicochemical properties of the obtained solid dispersion as follows.
  • the crystal state is measured by a powder X-ray diffraction (XRPD) measuring device, the drug content is measured by high performance liquid chromatography (HPLC), the water content is measured by a thermogravimetric (TG) measuring device, and the residual solvent is analyzed by nuclear magnetic resonance spectroscopy (NMR). )
  • the glass transition point was evaluated with a differential scanning calorimeter (DSC) measuring device.
  • XRPD showed a halo pattern peculiar to amorphous, indicating that Compound I was present as amorphous in the solid dispersion.
  • the DSC results showed a single and very high glass transition point (184 ° C.).
  • Other drug contents, water contents, and residual solvents are shown below.
  • XRPD measurement of the solid dispersion prepared in the same manner as in this example after storage at 40 ° C. and 30% RH for 6 months showed no crystallization peak and was physically sufficiently stable. .
  • Examples 2 and 3 describe the case where a solid dispersion was formed by the same preparation method as in Example 1 using sodium cation as the cation species and hydroxypropyl cellulose and methacrylic acid copolymer LD as the polymer.
  • Example 2 A solid dispersion containing compound I and hydroxypropylcellulose (NISSO HPC-SL, Nippon Soda) as a polymer and a sodium cation as a cation species was prepared.
  • Hydroxypropyl cellulose is a nonionic polymer having a cellulose skeleton and has a hydroxypropyl group as a functional group.
  • the preparation conditions were the same as in Example 1. (Mole ratio of compound I: polymer is 1: 2, molar ratio of compound I: sodium is 1: 1.6)
  • Example 3 A solid dispersion was prepared containing Compound I and methacrylic acid copolymer LD (EUDRAGIT L100-55, EVONIK) as the polymer and sodium cation as the cation species.
  • the methacrylic acid copolymer LD is an ionic (acidic) polymer, and is a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate.
  • a spray solvent a mixed solution (volume ratio 94.5: 5.5) of methanol (Junsei Kagaku) and a 2M NaOH aqueous solution was used, and the other conditions were the same as in Example 1. (The compound I: polymer weight ratio is 1: 2, and the compound I: sodium molar ratio is 1: 1.8).
  • Comparative Examples 1-2 describe the case where the drug substance form of Compound I was changed.
  • salt formation free-form crystals ⁇ salt crystals
  • amorphization free-form crystals ⁇ free-form amorphous
  • Comparative Examples 3 to 5 describe the formation of a solid dispersion with Compound I and the polymer.
  • a method for improving the solubility other than the above a solid dispersion in which a drug is dispersed in a polymer matrix in an amorphous state is widely known, and an attempt was made to improve the solubility according to the present embodiment.
  • This comparative example describes the formation of a solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as a polymer.
  • Compound I and polyvinylpyrrolidone were added to a mixture of tetrahydrofuran and methanol (volume ratio 70:30) at a weight ratio of 1: 2 (compound 33.3% and polymer 66.7%) at room temperature as a solid concentration of 12% ( (Compound I concentration: 4%), and the resulting solution was spray-dried with a small spray dryer B-290.
  • the spray drying conditions were the same as in Comparative Example 2.
  • the powder collected after spray drying was dried overnight at 60 ° C. in a vacuum dryer to obtain a solid dispersion.
  • the obtained powder was confirmed to be amorphous by XRPD.
  • Comparative Example 4 This comparative example describes the formation of a solid dispersion containing Compound I and hydroxypropylcellulose as a polymer. Preparation conditions were the same as in Comparative Example 3 (compound I: polymer weight ratio 1: 2). The obtained powder was confirmed to be amorphous by XRPD.
  • Comparative Example 6 describes a case where a cationic species was added during the amorphization of compound I shown in Comparative Example 2, that is, a case where no polymer was added as compared with Examples 1 to 3.
  • Comparative Example 7 relates to a case in which a polymer polyvinylpyrrolidone was physically mixed with the same components as in Comparative Example 6, that is, a case in which the composition was the same as in Example 1, but Compound I and the polymer did not form a solid dispersion. Describe. [Comparative Example 7] The same components as those in Comparative Example 6 (amorphous compound I containing sodium (the molar ratio of compound I: sodium is 1: 1.6)) and polyvinylpyrrolidone were combined with compound I and polymer at a weight ratio of 1: 2 ( (33.3% of compound and 66.7% of polymer) were weighed and mixed with a pestle and mortar.
  • FIGS. 1 to 3 The results of dissolution tests performed on the salt crystals, amorphous and solid dispersions prepared in Comparative Examples 1 to 7 and the solid dispersion of the present invention prepared in Examples 1 to 3 are shown in FIGS. 1 to 3.
  • Comparative Example 3 and Example 1 and Comparative Example 4 and Example 2 each showed that the solid dispersion of this example showed 4 to 8 times higher solubility regardless of the same component as the polymer.
  • FIG. 3 the results of the solubility of Comparative Example 6, which is the case of the solid dispersion containing only sodium, and Comparative Example 7, in which the polymer was physically mixed, were comparable to Comparative Examples 1 to 5.
  • the two-component system of the polymer or cationic species cannot show the high effect as in this example, and the high elution is obtained only when the three constituent components are combined in a solid dispersion. It shows that the improvement effect is recognized.
  • Examples 4 to 6 and Comparative Example 8 describe cases where a surfactant was added to the solid dispersion. Using sodium cation as the cation species and hydroxypropylcellulose, copovidone, and hypromellose acetate succinate as the polymer, a solid dispersion is formed by the same preparation method as in Example 1, and then lauryl sulfate as a surfactant Sodium was incorporated.
  • Example 5 A solid dispersion containing compound I and copovidone (Kollidon VA64, BASF) as a polymer and a sodium cation as a cationic species was prepared in the same manner as in Example 1 (compound I: polymer weight ratio 1: 2, compound I: sodium) Is 1: 1.6).
  • Copovidone is a copolymer of N-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate and is a non-ionic polymer.
  • Example 6 A solid dispersion was prepared containing Compound I and hypromellose acetate succinate as the polymer and sodium cation as the cationic species.
  • a mixed solution volume ratio: 50: 20: 20: 10
  • tetrahydrofuran ethanol
  • water a 0.5 M NaOH aqueous solution
  • 6% as solid content concentration 2% as compound I concentration
  • FIG. 4 shows the results of the dissolution test performed on the solid dispersions containing the surfactants prepared in Examples 4 to 6 and Comparative Example 8. In each sample, only a peak derived from sodium lauryl sulfate was observed by XRPD, and it was confirmed that Compound I was amorphous. From the results of the elution, in comparison with Comparative Example 8 in which sodium lauryl sulfate was added to the solid dispersion containing no polymer, in the case where sodium lauryl sulfate was added to the solid dispersion containing the polymer in Examples 4 to 6, , At about 120 minutes, showed about 2 to 5 times higher solubility. Therefore, it was shown that a surfactant can be added to the above-mentioned three-component solid dispersion for the purpose of improving the wettability of the powder (the high solubility is not impaired).
  • Examples 7 and 8 Examples 7-8 describe the case where a solid dispersion was formed at a different compound: polymer ratio compared to Example 1 using sodium cation as the cation species and polyvinylpyrrolidone as the polymer.
  • Example 7 A solid dispersion was prepared containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as the polymer and sodium cation as the cationic species.
  • Compound I A mixture of ethanol and a 2M NaOH aqueous solution (volume ratio of 95: 5) at a weight ratio of 1: 1.5 (compound 40% and polymer 60%) at room temperature as a solid content of 10% (compound I). About 4%).
  • the other conditions were the same as in Example 1 (the molar ratio of compound I: sodium was 1: 1.6).
  • Example 8 A solid dispersion was prepared containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as the polymer and sodium cation as the cationic species.
  • Compound I A mixture of ethanol and a 2 M NaOH aqueous solution (volume ratio: 95: 5) at a weight ratio of 1: 1 (compound 50% and polymer 50%) at room temperature as a solid content concentration of 8% (as a compound I concentration). 4%).
  • the other conditions were the same as in Example 1 (the molar ratio of compound I: sodium was 1: 1.6).
  • FIG. 5 shows the results of the dissolution test performed on the solid dispersions prepared in Examples 7 and 8, and the results of Example 1 as a comparison. In addition, all samples were confirmed to be amorphous by XRPD. From the results, even when the compound: polymer weight ratio was changed, the same high solubility as in Example 1 was exhibited.
  • Examples 9 to 10 describe the case of using sodium cation as the cationic species and polyvinylpyrrolidone as the polymer to form a solid dispersion at a different sodium molar ratio compared to Example 7. Except for the sodium molar ratio of 1.8 in Example 3, in Examples 1 to 8, the spray solution was prepared so that the molar ratio of sodium was 1.6 with respect to compound I, but the lower sodium was used. An attempt was made to form a solid dispersion by ratio.
  • Example 9 A solid dispersion was prepared containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as the polymer and sodium cation as the cationic species.
  • Compound I Polymer at a weight ratio of 1: 1.5, a mixture of ethanol and a 5 M aqueous NaOH solution (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., 99.7: 0.3 by volume) at room temperature as a solid concentration of 2.5% (As a compound I concentration of 1%) (molar ratio of sodium in the spray solution to compound I was 1.1).
  • Other conditions were the same as in Example 1.
  • Example 10 A solid dispersion was prepared containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as the polymer and sodium cation as the cationic species.
  • Compound I a mixture of ethanol and a 5M NaOH aqueous solution (volume ratio 98.4: 1.6) at a polymer weight ratio of 1: 1.5 at room temperature as a solid content concentration of 10% (compound I concentration of 4%) (The molar ratio of sodium in the spray solution was 1.3 with respect to compound I).
  • Other conditions were the same as in Example 1.
  • the sodium was quantified by ion chromatography and the compound was quantified by HPLC. As a result, all solid dispersions had a solid molar ratio of sodium as charged. It was confirmed that it was contained in the dispersion.
  • FIG. 6 shows the results of performing a dissolution test on these solid dispersions. From the results, even when the molar ratio of sodium was changed, high solubility was exhibited as in the previous examples. In addition, the obtained powder was confirmed to be amorphous by XRPD.
  • Examples 11 to 14 describe the case where a solid dispersion was formed using a different cation species than the sodium cation.
  • a potassium cation and an arginine cation were examined.
  • Example 11 A solid dispersion containing Compound I and polyvinylpyrrolidone as the polymer and potassium cation as the cationic species was prepared.
  • Compound I A mixture of ethanol and a 1 M KOH aqueous solution (Wako Pure Chemical Industries) at a weight ratio of 1: 2 (volume ratio: 90:10) at room temperature as a solid content concentration of about 12% (4% as a compound I concentration). Dissolved. Other conditions were the same as in Example 1 (molar ratio of compound I: potassium: 1: 1.6).
  • Example 12 A solid dispersion was prepared containing Compound I, hydroxypropylcellulose as the polymer, and potassium cation as the cationic species.
  • Compound I About 12% solid concentration (4% compound I concentration) was dissolved at room temperature in a mixture of ethanol and a 1M KOH aqueous solution (volume ratio 90:10) at a 1: 2 weight ratio of polymer.
  • Other conditions were the same as in Example 1 (molar ratio of compound I: potassium: 1: 1.6).
  • Examples 13 and 14 describe the case where a solid dispersion was formed using an arginine cation as the cationic species.
  • preparation by a hot melt kneading method hot melt extrusion was attempted.
  • Example 13 A solid dispersion was prepared containing compound I and copovidone as the polymer and arginine cation as the cationic species.
  • Example 14 A solid dispersion was prepared containing Compound I and polyvinyl alcohol (Parteck MXP, MERCK) as the polymer and an arginine cation as the cationic species.
  • Polyvinyl alcohol is a polymer of vinyl alcohol and is a nonionic polymer.
  • the other conditions were the same as in Example 13 (compound I: polymer weight ratio 1: 8, compound I: arginine molar ratio 1: 3.6).
  • Example 15 Absorption test in vivo This example describes the results of an in vivo (beagle dog) test performed in an example showing high dissolution in an in vitro dissolution test. The exposure (C max and AUC) of Compound I upon oral administration of a composition as described below was evaluated.
  • Composition A A gelatin capsule (size # 00) containing besylate crystals equivalent to that of Comparative Example 1 and various additives that do not assist dissolution was added.
  • Composition B A solid dispersion equivalent to that of Example 1 was packed in a gelatin capsule (size # 00).
  • Composition C A solid dispersion equivalent to that of Example 2 was packed in a gelatin capsule (size # 00).
  • Composition D A solid dispersion equivalent to that of Example 5 mixed with sodium lauryl sulfate and packed in a gelatin capsule (size # 00) was provided.
  • the animal species used was a 12 to 18 month old beagle dog (male), which was treated with 0.25 mL / kg of pentagastrin (Sigma-Aldrich) at a dose of 6 ⁇ g / kg 1 hour before the start of oral administration as a pretreatment. kg was administered intramuscularly in the hind limbs.
