WO2019204841A1 - Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien - Google Patents

Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien Download PDF

Info

Publication number
WO2019204841A1
WO2019204841A1 PCT/AT2019/060124 AT2019060124W WO2019204841A1 WO 2019204841 A1 WO2019204841 A1 WO 2019204841A1 AT 2019060124 W AT2019060124 W AT 2019060124W WO 2019204841 A1 WO2019204841 A1 WO 2019204841A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cuvette
cuvettes
light
stationary
unit
Prior art date
Application number
PCT/AT2019/060124
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Herfried Huemer
Arnold Bartel
Patrick KRAUS-FÜREDER
Robert SCHOLZ-MAREICH
Wolfgang Sprengers
Michael Bergbaur
Reinhard MARIK
Original Assignee
Meon Medical Solutions Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from ATA50341/2018A external-priority patent/AT521189B1/de
Priority claimed from ATA50021/2019A external-priority patent/AT522107B1/de
Application filed by Meon Medical Solutions Gmbh & Co Kg filed Critical Meon Medical Solutions Gmbh & Co Kg
Priority to CN201980027790.3A priority Critical patent/CN112041076B/zh
Priority to JP2020558984A priority patent/JP7327818B2/ja
Priority to EP19720760.8A priority patent/EP3784401A1/de
Priority to US17/049,849 priority patent/US20210197188A1/en
Publication of WO2019204841A1 publication Critical patent/WO2019204841A1/de

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/02—Burettes; Pipettes
    • B01L3/0289—Apparatus for withdrawing or distributing predetermined quantities of fluid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/59—Transmissivity
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/026—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations having blocks or racks of reaction cells or cuvettes
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1002—Reagent dispensers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1081—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices characterised by the means for relatively moving the transfer device and the containers in an horizontal plane
    • G01N35/109—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices characterised by the means for relatively moving the transfer device and the containers in an horizontal plane with two horizontal degrees of freedom
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/14—Process control and prevention of errors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N2035/00346—Heating or cooling arrangements
    • G01N2035/00356—Holding samples at elevated temperature (incubation)
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/02—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor using a plurality of sample containers moved by a conveyor system past one or more treatment or analysis stations
    • G01N35/04—Details of the conveyor system
    • G01N2035/0401—Sample carriers, cuvettes or reaction vessels
    • G01N2035/0437—Cleaning cuvettes or reaction vessels
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/251—Colorimeters; Construction thereof
    • G01N21/253—Colorimeters; Construction thereof for batch operation, i.e. multisample apparatus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/063—Illuminating optical parts
    • G01N2201/0631—Homogeneising elements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/08—Optical fibres; light guides
    • G01N2201/0813—Arrangement of collimator tubes, glass or empty
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
    • G01N35/10—Devices for transferring samples or any liquids to, in, or from, the analysis apparatus, e.g. suction devices, injection devices
    • G01N35/1004—Cleaning sample transfer devices

Definitions

  • the invention relates to an automatic analyzer for carrying out chemical, biochemical and / or immunochemical analyzes of liquid samples present in a sample store of the analyzer, with the aid of liquid reagents present in at least one reagent store of the analyzer, a method for automatic chemical, biochemical and / or immunochemical analysis of liquid samples, as well as an optical
  • Measuring method for obtaining measurement signals from liquid media Measuring method for obtaining measurement signals from liquid media.
  • a stationary detection unit such as a stationary photometer
  • a disc-shaped, rotatable holder with cuvettes for receiving the to be measured
  • optical measuring unit for obtaining measurement signals from liquid media different types of measurement are used:
  • the physical effect underlying the photometric measurement is the absorption of light of specific wavelengths by certain substances present in a liquid.
  • the molar concentration c can thus be calculated directly from the result of an extinction or transmission measurement. This type of measurement is used in chemical and enzymatic reactions to determine the
  • Substance concentration of certain in the sample blood plasma, urine, etc.
  • existing analytes are used.
  • light-absorbing substances dyes
  • the molar concentration of the analyte to be determined is concluded.
  • This type of measurement is used in homogeneous immunoassays, with certain analytes, such as enzymes, peptides or proteins, with
  • Antibodies be reacted. This results in larger structures that cause increased light scattering or turbidity of the sample.
  • the intensity of the continuous light beam attenuates as a result of increasing turbidity
  • the intensity of the scattered light beam increases with increasing haze at a detection angle of 90 °.
  • the turbidity measurement in the form of transmission measurement is called turbidimetry.
  • the relevant measuring device as a turbidimeter.
  • Measuring device as a nephelometer.
  • analyzer For a better understanding of the invention, a few essential technical terms used in the subject application are further defined: analyzer:
  • x-axis means the horizontal longitudinal axis, y-direction the horizontally extending latitude or longitude axis, and z- the vertical height axis of the analyzer (see, e.g., Figure 3).
  • a cuvette in the sense of the present invention denotes an all-round
  • a cuvette in the sense of the present invention has at least one window which is permeable to the applied optical measuring method and is arranged in a side wall of the cuvette or is entirely optically transparent.
  • stationary cuvette array :
  • Container for receiving reagents needed to perform the analysis.
  • Vessel or container which contains in the analyzer the analytical sample (the sample to be analyzed), from which for the analysis of individual analytes or parameters several times smaller sample quantities (aliquots) can be taken.
  • the analysis does not take place in the vessel of the analytical sample, but instead after addition of the reagents in the cuvette, which serves in this sense as a reaction vessel.
  • the analytical sample (usually called only a sample or a substance sample) is the material to be analyzed that is introduced into the analyzer.
  • This material is a liquid mixture and may, for example, be a body fluid such as e.g. Blood serum, blood plasma, urine and cerebrospinal fluid. Other mixtures are e.g.
  • the analytes or analytes are those substances contained in an analytical sample which are to be used to make statements with an analyzer via a chemical analysis with the aid of liquid reagents, i. which are determined quantitatively, indicating the concentration.
  • the analysis or test (also called immunoassay in immunochemical analyzes) are those which are carried out automatically with an analyzer
  • Fluid transfer between different vessels which includes one or more movable pipettors including all mobile and stationary components necessary for their function, including supplying fluidics (hose connections, pumps, valves, containers, etc.), sensors, control and power supply.
  • fluidics hose connections, pumps, valves, containers, etc.
  • sensors control and power supply.
  • the pipettor includes one
  • Suspension component with at least one pipetting module that can be moved in a y-direction that is essentially normal in the x-direction.
  • Pipetting module Denotes a device attached to the pipettor, movable in the y-direction device comprising a movable in the vertical z-direction holder for at least one cannula or hollow needle, together with their connection elements for fluidics.
  • Automaton component which is stationary in the analyzer and during the normal measurement operation is not moved along the linear cuvette array (moved).
  • optical elements for generating as parallel a beam path as possible. Basically, the light of a more or less punctiform source is transformed into a parallel bundle of rays.
  • Optical elements that align the light emanating from an LED substantially parallel for example, converging lenses, TIR lenses, parabolic mirrors, and aperture arrangements.
  • optical elements for filtering
  • optical components in particular interference filters, for frequency-dependent transmission of the transmitted light, i. color-dependent for visible light, to filter.
  • these components are constructed as dielectric layers on a thin carrier. After the wavelength-dependent
  • Transmittance depends on the angle of incidence of the light, it is advantageous if the light rays incident on the filter element as parallel as possible and are aligned parallel to the optical axis.
  • Bandsafe filters longpass filters, shortpass filters, bandpass filters and dichroic interference filters are used. Particularly preferred are bandpass filters because they have a high transmittance for a particular wavelength band while absorbing shorter or longer wavelengths.
  • Reagent dispenser the mixing device, optical measuring device and
  • the thermostating of the cuvettes can be integrated, for example, in the form of a temperature-controlled water bath in the turntable.
  • the sample containers are placed on a sample turntable that locates reagents on a reagent turntable.
  • the analyzer includes a sample disk on which a number of sample containers can be mounted for receiving a sample; a first reagent disc and a second reagent disc, on each of which a number of reagent containers for receiving a first reagent
  • Reagent or a second reagent can be arranged; and a
  • Reaction disc on which along the circumferential direction a number of cuvettes or reaction containers is arranged.
  • Sample dispensing apparatus provided which emits a sample sucked on the sample container in the reaction vessel. Furthermore, a first reagent dispensing device is provided between the reaction disc and the first reagent disc, which dispenses a reagent sucked up from the reagent container on the first reagent disc into the reaction container. Likewise, a second one is between the reaction disc and the second reagent disc
  • Reagent dispenser which emits a sucked from the reagent container on the second reagent disc reagent in the reaction vessel.
  • the sample delivery device and the two reagent delivery devices are stationarily arranged at defined points along the circumference of the reaction disc.
  • Reaction vessel sends, and a container cleaning mechanism for cleaning the reaction vessel provided in this order in the rotational direction of the reaction disc.
  • a stationary spectroscopic system In a position opposite to the light source, a stationary spectroscopic system is arranged such that the reaction disc is located therebetween. In the vicinity of the spectroscopic system, a signal processing circuit is provided which processes the signals from the spectroscopic system.
  • the signal processing circuit is connected to a computer.
  • Such analyzers are disadvantageous because all processes are predetermined by rigid clock cycles of the carousel and must run in predetermined time windows. Actions such as dispensing, mixing, measuring and washing can only take place if the respective cuvettes are located at the positions of the respective device components.
  • a sample (not anytime, but) can be dispensed into an empty cuvette only when the empty cuvette passes the position of the sample pipettor and stops the cuvette carousel at that position.
  • a reagent can only be dispensed into a cuvette containing the sample as the cuvette passes the position of the reagent pipettor and stops the cuvette carousel at that position. The same applies to the stirring of reaction mixtures from the sample and the reagents in the cuvettes with mechanical stirring and for the optical measurement at the position of the optical measuring device.
  • a particular cuvette can not be optically measured at any time or not repeatedly in small time intervals, since it is only necessary to wait until the cuvette in question at the position of the optical
  • Measuring unit is located or is passed on this "on the fly" during the measurement.
  • a cuvette can not be readily washed and provided for a new test disadvantageously.
  • a cuvette can not be washed and provided for a new test until the cuvette in question is in the position of the cuvette washing station and at a fixed time or a fixed period of time from the start of the test to the one corresponding to the cuvette
  • the cuvettes are arranged in an outer ring and the reagent vessels in two inner rings.
  • the axis of rotation of a stationary pipettor is positioned, which is surrounded by an annular washing vessel for the lowerable pipetting needle of the pipettor.
  • the sample vials of the analyzer are located on a separate turntable on the periphery of the stationary cuvette ring.
  • An optical measuring unit reaches the measuring cuvettes by means of a rotary movement about the central axis of the analyzer. The optical path leads through the liquid surface along the longitudinal axis of the individual
  • the pipetting needle reaches the sample vessels, the measuring cuvettes, the reagent vessels and the washing vessel by means of rotational movements of two
  • the disadvantage is that the disclosed configuration allows only an independently movable pipetting needle for sample and reagents, that the reagent storage is limited to the surface of the inner stationary rings and that the optical path passes through the surface of the reaction liquid.
  • a particular disadvantage is that the cuvettes can not be washed, but must be replaced after use sector by sector with the outer ring.
  • WO 99/046601 A1 shows a linear, movable cuvette array with stationary device components (dispensers for sample liquid and
  • Support frame or a transport bar 7 at predetermined intervals in a thermostatic chamber (water bath) 1 is arranged.
  • the transport bar with the reaction vessels 2 is linearly moved by means of a drive unit 8 in the direction of arrow 9. Further, in addition to the thermostatically controlled chamber 1 a
  • Measuring unit 4 a Bruvettenwasch exotic material
  • a first stirring mechanism 6a and a second stirring mechanism 6b for stirring the contents of the
  • Reaction vessels 2 are provided.
  • the stirring mechanism 6a or 6b can also be designed as an ultrasonic generator, which acts on the reaction vessels 2 via the water bath in the chamber 1.
  • the water in the thermostatically controlled chamber 1 is kept at a constant temperature at which the reactions take place and the optical measurement can be carried out.
  • a reaction vessel 2 stops at the
  • Sample pipetting unit 3a which discharges the sample into the reaction vessel 2.
  • the reagent injection unit 3b discharges the reagent used for the examination into the corresponding reaction vessel 2.
  • the first one is stirred
  • a disadvantage of this concept is that the transport bar 7 necessarily requires a lot of free space for the linear movement of the reaction vessels 2 to the left or right of the stationary device components 3a, 3b, 6a, 6b and 5.
  • the longitudinal axis of the analyzer inevitably increases by at least twice the length of the transport bar. 7
  • the cuvettes or reaction vessels 2 of the device according to WO 99/046601 A1 are thus moved past the stationary device components, analogously to the turntable variant described above.
  • the system is inflexible, there are essentially the disadvantages that have already been mentioned in point A).
  • the rotatable device which carries the light source in the form of an LED and the photodetector in the form of a photodiode can be arranged below the receptacle of the sample vessels, whereby it is always possible to access the sample vessels by means of a gripping arm.
  • the rotatable device may also include multiple LEDs of different wavelengths and multiple photodiodes to allow the samples to be measured at multiple wavelengths.
  • the photodiodes may be replaced by a CCD element.
  • EP 2 309 251 A1 is unsuitable, for example, for clinical chemical analyzers (cc analyzers) and directed to an analyzer for haemostatic measurements (for the determination of blood coagulation).
  • This arrangement may also be part of a multi-device system (e.g., PCR analyzer, refrigerator).
  • the sample vessels are not reused but optionally passed to other components of a system, e.g. disposed of by means of a gripping arm or after the determination of the coagulation parameters.
  • analyzers with such photometers always use cell-free Analysis samples, such as blood plasma or blood serum, which are also greatly diluted by the addition of reagents.
  • the vessels with the incoming samples are used directly for the optical measurement.
  • An analyzer of the subject invention will always use cell-free analysis samples, for example, body fluids such as blood plasma / blood serum, urine, and cerebrospinal fluid; Drinking water, sewage, wine, beer and
  • a typical analyzer for performing biochemical analyzes of liquid samples using microtiter plates is e.g. from EP 0 259 386 B1 (TECAN).
  • the analyzer comprises a primary rack for holding a plurality of sample vessels, a cross table positionable next to the primary rack in the x-y direction for receiving a microtiter plate, one arranged above the primary rack and the cross table, arbitrarily in an upper horizontal plane
  • Microtiter plates contain many mutually isolated wells in rows and columns (2D arrays). They are used for a wide variety of operations.
  • Pipetting is performed either manually or with high throughput screening (HTS) using pipetting robots.
  • HTS high throughput screening
  • a pipetting device which has a pipettor with a plurality of flat, juxtaposed frame elements, which together with their pipetting needles on a main frame body in a horizontal, normal to the main frame body x Direction are movable.
  • the pipetting device serves to transfer samples or reagents from a first row of vessels to an x-directional second row of vessels.
  • the pipetting needles are first adjusted in y-direction to the distance of the vessels of the first row to receive sample or reagent liquid and then - adapted to dispense the sample or reagent liquid - to the distance of the second row of vessels.
  • the analysis module has a microtiter plate heating plate located near the bottom of the wells of the microtiter plate to convect the contents of the wells by convection.
  • the extraction unit further comprises a mixing device controlled by an electromagnet to effect alternate reciprocation of the pipetting needle when this is in a lowered position in a well of the microtiter plate to mix the mixture of samples and reagents.
  • US Pat. No. 5,897,837 A discloses a pipetting apparatus suitable for sample pretreatment of an immunoassay analyzer having a first block of a pipettor movable horizontally in the x- and y-direction and equipped with two pipetting needles side by side is that can be lowered or raised independently. In this case, one of the two needles can be assigned to reagents that have other needle samples.
  • a second block which can be moved in the x-y direction and has a lowerable pipetting needle is also present.
  • a stationary needle washing station For the needle cleaning, a stationary needle washing station must be started up.
  • the two pipetting needles of the first movable block are disadvantageously only jointly movable. This has the disadvantage that the masses of the robot components of the pipettor can not be divided into the two horizontal axes x and y, so that the mass of the second pipetting unit must always be accelerated for approaching positions in the y direction.
  • the mass of the needle washing unit including needle washing vessel must always be mitbeuggt in both horizontal directions. Furthermore, it is not possible due to the common horizontal movement, both needles simultaneously for pipetting at different, not adjacent positions of a
  • Deflection mirror 30 is irradiated in the present in the reaction vessel 24 sample 31.
  • a light source a semiconductor laser can also be used.
  • a photodetector 32 of the photometer 27 is arranged on the opposite side of the reaction vessel 24. In and out of the reaction vessel 24 are in the measuring position 33 of the photometer 27 aperture 34 for the input and
  • US 2013/0301051 A1 (Pogosyan) describes a low-cost, portable photometer which has several LEDs with different wavelengths as light sources and a photodiode or a photomultiplier as detector.
  • the photometer can be used for the examination of chemical, biological or pharmaceutical samples, which can be found in a sample holder between the
  • Light sources and the detector are located.
  • the light from the light sources is directed onto a light-scattering surface and passes through a collimator lens and a slit diaphragm into the sample present in the sample holder.
  • the detector can be pivoted from a first position to a second position.
  • a collimator lens functions optimally if the scattering surface is chosen to be very small, more or less punctiform, which, however, reduces the luminous efficacy.
  • US 8,064,062 B2 discloses a photometer having a stationary LED array with a plurality of light sources and a stationary detector array with a plurality of photodiodes, wherein each light source is associated with a photodiode.
  • the cuvettes located on a turntable are arranged between the LED array and the detector array. In a rotational movement of the cuvettes, the optical beam paths are crossed and the samples in the cuvettes can be successively acted upon by the light of different wavelengths.
  • the automatic pipetting apparatus 10 has a first pipettor 20, which can be moved horizontally in the x and y directions, and which has two pipetting needles 11 and 12
  • a second, in x-y direction movable pipettor 21 with a lowerable pipette needle 13 is also present.
  • the first, horizontally movable pipettor 20 carries a needle washing unit 22, which is horizontally movable back and forth between the vertical lowering paths of the two pipetting needles 11, 12. In this case, one of the two needles can be cleaned alternately, while the other needle performs a pipetting process.
  • the two pipetting needles 11, 12 of the first pipettor 20 can only be moved together in the x and / or y direction.
  • Pipetting unit must always be mitbeuggt. So must the crowd the needle washing unit 22 together with needle washing vessel are always mitbeuggt in both horizontal directions.
  • Robot assembly for the life science sector has become known, which includes a plurality of robot modules 131. As shown in Fig. Id of the subject application, each of the couplable modules 131 is provided with a stationary X-axis arm 132 on which at least one Y-axis arm 133 is movably arranged in the X direction. On the Y-axis arm 133 is movable in the Y direction
  • the working module 134 can be designed as a pipetting module with a plurality of pipetting needles 135 or as a gripper module.
  • the samples to be pipetted 136 are arranged on a working deck 137, wherein in a work platform 137 with the X-axis arm 132 connecting column 139, a replaceable dispensing module 138 is arranged, which is connected via hose lines with the working module 134.
  • the Y-axis arm 133 may include two working-module docking devices 134 on opposite sides of the Y-axis arm 133. The coupling devices are then independently movable in the Y direction.
  • a plurality of modules 131 may be coupled such that their X-axis arms connect to each other, wherein the Y-axis arms can be moved to adjacent modules, but are not moved past each other.
  • a temperature-controlled cuvette arrangement has become known.
  • a thermostattable cuvette block 55 with a plurality of receiving wells 56 is provided, into which cuvettes 57 can be inserted.
  • the downwardly tapered, lateral measuring window 58 having cuvettes 57 are positively inserted into a U-shaped, good heat-conducting adapter 59, which establishes thermal contact with the cuvette block 55 via the walls 60 of the receiving shaft 56.
  • the sample-reagent mixture in each of the cuvettes 57 can each be optically measured by a measuring channel 61 in the cuvette block 55.
  • the disadvantage here is that the temperature of the sample-reagent mixture heats up only slowly to the temperature of the cuvette block. Thus, the achievement of a high sample throughput in an analyzer is difficult because the
  • Thermostatization in the analysis of a sample always counts among the processes with the highest time requirement.
  • JP 2007-303964 A discloses - as shown in Figure 2b of the subject application - a device for thermostating cuvettes 62, which are arranged in recordings of a rotatable carousel 63.
  • the device has a piezoelectric substrate 64 attached to the sidewall of each cuvette 62, on which is integrated both an electrode structure of an interdigital transducer (IDT) as the ultrasonic transducer 65 and a temperature sensor 66 for non-invasive measurement of the temperature of the cuvette contents.
  • IDT interdigital transducer
  • a connected via sliding contacts 67 temperature control unit 68 of a control unit 69 forms together with the driver unit 70 for the ultrasonic transducer 65, a control loop to thermostate a reaction mixture in the cuvette 62.
  • the sample-reagent mixture is heated by absorption of ultrasonic energy directly to the target temperature.
