KR20210038614A - 하이단토인 유도체의 고체 분산체 - Google Patents

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추가이 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명에 따른 고체 분산체는, 하기의 구조식:
Figure pct00009

을 갖는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함한다.

Description

하이단토인 유도체의 고체 분산체
본 발명은, 1-(3,5-다이메틸-4-(2-((4-옥소-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데카-1-엔-8-일)설폰일)에틸)페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(이하 「화합물 I」이라고 하는 경우가 있다)을 포함하는, 고체 분산체에 관한 것이다. 상세하게는, 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함하는, 고체 분산체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 해당 고체 분산체를 함유하는 의약 조성물, 해당 고체 분산체의 제조 방법, 및 해당 의약 조성물을 이용한 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
특정 구조를 갖는 스피로이미다졸론 유도체는 유용한 부갑상선 호르몬(PTH) 유사 작용을 갖는 것으로 알려져 있다(특허문헌 1). 예를 들어 1-(3,5-다이메틸-4-(2-((4-옥소-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데카-1-엔-8-일)설폰일)에틸)페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(화합물 I)은, 강한 PTH 유사 작용과 높은 대사 안정성을 갖는 화합물이며, 부갑상선 기능 저하증을 비롯한 PTH 유사 작용에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료가 가능하다(특허문헌 2). 또한, 비침습적으로 전신 폭로 또는 국소 폭로시킴으로써 뼈·연골 동화작용을 유도시켜, 골조송증, 치주병에 있어서의 골량 감소, 발치 후의 치조골 결손, 변형성 관절증, 관절 연골 결손, 무형성골증, 연골 무형성증, 연골 저형성증, 골연화증, 골절 등에 대한 예방, 치료, 회복 및 치유 촉진 방법도 가능해진다(특허문헌 3).
이러한 약제는, 예를 들어 경구 투여 가능한 제형으로서 개발할 것이 요망되지만, 경구 투여 제제 개발의 가부는, 약물의 바이오어베일러빌리티의 높이에 의존하고 있다. 바이오어베일러빌리티에 영향을 주는 팩터의 하나로서 약물의 수용해성을 들 수 있고, 일반적으로, 수난용성 내지 불용성 화합물은, 경구 투여된 경우, 바이오어베일러빌리티가 낮다. 유효 성분의 바이오어베일러빌리티를 향상시켜 경구 흡수성을 개선하는 것은, 유효 성분의 약효를 안정적으로 발휘시키기 위해서 중요한 것이다. 또, 임상 개발에 있어서 약물의 혈중 농도를 높여 치료 효과를 올리기 위해서, 고용량으로 약물을 사용하는 것이 일반적으로 상정되고, 그 때문에 고용량으로 투여된 경우에 있어서도, 소화관 내에서 충분히 용해되는 것과 같은 높은 용해성을 가지는 제제가 필요하다.
약물의 용해성을 개선하기 위해, 난용성의 화합물과 고분자 화합물을 포함하는 고체 분산체를 조제하는 것이 행해지고 있다(비특허문헌 1∼4).
또, 이온성 약물, 양이온종 및 분산 폴리머를 포함하는 고체 분산체를 개시하는 문헌이 알려져 있다(특허문헌 4). 당해 문헌에 기재된 발명에 있어서는, 고체 분산체 자체를 형성시키는 것이 곤란한 화합물의 클래스, 즉, 수용해도가 낮고, 또한 스프레이 용액의 형성에 사용되는 휘발성 용매 중의 용해도가 극히 낮은 화합물의 클래스에 대해, 고체 분산체를 용이하게 형성시키는 것을 해결해야 할 과제로 하고 있다.
국제 공개 제2010/126030호 국제 공개 제2014/092061호 국제 공개 제2015/189901호 국제 공개 제2008/047201호
J Pharm Sci. 1997 Jan;86(1):1-12. AAPS PharmSciTech April 2018, Volume 19, Issue 3, pp 978-990 Mol. Pharmaceutics 2017, 14, 658-673 AAPS PharmSciTech January 2018, Volume 19, Issue 1, pp 326-337
화합물 I은 상기와 같이 의약 화합물로서 유용하지만, 난수용성으로, 수용해성의 향상이 필요하다.
또한 전술한 바와 같이, 약물의 혈중 농도를 높여 치료 효과를 올리기 위해서는, 고용량으로 약물을 사용할 가능성이 있다. 그 때문에, 비록 고용량으로 투여된 경우에 있어서도, 소화관 내에서 충분히 용해되는 것과 같은 높은 용해성을 가질 필요가 있다.
본원 발명자들은, 화합물 I을, 예를 들어 베실산염 등의 화합물염의 결정으로서 이용한 경우, 프리(free)체의 결정에 비해 수십배의 수용해성을 개선할 수 있는 것을 발견했다. 그러나, 화합물 I의 베실산염은, 높은 수용해성을 가짐에도 불구하고, 인비보에서 이용한 경우에 약물의 바이오어베일러빌리티, 즉 혈중 농도가 충분히 높아지지 않는 것이 판명되었다.
따라서, 화합물 I을 포함하는 의약 조성물에 관하여, 더한층 높은 수용해성을 갖고, 인비보에 있어서도 높은 흡수성을 갖는, 고용량의 약제의 사용을 가능하게 하는 의약 조성물을 제공할 필요가 있다.
즉, 본 발명은, 화합물 I이 난수용성이고, 또한 고용량으로의 사용이 희망되고 있다는 문제에 대해서, 종래의 기술 적용으로는 해결할 수 없을 정도의 높은 용해성 및 그에 수반하는 소화관 내에 있어서의 높은 흡수성을 갖는 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
이러한 상황하, 본 발명자들은 연구를 거듭한 결과, 고체 분산체의 조제 시에, 당해 화합물 I 및 폴리머에, 양이온종을 가하여 고체 분산체를 조제한 바, 여러 가지 폴리머를 포함하는 종래의 고체 분산체나, 여러 가지 염 결정의 것과 비교하여 높은 용해성과 그에 수반하는 소화관 내에서의 흡수성을 나타내는 것을 발견했다.
즉, 본 발명은 이하를 포함한다.
〔1〕
하기의 구조식:
Figure pct00001
을 갖는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함하는, 고체 분산체.
〔2〕
비정질로 존재하는 화합물 I을 포함하는, 〔1〕에 기재된 고체 분산체.
〔3〕
상기 의약적으로 허용되는 폴리머가, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리바이닐 알코올, 셀룰로스계 폴리머, 및 메타크릴산 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머인, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 고체 분산체.
〔4〕
상기 의약적으로 허용되는 폴리머가, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리바이닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 및 메타크릴산 코폴리머 LD로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머인, 〔1〕 또는 〔2〕에 기재된 고체 분산체.
〔5〕
상기 의약적으로 허용되는 양이온종이, pKa값 11 이상의 염기에 의해 공급되는 적어도 1종의 양이온종인, 〔1〕∼〔4〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체.
〔6〕
상기 의약적으로 허용되는 양이온종이, 나트륨 양이온, 칼륨 양이온, 및 아르기닌 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 〔1〕∼〔5〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체.
〔7〕
상기 조성물 중의 화합물 I 대 상기 폴리머의 중량비가 약 1:9∼약 1:1인, 〔1〕∼〔6〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체.
〔8〕
상기 조성물 중의 화합물 I 대 상기 폴리머의 중량비가 약 1:2∼약 1:1인, 〔1〕∼〔7〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체.
〔9〕
상기 조성물 중의 화합물 I에 대한 상기 양이온종의 몰비가 0.8 이상인, 〔1〕∼〔8〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체.
〔10〕
계면활성제를 추가로 포함하고, 해당 계면활성제가 의약적으로 허용되는 계면활성제인, 〔1〕∼〔9〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체.
〔11〕
상기 화합물 I이 하기 결정에서 유래하는, 〔1〕∼〔10〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체:
프리체 I형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 14.4°, 15.3°, 16.6°, 18.7°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정; 및/또는
프리체 II형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 7.9°, 13.5°, 15.9°, 21.8°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정.
〔12〕
〔1〕∼〔11〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체를 포함하는, 의약 조성물.
〔13〕
(i) 하기의 구조식:
Figure pct00002
을 갖는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 제공하는 공정;
(ii) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 혼합하는 공정, 및
(iii) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함하는 고체 분산체를 얻는 공정을 포함하는, 고체 분산체의 제조 방법.
〔14〕
상기 공정(ii) 및 (iii)이, 각각 하기 공정을 포함하는, 〔13〕에 기재된 방법:
(ii-a) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 용매에 혼합하여 혼합 용액을 조제하는 공정, 및
(iii-a) 상기 공정(ii-a)에서 얻어진 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 공정.
〔15〕
상기 공정(iii-a)가, 스프레이 건조에 의해 용매를 제거하여, 건조하는 공정을 포함하는, 〔14〕에 기재된 방법.
〔16〕
상기 공정(i)에 있어서, 화합물 I이 하기 결정에서 유래하는, 〔13〕∼〔15〕 중 어느 하나에 기재된 방법:
프리체 I형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 14.4°, 15.3°, 16.6°, 18.7°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정; 및/또는
프리체 II형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 7.9°, 13.5°, 15.9°, 21.8°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정.
〔17〕
의약 조성물이, 부갑상선 기능 저하증의 예방 또는 치료, 골조송증의 예방 또는 치료, 치주병에 있어서의 골량 감소의 개선, 발치 후의 치조골 결손의 회복 촉진, 변형성 관절증의 예방 또는 치료, 관절 연골 결손의 회복 촉진, 무형성골증의 예방 또는 치료, 연골 무형성증의 예방 또는 치료, 연골 저형성증의 예방 또는 치료, 골연화증의 예방 또는 치료, 혹은 골절의 회복 촉진용인, 〔12〕에 기재된 의약 조성물.
〔18〕
〔1〕∼〔11〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체 또는 〔12〕에 기재된 약학적 조성물을, 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 부갑상선 기능 저하증의 예방 또는 치료, 골조송증의 예방 또는 치료, 치주병에 있어서의 골량 감소의 개선, 발치 후의 치조골 결손의 회복 촉진, 변형성 관절증의 예방 또는 치료, 관절 연골 결손의 회복 촉진, 무형성골증의 예방 또는 치료, 연골 무형성증의 예방 또는 치료, 연골 저형성증의 예방 또는 치료, 골연화증의 예방 또는 치료, 혹은 골절의 회복 촉진을 위한 방법.
〔19〕
부갑상선 기능 저하증의 예방 또는 치료, 골조송증의 예방 또는 치료, 치주병에 있어서의 골량 감소의 개선, 발치 후의 치조골 결손의 회복 촉진, 변형성 관절증의 예방 또는 치료, 관절 연골 결손의 회복 촉진, 무형성골증의 예방 또는 치료, 연골 무형성증의 예방 또는 치료, 연골 저형성증의 예방 또는 치료, 골연화증의 예방 또는 치료, 혹은 골절의 회복 촉진을 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, 〔1〕∼〔11〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체 또는 〔12〕에 기재된 약학적 조성물의 사용.
〔20〕
부갑상선 기능 저하증의 예방 또는 치료, 골조송증의 예방 또는 치료, 치주병에 있어서의 골량 감소의 개선, 발치 후의 치조골 결손의 회복 촉진, 변형성 관절증의 예방 또는 치료, 관절 연골 결손의 회복 촉진, 무형성골증의 예방 또는 치료, 연골 무형성증의 예방 또는 치료, 연골 저형성증의 예방 또는 치료, 골연화증의 예방 또는 치료, 혹은 골절의 회복 촉진에 있어서의 사용을 위한, 〔1〕∼〔11〕 중 어느 하나에 기재된 고체 분산체 또는 〔12〕에 기재된 약학적 조성물.
본 발명은, 강한 PTH 유사 작용과 높은 대사 안정성을 갖는 난수용성의 화합물 1-(3,5-다이메틸-4-(2-((4-옥소-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데카-1-엔-8-일)설폰일)에틸)페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온에 대해, 용해성의 대폭적인 향상 및 그에 수반하는 소화관 내에서의 흡수성의 향상을 가능하게 한 것이다.
도 1은, 비교예 1∼2에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 2는, 비교예 3∼5에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 3은, 실시예 1∼3 및 비교예 6∼7에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 4는, 실시예 4∼6 및 비교예 8에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 5는, 실시예 1, 7, 8에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 6은, 실시예 7, 9, 10에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 7은, 실시예 11, 12에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 8은, 실시예 13, 14에서 측정한, 고체 분산체의 용출 시험을 실시한 결과를 나타내는 그래프이다. 세로축은 화합물 I의 용출 농도(μg/mL), 가로축은 시간(분)을 나타낸다.
도 9는, 화합물 I의 프리체 I형 결정의 분말 X선 패턴(X선원: CuKα1)이다. 세로축은 강도, 가로축은 각도(2θ)를 나타낸다.
도 10은, 화합물 I의 프리체 II형 결정의 분말 X선 패턴(X선원: CuKα1)이다. 세로축은 강도, 가로축은 각도(2θ)를 나타낸다.
화합물 I
본 발명의 고체 분산체에 포함되는 화합물은, 하기의 구조식을 갖는 1-(3,5-다이메틸-4-(2-((4-옥소-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데카-1-엔-8-일)설폰일)에틸)페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온(화합물 I)이다.