  • the capsules containing the composition were orally administered to fasted animals whose residual food was removed at 17:00 on the day before administration, and then gavaged with tap water at 50 mL / head using a catheter and flushed with 10 mL of air.
  • Blood (0.6 mL) was collected from the forearm cephalic vein at 0.083, 0.5, 1, 2, 4, 7, and 24 hours before and after administration. The collected blood was immediately centrifuged (12,000 rpm), and the concentration of Compound I in the obtained plasma was quantified by HPLC-MS / MS.
  • Table 2 shows the dose (dose), n number (number of dogs used) and results (C max , AUC inf , bioavailability) of the in vivo test. That is, Table 2 shows the results of an in vivo (beagle dog) test performed using Examples 1, 2, and 5 and Comparative Example 1, and shows the exposure of compound I when each composition was orally administered (C max). , AUC and bioavailability).
  • C max is the observed maximum concentration of Compound I in plasma and AUC inf is the area under the curve of Compound I concentration in plasma versus time. These are averaged over the number of dogs administered. Bioavailability is calculated as AUC inf divided by dose as a percentage of that obtained with a 2 mg / kg iv dose given to a separate group of dogs.
  • the group to which the solid dispersion of this example was administered exhibited higher absorption (exposure) than the group to which the composition containing the besylate crystals of Compound I was administered, and C
  • An improvement of about 1.4 to 2.6 times for max and an improvement of 1.9 to 3.7 times for AUC inf were observed. This indicates that the solid dispersion not only improves in vitro dissolution, but also improves in vivo bioavailability.
  • the XRPD of the crystals obtained in Production Examples 1 and 2 was measured under the following conditions.
  • FIG. 9 shows the measurement results of the type I crystal
  • FIG. 10 shows the measurement results of the type II crystal.
  • the solid dispersion according to the present invention comprises a poorly water-soluble compound having strong PTH-like action and high metabolic stability, 1- (3,5-dimethyl-4- (2-((4-oxo-2- (4- (Trifluoromethoxy) phenyl) -1,3,8-triazaspiro [4.5] dec-1-en-8-yl) sulfonyl) ethyl) phenyl) -5,5-dimethylimidazolidin-2,4-dione
  • the present invention has made it possible to greatly improve the solubility and the accompanying absorption in the digestive tract.

Abstract

本発明に係る固体分散体は、下記の構造式： を有する化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を含む。

Description

ヒダントイン誘導体の固体分散体
　本発明は、１－（３，５－ジメチル－４－（２－（（４－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－イル）スルホニル）エチル）フェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（以下「化合物Ｉ」ということがある。）を含む、固体分散体に関する。詳細には、化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を含む、固体分散体に関する。また、本発明は、該固体分散体を含有する医薬組成物、該固体分散体の製造方法、及び該医薬組成物を用いた疾患の治療方法に関する。
　特定の構造を有するスピロイミダゾロン誘導体は、有用な副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）様作用を有することが知られている（特許文献１）。たとえば１－（３，５－ジメチル－４－（２－（（４－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－イル）スルホニル）エチル）フェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）は、強いＰＴＨ様作用と高い代謝安定性を有する化合物であり、副甲状腺機能低下症をはじめとするＰＴＨ様作用により治療されうる病態の治療が可能である（特許文献２）。また、非侵襲的に全身曝露または局所暴露させることで骨・軟骨同化作用を誘導させ、骨粗鬆症、歯周病における骨量減少、抜歯後の歯槽骨欠損、変形性関節症、関節軟骨欠損、無形成骨症、軟骨無形成症、軟骨低形成症、骨軟化症、骨折などに対する予防、治療、回復および治癒促進方法も可能となる（特許文献３）。
　かかる薬剤は、たとえば経口投与可能な剤形として開発することが望まれるが、経口投与製剤開発の可否は、薬物のバイオアベイラビリティの高さに依存している。バイオアベイラビリティに影響するファクターのひとつとして薬物の水溶解性が挙げられ、一般に、水難溶性ないし不溶性化合物は、経口投与された場合、バイオアベイラビリティが低い。有効成分のバイオアベイラビリティを向上させ、経口吸収性を改善することは、有効成分の薬効を安定に発揮させるためにも重要なことである。さらに、臨床開発において薬物の血中濃度を高め、治療効果を上げるために、高用量で薬物を使用することが一般的に想定され、そのため高用量で投与された場合においても、消化管内で充分溶解するような高い溶解性を持つ製剤が必要である。
　薬物の溶解性を改善するため、難溶性の化合物と高分子化合物とを含む固体分散体を調製することが行われている（非特許文献１～４）。
　さらに、イオン性薬物、カチオン種及び分散ポリマーを含む固体分散体を開示する文献が知られている（特許文献４）。当該文献に記載の発明においては、固体分散体自体を形成させることが困難な化合物のクラス、すなわち、水溶解度が低く、かつスプレー溶液の形成に使用される揮発性溶媒中の溶解度が極めて低い化合物のクラスに対し、固体分散体を容易に形成させることを解決すべき課題としている。
国際公開第２０１０／１２６０３０号 国際公開第２０１４／０９２０６１号 国際公開第２０１５／１８９９０１号 国際公開第２００８／０４７２０１号
J Pharm Sci. 1997 Jan;86(1):1-12. AAPS PharmSciTech April 2018, Volume 19, Issue 3, pp 978-990 Mol. Pharmaceutics 2017, 14, 658-673 AAPS PharmSciTech January 2018, Volume 19, Issue 1, pp 326-337
　化合物Ｉは上記のとおり医薬化合物として有用であるが、難水溶性であり、水溶解性の向上が必要である。
　さらに上述のとおり、薬物の血中濃度を高め、治療効果を上げるためには、高用量で薬物を使用する可能性がある。そのため、たとえ高用量で投与された場合においても、消化管内で充分溶解するような高い溶解性を持つ必要がある。
　本願発明者らは、化合物Ｉを、たとえばベシル酸塩などの化合物塩の結晶として用いた場合、フリー体の結晶に比べて数十倍の水溶解性を改善することができることを見いだした。しかしながら、化合物Ｉのベシル酸塩は、高い水溶解性を有するにもかかわらず、インビボで用いた場合に薬物のバイオアベイラビリティ、すなわち血中濃度が十分に高まらないことが判った。
　したがって、化合物Ｉを含む医薬組成物に関し、さらなる高い水溶解性を有し、インビボにおいても高い吸収性を有する、高用量の薬剤の使用を可能とする医薬組成物を提供する必要がある。
　すなわち、本発明は、化合物Ｉが難水溶性であり、かつ高用量での使用が所望されているという問題に対して、従来の技術適用では解決出来ないほどの高い溶解性およびそれに伴う消化管内における高い吸収性を有する製剤を提供することを課題とする。
　かかる状況の下、本発明者らは研究を重ねた結果、固体分散体の調製の際に、当該化合物I及びポリマーに、カチオン種を加えて固体分散体を調製したところ、種々のポリマーを含む従来の固体分散体や、種々の塩結晶のものと比べて高い溶解性とそれに伴う消化管内での吸収性を示すことを見いだした。
　すなわち、本発明は以下を含む。
〔１〕
　下記の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000003
を有する化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を含む、固体分散体。
〔２〕
　非晶質で存在する化合物Ｉを含む、〔１〕に記載の固体分散体。
〔３〕
　前記医薬的に許容されるポリマーが、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セルロース系ポリマー、及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである、〔１〕又は〔２〕に記載の固体分散体。
〔４〕
　前記医薬的に許容されるポリマーが、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、及びメタクリル酸コポリマーＬＤからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである、〔１〕又は〔２〕に記載の固体分散体。
〔５〕
　前記医薬的に許容されるカチオン種が、ｐＫａ値１１以上の塩基によって供給される少なくとも１種のカチオン種である、〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の固体分散体。
〔６〕
　前記医薬的に許容されるカチオン種が、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、アルギニンカチオンからなる群から選択される少なくとも１種である、〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の固体分散体。
〔７〕
　前記組成物中の化合物Ｉ対前記ポリマーの重量比が約１：９～約１：１である、〔１〕～〔６〕のいずれかに記載の固体分散体。
〔８〕
　前記組成物中の化合物Ｉ対前記ポリマーの重量比が約１：２～約１：１である、〔１〕～〔７〕のいずれかに記載の固体分散体。
〔９〕
　前記組成物中の化合物Ｉに対する前記カチオン種のモル比が０．８以上である、〔１〕～〔８〕のいずれかに記載の固体分散体。
〔１０〕
　更に界面活性剤を含み、該界面活性剤が医薬的に許容される界面活性剤である、〔１〕～〔９〕のいずれかに記載の固体分散体。
〔１１〕
　前記化合物Ｉが、下記結晶に由来する、〔１〕～〔１０〕のいずれかに記載の固体分散体；
　フリー体Ｉ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が１４．４°、１５．３°、１６．６°、１８．７°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶；および／または
　フリー体ＩＩ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が７．９°、１３．５°、１５．９°、２１．８°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶。
〔１２〕
　〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
〔１３〕
　（ｉ）下記の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000004
を有する化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を提供する工程；
　（ｉｉ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を混合する工程、ならびに
　（ｉｉｉ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を含む固体分散体を得る工程を含む、固体分散体の製造方法。
〔１４〕
　前記工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、それぞれ下記工程を含む、〔１３〕に記載の方法；
　（ｉｉ－ａ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を溶媒に混合して混合溶液を調製する工程、ならびに
　（ｉｉｉ－ａ）前記工程（ｉｉ－ａ）で得られた混合溶液から溶媒を除去する工程。
〔１５〕
　前記工程（ｉｉｉ－ａ）が、スプレー乾燥により溶媒を除去し、乾燥する工程を含む、〔１４〕に記載の方法。
〔１６〕
　前記工程（ｉ）において、化合物Ｉが下記結晶に由来する、〔１３〕～〔１５〕のいずれかに記載の方法；
　フリー体Ｉ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が１４．４°、１５．３°、１６．６°、１８．７°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶；および／または
　フリー体ＩＩ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が７．９°、１３．５°、１５．９°、２１．８°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶。
〔１７〕
　医薬組成物が、副甲状腺機能低下症の予防又は治療、骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進用である、〔１２〕に記載の医薬組成物。
〔１８〕
　〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の固体分散体または〔１２〕に記載の薬学的組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、副甲状腺機能低下症の予防又は治療、骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進のための方法。
〔１９〕
　副甲状腺機能低下症の予防又は治療、骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進のための医薬組成物を製造するための、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の固体分散体または〔１２〕に記載の薬学的組成物の使用。
〔２０〕
　副甲状腺機能低下症の予防又は治療、骨粗鬆症の予防又は治療、歯周病における骨量減少の改善、抜歯後の歯槽骨欠損の回復促進、変形性関節症の予防又は治療、関節軟骨欠損の回復促進、無形成骨症の予防又は治療、軟骨無形成症の予防又は治療、軟骨低形成症の予防又は治療、骨軟化症の予防又は治療、或いは、骨折の回復促進における使用のための、〔１〕～〔１１〕のいずれかに記載の固体分散体または〔１２〕に記載の薬学的組成物。
　本発明は、強いＰＴＨ様作用と高い代謝安定性を有する難水溶性の化合物１－（３，５－ジメチル－４－（２－（（４－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－イル）スルホニル）エチル）フェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンについて、溶解性の大幅な向上及びそれに伴う消化管内での吸収性の向上を可能にしたものである。
図１は、比較例１～２で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図２は、比較例３～５で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図３は、実施例１～３および比較例６～７で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図４は、実施例４～６および比較例８で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図５は、実施例１、７、８で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図６は、実施例７、９、１０で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図７は、実施例１１、１２で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図８は、実施例１３、１４で測定した、固体分散体の溶出試験を実施した結果を示すグラフである。縦軸は化合物Ｉの溶出濃度（μｇ／ｍＬ）、横軸は時間（分）を示す。 図９は、化合物Ｉのフリー体Ｉ形結晶の粉末Ｘ線パターン（X線源：Cu Kα1）である。縦軸は強度、横軸は角度（２θ）を示す。 図１０は、化合物Ｉのフリー体ＩＩ形結晶の粉末Ｘ線パターン（X線源：Cu Kα1）である。縦軸は強度、横軸は角度（２θ）を示す。
化合物Ｉ
　本発明の固体分散体に含まれる化合物は、下記の構造式を有する１－（３，５－ジメチル－４－（２－（（４－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－イル）スルホニル）エチル）フェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオン（化合物Ｉ）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000005
　化合物Ｉは、国際公開第２０１４／０９２０６１号の実施例３（化合物７）に記載の方法等によって製造することができる。また化合物Ｉのフリー体I形結晶（製造例１）は、ｐH６～７での水溶解度が１μｇ／ｍＬ（３７℃）未満であり、室温での有機溶媒溶解度が、例えばＴＨＦに８０ｍｇ／ｍＬ以上である性質を有し、８及び１０のｐＫａ値をもつ化合物である。
　すなわち、本発明で用いる化合物Ｉは、水溶解性が極めて低いが、有機溶媒に対する溶解度は比較的高い。したがって、化合物Ｉは有機溶媒を使用した固体分散体の製造過程においては特段の問題を生じない。
　本発明で用いられる化合物Ｉには、化合物Ｉの全ての同位体を含む。化合物Ｉの同位体は、少なくとも１個の原子が、原子番号（陽子数）が同じで、質量数（陽子と中性子の数の和）が異なる原子で置換されたものである。化合物Ｉに含まれる同位体の例としては、水素原子、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原子、フッ素原子があり、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ等が含まれる。特に、３Ｈや１４Ｃのような、放射能を発して崩壊する放射性同位体は、医薬品あるいは化合物の体内組織分布試験等の際、有用である。安定同位体は、崩壊を起こさず、存在量がほとんど変わらず、放射能もないため、安全に使用することができる。化合物Ｉの同位体は、合成で用いている試薬を、対応する同位体を含む試薬に置き換えることにより、常法に従って変換することができる。
ポリマー
　本発明に係る固体分散体で用いることのできるポリマーは、医薬的に許容されるものであるべきであり、また生理学的に関連するｐＨ（例えば１～８）の水溶液中で少なくとも多少の溶解度を有するものが好ましい。１～８のｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも約０．１ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有するほとんどあらゆるポリマーは適切であり得る。本発明で用いることのできるポリマーとしては、たとえば、以下の非イオン性ポリマー（中性ポリマー）又はイオン性ポリマーが挙げられる。
　本明細書において、「医薬的に許容されるポリマー」における「医薬的に許容される」とは、当該技術分野において通常使用される意味で用いられ、たとえば医薬を投与する対象に対して医薬としての通常の使用範囲において実質的に副作用や毒性を与えないことを意味する。「医薬的に許容されるカチオン種」、「医薬的に許容される界面活性剤」などについても同様である。
非イオン性ポリマー（中性ポリマー）
　一態様において、本発明で用いることのできるポリマーとしては、たとえば非イオン性ポリマー（中性ポリマー）が挙げられる。すなわちポリマーは実質的にイオン性官能基を持たないことが好ましい。「実質的にイオン性官能基がない」とは、ポリマーに共有結合しているイオン性基の数がポリマー１グラムあたり約０．０５ミリ当量未満であることを意味する。好ましくはその数は中性ポリマー１グラムあたり約０．０２ミリ当量未満である。「イオン性官能基」とは、１～８の生理学的関連ｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも約１０％がイオン化される官能基を意味する。そのような基は約０～９のｐＫａ値を有する。
　本発明で用いることのできる中性ポリマーとしては、たとえば中性非セルロース系ポリマーが挙げられる。このような中性非セルロース系ポリマーとしては、たとえば、ヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、及び環状アミドを含む基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；少なくとも１個の親水性のヒドロキシル含有反復単位と少なくとも１個の疎水性のアルキル－又はアリール含有反復単位のビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；少なくとも非加水分解（酢酸ビニル）形の反復単位の部分を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；コポビドン；アクリレート及びメタクリル酸コポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）などが挙げられる。
　本発明で用いることのできる他のクラスの中性ポリマーとしては、中性セルロース系ポリマーが挙げられる。「セルロース系」とは、サッカリド反復単位上のヒドロキシル基の少なくとも一部が化合物との反応によって修飾され、エステル又はエーテル置換基が形成されているセルロースポリマーを意味する。このような中性セルロース系ポリマーとしては、たとえば、酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、酢酸ヒドロキシエチルセルロース、及びヒドロキシエチルエチルセルロースなどが挙げられる。
　別の態様において、本発明で用いることのできるポリマーとしては、中和された酸性ポリマーが挙げられる。中和された酸性ポリマーについては、２００２年６月１７日出願の米国公開特許出願第ＵＳ２００３－００５４０３８号、発明の名称“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｄ Ａｃｉｄｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ”に、より詳細に記載されている。前記出願特許の関連開示部分は引用によって本明細書に援用する。「酸性ポリマー」とは、相当数の酸性部分を有するあらゆるポリマーを意味する。一般に、相当数の酸性部分とは、ポリマー１グラムあたり約０．０５ミリ当量以上の酸性部分であろう。「酸性部分」は、水に接触又は溶解された場合に水に水素カチオンを少なくとも部分的に供与でき、ゆえに水素イオン濃度を増大できるほど十分酸性のあらゆる官能基を含む。この定義は、約１０未満のｐＫａを有するあらゆる官能基又は「置換基」（官能基がポリマーに共有結合している場合にそう呼ばれる）を含む。
　「中和された酸性ポリマー」とは、相当部分の「酸性部分」又は「酸性置換基」が「中和されている」、すなわち脱プロトン化形で存在するあらゆる酸性ポリマーを意味する。モノプロトン酸（例えばカルボン酸）で置換されているポリマーの「中和度」αは、中和されている、すなわち塩基によって脱プロトン化されているポリマー上の酸性部分のフラクションと定義される。
　典型的には、酸性ポリマーが「中和された酸性ポリマー」とみなされるには、αは少なくとも約０．０１（又は１％）、さらに好ましくは少なくとも約０．１（１０％）、なおさらに好ましくは少なくとも約０．５（５０％）、最も好ましくは少なくとも０．９（９０％）（少なくとも９０％の酸性部分が中和されているという意味）でなければならない。
　本発明で中和形で使用できる酸性ポリマーとしては、たとえば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネートともいう）(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、及びメタクリル酸コポリマーが挙げられる。
　中和された酸性ポリマーは、所望の中和度が得られる当該技術分野で公知の任意の従来法によって形成できる。一般に、酸性ポリマーは、酸性ポリマーを含有する溶液又は組成物に十分量の塩基を加えることによって中和される。例えば、塩基を酸性ポリマーの溶液に加えてポリマーの酸性官能基を中和する。酸性ポリマーの中和に使用できる適切な塩基は、本発明の固体分散体中に存在するカチオン種に関して上でリストアップしたものを含む。
　一態様において、前記ポリマーの中和に利用される塩基としては、たとえば本発明の固体分散体中に存在するカチオン種を提供するのに使用される同じ塩基が挙げられる。
イオン性ポリマー
　一態様において、本発明で用いることのできるポリマーとしては、たとえばイオン性ポリマーを用いることもできる。すなわちポリマーは実質的にイオン性官能基を持ち、１～８の生理学的関連ｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも約１０％がイオン化される。イオン性ポリマーは、イオン化されるｐＨ範囲において、一般的に酸性ポリマー及び塩基性ポリマーに分類される。酸性ポリマー（又は腸溶性ポリマー）は、中性又はアルカリ性溶液に溶け、塩基性ポリマーは酸性又は中性溶液に溶ける性質を持つポリマーである。酸性ポリマーとしては、具体的にはセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、及びメタクリル酸コポリマー等が挙げられ、胃から小腸の上部から中部へ移行後、速やかに溶出が始まると考えられる性質を持つ。具体的には、ポリマーがｐＨ６．８の日局リン酸緩衝液中で１２０分以内に溶解する性質を示すものが好ましい。塩基性ポリマーとしては、具体的にはアミノアルキルメタクリル酸コポリマーＥ、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられ、胃内の酸性条件下で速やかに溶出が始まると考えられる性質を持つ。具体的には、ポリマーがｐＨ１．２の日局溶出試験第１液中で１２０分以内に溶解する性質を示すものが好ましい。
　本発明の固体分散体においては、上述のポリマーのブレンドも用いることができる。すなわち「ポリマー」という用語は単一種のポリマー以外にポリマーのブレンドも含んでよい。
　したがって、一態様において、本発明の固体分散体においては、ポリマーは、中性ポリマー、イオン性ポリマー、又はそれらの混合物からなる群から選ぶことができる。
　さらに、別の態様において、本発明で用いることのできるポリマーとしては、 中性ポリマーであるヒドロキシル、アルキルアシルオキシ、及び環状アミドを含む基から選ばれる少なくとも１個の置換基を有するビニルポリマー及びコポリマー；少なくとも１個の親水性のヒドロキシル含有反復単位と少なくとも１個の疎水性のアルキル－又はアリール含有反復単位のビニルコポリマー；ポリビニルアルコール；少なくとも非加水分解（酢酸ビニル）形の反復単位の部分を有するポリビニルアルコール；ポリビニルアルコールポリ酢酸ビニルコポリマー；ポリビニルピロリドン；コポビドン；アクリレート及びメタクリル酸コポリマー；ポリエチレンポリビニルアルコールコポリマー；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマーとも呼ばれる）；酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡ）；ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）；ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）；メチルセルロース；ヒドロキシエチルメチルセルロース；ヒドロキシエチルセルロース；酢酸ヒドロキシエチルセルロース；ヒドロキシエチルエチルセルロース、酸性ポリマーであるセルロースアセテートフタレート；セルロースアセテートトリメリテート；セルロースアセテートサクシネート；メチルセルロースフタレート；ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート；ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(ＨＰＭＣＡＳ) ；ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート；ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート；カルボキシメチルエチルセルロース；ポリビニルブチレートフタレート；ポリビニルアルコールアセテートフタレート；メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー（好ましくは質量比１：９９から９９：１）；メタクリル酸コポリマー、これら酸性ポリマーの中和型及びそれらの混合物からなる群から選ばれるポリマーが挙げられる。
　一態様において、本発明で用いることのできる好ましいポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セルロース系ポリマー、メタクリル酸メタクリル酸コポリマーからなる群から選択されるポリマーが挙げられる。より好ましくは、ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、メタクリル酸コポリマーＬＤからなる群から選択されるポリマーが挙げられる。さらに好ましくは、ポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤからなる群から選択されるポリマーが挙げられる。特に好ましくは、ポリマーとしては、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　上記のうち、ポリビニルピロリドンは、具体的には、たとえば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　３０、９０Ｆ等の商品名で市販されているポリビニルピロリドンを用いることができる。