  • each cuvette 62 requires a glued piezoelectric substrate 64 with integrated temperature sensor 66, which must be brought into contact with an electronic control unit 68. Furthermore, the temperature measured on the substrate of the ultrasonic transducer 65 can be falsified by the self-heating of the ultrasonic transducer and thus does not correspond to the temperature of the sample reagent mixture in the cuvette 62.
  • the temperature sensor 66 is not in contact with the liquid, but can absorb the temperature of the liquid only indirectly via the heat conduction of the vessel wall of the cuvette 62, whereby in particular with a very rapid heating of the liquid, a temperature increase in the liquid not with sufficient speed and Accuracy can be measured to exclude a permanent or temporary overshoot of the target temperature by a critical value for the sample components can.
  • Liquids in cuvettes 71 are known, which - as shown in Fig. 2c of the subject application - are arranged on a rotatable carousel 72, wherein on the side wall of each cuvette a sound generator 73 (interdigital transducer (IDT)) glued to the irradiation of ultrasonic energy in the cuvette 71 is.
  • IDT interdigital transducer
  • the critical heat input caused by the operation of the sound generator 73 is determined by thermal characteristics of the thermal energy stored in a control unit 74
  • the heat input can be limited by limiting the
  • an own Peltier element 76 can be applied directly to the substrate of the glued sound generator 73 by means of an actuator 75 for each cuvette 71, during this process actively cooling the plant.
  • the signal generator 77 for the sound generator 73 is driven by a driver unit 78 of the control unit 74.
  • a temperature measurement of the liquid can be carried out from above with a stationary infrared sensor, but only at a particular cuvette of the carousel can be performed at its stoppage.
  • a thermostating with the above technical features has the disadvantage over a block thermostating in a constant temperature cuvette recording the disadvantage that the system with regard to exceeding the target temperature during heating and tempering can not be considered as inherently safe.
  • JP 2007-010345 A describes an ultrasonic stirring device with which the contents L of a cuvette 81 can be mixed.
  • a piezoceramic ultrasonic generator (thickness vibrator 83) is adhered to the bottom 82 of the cuvette 81, the shape and material of the cuvette bottom forming an acoustic lens 84, just below the ultrasonic energy at point F. to concentrate the liquid surface.
  • the thickness oscillator 83 made of lead zirconate titanate (“sounding body”) has a flat disk 85 with double-sided electrical contacting 86, with a diameter which is greater than that of the cuvette bottom 82.
  • the object of the invention is in automatic analyzers for carrying out chemical, biochemical and / or immunochemical analyzes of liquid samples, the above - especially in connection with the predetermined by rigid clock cycles and run in predetermined time windows processes limited sample throughput of known systems - mentioned disadvantages and to propose improvements that increase the sample throughput without significantly increasing the cost of the individual analysis or the analyzer, at least maintaining the quality of the analysis. Furthermore, an improved method for automatic chemical, biochemical and / or immunochemical analysis of liquid samples is to be proposed.
  • an analyzer with cuvettes for receiving the liquid samples and reagents, each having a side entrance window and at least one side exit window, wherein a plurality of cuvettes is arranged as at least one stationary, linear cuvette array in the analyzer, with movable and stationary
  • Machine components at least comprising:
  • Movement line in the x-direction movably executed pipettor which is equipped with at least one in y-direction - substantially normal to the x-direction - movable pipetting module, whose at least one
  • Hollow needle in the z-direction in the cuvettes and in individual vessels of the sample and / or reagent storage is designed to be lowered
  • a mixer unit for mixing the samples and reagents in the cuvettes
  • a stationary light supply unit which has at least one light distributor device which feeds the light of a plurality of LED light sources emitting spectrally different spectrally in the UV / VIS / NIR wavelength range into the entry windows of the individual cuvettes of the cuvette array, and
  • a needle washing unit for cleaning the at least one hollow needle for cleaning the at least one hollow needle
  • An evaluation and control unit wherein the light distribution device has a cavity whose inner surfaces are at least partially mirrored and / or designed to be diffusely reflective, and wherein each cuvette of the stationary cuvette array is assigned at least one fixed photodiode.
  • An essential advantage of the analyzer according to the invention with its special optical measuring unit is that the cuvettes are arranged as immovable, stationary cuvette array, each cuvette their individual Detectors (transmitted light detector and / or scattered light detector) of the optical
  • Measuring unit are assigned fixed and therefore the light emerging from the individual cuvettes - including any dark signals - each cuvette can be measured indefinitely. Thus, it is not necessary to measure in passing the detectors or to position a detector in sequential order in front of several cuvettes in stop-and-go operation. As a result, more accurate measurement results can be obtained, and measurement procedures can be made considerably more flexible.
  • the light supply unit has at least one stationary light distributor device which distributes the light of the individual LED light sources to the individual cuvettes of the cuvette array, the light distributor device having a cavity whose inner surfaces are at least partially mirrored and / or diffusely reflecting are.
  • the light distribution device for each LED light source an inlet opening to
  • the multiple LED light sources different
  • Wavelength stationary associated with a number of cuvettes.
  • the stationary cuvette array may be segmented, with each segment being a separate cuvette array
  • Light distribution device is assigned permanently. Overall, therefore, an optical measuring unit is realized which has no moving components.
  • the inner surface of the cuvettes facing the outlet openings is
  • Light distribution device designed diffuse reflective.
  • Reagents which are present in at least one reagent storage of the analyzer, for Determining at least one analyte concentration in the sample is characterized by the following steps:
  • Reagent fluid from a reagent vessel of the reagent storage in the cuvette of the stationary, linear cuvette array by means of a hollow needle of the first or the second pipetting module of the at least one movable along the cuvette array pipettor;
  • photometric measurement of the contents of the cuvette by means of an optical measuring unit arranged along the cuvette array with a stationary light supply unit and a stationary detection unit; and determination of at least one measured value;
  • At least two of the automatic components are independently movable in the x-direction: the pipettor (in the simplest case a single pipettor with a single pipetting module) and the cuvette washing unit.
  • the Mixing unit can be stationary or movable, the optical measuring unit and the Thermostatisierü are stationary. It should also be noted that two different moveable machine components accessing the cuvette openings can not simultaneously access one and the same cuvette. In practice, however, it is not necessary anyway that, for example, Pipettor and
  • Automate components in particular the cuvette washing unit on any cuvettes and the at least one pipettor (with at least one pipetting module) on any sample vessels, reagent vessels and cuvettes, the throughput increases significantly compared to a rotary-organized machine with the same number of cuvette.
  • the analyzer has two independently movable in the x-direction pipettors.
  • first pipettor can pipette samples into a first cuvette
  • second pipettor can simultaneously pipette reagents into an arbitrary second cuvette.
  • Pipetting module wherein each of the pipetting modules at least one
  • Hollow needle has.
  • the two pipetting modules of a pipettor can thus pass each other independently of one another in the y-direction, without having to
  • two different types of needles may also be used (e.g., for different pipetting volumes, with special coatings for different sample and reagent types, without the need for another pipettor or a needle exchange station).
  • Needle washing unit is arranged on Pipettor and run with this movable.
  • Pipetting modules can be independent of the Pipettor entrained needle washing unit, a division of the moving masses of the robotics components on the two horizontal axes is possible, so that only in the x direction
  • the measuring method according to the invention is furthermore distinguished by
  • That light is introduced into at least one light distributor device of the stationary light supply unit for the photometric measurement of the contents of the cuvettes - successively in succession - by a plurality of LED light sources emitting spectrally different wavelengths in the UV / VIS / NIR wavelength range, the light distributor device irradiating at least one segment of the light source
  • each cuvette their individual detectors are permanently assigned and that the light emerging from the individual cuvettes - including any
  • the measuring radiation emerging from the cuvettes is converted into an electrical measuring signal and displayed in a display unit after appropriate preparation.
  • the analyzer furthermore has a mixer unit, for example a hollow needle of a pipetting module which can be displaced in rotation or vibration and which is connected to the Mixing of the samples and reagents can be lowered into the respective cuvettes.
  • a mixer unit for example a hollow needle of a pipetting module which can be displaced in rotation or vibration and which is connected to the Mixing of the samples and reagents can be lowered into the respective cuvettes.
  • the analyzer has a cuvette washing unit, which according to the invention is designed as a movable automatic component which has access to a cuvette or a group of cuvettes, preferably to two to five cuvettes arranged side by side, at the same time in each washing position.
  • the cuvette washing unit can also have a stirring element which can be used for
  • Mixing of the samples and reagents can be lowered into the respective cuvettes.
  • Measuring temperature have a Thermostatisierussi comprising heating foils which contact individual cuvettes or groups of cuvettes thermally and can be acted upon with different temperature levels.
  • the individual cuvettes or groups of cuvettes may also be accommodated in a thermostatable cuvette block which also serves as a cuvette holder.
  • the cuvettes have in a near-ground region preferably plane-parallel to each other arranged inlet and outlet windows, which are permeable to the entrance and exit radiation or measuring radiation of the optical measuring unit.
  • 1a shows an automatic analyzer with linearly arranged, movable reaction vessels or cuvettes according to the prior art
  • 1b shows an automatic analyzer with cuvettes arranged in a circle on a turntable, together with the optical measuring unit according to the prior art
  • FIG. 3 shows an automatic analyzer according to the invention for carrying out chemical, biochemical and / or immunochemical analyzes of liquid samples with two pipettors on a linear, stationary cuvette array in a three-dimensional overall view
  • FIG. 4 is a sectional view of the analyzer according to line IV-IV in Fig. 5, 5 is a simplified plan view of the analyzer of FIG. 3,
  • FIG. 6a two independently movable pipettors of the automatic analyzer according to FIG. 3 in a three-dimensional view
  • 6b shows an embodiment variant of a pipetting device with a pipettor in a three-dimensional view
  • FIG. 7 a shows an optical measuring unit according to the invention of the analyzer according to FIG.
  • FIG. 7b shows the optical measuring unit according to FIG. 7a in a three-dimensional view, looking towards the detection unit, FIG.
  • FIG. 8a is a sectional view of the light providing unit of FIG. 7a along line II-II in Fig. 8b,
  • FIG. 8b is a sectional view of the light providing unit of FIG. 7a along line III-III in Fig. 8a,
  • Fig. 8c is a three-dimensional detail of a tube body of
  • FIG. 8d is an enlarged detail view of Fig. 8a
  • FIG. 8e shows a variant of the light supply unit in a sectional view according to FIG. 8a, FIG.
  • FIG. 8f shows the variant of the light supply unit according to FIG. 8e in one
  • FIG. 8g to 8i show three different detail variants of the beam guidance on the input and output side of a cuvette in a sectional representation according to FIG. 8f, FIG.
  • 10a shows a first diagram to illustrate a measuring sequence (modes 1, 2)
  • 10b shows a second diagram to illustrate a measurement procedure (mode 3),
  • FIG. 11 shows a movable cuvette washing unit of the automatic analyzer according to FIG. 3 in a three-dimensional view
  • FIG. 12 is a needle washing unit of the automatic analyzer of FIG. 3 in a three-dimensional, partially cutaway view
  • FIG. 13 shows a thermostating unit for the cuvettes of the automatic analyzer according to FIG. 3 in a three-dimensional, partially.
  • FIG. 14 shows fluidic elements of a hollow or a pipetting needle of a pipetting module according to FIG. 6a in a schematic illustration, FIG.
  • Fig. 15 fluid elements of a needle washing unit of FIG. 12 in a
  • FIG. 16 shows fluidic elements of a cuvette washing unit according to FIG. 11 in one.
  • Fig. 17a a device for mixing and thermostating liquid media of an automatic analyzer according to Figure 3 to 5 in a
  • FIG. 17b shows the device according to FIG. 17a in a sectional representation according to FIG.
  • Fig. 17c is a cuvette including ultrasonic transducer of the invention
  • 18 is a block diagram for the electronic control of the device for
  • Fig. 19a is a temperature diagram for showing a first
  • Fig. 19b is a temperature diagram illustrating a second
  • Embodiment of a Thermostatisier- and mixing process of a liquid Embodiment of a Thermostatisier- and mixing process of a liquid.
  • FIGS. 1 a and 1 b The automatic analyzers shown in FIGS. 1 a and 1 b, the pipetting devices shown in FIGS. 1 c and 1 d, and those shown in FIGS. 2 a to 2 d
  • Analyzes of liquid samples For simplicity, only those components of the Analyzer 100 shown, which are essential for the subject invention, wherein analyzer components, such as pumps, valves, evaluation, control and drive units, not discussed.
  • the liquid samples are present in sample containers 921 in a sample storage 920 of the analyzer 100 and are analyzed with the aid of liquid reagents which are present in reagent containers 951 a, 951 b in two reagent storage units 950 a, 950 b of the analyzer 100.
  • the cuvettes 201 for receiving the liquid samples and reagents are arranged in the form of a stationary, linear cuvette array 200 in the analyzer 100 and remain in their original position during a large number of individual analyzes.
  • the cuvette array 200 is disposed between the first reagent storage 950a and the second reagent storage 950b in the illustrated example.
  • the automatic analyzer 100 according to FIGS. 3 to 5 is equipped with movable and stationary machine components, namely:
  • the hollow needles 307 of which are inserted into the cuvettes 201 in the z-direction are designed to be lowered into the sample containers 921 located in the sample storage 920 and into the reagent containers 951a, 951b located in the reagent storage units 950a, 950b and in a y-direction substantially perpendicular to the x-direction between the cuvettes 201 and
  • Sample bearing 920 and / or the two reagent bearings 950a, 950b are carried out movable;
  • a mixing unit (not shown) for mixing the samples and reagents in the cuvettes 201;
  • a cuvette washing unit 600 for cleaning the cuvettes 201 which can be moved along the line of movement defined by the cuvette array 200 in the x direction,
  • the pipettors 300a, 300b are fixed by means of movable receiving elements (not shown) to the parallel rails purple, 111b, furthermore, a corresponding rail 113 for receiving the optical measuring unit 500 and a rail 112 together with movable receptacle 601 for the
  • Cuvette washing unit 600 is provided.
  • the movable recordings of the pipettors 300a, 300b, and the receiving oil are driven, for example, by means of toothed belts and stepper motors, not shown here, at one end of the rails 112, 111a and 111b.
  • At least two-in the illustrated example several-of the automatic components are independent of one another along or parallel to that defined by the linear cuvette array 200
  • Movement line executed in the x-direction movable, and can each access different cuvettes 201 or groups of cuvettes 201 in arbitrary order.
  • the analyzer 100 has a sample storage 920, a first reagent storage 950 a and a second
  • the storage areas can be completely or partially cooled.
  • vessels 921 with analysis samples are introduced into the sample storage 920 manually or by means of robotics into predetermined positions. The for the individual analysis samples
  • reagent vessels 951a, 951b with reagents for analyzing different analytes are introduced into the two reagent stores 950a, 950b of the analyzer 100 in predetermined positions either manually or by robotics.
  • Vessels containing calibration fluids and reference samples can also be placed in the sample or reagent storage facilities.
  • the analyzer according to FIGS. 3 to 5 has two pipettors 300a, 300b which can be moved independently of one another in the x-direction, accessing individual cuvettes 201 of the cuvette array 200 completely independently of one another and in an arbitrary order, with the exception of the same cuvette can.
  • the two pipettors 300a, 300b according to FIG. 6a each have a vertical tower 303a, 303b, as well as an arm 304a oriented horizontally in the y-direction, 304b, so that a substantially L-shaped support structure (pipettor 300a) for the two pipetting modules 301al, 301a2 and T-shaped support structure (pipettor 300b) is formed for the two pipetting modules 301bl, 301b2, along the rail lilac and 111b, respectively Can be moved in the x-direction.
  • Each pipettor thus has two independently, parallel to each other in the y-direction movable
  • the pipetting modules 301al, 301a2 and 301bl, 301b2 are fastened to the left and right of the arm 304a and 304b, respectively, by means of a receptacle 305 movable in the y-direction and can thereby unhindered against one another
  • Each receptacle 305 has a downwardly projecting one
  • the individual pipetting modules 301al, 301a2 and 301bl, 301b2 each have a needle holder 308 with a region projecting in the direction of the cuvette array 200, which carries the hollow needle 307. This leaves even with an aligned on the cuvette 201 aligned or lowered hollow needle 307 of
  • Pipetting module 301b2 enough space for the L-shaped pipettor 300a to pass the T-shaped pipettor 300b can (see Fig. 4).
  • Pipetting modules 301bl, 301b2 access only the sample vessels 921 in the sample storage 920 and the reagent vessels 951b in the reagent storage 950b,
  • All pipetting modules 301al, 301a2 or 301bl, 301b2 can be moved to the level of the cuvette array 200 and lowered into the individual cuvettes 201.
  • a substantial increase in the sample throughput can be achieved by arranging the needle washing units 700al, 700a2 or 700bl, 700b2 on the pipettor 300a or 300b, respectively, and making it movable with it.
  • each pipetting module 301al, 301a2 each pipetting module 301al, 301a2
  • 301bl, 301b2 has its own needle washing unit 700al, 700a2, 700bl, 700b2, which can be arranged, for example, in each case on the vertical tower 303a or 303b of the pipettor 300a or 300b.
  • one of the hollow needles 307 of the pipetting modules 301al or 301bl in the associated needle washing unit 700al or 700bl can be washed, while the respective other hollow needle 307 dips into a cuvette 201 (see FIG. 6a).
  • a single pipettor 300 can have a base structure 340 which can be moved in the x-direction, on which two parallel aligned beams 341, 342 projecting horizontally in the y direction are attached, each of which can be moved independently past one another on the longitudinal sides facing one another Pipetting modules 3011, 3012 are arranged, wherein each pipetting module 3011, 3012 at least one, in the individual cuvettes 201 lowered hollow needle 307 has.
  • the x-directionally movable pipettor 300 has two pipetting modules 3011, 3012 on a horizontally projecting arm 304 along a y-direction which is substantially normal in the x-direction.
  • Two parallel aligned horizontal beams projecting in the y direction 341, 342 are fastened to a base structure 340 which can be moved in the x direction, on the mutually facing longitudinal sides of which the two independently movable pipetting modules 3011, 3012 are arranged, each of the pipetting modules 3011, 3012
  • Hollow needle 307 has.
  • the two pipetting modules 3011, 3012 are moved in the y direction via linear drives (for example, toothed belt drives) (not shown here).
  • the two bars 341, 342 of the pipettor 300 may be connected at the end face of the arm 304 by a connecting web 351 to a substantially rectangular frame structure 343 in order to stiffen the pipettor against deformations in the x direction.
  • the resulting frame structure can be made even more rigid if on the inside stiffening elements 349 are each provided at the intersection between the beam 341 or 342 and the connecting web 351 or the base structure 340 (not shown).
  • the pipettor 300 consisting of the structural features according to the invention can be manufactured in one or more parts.
  • the arm 304 is suspended via the - for example trapezoidally shaped - base structure 340 on a horizontal running rail 111, which allows a method of the pipettor 300 in a longitudinal direction defined as the x-direction of the working surface 114 of a sample and reagent deck 930.
  • the arm 304 is movable in the variant shown in Fig. 3b via a linear drive, such as a toothed belt drive (not shown), which is connected to a servo motor 347.
  • the running rail 111 is anchored to a solid, vertically oriented back plate 348, which serves as both counterweight in acceleration and in the
  • the back plate 348 may be made of aluminum and a mass of 20 kg
  • the machine frame (not shown in detail) below the working surface 114 has a mass of> 300 kg.
  • the pipettor 300 of the pipetting apparatus has one with the pipettor 300
  • movable needle washing unit 700 for washing the two hollow needles 307 of the two pipetting modules 3011 and 3012 on.
  • the needle washing unit 700 is in this case entrained on a suspended carrier structure 344 on the pipettor 300, wherein an actuator, for example in the form of a spindle drive acting in the x direction, changes the position of the spindle
  • Needle washing unit 700 on the support structure 344 allows, so that the
  • Hollow needles 307 of the two movable in the y-direction pipetting modules 3011 and 3012 with a single needle washing unit 700 can be washed. Furthermore, an exchange of the x-position of the needle washing unit 700 may also be provided by suspension on a horizontally pivotable arm of a rotary actuator (not shown).
  • the support structure 344 may, for example, be rigidly connected to the arm 304 or to the base structure 340.
  • a separate energy chain 312 may be provided for the tracking of Fluidiktechnischen and any electrical supply and signal lines of the needle washing unit 700 in the x direction. However, it is also possible to carry these lines in the unrollable energy chain 310 of the pipettor 300.
  • each of the two pipetting modules 3011 and 3012 may each have its own needle washing unit 700 fixed to one of the pipetting modules 3011 or 3012.
  • Needle washing unit 700 on the support structure 344 be exactly in the middle between the hollow needles to be washed 307 of the two pipetting 3011 and 3012 be arranged, wherein the opening of the needle washing unit 700 may be performed, for example, as a slot, so that at a low x-distance on the inside the bar 341.342 movable hollow needles 307 of
  • Opening the needle washing unit 700 can be lowered.
  • the hollow needles 307 of the two movable past each other pipetting 3011, 3012 at their passage a minimum distance in the x direction of only 2 to 16 mm, preferably 2 to 4 mm, to each other.