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화합물 I은, 국제 공개 제2014/092061호의 실시예 3(화합물 7)에 기재된 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또한 화합물 I의 프리체 I형 결정(제조예 1)은, pH 6∼7에서의 수용해도가 1μg/mL(37℃) 미만이며, 실온에서의 유기 용매 용해도가, 예를 들면 THF에 80mg/mL 이상인 성질을 갖고, 8 및 10의 pKa값을 가지는 화합물이다.
즉, 본 발명에서 이용하는 화합물 I은, 수용해성이 극히 낮지만, 유기 용매에 대한 용해도는 비교적 높다. 따라서, 화합물 I은 유기 용매를 사용한 고체 분산체의 제조 과정에 있어서는 특단의 문제를 일으키지 않는다.
본 발명에서 이용되는 화합물 I에는, 화합물 I의 모든 동위체를 포함한다. 화합물 I의 동위체는, 적어도 1개의 원자가, 원자 번호(양자수)가 동일하고 질량수(양자와 중성자의 수의 합)가 상이한 원자로 치환된 것이다. 화합물 I에 포함되는 동위체의 예로서는, 수소 원자, 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자, 황 원자, 불소 원자가 있고, 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 35S, 18F 등이 포함된다. 특히, 3H나 14C와 같은, 방사능을 발하여 붕괴하는 방사성 동위체는, 의약품 혹은 화합물의 체내 조직 분포 시험 등 시에 유용하다. 안정 동위체는, 붕괴를 일으키지 않아, 존재량이 거의 변함 없고, 방사능도 없기 때문에, 안전하게 사용할 수 있다. 화합물 I의 동위체는, 합성에서 이용하고 있는 시약을, 대응하는 동위체를 포함하는 시약으로 치환하는 것에 의해, 통상적 방법에 따라 변환할 수 있다.
폴리머
본 발명에 따른 고체 분산체에서 이용할 수 있는 폴리머는, 의약적으로 허용되는 것이어야 하고, 또한 생리학적으로 관련되는 pH(예를 들면 1∼8)의 수용액 중에서 적어도 다소의 용해도를 갖는 것이 바람직하다. 1∼8의 pH 범위의 적어도 일부에 걸쳐서 적어도 약 0.1mg/mL의 수용해도를 갖는 거의 모든 폴리머는 적절할 수 있다. 본 발명에서 이용할 수 있는 폴리머로서는, 예를 들어, 이하의 비이온성 폴리머(중성 폴리머) 또는 이온성 폴리머를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서, 「의약적으로 허용되는 폴리머」에 있어서의 「의약적으로 허용되는」이란, 당해 기술 분야에 있어서 통상 사용되는 의미로 이용되고, 예를 들어 의약을 투여하는 대상에 대해서 의약으로서의 통상의 사용 범위에 있어서 실질적으로 부작용이나 독성을 주지 않는 것을 의미한다. 「의약적으로 허용되는 양이온종」, 「의약적으로 허용되는 계면활성제」 등에 대해서도 마찬가지이다.
비이온성 폴리머 (중성 폴리머 )
일 태양에 있어서, 본 발명에서 이용할 수 있는 폴리머로서는, 예를 들어 비이온성 폴리머(중성 폴리머)를 들 수 있다. 즉 폴리머는 실질적으로 이온성 작용기를 가지지 않는 것이 바람직하다. 「실질적으로 이온성 작용기가 없다」란, 폴리머에 공유 결합하고 있는 이온성기의 수가 폴리머 1그램당 약 0.05밀리당량 미만인 것을 의미한다. 바람직하게는 그 수는 중성 폴리머 1그램당 약 0.02밀리당량 미만이다. 「이온성 작용기」란, 1∼8의 생리학적 관련 pH 범위의 적어도 일부에 걸쳐서 적어도 약 10%가 이온화되는 작용기를 의미한다. 그와 같은 기는 약 0∼9의 pKa값을 갖는다.
본 발명에서 이용할 수 있는 중성 폴리머로서는, 예를 들어 중성 비(非)셀룰로스계 폴리머를 들 수 있다. 이와 같은 중성 비셀룰로스계 폴리머로서는, 예를 들어, 하이드록실, 알킬아실옥시, 및 환상 아마이드를 포함하는 기로부터 선택되는 적어도 1개의 치환기를 갖는 바이닐 폴리머 및 코폴리머; 적어도 1개의 친수성의 하이드록실 함유 반복 단위와 적어도 1개의 소수성의 알킬- 또는 아릴 함유 반복 단위의 바이닐 코폴리머; 폴리바이닐 알코올; 적어도 비가수분해(아세트산 바이닐)형의 반복 단위의 부분을 갖는 폴리바이닐 알코올; 폴리바이닐 알코올 폴리아세트산 바이닐 코폴리머; 폴리바이닐피롤리돈; 코포비돈; 아크릴레이트 및 메타크릴산 코폴리머; 폴리에틸렌 폴리바이닐 알코올 코폴리머; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(폴록사머라고도 불린다) 등을 들 수 있다.
본 발명에서 이용할 수 있는 다른 클래스의 중성 폴리머로서는, 중성 셀룰로스계 폴리머를 들 수 있다. 「셀룰로스계」란, 사카라이드 반복 단위 상의 하이드록실기의 적어도 일부가 화합물과의 반응에 의해 수식되어, 에스터 또는 에터 치환기가 형성되어 있는 셀룰로스 폴리머를 의미한다. 이와 같은 중성 셀룰로스계 폴리머로서는, 예를 들어, 아세트산 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMCA), 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 아세트산 하이드록시에틸셀룰로스, 및 하이드록시에틸에틸셀룰로스 등을 들 수 있다.
다른 태양에 있어서, 본 발명에서 이용할 수 있는 폴리머로서는, 중화된 산성 폴리머를 들 수 있다. 중화된 산성 폴리머에 대해서는, 2002년 6월 17일 출원된 미국 공개특허출원 제US2003-0054038호, 발명의 명칭 “Pharmaceutical Compositions of Drugs and Neutralized Acidic Polymers”에 보다 상세하게 기재되어 있다. 상기 출원특허의 관련 개시 부분은 인용에 의해 본 명세서에 원용한다. 「산성 폴리머」란, 상당수의 산성 부분을 갖는 모든 폴리머를 의미한다. 일반적으로, 상당수의 산성 부분이란, 폴리머 1그램당 약 0.05밀리당량 이상의 산성 부분일 것이다. 「산성 부분」은, 물에 접촉 또는 용해된 경우에 물에 수소 양이온을 적어도 부분적으로 공여할 수 있고, 그러므로 수소 이온 농도를 증대시킬 수 있을 정도로 충분히 산성인 모든 작용기를 포함한다. 이 정의는, 약 10 미만의 pKa를 갖는 모든 작용기 또는 「치환기」(작용기가 폴리머에 공유 결합하고 있는 경우에 그렇게 불린다)를 포함한다.
「중화된 산성 폴리머」란, 상당 부분의 「산성 부분」 또는 「산성 치환기」가 「중화되어 있는」, 즉 탈프로톤화형으로 존재하는 모든 산성 폴리머를 의미한다. 모노프로톤산(예를 들면 카복실산)으로 치환되어 있는 폴리머의 「중화도」 α는, 중화되어 있는, 즉 염기에 의해 탈프로톤화되어 있는 폴리머 상의 산성 부분의 프랙션이라고 정의된다.
전형적으로는, 산성 폴리머가 「중화된 산성 폴리머」라고 간주되려면, α는 적어도 약 0.01(또는 1%), 더 바람직하게는 적어도 약 0.1(10%), 더욱더 바람직하게는 적어도 약 0.5(50%), 가장 바람직하게는 적어도 0.9(90%)(적어도 90%의 산성 부분이 중화되어 있다는 의미)가 아니면 안 된다.
본 발명에서 중화형으로 사용할 수 있는 산성 폴리머로서는, 예를 들어, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로스 에틸 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트라고도 한다)(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸 아세테이트 말레에이트, 하이드록시프로필메틸 트라이멜리테이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 폴리바이닐 뷰티레이트 프탈레이트, 폴리바이닐 알코올 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1), 메타크릴산/메타크릴산 메틸 코폴리머(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1), 및 메타크릴산 코폴리머를 들 수 있다.
중화된 산성 폴리머는, 희망하는 중화도가 얻어지는 당해 기술 분야에서 공지된 임의의 종래법에 의해 형성할 수 있다. 일반적으로, 산성 폴리머는, 산성 폴리머를 함유하는 용액 또는 조성물에 충분량의 염기를 가하는 것에 의해 중화된다. 예를 들면, 염기를 산성 폴리머의 용액에 가하여 폴리머의 산성 작용기를 중화한다. 산성 폴리머의 중화에 사용할 수 있는 적절한 염기는, 본 발명의 고체 분산체 중에 존재하는 양이온종에 관하여 위에서 리스트 업한 것을 포함한다.
일 태양에 있어서, 상기 폴리머의 중화에 이용되는 염기로서는, 예를 들어 본 발명의 고체 분산체 중에 존재하는 양이온종을 제공하는 데 사용되는 동일한 염기를 들 수 있다.
이온성 폴리머
일 태양에 있어서, 본 발명에서 이용할 수 있는 폴리머로서는, 예를 들어 이온성 폴리머를 이용할 수도 있다. 즉 폴리머는 실질적으로 이온성 작용기를 가지며, 1∼8의 생리학적 관련 pH 범위의 적어도 일부에 걸쳐서 적어도 약 10%가 이온화된다. 이온성 폴리머는, 이온화되는 pH 범위에 있어서, 일반적으로 산성 폴리머 및 염기성 폴리머로 분류된다. 산성 폴리머(또는 장용성 폴리머)는 중성 또는 알칼리성 용액에 녹고, 염기성 폴리머는 산성 또는 중성 용액에 녹는 성질을 가지는 폴리머이다. 산성 폴리머로서는, 구체적으로는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시메틸셀룰로스 에틸 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필메틸 아세테이트 말레에이트, 하이드록시프로필메틸 트라이멜리테이트, 카복시메틸에틸셀룰로스, 폴리바이닐 뷰티레이트 프탈레이트, 폴리바이닐 알코올 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1), 메타크릴산/메타크릴산 메틸 코폴리머(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1), 및 메타크릴산 코폴리머 등을 들 수 있고, 위(胃)로부터 소장의 상부 내지 중부로 이행 후, 신속하게 용출이 시작된다고 생각되는 성질을 가진다. 구체적으로는, 폴리머가 pH 6.8의 일본 약국방 인산 완충액 중에서 120분 이내에 용해되는 성질을 나타내는 것이 바람직하다. 염기성 폴리머로서는, 구체적으로는 아미노알킬 메타크릴산 코폴리머 E, 폴리바이닐 아세탈 다이에틸 아미노아세테이트 등을 들 수 있고, 위 내의 산성 조건하에서 신속하게 용출이 시작된다고 생각되는 성질을 가진다. 구체적으로는, 폴리머가 pH 1.2의 일본 약국방 용출 시험 제1액 중에서 120분 이내에 용해되는 성질을 나타내는 것이 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체에 있어서는, 전술한 폴리머의 블렌드도 이용할 수 있다. 즉 「폴리머」라는 용어는 단일종의 폴리머 이외에 폴리머의 블렌드도 포함해도 된다.
따라서, 일 태양에 있어서, 본 발명의 고체 분산체에 있어서는, 폴리머는, 중성 폴리머, 이온성 폴리머, 또는 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택할 수 있다.
또, 다른 태양에 있어서, 본 발명에서 이용할 수 있는 폴리머로서는, 중성 폴리머인 하이드록실, 알킬아실옥시, 및 환상 아마이드를 포함하는 기로부터 선택되는 적어도 1개의 치환기를 갖는 바이닐 폴리머 및 코폴리머; 적어도 1개의 친수성의 하이드록실 함유 반복 단위와 적어도 1개의 소수성의 알킬- 또는 아릴 함유 반복 단위의 바이닐 코폴리머; 폴리바이닐 알코올; 적어도 비가수분해(아세트산 바이닐)형의 반복 단위의 부분을 갖는 폴리바이닐 알코올; 폴리바이닐 알코올 폴리아세트산 바이닐 코폴리머; 폴리바이닐피롤리돈; 코포비돈; 아크릴레이트 및 메타크릴산 코폴리머; 폴리에틸렌 폴리바이닐 알코올 코폴리머; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머(폴록사머라고도 불린다); 아세트산 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMCA); 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC); 하이드록시프로필셀룰로스(HPC); 메틸셀룰로스; 하이드록시에틸메틸셀룰로스; 하이드록시에틸셀룰로스; 아세트산 하이드록시에틸셀룰로스; 하이드록시에틸에틸셀룰로스, 산성 폴리머인 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트; 셀룰로스 아세테이트 트라이멜리테이트; 셀룰로스 아세테이트 석시네이트; 메틸셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시메틸셀룰로스 에틸 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트; 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS); 하이드록시프로필메틸 아세테이트 말레에이트; 하이드록시프로필메틸 트라이멜리테이트; 카복시메틸에틸셀룰로스; 폴리바이닐 뷰티레이트 프탈레이트; 폴리바이닐 알코올 아세테이트 프탈레이트; 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 코폴리머(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1), 메타크릴산/메타크릴산 메틸 코폴리머(바람직하게는 질량비 1:99 내지 99:1); 메타크릴산 코폴리머, 이들 산성 폴리머의 중화형 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있다.