　コポビドンは、具体的には、たとえば、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＶＡ６４等の商品名で市販されているコポビドンを用いることができる。
　ポリビニルアルコールは、具体的には、たとえば、Ｐａｒｔｅｃｋ　ＭＸＰ等の商品名で市販されているポリビニルアルコールを用いることができる。
　ヒドロキシプロピルセルロースは、具体的には、たとえば、Ｎｉｓｓｏ　ＨＰＣ－ＳＬ等の商品名で市販されているヒドロキシプロピルセルロースを用いることができる。
　メタクリル酸コポリマーＬＤは、具体的には、たとえば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ１００－５５等の商品名で市販されているメタクリル酸コポリマーＬＤを用いることができる。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ヒプロメロースアセテートサクシネート）(ＨＰＭＣＡＳ)は、具体的には、たとえば、ＡＱＯＡＴ　ＡＳ－ＬＦ等の商品名で市販されているヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(ＨＰＭＣＡＳ)を用いることができる。
カチオン種
　本発明に係る固体分散体は、医薬的に許容されるカチオン種を含有する。カチオン種は化合物Ｉと共溶解されている塩基によって供給することができる。　
　本発明において「塩基」は、化合物ＩのｐＫａ値より大きいｐＫａ値を持つことが好ましい。化合物ＩのｐＫａ値の低い方は８程度であることから、本発明で用いることのできる塩基は、好ましくは約９を超える、さらに好ましくは約１０を超える、最も好ましくは約１１を超えるｐＫａ値を持つことが望ましい。ここでは、ｐＫａの用語はその従来形で使用される。すなわちｐＫａは酸のイオン化定数の負の対数である。特に明記しない限り、ｐＫａは２５℃の蒸留水中での測定と仮定される。
　本発明で用いることのできる塩基としては、たとえば、水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム、及び水酸化コリン；酸化物、例えば酸化マグネシウム及び酸化カルシウム；アミン、例えばトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ－ベンジル－２－フェネチルアミン、シクロヘキシルアミン、シクロペンチルアミン、ジエチルアミン、イソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ドデシルアミン、及びトリエチルアミン；タンパク質、例えばゼラチン；アミノ酸、例えばリジン、アルギニン、グアニン、グリシン、及びアデニンなどが挙げられる。
　医薬的に許容されるカチオン種は、医薬として使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、好ましくは、カチオン種は、以下のカチオン、すなわちカリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウム、ベンザチン（Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ－ベンジルフェネチルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミン（２－アミノ－２－ヒドロキシメチル－１，３－プロパンジオール）、プロカイン及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。さらに好ましくは、カチオン種は、カリウム、ナトリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウムのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる。
　一態様において、カチオン種は、好ましくは、ｐＫａ値１１以上の塩基によって供給されるカチオン種から１以上選ばれる。さらに好ましくは、カチオン種は、ナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオンからなる群から１以上選ばれる。最も好ましくは、カチオン種はナトリウムカチオンである。
　なお別の態様において、本発明の固体分散体において、医薬的に許容されるポリマーとカチオン種の好ましい組み合わせは、たとえば、ポリマーがポリビニルピロリドンで、カチオン種はナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる場合が挙げられ、より好ましくは、たとえば下記が挙げられる；
　ポリマーはポリビニルピロリドンで、カチオン種はナトリウムカチオンである；
　別の態様において、ポリマーはポリビニルピロリドンで、カチオン種はカリウムカチオンである；または
　別の態様において、ポリマーはポリビニルピロリドンで、カチオン種はアルギニンカチオンである。
　他の好ましい組み合わせとしては、ポリマーはコポビドンで、カチオン種はナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる場合が挙げられ、より好ましくは、たとえば下記が挙げられる；
　ポリマーはコポビドンで、カチオン種はナトリウムカチオンである；
　別の態様において、ポリマーはコポビドンで、カチオン種はカリウムカチオンである；または
　別の態様において、ポリマーはコポビドンで、カチオン種はアルギニンカチオンである。
　他の好ましい組み合わせとしては、ポリマーはポリビニルアルコールで、カチオン種はナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる場合が挙げられ、より好ましくは、たとえば下記が挙げられる；
　ポリマーはポリビニルアルコールで、カチオン種はナトリウムカチオンである；
　別の態様において、ポリマーはポリビニルアルコールで、カチオン種はカリウムカチオンである；または
　別の態様において、ポリマーはポリビニルアルコールで、カチオン種はアルギニンカチオンである。
　他の好ましい組み合わせとしては、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースで、カチオン種はナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる場合が挙げられ、より好ましくは、たとえば下記が挙げられる；
　ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースで、カチオン種はナトリウムカチオンである；
　別の態様において、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースで、カチオン種はカリウムカチオンである；または
　別の態様において、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースで、カチオン種はアルギニンカチオンである。
　他の好ましい組み合わせとしては、ポリマーはヒプロメロースアセテートサクシネートで、カチオン種はナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる場合が挙げられ、より好ましくは、たとえば下記が挙げられる；
　ポリマーはヒプロメロースアセテートサクシネートで、カチオン種はナトリウムカチオンである；
　別の態様において、ポリマーはヒプロメロースアセテートサクシネートで、カチオン種はカリウムカチオンである；または
　別の態様において、ポリマーはヒプロメロースアセテートサクシネートで、カチオン種はアルギニンカチオンである。
　他の好ましい組み合わせとしては、ポリマーはメタクリル酸コポリマーＬＤで、カチオン種はナトリウム、カリウム、アルギニンのカチオン、及びそれらの混合物からなる群から選ばれる場合が挙げられ、より好ましくは、たとえば下記が挙げられる；
　ポリマーはメタクリル酸コポリマーＬＤで、カチオン種はナトリウムカチオンである；
　別の態様において、ポリマーはメタクリル酸コポリマーＬＤで、カチオン種はカリウムカチオンである；または
　別の態様において、ポリマーはメタクリル酸コポリマーＬＤで、カチオン種はアルギニンカチオンである。
界面活性剤
　本発明にかかる固体分散体及びそれを含む医薬組成物は、更に界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は本発明の固体分散体の中に共分散されても、固体分散体の外側にその他の添加剤と同様に混合（配合）されてもよい。本発明で用いることのできる界面活性剤は、医薬的に許容される界面活性剤である。
　本発明において「界面活性剤」とは、分子内に親水性基と疎水性基を併せ持つ物質を意味し、イオン性界面活性剤および非イオン性界面活性剤が含まれる。
　イオン性界面活性剤とは、水に溶解したとき、電離してイオン（電荷をもつ原子または原子団）となるイオン性界面活性剤を意味する。イオン性界面活性剤は、生成するイオンの電荷により、更に陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤および両性界面活性剤に分類される。
　非イオン性界面活性剤としては、たとえば、ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ１２～１８）、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル（Ｃ１２～１８）、ショ糖脂肪酸エステルなどの糖エステル型界面活性剤；ＰＯＥ脂肪酸エステル（Ｃ１２～１８）、ＰＯＥ樹脂酸エステル、ＰＯＥ脂肪酸ジエステル（Ｃ１２～１８）などの脂肪酸エステル型；ＰＯＥアルキルエーテル（Ｃ１２～１８）などのアルコール型；ＰＯＥアルキル（Ｃ８～１２）フェニルエーテル，ＰＯＥジアルキル（Ｃ８～１２）フェニルエーテル，ＰＯＥアルキル（Ｃ８～１２）フェニルエーテルホルマリン縮合物などのアルキルフェノール型界面活性剤；ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー，アルキル（Ｃ１２～１８）ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテルなどのポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー型界面活性剤；ＰＯＥアルキルアミン（Ｃ１２～１８）、ＰＯＥ脂肪酸アミド（Ｃ１２～１８）などのアルキルアミン型；ＰＯＥ脂肪酸ビスフェニルエーテルなどのビスフェノール型界面活性剤；ポリオキシアルキレン（ＰＯＡ）ベンジルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテル、ＰＯＡスチリルフェニル（またはフェニルフェニル）エーテルなどの多芳香環型界面活性剤；ＰＯＥエーテルおよびエステル型シリコンおよびフッ素系界面活性剤；ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油などの植物油型界面活性剤などが挙げられる。
　非イオン性界面活性剤としては、好ましくは、ステアリン酸ポリオキシル４０、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ラウロマクロゴール、トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート(ＴＰＧＳ)などが挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、たとえば、アルキルサルフェート（Ｃ１２～１８）、ＰＯＥアルキルエーテルサルフェート（Ｃ１２～１８）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテルサルフェート（Ｃ１２～１８）、ＰＯＥベンジル（またはスチリル）フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルサルフェート、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレンブロックポリマーサルフェートなどのサルフェート型界面活性剤；パラフィン（アルカン）スルホネート（Ｃ１２～２２）、アルファオレフィンスルホネート（Ｃ１４～１６）、ジアルキルスルホサクシネート（Ｃ８～１２）、アルキルベンゼンスルホネート（Ｃ１２）、モノまたはジアルキル（Ｃ３～６）ナフタレンスルホネート、ナフタレンスルホネート・ホルマリン縮合物、アルキル（Ｃ８～１２）ジフェニルエーテルジスルホネート、リグニンスルホネート、ＰＯＥアルキル（Ｃ８～１２）フェニルエーテルスルホネート、ＰＯＥアルキル（Ｃ１２～１８）エーテルスルホコハク酸ハーフエステルなどのスルホネート型界面活性剤；脂肪酸塩（Ｃ１２～１８）、Ｎ－アシルアミノ酸塩（Ｃ１２～１８）、樹脂酸塩などのカルボン酸塩型界面活性剤；ＰＯＥアルキル（Ｃ１２～１８）エーテルホスフェート、ＰＯＥモノまたはジアルキル（Ｃ８～１２）フェニルエーテルホスフェート、ＰＯＥベンジル（またはスチリル）フェニル（またはフェニルフェニル）エーテルホスフェート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルキル（Ｃ８～１２）ホスフェートなどのホスフェート型界面活性剤などが挙げられる。
　陰イオン性界面活性剤としては、好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウム、テトラデシル硫酸ナトリウム、ヘキサデシル硫酸ナトリウム、オクタデシル硫酸ナトリウムなどのモノアルキル硫酸塩、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　本発明において、界面活性剤は、２種以上を適宜の割合で組み合わせて用いてもよい。
　より好ましい界面活性剤としては、モノアルキル硫酸塩、トリオレイン酸ソルビタン、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシル３５ヒマシ油、ジオクチルソジウムスルホサクシネート、ラウロイルサルコシンナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）及びそれらの混合物からなる群から選択される界面活性剤が挙げられる。
　さらに好ましい界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、トコフェロールポリエチレングリコールサクシネート（ＴＰＧＳ）及びそれらの混合物からなる群から選択され、特に好ましい界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムが挙げられる。
固体分散体
　本発明に係る固体分散体は、化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、及び医薬的に許容されるカチオン種を含む。
　本明細書において、「固体分散体」とは、薬物の少なくとも一部がポリマー中に分散していることを意味する。そのような固体分散体は、当該技術分野ではポリマー中薬物の「分子分散体」又は「固溶体」と呼ばれることもある。
　本明細書において、「結晶」とは、３次元に長距離秩序を示す化合物の特別の固体形を意味する。「非晶質」とは、長距離３次元秩序を持たない材料のことで、本質的に無秩序の材料だけでなく、多少の秩序（この秩序は３次元未満及び／又はほんの短距離にわたる秩序）を有しうる材料も含むものとする。材料の非晶質形に関する別の用語は材料の「アモルファス」形である。
　化合物Ｉが取りうる形態としては、結晶か又は非晶質のいずれかであり得る。固体分散体中、化合物Ｉは、化合物Ｉの全重量の少なくとも約９０重量％は非晶質であることが好ましく、少なくとも約９５重量％は非晶質であることがより好ましい。言い換えると、固体分散体中、結晶形の化合物Ｉの量は、化合物Ｉの全重量の好ましくは約１０重量％を超えず、より好ましくは約５重量％を超えないことが望ましい。