  • the pipettor 300 according to FIG. 6b can advantageously have on the outside of at least one of the beams 341, 342 a receptacle 305 which can be moved in the y-direction for fastening a working module (not shown).
  • Working module may include a gripper for the transfer or exchange of vessels (for example, cuvettes).
  • the movement of the working module may e.g. be coupled with the movement of a on the opposite side of the corresponding bar 341,342 traversing pipetting module 3011 or 3012 via a corresponding entrainment mechanism.
  • the working module can optionally be fixed to the receptacle 305 or moved along a lateral extension (not shown here) of one of the pipetting modules 3011 or 3012.
  • the supply lines of the gripper can then easily be carried along on one of the two energy chains 3111 or 3112 together with the supply lines of the adjacent pipetting module 3011 or 3012.
  • the gripper of the working module can be used for the transfer of cuvettes from a cuvette storage to an optical measuring unit 500 or to a cuvette disposal container (not shown).
  • Analyzer of Figures 3 to 5 is for obtaining measurement signals from liquid media stored in cascades 201 of a stationary (i.e.
  • Cuvette arrays 200 exiting measuring radiation and conversion of
  • the detection unit 550 is designed so that each cuvette 201 of the cuvette array 200 at least one photodiode 551 is assigned fixed and stationary.
  • the optical measuring unit 500 has at least one stationary one
  • Light distribution device 542 which distributes the light of the individual LED light sources 541 on the individual cuvettes 201 of the stationary cuvette array 200.
  • the light distribution device 542 has a cavity formed by walls, the inner surfaces 543, 544, 545 and the rear wall and the two
  • End surfaces at least partially mirrored and / or diffusely reflective
  • the light distribution device 542 has for each LED light source 541 in the bottom surface 545 an inlet opening 546 for feeding the light in the cavity and has for each cuvette 201 of the cuvette array 200 via an outlet opening 547 for feeding the light into the cuvette 201th
  • the inlet 546 of the LED light sources 541 opposite, inner surface 544 on the top surface of the
  • Light distribution device 542 wavy and reflective carried out, wherein the waves of the corrugated inner surface 544 preferably normal to the longitudinal extent of
  • Light Distributor 542 are aligned to optimally distribute the light entering from the individual LED light sources 541 in the longitudinal direction of the light distribution device 542 (see Fig. 8b).
  • Light distribution device 542 diffuse reflective performed (see Fig. 8a).
  • a material for coating the inner surface 543 in the field of view starting from the entrance window 202 of the cuvette 201 for example, barium sulfate is suitable.
  • At least individual LED light sources 541 of the light supply unit 540 for improving the spectral characteristic and for feeding the light into the light distribution device 542 have optical elements for collimation and a narrowband filter on the output side.
  • the LED light source 541 may include an LED 548 arranged in a TIR lens 549, a tube body 552 for eliminating non-parallel beam portions of the LED, and an entrance side into the light distribution device 542 a narrow-band filter, preferably a
  • the tube body 552 parallel to the longitudinal axis of the LED light source 541 extending, elongated passage openings 570 have, the walls 571 consist of a light-absorbing material or coated with such a material (see the detailed illustration of FIG. 8c). It thus reach - within a certain tolerance - only parallel aligned rays on the interference filter 553, as deviating rays are absorbed by the tube body 552.
  • Bottom surface 545 of the light distribution device 542 are arranged, is shown in the sectional views of FIG. 8e and 8f.
  • a converging lens 590 is arranged, which aligns the light emitted by an LED 548 in parallel for entry into the interference filter 553, the output side of the interference filter 553 a preferably aspherical dispersion lens 591 for fanning the in the
  • Light distribution device 542 radiation may be arranged.
  • the light beams are preferably fanned out to such an extent (see marginal rays Si, S 2 in FIG. 8 f) that the inner surfaces of the light distribution device 542 are illuminated as homogeneously as possible.
  • the surface 544 lying opposite the bottom surface 545 is particularly preferably illuminated as extensively as possible, while the lateral surface 543 is not exposed directly.
  • the light rays exit conically, whereby the surface 544 of the light distributor device directly opposite the LED light source 541 is exposed in a substantially circular manner (see FIG. 8f, second LED light source from the left, edge jets S 3 , S 4 ). , In order in all exit windows 547 as uniform a light amount of each LED light source 541 of
  • Light distribution device 542 to emerge, as homogeneous a possible illumination of the entire surface 544 by means of an aspherical scattering lens 591 is advantageous (see Fig. 8f, first LED light source from the left, marginal rays Si, S 2 ).
  • the LED light source 541 on the far right in the figure of FIG. 8f has no
  • photodiodes 551 of the detection unit 550 on the input side of the entrance window 202 and on the exit side of the exit window 203 of each cuvette 201 are channel-like passages 578 in the wall of the cell
  • Light distribution device 542 emerging inlet beam and unwanted radiation components U 2 serve the emerging from the cuvette 201 measuring radiation.
  • Cuvette receptacle 578 according to a variant shown in Fig. 8i as a channel 594 smooth surface, be designed with a smaller diameter in relation to the length of the bore and thereby hide the unwanted radiation components Ui, U 2 on the way to the photodiode 551.
  • the channel-like feedthrough 578 according to FIG. 8h can have an exemption 593 or a cavity in which the unwanted radiation components Ui, U 2 run dead.
  • the channel-like bushings 578 according to FIG. 8g can have a grooved or toothed structure 592, at which unwanted radiation components Ui, U 2 , which have too large an angle deviation from the beam axis, are blocked or absorbed. This variant can be cost effective in a single, above all
  • Grooved structure 592 can be realized by means of threaded holes.
  • the light guidance or light guidance in the optical measuring unit takes place in several steps to meet the requirements:
  • the spatially broadly emitted light of the LEDs 548 is collected by means of TIR lenses 549 or parabolic mirrors, parallelized and directed in the direction of the interior of the light distribution device 542.
  • the LED 548 also in the focal point of
  • optical bandpass filters such as interference filters 553, are provided to obtain a predetermined, narrowband, monochromatic light.
  • the interference filter 553 may be followed by a diverging lens 591 in order to emit those exiting from the interference filter 553
  • the substantially parallelepiped light distributor device 542 is configured in such a way that the outlet openings 547 have a diffuse one reflective surface 543 is arranged and with the exception of the inlet and outlet openings, the remaining inner surfaces have diffusely reflecting and / or reflecting surfaces.
  • the cover surface has a corrugated structure 544 (see FIG. 8b), while the remaining inner surfaces are preferably planar, so that light is scattered or reflected as effectively as possible over a spectral range of approximately 340 to 800 nm.
  • the outlet openings 547 are arranged, through which the light can pass directly to the entrance windows 202 of the cuvettes 201.
  • a lead-in 578 possibly with the interposition of a diaphragm between the light distributor device 542 and the cuvette 201, is used to direct a cell 201 into the interior of the cuvette 201
  • the measuring radiation is directed from the exit window 203 of the cuvette 201, if necessary with the interposition of an aperture, to the photodiode 551 of the detection unit 550.
  • the light distribution device 542 on the output side of in a wall, for example, the rear wall, the light distribution device 542 arranged through holes or pinholes 576 monitor or
  • Reference detectors 575 arranged with which fluctuations of the measuring radiation can be detected at any time.
  • Each cuvette 201 may be assigned a pinhole plate 576 together with a reference detector 575. If each cuvette 201 a
  • Reference photodiode is assigned, these are preferably at the
  • Reference detectors 576 provide.
  • the stationary cuvette array 200 may
  • each segment 210 a separate light distribution device 540, is assigned fixed.
  • Each segment 210 is associated with a common, over the entire length of the segment extending light distribution device 542, which has more than 20 mounting positions for LED light sources 541 for up to 16 optical channels with light of different wavelengths (l ⁇ to l16).
  • the individual LEDs of the LED light sources 541 may preferably be arranged in the form of an LED array on a common printed circuit board 582, for example made of aluminum. Adjacent installation positions can be equipped with LED light sources of the same wavelength to increase the intensity.
  • the light distributor device 542 In the region of the front entrance window 202 of each cuvette 201 adjacent to the light distributor device 542, the light distributor device 542 has a circular opening, the so-called exit opening 547, through which the light generated by the LEDs is radiated through the entrance window 202 into the interior of the cuvette 201.
  • Feedthrough 578 in the cuvette receptacle 579, between the outlet opening 547 and the entrance window 202 into the cuvette 201 can also be seen in FIG. 8d
  • the optical feedthroughs 578 in the cuvette receptacle 579 can thus be funnel-shaped (FIG. 8 d) independently of one another on both sides of the inlet 202 and outlet windows 203 of the cuvette 201, as a smooth-surfaced channel 594 (FIG. 8i), with grooved or serrated structure 592 (FIG. 8g), or with cavity or clearance 593 (FIG. 8h) in the channel.
  • Cell receptacle 579 made of a light-absorbing material or are coated with such.
  • the light of each optical channel of the LED light sources 541 passes through the circular
  • the measurement of the intensity I of the light transmitted through the cuvettes 201 takes place by means of a stationary array of photodiodes 551 (at least one
  • Light distribution device 542 facing away exit window 203 of the cuvettes 201 are placed.
  • a solid aluminum block 583 for example with the aid of Peltier components tempered (cooling and heating possibility) attached to the circuit board 582 of the LED light sources 541.
  • the electronics shown schematically in FIG. 9 for the optical measuring unit 500 consists of a plurality of circuit units that are distributed over a plurality of printed circuit boards and are geometrically placed according to their function on the stationary cuvette array 200 (see arrow).
  • the printed circuit board of the transmitting unit 580 contains 16 parallel current sources 581 which are each assigned to a specific light source (LED 548) with a specific wavelength.
  • the current sources 581 may be controlled by an optical controller (584) in magnitude and in pulse length, so that a desired current pulse in length and magnitude for the
  • Light pulse can be adjusted.
  • the LED supply voltage can also be controlled individually for each LED channel.
  • the board of the transmitting unit 580 becomes for the purpose of thermostating with an aluminum block 583 including cooling ribs 577 (see Fig. 7a) screwed and by means of Peltier elements on an adjustable
  • the thermal drift of the current sources 581 can thereby be reduced to a minimum.
  • the power loss occurring in the current sources 581 is determined by the time
  • Current source 581 activated per unit of time, thus always only light with a certain predetermined wavelength is generated.
  • the actual light sources are realized on a separate, cooled aluminum circuit board 582 by means of 16 selected LEDs 548 having the desired 16 wavelengths.
  • the aluminum circuit board 582 is due to the better thermal
  • a constant temperature for example, + 37 ° C
  • the aluminum circuit board or board 582 with the LEDs is directly on the
  • Light distribution device 542 (see Fig. 7a) arranged to best possible
  • the light of the LEDs 548 is first aligned in parallel via TIR lenses 549 and tube body 552, then spectrally filtered via optical filters 553 and then evenly distributed in the interior of the light distribution device 542 so that the light on 16 adjacent outlet openings 547 to the 16th
  • Another circuit board 585 is equipped with up to 16 monitor or reference photodiodes 575 which detect the light generated by the LEDs 548 prior to passage of the respective cuvette.
  • monitor or reference photodiodes 575 only two global monitor or reference photodiodes 575 can be used. In this case, the light is not directly in front of each cuvette but in several suitable places of the
  • Light distribution device 542 measured. Due to the constant geometric conditions, the light in front of each cuvette can be converted using a geometry factor.
  • the printed circuit board 586 of the detector unit 550 On the output side of the cuvettes of the cuvette array 200 is the printed circuit board 586 of the detector unit 550.
  • This printed circuit board contains 16 photodiodes 551 for the transmitted light from the cuvettes 201.
  • the detector unit processes two analog values of the two associated photodiodes 551, 575 of each cell
  • nephelometry can be detected by each cuvette by a laterally arranged photodiode, a third analog value, the signal path, however, for reasons of clarity in Fig. 9 is not shown.
  • the two signal paths starting from the photodiodes 551, 575 are processed synchronously by two 16: 1 multiplexers 587, inverters, integrators and ADCs and converted into a digital measured value.
  • Multiplexers 587 allow the selection, for example, of 16 cuvette channels, and to switch sequentially in a configurable sequence.
  • each segment 210 is assigned a separate light distribution device 540 (see FIG. 7a / b)
  • additional circuit boards indicated by dashed lines are provided at the transmission unit 580, the circuit board for the LEDs 582, the circuit board for the monitor - respectively.
  • the central circuit board 584 for the optical measuring unit 500 is equipped with the optical controller.
  • the optical control unit is realized by a programmable logic (FPGA) as state machine and can at the same time operate the transmitting unit 580 and the detector unit 586.
  • FPGA programmable logic
  • the individual light measurements are broken down into light and dark measurements and can be parameterized differently line by line in a configuration memory.
  • the state machine processes these configuration lines in sequence, whereby lines can also be skipped.
  • the distinction for light and dark measurement is defined by a flag in the configuration line, as well as the desired cuvette channel and light source. Furthermore, in the configuration line, the desired delay settings, amperage and
  • Pulse length the selection of the reference photodiode, the LED supply voltage, the oversampling and averaging default and the
  • the detector unit 586 is driven synchronized to the transmitting unit 580 and can be set by global parameters with averaging or oversampling settings. Furthermore, the desired integration time is read out of the configuration line with which the light signal is to be integrated. Likewise, the delay time for the integrator and the integration slope can be selected here by means of global parameters, so that the settling times of the measurement signal and the integration speed can be switched over.
  • the analog measured value is thus selected from the corresponding photodiode 551 with transimpedance amplifier via the multiplexer 587 and measured by means of inverter and integrator and optional logarithmic amplifier and digitized with a high-resolution ADC measurements with or without oversampling.
  • three Analog measured values transmitted light, monitor or reference light, scattered light
  • three ADCs stored as raw measured values in the internal memory line by line. It is essential that the measurement of transmitted light and monitor or
  • the internal memory contains all raw data and is cyclically read by the evaluation processor by software and converted by a conversion algorithm into a final measured value.
  • the conversion takes into account the dark value and light value as well as the Io measurement and Ii measurement before and after mixing in of the reagents.
  • the temporal change of the measured values can also be detected by successive measurements. It is essential that the measurements are periodic and give a repeatable measurement cycle in accordance with the set period.
  • the calculated data are packaged per cuvette into defined data packets and transmitted to the main computer 588 by means of a local Ethernet interface. As a result of this data reduction, it is possible to process all cuvettes of the cuvette array 200 of the optical measuring unit 500 and to transfer them to the main computer 588.
  • Detection unit 500 to control or read.
  • the periodic drive signal of the individual LED light sources 541 is determined in terms of pulse and integration duration and the current level used for each combination of cuvette and wavelength for the measurement mode used and not changed during operation.
  • the control of 16 LED light sources 541 takes place via 16 separate current sources 581 and their environment hardware.
  • the exposure of each cuvette to each spectral channel of the LED light sources 581 and the integration times used are individually defined (16 x 16 combinations).
  • the individual LEDs emit (or in individual positions to increase the intensity also several LEDs) in the course of a measurement cycle in sequential
  • Sequence one light pulse which is repeatedly reflected in the interior of the light distribution device 542 on the inner walls and finally passes through the 16 outlet openings 547 to the 16 associated cuvettes 201 (see Fig. 8a).
  • Mode 1 Detection of the dynamic LED flash signal with constant
  • the measurement is done individually for each combination of cuvette and wavelength, whereby in modes 1 and 2 a light pulse is generated for each measurement point.
  • the spectral channels (l ⁇ ... l16) of the individual LED light sources 581 are activated and deactivated in a fixed sequence.
  • the resulting light flashes are detected and measured by the photodiode 551 selected by the multiplexer 587.
  • the sensors After passing through all the spectral channels, the sensors are moved from the cuvette position K1 to the
  • the measuring method according to modes 1 and 2 is thus characterized in that the spectral channels AI ... lh the individual LED light sources 581 in one
  • the LED light sources 541 are switched in a different order than in modes 1 and 2, respectively.
  • Each LED light source 541 or each spectral channel is in the cycle (indicated by the dotted line) only turned on once and then measured all 16 cuvettes in a row, with no dark measurement between these individual measurements.
  • the first cuvette Kl comes with a delay
  • each LED is turned on only once, measuring all 16 cuvettes at a time. If a dark measurement is required, a dark value is measured once, for example at the beginning or end of the cycle for the measurement of the 16 cuvettes.
  • Cuvette positions require 16 x 16 light measurements. Adding the 16 dark measurements (once per cycle) gives 272 individual measurements.
  • the measuring method according to mode 3 is thus characterized in that the spectral channel AI of the first LED light sources 581 is activated, wherein in a predetermined order the photodiodes 551 arranged in the cuvette positions Kl ... Km are detected, wherein after the passage of all
  • Mode 3 is faster overall than the 512 alternately running modes
  • a mixer unit is assigned to the entire cuvette array 200, preferably to individual groups of cuvettes 201.
  • the mixer unit may, for example, be realized by a pipetting or hollow needle displaceable in rotation or vibration, which can be lowered for mixing the samples and reagents into the respective cuvettes.
  • the mixer unit could also be realized by a stirring mechanism according to WO 99/046601 A1 cited above.
  • Stirring element which can be lowered for mixing the samples and reagents in the respective cuvettes.
  • the cuvette washing unit 600 shown in FIG. 11 is designed to be movable in the x-direction via a receptacle 601 along the rail 112 (see FIG. 4).
  • the head 602 of the unit 600 may be vertically aligned Rail section 603, which is guided in the receptacle 601, are moved in the z-direction up and down to introduce either the washing bodies 610 or the dry punches 620 in the cuvettes 201 of the cuvette array 200.
  • Adjustment element 604 which is guided in the head 602 and the example four
  • Dry stamp 620 and washing body 610 carries can be switched by a shift in the y-direction from the washing position to the drying position.
  • Individual fingers 605, which carry the washing bodies 610 and drying punches 620, can be swung up, as indicated by arrow 691, so that only one or a few cuvettes 201 are washed simultaneously.
  • Fig. 12 shows in an enlarged sectional view the construction of a needle washing unit indicated by the general reference numeral 700, which substantially identically identifies the needle washing units 700, 700al, 700a2, 700b, 700b2 shown at different positions in Figs. 3 to 5 and 6a and 6b and a pipetting module together with hollow needle 307 which is identified by the general reference numeral 301 and which corresponds to the pipetting modules 3011, 3012, 301al, 301a2, 301bl, 301b2 of substantially identical construction, shown at different positions in FIGS. 3 to 5 and 6a and 6b.
  • the general reference numeral 700 substantially identically identifies the needle washing units 700, 700al, 700a2, 700b, 700b2 shown at different positions in Figs. 3 to 5 and 6a and 6b and a pipetting module together with hollow needle 307 which is identified by the general reference numeral 301 and which corresponds to the pipetting modules 3011, 3012, 301al, 301a2, 301bl, 301b
  • Hollow needle 307 of the pipetting modules 301 is introduced through a receiving opening 711 in the housing 710 of a needle washing unit 700, wherein at the same time the lumen of the hollow needle 307 with a system liquid 712 and the outside of the needle with a lateral cleaning nozzles 713 from an annular chamber 715th
  • supplied flushing liquid 714 can be cleaned. For indoor and
  • External cleaning of the hollow needle 307 by repeated aspiration and expulsion of washing solution from the lower part of the needle washing unit 700 can be presented via a radial inlet 716 washing solution, which can then be emptied through a suction 717.
  • FIG. 13 shows an enlarged detail of the linear cuvette array 200 of the analyzer 100 with the partially cut-away housing 892 and a cuvette 201 arranged therein, which are used to set a predefinable
  • the cuvette 201 has laterally in a region near the ground, preferably arranged plane-parallel to one another
  • Measuring window in the example shown inlet and outlet windows 202, 203
  • the housing 892 has corresponding openings 895.
  • the individual pins 893, 894 snap into corresponding contact openings.
  • Locking elements 896 are formed, which engage in a carrier element for fastening the cuvette array 200.
  • FIG. 14 shows the fluidic circuit diagram of a pipetting module 301, the hollow needle 307 of which is connected via a pressure transfer channel 712 filled with a degassed liquid to a precision piston pump 325, preferably a positive displacement pump (dilutor) driven by a stepper motor.
  • the positive displacement pump has an additional fluid connection on the side, which is connected via a
  • Solenoid valve 326 is connected to a system liquid supply unit 320, which is supplied via a rinsing pump 321 from a storage vessel 322, e.g. degassed, deionized water promotes, which can be refilled via a solenoid valve 323, or under pressure can be set.
  • a system liquid supply unit 320 which is supplied via a rinsing pump 321 from a storage vessel 322, e.g. degassed, deionized water promotes, which can be refilled via a solenoid valve 323, or under pressure can be set.
  • the pressure transmission channel 712 in the vicinity of the pipetting module 301 has a further connection to a pressure sensor 324, which is connected to an evaluation and control unit, not shown here, for example for detecting obstruction of the hollow needle 307.
  • the pipetting module 301 For the transfer of a defined amount of liquid with the pipetting module 301, it is first moved horizontally to a first vessel, 5 pL of air (spacer) sucked into the tip of the hollow needle 307 and lowered the hollow needle 307 in the direction of the liquid surface of the first vessel. To a sufficient, but not too large immersion depth of the hollow needle 307 to
  • Fluid volume from a first vessel causes.