일 태양에 있어서, 본 발명에서 이용할 수 있는 바람직한 폴리머로서는, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리바이닐 알코올, 셀룰로스계 폴리머, 및 메타크릴산 메타크릴산 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있다. 보다 바람직하게는, 폴리머로서는, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리바이닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 및 메타크릴산 코폴리머 LD로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있다. 더 바람직하게는, 폴리머로서는, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 및 메타크릴산 코폴리머 LD로 이루어지는 군으로부터 선택되는 폴리머를 들 수 있다. 특히 바람직하게는, 폴리머로서는, 폴리바이닐피롤리돈을 들 수 있다.
상기 중, 폴리바이닐피롤리돈은, 구체적으로는, 예를 들어, Kollidon 30, 90F 등의 상품명으로 시판되고 있는 폴리바이닐피롤리돈을 이용할 수 있다.
코포비돈은, 구체적으로는, 예를 들어, Kollidon VA64 등의 상품명으로 시판되고 있는 코포비돈을 이용할 수 있다.
폴리바이닐 알코올은, 구체적으로는, 예를 들어, Parteck MXP 등의 상품명으로 시판되고 있는 폴리바이닐 알코올을 이용할 수 있다.
하이드록시프로필셀룰로스는, 구체적으로는, 예를 들어, Nisso HPC-SL 등의 상품명으로 시판되고 있는 하이드록시프로필셀룰로스를 이용할 수 있다.
메타크릴산 코폴리머 LD는, 구체적으로는, 예를 들어, Eudragit L100-55 등의 상품명으로 시판되고 있는 메타크릴산 코폴리머 LD를 이용할 수 있다.
하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트)(HPMCAS)는, 구체적으로는, 예를 들어, AQOAT AS-LF 등의 상품명으로 시판되고 있는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트(HPMCAS)를 이용할 수 있다.
양이온종
본 발명에 따른 고체 분산체는, 의약적으로 허용되는 양이온종을 함유한다. 양이온종은 화합물 I과 공(共)용해되어 있는 염기에 의해 공급할 수 있다.
본 발명에 있어서 「염기」는, 화합물 I의 pKa값보다 큰 pKa값을 가지는 것이 바람직하다. 화합물 I의 pKa값의 낮은 쪽은 8 정도이기 때문에, 본 발명에서 이용할 수 있는 염기는, 바람직하게는 약 9를 초과하는, 더 바람직하게는 약 10을 초과하는, 가장 바람직하게는 약 11을 초과하는 pKa값을 가지는 것이 바람직하다. 여기에서는, pKa의 용어는 그의 종래형으로 사용된다. 즉 pKa는 산의 이온화 상수의 음의 대수이다. 특별히 명기하지 않는 한, pKa는 25℃의 증류수 중에서의 측정으로 가정된다.
본 발명에서 이용할 수 있는 염기로서는, 예를 들어, 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨, 수산화 칼슘, 수산화 칼륨, 수산화 마그네슘, 수산화 암모늄, 및 수산화 콜린; 산화물, 예를 들면 산화 마그네슘 및 산화 칼슘; 아민, 예를 들면 트리스(하이드록시메틸)아미노메테인, 에탄올아민, 다이에탄올아민, N-메틸글루카민, 글루코사민, 에틸렌다이아민, N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-벤질-2-페네틸아민, 사이클로헥실아민, 사이클로펜틸아민, 다이에틸아민, 아이소프로필아민, 다이아이소프로필아민, 도데실아민, 및 트라이에틸아민; 단백질, 예를 들면 젤라틴; 아미노산, 예를 들면 라이신, 아르기닌, 구아닌, 글라이신, 및 아데닌 등을 들 수 있다.
의약적으로 허용되는 양이온종은, 의약으로서 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 바람직하게는, 양이온종은, 이하의 양이온, 즉 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 암모늄, 벤자틴(N,N'-다이벤질에틸렌다이아민), 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 베네타민(N-벤질페네틸아민), 다이에틸아민, 피페라진, 트로메타민(2-아미노-2-하이드록시메틸-1,3-프로페인다이올), 프로카인 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 양이온종은, 칼륨, 나트륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄, 암모늄의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
일 태양에 있어서, 양이온종은, 바람직하게는, pKa값 11 이상의 염기에 의해 공급되는 양이온종으로부터 1 이상 선택된다. 더 바람직하게는, 양이온종은, 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온으로 이루어지는 군으로부터 1 이상 선택된다. 가장 바람직하게는, 양이온종은 나트륨 양이온이다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명의 고체 분산체에 있어서, 의약적으로 허용되는 폴리머와 양이온종의 바람직한 조합은, 예를 들어, 폴리머가 폴리바이닐피롤리돈이고, 양이온종은 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들어 하기를 들 수 있다:
폴리머는 폴리바이닐피롤리돈이고, 양이온종은 나트륨 양이온이다;
다른 태양에 있어서, 폴리머는 폴리바이닐피롤리돈이고, 양이온종은 칼륨 양이온이다; 또는
다른 태양에 있어서, 폴리머는 폴리바이닐피롤리돈이고, 양이온종은 아르기닌 양이온이다.
다른 바람직한 조합으로서는, 폴리머는 코포비돈이고, 양이온종은 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들어 하기를 들 수 있다:
폴리머는 코포비돈이고, 양이온종은 나트륨 양이온이다;
다른 태양에 있어서, 폴리머는 코포비돈이고, 양이온종은 칼륨 양이온이다; 또는
다른 태양에 있어서, 폴리머는 코포비돈이고, 양이온종은 아르기닌 양이온이다.
다른 바람직한 조합으로서는, 폴리머는 폴리바이닐 알코올이고, 양이온종은 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들어 하기를 들 수 있다:
폴리머는 폴리바이닐 알코올이고, 양이온종은 나트륨 양이온이다;
다른 태양에 있어서, 폴리머는 폴리바이닐 알코올이고, 양이온종은 칼륨 양이온이다; 또는
다른 태양에 있어서, 폴리머는 폴리바이닐 알코올이고, 양이온종은 아르기닌 양이온이다.
다른 바람직한 조합으로서는, 폴리머는 하이드록시프로필셀룰로스이고, 양이온종은 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들어 하기를 들 수 있다:
폴리머는 하이드록시프로필셀룰로스이고, 양이온종은 나트륨 양이온이다;
다른 태양에 있어서, 폴리머는 하이드록시프로필셀룰로스이고, 양이온종은 칼륨 양이온이다; 또는
다른 태양에 있어서, 폴리머는 하이드록시프로필셀룰로스이고, 양이온종은 아르기닌 양이온이다.
다른 바람직한 조합으로서는, 폴리머는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트이고, 양이온종은 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들어 하기를 들 수 있다:
폴리머는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트이고, 양이온종은 나트륨 양이온이다;
다른 태양에 있어서, 폴리머는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트이고, 양이온종은 칼륨 양이온이다; 또는
다른 태양에 있어서, 폴리머는 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트이고, 양이온종은 아르기닌 양이온이다.
다른 바람직한 조합으로서는, 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 LD이고, 양이온종은 나트륨, 칼륨, 아르기닌의 양이온, 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 경우를 들 수 있고, 보다 바람직하게는, 예를 들어 하기를 들 수 있다:
폴리머는 메타크릴산 코폴리머 LD이고, 양이온종은 나트륨 양이온이다;
다른 태양에 있어서, 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 LD이고, 양이온종은 칼륨 양이온이다; 또는
다른 태양에 있어서, 폴리머는 메타크릴산 코폴리머 LD이고, 양이온종은 아르기닌 양이온이다.
계면활성제
본 발명에 따른 고체 분산체 및 그것을 포함하는 의약 조성물은, 계면활성제를 추가로 포함해도 된다. 계면활성제는 본 발명의 고체 분산체 중에 공분산되어도 되고, 고체 분산체의 외측에 그 밖의 첨가제와 마찬가지로 혼합(배합)되어도 된다. 본 발명에서 이용할 수 있는 계면활성제는, 의약적으로 허용되는 계면활성제이다.
본 발명에 있어서 「계면활성제」란, 분자 내에 친수성기와 소수성기를 겸비하는 물질을 의미하고, 이온성 계면활성제 및 비이온성 계면활성제가 포함된다.
이온성 계면활성제란, 물에 용해되었을 때, 전리하여 이온(전하를 가지는 원자 또는 원자단)이 되는 이온성 계면활성제를 의미한다. 이온성 계면활성제는, 생성되는 이온의 전하에 따라, 음이온성 계면활성제, 양이온성 계면활성제 및 양성 계면활성제로 더 분류된다.
비이온성 계면활성제로서는, 예를 들어, 소비탄 지방산 에스터(C12∼18), 폴리옥시에틸렌(POE) 소비탄 지방산 에스터(C12∼18), 자당 지방산 에스터 등의 당 에스터형 계면활성제; POE 지방산 에스터(C12∼18), POE 수지산 에스터, POE 지방산 다이에스터(C12∼18) 등의 지방산 에스터형; POE 알킬 에터(C12∼18) 등의 알코올형; POE 알킬(C8∼12) 페닐 에터, POE 다이알킬(C8∼12) 페닐 에터, POE 알킬(C8∼12) 페닐 에터 포르말린 축합물 등의 알킬페놀형 계면활성제; 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 알킬(C12∼18) 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 에터 등의 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머형 계면활성제; POE 알킬아민(C12∼18), POE 지방산 아마이드(C12∼18) 등의 알킬아민형; POE 지방산 비스페닐 에터 등의 비스페놀형 계면활성제; 폴리옥시알킬렌(POA) 벤질 페닐(또는 페닐 페닐) 에터, POA 스타이릴 페닐(또는 페닐 페닐) 에터 등의 다방향환형 계면활성제; POE 에터 및 에스터형 실리콘 및 불소계 계면활성제; POE 피마자유, POE 경화 피마자유 등의 식물유형 계면활성제 등을 들 수 있다.
비이온성 계면활성제로서는, 바람직하게는, 스테아르산 폴리옥실 40, 트라이 올레산 소비탄, 폴리옥시에틸렌(105) 폴리옥시프로필렌(5) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 35 피마자유, 라우로매크로골, 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 석시네이트(TPGS) 등을 들 수 있다.
음이온성 계면활성제로서는, 예를 들어, 알킬 설페이트(C12∼18), POE 알킬 에터 설페이트(C12∼18), POE 알킬 페닐 에터 설페이트(C12∼18), POE 벤질(또는 스타이릴) 페닐(또는 페닐 페닐) 에터 설페이트, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 블록 폴리머 설페이트 등의 설페이트형 계면활성제; 파라핀(알케인) 설포네이트(C12∼22), 알파올레핀 설포네이트(C14∼16), 다이알킬설포석시네이트(C8∼12), 알킬벤젠 설포네이트(C12), 모노 또는 다이알킬(C3∼6) 나프탈렌설포네이트, 나프탈렌설포네이트·포르말린 축합물, 알킬(C8∼12) 다이페닐 에터 다이설포네이트, 리그닌 설포네이트, POE 알킬(C8∼12) 페닐 에터 설포네이트, POE 알킬(C12∼18) 에터 설포석신산 하프 에스터 등의 설포네이트형 계면활성제; 지방산염(C12∼18), N-아실 아미노산염(C12∼18), 수지산염 등의 카복실산염형 계면활성제; POE 알킬(C12∼18) 에터 포스페이트, POE 모노 또는 다이알킬(C8∼12) 페닐 에터 포스페이트, POE 벤질(또는 스타이릴) 페닐(또는 페닐 페닐) 에터 포스페이트, 폴리옥시에틸렌·폴리옥시프로필렌 블록 폴리머, 알킬(C8∼12) 포스페이트 등의 포스페이트형 계면활성제 등을 들 수 있다.
음이온성 계면활성제로서는, 바람직하게는, 라우릴 황산 나트륨, 테트라데실 황산 나트륨, 헥사데실 황산 나트륨, 옥타데실 황산 나트륨 등의 모노알킬 황산염, 다이옥틸 소듐 설포석시네이트, 라우로일사코신 나트륨, 도데실벤젠 설폰산 나트륨 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 계면활성제는, 2종 이상을 적절한 비율로 조합하여 이용해도 된다.
보다 바람직한 계면활성제로서는, 모노알킬 황산염, 트라이올레산 소비탄, 폴리옥시에틸렌(105) 폴리옥시프로필렌(5) 글라이콜, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리옥실 35 피마자유, 다이옥틸 소듐 설포석시네이트, 라우로일사코신 나트륨, 도데실벤젠 설폰산 나트륨, 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 석시네이트(TPGS) 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 계면활성제를 들 수 있다.
더 바람직한 계면활성제는, 라우릴 황산 나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 토코페롤 폴리에틸렌 글라이콜 석시네이트(TPGS) 및 그들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 특히 바람직한 계면활성제로서는, 라우릴 황산 나트륨을 들 수 있다.
고체 분산체
본 발명에 따른 고체 분산체는, 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함한다.