　結晶及び非晶質の化合物Ｉの量は、当該技術分野で公知の技術、例えば粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）、走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）分析、固体ＮＭＲ、又は示差走査熱量測定（ＤＳＣ）のような熱技術、又はいずれかその他の標準的定量測定法によって特徴付けできる。
　固体分散体中の非晶質の化合物Ｉは、いくつかの相の中に存在しうる。例えば化合物Iの単一相として、あるいはポリマー全体に均一に分散した固溶体として、又はこれらの状態の任意の組合せもしくはそれらの中間にある状態として存在しうる。好ましくは、化合物Ｉ及びポリマーは固溶体の形態で存在する。固溶体は熱力学的に安定で、そこでは化合物Ｉがポリマー中に分子で分散している、すなわち溶けていると言える。
　非晶質の化合物Ｉ及びポリマーが約２０℃をこえて異なるガラス転移温度（Ｔｇ）を有している場合、化合物Iがポリマー中に固溶体の状態で存在しているかどうかは、固体分散体のＴｇの測定によって特定できる。本明細書中で使用しているＴｇは、ガラス状材料が次第に加熱されて、ガラス状態からゴム状態への比較的迅速な（すなわち１０～１００秒で）物理変化を遂げる特性温度である。ポリマー又は固体分散体のような非晶質材料のＴｇはいくつかの技術、例えば動的機械分析器（ＤＭＡ）、膨張計、誘電分析器、及びＤＳＣによって測定できる。各技術によって測定される正確な値はいくらか変動しうるが、通常互いに１０℃～３０℃の範囲内に収まる。固体分散体が単一のＴｇを示す場合、分散体中で単一な非晶質相にある化合物Iの量は一般的に約１０重量％未満で、分散体が実質的に均一であることを裏付けている。
　好ましくは、固体分散体は、化合物Ｉ及び用いたポリマーのそれぞれのＴｇとは異なる少なくとも一つのＴｇを示し、化合物Ｉの少なくとも一部及びポリマーが固溶体として存在するものである。
　また、固体分散体のＴｇは、物理的安定性の側面から、高い方が望ましい。Ｆｒｉｅｓｅｎ，５、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．（２００８）らによると、固体分散体が５％相分離を起こすのに要する時間は、Ｔｇが１０℃上昇するごとに約１０倍増加すること、また、固体分散体のＴｇが保管温度よりも約３０℃以上高い場合は、その保管温度で少なくとも２年は５％の相分離が起こらない（物理的に安定であると言える）ことを報告している。例えば、保管温度３０℃を想定した場合、固体分散体のＴｇは少なくとも６０℃以上、好ましくは８０℃以上、さらに好ましくは１００℃以上あると、保管期間の長きに渡って物理的な安定性を維持できるものと期待できる。
　本発明の固体分散体において、化合物Ｉとポリマーの含有割合はポリマーの特性に依存し特に限定されないが、化合物Ｉ：ポリマー（重量比）が好ましくは約１：１００から約３：１まで広く変動しうる（例えば、化合物Ｉとポリマーのみで構成されている場合は、化合物Ｉは、１重量％～７５重量％となる）。化合物Ｉ：ポリマー（重量比）は、より好ましくは約１：９～約２：１、さらに好ましくは約１：９～約１：１、またさらに好ましくは約１：５～約１：１、特に好ましくは、約１：２～約１：１の範囲である。
　本明細書において、「約」とは、記載された量の好ましくは±１０％の範囲、さらに好ましくは±５％の範囲、より好ましくは±１％の範囲をいう。
　本発明に係る固体分散体において、化合物Ｉとカチオン種との間の含有割合は特に限定されないが、例えば、組成物中の化合物Ｉに対する前記カチオン種のモル比は好ましくは０．８以上であり、化合物Ｉ：カチオン種のモル比は、より好ましくは約１：０．８～１：１０、さらに好ましくは約１：１～１：５、特に好ましくは約１：１～１：２であり、カチオン種がモル比で化合物Ｉに対して、若干少ないか同等または過剰量存在することが好ましい。
　本発明に係る固体分散体は、固体分散体の全重量に対して、少なくとも約１重量％の化合物Ｉを含むことが好ましい。別の側面において、より好ましくは、固体分散体は、固体分散体の全重量に対して、化合物Ｉを、少なくとも約５重量％、少なくとも約１０重量％、少なくとも約１５重量％、少なくとも約２０重量％、少なくとも約２５重量％、少なくとも約３０重量％、少なくとも約３５重量％、少なくとも約４０重量％、少なくとも約４５重量％、少なくとも約５０重量％含むことが望ましい。
　本発明の固体分散体がさらに界面活性剤を含む場合、化合物Ｉと界面活性剤の含有割合は界面活性剤の特性に依存し特に限定されないが、化合物Ｉ：界面活性剤（重量比）が好ましくは約１：５から約５：１まで広く変動しうる。化合物Ｉ：界面活性剤（重量比）は、より好ましくは、約１：３～約３：１、さらに好ましくは、約１：２～約２：１の範囲である。
　なお別の態様において、本発明に係る固体分散体は、複数の粒子からなっていてもよい。前記粒子のそれぞれは、化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー及び医薬的に許容されるカチオン種を含む。これは、化合物Ｉ粒子とポリマー粒子との単純な物理的混合物とは相違する形態である。好適な態様において、固体分散体は複数の粒子からなり、各粒子は化合物Ｉ、医薬的に許容されるカチオン種、及び医薬的に許容されるポリマーを含む。この場合、好ましくは、化合物Ｉ、カチオン種、及びポリマーは固溶体の形態となっている。
固体分散体の製造方法
　本発明に係る固体分散体の製造方法は、
　（ｉ）下記の構造式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000006
を有する化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を提供する工程；
　（ｉｉ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を混合する工程、ならびに
　（ｉｉｉ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を含む固体分散体を得る工程を含む。
　前記工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）は、ぞれぞれ、好ましくは下記工程を含む；
　（ｉｉ－ａ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を溶媒に混合して混合溶液を調製する工程、ならびに
　（ｉｉｉ－ａ）工程（ｉｉ－ａ）で得られた混合溶液から溶媒を除去する工程。
　前記工程（ｉｉｉ－ａ）は、好ましくは、スプレー乾燥により溶媒を除去し、乾燥する工程を含む。
　本発明の固体分散体においては、固体分散体中が化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種の３成分が少なくとも含まれていればよく、上記の固体分散体の製造工程（ｉ）において、化合物Ｉの供給形態は特に限定されない。
　たとえば、化合物Ｉは、フリー体として固体分散体中に供給されてよい。または、化合物Ｉは、医薬的に許容される塩、それらの水和物もしくは溶媒和物として供給されてもよい。
　塩としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩などがあげられる。
　無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩などがあげられる。無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などがあげられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン塩などがあげられる。酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などが挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オルニチン塩などがあげられる。
　本発明で用いる化合物Ｉは大気中に放置しておくことにより、水分を吸収し、水和物となる場合があり、そのような水和物も、化合物Ｉの原料として用いることができる。
　さらに、本発明で用いる化合物Ｉは、他のある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があるが、そのような溶媒和物も、化合物Ｉの原料として用いることができる。
　このうち、化合物Ｉは、フリー体として供給される場合が好ましい。
　このような化合物Ｉは、国際公開第２０１４／０９２０６１号に記載の方法等によって得ることができる。
　また、本発明において、化合物Ｉは、結晶又は非晶質の形態で供給されてもよく、結晶の場合、化合物Ｉの結晶には結晶多形が含まれるが、いずれかの結晶形が単一で供給されても、または結晶形の混合物として供給されてもよい。
　本明細書の実施例に記載されるとおり、本発明で用いる化合物Ｉのフリー体には、いくつかの多形が存在することが、本発明者らにより見いだされた。結晶多形としては、たとえば、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１４．４°、１５．３°、１６．６°、１８．７°（±０．２°）の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする結晶（以下、「Ｉ形結晶」と称する）及び７．９°、１３．５°、１５．９°、２１．８°（±０．２°）の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする結晶（以下、「ＩＩ形結晶」と称する）が挙げられる。
　医薬的に許容されるカチオン種としては、前述したカチオン種を用いることができ、医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を固体あるいは塩基を含む溶液の形態で、前記工程（ｉ）において供給することができる。好ましい塩基およびカチオン種は、前述した塩基およびカチオン種と同様のものを好ましく用いることができる。
　医薬的に許容されるポリマーは、前述したポリマーを用いることができ、前記ポリマーを固体のまま、あるいはあらかじめ溶媒に溶解させて、前記工程（ｉ）において供給することができる。好ましいポリマーは、前述したポリマーと同様のものを好ましく用いることができる。
　本発明にかかる固体分散体がさらに界面活性剤を含む場合、前述した界面活性剤を用いることができ、前記界面活性剤を固体のまま、あるいはあらかじめ溶媒に溶解させて、前記工程（ｉ）において供給することができる。好ましい界面活性剤は、前述した界面活性剤と同様のものを好ましく用いることができる。
　本発明に係る固体分散体の製造方法においては、好ましくは、化合物Ｉの少なくとも一部が非晶質状態となるような任意の従来法を用いることができる。例えば、化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基から固体分散体を形成する場合、溶媒プロセスとしては、非溶媒沈殿、凍結乾燥、スプレーコーティング及びスプレー乾燥等を用いることができる。溶融プロセスとしては、加熱溶融混錬法（ＨＭＥ）等を用いることができる。機械的プロセスとしては、混合粉砕等を用いることができる。
　溶媒プロセスは、一般的に、薬物の少なくとも一部、一つ又は複数のポリマー成分の少なくとも一部及び一つ又は複数のカチオン種を供給する塩基の少なくとも一部を共通溶媒に溶解する工程を含む。「溶媒」という用語は広義に使用され、溶媒の混合物を含む。「共通」とは、ここでは溶媒（化合物の混合物であってもよい）が薬物及びポリマー（一つ又は複数）の少なくとも一部を溶解することを意味する。好ましくは、溶媒は本質的にすべての薬物、すべてのポリマー及びすべての塩基を溶解する。
　溶媒処理に適切な溶媒は、薬物、ポリマー及び塩基が相互に可溶である任意の化合物であり得る。好ましくは、溶媒は沸点が１５０℃以下の揮発性でもある。さらに、溶媒は比較的低毒性であるべきであり、固体分散体から医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）ガイドラインに準じて許容可能なレベルにまで除去されるべきである。このレベルまでの溶媒の除去は、トレイ乾燥のような次の処理ステップを必要としうる。好適な溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノール；ケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ－ブチルケトン；エステル、例えば酢酸エチル及びプロピルアセテート；並びに各種のその他の溶媒、例えばアセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、及びテトラヒドロフランなどである。ジメチルアセトアミド又はジメチルスルホキシドのような低揮発性溶媒も揮発性溶媒との混合物中に少量使用することができる。５０％メタノールと５０％アセトンといった溶媒の混合物も、水との混合物と同様に使用できる。好適な溶媒は、エタノール、メタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、これらと水との混合物、及びそれらの混合物である。なお、本化合物Ｉはアセトン及びテトラヒドロフランに良く溶け、例えば、アセトン及び水の混液（体積比９５：５）に５０ｍｇ／ｍＬ以上、テトラヒドロフランに８０ｍｇ／ｍＬ以上、テトラヒドロフラン及びメタノールの混液（体積比９５：５）に１００ｍｇ／ｍＬ以上溶ける。特にテトラヒドロフラン及びその混液が好適な溶媒といえる。
　化合物Ｉ、ポリマー、カチオン種を供給する塩基のそれぞれの少なくとも一部が溶解されたら、溶媒は蒸発によって又は非溶媒との混合によって除去される。例となる方法は、スプレー乾燥、スプレーコーティング（パンコーティング、流動床コーティングなど）、凍結乾燥及び薬物、ポリマー、塩基の溶解溶液をＣＯ２、ヘキサン、ヘプタン、適当なｐＨの水、又は他の何らかの非溶媒と迅速混合することによる沈殿が挙げられる。溶媒の除去後、実質的に均一な固体分散体が得られるのが好ましい。この目標を達成するには、溶液をスプレー化して薬物とポリマーを迅速に固化する方法のように、溶媒を溶液から迅速に除去するのが一般的に望ましい。
スプレー乾燥法
　溶媒はスプレー乾燥によって除去できる。「スプレー乾燥」という用語は従来使用されており、広義にはスプレー乾燥装置で液体混合物を小滴に砕き（噴霧）、混合物から溶媒を迅速に除去することを含む方法のことを言う。スプレー乾燥装置内では溶媒を液滴から蒸発させるための強い推進力が働いている。スプレー乾燥法及びスプレー乾燥装置は一般にＰｅｒｒｙ’ｓ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ’ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，２０－５４～２０－５７ページ（第６版、１９８４）に記載されている。スプレー乾燥法及び装置に関する更なる詳細は、Ｍａｒｓｈａｌｌ，“Ａｔｏｍｉｚａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｓｐｒａｙ－Ｄｒｙｉｎｇ，”５０ Ｃｈｅｍ．Ｅｎｇ．Ｐｒｏｇ．Ｍｏｎｏｇｒ．Ｓｅｒｉｅｓ ２（１９５４）及びＭａｓｔｅｒｓ，Ｓｐｒａｙ Ｄｒｙｉｎｇ Ｈａｎｄｂｏｏｋ（第４版、１９８５）に概説されている。溶媒蒸発のための強力な推進力は、一般的にスプレー乾燥装置内の溶媒の分圧を、乾燥する液滴の温度における溶媒の蒸気圧よりずっと低く維持することによって提供される。これは、（１）スプレー乾燥装置内の圧力を部分真空（例えば０．０１～０．５０ａｔｍ）に維持する；又は（２）液滴を温かい乾燥ガスと混合する；又は（３）（１）と（２）の両方によって達成される。さらに溶媒の蒸発に必要な熱の少なくとも一部をスプレー溶液の加熱によって提供することもできる。
　溶媒を含有する供給原料は非常に多様な条件下でスプレー乾燥でき、それでもなお許容可能な性質を有する固体分散体を得ることができる。例えば、様々なタイプのノズルを用いてスプレー溶液を噴霧できる。そうすることによりスプレー溶液をスプレー乾燥チャンバに小滴の集まりとして導入することができる。形成される液滴がスプレー乾燥チャンバ壁に付着したり又はチャンバ壁を被覆しないように十分小さくて十分乾燥（溶媒の蒸発により）する限り、本質的にあらゆるタイプのノズルが溶液のスプレーに使用できる。