  • the hollow needle 301 is now moved together with the aspirated liquid, which is separated by a separating air bubble (spacer) from the system liquid to a second vessel, the process now runs in the opposite direction and the aspirated liquid via the tip of the hollow needle 307 in the second Vessel is discharged.
  • a needle washing unit 700 see FIG. 12
  • FIG. 15 shows the fluidic circuit diagram of a needle washing unit 700 according to FIG. 12 with hollow needle 307 of the pipetting module 301 lowered therein.
  • the housing 710 of the needle washing unit has a concentrically encircling upper part Ring chamber 715, which acts as a media supply for a plurality of internal, concentrically aligned cleaning nozzles 713, and each connected via solenoid valves to a supply unit 719 for a rinsing liquid (for example, deionized water), and a supply unit 727 for dry air.
  • a rinsing liquid for example, deionized water
  • An inlet 716 radially arranged in the middle of the height of the housing 710 of the needle washing unit 700 is likewise connected to a magnetic valve and serves exclusively for the supply of surfactant-containing washing solution from one
  • Wash solution each have a pump 720, 724, which promote a surfactant-containing washing solution or rinsing liquid from the respective storage containers 721, 725, each of which can be refilled via a solenoid valve 722, 726, or pressurizable.
  • the air supply unit 727 has an air pump 728 for providing compressed air and possibly a drying template (not
  • the suction opening 717 located at the bottom of the needle washing unit 700 is connected via a solenoid valve 718 to the submerged sewage collecting unit 729 which essentially consists of a collecting tank 730 which has a connection to a vacuum pump 731 in the gas space above the liquid Solenoid valve is connected to the sump 730.
  • the collected wastewater can be discharged via a solenoid valve 732 at the bottom of the collecting container 730 and fed to a further wastewater treatment.
  • Suction 717) is introduced through the inlet 716 in the housing 710 of the needle washing unit 700 a defined volume of surfactant-containing wash solution, whereby the chamber fills in the lower part with a defined level of wash solution.
  • the Hollow needle 307 of the pipetting module 301 is lowered so far that by immersion in the washing solution an external wetting of the needle, and through
  • the contaminated washing solution is aspirated and flushed the interior of the hollow needle 307 with system liquid (eg degassed, deionized water), while the outside of the hollow needle 307 is simultaneously rinsed with flushing liquid from the delivery unit 719 by the overhead, concentrically arranged cleaning nozzles 713, wherein the tip of the hollow needle 307 is moved from the bottom up to improve the cleaning effect.
  • system liquid eg degassed, deionized water
  • the hollow needle 307 After completion of the simultaneous inner and outer rinsing, the hollow needle 307 is moved again in the lower holding position, the media supply the
  • FIG. 16 shows the fluidic circuit diagram and the longitudinal section of a finger 605 of the cuvette washing station 600 hinged to the adjustment element 604
  • washing body 610 and a dry stamp 620 see also Fig. 9), the descriptions of the providing units 630 (rinsing liquid), 634
  • Supply units 719 (rinsing liquid), 723 (washing solution), 727 (air) and 729 (waste water) of the figure description to FIG. 13 can be seen, which are functionally identical, or identical in construction with the units shown in FIG. 13
  • Cuvette washing station 600 can be controlled by horizontal and vertical
  • Translational movements are successively lowered into the cuvette to be washed 201 of a linear cuvette array, wherein after lowering into the cuvette 201 each have a circumferential gap of less than 1 mm between the inside of the cuvette 201 and the washing body or blind die remains free to a controlled flow of Cleaning media along the inner
  • the washing body 610 has at its upper end an elastomeric seal 611 which prevents leakage of the cleaning media between the upper cuvette rim and the bottom of the finger 605 during the washing process.
  • elastomeric seal 611 which prevents leakage of the cleaning media between the upper cuvette rim and the bottom of the finger 605 during the washing process.
  • Around the shaft of the rising channel 612 running in the middle of the washing body 610 for sucking off the waste water and exhaust air is arranged with an annular, circulating media feed, which allows flushing of the cuvette inside from top to bottom (see arrows).
  • the washing body 610 can be supplied with surfactant-containing washing solution from the supply unit 634, flushing liquid (for example deionized water) from the supply unit 630, or compressed air from the supply unit 638 via corresponding solenoid valves, which are discharged via the pressurized waste water collecting unit 640 in which these are supplied via a solenoid valve to the under-pressurized sewage collecting unit 640.
  • surfactant-containing washing solution from the supply unit 634
  • flushing liquid for example deionized water
  • compressed air from the supply unit 638
  • solenoid valves which are discharged via the pressurized waste water collecting unit 640 in which these are supplied via a solenoid valve to the under-pressurized sewage collecting unit 640.
  • Wastewater collection unit 640 consists essentially of a collecting container 730, which in the gas space above the liquid via a connection to a
  • Vacuum pump 642 which is connected via a solenoid valve to the reservoir 641.
  • the collected wastewater can be discharged via a solenoid valve 643 at the bottom of the reservoir 641 and another
  • Wastewater treatment are supplied.
  • the dry punch 620 is made of a porous air-permeable material and internally has a non-bottomed longitudinal channel 621 which serves to supply and distribute the compressed air through the wall of the porous dry stamp 620 into the cuvette 201.
  • Dry punch 620 does not close at the bottom of the finger 605 with a seal, but in the lowered state slightly over and forms between the top of the cuvette 201 and finger bottom a circumferential air outlet gap (see horizontal arrows).
  • the dry punch 620 may be connected to the compressed air from the delivery unit 638 via a solenoid valve.
  • the washing body 610 is lowered into the cuvette 201 to be washed, and the
  • Reagents / sample mixture which is located in the cuvette 201 after analysis, aspirated via the central riser channel 612 and the
  • Waste water collection unit 640 supplied.
  • the washing body 610 is then lifted out of the washed but residual moisture cuvette 201, and the finger is moved in the y direction.
  • the drying punch 620 is now lowered in the z-direction into the cuvette 201 and with dry compressed air from the
  • the inner side of the cuvette is blown past, wherein the air required for this purpose emerges uniformly from the porous body of the dry stamp 620, sweeps from bottom to top on the inside of the cuvette 201, and on the shaft of the cuvette
  • Dry stamp 620 exits.
  • the automatic analyzer according to FIGS. 3 to 5 operates, for example, as follows:
  • Analytical sample P x from the known and previously entered information compiles the control unit of the analyzer all the data required for the analysis of the analyte A x (analysis protocol, positions of the vessels 921, 951a, 951b with the analytical sample and with the reagents required for the analysis, position a free cuvette 201 in the cuvette array 200, cuvette temperature, selection of the measurement procedure, the calibration data, the measurement and evaluation algorithms).
  • the temperature of the cuvette 201 intended for the analysis is assigned by means of the cuvette 201
  • Thermostatic 800 regulated to a predetermined temperature.
  • Sample Store 920 from a first sample vessel 921 recorded a predetermined amount of a first analysis sample and a predetermined amount thereof discharged into a free cuvette 201. Following the pipetting operation, the pipetting module 301bl is washed and provided in the first needle washing unit 700bl of the pipettor 300b.
  • Reagent storage 950 a from a first reagent vessel 951 a recorded a predetermined amount of a first reagent liquid and pipetted a predetermined amount into the cuvette 201. Thereafter, the two liquids are mixed in the cuvette by brief (a few seconds) switching on the mixing unit 400 associated with the cuvette. Following the pipetting operation, the hollow needle 307 of the pipetting module 301al is washed and provided in a first needle washing unit 700al of the L-shaped pipettor 300a. Phase 3
  • the second pipetting module 301b2 of the T-shaped pipettor 300b in the reagent storage 950b receives a predetermined amount of a second reagent liquid from a reagent vessel 951b and dispenses a predetermined amount into the cuvette 201. Thereafter, the contents of the cuvette by brief (a few seconds) switching on a, the cuvette 21 associated mixing unit is mixed. Following the
  • Phase 4 begins with photometric measurements on cuvette 201, usually after completion of phase 2.
  • the stationary, optical measuring unit 500 collects at the exit windows 203 of the cuvettes 201, the exiting measuring radiation and forms with the aid of
  • measuring points can be generated at defined time intervals.
  • time-dependent measured values are obtained at one or more wavelengths, and associated with previously known, the respective analysis
  • the measurement process - especially in kinetic measurements - can extend over very different periods of a few seconds to the two-digit minute range.
  • the cuvette 201 is released for washing with the cuvette washing unit 600.
  • the washing process by means of cuvette washing unit 600 takes place immediately after release of the cuvette, preferably together with a plurality of adjacent cuvettes 201 also released for washing and after "releasing" the movable one
  • Cuvette washing unit 600 After washing and drying, the cuvette 201 is provided for the next analysis.
  • the sample bearing 920 Prior to performing multiple analyzes, the sample bearing 920 is manually or automatically loaded with the samples Pi to P n .
  • the type and number of for Analyzes A i through A n to be performed each sample P x are input to the controller of the analyzer 100.
  • the reagents bearings 950a, 950b are charged or replenished with the reagents required for the analyzes to be performed.
  • phase 1 For each analysis P X A X to be performed, the phases 1 to 4 described above are run through, each beginning with phase 1.
  • phase 1 of the subsequent analyzes P x A x + i or P x + i A x can not be completed until the completion of phase 1 and out of Phase 2 of the ongoing analyzes, for as many subsequent analyzes as there are "free" cuvettes, that is, cuvettes not claimed by other analysis processes.
  • the concept according to the invention makes it possible, in contrast to the systems described at the outset, for a cuvette to be promptly washed and made available for a new test after the measurement has been completed, without adversely affecting the processes of the ongoing analysis processes.
  • the combined apparatus 810 for mixing and thermostating liquid media illustrated in FIGS. 17a to 17c serves to thermostate the liquid media introduced into the cuvettes 201 of a cuvette array 200 arranged next to one another.
  • the illustrated example is a linear, stationary cuvette array 200.
  • the individual cuvettes 201 of the cuvette array 200 are in one
  • thermostatable cuvette block 820 for example made of aluminum
  • the funnel-shaped receptacles 823 lie positively against the walls of the cuvettes 201 in order to ensure optimum heat transfer.
  • the cuvette block 820 consists of a base part 821 with the receptacles 823 and a front part 822 which can be opened by a lateral pushing movement.
  • Thermostatisier worn 830 arranged, which has a cooling and heating device, for example in the form of one or more Peltier elements 831 and cooling fins 832.
  • a cooling and heating device for example in the form of one or more Peltier elements 831 and cooling fins 832.
  • To control the temperature of the cuvette block 830 is in a receptacle between the base part 821 and the Peltier element 831 a
  • Temperature sensor 833 arranged.
  • attachment surfaces 824 can be seen, which are also used for attaching a cooling and heating device, For example, Peltier elements can be used.
  • the front part 822 has openings 825 corresponding to the measurement windows 202 of the cuvettes 202, in order to enable optical measurement of the liquid media in the cuvettes 201.
  • each cuvette 201 Attached to the bottom 204 of each cuvette 201 is an ultrasonic transducer 840, such as a thickness transducer, e.g. glued or injected in the manufacture of the cuvette with which ultrasonic energy can be introduced into the cuvette 201.
  • the introduced ultrasonic energy is used both for mixing the liquid media and for selective heating - in addition to the base load from the
  • the ultrasonic transducer 840 is designed as a piezoelectric thickness vibrator which - as shown in detail in Fig. 17c - essentially of a
  • the cuvette-side electrode 841 is through-contacted via lateral contact strips 844 to the lower electrode 843, where it forms crescent-shaped contact surfaces 845.
  • each cuvette 201 and its ultrasonic transducer 840 is one of
  • the cuvette 201 has a collar 205 at the filling opening 207 and stop strips 206 at opposite sides, with which the cuvette 201 is held in the cuvette block 820, against the pressure of the contact springs 848.
  • the spring contact plate 846 is inserted at the edge in a horizontally extending groove 826 of the cuvette block 820 and is supported on the decoder plate 850 which carries its downward force, the circuits of which are explained in more detail in FIG.
  • FIG. 18 shows a block diagram for the electronic control of the device for mixing and thermostating liquid media according to FIG. 17 a, which shows the functional blocks personal computer 588, controller board 860,
  • Decoder board 850 includes.
  • the controller board 860 has a FPGA (Field Programmable Gate Array) as the processor 861 and is used to control the decoder board 850 and the
  • the personal computer 588 may for example be connected via an Ethernet interface to the controller board 860 and transmits depending on to be performed mixing and Thermostatisierankgabe in one of Cuvettes 201 of the cuvette block 820 corresponding orders for the execution of firmware programs on the controller board 860, as well as serves for
  • cuvettes 201 including the associated ultrasonic transducers 840 are respectively arranged at the positions K1 to K16 or PI to P16, wherein for the thermostating in the example shown in the positions PE1 to PE4 or TI to T4 are each a Peltier element 831 together with associated
  • the temperature control circuit 865 thus has four temperature control circuits 866 each of Peltier element 831, temperature sensor 833 and PID (Proportional, Integral, Derivative) controller RI to R4 and is connected via an interface with the controller board 860 for data exchange (receiving parameters such as temperature Setpoints and return of measured temperatures of the temperature control circuit 865 to the controller board 860).
  • PID Proportional, Integral, Derivative
  • the decoder board 850 is also connected via an interface to the controller board 860 and receives from it control signals for selecting individual ultrasonic transducers 840 via those implemented on the decoder board 850
  • the oscillator circuit 852 receives control signals for adjusting the frequency, duty cycle, duty factor, or duty cycle, burst pattern ), Amplitude, phase and ON and OFF states of signal generation of the oscillator.
  • the oscillator circuit 852 comprises a voltage-controlled oscillator 853 (VCO) whose frequency signal is fed via a voltage controlled oscillator 853 (VCO)
  • Burst generator 854 can be modulated.
  • the amplitude of the modulated signal can be further adjusted via a controllable preamplifier 855 and a downstream amplifier output stage 856.
  • the end amplified signal is transformed up to the required operating voltage of the ultrasound transducers 840 via a transmitter, and one of the 16 piezoelectric ultrasonic transducers 840 on the cuvettes 201 on the cuvette block 820 is connected via the opto-switches 857 selected in each case by the decoder circuit 851 in S1 to S16 ,
  • FIG. 19a shows a first example of a thermostatization process according to the invention of a sample reagent mixture in a cuvette, which is arranged in a thermostatable cuvette block (see FIG. 17a).
  • the temperature profile a shows the heating of the sample reagent mixture only by the cuvette block thermostatted to the temperature TBL, wherein the target temperature at which the sample reagent mixture can be measured, is reached only at time t 2 .
  • the required target temperature is reached when ultrasonic boosts in the periods M and A to C are introduced, as shown in the temperature profile ß.
  • the thermostating of the cuvette block is carried out at a substantially constant electric power PBL.
  • TBL block temperature
  • the sample reagent mixture has after
  • a mixing period of 1 to 3 seconds is sufficient for the homogeneous mixing, wherein the temperature deviation DT M of, for example, a 2-second mixing pulse may be about 3 ° C.
  • Ultrasonic power PP determined by experiments on different sample reagent mixtures and stored in the device.
  • an optical signal of an analyte measurement from the sample reagent mixture can be continuously measured and the
  • Temperature deviation DT A + DT B + DTV + DT h corresponds, wherein after delivery of the last ultrasonic pulse below the temperature TBL- X lying temperature T BL-Y is reached. From this temperature, the temperature is introduced into the cuvette contents purely via heat conduction between the cuvette block 820 and the cuvette contents.
  • TBL- X for the analysis, which is lower than the temperature of the cuvette block by the value x, where x is typically at a fixed value of 0.1 - 0.5 ° C.
  • the acceptable temperature is fixed between 36.5 and 37.5 ° C.
  • the temperature stability during the period of a subsequent optical measurement should be about 0.1 ° C.
  • FIG. 19b shows a second example of a device according to the invention
  • Example 1 Preheat the cuvette block with empty cuvettes therein to a block temperature TBL (typically 37.0 to 37.5 ° C) and stabilize the block temperature to 0.1 ° K
  • Example 2 (as Example 1) filling an empty cuvette with a sample reagent mixture of temperature T 0 .
  • the sample reagent mixture after pipetting into the cuvette has a temperature of 10-15 ° C, because the pipetted reagents come from a 5 ° C cooled storage area.
  • Example 3 (as in Example 1) delivery of an ultrasound signal for a predefined cumulative time M, which introduces an amount of energy M x PP in the sample reagent mixture and causes a calculated temperature deviation DT M , which consists of variable, from the data of the analysis to be performed known properties of the sample reagent mixture such as heat capacity, viscosity, thermal conductivity and its volume and constant, stored in the device data is calculated.
  • Temperaturhub DTM for example, a 2-second stirring pulse may be about 3 ° K.
  • the mixing time M required to obtain a stable measurement signal, a washing or incubation process may be given
  • Ultrasonic power PP can be determined by tests on different sample reagent mixtures and stored in the device.
  • an optical signal from the sample reagent mixture can be continuously measured, and the mixing process can be stopped as soon as a stable signal is obtained, wherein the temperature deviation DTM is calculated here as mentioned from known thermal characteristics.
  • acceptable temperature is fixed between 36.5 and 37.5 ° C.
  • the temperature stability during the period of a subsequent optical measurement should be about 0.1 ° K.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analysen von flüssigen Proben, die in einem Probenlager (920) eines automatischen Analysators (100) vorliegen, unter Zuhilfenahme von flüssigen Reagenzien, die in zumindest einem Reagenzienlager (950a, 950b) des Analysators (100) vorliegen, mit Küvetten (201) zur Aufnahme der flüssigen Proben und Reagenzien, wobei eine Vielzahl von Küvetten als zumindest ein stationäres, lineares Küvettenarray (200) im Analysator angeordnet ist. Der Analysator weist eine optische Messeinheit (500), mit einer stationären Lichtbereitstellungseinheit (540) auf, die zumindest eine Lichtverteilereinrichtung (542) aufweist, die das Licht mehrerer im UV/VIS/NIR-Wellenlängenbereich spektral unterschiedlich emittierender LED-Lichtquellen (541) in die Eintrittsfenster (202) der einzelnen Küvetten (201) des Küvettenarrays (200) einspeist, wobei die optische Messeinheit (500) weiters mit einer stationären, den Austrittsfenstern (203) der Küvetten (201) zugeordneten Detektionseinheit (550) ausgestattet, die mehrere Fotodioden (551) aufweist.

Description

Automatischer Analysator und optisches Messverfahren zur Gewinnung von Messsignalen von flüssigen Medien
Die Erfindung betrifft einen automatischen Analysator zur Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analysen von flüssigen Proben, die in einem Probenlager des Analysators vorliegen, unter Zuhilfenahme von flüssigen Reagenzien, die in zumindest einem Reagenzienlager des Analysators vorliegen, ein Verfahren zur automatischen chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analyse von flüssigen Proben, sowie ein optisches
Messverfahren zur Gewinnung von Messsignalen von flüssigen Medien.
Automatisierte Analysatoren bzw. Analysengeräte werden routinemäßig,
beispielsweise in der klinischen Diagnostik, der Analytik und der Mikrobiologie, verwendet, wobei die Notwendigkeit besteht, verschiedene Eigenschaften und Inhaltsstoffe von flüssigen Proben vor allem mit optischen Verfahren schnell, exakt und reproduzierbar zu bestimmen.
Bei den bekannten Analysegeräten kommen unterschiedliche Messprinzipien zur Anwendung. Zum einen werden Geräte mit einer stationären Detektionseinheit, beispielsweise einem stationären Fotometer, sowie einem scheibenförmigen, drehbaren Halter mit Küvetten zur Aufnahme der zu vermessenden
Reaktionsgemische aus Proben und Reagenzien verwendet. Die Küvetten werden sukzessive an der Detektionseinheit vorbeigeführt und durchgemessen. Demzufolge muss das Küvettenkarussell jedes Mal anhalten, wenn eine neue Probe oder ein Reagenz in eine Küvette eingebracht wird oder die Küvette gewaschen und für einen neuen Test bereitgestellt werden soll. Mit den konzeptionell starr
vorgegebenen Zykluszeiten geht eine deutliche Effizienzeinbuße einher. Nähere Ausführungen dazu sind der Diskussion zum Stand der Technik (siehe Punkt A) zu entnehmen.