본 명세서에 있어서, 「고체 분산체」란, 약물의 적어도 일부가 폴리머 중에 분산되어 있는 것을 의미한다. 그와 같은 고체 분산체는, 당해 기술 분야에서는 폴리머 중 약물의 「분자 분산체」 또는 「고용체」라고 불리는 경우도 있다.
본 명세서에 있어서, 「결정」이란, 3차원으로 장거리 질서를 나타내는 화합물의 특별한 고체형을 의미한다. 「비정질」이란, 장거리 3차원 질서를 가지지 않는 재료로, 본질적으로 무질서의 재료뿐만 아니라, 다소의 질서(이 질서는 3차원 미만 및/또는 그저 단거리에 걸친 질서)를 가질 수 있는 재료도 포함하는 것으로 한다. 재료의 비정질형에 관한 다른 용어는 재료의 「어모퍼스」형이다.
화합물 I이 취할 수 있는 형태로서는, 결정이거나 또는 비정질의 어느 하나일 수 있다. 고체 분산체 중, 화합물 I은, 화합물 I의 전체 중량의 적어도 약 90중량%는 비정질인 것이 바람직하고, 적어도 약 95중량%는 비정질인 것이 보다 바람직하다. 바꾸어 말하면, 고체 분산체 중, 결정형의 화합물 I의 양은, 화합물 I의 전체 중량의 바람직하게는 약 10중량%를 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 약 5중량%를 초과하지 않는 것이 바람직하다.
결정 및 비정질의 화합물 I의 양은, 당해 기술 분야에서 공지된 기술, 예를 들면 분말 X선 회절(XRPD), 주사형 전자 현미경(SEM) 분석, 고체 NMR, 또는 시차 주사 열량 측정(DSC)과 같은 열 기술, 또는 어느 그 밖의 표준적 정량 측정법에 의해 특징지을 수 있다.
고체 분산체 중의 비정질의 화합물 I은, 몇 가지의 상 중에 존재할 수 있다. 예를 들면 화합물 I의 단일상으로서, 혹은 폴리머 전체에 균일하게 분산된 고용체로서, 또는 이들 상태의 임의의 조합 혹은 그들의 중간에 있는 상태로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 화합물 I 및 폴리머는 고용체의 형태로 존재한다. 고용체는 열역학적으로 안정적이고, 거기에서는 화합물 I이 폴리머 중에 분자로 분산되어 있다고, 즉 녹아 있다고 말할 수 있다.
비정질의 화합물 I 및 폴리머가 약 20℃를 초과하여 상이한 유리 전이 온도(Tg)를 갖고 있는 경우, 화합물 I이 폴리머 중에 고용체의 상태로 존재하고 있는지 어떤지는, 고체 분산체의 Tg의 측정에 의해 특정할 수 있다. 본 명세서 중에서 사용하고 있는 Tg는, 유리상 재료가 점차 가열되어, 유리 상태로부터 고무 상태로의 비교적 신속한(즉 10∼100초에) 물리 변화를 이루는 특성 온도이다. 폴리머 또는 고체 분산체와 같은 비정질 재료의 Tg는 몇 가지의 기술, 예를 들면 동적 기계 분석기(DMA), 팽창계, 유전 분석기, 및 DSC에 의해 측정할 수 있다. 각 기술에 의해 측정되는 정확한 값은 다소 변동할 수 있지만, 통상 서로 10℃∼30℃의 범위 내에 들어간다. 고체 분산체가 단일의 Tg를 나타내는 경우, 분산체 중에서 단일한 비정질상에 있는 화합물 I의 양은 일반적으로 약 10중량% 미만으로, 분산체가 실질적으로 균일함을 뒷받침하고 있다.
바람직하게는, 고체 분산체는, 화합물 I 및 이용한 폴리머의 각각의 Tg와는 상이한 적어도 하나의 Tg를 나타내고, 화합물 I의 적어도 일부 및 폴리머가 고용체로서 존재하는 것이다.
또한, 고체 분산체의 Tg는, 물리적 안정성의 측면에서, 높은 편이 바람직하다. Friesen, 5, Mol. Pharm. (2008) 등에 의하면, 고체 분산체가 5% 상분리를 일으키는 데 요하는 시간은, Tg가 10℃ 상승할 때마다 약 10배 증가하는 것, 또한 고체 분산체의 Tg가 보관 온도보다도 약 30℃ 이상 높은 경우는, 그 보관 온도에서 적어도 2년은 5%의 상분리가 일어나지 않는(물리적으로 안정적이라고 말할 수 있는) 것을 보고하고 있다. 예를 들면, 보관 온도 30℃를 상정한 경우, 고체 분산체의 Tg는 적어도 60℃ 이상, 바람직하게는 80℃ 이상, 더 바람직하게는 100℃ 이상 있으면, 보관 기간의 오랜 시간에 걸쳐서 물리적인 안정성을 유지할 수 있을 것으로 기대할 수 있다.
본 발명의 고체 분산체에 있어서, 화합물 I과 폴리머의 함유 비율은 폴리머의 특성에 의존하고 특별히 한정되지 않지만, 화합물 I:폴리머(중량비)가 바람직하게는 약 1:100부터 약 3:1까지 넓게 변동할 수 있다(예를 들면, 화합물 I과 폴리머만으로 구성되어 있는 경우는, 화합물 I은 1중량%∼75중량%가 된다). 화합물 I:폴리머(중량비)는, 보다 바람직하게는 약 1:9∼약 2:1, 더 바람직하게는 약 1:9∼약 1:1, 더욱더 바람직하게는 약 1:5∼약 1:1, 특히 바람직하게는 약 1:2∼약 1:1의 범위이다.
본 명세서에 있어서, 「약」이란, 기재된 양의 바람직하게는 ±10%의 범위, 더 바람직하게는 ±5%의 범위, 보다 바람직하게는 ±1%의 범위를 말한다.
본 발명에 따른 고체 분산체에 있어서, 화합물 I과 양이온종 사이의 함유 비율은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 조성물 중의 화합물 I에 대한 상기 양이온종의 몰비는 바람직하게는 0.8 이상이고, 화합물 I:양이온종의 몰비는, 보다 바람직하게는 약 1:0.8∼1:10, 더 바람직하게는 약 1:1∼1:5, 특히 바람직하게는 약 1:1∼1:2이며, 양이온종이 몰비로 화합물 I에 대해서 약간 적거나 동등 또는 과잉량 존재하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 고체 분산체는, 고체 분산체의 전체 중량에 대해서, 적어도 약 1중량%의 화합물 I을 포함하는 것이 바람직하다. 다른 측면에 있어서, 보다 바람직하게는, 고체 분산체는, 고체 분산체의 전체 중량에 대해서, 화합물 I을, 적어도 약 5중량%, 적어도 약 10중량%, 적어도 약 15중량%, 적어도 약 20중량%, 적어도 약 25중량%, 적어도 약 30중량%, 적어도 약 35중량%, 적어도 약 40중량%, 적어도 약 45중량%, 적어도 약 50중량% 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 고체 분산체가 계면활성제를 추가로 포함하는 경우, 화합물 I과 계면활성제의 함유 비율은 계면활성제의 특성에 의존하고 특별히 한정되지 않지만, 화합물 I:계면활성제(중량비)가 바람직하게는 약 1:5부터 약 5:1까지 넓게 변동할 수 있다. 화합물 I:계면활성제(중량비)는, 보다 바람직하게는, 약 1:3∼약 3:1, 더 바람직하게는, 약 1:2∼약 2:1의 범위이다.
또 다른 태양에 있어서, 본 발명에 따른 고체 분산체는, 복수의 입자로 이루어져 있어도 된다. 상기 입자의 각각은, 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함한다. 이것은, 화합물 I 입자와 폴리머 입자의 단순한 물리적 혼합물과는 상위한 형태이다. 적합한 태양에 있어서, 고체 분산체는 복수의 입자로 이루어지고, 각 입자는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 양이온종, 및 의약적으로 허용되는 폴리머를 포함한다. 이 경우, 바람직하게는, 화합물 I, 양이온종, 및 폴리머는 고용체의 형태가 되고 있다.
고체 분산체의 제조 방법
본 발명에 따른 고체 분산체의 제조 방법은,
(i) 하기의 구조식:
Figure pct00004
을 갖는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 제공하는 공정;
(ii) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 혼합하는 공정, 및
(iii) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함하는 고체 분산체를 얻는 공정을 포함한다.
상기 공정(ii) 및 (iii)은, 각각, 바람직하게는 하기 공정을 포함한다:
(ii-a) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 용매에 혼합하여 혼합 용액을 조제하는 공정, 및
(iii-a) 공정(ii-a)에서 얻어진 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 공정.
상기 공정(iii-a)는, 바람직하게는, 스프레이 건조에 의해 용매를 제거하여, 건조하는 공정을 포함한다.
본 발명의 고체 분산체에 있어서는, 고체 분산체 중이 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종의 3성분이 적어도 포함되어 있으면 되고, 상기의 고체 분산체의 제조 공정(i)에 있어서, 화합물 I의 공급 형태는 특별히 한정되지 않는다.
예를 들어, 화합물 I은, 프리체로서 고체 분산체 중에 공급되어도 된다. 또는, 화합물 I은, 의약적으로 허용되는 염, 그들의 수화물 혹은 용매화물로서 공급되어도 된다.
염으로서는, 예를 들면, 무기산염, 유기산염, 무기 염기염, 유기 염기염, 산성 또는 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.
무기산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 염산염, 브로민화 수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 아세트산염, 석신산염, 푸마르산염, 말레산염, 타타르산염, 시트르산염, 락트산염, 스테아르산염, 벤조산염, 메테인설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 등을 들 수 있다. 무기 염기염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있고, 유기 염기염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 다이에틸아민염, 다이에탄올아민염, 메글루민염, N,N-다이벤질에틸렌다이아민염 등을 들 수 있다. 산성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 아스파트산염, 글루탐산염 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예를 들면 아르기닌염, 라이신염, 오르니틴염 등을 들 수 있다.
본 발명에서 이용하는 화합물 I은 대기 중에 방치해 두는 것에 의해, 수분을 흡수하여 수화물이 되는 경우가 있고, 그와 같은 수화물도 화합물 I의 원료로서 이용할 수 있다.
또, 본 발명에서 이용하는 화합물 I은, 다른 어떤 종의 용매를 흡수하여 용매화물이 되는 경우가 있지만, 그와 같은 용매화물도 화합물 I의 원료로서 이용할 수 있다.
이 중, 화합물 I은 프리체로서 공급되는 경우가 바람직하다.
이와 같은 화합물 I은 국제 공개 제2014/092061호에 기재된 방법 등에 의해 얻을 수 있다.
또한, 본 발명에 있어서, 화합물 I은 결정 또는 비정질의 형태로 공급되어도 되고, 결정의 경우, 화합물 I의 결정에는 결정 다형이 포함되지만, 어느 결정형이 단일로 공급되어도, 또는 결정형의 혼합물로서 공급되어도 된다.
본 명세서의 실시예에 기재되는 대로, 본 발명에서 이용하는 화합물 I의 프리체에는 몇 가지의 다형이 존재하는 것이, 본 발명자들에 의해 발견되었다. 결정 다형으로서는, 예를 들어, 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 14.4°, 15.3°, 16.6°, 18.7°(±0.2°)의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(이하, 「I형 결정」이라고 칭한다) 및 7.9°, 13.5°, 15.9°, 21.8°(±0.2°)의 회절각(2θ)에 피크를 갖는 것을 특징으로 하는 결정(이하, 「II형 결정」이라고 칭한다)을 들 수 있다.
의약적으로 허용되는 양이온종으로서는, 전술한 양이온종을 이용할 수 있고, 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 고체 혹은 염기를 포함하는 용액의 형태로, 상기 공정(i)에 있어서 공급할 수 있다. 바람직한 염기 및 양이온종은, 전술한 염기 및 양이온종과 마찬가지의 것을 바람직하게 이용할 수 있다.
의약적으로 허용되는 폴리머는, 전술한 폴리머를 이용할 수 있고, 상기 폴리머를 고체 그대로, 혹은 미리 용매에 용해시켜, 상기 공정(i)에 있어서 공급할 수 있다. 바람직한 폴리머는, 전술한 폴리머와 마찬가지의 것을 바람직하게 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체가 계면활성제를 추가로 포함하는 경우, 전술한 계면활성제를 이용할 수 있고, 상기 계면활성제를 고체 그대로, 혹은 미리 용매에 용해시켜, 상기 공정(i)에 있어서 공급할 수 있다. 바람직한 계면활성제는, 전술한 계면활성제와 마찬가지의 것을 바람직하게 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체의 제조 방법에 있어서는, 바람직하게는, 화합물 I의 적어도 일부가 비정질 상태가 되는 임의의 종래법을 이용할 수 있다. 예를 들면, 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기로부터 고체 분산체를 형성하는 경우, 용매 프로세스로서는, 비용매 침전, 동결 건조, 스프레이 코팅 및 스프레이 건조 등을 이용할 수 있다. 용융 프로세스로서는, 가열 용융 혼련법(HME) 등을 이용할 수 있다. 기계적 프로세스로서는, 혼합 분쇄 등을 이용할 수 있다.