　最大の液滴サイズはスプレー乾燥器内の大きさ、形状及びフローパターンに応じて広く変動するが、一般的に液滴はノズルから吐出されるときの直径が約５００μｍ未満であるべきである。固体分散体の形成に使用できるノズルの種類の例は、２流体ノズル、噴水型ノズル、フラットファン型ノズル、プレッシャーノズル及びロータリーアトマイザなどである。好適な態様ではプレッシャーノズルを使用する。詳細は２００３年１月２４日出願の米国公開特許出願第ＵＳ２００３－０１８５８９３号に開示されており、前記出願特許は引用によって本明細書に援用する。
　スプレー溶液はスプレーノズル（一つ又は複数）に広範な温度及び流速で供給できる。一般的に、スプレー溶液の温度は、溶媒の凝固点のすぐ上からその周囲圧力沸点の約２０℃上（溶液の加圧により）までの中のいずれかの範囲であり得る。場合によってはそれより高いこともある。スプレーノズルへのスプレー溶液の流速は、ノズルの種類、スプレー乾燥器の大きさ及びスプレー乾燥条件（例えば乾燥ガスの入口温度及び流速）に応じて広く変動しうる。一般的に、スプレー乾燥法で溶媒をスプレー溶液から蒸発させるためのエネルギーは主として乾燥ガスに由来する。
　乾燥ガスは原則的には本質的にあらゆるガスでよいが、安全上の理由と固体分散体中の薬物又はその他の物質の望まざる酸化を最小限にするために、窒素、窒素豊富化空気又はアルゴンのような不活性ガスを利用する。乾燥ガスは典型的には乾燥チャンバに約６０℃～約２４０℃の温度で導入される。
　液滴の表面積対体積比が大きく、溶媒蒸発のための推進力も大きいため、液滴の固化時間は迅速なものとなる。固化時間は約２０秒未満、好ましくは約１０秒未満、さらに好ましくは１秒未満であるべきである。この迅速な固化は、粒子が、薬物豊富相及びポリマー豊富相に分離する代わりに一様で均一な分散体を維持するために重要であることが多い。
　固化後、固体粉末は典型的にはスプレー乾燥チャンバに約５～６０秒間とどまって、固体粉末から溶媒をさらに蒸発させる。乾燥器から出るときの固体分散体の最終溶媒含量は低くあるべきである。なぜならば、このことで固体分散体内での薬物分子の可動性が低減し、その安定性が改良されるからである。一般的に、スプレー乾燥チャンバを出るときの固体分散体の溶媒含量は１０重量％未満、好ましくは２重量％未満、さらに好ましくは１重量％未満であるべきである。
　形成後、固体分散体は残留溶媒を除去するために適切な乾燥法を用いて乾燥させることができる。例えばトレイ乾燥、真空乾燥、流動床乾燥、マイクロ波乾燥、ベルト乾燥、ロータリー乾燥、及び当該技術分野で公知のその他の乾燥法などである。好適な二次乾燥法は真空乾燥又はトレイ乾燥などである。乾燥中の化学分解を最小限にするために、乾燥は窒素のような不活性ガス下又は真空下で行うのがよい。
　固体分散体は通常小粒子の形態である。粒子の体積平均直径は５００μｍ未満、又は直径１００μｍ未満、直径５０μｍ未満、又は直径２５μｍ未満でありうる。固体分散体をスプレー乾燥によって形成させると、得られる分散体はそのような小粒子の形態となる。
スプレーコーティング法
　別の態様において、溶媒は、溶媒含有原料溶液をシードコアに噴霧することによって除去される。シードコアは、デンプン、微結晶性セルロース、糖又はワックスのような任意の適切な材料から、溶融－又はスプレー凝固、押出／球形化、造粒、スプレー乾燥などのような任意の公知法によって製造できる。原料溶液はそのようなシードコアに製薬技術分野で公知のコーティング装置や造粒装置を用いてスプレーできる。例えば、パンコーター（例えば、日本・東京のＦｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐ．から入手できるＨｉ－Ｃｏａｔｅｒ、英国リバプールのＭａｎｅｓｔｙから入手できるＡｃｃｅｌａ－Ｃｏｔａ）、流動床コーター（例えば、ニュージャージー州ラムゼイのＧｌａｔｔ Ａｉｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ及びスイス・ブーベンドルフのＮｉｒｏ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓから入手できるＷｕｒｓｔｅｒ ｃｏａｔｅｒｓ又はｔｏｐ－ｓｐｒａｙｅｒｓ）及び回転造粒器（例えば、Ｆｒｅｕｎｄ Ｃｏｒｐから入手できるＣＦ－Ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）などである。この方法の最中に、シードコアは原料溶液でコーティングされ、溶媒は蒸発するので、固体分散体を含むコーティングが得られる。このように形成された粒子はシードコアのそれと類似する密度を有することになり、組成物の加工と取扱いが改良される。
加熱溶融混錬法（ＨＭＥ）
　溶融プロセスとしては、慣用されている、熱源を有する撹拌機、混練機等を用いて行うことができる。また、内部を加圧できる構造を有しているものがより好ましい。例えば、シリンダー内にスクリューを有する押出機（例、単軸押出機、２軸押出機等）、射出成形機（例、２軸型エクストルーダー等）の射出装置を使用することができる。中でも好ましくは、２軸型エクストルーダーの射出装置（例えば、米国・マサチューセッツ州のＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから入手できるＰｈａｒｍａ１６二軸スクリューエクストルーダー）である。
この場合、薬物、ポリマー及び必要に応じて可塑剤、界面活性剤等のその他成分を、これらの装置のホッパーから、適切な加熱融解温度に維持した装置内部に投入し、スクリューを回転させることにより、固形物質が融解し、均一に混練される。あるいは必要に応じて装置内部に投入する前に、予備的に混合することもできる。本発明の製造方法における圧力、温度、粉体供給速度、ダイ口径、スクリューの形状、スクリュー回転数などの設定条件は使用する薬物、ポリマー等の種類または機種などにより異なるが、各構成成分の分解温度以下になるようにそれぞれを組み合わせることが重要で、目的とする製品特性にあわせて変化させることが望ましい。溶融、混練に引き続いて、たとえば、冷却、固化、さらに必要に応じて粉砕等の処理を行い、本発明に係る固体分散体を得ることができる。
　本発明にかかる固体分散体がさらに界面活性剤を含む場合、界面活性剤は本発明の固体分散体の中に共分散されても、固体分散体の外側にその他の添加剤と同様に混合（配合）されても良い。界面活性剤を共分散させる場合は、例えば前記溶媒プロセスにおいて、化合物Ｉ、ポリマー、塩基と一緒に溶媒中に界面活性剤を溶かし、スプレー乾燥等により溶媒を除去することにより、所望の固体分散体を得ることができる。また、界面活性剤を固体分散体の外側に被覆して混合する場合は、例えば一般的に用いられている混合機・ミキサー等を用いて、得られた固体分散体と物理的に混合することにより、所望の物理的混合物を調製することができる。
製剤
　上記のようにして得られた固体分散体は、そのまま、または医薬製剤分野で使用される任意の他の成分と混合後、医薬組成物として用いることができる。
　他の成分としては、医薬的に許容されるものであれば特に限定されないが、たとえば、賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤等が挙げられる。
　本発明に係る固体分散体を含む医薬組成物は、慣用されている方法により錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、トローチ剤、坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、パップ剤等として製剤化することができる。一般的には経口投与可能な経口製剤として製剤化するのが好ましい。製剤化には通常用いられる賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化される。
　例えば経口製剤を製造するには、本発明にかかる固体分散体に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調製剤、防腐剤、抗酸化剤などを加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等とする。
　賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、デンプン、結晶セルロース、二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。
　結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックポリマー等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えばデンプン、アルファー化デンプン、カンテン、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、無水ケイ酸、デキストリン、ペクチン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が挙げられる。
　着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香散、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。
　これらの錠剤・顆粒剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差支えない。
　国際公開第２０１４／０９２０６１号、国際公開第２０１５／１８９９０１号に記載されているように、化合物Ｉは、強いＰＴＨ様作用と高い代謝安定性を有する化合物であり、副甲状腺機能低下症をはじめとするＰＴＨ様作用により治療されうる病態の治療を可能とする化合物である。また、非侵襲的に全身曝露または局所暴露させることで骨・軟骨同化作用を誘導させ、骨粗鬆症、歯周病における骨量減少、抜歯後の歯槽骨欠損、変形性関節症、関節軟骨欠損、無形成骨症、軟骨無形成症、軟骨低形成症、骨軟化症、骨折などに対する予防、治療、回復および治癒促進方法も提供可能である。
　本発明に係る医薬組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態・塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。
　投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差などにより著しく異なるが、通常成人として１日あたり、約０．０３－１０００ ｍｇ、好ましくは０．１－５００ｍｇ、さらに好ましくは０．１－１００ ｍｇを１日１－数回に分けて投与する。
溶出試験
　好適な態様において、本発明の固体分散体はインビトロ溶出試験において良好な溶出を提供する。特に、試験溶液に人工模擬腸液（ｆａｓｔｅｄ－ｓｔａｔｅ　ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ：ＦａＳＳＩＦ）を用いたインビトロ溶出試験の溶解性向上は、インビボにおける良好なバイオアベイラビリティ（すなわち、血中濃度の向上）と相関することが知られている。例えば、Ｔａｋａｎｏ，２３、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．（２００６）らは、１２のモデル薬物に対して、上記ＦａＳＳＩＦを用いたインビトロ溶出試験における溶出プロファイルから算出した、経口投与時の消化管吸収率（Ｆａ）がヒトのインビボ試験から得られたＦａと良好な相関を示すことを報告している。
　適当なＦａＳＳＩＦとしては、例えば、２８．７ｍＭのリン酸二水素カリウム（ＫＨ２ＰＯ４）、１０３．３ｍＭのＫＣｌ、３ｍＭのタウロコール酸ナトリウム及び０．８ｍＭのＬ－α－ホスファチジルコリンを含み、ＮａＯＨでｐＨ６．５に調整された水溶液が挙げられる。
　インビトロ溶出試験としては、例えば、本発明の組成物を過剰量、３７℃に加温したＦａＳＳＩＦ溶液に投与し、パドル型溶出試験機（例えば、米国・カリフォルニア州のＶａｒｉａｎ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｙｓｔｅｍｓから入手できるＶＫ７０１０）等により撹拌しながら経時的にサンプリングしたものを、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルター等でろ過し、得られたろ液の化合物濃度をＨＰＬＣにて定量することにより、試験することが出来る。
　一態様において、本発明の組成物は、インビトロ溶出試験において、良好な薬物の溶出を提供する。これは、インビトロ溶出試験の試験時間において（例えば最大１２０分）、対照組成物によって提供される溶出の少なくとも２倍である。例えば、対照組成物によって提供される溶出が１２０分の間、最大５０μｇ／ｍＬの場合、本発明の組成物は少なくとも１２０分の間、最大１００μｇ／ｍＬの溶出を提供する。さらに好ましくは、本発明の組成物は少なくとも３倍の薬物の溶出を、場合によっては、対照組成物によって提供される溶出の少なくとも５倍以上になることもある。本発明の組成物は薬物、ポリマー及びカチオン種を含む固体分散体であるが、対照組成物は、薬物単体の結晶あるいは非晶質、薬物及びポリマーのみを含む固体分散体、薬物及びカチオン種のみを含む分散体等が含まれる。また、本発明の組成物が、薬物の溶解性に影響を及ぼす界面活性剤等を含む場合は、同成分を同量含んだ、上記対照組成物が含まれることとなる。また、インビトロ溶出試験の試験時間における最大薬物溶出濃度の他に、試験終了時点（例えば１２０分）での薬物濃度を比較することも好ましい。これは、インビボでの良好なバイオアベイラビリティを想定するにあたり、消化管内での滞留等を考慮すると、比較的長い時間においても高い溶出を維持することが好ましいことによる。
　以下において、本開示を、実施例を参照してより詳細に説明する。しかしながら、本開示は、いろいろな態様により具現化することができ、ここに記載される実施例に限定されるものとして解釈されてはならない。尚、以降に記載の実施例及び比較例において出発物質として用いた化合物Ｉは、フリー体Ｉ形結晶又はＩＩ形結晶であり、実施例１～１２及び比較例１～８はＩＩ形結晶を用い、実施例１３～１４はＩ形結晶を用いた。
実施例１
　本実施例では、化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体の形成について記載する。ポリビニルピロリドンはN－ビニル－２－ピロリドンの重合体であり、非イオン性ポリマーである。
〔実施例１〕
　化合物Ｉ及びポリビニルピロリドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　３０、ＢＡＳＦ）を重量比１：２（化合物３３．３％及びポリマー６６．７％）の比率でエタノール（純正化学）及び２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（和光純薬）の混液（体積比９５：５）に室温にて固形分濃度として１２％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させた。次いで得られた溶液を、小型スプレー乾燥機Ｂ－２９０（ＢＵＣＨＩ）によりスプレー乾燥をし、固体分散体を得た（化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。
　例えば２．４ｇバッチの調製の際には、エタノール１９ｍＬと２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液１ｍＬをガラスビーカー内で混合し、化合物Ｉを０．８ｇ撹拌しながら添加して溶かし、次いでポリビニルピロリドンを１．６ｇ撹拌しながら添加して溶かした。この溶液を小型スプレー乾燥機Ｂ－２９０にて、インレット温度５０－７０℃（アウトレット温度３５－５５℃）、アスピレーター出力１００％、ペリスタポンプ出力２０％、スプレー空気流量計高さ２５－３０ｍｍにてスプレー乾燥した。スプレー乾燥後に回収した粉末を、真空乾燥機にて６０℃で一晩乾燥し、得られた粉末を固体分散体とした。
　得られた固体分散体の物理化学的特性を以下のように評価した結果を表１に示した。結晶状態を粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）測定装置にて、薬物含量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて、水分含量を熱重量（ＴＧ）測定装置にて、残留溶媒を核磁気共鳴分光（ＮＭＲ）装置にて、ガラス転移点を示差走査熱量（ＤＳＣ）測定装置にて評価した。
　ＸＲＰＤの結果より、非晶質特有のハローパターンを示し、化合物Ｉが固体分散体中で非晶質として存在していることが示された。ＤＳＣの結果より、単一かつ非常に高いガラス転移点（１８４℃）を示した。その他の薬物含量、水分含量、残留溶媒については以下に示した。なお、本実施例と同様に調製した固体分散体を４０℃・３０％ＲＨ条件下で６か月保存後にＸＲＰＤ測定した結果、結晶化のピークは認められず、物理的に充分安定であった。