In optischen Messeinheit zur Gewinnung von Messsignalen von flüssigen Medien kommen unterschiedliche Messarten zum Einsatz:
Fotometrie
Bei dem der fotometrischen Messung zugrundeliegenden physikalischen Effekt handelt es sich um die Absorption von Licht bestimmter Wellenlängen durch bestimmte, in einer Flüssigkeit vorhandene Substanzen. Die daraus folgende Verringerung der Intensität des durch die Küvette durchgehenden Lichts wird messtechnisch erfasst und erlaubt eine quantitative Ermittlung der Konzentration der Substanz unter Einbeziehung der folgenden Gleichungen : t = I / Io (Eq 1)
E = - log T = log (I0 / I) (Eq 2)
E = e . c . d (Eq 3) Lambert- Beer'sches Gesetz wobei T ... Transmission
E ... Extinktion
10 ... Intensität in Abwesenheit der Licht absorbierenden Substanz
1 ... Intensität in Anwesenheit der Licht absorbierenden Substanz
c [mol / I] ... Stoffmengenkonzentration
d [cm] ... Dicke der absorbierenden Flüssigkeitsschicht
e [I mol 1 cm 1] ... molarer Extinktionskoeffizient (stoffabhängige Größe)
Die Stoffmengenkonzentration c lässt sich also direkt aus dem Ergebnis einer Extinktions- bzw. Transmissionsmessung berechnen. Diese Art der Messung kommt bei chemischen und enzymatischen Reaktionen zur Bestimmung der
Stoffmengenkonzentration bestimmter in der Probe (Blutplasma, Harn, etc.) vorhandener Analyte zum Einsatz. Dabei entstehen oder verschwinden Licht absorbierende Substanzen (Farbstoffe), aus deren Extinktion oder Änderungen der Extinktion dann auf die Stoffmengenkonzentration der zu bestimmenden Analyte geschlossen wird.
Turbidimetrie und Nephelometrie
Diese Art der Messung kommt bei homogenen Immunoassays zum Einsatz, wobei bestimmte Analyte, wie beispielsweise Enzyme, Peptide oder Proteine, mit
Antikörpern, in Reaktion gebracht werden. Dabei entstehen größere Strukturen, die eine erhöhte Lichtstreuung bzw. eine Trübung der Probe verursachen.
Während sich bei der Transmissionsmessung mit zunehmender Analytkonzentration die Intensität des durchgehenden Lichtstrahls in Folge der zunehmenden Trübung abschwächt, erhöht sich in einem Detektionswinkel von 90° die Intensität des gestreuten Lichtstrahls mit zunehmender Trübung.
Die Trübungsmessung in Form der Transmissionsmessung wird als Turbidimetrie bezeichnet. Die betreffende Messvorrichtung als Turbidimeter. Die in einem Winkel von beispielsweise 90° zum durchgehenden Lichtstrahl erfolgende
Streulichtmessung wird als Nephelometrie bezeichnet, die betreffende
Messvorrichtung als Nephelometer.
Zum besseren Verständnis der Erfindung werden einige wesentliche in der gegenständlichen Anmeldung verwendete technische Begriffe näher definiert: Analysator:
Gerät zur Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder
immunchemischen Analysen flüssiger Proben, die in einem, im Gerät vorhandenen Probenlager vorliegen, unter Zuhilfenahme flüssiger Reagenzien, die in zumindest einem, im Gerät vorhandenen Reagenzienlager vorliegen.
X- . v- und z-Achse: x-Achse bedeutet die horizontal verlaufende Längsachse, y-Richtung die horizontal verlaufende Breiten- oder Tiefenachse, und z- die vertikal verlaufende Höhenachse des Analysators (siehe z.B. Fig. 3).
Küvette :
Eine Küvette im Sinne der vorliegenden Erfindung bezeichnet ein allseitig
verschlossenes, nach oben hin offenes und thermostatisierbares Gefäß zur
Aufnahme von Proben- und Reagenzienflüssigkeiten und der sich daraus
ergebenden Reaktionsgemische und dient zur Vermessung der Reaktionsgemische mittels fotometrischer und/oder lumineszenzoptischer Verfahren. Eine Küvette im Sinne der vorliegenden Erfindung weist zumindest ein für das angewandte optische Messverfahren durchlässiges, in einer Seitenwand der Küvette angeordnetes Fenster auf oder ist zur Gänze optisch transparent ausgeführt. stationäres Küvettenarrav:
Bezeichnet eine Vielzahl aneinander gereihter Küvetten, welche ortsfest im
Analysator angeordnet sind und während des gewöhnlichen Messbetriebs entlang keiner der x-, y- und z-Achsen bewegt werden. lineares Küvettenarrav:
Bezeichnet eine einzige, entlang einer geraden Line angeordnete Reihe einer Vielzahl an Küvetten.
Reaaenzienaefäß:
Gefäß bzw. Behälter zur Aufnahme von Reagenzien, die für die Durchführung der Analyse benötigt werden.
Probenaefäß:
Gefäß bzw. Behälter, welches bzw. welcher im Analysator die Analysenprobe (die zu analysierende Probe) enthält, aus welchem für die Analyse einzelner Analyte oder Parameter mehrfach kleinere Probenmengen (Aliquote) entnommen werden können. Die Analyse erfolgt hierbei nicht im Gefäß der Analysenprobe, sondern nach Zugabe der Reagenzien in der Küvette, welche in diesem Sinne als Reaktionsgefäß dient.
Analvsenprobe:
Als Analysenprobe (meist nur Probe oder Stoffprobe genannt) wird das in den Analysator eingebrachte, zu untersuchenden Material bezeichnet. Dieses Material ist ein flüssiges Stoffgemisch und kann beispielsweise eine Körperflüssigkeit wie z.B. Blutserum, Blutplasma, Urin und Liquor sein. Weitere Stoffgemische sind z.B.
Trinkwasser, Abwässer, Wein, Bier und Fruchtsäfte sowie Flüssigkeiten aus chemischen und biochemischen Herstellungsprozessen.
Analvt:
Als Analyt bzw. Analyte (auch als Parameter) bezeichnet werden diejenigen in einer Analysenprobe enthaltenen Stoffe, über die mit einem Analysator über eine chemische Analyse unter Zuhilfenahme flüssiger Reagenzien eine Aussage getroffen werden soll, d.h. welche unter Angabe der Konzentration quantitativ bestimmt werden.
Analyse:
Als Analyse bzw. Test (bei immunchemischen Analysen auch als Immunoassay) bezeichnet werden die mit einem Analysator automatisch durchgeführten
quantitativen Bestimmungen eines in der Analysenprobe enthaltenen Analyten unter Zuhilfenahme flüssiger Reagenzien.
Pipettiereinheit:
Bezeichnet das Gesamtsystem einer automatischen Pipettiervorrichtung zum
Flüssigkeitstransfer zwischen verschiedenen Gefäßen, welches einen oder mehrere bewegliche Pipettoren samt aller für deren Funktion notwendigen mobilen und stationären Komponenten, inklusive zuführender Fluidik (Schlauchverbindungen, Pumpen, Ventile, Behälter, etc.), Sensorik, Steuerung und Stromversorgung umfasst.
Pipettor:
Beschreibt eine in Bezug auf die Aufnahmegefäße (Küvetten, Probengefäße,
Reagenziengefäße) horizontal in mindestens eine x-Richtung linear bewegliche Komponente der Pipettiereinheit. Der Pipettor beinhaltet eine
Aufhängungskomponente mit mindestens einem Pipettiermodul, das in eine auf die x-Richtung im Wesentlichen normal stehende y-Richtung verfahrbar ist.
Pipettiermodul : Bezeichnet eine am Pipettor angebrachte, in y-Richtung verfahrbare Vorrichtung umfassend eine in vertikaler z-Richtung verfahrbare Halterung für zumindest eine Kanüle bzw. Hohlnadel, samt deren Anschlusselemente für die Fluidik.
Hohlnadel :
Bezeichnet eine an einer Halterung des Pipettiermoduls angebrachte Nadel bzw. Kanüle zum Aufsaugen von Flüssigkeiten aus den Abgabegefäßen sowie zur dosierten Abgabe der aufgesaugten Flüssigkeiten in die Aufnahmegefäße.
Stationäre Automatenkomponente:
Automatenkomponente, welche ortsfest im Analysator angeordnet ist und während des gewöhnlichen Messbetriebs nicht entlang des linearen Küvettenarrays bewegt (verfahren) wird.
Verfahrbare Automatenkomponente:
Bezeichnet eine Automatenkomponente, welche nicht ortsfest im Analysator angeordnet ist und während des gewöhnlichen Messbetriebs zumindest entlang des linearen Küvettenarrays mittels gesteuertem Antrieb bewegt und positioniert werden kann. optische Elemente zur Kollimation :
Dabei handelt es sich um optische Elemente zur Erzeugung eines möglichst parallelen Strahlenverlaufs. Grundsätzlich wird dabei das Licht einer mehr oder weniger punktförmigen Quelle in ein paralleles Strahlenbündel verwandelt. Optische Elemente die das von einer LED ausgehende Licht im Wesentlichen parallel ausrichten, sind beispielsweise Sammellinsen, TIR-Linsen, Parabolspiegel, und Blendenanordnungen. optische Elemente zur Filterung:
Dabei handelt es sich um optische Bauelemente, insbesondere um Interferenzfilter, um das transmittierte Licht frequenzabhängig, d.h. farbabhängig für sichtbares Licht, zu filtern. Zumeist sind diese Bauelemente als dielektrische Schichten auf einem dünnen Träger aufgebaut. Nachdem der wellenlängenabhängige
Transmissionsgrad vom Einfallswinkel des Lichts abhängt, ist es vorteilhaft wenn die auf das Filterelement einfallenden Lichtstrahlen möglichst parallel verlaufen und parallel zur optischen Achse ausgerichtet sind.
Verwendung finden Bandsperrfilter, Langpassfilter, Kurzpassfilter, Bandpassfilter und dichroitische Interferenzfilter. Besonders bevorzugt sind Bandpassfilter, da sie einen hohen Transmissionsgrad für ein bestimmtes Wellenlängenband aufweisen, während kürzere oder längere Wellenlängen absorbiert werden. A) Analvsensvsteme mit auf Drehtellern kreisförmig anaeordneten. verfahrbaren Reaktionsaefäßen/Küvetten (Karussellanordnung)
Aus der US 8,911,685 B2 (HITACHI) ist ein typischer automatischer Analysator zur Durchführung chemischer und biochemischer Analysen flüssiger Proben mittels fotometrischer Messverfahren bekannt. Wesentliches Merkmal dieser Analysatoren sind die am peripheren Umfang eines Drehtellers angeordneten Reaktionsgefäße, die zugleich als Küvetten fungieren, sowie stationär entlang des Drehtellerumfangs angeordnete Gerätekomponenten, wie z.B. Pipettoren (Probendispensor,
Reagenziendispensor), Mischvorrichtung, optische Messvorrichtung und
Küvettenwascheinheit. Die Thermostatisierung der Küvetten kann beispielsweise in Form eines temperaturgeregelten Wasserbads im Drehteller integriert sein. Die Probenbehälter sind auf einem Proben-Drehteller angeordnet, die Reagenzien auf einem Reagenzien-Drehteller lokalisiert.
Aus der DE 11 2009 002 702 B4 (HITACHI) ist ein weiterer automatischer
Analysator bekannt, dessen Probenbehälter und Reagenzienbehälter in einer Karussellanordnung vorliegen. Der Analysator umfasst eine Probenscheibe, auf der eine Anzahl von Probenbehältern für die Aufnahme einer Probe angebracht werden kann; eine erste Reagenzienscheibe und eine zweite Reagenzienscheibe, auf der jeweils eine Anzahl von Reagenzienbehältern für die Aufnahme eines ersten
Reagenz bzw. eines zweiten Reagenz angeordnet werden kann; und eine
Reaktionsscheibe, auf der entlang der Umfangsrichtung eine Anzahl von Küvetten bzw. Reaktionsbehältern angeordnet ist.
Zwischen der Reaktionsscheibe und der Probenscheibe ist eine
Probenabgabevorrichtung vorgesehen, die eine am Probenbehälter aufgesaugte Probe in den Reaktionsbehälter abgibt. Weiterhin ist zwischen der Reaktionsscheibe und der ersten Reagenzienscheibe eine erste Reagenzienabgabevorrichtung vorgesehen, die ein vom Reagenzienbehälter an der ersten Reagenzienscheibe aufgesaugtes Reagenz in den Reaktionsbehälter abgibt. Gleichermaßen ist zwischen der Reaktionsscheibe und der zweiten Reagenzienscheibe eine zweite
Reagenzienabgabevorrichtung vorgesehen, die ein vom Reagenzienbehälter an der zweiten Reagenzienscheibe aufgesaugtes Reagenz in den Reaktionsbehälter abgibt. Die Probenabgabevorrichtung und die beiden Reagenzienabgabevorrichtungen sind ortsfest an definierten Punkten entlang des Umfangs der Reaktionsscheibe angeordnet.
Am äußeren Umfang der Reaktionsscheibe sind zwei ortsfeste Rührer, die nach der Abgabe des ersten Reagenz und des zweiten Reagenz die Flüssigkeit in den
Reaktionsbehältern umrühren, eine Lichtquelle, die Licht durch die
Reaktionsbehälter schickt, und ein Behälter-Reinigungsmechanismus zum Reinigen der Reaktionsbehälter, in dieser Reihenfolge in der Rotationsrichtung der Reaktionsscheibe vorgesehen.
In einer Position gegenüber der Lichtquelle ist ein ortsfestes, spektroskopisches System derart angeordnet, dass sich die Reaktionsscheibe dazwischen befindet. In der Nähe des spektroskopischen Systems ist eine Signalverarbeitungsschaltung vorgesehen, die die Signale von dem spektroskopischen System verarbeitet. Die Signalverarbeitungsschaltung ist mit einem Computer verbunden.
Derartige Analysatoren sind nachteilig, da alle Prozesse durch starre Taktzyklen des Karussells vorgegeben sind und in vorbestimmten Zeitfenstern ablaufen müssen. Aktionen wie Dispensieren, Mischen, Messen und Waschen können nur dann erfolgen, wenn die jeweiligen Küvetten sich an den Positionen der jeweiligen Gerätekomponenten befinden.
So kann eine Probe (nicht jederzeit, sondern) nur dann in eine leere Küvette dispensiert werden, wenn die leere Küvette an der Position des Probenpipettors vorbeifährt und das Küvetten-Karussell an dieser Position stoppt. Ein Reagenz kann nur dann in eine die Probe enthaltende Küvette dispensiert werden, wenn die betreffende Küvette an der Position des Reagenzienpipettors vorbeifährt und das Küvetten-Karussell an dieser Position stoppt. Analoges gilt für das Rühren von Reaktionsgemischen aus der Probe und den Reagenzien in den Küvetten mit mechanischen Rühren und für die optische Messung an der Position der optischen Messeinrichtung.
So kann beispielweise eine bestimmte Küvette auch nicht jederzeit oder nicht wiederholt in kleinen Zeitintervallen optisch gemessen werden, da erst abgewartet werden muss, bis sich die betreffende Küvette an der Position der optischen
Messeinheit befindet bzw. an dieser "on the fly" während der Messung vorbei geführt wird.
Bei abgeschlossenen Reaktionen kann nicht unmittelbar gemessen werden und im Fall kinetischer Messungen sind die Zeitintervalle zwischen den einzelnen
Messungen relativ groß (zumindest eine Tellerumdrehung). Bei abgeschlossenen Messungen kann eine Küvette nachteiliger Weise nicht sofort gewaschen und für einen neuen Test bereitgestellt werden. Eine Küvette kann erst dann gewaschen und für einen neuen Test bereit gestellt werden, wenn sich die betreffende Küvette an der Position der Küvettenwaschstation befindet und zu einem fixen Zeitpunkt bzw. einer fixen Zeitdauer ab Testbeginn zu dem/der, entsprechend der
konzeptionell starr vorgegebenen Zykluszeiten, an der betreffenden Position ein Waschstop erfolgt (vorgesehen ist). Dadurch sind alle Küvetten gleich lang
"blockiert", unabhängig davon, ob die Messdauer an den jeweiligen Tests kurz oder lang ist. Die rotatorisch organisierte Karussell-Anordnung mit bewegten Proben, Reagenzien und Küvetten, insbesondere aber das Karussell-Konzept mit verfahrbaren Küvetten und stationären Automatenkomponenten, resultiert in verhältnismäßig hohen Durchlaufzeiten für die einzelnen Tests und begrenzt die Anzahl der Tests die pro Stunde auf einem Gerät mit einer bestimmten Anzahl an Küvetten durchgeführt werden können.
B) Analvsensvsteme mit kreisförmig anaeordneten. stationären
Reaktionsaefäßen/Küvetten
Aus der US 5,178,833 A (BIOSEMA) ist ein automatischer Analysator mit
kreisförmig angeordneten, relativ zum Gerät stationär ausgebildeten Messküvetten und Reagenziengefäßen bekannt, wobei die Messküvetten in einem äußeren Ring und die Reagenziengefäße in zwei inneren Ringen angeordnet sind. Im Zentrum der ringförmig angeordneten Reagenziengefäße ist die Drehachse eines stationären Pipettors positioniert, der von einem ringförmigen Waschgefäß für die absenkbare Pipettiernadel des Pipettors umgeben ist. Die Probengefäße des Analysators befinden sich auf einem separaten Drehteller an der Peripherie des stationären Küvettenrings. Eine optische Messeinheit erreicht die Messküvetten mittels einer Drehbewegung um die zentrale Achse des Analysators. Der optische Pfad führt durch die Flüssigkeitsoberfläche entlang der Längsachse der einzelnen
Messküvetten. Die Pipettiernadel erreicht die Probengefäße, die Messküvetten, die Reagenziengefäße und das Waschgefäß mittels Drehbewegungen zweier
horizontaler Arme des Pipettors um eine erste, zentrale Achse und eine weitere Achse.
Nachteilig ist, dass die geoffenbarte Konfiguration nur eine unabhängig bewegbare Pipettiernadel für Proben- und Reagenzien zulässt, dass das Reagenzienlager auf die Fläche der inneren stationären Ringe begrenzt ist und dass der optische Pfad durch die Oberfläche Reaktionsflüssigkeit verläuft. Nachteilig ist insbesondere, dass die Messküvetten nicht gewaschen werden können, sondern nach Gebrauch sektorweise mit dem äußeren Ring ausgetauscht werden müssen.
C) Analvsensvsteme mit linear anaeordneten. verfahrbaren
Reaktionsaefäßen/Küvetten
Aus der GB 1 321 754 A ist ein automatischer Analysator mit an linear
verfahrbaren, umlaufenden Endlosbändern fixierten Reaktionsgefäßen/Küvetten bekannt.
Aus der US 2014/0287523 Al (ABBOTT) ist ebenfalls ein Analysator mit auf
Bändern linear angeordneten Reaktionsgefäße bzw. -küvetten bekannt. Die linearen Endlosbänder sind auf zwei Umlenkrollen aufgespannt, wobei in Längsrichtung beispielsweise in einer "pretreatement lane" und in einer "primary process lane" entsprechende Reaktionsgefäße befestigt sind. Durch Drehung der Rollen können die Reaktionsgefäße bzw. Küvetten in Laufrichtung des Bandes hin und her bewegt werden und auch die Rollen auf der Unterseite umfahren. Die Anordnung läuft auf eine "lineare Variante" der klassischen Karussellanordnung hinaus, bei welcher sich die Reaktionsgefäße bzw. Küvetten auf einer Kreisbahn bewegen. Beiden Varianten gemeinsam ist jedoch, dass die Reaktionsgefäße bzw. Küvetten nach wie vor relativ zum Gerät bewegt und zu den Bearbeitungsstationen (Automatenkomponenten) hin gefahren werden. Es treten daher im Wesentlichen dieselben Nachteile auf, die bereits zu Punkt A) angeführt wurden.
Die WO 99/046601 Al (HITACHI) zeigt ein lineares, verfahrbares Küvettenarray mit stationären Gerätekomponenten (Dispensoren für Probenflüssigkeit und
Reagenzien, mechanische Rührwerke, Fotometer und Küvettenwaschstation). Wie in Fig. la der gegenständlichen Anmeldung dargestellt ist, sind in der WO
99/046601 Al eine Vielzahl von Küvetten bzw. Reaktionsgefäßen 2 in einem
Stützrahmen bzw. einer Transportleiste 7 in vorbestimmten Abständen in einer thermostatisierten Kammer (Wasserbad) 1 angeordnet. Die Mischung des
Küvetteninhalts erfolgt beispielsweise mittels Ultraschall. Die Transportleiste mit den Reaktionsgefäßen 2 wird mit Hilfe einer Antriebseinheit 8 in Pfeilrichtung 9 linear bewegt. Ferner sind neben der thermostatisierten Kammer 1 eine
Probenpipettiereinheit 3a, eine Reagenzinjektionseinheit 3b, eine optische
Messeinheit 4, eine Küvettenwascheinheit 5, sowie ein erster Rührmechanismus 6a und ein zweiter Rührmechanismus 6b zum erneuten Rühren des Inhalts der
Reaktionsgefäße 2 vorgesehen. Der Rührmechanismus 6a bzw. 6b kann auch als Ultraschallgenerator ausgeführt sein, der über das Wasserbad in der Kammer 1 auf die Reaktionsgefäße 2 einwirkt. Bei dieser Ausführungsvariante wird das Wasser in der thermostatisierten Kammer 1 auf konstanter Temperatur gehalten, bei welcher die Reaktionen ablaufen und die optische Messung durchgeführt werden kann.