용매 프로세스는, 일반적으로, 약물의 적어도 일부, 하나 또는 복수의 폴리머 성분의 적어도 일부 및 하나 또는 복수의 양이온종을 공급하는 염기의 적어도 일부를 공통 용매에 용해하는 공정을 포함한다. 「용매」라는 용어는 광의로 사용되고, 용매의 혼합물을 포함한다. 「공통」이란, 여기에서는 용매(화합물의 혼합물이어도 된다)가 약물 및 폴리머(하나 또는 복수)의 적어도 일부를 용해시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 용매는 본질적으로 모든 약물, 모든 폴리머 및 모든 염기를 용해시킨다.
용매 처리에 적절한 용매는, 약물, 폴리머 및 염기가 상호 가용인 임의의 화합물일 수 있다. 바람직하게는, 용매는 비점이 150℃ 이하인 휘발성이기도 하다. 또, 용매는 비교적 저독성이어야 하고, 고체 분산체로부터 의약품규제조화국제회의(ICH) 가이드라인에 준하여 허용 가능한 레벨로까지 제거되어야 한다. 이 레벨까지의 용매의 제거는, 트레이 건조와 같은 다음의 처리 스텝을 필요로 할 수 있다. 적합한 용매는, 알코올, 예를 들면 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 아이소-프로판올, 및 뷰탄올; 케톤, 예를 들면 아세톤, 메틸 에틸 케톤 및 메틸 아이소-뷰틸 케톤; 에스터, 예를 들면 아세트산 에틸 및 프로필 아세테이트; 및 각종 그 밖의 용매, 예를 들면 아세토나이트릴, 염화 메틸렌, 톨루엔, 1,1,1-트라이클로로에테인, 및 테트라하이드로퓨란 등이다. 다이메틸아세트아마이드 또는 다이메틸설폭사이드와 같은 저휘발성 용매도 휘발성 용매와의 혼합물 중에 소량 사용할 수 있다. 50% 메탄올과 50% 아세톤과 같은 용매의 혼합물도, 물과의 혼합물과 마찬가지로 사용할 수 있다. 적합한 용매는, 에탄올, 메탄올, 아세톤, 테트라하이드로퓨란, 아세트산 에틸, 이들과 물의 혼합물, 및 그들의 혼합물이다. 한편, 본 화합물 I은 아세톤 및 테트라하이드로퓨란에 잘 녹고, 예를 들면, 아세톤 및 물의 혼액(체적비 95:5)에 50mg/mL 이상, 테트라하이드로퓨란에 80mg/mL 이상, 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼액(체적비 95:5)에 100mg/mL 이상 녹는다. 특히 테트라하이드로퓨란 및 그의 혼액이 적합한 용매라고 할 수 있다.
화합물 I, 폴리머, 양이온종을 공급하는 염기의 각각의 적어도 일부가 용해되면, 용매는 증발에 의해 또는 비용매와의 혼합에 의해 제거된다. 예가 되는 방법은, 스프레이 건조, 스프레이 코팅(팬 코팅, 유동상 코팅 등), 동결 건조 및 약물, 폴리머, 염기의 용해 용액을 CO2, 헥세인, 헵테인, 적당한 pH의 물, 또는 다른 어떠한 비용매와 신속 혼합하는 것에 의한 침전을 들 수 있다. 용매의 제거 후, 실질적으로 균일한 고체 분산체가 얻어지는 것이 바람직하다. 이 목표를 달성하려면, 용액을 스프레이화하여 약물과 폴리머를 신속히 고화하는 방법과 같이, 용매를 용액으로부터 신속히 제거하는 것이 일반적으로 바람직하다.
스프레이 건조법
용매는 스프레이 건조에 의해 제거할 수 있다. 「스프레이 건조」라는 용어는 종래 사용되고 있고, 광의로는 스프레이 건조 장치에서 액체 혼합물을 소적(小滴)으로 부수어(분무), 혼합물로부터 용매를 신속히 제거하는 것을 포함하는 방법을 말한다. 스프레이 건조 장치 내에서는 용매를 액적으로부터 증발시키기 위한 강한 추진력이 작용하고 있다. 스프레이 건조법 및 스프레이 건조 장치는 일반적으로 Perry's Chemical Engineers' Handbook, 20-54∼20-57페이지(제6판, 1984)에 기재되어 있다. 스프레이 건조법 및 장치에 관한 추가적인 상세는, Marshall, “Atomization and Spray-Drying,”50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954) 및 Masters, Spray Drying Handbook(제4판, 1985)에 개설되어 있다. 용매 증발을 위한 강력한 추진력은, 일반적으로 스프레이 건조 장치 내의 용매의 분압을, 건조하는 액적의 온도에 있어서의 용매의 증기압보다 훨씬 낮게 유지하는 것에 의해 제공된다. 이것은, (1) 스프레이 건조 장치 내의 압력을 부분 진공(예를 들면 0.01∼0.50atm)으로 유지하는 것; 또는 (2) 액적을 따뜻한 건조 가스와 혼합하는 것; 또는 (3) (1)과 (2)의 양방에 의해 달성된다. 또한 용매의 증발에 필요한 열의 적어도 일부를 스프레이 용액의 가열에 의해 제공할 수도 있다.
용매를 함유하는 공급 원료는 매우 다양한 조건하에서 스프레이 건조할 수 있고, 그런데도 여전히 허용 가능한 성질을 갖는 고체 분산체를 얻을 수 있다. 예를 들면, 다양한 타입의 노즐을 이용하여 스프레이 용액을 분무할 수 있다. 그렇게 하는 것에 의해 스프레이 용액을 스프레이 건조 챔버에 소적의 모임으로서 도입할 수 있다. 형성되는 액적이 스프레이 건조 챔버 벽에 부착되거나 또는 챔버 벽을 피복하지 않도록 충분히 작아 충분히 건조(용매의 증발에 의해)하는 한, 본질적으로 모든 타입의 노즐을 용액의 스프레이에 사용할 수 있다.
최대의 액적 사이즈는 스프레이 건조기 내의 크기, 형상 및 플로 패턴에 따라서 넓게 변동하지만, 일반적으로 액적은 노즐로부터 토출될 때의 직경이 약 500μm 미만이어야 한다. 고체 분산체의 형성에 사용할 수 있는 노즐의 종류의 예는, 2유체 노즐, 분수(噴水)형 노즐, 플랫 팬형 노즐, 프레셔 노즐 및 로터리 아토마이저 등이다. 적합한 태양에서는 프레셔 노즐을 사용한다. 상세는 2003년 1월 24일 출원된 미국 공개특허출원 제US2003-0185893호에 개시되어 있고, 상기 출원특허는 인용에 의해 본 명세서에 원용한다.
스프레이 용액은 스프레이 노즐(하나 또는 복수)에 광범위한 온도 및 유속으로 공급할 수 있다. 일반적으로, 스프레이 용액의 온도는, 용매의 응고점의 바로 위부터 그 주위 압력 비점의 약 20℃ 위(용액의 가압에 의해)까지 중의 어느 범위일 수 있다. 경우에 따라서는 그보다 높은 경우도 있다. 스프레이 노즐로의 스프레이 용액의 유속은, 노즐의 종류, 스프레이 건조기의 크기 및 스프레이 건조 조건(예를 들면 건조 가스의 입구 온도 및 유속)에 따라서 넓게 변동할 수 있다. 일반적으로, 스프레이 건조법으로 용매를 스프레이 용액으로부터 증발시키기 위한 에너지는 주로 건조 가스에서 유래한다.
건조 가스는 원칙적으로는 본질적으로 모든 가스여도 되지만, 안전상의 이유와 고체 분산체 중의 약물 또는 그 밖의 물질의 원하지 않는 산화를 최소한으로 하기 위해서, 질소, 질소 풍부화 공기 또는 아르곤과 같은 불활성 가스를 이용한다. 건조 가스는 전형적으로는 건조 챔버에 약 60℃∼약 240℃의 온도에서 도입된다.
액적의 표면적 대 체적비가 크고, 용매 증발을 위한 추진력도 크기 때문에, 액적의 고화 시간은 신속한 것이 된다. 고화 시간은 약 20초 미만, 바람직하게는 약 10초 미만, 더 바람직하게는 1초 미만이어야 한다. 이 신속한 고화는, 입자가, 약물 풍부상 및 폴리머 풍부상으로 분리되는 대신에 한결같고 균일한 분산체를 유지하기 위해서 중요한 경우가 많다.
고화 후, 고체 분말은 전형적으로는 스프레이 건조 챔버에 약 5∼60초간 머물러, 고체 분말로부터 용매를 더 증발시킨다. 건조기로부터 나올 때의 고체 분산체의 최종 용매 함량은 낮아 있어야 한다. 왜냐하면, 이것으로 고체 분산체 내에서의 약물 분자의 가동성이 저감되어, 그 안정성이 개량되기 때문이다. 일반적으로, 스프레이 건조 챔버를 나올 때의 고체 분산체의 용매 함량은 10중량% 미만, 바람직하게는 2중량% 미만, 더 바람직하게는 1중량% 미만이어야 한다.
형성 후, 고체 분산체는 잔류 용매를 제거하기 위해서 적절한 건조법을 이용하여 건조시킬 수 있다. 예를 들면 트레이 건조, 진공 건조, 유동상 건조, 마이크로파 건조, 벨트 건조, 로터리 건조, 및 당해 기술 분야에서 공지된 그 밖의 건조법 등이다. 적합한 이차 건조법은 진공 건조 또는 트레이 건조 등이다. 건조 중의 화학 분해를 최소한으로 하기 위해서, 건조는 질소와 같은 불활성 가스하 또는 진공하에서 행하는 것이 좋다.
고체 분산체는 통상 소립자의 형태이다. 입자의 체적 평균 직경은 500μm 미만, 또는 직경 100μm 미만, 직경 50μm 미만, 또는 직경 25μm 미만일 수 있다. 고체 분산체를 스프레이 건조에 의해 형성시키면, 얻어지는 분산체는 그와 같은 소립자의 형태가 된다.
스프레이 코팅법
다른 태양에 있어서, 용매는, 용매 함유 원료 용액을 시드 코어에 분무하는 것에 의해 제거된다. 시드 코어는, 전분, 미세결정성 셀룰로스, 당 또는 왁스와 같은 임의의 적절한 재료로부터, 용융- 또는 스프레이 응고, 압출/구형화, 조립(造粒), 스프레이 건조 등과 같은 임의의 공지법에 의해 제조할 수 있다. 원료 용액은 그와 같은 시드 코어에 제약 기술 분야에서 공지된 코팅 장치나 조립 장치를 이용하여 스프레이할 수 있다. 예를 들면, 팬 코터(예를 들면, 일본 도쿄의 Freund Corp.로부터 입수할 수 있는 Hi-Coater, 영국 리버풀의 Manesty로부터 입수할 수 있는 Accela-Cota), 유동상 코터(예를 들면, 뉴저지주 람제이의 Glatt Air Technologies 및 스위스 부벤도르프의 Niro Pharma Systems로부터 입수할 수 있는 Wurster coaters 또는 top-sprayers) 및 회전 조립기(예를 들면, Freund Corp로부터 입수할 수 있는 CF-Granulator) 등이다. 이 방법의 한중간에, 시드 코어는 원료 용액으로 코팅되고, 용매는 증발하므로, 고체 분산체를 포함하는 코팅이 얻어진다. 이와 같이 형성된 입자는 시드 코어의 그것과 유사한 밀도를 가지게 되어, 조성물의 가공과 취급이 개량된다.
가열 용융 혼련법 ( HME )
용융 프로세스로서는, 관용되고 있는, 열원을 갖는 교반기, 혼련기 등을 이용하여 행할 수 있다. 또한, 내부를 가압할 수 있는 구조를 갖고 있는 것이 보다 바람직하다. 예를 들면, 실린더 내에 스크루를 갖는 압출기(예, 단축 압출기, 2축 압출기 등), 사출 성형기(예, 2축형 익스트루더 등)의 사출 장치를 사용할 수 있다. 그 중에서도 바람직하게는, 2축형 익스트루더의 사출 장치(예를 들면, 미국 매사추세츠주의 ThermoFisher Scientific으로부터 입수할 수 있는 Pharma16 이축 스크루 익스트루더)이다.
이 경우, 약물, 폴리머 및 필요에 따라서 가소제, 계면활성제 등의 기타 성분을, 이들 장치의 호퍼로부터, 적절한 가열 융해 온도로 유지한 장치 내부에 투입하고, 스크루를 회전시키는 것에 의해, 고형 물질이 융해되고, 균일하게 혼련된다. 혹은 필요에 따라서 장치 내부에 투입하기 전에, 예비적으로 혼합할 수도 있다. 본 발명의 제조 방법에 있어서의 압력, 온도, 분체 공급 속도, 다이 구경, 스크루의 형상, 스크루 회전수 등의 설정 조건은 사용하는 약물, 폴리머 등의 종류 또는 기종 등에 따라 상이하지만, 각 구성 성분의 분해 온도 이하가 되도록 각각을 조합하는 것이 중요하고, 목적으로 하는 제품 특성에 맞추어 변화시키는 것이 바람직하다. 용융, 혼련에 계속해서, 예를 들어, 냉각, 고화, 추가로 필요에 따라서 분쇄 등의 처리를 행하여, 본 발명에 따른 고체 분산체를 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체가 계면활성제를 추가로 포함하는 경우, 계면활성제는 본 발명의 고체 분산체 중에 공분산되어도 되고, 고체 분산체의 외측에 그 밖의 첨가제와 마찬가지로 혼합(배합)되어도 된다. 계면활성제를 공분산시키는 경우는, 예를 들면 상기 용매 프로세스에 있어서, 화합물 I, 폴리머, 염기와 함께 용매 중에 계면활성제를 녹이고, 스프레이 건조 등에 의해 용매를 제거하는 것에 의해, 희망하는 고체 분산체를 얻을 수 있다. 또한, 계면활성제를 고체 분산체의 외측에 피복하여 혼합하는 경우는, 예를 들면 일반적으로 이용되고 있는 혼합기·믹서 등을 이용하여, 얻어진 고체 분산체와 물리적으로 혼합하는 것에 의해, 희망하는 물리적 혼합물을 조제할 수 있다.