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実施例２～３
　実施例２～３は、カチオン種としてナトリウムカチオンを、ポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロース、メタクリル酸コポリマーＬＤを用いて、実施例１と同様の調製方法にて固体分散体を形成した事例について記載する。
〔実施例２〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロース（ＮＩＳＳＯ　ＨＰＣ－ＳＬ、日本曹達）を、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。ヒドロキシプロピルセルロースはセルロース骨格を有する非イオン性ポリマーであり、官能基としてヒドロキシプロピル基を持つ。調製条件は実施例１と同様に実施した。（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２、化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）
〔実施例３〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてメタクリル酸コポリマーＬＤ（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｌ１００－５５、ＥＶＯＮＩＫ）を、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。メタクリル酸コポリマーＬＤはイオン性（酸性）ポリマーであり、メタクリル酸及びアクリル酸エチルが共重合したコポリマーである。スプレー溶媒としては、メタノール（純正化学）及び２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液の混液（体積比９４．５：５．５）を用い、その他の条件は実施例１と同様に実施した。（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２、化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．８）
比較例１～２
　比較例１～２は、化合物Ｉの原薬形態を変えた事例について記載する。溶解性を向上させる手法として、塩形成（フリー体結晶⇒塩結晶）及び非晶質化（フリー体結晶⇒フリー体非晶質）は広く知られており、本形態による溶解性改善を試みた。
〔比較例１〕
　本比較例では、化合物Ｉのベシル酸塩について記載する。化合物I（４．０ｇ）を酢酸（４０ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌベンゼンスルホン酸水溶液（３．７８ｍＬ）の混液に８０℃にて溶解させ、メチルエチルケトン（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、４０℃まで冷却したのち１０分間撹拌した。室温に冷却した後にメチルエチルケトン（２０ｍＬ）を加え、１０分間撹拌し、さらにメチルエチルケトン（４０ｍＬ）を加えた後に沈殿した固体をろ過し、乾燥した。乾燥した固体（４．１７ｇ）をメチルエチルケトン（６０ｍＬ）に懸濁し、４０℃で２時間撹拌した。さらに、酢酸（２ｍＬ）と水（２ｍＬ）を加え、４０℃で１７時間撹拌したのち、得られた結晶をろ過し、乾燥することで化合物Ｉのベシル酸塩結晶（３．７５ｇ）を得た。
〔比較例２〕
　本比較例では、化合物Ｉの非晶質（フリー体非晶質）について記載する。化合物Ｉをテトラヒドロフラン（純正化学）及び水の混液（体積比８５：１５）に室温にて化合物Ｉ濃度として４％ほど溶解させ、得られた溶液を小型スプレー乾燥機Ｂ－２９０にて、インレット温度５０－７０℃（アウトレット温度３５－５５℃）、アスピレーター出力１００％、ペリスタポンプ出力２０％、スプレー空気流量計高さ２５－３０ｍｍにてスプレー乾燥した。スプレー乾燥後に回収した粉末を、真空乾燥機にて室温で一晩乾燥し、フリー体非晶質を得た。得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
比較例３～５
　比較例３～５は、化合物Ｉ及びポリマーとの固体分散体の形成について記載する。上述以外の溶解性を向上させる手法として、薬物をポリマーマトリクス内に非晶質状態で分散させる固体分散体は広く知られており、本形態による溶解性改善を試みた。
〔比較例３〕
　本比較例では、化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを含む固体分散体の形成について記載する。化合物Ｉ及びポリビニルピロリドンを重量比１：２（化合物３３．３％及びポリマー６６．７％）の比率でテトラヒドロフラン及びメタノールの混液（体積比７０：３０）に室温にて固形分濃度として１２％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させ、次いで得られた溶液を、小型スプレー乾燥機Ｂ－２９０によりスプレー乾燥をした。スプレー乾燥条件は比較例２と同様に実施した。スプレー乾燥後に回収した粉末を、真空乾燥機にて６０℃で一晩乾燥し、固体分散体を得た。得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
〔比較例４〕
　本比較例では、化合物Ｉ及びポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロースを含む固体分散体の形成について記載する。調製条件は比較例３と同様に実施した（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２）。得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
〔比較例５〕
　本比較例では、化合物Ｉ及びポリマーとしてヒプロメロースアセテートサクシネート（Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ－ＬＦ、信越化学）を含む固体分散体の形成について記載する。ヒプロメロースアセテートサクシネートはセルロース骨格を有するイオン性（酸性）ポリマーであり、官能基としてアセチル基及びサクシノイル基を持つ。スプレー溶媒としては、テトラヒドロフラン及び水の混液（体積比８５：１５）を用い、その他の条件は比較例３と同様に実施した（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２）。得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
比較例６
　比較例６は、比較例２で示した化合物Ｉの非晶質化の際にカチオン種を加えた事例、すなわち実施例１～３に比べてポリマーを加えていない事例について記載する。
〔比較例６〕
　本比較例では、化合物Ｉ及びカチオン種としてナトリウムカチオンを含む非晶質の形成について記載する。化合物Ｉをエタノール及び２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液の混液（体積比９５：５）に室温にて化合物Ｉ濃度として４％ほど溶解させ、得られた溶液を小型スプレー乾燥機Ｂ－２９０にて、インレット温度５０－７０℃（アウトレット温度３５－５５℃）、アスピレーター出力１００％、ペリスタポンプ出力２０％、スプレー空気流量計高さ２５－３０ｍｍにてスプレー乾燥した（化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。スプレー乾燥後に回収した粉末を、真空乾燥機にて室温で一晩乾燥した。得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
比較例７
　比較例７は、比較例６と同様の成分にポリマーのポリビニルピロリドンを物理的に混合した事例、すなわち実施例１と組成は同じものの、化合物Iとポリマーが固体分散体を形成していない事例について記載する。
〔比較例７〕
　比較例６と同様の成分（ナトリウムを含む化合物Ｉの非晶質（化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６））及びポリビニルピロリドンを、化合物Ｉとポリマーとが重量比１：２（化合物３３．３％及びポリマー６６．７％）の比率になるように秤量し、乳棒・乳鉢にて混合した。
　比較例１～７で調製した塩結晶、非晶質、固体分散体、及び実施例１～３で調製した本願固体分散体について、溶出試験を実施した結果を図１～３に示す。３７℃に加温した人工模擬腸液（ｆａｓｔｅｄ－ｓｔａｔｅ　ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｆｌｕｉｄ：ＦａＳＳＩＦ）５０ｍＬに対して、化合物Ｉが２０ｍｇ（化合物濃度として４００μｇ／ｍＬ）となるように試料を投入し、小型溶出試験機ＶＫ７０１０（Ｖａｒｉａｎ）にてパドル回転数５０ｒｐｍで撹拌しながら、経時的（５、１０、１５、２０、２５、３０、４５、６０、１２０分）にサンプリングしたものを、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターでろ過し、得られたろ液の化合物Ｉ濃度をＨＰＬＣにて定量した。尚、同一サンプルをそれぞれｎ＝２～４で測定し、平均値（平均濃度）±標準偏差を図に示した。
　また、化合物Ｉのフリー体I形結晶のＦａＳＳＩＦ中の溶解度を評価する目的で、過剰量の化合物Iフリー体I形結晶をＦａＳＳＩＦに入れ、３７℃で２４時間以上浸透撹拌した後に遠心分離をかけた上澄みの化合物Ｉ濃度をＨＰＬＣにて定量したところ、１μｇ／ｍＬの溶解度であった。また、化合物Iのフリー体ＩＩ形結晶の溶解度も同様に評価したところ、２μｇ／ｍＬの溶解度であった。
　溶出試験の結果より、比較例１～２（図１）、比較例３～５（図２）のいずれにおいても、１２０分時点における溶解性は高くても約５０μｇ／ｍＬであった。これはフリー体I形結晶と比べると約５０倍の溶解性向上が認められたということになる。一方、実施例１～３（図３）の固体分散体の結果は、それより遥かに高い溶解性を示し、１２０分時点において、従来の固体分散体に該当する比較例３～５と比べて、最大８倍高い溶解性を示し、さらにフリー体I形結晶と比べると、最大２３６倍の溶解性向上効果が認められた。また、比較例３と実施例１及び比較例４と実施例２はそれぞれポリマーとして同じ成分を含むに関わらず、本実施例の固体分散体が４～８倍高い溶解性を示す結果となった。また、図３においてナトリウムのみを含む固体分散体の事例である比較例６、さらにポリマーを物理的に混合した比較例７の溶解性の結果は、比較例１～５と同等であった。これらの事例は、ポリマー又はカチオン種の２成分系では本実施例のような高い効果を示すことが出来ず、構成要件の３つの成分が固体分散体内に組み合わさった場合に限って、高い溶出向上効果が認められることを示している。
実施例４～６及び比較例８
　実施例４～６及び比較例８は、本固体分散体に界面活性剤を加えた事例について記載する。カチオン種としてナトリウムカチオンを、ポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロース、コポビドン、ヒプロメロースアセテートサクシネートを用いて、実施例１と同様の調製方法にて固体分散体を形成し、その後界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムを配合した。
〔実施例４〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロースを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を実施例１と同様に調製した（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２、化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。得られた固体分散体とラウリル硫酸ナトリウム（ＮＩＫＫＯＬ　ＳＬＳ、日光ケミカルズ）をラウリル硫酸ナトリウムの配合比率が化合物Ｉの半量（化合物Ｉ：ポリマー：ラウリル硫酸ナトリウム＝１：２：０．５）（重量比）になるように秤量し、乳棒・乳鉢にて混合した。
〔実施例５〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてコポビドン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＶＡ６４、ＢＡＳＦ）を、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を実施例１と同様に調製した（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２、化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。コポビドンは、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であり、非イオン性ポリマーである。得られた固体分散体にラウリル硫酸ナトリウムを配合比率が化合物Ｉの半量（化合物Ｉ：ポリマー：ラウリル硫酸ナトリウム＝１：２：０．５）（重量比）になるように秤量し、乳棒・乳鉢にて混合した。
〔実施例６〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてヒプロメロースアセテートサクシネートを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。テトラヒドロフラン、エタノール、水及び０．５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（和光純薬）の混液（体積比５０：２０：２０：１０）に室温にて固形分濃度として６％（化合物Ｉ濃度として２％）ほど溶解させた。その他の条件は実施例１と同様に実施した（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：２、化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。得られた固体分散体にラウリル硫酸ナトリウムを配合比率が化合物Ｉの半量（化合物Ｉ：ポリマー：ラウリル硫酸ナトリウム＝１：２：０．５）（重量比）になるように秤量し、乳棒・乳鉢にて混合した。
〔比較例８〕
　化合物Ｉ及びカチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を比較例６と同様に調製した（化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。得られた固体分散体にラウリル硫酸ナトリウムを配合比率が化合物Ｉの半量（化合物Ｉ：ラウリル硫酸ナトリウム＝１：０．５）（重量比）になるように秤量し、乳棒・乳鉢にて混合した。
溶出試験の結果
　実施例４～６及び比較例８で調製した界面活性剤を含む固体分散体について、溶出試験を実施した結果を図４に示す。尚、いずれの試料もＸＲＰＤにてラウリル硫酸ナトリウム由来のピークのみが観察され、化合物Ｉは非晶質であることを確認した。溶出の結果より、ポリマーを含まない固体分散体にラウリル硫酸ナトリウムを加えた比較例８と比較して、実施例４～６のポリマーを含んだ固体分散体にラウリル硫酸ナトリウムを加えた事例においては、１２０分時点において、約２～５倍高い溶解性を示した。よって、前述した３成分の固体分散体に粉体の濡れ性改善等のために界面活性剤を加えることが可能（高い溶解性向上を損なわない）ということが示された。
実施例７～８
　実施例７～８は、カチオン種としてナトリウムカチオンを、ポリマーとしてポリビニルピロリドンを用いて、実施例１と比べて、異なる化合物：ポリマー比率にて固体分散体を形成した事例について記載する。
〔実施例７〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：ポリマー重量比１：１．５（化合物４０％及びポリマー６０％）にて、エタノール及び２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液の混液（体積比９５：５）に室温にて固形分濃度として１０％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させた。その他の条件は実施例１と同様に実施した（化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。