Im Betrieb der Vorrichtung stoppt ein Reaktionsgefäß 2 bei der
Probenpipettiereinheit 3a, welche die Probe in das Reaktionsgefäß 2 abgibt. Ebenso entlädt die Reagenzinjektionseinheit 3b das für die Untersuchung verwendete Reagenz in das entsprechende Reaktionsgefäß 2. Zusätzlich rührt der erste
Rührmechanismus 6a zum Mischen der Reaktionslösung und der zweite
Rührmechanismus 6b erneut die Mischung im Reaktionsgefäß 2. Die optische Messeinheit 4 misst die Absorption im entsprechenden Reaktionsgefäß. Weiterhin entsorgt die Küvettenwascheinheit 5 die getestete Reaktionslösung und reinigt das Reaktionsgefäß 2. Nach der Beendigung dieser Vorgänge wird die Bewegung der Reaktionsbehälter 2 durch die Antriebseinheit 8 gestartet. Während sich die
Reaktionsbehälter 2 weiterbewegen, werden die Probenpipettiereinheit 3a, die Reagenzinjektionseinheit 3b sowie der erste und der zweite Rührmechanismus 6a, 6b in einer Reinigungseinheit gewaschen. Eine Anzahl von chemischen Analysen wird durch Wiederholen des obigen Vorgangs durchgeführt. Wie aus dem obigen Vorgang ersichtlich ist, müssen die einzelnen Komponenten der Vorrichtung in der genannten Reihenfolge entlang der Bewegungsrichtung 9 angeordnet sein.
Nachteilig an diesem Konzept ist, dass die Transportleiste 7 zwangsläufig links bzw. rechts der stationären Gerätekomponenten 3a, 3b, 6a, 6b und 5 viel Freiraum für die lineare Bewegung der Reaktionsgefäße 2 benötigt. Damit vergrößert sich die Längsachse des Analysators zwangsläufig um zumindest das Doppelte der Länge der Transportleiste 7.
Die Küvetten bzw. Reaktionsgefäße 2 der Vorrichtung gemäß der WO 99/046601 Al werden somit - analog der oben beschriebenen Drehtellervariante - an den stationären Gerätekomponenten vorbei bewegt. Das System ist unflexibel, es treten im Wesentlichen jene Nachteile auf, die bereits zu Punkt A) angeführt wurden.
D) Systeme mit kreisförmig und/oder linear anaeordneten stationären
Reaktionsaefäßen/Küvetten
Aus der EP 2 309 251 Al (SIEMENS) ist ein automatischer Analysator mit
stationären, in kreisförmiger oder linearer Anordnung vorliegenden Probengefäßen bzw. Küvetten bekannt, wobei die optische Messeinheit auf einer drehbaren
Einrichtung entlang der Probengefäße verfahrbar ausgeführt ist. Gemäß einer Ausführungsvariante kann die drehbare Einrichtung, die die Lichtquelle in Form einer LED und den Fotodetektor in Form einer Fotodiode trägt, unterhalb der Aufnahme der Probengefäße angeordnet sein, wodurch es jederzeit möglich ist, auf die Probengefäße mittels eines Greifarms zuzugreifen. Die drehbare Einrichtung kann auch mehrere LEDs unterschiedlicher Wellenlängen und mehrere Fotodioden aufweisen, damit die Proben bei mehreren Wellenlängen gemessen werden können. Die Fotodioden können durch ein CCD-Element ersetzt sein.
Die in der EP 2 309 251 Al beschriebene Anordnung ist beispielsweise für klinisch chemische Analysatoren (cc-Analysatoren) ungeeignet und auf einen Analysator für hämostatische Messungen (zur Bestimmung der Blutgerinnung) gerichtet. Diese Anordnung kann auch Teil eines Systems aus mehreren Geräten (z.B. PCR- Analysator, Kühlgerät) sein. Die Probengefäße werden nicht wiederverwendet sondern gegebenenfalls zu weiteren Komponenten eines Systems weitergereicht, z.B. mittels eines Greifarms oder nach der Bestimmung der Gerinnungsparameter entsorgt.
Bei Gerinnungsmessungen kommt als Probe nur Vollblut (Blutplasma mit den darin enthaltenen Blutzellen) in möglichst unverdünnter Form in Frage. Hingegen ist Vollblut für fotometrische Durchlichtmessungen vollkommen ungeeignet, da die Blutzellen das Licht streuen, und damit die Messergebnisse verfälscht würden.
Daher verwenden Analysatoren mit derartigen Fotometern immer zellfreie Analysenproben, wie beispielsweise Blutplasma oder Blutserum, welche zudem durch den Zusatz von Reagenzien stark verdünnt werden.
Gemäß der EP 2 309 251 Al werden die Gefäße mit den eingehenden Proben (gegebenenfalls nach der Zugabe von Reagenzien) direkt für die optische Messung verwendet.
Bei einem Analysator der gegenständlichen Erfindung wird immer mit zellfreien Analysenproben, beispielsweise Körperflüssigkeiten wie Blutplasma/Blutserum, Urin und Liquor, Stoffgemischen wie z.B. Trinkwasser, Abwässer, Wein, Bier und
Fruchtsäfte sowie Flüssigkeiten aus chemischen und biochemischen
Herstellungsprozessen, gemessen, welche mittels Probengefäßen in das Gerät eingebracht werden, wonach Aliquote der Proben mittels Pipettor zusammen mit Reagenzien in separate Küvetten überführt werden, welche danach fotometrisch vermessen werden.
E) Laborroboter und automatische Pipettier- und Analvseaeräte zum Aufbereiten und/oder analysieren von Proben mit stationären Reaktionsaefäßen/Küvetten in 2D Anordnung (Mikrotiterplatte)
Ein typisches Analysengerät zur Durchführung biochemischer Analysen flüssiger Proben mit Hilfe von Mikrotiterplatten ist z.B. aus der EP 0 259 386 Bl (TECAN) bekannt. Das Analysengerät umfasst ein Primärrack zur Aufnahme einer Vielzahl von Probengefäßen, einen neben dem Primärrack in x-y Richtung positionierbaren Kreuztisch zur Aufnahme einer Mikrotiterplatte, einen über dem Primärrack und dem Kreuztisch angeordneten, in einer oberen Horizontalebene beliebig
positionierbaren Probenverteilerarm und ein innerhalb des Positionierbereichs des Kreuztischs angeordnetes Fotometer, dessen Strahlengang die x-y Ebene des Kreuztisches senkrecht durchstößt.
Ein weiteres Beispiel für einen Automaten zum automatischen Aufbereiten und Analysieren von Proben in den Kavitäten (Wells) einer Mikrotiterplatte ist aus der DE 10 2004 057 450 B4 (CYBIO) bekannt.
Es gibt eine Vielzahl von Automaten dieser Art, die Mikrotiterplatten für den
Nachweis und die Bestimmung von Substanzen verwenden. Mikrotiterplatten enthalten viele voneinander isolierte Kavitäten ("wells") in Reihen und Spalten (2D- Arrays). Sie werden für die unterschiedlichsten Arbeitsgänge eingesetzt. Die
Pipettierung erfolgt entweder manuell, oder bei Hochdurchsatz-Screening (HTS) mit Hilfe von Pipettierrobotern. Fotometrische Bestimmungen, z.B.
Absorptionsmessungen an Mikrotiterplatten im Durchlicht mit Fotometern erfolgen so, dass der Strahlengang das Well in senkrechter Richtung durch die
Flüssigkeitsoberfläche durchwandert. Für genaue quantitative Bestimmungen ist es jedoch unumgänglich, die Lichtstrahlen durch die Messflüssigkeit über möglichst genau definierte und bekannte Wege und Wegstrecken zu leiten. Jede Lichtstreuung an Partikeln, Trübungen, Eintrittsflächen, Oberflächen (z.B. Flüssigkeitsoberfläche, Küvettenwandung) führt zu Lichtverlusten die andererseits das Messergebnis verfälschen.
Aus der EP 2 410 342 A2 (HOFFMANN-LA ROCHE) ist eine Pipettiervorrichtung bekannt, die einen Pipettor mit mehreren, flach bauenden, nebeneinander angeordneten Rahmenelementen aufweist, welche mit deren Pipettiernadeln auf einem Hauptrahmenkörper gemeinsam in einer horizontalen, normal auf den Hauptrahmenkörper stehenden x-Richtung beweglich sind. Die Pipettiervorrichtung dient dazu, um Proben oder Reagenzien von einer ersten Reihe von Gefäßen zu einer in x-Richtung versetzten zweiten Reihe von Gefäßen zu transferieren. Die Pipettiernadeln werden zunächst in y-Richtung auf den Abstand der Gefäße der ersten Reihe justiert, um Proben- oder Reagenzflüssigkeit aufzunehmen und danach - zur Abgabe der Proben- oder Reagenzflüssigkeit - an den Abstand der zweiten Reihe von Gefäßen angepasst. Eine unabhängige Bewegung zweier Pipettiernadeln in x- und y-Richtung ist jedoch nicht vorgesehen. Verfahrmodule für die y-Richtung und die z-Richtung (Heben und Senken der Pipettiernadeln) sind in flachen, benachbarten Rahmenelementen auf Lücke angeordnet, um den Abstand der einzelnen Pipettiernadeln zueinander gering zu halten. Eine unabhängige Bewegung der Pipettiernadeln in y-Richtung ist jedoch nur begrenzt möglich. So ist
beispielsweise ein aneinander Vorbeifahren der Rahmenelemente auf dem
Transferarm nicht möglich, woraus eine gegenseitige Einschränkung der y- Bewegungsfreiheit der Pipettiernadeln resultiert. Eine sinnvolle Anwendung finden derartige Pipettiervorrichtungen vor allem im Zusammenhang mit Mikrotiterplatten.
Aus der EP 1 230 553 Bl (MAXMAT) ist ein chemischer oder biologischer Analysator bekannt, der ein Lagermodul für Probenröhrchen und Röhrchen für Reagenzien aufweist. Weiterhin ist ein Analysemodul mit einem Reaktionsbehälter in Form einer Mikrotiterplatte, sowie ein auf einer Schiene verfahrbares Entnahmemodul
(Pipettor) mit zwei in einem fixen Abstand zueinander angeordneten Pipettiernadeln vorgesehen, die zur automatischen Probenentnahme unabhängig voneinander in z- Richtung arbeiten und jeweils mit einer einziehbaren Ansaugpipette zum
Übertragen vorbestimmter Mengen von Proben und Reagenzien vom Lagermodul zum Analysemodul ausgestattet sind. In der horizontalen x- /y-Ebene sind die beiden Pipettiernadeln nur gemeinsam verfahrbar.
Das Analysenmodul weist eine Heizplatte für die Mikrotiterplatte auf, die nahe dem unteren Bereich der Vertiefungen (Wells) der Mikrotiterplatte angeordnet ist, um den Inhalt der Wells durch Konvektion zu erwärmen. Die Entnahmeeinheit umfasst ferner eine Mischvorrichtung, die von einem Elektromagneten gesteuert wird, um eine abwechselnde Hin-und Herbewegung der Pipettiernadel zu bewirken, wenn sich diese in abgesenkter Stellung in einem Well der Mikrotiterplatte befindet, um das Gemisch aus Proben und Reagenzien zu durchmischen.
Die US 5 897 837 A (TOA MEDICAL) offenbart einen Pipettierautomaten, der für die Probenvorbehandlung eines Immunoassay-Analysators geeignet ist, welcher über einen ersten, horizontal in x- und y-Richtung verfahrbaren Block eines Pipettors verfügt, welcher nebeneinander mit zwei Pipettiernadeln ausgestattet ist, die unabhängig voneinander abgesenkt oder angehoben werden können. Hierbei kann eine der beiden Nadeln Reagenzien, die andere Nadel Proben zugeordnet sein.
Zusätzlich ist auch ein zweiter, in x-y-Richtung verfahrbarer Block mit einer absenkbaren Pipettiernadel vorhanden. Für die Nadelreinigung muss eine stationäre Nadelwaschstation angefahren werden. In der horizontalen x- /y-Ebene sind die beiden Pipettiernadeln des ersten verfahrbaren Blocks nachteiliger Weise nur gemeinsam verfahrbar. Dies hat den Nachteil, dass die Massen der Robotik- Komponenten des Pipettors nicht auf die beiden horizontalen Verfahrachsen x und y aufgeteilt werden können, sodass für das Anfahren von Positionen in y-Richtung die Masse der zweiten Pipettiereinheit stets mitbeschleunigt werden muss. Ebenso muss auch die Masse der Nadelwascheinheit samt Nadelwaschgefäß in beiden horizontalen Richtungen stets mitbeschleunigt werden. Weiters ist es aufgrund der gemeinsamen horizontalen Bewegung nicht möglich, beide Nadeln gleichzeitig für Pipettierungen an unterschiedlichen, nicht benachbarten Positionen einer
Gefäßreihe einzusetzen.
In der US 8,675,187 B2 (Hitachi) wird eine optische Messeinheit zur Gewinnung von Messsignalen von flüssigen Medien und ein damit ausgestattetes Analysesystem beschrieben. Wie in Fig. lb der gegenständlichen Anmeldung dargestellt, wird eines von mehreren an einer Drehscheibe 23 kreisförmig angeordneten Reaktionsgefäßen 24 in ein Temperaturbad 25 eingetaucht, das mit Wasser 26 konstanter Temperatur gefüllt ist. Ein fix im Temperaturbad 25 angeordnetes Fotometer 27 weist eine LED- Lichtquelle 28 auf, deren Licht mittels einer Kondensorlinse 29 und eines
Umlenkspiegels 30 in die im Reaktionsgefäß 24 vorliegende Probe 31 eingestrahlt wird. Als Lichtquelle kann auch ein Halbleiterlaser verwendet werden. An der gegenüberliegenden Seite des Reaktionsgefäßes 24 ist ein Fotodetektor 32 des Fotometers 27 angeordnet. Ein- und austrittsseitig des Reaktionsgefäßes 24 sind in der Messposition 33 des Fotometers 27 Blenden 34 für die Ein- und
Austrittsstrahlung vorgesehen. Nachteilig ist der mechanische und messtechnische Aufwand im Zusammenhang mit Reaktionsgefäßen die kreisförmig an einer
Drehscheibe angeordnet sind, da die einzelnen Reaktionsgefäße 24 zur Vermessung der Proben in eine Messposition des Fotometers 27 bewegt werden müssen.
Die US 2013/0301051 Al (Pogosyan) beschreibt ein kostengünstiges, portables Fotometer, welches als Lichtquellen mehrere LEDs mit verschiedenen Wellenlängen und als Detektor eine Fotodiode oder einen Fotomultiplier aufweist. Das Fotometer kann zur Untersuchung von chemischen, biologischen oder pharmazeutischen Proben verwendet werden, welche sich in einem Probenhalter zwischen den
Lichtquellen und dem Detektor befinden. Das Licht der Lichtquellen wird auf eine lichtstreuende Fläche gerichtet und gelangt über eine Kollimatorlinse und eine Schlitzblende in die im Probenhalter vorliegende Probe. Der Detektor kann von einer ersten Position in eine zweite Position verschwenkt werden. In der
dargestellten Geometrie funktioniert eine Kollimatorlinse optimal, wenn die streuende Fläche sehr klein, quasi punktförmig, gewählt wird, was jedoch die Lichtausbeute schmälert.
Die US 8,064,062 B2 (Beckmann) offenbart ein Fotometer mit einem stationären LED-Array mit mehreren Lichtquellen und einem stationären Detektor-Array mit mehreren Fotodioden, wobei jeder Lichtquelle eine Fotodiode zugeordnet ist. Die sich auf einem Drehteller befindlichen Küvetten sind zwischen dem LED-Array und dem Detektor-Array angeordnet. Bei einer rotatorischen Bewegung der Küvetten werden die optischen Strahlengänge gekreuzt und die Proben in den Küvetten können nacheinander mit dem Licht unterschiedlicher Wellenlängen beaufschlagt werden.
F) Pipettiervorrichtunaen bzw. Pipettierautomaten für Analvsensvsteme
Die US 5,897,837 A (TOA MEDICAL) beschreibt eine automatische
Pipettiervorrichtung bzw. einen Pipettierautomaten für die Probenvorbehandlung eines Immunoassay-Analysators. Wie in Fig. lc der gegenständlichen Anmeldung gezeigt, weist der Pipettierautomat 10 einen ersten, horizontal in x- und y-Richtung verfahrbaren Pipettor 20 auf, welcher mit zwei Pipettiernadeln 11 und 12
ausgestattet ist, die unabhängig voneinander vertikal abgesenkt oder angehoben werden können. Hierbei können einer der beiden Nadeln 11 Reagenzien zugeordnet sein, während der anderen Nadel 12 Proben zugeordnet sind, die in
unterschiedlichen Sektionen 14 bis 19 einer Tischebene 23 angeordnet sind.
Zusätzlich ist auch ein zweiter, in x-y Richtung verfahrbarer Pipettor 21 mit einer absenkbarer Pipettiernadel 13 vorhanden.
Der erste, horizontal verfahrbare Pipettor 20 führt eine Nadelwascheinheit 22 mit, welche zwischen den vertikalen Absenkpfaden der beiden Pipettiernadeln 11, 12 horizontal hin- und her bewegbar ist. Hierbei kann abwechselnd jeweils eine der beiden Nadeln gereinigt werden, während die andere Nadel einen Pipettiervorgang ausführt. Die beiden Pipettiernadeln 11, 12 des ersten Pipettors 20 können nur gemeinsam in x- und/oder y-Richtung bewegt werden.
Dies hat den Nachteil, dass die Massen der Robotik-Komponenten des Pipettors 20 nicht auf die beiden horizontalen Verfahrachsen x und y aufgeteilt werden können, sodass für das Anfahren von Positionen in y-Richtung die Masse der zweiten
Pipettiereinheit stets mitbeschleunigt werden muss. Ebenso muss auch die Masse der Nadelwascheinheit 22 samt Nadelwaschgefäß in beiden horizontalen Richtungen stets mitbeschleunigt werden.
Weiters ist aus der DE 10 2005 049 920 Al (MANZ AUTOMATION) eine
Roboteranordnung für den Biowissenschaftsbereich bekannt geworden, die mehrere Robotermodule 131 umfasst. Wie in Fig. Id der gegenständlichen Anmeldung gezeigt, ist jedes der koppelbaren Module 131 mit einem stationären X-Achsenarm 132 ausgestattet, an dem zumindest ein Y-Achsenarm 133 in X-Richtung bewegbar angeordnet ist. An dem Y-Achsenarm 133 ist eine in Y-Richtung bewegbare
Ankoppeleinrichtung zum lösbaren Ankoppeln eines Arbeitsmoduls 134 vorgesehen. Das Arbeitsmodul 134 kann als Pipettiermodul mit mehreren Pipettiernadeln 135 ausgebildet sein oder auch als Greifer-Modul. Die zu pipettierenden Proben 136 sind auf einem Arbeitsdeck 137 angeordnet, wobei in einer das Arbeitsdeck 137 mit dem X-Achsenarm 132 verbindenden Säule 139 ein austauschbares Dispensmodul 138 angeordnet ist, welches über Schlauchleitungen mit dem Arbeitsmodul 134 verbunden ist. Gemäß einer Ausführungsvariante kann der Y-Achsenarm 133 zwei Ankoppeleinrichtungen für Arbeitsmodule 134 an gegenüberliegenden Seiten des Y- Achsenarms 133 aufweisen. Die Ankoppeleinrichtungen sind dann unabhängig voneinander in Y-Richtung bewegbar. Mehrere Module 131 können derart gekoppelt werden, dass deren X-Achsenarme aneinander anschließen, wobei die Y- Achsenarme auf benachbarte Module verfahren werden können, jedoch nicht aneinander vorbei verfahrbar sind.
G) Svstemkomponenten zum Mischen und Thermostatisieren für automatische
Analysatoren
Aus der DE 27 26 498 Al (HELLMA) ist eine temperierbare Küvettenanordnung bekannt geworden. Wie in Fig. 2a der gegenständlichen Anmeldung dargestellt, ist ein thermostatisierbarer Küvettenblock 55 mit mehreren Aufnahmeschächten 56 vorgesehen, in die Küvetten 57 eingesetzt werden können. Die nach unten konisch zulaufenden, seitliche Messfenster 58 aufweisenden Küvetten 57 sind formschlüssig in einen U-förmigen, gut wärmeleitenden Adapter 59 eingesetzt, der über die Wände 60 des Aufnahmeschachts 56 den thermischen Kontakt zum Küvettenblock 55 herstellt. Das Proben-Reagenziengemisch in jeder der Küvetten 57 kann jeweils durch einen Messkanal 61 im Küvettenblock 55 optisch vermessen werden.
Nachteilig dabei ist, dass sich die Temperatur des Proben-Reagenziengemisches nur langsam auf die Temperatur des Küvettenblocks aufheizt. Somit wird das Erreichen eines hohen Probendurchsatzes in einem Analysator erschwert, da die
Thermostatisierung bei der Analyse einer Probe stets zu den Prozessen mit dem höchsten Zeitbedarf zählt.