제제
상기와 같이 하여 얻어진 고체 분산체는, 그대로, 또는 의약 제제 분야에서 사용되는 임의의 다른 성분과 혼합 후, 의약 조성물로서 이용할 수 있다.
다른 성분으로서는, 의약적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 부형제, 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조제제, 방부제, 항산화제 등을 들 수 있다.
본 발명에 따른 고체 분산체를 포함하는 의약 조성물은, 관용되고 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복 정제, 캡슐제, 트로키제, 좌제, 연고제, 안연고제, 파프제 등으로서 제제화할 수 있다. 일반적으로는 경구 투여 가능한 경구 제제로서 제제화하는 것이 바람직하다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조제제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상적 방법에 의해 제제화된다.
예를 들면 경구 제제를 제조하려면, 본 발명에 따른 고체 분산체에 부형제, 추가로 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조제제, 방부제, 항산화제 등을 가한 후, 통상적 방법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복 정제, 캡슐제 등으로 한다.
부형제로서는, 예를 들면 유당, 콘 스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소비트, 전분, 결정 셀룰로스, 이산화 규소, 메타규산알루민산 마그네슘 등을 들 수 있다.
결합제로서는, 예를 들면 폴리바이닐 알코올, 폴리바이닐 에터, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셸락, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 폴리프로필렌 글라이콜·폴리옥시에틸렌·블록 폴리머 등을 들 수 있다.
붕괴제로서는, 예를 들면 전분, 알파화 전분, 칸텐, 젤라틴말, 결정 셀룰로스, 탄산 칼슘, 염화 나트륨, 탄산수소 나트륨, 시트르산 칼슘, 무수 규산, 덱스트린, 펙틴, 카멜로스, 카멜로스 칼슘, 크로스카멜로스 나트륨, 저치환 하이드록시프로필셀룰로스, 전분 글라이콜산 나트륨 등을 들 수 있다.
활택제로서는, 예를 들면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 탤크, 폴리에틸렌 글라이콜, 실리카, 경화 식물유 등을 들 수 있다.
착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되고 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등이 이용된다.
이들 정제·과립제에는 당의(糖衣), 기타 필요에 따라 적절히 코팅하는 것은 물론 지장이 없다.
국제 공개 제2014/092061호, 국제 공개 제2015/189901호에 기재되어 있는 바와 같이, 화합물 I은, 강한 PTH 유사 작용과 높은 대사 안정성을 갖는 화합물이며, 부갑상선 기능 저하증을 비롯한 PTH 유사 작용에 의해 치료될 수 있는 병태의 치료를 가능하게 하는 화합물이다. 또한, 비침습적으로 전신 폭로 또는 국소 폭로시킴으로써 뼈·연골 동화작용을 유도시켜, 골조송증, 치주병에 있어서의 골량 감소, 발치 후의 치조골 결손, 변형성 관절증, 관절 연골 결손, 무형성골증, 연골 무형성증, 연골 저형성증, 골연화증, 골절 등에 대한 예방, 치료, 회복 및 치유 촉진 방법도 제공 가능하다.
본 발명에 따른 의약 조성물의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다.
투여량은 환자의, 질환의 종류, 증상의 정도, 환자의 연령, 성차(性差), 약제에 대한 감수성차 등에 따라 현저하게 상이하지만, 통상 성인으로서 1일당, 약 0.03-1000mg, 바람직하게는 0.1-500mg, 더 바람직하게는 0.1-100mg을 1일 1-수회 나누어 투여한다.
용출 시험
적합한 태양에 있어서, 본 발명의 고체 분산체는 인비트로 용출 시험에 있어서 양호한 용출을 제공한다. 특히, 시험 용액으로 인공 모의 장액(fasted-state simulated intestinal fluid: FaSSIF)을 이용한 인비트로 용출 시험의 용해성 향상은, 인비보에 있어서의 양호한 바이오어베일러빌리티(즉, 혈중 농도의 향상)와 상관하는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, Takano, 23, Pharm. Res. (2006) 등은, 12의 모델 약물에 대해서, 상기 FaSSIF를 이용한 인비트로 용출 시험에 있어서의 용출 프로파일로부터 산출한, 경구 투여 시의 소화관 흡수율(Fa)이 인간의 인비보 시험으로부터 얻어진 Fa와 양호한 상관을 나타내는 것을 보고하고 있다.
적당한 FaSSIF로서는, 예를 들면, 28.7mM의 인산이수소 칼륨(KH2PO4), 103.3mM의 KCl, 3mM의 타우로콜산 나트륨 및 0.8mM의 L-α-포스파티딜콜린을 포함하고, NaOH로 pH 6.5로 조정된 수용액을 들 수 있다.
인비트로 용출 시험으로서는, 예를 들면, 본 발명의 조성물을 과잉량, 37℃로 가온한 FaSSIF 용액에 투여하고, 패들형 용출 시험기(예를 들면, 미국 캘리포니아주의 Varian Medical Systems로부터 입수할 수 있는 VK7010) 등에 의해 교반하면서 경시적으로 샘플링한 것을, 0.45μm의 PVDF 필터 등으로 여과하고, 얻어진 여액의 화합물 농도를 HPLC로 정량하는 것에 의해 시험할 수 있다.
일 태양에 있어서, 본 발명의 조성물은, 인비트로 용출 시험에 있어서, 양호한 약물의 용출을 제공한다. 이것은, 인비트로 용출 시험의 시험 시간에 있어서(예를 들면 최대 120분), 대조 조성물에 의해 제공되는 용출의 적어도 2배이다. 예를 들면, 대조 조성물에 의해 제공되는 용출이 120분 동안, 최대 50μg/mL인 경우, 본 발명의 조성물은 적어도 120분 동안, 최대 100μg/mL의 용출을 제공한다. 더 바람직하게는, 본 발명의 조성물은 적어도 3배의 약물의 용출을 제공하고, 경우에 따라서는, 대조 조성물에 의해 제공되는 용출의 적어도 5배 이상이 되는 경우도 있다. 본 발명의 조성물은 약물, 폴리머 및 양이온종을 포함하는 고체 분산체이지만, 대조 조성물은, 약물 단일체의 결정 혹은 비정질, 약물 및 폴리머만을 포함하는 고체 분산체, 약물 및 양이온종만을 포함하는 분산체 등이 포함된다. 또한, 본 발명의 조성물이, 약물의 용해성에 영향을 미치는 계면활성제 등을 포함하는 경우는, 동일 성분을 동량 포함한, 상기 대조 조성물이 포함되게 된다. 또한, 인비트로 용출 시험의 시험 시간에 있어서의 최대 약물 용출 농도 외에, 시험 종료 시점(예를 들면 120분)에서의 약물 농도를 비교하는 것도 바람직하다. 이것은, 인비보에서의 양호한 바이오어베일러빌리티를 상정함에 있어서, 소화관 내에서의 체류 등을 고려하면, 비교적 긴 시간에 있어서도 높은 용출을 유지하는 것이 바람직한 것에 의한다.
실시예
이하에 있어서, 본 개시를, 실시예를 참조하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 개시는 여러 가지 태양에 의해 구현화할 수 있고, 여기에 기재되는 실시예에 한정되는 것으로서 해석되어서는 안 된다. 한편, 이후에 기재된 실시예 및 비교예에 있어서 출발 물질로서 이용한 화합물 I은, 프리체 I형 결정 또는 II형 결정이며, 실시예 1∼12 및 비교예 1∼8은 II형 결정을 이용하고, 실시예 13∼14는 I형 결정을 이용했다.
실시예 1
본 실시예에서는, 화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체의 형성에 대해 기재한다. 폴리바이닐피롤리돈은 N-바이닐-2-피롤리돈의 중합체이며, 비이온성 폴리머이다.
〔실시예 1〕
화합물 I 및 폴리바이닐피롤리돈(Kollidon 30, BASF)을 중량비 1:2(화합물 33.3% 및 폴리머 66.7%)의 비율로 에탄올(준세이 화학) 및 2M NaOH 수용액(와코 순약)의 혼액(체적비 95:5)에 실온에서 고형분 농도로서 12%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시켰다. 그 다음에 얻어진 용액을, 소형 스프레이 건조기 B-290(BUCHI)에 의해 스프레이 건조를 하여, 고체 분산체를 얻었다(화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6).
예를 들면 2.4g 배치의 조제 시에는, 에탄올 19mL와 2M NaOH 수용액 1mL를 유리 비커 내에서 혼합하고, 화합물 I을 0.8g 교반하면서 첨가하여 녹이고, 그 다음에 폴리바이닐피롤리돈을 1.6g 교반하면서 첨가하여 녹였다. 이 용액을 소형 스프레이 건조기 B-290으로, 인렛 온도 50-70℃(아웃렛 온도 35-55℃), 아스피레이터 출력 100%, 페리스탈틱 펌프 출력 20%, 스프레이 공기 유량계 높이 25-30mm에서 스프레이 건조했다. 스프레이 건조 후에 회수한 분말을, 진공 건조기에서 60℃에서 하룻밤 건조하고, 얻어진 분말을 고체 분산체로 했다.
얻어진 고체 분산체의 물리화학적 특성을 이하와 같이 평가한 결과를 표 1에 나타냈다. 결정 상태를 분말 X선 회절(XRPD) 측정 장치로, 약물 함량을 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로, 수분 함량을 열중량(TG) 측정 장치로, 잔류 용매를 핵자기 공명 분광(NMR) 장치로, 유리 전이점을 시차 주사 열량(DSC) 측정 장치로 평가했다.
XRPD의 결과로부터, 비정질 특유의 헤일로 패턴을 보여, 화합물 I이 고체 분산체 중에서 비정질로서 존재하고 있는 것이 나타났다. DSC의 결과로부터, 단일하고 또한 매우 높은 유리 전이점(184℃)을 나타냈다. 그 밖의 약물 함량, 수분 함량, 잔류 용매에 대해서는 이하에 나타냈다. 한편, 본 실시예와 마찬가지로 조제한 고체 분산체를 40℃·30%RH 조건하에서 6개월 보존 후에 XRPD 측정한 결과, 결정화의 피크는 인지되지 않아, 물리적으로 충분히 안정적이었다.
Figure pct00005
실시예 2∼3
실시예 2∼3은, 양이온종으로서 나트륨 양이온을, 폴리머로서 하이드록시프로필셀룰로스, 메타크릴산 코폴리머 LD를 이용하여, 실시예 1과 마찬가지의 조제 방법으로 고체 분산체를 형성한 사례에 대해 기재한다.
〔실시예 2〕
화합물 I 및 폴리머로서 하이드록시프로필셀룰로스(NISSO HPC-SL, 닛폰 소다)를, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 하이드록시프로필셀룰로스는 셀룰로스 골격을 갖는 비이온성 폴리머이며, 작용기로서 하이드록시프로필기를 가진다. 조제 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다. (화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2, 화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6)
〔실시예 3〕
화합물 I 및 폴리머로서 메타크릴산 코폴리머 LD(EUDRAGIT L100-55, EVONIK)를, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 메타크릴산 코폴리머 LD는 이온성(산성) 폴리머이며, 메타크릴산 및 아크릴산 에틸이 공중합된 코폴리머이다. 스프레이 용매로서는, 메탄올(준세이 화학) 및 2M NaOH 수용액의 혼액(체적비 94.5:5.5)을 이용하고, 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다. (화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2, 화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.8)
비교예 1∼2
비교예 1∼2는, 화합물 I의 원약 형태를 변경한 사례에 대해 기재한다. 용해성을 향상시키는 수법으로서, 염 형성(프리체 결정⇒염 결정) 및 비정질화(프리체 결정⇒프리체 비정질)는 널리 알려져 있고, 본 형태에 의한 용해성 개선을 시도했다.
〔비교예 1〕
본 비교예에서는, 화합물 I의 베실산염에 대해 기재한다. 화합물 I(4.0g)을 아세트산(40mL)과 2mol/L 벤젠설폰산 수용액(3.78mL)의 혼액에 80℃에서 용해시키고, 메틸 에틸 케톤(20mL)을 가하고, 10분간 교반하고, 40℃까지 냉각한 후 10분간 교반했다. 실온으로 냉각한 후에 메틸 에틸 케톤(20mL)을 가하고, 10분간 교반하고, 추가로 메틸 에틸 케톤(40mL)을 가한 후에 침전한 고체를 여과하고, 건조했다. 건조한 고체(4.17g)를 메틸 에틸 케톤(60mL)에 현탁하고, 40℃에서 2시간 교반했다. 추가로, 아세트산(2mL)과 물(2mL)을 가하고, 40℃에서 17시간 교반한 후, 얻어진 결정을 여과하고, 건조함으로써 화합물 I의 베실산염 결정(3.75g)을 얻었다.