〔実施例８〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：ポリマー重量比１：１（化合物５０％及びポリマー５０％）にて、エタノール及び２Ｍ　ＮａＯＨ水溶液の混液（体積比９５：５）に室温にて固形分濃度として８％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させた。その他の条件は実施例１と同様に実施した（化合物Ｉ：ナトリウムのモル比は１：１．６）。
溶出試験の結果
　実施例７～８で調製したこの固体分散体について、溶出試験を実施した結果及び比較として実施例１の結果を図５に示す。尚、いずれの試料もＸＲＰＤにて非晶質であることを確認した。結果より、化合物：ポリマー重量比率を変えた場合においても、実施例１と同様の高い溶解性を示した。
実施例９～１０
　実施例９～１０は、カチオン種としてナトリウムカチオンを、ポリマーとしてポリビニルピロリドンを用いて、実施例７と比べて、異なるナトリウムのモル比にて固体分散体を形成した事例について記載する。実施例３のナトリウムのモル比１．８を除いて、実施例１～８において、ナトリウムのモル比は化合物Ｉに対して１．６となるようスプレー溶液を調製していたが、より低いナトリウム比率による固体分散体形成を試みた。
〔実施例９〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：ポリマー重量比１：１．５にて、エタノール及び５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液（和光純薬）の混液（体積比９９．７：０．３）に室温にて固形分濃度として２．５％（化合物Ｉ濃度として１％）ほど溶解させた（スプレー溶液中のナトリウムのモル比は化合物Ｉに対して１．１）。その他の条件は実施例１と同様に実施した。
〔実施例１０〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを、カチオン種としてナトリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：ポリマー重量比１：１．５にて、エタノール及び５Ｍ　ＮａＯＨ水溶液の混液（体積比９８．４：１．６）に室温にて固形分濃度として１０％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させた（スプレー溶液中のナトリウムのモル比は化合物Ｉに対して１．３）。その他の条件は実施例１と同様に実施した。
　実施例７及び９～１０で調製したこの固体分散体について、イオンクロマトグラフィーによりナトリウムの定量を、ＨＰＬＣにより化合物の定量を実施した結果、いずれの固体分散体も仕込み通りのナトリウムのモル比率が固体分散体中に含まれていることが確認された。また、これらの固体分散体について溶出試験を実施した結果を図６に示す。結果より、ナトリウムのモル比率を変えた場合においても、これまでの実施例と同様に高い溶解性を示した。尚、得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
実施例１１～１４
　実施例１１～１４は、ナトリウムカチオン以外の異なるカチオン種を用いて、固体分散体を形成した事例について記載する。カチオン種としてはカリウムカチオン及びアルギニンカチオンについて検討を実施した。
〔実施例１１〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルピロリドンを、カチオン種としてカリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：ポリマー重量比１：２にて、エタノール及び１Ｍ　ＫＯＨ水溶液（和光純薬）の混液（体積比９０：１０）に室温にて固形分濃度として１２％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させた。その他の条件は実施例１と同様に実施した（化合物Ｉ：カリウムのモル比は１：１．６）。
〔実施例１２〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてヒドロキシプロピルセルロースを、カチオン種としてカリウムカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：ポリマー重量比１：２にて、エタノール及び１Ｍ　ＫＯＨ水溶液の混液（体積比９０：１０）に室温にて固形分濃度として１２％（化合物Ｉ濃度として４％）ほど溶解させた。その他の条件は実施例１と同様に実施した（化合物Ｉ：カリウムのモル比は１：１．６）。
　実施例１１～１２で調製したこの固体分散体について、溶出試験を実施した結果を図７に示す。結果より、カチオン種としてカリウムカチオンを用いた場合でも、比較例３～６のようなカチオン種を含まない２成分の固体分散体に比べて、高い溶解性を示した。尚、得られた粉末はＸＲＰＤにて、非晶質であることを確認した。
実施例１３～１４
　実施例１３～１４は、カチオン種としてアルギニンカチオンを用いて、固体分散体を形成した事例について記載する。本実施例では前述のスプレー乾燥による調製ではなく、加熱溶融混錬法（Ｈｏｔ　ｍｅｌｔ　ｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）による調製を試みた。
〔実施例１３〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてコポビドンを、カチオン種としてアルギニンカチオンを含む固体分散体を調製した。化合物Ｉ：Ｌ－アルギニン（和光純薬）：ポリマーを重量比１：１：８で乳鉢にて物理的に混合したものを、小型２軸加熱溶融混錬機ＺＥ－９（Ｔｈｒｅｅ－Ｔｅｃ）に投入し、スクリュー回転数２０ｒｐｍ、バレル温度（Ｈ１／Ｈ２／Ｈ３＝１５０／２２０／２１０℃）の条件にて加熱溶融混錬を実施した。得られた棒状のサンプルは、サンプルミルにて粗粉砕し、得られた顆粒状の粉末を固体分散体とした（化合物Ｉ：アルギニンのモル比は１：３．６）。
〔実施例１４〕
　化合物Ｉ及びポリマーとしてポリビニルアルコール（Ｐａｒｔｅｃｋ　ＭＸＰ、ＭＥＲＣＫ）を、カチオン種としてアルギニンカチオンを含む固体分散体を調製した。ポリビニルアルコールは、ビニルアルコールの重合体であり、非イオン性ポリマーである。その他の条件は実施例１３と同様に実施した（化合物Ｉ：ポリマーの重量比は１：８、化合物Ｉ：アルギニンのモル比は１：３．６）。
　実施例１３～１４で調製したこの固体分散体について、溶出試験を実施した結果を図８に示す。結果より、カチオン種としてアルギニンカチオンを用いた場合でも、比較例３～６のようなカチオン種を含まない２成分の固体分散体に比べて、高い溶解性を示した。加えて、スプレー乾燥法だけでなく、加熱溶融混錬法においても本固体分散体の調製が可能であることが示された。
〔実施例１５〕vivoにおける吸収性試験
　本実施例では、インビトロ溶出試験において高い溶出を示した実施例において、インビボ（ビーグル犬）試験を実施した結果について記載する。下記のような組成物を経口投与した際の化合物Ｉの暴露（Ｃｍａｘ及びＡＵＣ）を評価した。
組成物Ａ：比較例１と同等のベシル酸塩結晶と、溶解を補助しない各種添加剤を加えたものを、ゼラチンカプセル（サイズ＃００）に詰めたものを供した。
組成物Ｂ：実施例１と同等の固体分散体を、ゼラチンカプセル（サイズ＃００）に詰めたものを供した。
組成物Ｃ：実施例２と同等の固体分散体を、ゼラチンカプセル（サイズ＃００）に詰めたものを供した。
組成物Ｄ：実施例５と同等の固体分散体にラウリル硫酸ナトリウムを配合したものを、ゼラチンカプセル（サイズ＃００）に詰めたものを供した。
　用いた動物種としては、１２～１８カ月齢のビーグル犬（オス）であり、前処置として経口投与開始の1時間前に、ペンタガストリン（シグマアルドリッチ）を６μｇ／ｋｇの用量で０．２５ｍL／ｋｇを後肢の筋肉内に投与した。組成物が入ったカプセルを、投与前日の１７時に残餌を撤去した絶食下の動物に経口投与した後、カテーテルを用いて水道水を５０ｍL/頭で強制経口投与し、エアー１０ｍLでフラッシュした。投与前及び投与後の０．０８３、０．５、１、２、４、７、２４時間にて、前腕橈側皮静脈より血液（０．６ｍL）を採取した。採取した血液は直ちに遠心分離（１２，０００ｒｐｍ）し、得られた血漿中の化合物Ｉ濃度をＨＰＬＣ－ＭＳ／ＭＳにて定量した。
　インビボ試験の投与量（ｄｏｓｅ）、ｎ数（用いた犬の匹数）及び結果（Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、バイオアベイラビリティ）を表２に示す。すなわち、表２は、実施例１、２、５及び比較例１を用いて、インビボ（ビーグル犬）試験を実施した結果であり、各組成物を経口投与した際の化合物Ｉの暴露（Ｃｍａｘ、ＡＵＣ及びバイオアベイラビリティ）を示している。
　ここで、Ｃｍａｘは、観測された血漿中の化合物Ｉの最大濃度であり、ＡＵＣｉｎｆは、血漿中の化合物Ｉ濃度対時間の曲線における下側の面積である。これらは投与した犬の匹数に関して平均化されている。バイオアベイラビリティは、投与量で除したＡＵＣｉｎｆを、別個の犬群に対して与えられた２ｍｇ／ｋｇの静脈内投与で得られたものに対する割合（％）として算出している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　試験結果より、本実施例の固体分散体を投与された群においては、化合物Ｉのベシル酸塩結晶を含んだ組成物を投与された群と比べて、高い吸収性（暴露）を示し、Ｃｍａｘで１．４～２．６倍程度、ＡＵＣｉｎｆで１．９～３．７倍の向上が認められた。このことは、本固体分散体がインビトロの溶出を向上するだけでなく、インビボにおけるバイオアベイラビリティも向上することを示している。
〔製造例１〕：化合物Ｉのフリー体Ｉ形結晶の製造
　化合物Ｉ（１ｇ）をエタノール（８ｍＬ）と水（２ｍＬ）の混合液に懸濁し、７５℃にて３時間撹拌した。懸濁液を４５℃まで冷却した後、さらに１日撹拌した。得られた結晶をろ過し、乾燥することで化合物ＩのＩ形結晶（０．９ｇ）を得た。
　Ｉ形結晶は、保存安定性に優れていた。
〔製造例２〕：化合物Ｉのフリー体ＩＩ形結晶の製造
　化合物Ｉを１０倍量（ｖ／ｗ）のジメチルスルホキシドに溶解させ、バイアルに分注したのち、凍結乾燥した。凍結乾燥によって得られた固体に５倍量（ｖ／ｗ）の１－ブタノールを加え、１週間撹拌して化合物ＩのＩＩ形結晶を得た。
　製造例１および２で得られた結晶のＸＲＰＤを以下の条件にて測定した。
　　測定装置：ＳｍａｒｔＬａｂ（Ｒｉｇａｋｕ製）
　　対陰極：Ｃｕ
　　管電圧：４５ｋＶ
　　管電流：２００ｍＡ
　　走査範囲：５～３５°
　　サンプリング幅：０．０２°
　Ｉ形結晶の測定結果を図９に、ＩＩ形結晶の測定結果を図１０に示す。
　本発明に係る固体分散体は、強いＰＴＨ様作用と高い代謝安定性を有する難水溶性の化合物１－（３，５－ジメチル－４－（２－（（４－オキソ－２－（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカ－１－エン－８－イル）スルホニル）エチル）フェニル）－５，５－ジメチルイミダゾリジン－２，４－ジオンについて、溶解性の大幅な向上及びそれに伴う消化管内での吸収性の向上を可能にしたものである。

Claims (16)

  1. 　下記の構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001
    を有する化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を含む、固体分散体。
  2. 　非晶質で存在する化合物Ｉを含む、請求項１に記載の固体分散体。
  3. 　前記医薬的に許容されるポリマーが、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、セルロース系ポリマー、及びメタクリル酸コポリマーからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである、請求項１又は２に記載の固体分散体。
  4. 　前記医薬的に許容されるポリマーが、ポリビニルピロリドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロースアセテートサクシネート、及びメタクリル酸コポリマーＬＤからなる群から選択される少なくとも１種のポリマーである、請求項１又は２に記載の固体分散体。
  5. 　前記医薬的に許容されるカチオン種が、ｐＫａ値１１以上の塩基によって供給される少なくとも１種のカチオン種である、請求項１～４のいずれかに記載の固体分散体。
  6. 　前記医薬的に許容されるカチオン種が、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、アルギニンカチオンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～５のいずれかに記載の固体分散体。
  7. 　前記組成物中の化合物Ｉ対前記ポリマーの重量比が約１：９～約１：１である、請求項１～６のいずれかに記載の固体分散体。
  8. 　前記組成物中の化合物Ｉ対前記ポリマーの重量比が約１：２～約１：１である、請求項１～７のいずれかに記載の固体分散体。
  9. 　前記組成物中の化合物Ｉに対する前記カチオン種のモル比が０．８以上である、請求項１～８のいずれかに記載の固体分散体。
  10. 　更に界面活性剤を含み、該界面活性剤が医薬的に許容される界面活性剤である、請求項１～９のいずれかに記載の固体分散体。
  11. 　前記化合物Ｉが、下記結晶に由来する、請求項１～１０のいずれかに記載の固体分散体；
    　フリー体Ｉ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が１４．４°、１５．３°、１６．６°、１８．７°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶；および／または
    　フリー体ＩＩ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が７．９°、１３．５°、１５．９°、２１．８°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶。
  12. 　請求項１～１１のいずれかに記載の固体分散体を含む、医薬組成物。
  13. 　（ｉ）下記の構造式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000002
    を有する化合物Ｉ、医薬的に許容されるポリマー、および医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を提供する工程；
    　（ｉｉ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を混合する工程、ならびに
    　（ｉｉｉ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を含む固体分散体を得る工程を含む、固体分散体の製造方法。
  14. 　前記工程（ｉｉ）および（ｉｉｉ）が、それぞれ下記工程を含む、請求項１３に記載の方法；
    　（ｉｉ－ａ）前記化合物Ｉ、前記医薬的に許容されるポリマー、および前記医薬的に許容されるカチオン種を与える塩基を溶媒に混合して混合溶液を調製する工程、ならびに
    　（ｉｉｉ－ａ）前記工程（ｉｉ－ａ）で得られた混合溶液から溶媒を除去する工程。
  15. 　前記工程（ｉｉｉ－ａ）が、スプレー乾燥により溶媒を除去し、乾燥する工程を含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 　前記工程（ｉ）において、化合物Ｉが下記結晶に由来する、請求項１３～１５のいずれかに記載の方法；
    　フリー体Ｉ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が１４．４°、１５．３°、１６．６°、１８．７°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶；および／または
    　フリー体ＩＩ形結晶：粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度が７．９°、１３．５°、１５．９°、２１．８°（±０．２°）であるピークを含む、化合物Ｉの結晶。
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