Die JP 2007-303964 A (OLYMPUS) offenbart - wie in Fig. 2b der gegenständlichen Anmeldung dargestellt - eine Vorrichtung zur Thermostatisierung von Küvetten 62, die in Aufnahmen eines drehbaren Karussells 63 angeordnet sind. Die Vorrichtung weist ein an der Seitenwand jeder Küvette 62 befestigtes piezoelektrisches Substrat 64 auf, auf welchem sowohl eine Elektrodenstruktur eines Interdigitalwandlers (IDT) als Ultraschall-Wandler 65, als auch ein Temperatursensor 66 zur nicht- invasiven Messung der Temperatur des Küvetteninhalts integriert ist. Eine über Schleifkontakte 67 angeschlossene Temperatur-Regeleinheit 68 einer Steuereinheit 69 bildet zusammen mit der Treibereinheit 70 für den Ultraschall-Wandler 65 einen Regelkreis, um eine Reaktionsmischung in der Küvette 62 zu thermostatisieren. Dabei wird das Proben-Reagenzgemischs durch Absorption von Ultraschallenergie direkt bis zur Zieltemperatur erwärmt.
Nachteilig ist hierbei, dass jede Küvette 62 ein angeklebtes piezoelektrisches Substrat 64 mit integriertem Temperatursensor 66 benötigt, der mit einer elektronischen Regeleinheit 68 Kontakt gebracht werden muss. Weiters kann die auf dem Substrat des Ultraschall-Wandlers 65 gemessene Temperatur durch die Eigenerwärmung des Ultraschall-Wandlers verfälscht werden und entspricht somit nicht der Temperatur des Proben-Reagenzgemischs in der Küvette 62.
Weiters befindet sich der Temperatursensor 66 nicht in Kontakt mit der Flüssigkeit, sondern kann die Temperatur der Flüssigkeit nur indirekt über die Wärmeleitung der Gefäßwand der Küvette 62 aufnehmen, wodurch insbesondere bei einer sehr schnellen Erwärmung der Flüssigkeit ein Temperaturanstieg in der Flüssigkeit nicht mit ausreichender Schnelligkeit und Genauigkeit gemessen werden kann, um eine dauernde oder vorübergehende Überschreitung der Zieltemperatur um einen für die Probenbestandteile kritischen Wert ausschließen zu können.
Aus der EP 1 995 597 Al (OLYMPUS) ist eine Vorrichtung zum Rühren von
Flüssigkeiten in Küvetten 71 bekannt, die - wie in Fig. 2c der gegenständlichen Anmeldung dargestellt - auf einem drehbaren Karussell 72 angeordnet sind, wobei an der Seitenwand jeder Küvette ein Schallerzeuger 73 (Interdigitalwandler (IDT)) zur Einstrahlung von Ultraschallenergie in die Küvette 71 angeklebt ist. Gemäß EP 1 995 597 Al müssen jedoch Maßnahmen getroffen werden, um eine durch
Schallabsorption auftretende, unerwünschte Temperaturerhöhung des
Küvetteninhalts zu begrenzen und eine Verfälschung der Analyseergebnisse durch thermische Schädigung zu verhindern.
Der durch den Betrieb des Schallerzeugers 73 bedingte kritische Wärmeeintrag wird durch in einer Steuereinheit 74 gespeicherte thermische Charakteristika des
Küvetteninhalts errechnet. Der Wärmeeintrag kann durch Begrenzung der
Betriebsdauer, der Amplitudenmodulation oder Variation der Betriebsfrequenz des Ultraschallgenerators auf einen nicht-schädlichen Wert begrenzt werden. Gemäß einer weiteren Maßnahme zur Begrenzung des Wärmeeintrags kann mittels eines Aktuators 75 für jede Küvette 71 ein eigenes Peltier-Element 76 direkt an das Substrat des angeklebten Schallerzeugers 73 angelegt werden, um dieses während des Betriebs aktiv zu kühlen. Die Steuerung der Leistung des Peltier-Elements 76 erfolgt über gespeicherte Betriebsparameter, wobei am Peltier-Element keine Temperaturmessung vorgesehen ist. Der Signalgenerator 77 für den Schallerzeuger 73 wird von einer Treibereinheit 78 der Steuereinheit 74 angesteuert.
Eine präzise Thermostatisierung der Flüssigkeiten in den Küvetten 71 durch entsprechende Parametrisierung alleine ist hierdurch nicht möglich oder
vorgesehen, da ein vorberechneter Ultraschalleintrag zur Erreichung einer
Zieltemperatur alleine zu ungenau wäre.
Um den Misch- bzw. Rührvorgang präziser zu regeln und zu gewährleisten, dass ein schädlicher Temperaturwert beim Rühren nicht überschritten wird, kann eine Temperaturmessung der Flüssigkeit von oben mit einem stationären Infrarot- Sensor durchgeführt werden, die aber nur an jeweils einer bestimmten Küvette des Karussells bei dessen Stillstand durchgeführt werden kann.
Eine Thermostatisierung mit den genannten technischen Merkmalen weist gegenüber einer Block-Thermostatisierung in einer Küvettenaufnahme konstanter Temperatur den Nachteil auf, dass das System im Hinblick auf eine Überschreitung der Zieltemperatur beim Aufheizen und Einregeln als nicht als inhärent sicher angesehen werden kann.
Die JP 2007-010345 A (OLYMPUS) beschreibt eine Ultraschall-Rührvorrichtung, mit welcher der Inhalt L einer Küvette 81 vermischt werden kann. Wie in Fig. 2d der gegenständlichen Anmeldung dargestellt, ist an Boden 82 der Küvette 81 ein piezokeramischer Ultraschall-Erzeuger (Dickenschwinger 83) angeklebt, wobei die Form und das Material des Küvettenbodens eine akustische Linse 84 bildet, um die Ultraschallenergie im Punkt F knapp unterhalb die Flüssigkeitsoberfläche zu bündeln. Der Dickenschwinger 83 aus Blei-Zirkonat-Titanat ("sounding body") weist eine plane Scheibe 85 mit beidseitig flächiger, elektrischer Kontaktierung 86 auf, mit einem Durchmesser der größer ist als jener des Küvettenbodens 82.
Aufgabe der Erfindung ist es, bei automatischen Analysatoren zur Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analysen von flüssigen Proben, die oben - vor allem im Zusammenhang mit dem durch starre Taktzyklen vorgegeben und in vorbestimmten Zeitfenstern ablaufen Prozessen eingeschränkten Probendurchsatz bekannter Systeme - genannten Nachteile zu vermeiden und Verbesserungen vorzuschlagen, die den Probendurchsatz erhöhen, ohne die Einzelanalyse oder den Analysator wesentlich zu verteuern, wobei die Qualität der Analyse zumindest beibehalten werden soll. Weiterhin soll ein verbessertes Verfahren zur automatischen chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analyse von flüssigen Proben vorgeschlagen werden. Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß durch einen Analysator mit Küvetten zur Aufnahme der flüssigen Proben und Reagenzien gelöst, die jeweils ein seitliches Eintrittsfenster und zumindest ein seitliches Austrittsfenster aufweisen, wobei eine Vielzahl von Küvetten als zumindest ein stationäres, lineares Küvettenarray im Analysator angeordnet ist, mit verfahrbaren und stationären
Automatenkomponenten, zumindest umfassend:
• einen entlang einer durch das lineare Küvettenarray definierten
Bewegungslinie in x-Richtung verfahrbar ausgeführten Pipettor, der mit zumindest einem in y-Richtung - im Wesentlichen normal zur x-Richtung - verfahrbaren Pipettiermodul ausgestattet ist, dessen zumindest eine
Hohlnadel in z-Richtung in die Küvetten sowie in einzelne Gefäße des Proben- und/oder Reagenzienlagers absenkbar ausgeführt ist,
• eine Mischereinheit zur Vermischung der Proben und Reagenzien in den Küvetten,
• eine optische Messeinheit,
• mit einer stationären Lichtbereitstellungseinheit, die zumindest eine Lichtverteilereinrichtung aufweist, die das Licht mehrerer im UV/VIS/NIR-Wellenlängenbereich spektral unterschiedlich emittierender LED-Lichtquellen in die Eintrittsfenster der einzelnen Küvetten des Küvettenarrays einspeist, sowie
• mit einer stationären, den Austrittsfenstern der Küvetten zugeordneten Detektionseinheit, die mehrere Fotodioden aufweist,
• eine in x-Richtung verfahrbar ausgeführte Küvettenwascheinheit zur
Reinigung der Küvetten,
• eine Nadelwascheinheit zur Reinigung der zumindest einen Hohlnadel,
• eine stationäre Thermostatisiereinheit zur Einstellung einer vorgebbaren Messtemperatur in den Küvetten, sowie
• eine Auswerte- und Steuereinheit, wobei die Lichtverteilereinrichtung einen Hohlraum aufweist, dessen innere Flächen zumindest teilweise verspiegelt und/oder diffus reflektierend ausgeführt sind, und wobei jeder Küvette des stationären Küvettenarrays zumindest eine Fotodiode fix zugeordnet ist.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Analysators mit seiner speziellen optischen Messeinheit besteht darin, dass die Küvetten als unbewegliches, stationäres Küvettenarray angeordnet sind, wobei jeder Küvette ihre individuellen Detektoren (Durchlichtdetektor und/oder Streulichtdetektor) der optischen
Messeinheit fix zugeordnet sind und daher das aus den einzelnen Küvetten austretende Licht - also auch allfällige Dunkelsignale - einer jeden Küvette zeitlich unbegrenzt gemessen werden kann. Somit ist es nicht erforderlich im Vorbeifahren der Detektoren zu messen oder einen Detektor in sequenzieller Abfolge vor mehreren Küvetten im Stop-and-Go-Betrieb zu positionieren. Dadurch können präzisere Messergebnisse erhalten, und Messabläufe wesentlich flexibler gestaltet werden.
Von Vorteil ist es weiterhin, wenn die Lichtbereitstellungseinheit zumindest eine stationäre Lichtverteilereinrichtung aufweist, die das Licht der einzelnen LED- Lichtquellen auf die einzelnen Küvetten des Küvettenarrays verteilt, wobei die Lichtverteilereinrichtung einen Hohlraum aufweist, dessen innere Flächen zumindest teilweise verspiegelt und/oder diffus reflektierend ausgeführt sind. Dabei kann die Lichtverteilereinrichtung für jede LED-Lichtquelle eine Eintrittsöffnung zur
Einspeisung des Lichts in den Hohlraum aufweisen und für jede Küvette des
Küvettenarrays eine Austrittsöffnung zur Einspeisung des Lichts in die Küvette.
Es handelt sich dabei um eine kompakte, kostengünstige Ausführung, da die
Lichtverteilereinrichtung, die mehrere LED-Lichtquellen unterschiedlicher
Wellenlänge aufnimmt, stationär einer Reihe von Küvetten zugeordnet ist.
Bei Küvettenarrays mit einer großen Anzahl von Küvetten kann das stationäre Küvettenarray segmentiert sein, wobei jedem Segment eine separate
Lichtverteilereinrichtung fix zugeordnet ist. Insgesamt wird somit eine optische Messeinheit realisiert, die keine beweglichen Komponenten aufweist.
Zur gleichmäßigen Verteilung des von den einzelnen LED-Lichtquellen
unterschiedlicher Wellenläge in die Lichtverteilereinrichtung eingestrahlten Lichts ist die den Eintrittsöffnungen der LED-Lichtquellen gegenüberliegende, innere Fläche der Lichtverteilereinrichtung gewellt und reflektierend ausgeführt. Obwohl sich unterschiedliche Lichtwege zwischen einzelnen LED-Lichtquellen und Küvetten ergeben, können - bedingt durch die konstanten geometrischen Verhältnisse - Intensitätsunterschiede rechnerisch und/oder durch Kalibriermessungen
ausgeglichen werden.
Zur Homogenisierung der in die Küvetten gelangenden Messstrahlung ist die den Austrittsöffnungen zu den Küvetten gegenüberliegende, innere Fläche der
Lichtverteilereinrichtung diffus reflektierend ausgeführt.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur automatischen chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analyse von flüssigen Proben, die in einem
Probenlager eines Analysators vorliegen, unter Zuhilfenahme von flüssigen
Reagenzien, die in zumindest einem Reagenzienlager des Analysators vorliegen, zur Ermittlung zumindest einer Analytkonzentration in der Probe, zeichnet sich durch folgende Schritte aus:
- Transferieren einer vorbestimmten Menge einer flüssigen Probe von einem Probengefäß im Probenlager in eine Küvette eines stationären, linearen Küvettenarrays mit Hilfe zumindest eines entlang des Küvettenarrays verfahrbaren Pipettors, mittels einer Hohlnadel eines ersten Pipettiermoduls oder einer Hohlnadel eines zweiten, unabhängig vom ersten verfahrbaren Pipettiermoduls des Pipettors;
- Transferieren einer vorbestimmten Menge einer Reagenzflüssigkeit von einem Reagenziengefäß des Reagenzienlagers in die Küvette des stationären, linearen Küvettenarrays mittels einer Hohlnadel des ersten Pipettiermoduls oder mittels einer Hohlnadel des zweiten Pipettiermoduls des zumindest einen entlang des Küvettenarrays verfahrbaren Pipettors;
- gegebenenfalls Transferieren einer vorbestimmten Menge einer weiteren
Reagenzflüssigkeit von einem Reagenziengefäß des Reagenzienlagers in die Küvette des stationären, linearen Küvettenarrays mittels einer Hohlnadel des ersten oder des zweiten Pipettiermoduls des zumindest einen entlang des Küvettenarrays verfahrbaren Pipettors;
- jeweils Waschen der für einen Pipettiervorgang benutzten Hohlnadeln nach jedem Pipettiervorgang;
- jeweils Vermischen und Thermostatisieren der Flüssigkeiten in der Küvette nach der Zugabe einer Reagenzflüssigkeit;
- fotometrische Vermessung des Inhalts der Küvette mittels einer entlang des Küvettenarrays angeordneten, optischen Messeinheit mit einer stationären Lichtbereitstellungseinheit und einer stationären Detektionseinheit; sowie Ermittlung zumindest eines Messwertes;
- Berechnen und Anzeigen der Analytkonzentration basierend auf dem
ermittelten Messwert und vorbekannten oder vorbestimmten Referenz- und Kalibrierwerten;
- Waschen und Trocknen der Küvette mittels einer entlang des Küvettenarrays verfahrbaren Küvettenwascheinheit; sowie
- Bereitstellen der Küvette für eine nachfolgende Analyse.
Zumindest zwei der Automatenkomponenten sind unabhängig voneinander in x- Richtung verfahrbar ausgeführt: der Pipettor (im einfachsten Fall ein einziger Pipettor mit einem einzigen Pipettiermodul) und die Küvettenwascheinheit. Die Mischereinheit kann stationär oder verfahrbar sein, die optische Messeinheit und die Thermostatisiereinheit sind stationär ausgeführt. Es ist noch anzumerken, dass zwei verschiedene, verfahrbare Automatenkomponenten, die auf die Küvettenöffnungen zugreifen, nicht gleichzeitig auf ein und dieselbe Küvette zugreifen können. In der Praxis ist es aber ohnehin nicht erforderlich, dass beispielsweise Pipettor und
Küvettenwascheinheit "gleichzeitig" auf ein und dieselbe Küvette zugreifen. Weiters ist anzumerken, dass stationär ausgebildete Automatenkomponenten so ausgeführt sind, dass diese ohnehin auf jede Küvette zugreifen, beispielsweise dadurch, dass jeder Küvette oder Gruppe von Küvetten eine derartige Automatenkomponente zugeordnet ist.
Durch den wahlfreien Zugriff der in x-Richtung verfahrbaren
Automatenkomponenten, insbesondere der Küvettenwascheinheit auf beliebige Küvetten und des zumindest einen Pipettors (mit zumindest einem Pipettiermodul) auf beliebige Probengefäße, Reagenziengefäße und Küvetten, erhöht sich der Durchsatz im Vergleich zu einem rotatorisch organisierten Automaten mit gleicher Anzahl an Küvette erheblich.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante der Erfindung weist der Analysator zwei unabhängig voneinander in x-Richtung verfahrbare Pipettoren auf.
Gegenüber der Variante mit einem Pipettor ergibt sich eine weitere
Durchsatzsteigerung dadurch, dass der erste Pipettor Proben in eine erste Küvette pipettieren kann, während der zweite Pipettor gleichzeitig Reagenzien in eine beliebig wählbare, zweite Küvette pipettieren kann.
Erfindungsgemäß ist weiterhin vorgesehen, dass zumindest ein Pipettor zwei unabhängig voneinander, parallel zueinander in y-Richtung verfahrbare
Pipettiermodule aufweist, wobei jedes der Pipettiermodule zumindest eine
Hohlnadel aufweist. Die beiden Pipettiermodule eines Pipettors können somit unabhängig voneinander in y-Richtung aneinander vorbeifahren, ohne zu
kollidieren.
Gemäß dieser vorteilhaften Variante können auch zwei unterschiedliche Nadeltypen verwendet werden (z.B. für unterschiedliche Pipettiervolumina, mit speziellen Beschichtungen für unterschiedliche Proben- und Reagenzienarten, ohne dass man einen weiteren Pipettor oder eine Nadelaustauschstation benötigt).
Eine besonders vorteilhafte Variante der Erfindung sieht vor, dass die
Nadelwascheinheit am Pipettor angeordnet und mit diesem verfahrbar ausgeführt ist.
Weiter durchsatzsteigernd ist die Maßnahme, dass eine Hohlnadel eines
Pipettiermoduls pipettieren kann, während zeitgleich eine Hohlnadel des zweiten Pipettiermoduls gereinigt wird. Vorteile ergeben sich auch bei nur einem Pipettiermodul am Pipettor, da der Pipettor nicht jedes Mal eine stationäre
Nadelwascheinheit anfahren muss. Da die y-Bewegung der jeweiligen
Pipettiermodule unabhängig von der am Pipettor mitgeführten Nadelwascheinheit erfolgen kann, ist eine Aufteilung der bewegten Massen der Robotikkomponenten auf die beiden horizontalen Achsen möglich, sodass nur in x-Richtung eine
Mitbeschleunigung der Nadelwascheinheit erfolgen muss.
Das erfindungsgemäße Messverfahren zeichnet sich weiterhin dadurch aus,
• dass zur fotometrischen Vermessung des Inhalts der Küvetten - in zeitlicher Abfolge nacheinander - durch mehrere im UV/VIS/NIR-Wellenlängenbereich spektral unterschiedlich emittierende LED-Lichtquellen Licht in zumindest eine Lichtverteilereinrichtung der stationären Lichtbereitstellungseinheit eingestrahlt wird, wobei die Lichtverteilereinrichtung zumindest ein Segment des
Küvettenarrays optisch kontaktiert,
• dass das Licht der einzelnen LED-Lichtquellen in seitliche Eintrittsfenster der einzelnen Küvetten des Küvettenarrays eingespeist wird, sowie
• dass die aus seitlichen Austrittsfenstern der Küvetten austretende Messstrahlung mit Hilfe von zumindest einer, jeder Küvette fix zugeordneten Fotodiode der stationären Detektionseinheit detektiert wird.
Durch die stationäre Lichtverteilereinrichtung und die jeder Küvette individuell zugeordneten Detektoren ist es nicht erforderlich im Vorbeifahren der Detektoren zu messen oder einen Detektor in sequenzieller Abfolge vor mehreren Küvetten im Stop-and-Go-Betrieb zu positionieren.
Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass jeder Küvette ihre individuellen Detektoren (Durchlichtdetektor (für fotometrische und turbidimetrische Messungen) und/oder Streulichtdetektor (für nephelometrische Messungen)) fix zugeordnet sind und dass das aus den einzelnen Küvetten austretende Licht - also auch allfällige
Dunkelsignale und ggf. einfallendes Umgebungslicht - einer jeden Küvette zeitlich unbegrenzt zwecks Korrektur gemessen werden kann. Dadurch können von jeder Küvette präzisere Messergebnisse in sehr kurzen Zeitabständen (< 1 Sek.) erhalten werden, wodurch die Messabläufe wesentlich flexibler und zeitlich kürzer gestaltet werden können.
Die aus den Küvetten austretende Messstrahlung wird in ein elektrisches Messsignal umgewandelt und nach entsprechender Aufbereitung in einer Anzeigeeinheit dargestellt.
Der Analysator weist weiterhin eine Mischereinheit auf, beispielsweise eine in Rotation oder Vibration versetzbare Hohlnadel eines Pipettiermoduls, die zur Vermischung der Proben und Reagenzien in die jeweiligen Küvetten abgesenkt werden kann.
Der Analysator weist eine Küvettenwascheinheit auf, die erfindungsgemäß als verfahrbare Automatenkomponente ausgeführt ist, die in jeder Waschposition auf eine Küvette oder eine Gruppe von Küvetten, vorzugsweise auf zwei bis fünf nebeneinander angeordnete Küvetten, gleichzeitig Zugriff hat. Die
Küvettenwascheinheit kann auch über ein Rührelement verfügen, das zur
Vermischung der Proben und Reagenzien in die jeweiligen Küvetten abgesenkt werden kann.