〔비교예 2〕
본 비교예에서는, 화합물 I의 비정질(프리체 비정질)에 대해 기재한다. 화합물 I을 테트라하이드로퓨란(준세이 화학) 및 물의 혼액(체적비 85:15)에 실온에서 화합물 I 농도로서 4% 정도 용해시키고, 얻어진 용액을 소형 스프레이 건조기 B-290으로, 인렛 온도 50-70℃(아웃렛 온도 35-55℃), 아스피레이터 출력 100%, 페리스탈틱 펌프 출력 20%, 스프레이 공기 유량계 높이 25-30mm에서 스프레이 건조했다. 스프레이 건조 후에 회수한 분말을, 진공 건조기에서 실온에서 하룻밤 건조하여, 프리체 비정질을 얻었다. 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
비교예 3∼5
비교예 3∼5는, 화합물 I 및 폴리머와의 고체 분산체의 형성에 대해 기재한다. 전술한 것 이외의 용해성을 향상시키는 수법으로서, 약물을 폴리머 매트릭스 내에 비정질 상태로 분산시키는 고체 분산체는 널리 알려져 있고, 본 형태에 의한 용해성 개선을 시도했다.
〔비교예 3〕
본 비교예에서는, 화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을 포함하는 고체 분산체의 형성에 대해 기재한다. 화합물 I 및 폴리바이닐피롤리돈을 중량비 1:2(화합물 33.3% 및 폴리머 66.7%)의 비율로 테트라하이드로퓨란 및 메탄올의 혼액(체적비 70:30)에 실온에서 고형분 농도로서 12%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시키고, 그 다음에 얻어진 용액을, 소형 스프레이 건조기 B-290에 의해 스프레이 건조를 했다. 스프레이 건조 조건은 비교예 2와 마찬가지로 실시했다. 스프레이 건조 후에 회수한 분말을, 진공 건조기에서 60℃에서 하룻밤 건조하여, 고체 분산체를 얻었다. 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
〔비교예 4〕
본 비교예에서는, 화합물 I 및 폴리머로서 하이드록시프로필셀룰로스를 포함하는 고체 분산체의 형성에 대해 기재한다. 조제 조건은 비교예 3과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2). 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
〔비교예 5〕
본 비교예에서는, 화합물 I 및 폴리머로서 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트(Shin-Etsu AQOAT-LF, 신에쓰 화학)를 포함하는 고체 분산체의 형성에 대해 기재한다. 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트는 셀룰로스 골격을 갖는 이온성(산성) 폴리머이며, 작용기로서 아세틸기 및 석시노일기를 가진다. 스프레이 용매로서는, 테트라하이드로퓨란 및 물의 혼액(체적비 85:15)을 이용하고, 그 밖의 조건은 비교예 3과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2). 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
비교예 6
비교예 6은, 비교예 2에서 나타낸 화합물 I의 비정질화 시에 양이온종을 가한 사례, 즉 실시예 1∼3에 비해 폴리머를 가하고 있지 않은 사례에 대해 기재한다.
〔비교예 6〕
본 비교예에서는, 화합물 I 및 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 비정질의 형성에 대해 기재한다. 화합물 I을 에탄올 및 2M NaOH 수용액의 혼액(체적비 95:5)에 실온에서 화합물 I 농도로서 4% 정도 용해시키고, 얻어진 용액을 소형 스프레이 건조기 B-290으로, 인렛 온도 50-70℃(아웃렛 온도 35-55℃), 아스피레이터 출력 100%, 페리스탈틱 펌프 출력 20%, 스프레이 공기 유량계 높이 25-30mm에서 스프레이 건조했다(화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6). 스프레이 건조 후에 회수한 분말을, 진공 건조기에서 실온에서 하룻밤 건조했다. 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
비교예 7
비교예 7은, 비교예 6과 마찬가지의 성분에 폴리머인 폴리바이닐피롤리돈을 물리적으로 혼합한 사례, 즉 실시예 1과 조성은 동일하지만, 화합물 I과 폴리머가 고체 분산체를 형성하고 있지 않은 사례에 대해 기재한다.
〔비교예 7〕
비교예 6과 마찬가지의 성분(나트륨을 포함하는 화합물 I의 비정질(화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6)) 및 폴리바이닐피롤리돈을, 화합물 I과 폴리머가 중량비 1:2(화합물 33.3% 및 폴리머 66.7%)의 비율이 되도록 칭량하고, 유봉·유발로 혼합했다.
비교예 1∼7에서 조제한 염 결정, 비정질, 고체 분산체, 및 실시예 1∼3에서 조제한 본원 고체 분산체에 대해, 용출 시험을 실시한 결과를 도 1∼3에 나타낸다. 37℃로 가온한 인공 모의 장액(fasted-state simulated intestinal fluid: FaSSIF) 50mL에 대해서, 화합물 I이 20mg(화합물 농도로서 400μg/mL)이 되도록 시료를 투입하고, 소형 용출 시험기 VK7010(Varian)으로 패들 회전수 50rpm으로 교반하면서, 경시적(5, 10, 15, 20, 25, 30, 45, 60, 120분)으로 샘플링한 것을, 0.45μm의 PVDF 필터로 여과하고, 얻어진 여액의 화합물 I 농도를 HPLC로 정량했다. 한편, 동일 샘플을 각각 n=2∼4로 측정하고, 평균치(평균 농도)±표준 편차를 도면에 나타냈다.
또한, 화합물 I의 프리체 I형 결정의 FaSSIF 중의 용해도를 평가할 목적으로, 과잉량의 화합물 I 프리체 I형 결정을 FaSSIF에 넣고, 37℃에서 24시간 이상 침투 교반한 후에 원심분리를 거친 상청의 화합물 I 농도를 HPLC로 정량한 바, 1μg/mL의 용해도였다. 또한, 화합물 I의 프리체 II형 결정의 용해도도 마찬가지로 평가한 바, 2μg/mL의 용해도였다.
용출 시험의 결과로부터, 비교예 1∼2(도 1), 비교예 3∼5(도 2) 중 어느 것에 있어서도, 120분 시점에 있어서의 용해성은 높아도 약 50μg/mL였다. 이것은 프리체 I형 결정과 비교하면 약 50배의 용해성 향상이 인정되었다는 것이 된다. 한편, 실시예 1∼3(도 3)의 고체 분산체의 결과는, 그보다 훨씬 높은 용해성을 나타내고, 120분 시점에 있어서, 종래의 고체 분산체에 해당하는 비교예 3∼5와 비교하여, 최대 8배 높은 용해성을 나타내며, 나아가 프리체 I형 결정과 비교하면, 최대 236배의 용해성 향상 효과가 인정되었다. 또한, 비교예 3과 실시예 1 및 비교예 4와 실시예 2는 각각 폴리머로서 동일한 성분을 포함함에도 불구하고, 본 실시예의 고체 분산체가 4∼8배 높은 용해성을 나타내는 결과가 되었다. 또한, 도 3에 있어서 나트륨만을 포함하는 고체 분산체의 사례인 비교예 6, 또한 폴리머를 물리적으로 혼합한 비교예 7의 용해성의 결과는, 비교예 1∼5와 동등했다. 이들 사례는, 폴리머 또는 양이온종의 2성분계에서는 본 실시예와 같은 높은 효과를 나타낼 수 없고, 구성 요건의 3개 성분이 고체 분산체 내에 조합된 경우에 한해서, 높은 용출 향상 효과가 인정되는 것을 나타내고 있다.
실시예 4∼6 및 비교예 8
실시예 4∼6 및 비교예 8은, 본 고체 분산체에 계면활성제를 가한 사례에 대해 기재한다. 양이온종으로서 나트륨 양이온을, 폴리머로서 하이드록시프로필셀룰로스, 코포비돈, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트를 이용하여, 실시예 1과 마찬가지의 조제 방법으로 고체 분산체를 형성하고, 그 후 계면활성제인 라우릴 황산 나트륨을 배합했다.
〔실시예 4〕
화합물 I 및 폴리머로서 하이드록시프로필셀룰로스를, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 실시예 1과 마찬가지로 조제했다(화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2, 화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6). 얻어진 고체 분산체와 라우릴 황산 나트륨(NIKKOL SLS, 닛코 케미컬즈)을 라우릴 황산 나트륨의 배합 비율이 화합물 I의 반량(화합물 I:폴리머:라우릴 황산 나트륨=1:2:0.5)(중량비)이 되도록 칭량하고, 유봉·유발로 혼합했다.
〔실시예 5〕
화합물 I 및 폴리머로서 코포비돈(Kollidon VA64, BASF)을, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 실시예 1과 마찬가지로 조제했다(화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2, 화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6). 코포비돈은, N-바이닐-2-피롤리돈과 아세트산 바이닐의 공중합체이며, 비이온성 폴리머이다. 얻어진 고체 분산체에 라우릴 황산 나트륨을 배합 비율이 화합물 I의 반량(화합물 I:폴리머:라우릴 황산 나트륨=1:2:0.5)(중량비)이 되도록 칭량하고, 유봉·유발로 혼합했다.
〔실시예 6〕
화합물 I 및 폴리머로서 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트를, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 테트라하이드로퓨란, 에탄올, 물 및 0.5M NaOH 수용액(와코 순약)의 혼액(체적비 50:20:20:10)에 실온에서 고형분 농도로서 6%(화합물 I 농도로서 2%) 정도 용해시켰다. 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:폴리머의 중량비는 1:2, 화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6). 얻어진 고체 분산체에 라우릴 황산 나트륨을 배합 비율이 화합물 I의 반량(화합물 I:폴리머:라우릴 황산 나트륨=1:2:0.5)(중량비)이 되도록 칭량하고, 유봉·유발로 혼합했다.
〔비교예 8〕
화합물 I 및 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 비교예 6과 마찬가지로 조제했다(화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6). 얻어진 고체 분산체에 라우릴 황산 나트륨을 배합 비율이 화합물 I의 반량(화합물 I:라우릴 황산 나트륨=1:0.5)(중량비)이 되도록 칭량하고, 유봉·유발로 혼합했다.
용출 시험의 결과
실시예 4∼6 및 비교예 8에서 조제한 계면활성제를 포함하는 고체 분산체에 대해, 용출 시험을 실시한 결과를 도 4에 나타낸다. 한편, 어느 시료도 XRPD로 라우릴 황산 나트륨 유래의 피크만이 관찰되어, 화합물 I은 비정질인 것을 확인했다. 용출의 결과로부터, 폴리머를 포함하지 않는 고체 분산체에 라우릴 황산 나트륨을 가한 비교예 8과 비교하여, 실시예 4∼6의 폴리머를 포함한 고체 분산체에 라우릴 황산 나트륨을 가한 사례에 있어서는, 120분 시점에 있어서, 약 2∼5배 높은 용해성을 나타냈다. 따라서, 전술한 3성분의 고체 분산체에 분체의 젖음성 개선 등을 위해서 계면활성제를 가하는 것이 가능하다(높은 용해성 향상을 해치지 않는다)는 것이 나타났다.
실시예 7∼8
실시예 7∼8은, 양이온종으로서 나트륨 양이온을, 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을 이용하여, 실시예 1과 비교하여 상이한 화합물:폴리머 비율로 고체 분산체를 형성한 사례에 대해 기재한다.
〔실시예 7〕
화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:폴리머 중량비 1:1.5(화합물 40% 및 폴리머 60%)로, 에탄올 및 2M NaOH 수용액의 혼액(체적비 95:5)에 실온에서 고형분 농도로서 10%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시켰다. 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6).
〔실시예 8〕
화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:폴리머 중량비 1:1(화합물 50% 및 폴리머 50%)로, 에탄올 및 2M NaOH 수용액의 혼액(체적비 95:5)에 실온에서 고형분 농도로서 8%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시켰다. 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:나트륨의 몰비는 1:1.6).
용출 시험의 결과
실시예 7∼8에서 조제한 이 고체 분산체에 대해, 용출 시험을 실시한 결과 및 비교로서 실시예 1의 결과를 도 5에 나타낸다. 한편, 어느 시료도 XRPD로 비정질인 것을 확인했다. 결과로부터, 화합물:폴리머 중량 비율을 변경한 경우에 있어서도, 실시예 1과 마찬가지의 높은 용해성을 나타냈다.
실시예 9∼10
실시예 9∼10은, 양이온종으로서 나트륨 양이온을, 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을 이용하여, 실시예 7과 비교하여 상이한 나트륨의 몰비로 고체 분산체를 형성한 사례에 대해 기재한다. 실시예 3의 나트륨의 몰비 1.8을 제외하고, 실시예 1∼8에 있어서 나트륨의 몰비는 화합물 I에 대해서 1.6이 되도록 스프레이 용액을 조제하고 있었지만, 보다 낮은 나트륨 비율에 의한 고체 분산체 형성을 시도했다.
〔실시예 9〕
화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:폴리머 중량비 1:1.5로, 에탄올 및 5M NaOH 수용액(와코 순약)의 혼액(체적비 99.7:0.3)에 실온에서 고형분 농도로서 2.5%(화합물 I 농도로서 1%) 정도 용해시켰다(스프레이 용액 중의 나트륨의 몰비는 화합물 I에 대해서 1.1). 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다.
〔실시예 10〕
화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을, 양이온종으로서 나트륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:폴리머 중량비 1:1.5로, 에탄올 및 5M NaOH 수용액의 혼액(체적비 98.4:1.6)에 실온에서 고형분 농도로서 10%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시켰다(스프레이 용액 중의 나트륨의 몰비는 화합물 I에 대해서 1.3). 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다.
실시예 7 및 9∼10에서 조제한 이 고체 분산체에 대해, 이온 크로마토그래피에 의해 나트륨의 정량을, HPLC에 의해 화합물의 정량을 실시한 결과, 어느 고체 분산체도 투입대로의 나트륨의 몰비율이 고체 분산체 중에 포함되어 있는 것이 확인되었다. 또한, 이들 고체 분산체에 대해 용출 시험을 실시한 결과를 도 6에 나타낸다. 결과로부터, 나트륨의 몰비율을 변경한 경우에 있어서도, 지금까지의 실시예와 마찬가지로 높은 용해성을 나타냈다. 한편, 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
실시예 11∼14
실시예 11∼14는, 나트륨 양이온 이외의 상이한 양이온종을 이용하여 고체 분산체를 형성한 사례에 대해 기재한다. 양이온종으로서는 칼륨 양이온 및 아르기닌 양이온에 대해 검토를 실시했다.
〔실시예 11〕
화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐피롤리돈을, 양이온종으로서 칼륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:폴리머 중량비 1:2로, 에탄올 및 1M KOH 수용액(와코 순약)의 혼액(체적비 90:10)에 실온에서 고형분 농도로서 12%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시켰다. 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:칼륨의 몰비는 1:1.6).
〔실시예 12〕
화합물 I 및 폴리머로서 하이드록시프로필셀룰로스를, 양이온종으로서 칼륨 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:폴리머 중량비 1:2로, 에탄올 및 1M KOH 수용액의 혼액(체적비 90:10)에 실온에서 고형분 농도로서 12%(화합물 I 농도로서 4%) 정도 용해시켰다. 그 밖의 조건은 실시예 1과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:칼륨의 몰비는 1:1.6).
실시예 11∼12에서 조제한 이 고체 분산체에 대해, 용출 시험을 실시한 결과를 도 7에 나타낸다. 결과로부터, 양이온종으로서 칼륨 양이온을 이용한 경우에서도, 비교예 3∼6과 같은 양이온종을 포함하지 않는 2성분의 고체 분산체에 비해 높은 용해성을 나타냈다. 한편, 얻어진 분말은 XRPD로 비정질인 것을 확인했다.
실시예 13∼14
실시예 13∼14는, 양이온종으로서 아르기닌 양이온을 이용하여 고체 분산체를 형성한 사례에 대해 기재한다. 본 실시예에서는 전술한 스프레이 건조에 의한 조제가 아니라, 가열 용융 혼련법(Hot melt extrusion)에 의한 조제를 시도했다.
〔실시예 13〕
화합물 I 및 폴리머로서 코포비돈을, 양이온종으로서 아르기닌 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 화합물 I:L-아르기닌(와코 순약):폴리머를 중량비 1:1:8로 유발로 물리적으로 혼합한 것을, 소형 2축 가열 용융 혼련기 ZE-9(Three-Tec)에 투입하고, 스크루 회전수 20rpm, 배럴 온도(H1/H2/H3=150/220/210℃)의 조건에서 가열 용융 혼련을 실시했다. 얻어진 봉상의 샘플은, 샘플 밀로 조(粗)분쇄하고, 얻어진 과립상의 분말을 고체 분산체로 했다(화합물 I:아르기닌의 몰비는 1:3.6).
〔실시예 14〕
화합물 I 및 폴리머로서 폴리바이닐 알코올(Parteck MXP, MERCK)을, 양이온종으로서 아르기닌 양이온을 포함하는 고체 분산체를 조제했다. 폴리바이닐 알코올은 바이닐 알코올의 중합체이며, 비이온성 폴리머이다. 그 밖의 조건은 실시예 13과 마찬가지로 실시했다(화합물 I:폴리머의 중량비는 1:8, 화합물 I:아르기닌의 몰비는 1:3.6).
실시예 13∼14에서 조제한 이 고체 분산체에 대해, 용출 시험을 실시한 결과를 도 8에 나타낸다. 결과로부터, 양이온종으로서 아르기닌 양이온을 이용한 경우에서도, 비교예 3∼6과 같은 양이온종을 포함하지 않는 2성분의 고체 분산체에 비해 높은 용해성을 나타냈다. 게다가, 스프레이 건조법뿐만 아니라, 가열 용융 혼련법에 있어서도 본 고체 분산체의 조제가 가능하다는 것이 나타났다.
〔실시예 15〕 in vivo에 있어서의 흡수성 시험
본 실시예에서는, 인비트로 용출 시험에 있어서 높은 용출을 나타낸 실시예에 있어서, 인비보(비글견) 시험을 실시한 결과에 대해 기재한다. 하기와 같은 조성물을 경구 투여했을 때의 화합물 I의 폭로(Cmax 및 AUC)를 평가했다.
조성물 A: 비교예 1과 동등한 베실산염 결정과, 용해를 보조하지 않는 각종 첨가제를 가한 것을, 젤라틴 캡슐(사이즈 #00)에 채운 것을 제공했다.
조성물 B: 실시예 1과 동등한 고체 분산체를, 젤라틴 캡슐(사이즈 #00)에 채운 것을 제공했다.
조성물 C: 실시예 2와 동등한 고체 분산체를, 젤라틴 캡슐(사이즈 #00)에 채운 것을 제공했다.
조성물 D: 실시예 5와 동등한 고체 분산체에 라우릴 황산 나트륨을 배합한 것을, 젤라틴 캡슐(사이즈 #00)에 채운 것을 제공했다.
이용한 동물종으로서는, 12∼18개월령의 비글견(수컷)이며, 전처치로서 경구 투여 개시의 1시간 전에, 펜타가스트린(시그마 알드리치)을 6μg/kg의 용량으로 0.25mL/kg을 뒷다리의 근육 내에 투여했다. 조성물이 들어간 캡슐을, 투여 전날의 17시에 남은 먹이를 철거한 절식하의 동물에 경구 투여한 후, 카테테르를 이용하여 수돗물을 50mL/두(頭)로 강제 경구 투여하고, 에어 10mL로 플러싱했다. 투여 전 및 투여 후의 0.083, 0.5, 1, 2, 4, 7, 24시간에서, 전완 요측피정맥으로부터 혈액(0.6mL)을 채취했다. 채취한 혈액은 즉시 원심분리(12,000rpm)하고, 얻어진 혈장 중의 화합물 I 농도를 HPLC-MS/MS로 정량했다.
인비보 시험의 투여량(dose), n수(이용한 개의 마릿수) 및 결과(Cmax, AUCinf, 바이오어베일러빌리티)를 표 2에 나타낸다. 즉, 표 2는, 실시예 1, 2, 5 및 비교예 1을 이용하여 인비보(비글견) 시험을 실시한 결과이며, 각 조성물을 경구 투여했을 때의 화합물 I의 폭로(Cmax, AUC 및 바이오어베일러빌리티)를 나타내고 있다.
여기에서, Cmax는, 관측된 혈장 중의 화합물 I의 최대 농도이며, AUCinf는, 혈장 중의 화합물 I 농도 대 시간의 곡선에 있어서의 하측의 면적이다. 이들은 투여한 견의 마릿수에 관해서 평균화되어 있다. 바이오어베일러빌리티는, 투여량으로 나눈 AUCinf를, 별개의 견군에 대해서 주어진 2mg/kg의 정맥내 투여로 얻어진 것에 대한 비율(%)로서 산출하고 있다.
Figure pct00006
시험 결과로부터, 본 실시예의 고체 분산체를 투여한 군에 있어서는, 화합물 I의 베실산염 결정을 포함한 조성물을 투여한 군과 비교하여 높은 흡수성(폭로)을 나타내고, Cmax로 1.4∼2.6배 정도, AUCinf로 1.9∼3.7배의 향상이 인정되었다. 이것은, 본 고체 분산체가 인비트로의 용출을 향상시킬 뿐만 아니라, 인비보에 있어서의 바이오어베일러빌리티도 향상시키는 것을 나타내고 있다.
〔제조예 1〕: 화합물 I의 프리체 I형 결정의 제조
화합물 I(1g)을 에탄올(8mL)과 물(2mL)의 혼합액에 현탁하고, 75℃에서 3시간 교반했다. 현탁액을 45℃까지 냉각한 후, 추가로 1일 교반했다. 얻어진 결정을 여과하고, 건조함으로써 화합물 I의 I형 결정(0.9g)을 얻었다.
I형 결정은 보존 안정성이 우수했다.
〔제조예 2〕: 화합물 I의 프리체 II형 결정의 제조
화합물 I을 10배량(v/w)의 다이메틸설폭사이드에 용해시키고, 바이알에 분주(分注)한 후, 동결 건조했다. 동결 건조에 의해 얻어진 고체에 5배량(v/w)의 1-뷰탄올을 가하고, 1주간 교반하여 화합물 I의 II형 결정을 얻었다.
제조예 1 및 2에서 얻어진 결정의 XRPD를 이하의 조건에서 측정했다.
측정 장치: SmartLab(Rigaku제)
대음극: Cu
관 전압: 45kV
관 전류: 200mA
주사 범위: 5∼35°
샘플링 폭: 0.02°
I형 결정의 측정 결과를 도 9에, II형 결정의 측정 결과를 도 10에 나타낸다.
본 발명에 따른 고체 분산체는, 강한 PTH 유사 작용과 높은 대사 안정성을 갖는 난수용성의 화합물 1-(3,5-다이메틸-4-(2-((4-옥소-2-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)-1,3,8-트라이아자스피로[4.5]데카-1-엔-8-일)설폰일)에틸)페닐)-5,5-다이메틸이미다졸리딘-2,4-다이온에 대해, 용해성의 대폭적인 향상 및 그에 수반하는 소화관 내에서의 흡수성의 향상을 가능하게 한 것이다.

Claims (16)

  1. 하기의 구조식:
    Figure pct00007

    을 갖는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함하는, 고체 분산체.
  2. 제 1 항에 있어서,
    비정질로 존재하는 화합물 I을 포함하는, 고체 분산체.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 의약적으로 허용되는 폴리머가, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리바이닐 알코올, 셀룰로스계 폴리머, 및 메타크릴산 코폴리머로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머인, 고체 분산체.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 의약적으로 허용되는 폴리머가, 폴리바이닐피롤리돈, 코포비돈, 폴리바이닐 알코올, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이프로멜로스 아세테이트 석시네이트, 및 메타크릴산 코폴리머 LD로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종의 폴리머인, 고체 분산체.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약적으로 허용되는 양이온종이, pKa값 11 이상의 염기에 의해 공급되는 적어도 1종의 양이온종인, 고체 분산체.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 의약적으로 허용되는 양이온종이, 나트륨 양이온, 칼륨 양이온, 및 아르기닌 양이온으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 적어도 1종인, 고체 분산체.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중의 화합물 I 대 상기 폴리머의 중량비가 약 1:9∼약 1:1인, 고체 분산체.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중의 화합물 I 대 상기 폴리머의 중량비가 약 1:2∼약 1:1인, 고체 분산체.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물 중의 화합물 I에 대한 상기 양이온종의 몰비가 0.8 이상인, 고체 분산체.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    계면활성제를 추가로 포함하고, 해당 계면활성제가 의약적으로 허용되는 계면활성제인, 고체 분산체.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물 I이 하기 결정에서 유래하는, 고체 분산체:
    프리(free)체 I형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 14.4°, 15.3°, 16.6°, 18.7°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정; 및/또는
    프리체 II형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 7.9°, 13.5°, 15.9°, 21.8°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 고체 분산체를 포함하는, 의약 조성물.
  13. (i) 하기의 구조식:
    Figure pct00008

    을 갖는 화합물 I, 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 제공하는 공정;
    (ii) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 혼합하는 공정, 및
    (iii) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 포함하는 고체 분산체를 얻는 공정을 포함하는, 고체 분산체의 제조 방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 공정(ii) 및 (iii)이, 각각 하기 공정을 포함하는, 방법:
    (ii-a) 상기 화합물 I, 상기 의약적으로 허용되는 폴리머, 및 상기 의약적으로 허용되는 양이온종을 주는 염기를 용매에 혼합하여 혼합 용액을 조제하는 공정, 및
    (iii-a) 상기 공정(ii-a)에서 얻어진 혼합 용액으로부터 용매를 제거하는 공정.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 공정(iii-a)가, 스프레이 건조에 의해 용매를 제거하여, 건조하는 공정을 포함하는, 방법.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 공정(i)에 있어서, 화합물 I이 하기 결정에서 유래하는, 방법:
    프리체 I형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 14.4°, 15.3°, 16.6°, 18.7°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정; 및/또는
    프리체 II형 결정: 분말 X선 회절 패턴에 있어서, 2θ로 표시되는 회절 각도가 7.9°, 13.5°, 15.9°, 21.8°(±0.2°)인 피크를 포함하는, 화합물 I의 결정.
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