Erfindungsgemäß kann der Analysator zur Einstellung einer vorgebbaren
Messtemperatur eine Thermostatisiereinheit aufweisen, die Heizfolien umfasst, die einzelne Küvetten oder Gruppen von Küvetten thermisch kontaktieren und mit unterschiedlichen Temperaturniveaus beaufschlagbar sind. Alternativ können die einzelne Küvetten oder Gruppen von Küvetten auch in einem thermostatisierbaren Küvettenblock aufgenommen sein, der gleichzeitig als Küvettenhalterung dient.
Die Küvetten weisen in einem bodennahen Bereich vorzugsweise planparallel zueinander angeordnete Ein- und Austrittsfenster auf, die für die Eintritts- und Austrittsstrahlung bzw. Messstrahlung der optischen Messeinheit durchlässig sind.
Die Erfindung wird im Folgenden an Hand von zum Teil schematischen
Ausführungsbeispielen näher erläutert. Es zeigen :
Fig. la einen automatischen Analysator mit linear angeordneten, verfahrbaren Reaktionsgefäßen bzw. Küvetten gemäß Stand der Technik,
Fig. lb einen automatischen Analysator mit auf einem Drehteller kreisförmig angeordneten Küvetten samt optischer Messeinheit gemäß Stand der Technik,
Fig. lc und Fig. Id automatische Pipettiervorrichtung für den Proben- und
Reagenzientransfer gemäß Stand der Technik jeweils in einer
dreidimensionalen Ansicht,
Fig. 2a bis Fig. 2d Vorrichtungen zum Mischen bzw. Rühren von Flüssigkeiten in Küvetten gemäß Stand der Technik,
Fig. 3 einen erfindungsgemäßen, automatischen Analysator zur Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen Analysen von flüssigen Proben mit zwei Pipettoren an einem linearen, stationären Küvettenarray in einer dreidimensionalen Gesamtansicht,
Fig. 4 eine Schnittdarstellung des Analysators gemäß Linie IV-IV in Fig. 5, Fig. 5 eine vereinfachte Draufsicht auf den Analysator gemäß Fig. 3,
Fig. 6a zwei unabhängig voneinander verfahrbare Pipettoren des automatischen Analysators gemäß Fig. 3 in einer dreidimensionalen Ansicht,
Fig. 6b eine Ausführungsvariante einer Pipettiervorrichtung mit einem Pipettor in einer dreidimensionalen Ansicht,
Fig. 7a eine erfindungsgemäße, optischen Messeinheit des Analysators gemäß Fig.
3 bis 5 in einer dreidimensionalen Ansicht, mit Blickrichtung auf die
Lichtbereitstellungseinheit,
Fig. 7b die optische Messeinheit gemäß Fig. 7a in einer dreidimensionalen Ansicht, mit Blickrichtung auf die Detektionseinheit,
Fig. 8a eine Schnittdarstellung der Lichtbereitstellungseinheit gemäß Fig. 7a nach Linie II-II in Fig. 8b,
Fig. 8b eine Schnittdarstellung der Lichtbereitstellungseinheit gemäß Fig. 7a nach Linie III-III in Fig. 8a,
Fig. 8c eine dreidimensionale Detaildarstellung eines Röhrenkörpers der
Lichtbereitstellungseinheit gemäß Fig. 8a,
Fig. 8d eine vergrößerte Detaildarstellung aus Fig. 8a,
Fig. 8e eine Variante der Lichtbereitstellungseinheit in einer Schnittdarstellung gemäß Fig. 8a,
Fig. 8f die Variante der Lichtbereitstellungseinheit gemäß Fig. 8e in einer
Schnittdarstellung nach Linie IV-IV in Fig. 8e,
Fig. 8g bis Fig. 8i drei unterschiedliche Detailvarianten der Strahlführung ein- und ausgangsseitig einer Küvette in einer Schnittdarstellung gemäß Fig. 8f,
Fig. 9 ein Blockschaltbild zur elektronischen Ansteuerung der optischen
Messeinheit gemäß Fig. 7a,
Fig. 10a ein erstes Diagramm zur Darstellung eines Messablaufs (Modi 1, 2),
Fig. 10b ein zweites Diagramm zur Darstellung eines Messablaufs (Modus 3),
Fig. 11 eine verfahrbare Küvettenwascheinheit des automatischen Analysators gemäß Fig. 3 in einer dreidimensionalen Ansicht,
Fig. 12 eine Nadelwascheinheit des automatischen Analysators gemäß Fig. 3 in einer dreidimensionalen, teilweise aufgeschnittenen Ansicht, Fig. 13 eine Thermostatisiereinheit für die Küvetten des automatischen Analysators gemäß Fig. 3 in einer dreidimensionalen, teilweise
aufgeschnittenen Ansicht,
Fig. 14 Fluidikelemente einer Hohl- bzw. einer Pipettiernadel eines Pipettiermoduls gemäß Fig. 6a in einer schematischen Darstellung,
Fig. 15 Fluidikelemente einer Nadelwascheinheit gemäß Fig. 12 in einer
schematischen Darstellung,
Fig. 16 Fluidikelemente einer Küvettenwascheinheit gemäß Fig. 11 in einer
schematischen Darstellung.
Fig. 17a eine Vorrichtung zum Mischen und Thermostatisieren flüssiger Medien eines automatischen Analysators gemäß Fig.3 bis 5 in einer
dreidimensionalen Darstellung,
Fig. 17b die Vorrichtung gemäß Fig. 17a in einer Schnittdarstellung gemäß Fig.
17a,
Fig. 17c eine Küvette samt Ultraschall-Wandler der erfindungsgemäßen
Vorrichtung gemäß Fig. 17a in einer dreidimensionalen Ansicht,
Fig. 18 ein Blockschaltbild zur elektronischen Ansteuerung der Vorrichtung zum
Mischen und Thermostatisieren flüssiger Medien gemäß Fig. 17a
Fig. 19a ein Temperaturdiagramm zur Darstellung eines ersten
Ausführungsbeispiels eines Thermostatisier- und Mischvorganges einer Flüssigkeit,
Fig. 19b ein Temperaturdiagramm zur Darstellung eines zweiten
Ausführungsbeispiels eines Thermostatisier- und Mischvorganges einer Flüssigkeit.
Funktionsgleiche Teile sind in den Ausführungsvarianten mit gleichen
Bezugszeichen versehen.
Die in den Fig. la und lb dargestellten automatischen Analysatoren, in den Fig. lc und ld dargestellten Pipettiervorrichtungen und die in den Fig. 2a bis 2d
dargestellten Systemkomponenten zum Mischen und Thermostatisieren betreffen Beispiele zum Stand der Technik und werden in der Beschreibungseinleitung ausführlich beschrieben.
Der in den Fig. 3 bis 5 dargestellte automatische Analysator 100 dient zur
Durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen
Analysen von flüssigen Proben. Zur Vereinfachung sind nur jene Komponenten des Analysators 100 dargestellt, die für die gegenständliche Erfindung wesentlich sind, wobei auf Analysatorkomponenten, wie Pumpen, Ventile, Auswerte-, Steuer- und Antriebseinheiten, nicht näher eingegangen wird.
Die flüssigen Proben liegen in Probengefäßen 921 in einem Probenlager 920 des Analysators 100 vor und werden unter Zuhilfenahme von flüssigen Reagenzien, die in Reagenziengefäßen 951a, 951b in zwei Reagenzienlagern 950a, 950b des Analysators 100 vorliegen, analysiert.
Die Küvetten 201 zur Aufnahme der flüssigen Proben und Reagenzien, sind in Form eines stationären, linearen Küvettenarrays 200 im Analysator 100 angeordnet und verbleiben während einer Vielzahl von Einzelanalysen an deren ursprünglichen Position. Das Küvettenarray 200 ist im dargestellten Beispiel zwischen dem ersten Reagenzienlager 950a und dem zweiten Reagenzienlager 950b angeordnet.
Der automatische Analysator 100 gemäß Fig. 3 bis 5 ist mit verfahrbaren und stationären Automatenkomponenten ausgestattet und zwar:
• mit zwei entlang einer durch das lineare Küvettenarray 200 definierten Bewegungslinie in x-Richtung verfahrbaren Pipettoren 300a, 300b, die jeweils mit zwei Pipettiermodulen 301al, 301a2 bzw. 301bl, 301b2 ausgestattet sind, deren Hohlnadeln 307 in z-Richtung in die Küvetten 201, in die im Probenlager 920 befindlichen Probengefäße 921 und in die in den Reagenzienlagern 950a, 950b befindlichen Reagenziengefäße 951a, 951b absenkbar ausgeführt sind und in einer auf die x-Richtung im Wesentlichen normal stehenden y-Richtung zwischen den Küvetten 201 und dem
Probenlager 920 und/oder den beiden Reagenzienlagern 950a, 950b verfahrbar ausgeführt sind;
• mit einer nicht weiter dargestellten Mischereinheit zur Vermischung der Proben und Reagenzien in den Küvetten 201;
• mit einer stationären, optischen Messeinheit 500, welche - zur Gewinnung eines Messsignals - die durch ein seitlich an der Küvette 201 angeordnetes Messfenster 203 austretende Messstrahlung empfängt;
• mit einer Küvettenwascheinheit 600 zur Reinigung der Küvetten 201, die entlang der durch das Küvettenarray 200 definierten Bewegungslinie in x- Richtung verfahrbar ist,
• mit Nadelwascheinheiten 700al, 700a2, 700bl, 700b2 zur Reinigung der Hohlnadeln 307 der Pipettiermodule 301al, 301a2, 301bl, 301b2 der beiden Pipettoren 300a, 300b; • mit einer stationären Thermostatisiereinheit 800 zur Einstellung einer vorgebbaren Messtemperatur in den Küvetten 201 sowie
• mit einer Auswerte- und Steuereinheit 588, 584 (siehe Fig. 9)
Die Pipettoren 300a, 300b sind mittels verfahrbaren Aufnahmeelementen (nicht dargestellt) an den parallel angeordneten Schienen lila, 111b befestigt, weiterhin ist eine entsprechende Schiene 113 zur Aufnahme der optische Messeinheit 500 sowie eine Schiene 112 samt verfahrbarer Aufnahme 601 für die
Küvettenwascheinheit 600 vorgesehen. Die verfahrbaren Aufnahmen der Pipettoren 300a, 300b, und die AufnahmeöOl werden beispielsweise mittels hier nicht weiter dargestellten Zahnriemen und Steppermotoren an einem Ende der Schienen 112, lila und 111b angetrieben.
Wie insbesondere in Fig. 4 erkennbar ist, sind zumindest zwei - im dargestellten Beispiel mehrere - der Automatenkomponenten unabhängig voneinander entlang bzw. parallel zu der durch das lineare Küvettenarray 200 definierten
Bewegungslinie in x-Richtung verfahrbar ausgeführt, und können jeweils auf unterschiedliche Küvetten 201 oder Gruppen von Küvetten 201 in frei wählbarer Reihenfolge zugreifen.
In der dargestellten Ausführungsvariante gemäß Fig. 3 bis 5 weist der Analysator 100 ein Probenlager 920, ein erstes Reagenzienlager 950a und ein zweites
Reagenzienlager 950b auf. Die Lagerbereiche können ganz oder teilweise gekühlt sein.
Zur Beschickung des Analysators 100 mit Probenmaterial werden Gefäße 921 mit Analysenproben manuell oder mittels einer Robotik in vorbestimmte Positionen in das Probenlager 920 eingebracht. Die für die einzelnen Analysenproben
gewünschten Analysen werden in die Steuerung des Analysators 100 eingegeben.
Zur Beschickung des Analysators mit Reagenzien werden Reagenziengefäße 951a, 951b mit Reagenzien für die Analyse unterschiedlicher Analyte manuell oder mittels einer Robotik in die beiden Reagenzienlager 950a, 950b des Analysators 100 in vorbestimmte Positionen eingebracht.
In die Proben- bzw. Reagenzienlager können auch Gefäße mit Kalibrierflüssigkeiten und Vergleichsproben eingebracht werden.
In der dargestellten Ausführungsvariante weist der Analysator gemäß Fig. 3 bis 5 zwei unabhängig voneinander in x-Richtung verfahrbare Pipettoren 300a, 300b auf, die - unter Ausnahme derselben Küvette - völlig unabhängig voneinander und bei frei wählbarer Reihenfolge auf einzelne Küvetten 201 des Küvettenarrays 200 zugreifen können.
Die beiden Pipettoren 300a, 300b gemäß Fig. 6a weisen jeweils einen vertikalen Turm 303a, 303b, sowie einen horizontal in y-Richtung ausgerichteten Arm 304a, 304b auf, sodass eine im Wesentlichen L-förmige Trägerstruktur (Pipettor 300a) für die beiden Pipettiermodule 301al, 301a2 bzw. T-förmige Trägerstruktur (Pipettor 300b) für die beiden Pipettiermodule 301bl, 301b2 ausgebildet wird, die entlang der Schiene lila bzw. 111b in x-Richtung verfahrbar ist. Jeder Pipettor weist somit zwei unabhängig voneinander, parallel zueinander in y-Richtung verfahrbare
Pipettiermodule 301al, 301a2 bzw. 301bl, 301b2 mit deren Kanülen bzw.
Hohlnadeln 307 auf. Die Pipettiermodule 301al, 301a2 bzw. 301bl, 301b2 sind mittels einer in y-Richtung verfahrbaren Aufnahme 305 links und rechts des Arms 304a bzw. 304b befestigt und können dadurch ungehindert aneinander
vorbeifahren. Jede Aufnahme 305 weist einen nach unten ragenden
Schienenabschnitt 306 auf, an welchem die Hohlnadel 307 in z-Richtung in die Küvetten 201 des Küvettenarrays 200 abgesenkt werden kann.
Die einzelnen Pipettiermodule 301al, 301a2 bzw. 301bl, 301b2 weisen jeweils einen Nadelhalter 308 mit einem in Richtung des Küvettenarrays 200 auskragenden Bereich auf, der die Hohlnadel 307 trägt. Dadurch bleibt selbst bei einer fluchtend auf die Küvette 201 ausgerichteten bzw. abgesenkten Hohlnadel 307 des
Pipettiermoduls 301b2 genügend Freiraum für den L-förmigen Pipettor 300a um am T-förmigen Pipettor 300b vorbeifahren zu können (siehe Fig. 4).
Im dargestellten Beispiel kann somit der Pipettor 300b bzw. dessen beide
Pipettiermodule 301bl, 301b2 nur auf die Probengefäße 921 im Probenlager 920 und auf die Reagenziengefäße 951b im Reagenzienlager 950b zugreifen,
wohingegen der Pipettor 300a bzw. seine Pipettiermodule 301al 301a2 nur Zugriff auf die im Reagenzienlager 950a angeordneten Reagenziengefäße 951a hat. Alle Pipettiermodule 301al, 301a2 bzw. 301bl, 301b2 können bis zur Ebene des Küvettenarrays 200 verfahren und in die einzelnen Küvetten 201 abgesenkt werden.
Eine wesentliche Erhöhung des Probendurchsatzes kann dadurch erzielt werden, dass die Nadelwascheinheiten 700al, 700a2 bzw. 700bl, 700b2 am Pipettor 300a bzw. 300b angeordnet und mit diesem verfahrbar ausgeführt sind. In der
dargestellten Ausführungsvariante weist jedes Pipettiermodul 301al, 301a2,
301bl, 301b2 eine eigene Nadelwascheinheit 700al, 700a2, 700bl, 700b2 auf, die beispielsweise jeweils am vertikalen Turm 303a bzw. 303b des Pipettors 300a bzw. 300b angeordnet sein kann. Es kann somit jeweils eine der Hohlnadeln 307 der Pipettiermodule 301al bzw. 301bl in der zugeordneten Nadelwascheinheit 700al bzw. 700bl gewaschen werden, während die jeweils andere Hohlnadel 307 in eine Küvette 201 eintaucht (siehe Fig. 6a).
Es sind auch einfache Ausführungsvarianten des Analysators denkbar, die nur einen Pipettor aufweisen. Dieser kann entweder als L-förmiger Pipettor 300a seitlich an einem Proben- oder Reagenzienlager verfahrbar ausgeführt sein und nur ein verfahrbares Pipettiermodul 301al aufweisen oder auch eine T-förmige
Trägerstruktur aufweisen und zwischen einem Proben- und einem Reagenzienlager verfahrbar ausgeführt sein. Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsvariante der Erfindung kann ein einzelner Pipettor 300 eine in x-Richtung verfahrbare Basisstruktur 340 aufweisen, an der zwei parallel ausgerichtete, horizontal in y-Richtung ragende Balken 341, 342 befestigt sind, an deren einander zugewandten Längsseiten jeweils unabhängig aneinander vorbei verfahrbare Pipettiermodule 3011, 3012 angeordnet sind, wobei jedes Pipettiermodul 3011, 3012 zumindest eine, in die einzelnen Küvetten 201 absenkbare Hohlnadel 307 aufweist.
Eine derartige Variante wird in einer Pipettiervorrichtung gemäß Fig. 6b näher erläutert. Der in x-Richtung beweglichen Pipettor 300 weist an einem horizontal auskragenden Arm 304 - entlang einer auf die x-Richtung im Wesentlichen normal stehenden y-Richtung - zwei Pipettiermodule 3011, 3012 auf. An einer in x- Richtung verfahrbaren Basisstruktur 340 sind zwei parallel ausgerichtete, horizontal in y-Richtung ragende Balken 341, 342 befestigt, an deren einander zugewandten Längsseiten die beiden unabhängig aneinander vorbei verfahrbaren Pipettiermodule 3011, 3012 angeordnet sind, wobei jedes der Pipettiermodule 3011, 3012
zumindest eine, in die einzelnen Gefäße 921, 951a, 951b, 201 absenkbare
Hohlnadel 307 aufweist. Die beiden Pipettiermodule 3011, 3012 werden über hier nicht dargestellte Linearantriebe (z.B. Zahnriemenantriebe) in y-Richtung bewegt.
Die beiden Balken 341, 342 des Pipettors 300 können an der Stirnseite des Arms 304 durch einen Verbindungssteg 351 zu einer im Wesentlichen rechteckigen Rahmenstruktur 343 verbunden sein, um den Pipettor gegen Verformungen in x- Richtung zu versteifen. Die entstehende Rahmenstruktur kann noch starrer ausgeführt werden, wenn an deren Innenseite Versteifungselemente 349 jeweils am Kreuzungspunkt zwischen dem Balken 341 oder 342 und dem Verbindungssteg 351 oder der Basisstruktur 340 (nicht dargestellt) vorgesehen sind.
Als Materialien für den Arm 304 und die Basisstruktur 340 besonders geeignet sind zugfeste Leichtmetalllegierungen oder Faserverbundwerkstoffe. Der Pipettor 300 bestehend aus den erfindungsgemäßen Strukturmerkmalen kann sowohl ein- als auch mehrteilig gefertigt sein.
Der Arm 304 ist über die - beispielsweise trapezförmig ausgeformte - Basisstruktur 340 an einer horizontalen Laufschiene 111 aufgehängt, die ein Verfahren des Pipettors 300 in einer als x-Richtung definierten Längsseite der Arbeitsfläche 114 eines Proben- und Reagenziendecks 930 ermöglicht. Der Arm 304 ist in der in Fig. 3b dargestellten Variante über einen Linearantrieb bewegbar, beispielsweise einem Zahnriemenantrieb (nicht dargestellt), der mit einem Servomotor 347 verbunden ist. Die Laufschiene 111 ist an einer massiven, vertikal ausgerichteten Rückplatte 348 verankert, die sowohl als Gegenmasse bei der Beschleunigung und beim
Abbremsen des Pipettors 300, als auch zur Kühlung der Laufschiene 111 geeignet ist. In einer typischen erfindungsgemäßen Ausführung kann die Rückplatte 348 aus Aluminium gefertigt sein, und eine Masse von 20 kg, das Maschinengestell (nicht im Detail dargestellt) unter der Arbeitsfläche 114 eine Masse von >300 kg aufweisen. Für die Nachführung von Fluidikleitungen und allfälliger elektrischer Versorgungs- und Signalleitungen in y-Richtung weisen die auf der Innenseite der Balken 341,
342 verfahrbaren beiden Pipettiermodule 3011 und 3012 an der jeweiligen Balken- Oberseite abrollbare Energieketten 3111, 3112 auf. Für die Nachführung der Leitungen in x-Richtung ist für diese Zwecke eine auf der Laufschiene 111
abrollbare Energiekette 310 vorgesehen.
Der Pipettor 300 der Pipettiervorrichtung weist eine mit dem Pipettor 300
verfahrbare Nadelwascheinheit 700 zum Waschen der jeweils zwei Hohlnadeln 307 der beiden Pipettiermodule 3011 und 3012 auf.
Die Nadelwascheinheit 700 wird hierbei an einer hängenden Trägerstruktur 344 auf dem Pipettor 300 mitgeführt, wobei ein Aktuator, beispielsweise in Form eines in x- Richtung wirkenden Spindelantriebs einen Wechsel der Position der
Nadelwascheinheit 700 auf der Trägerstruktur 344 ermöglicht, sodass die
Hohlnadeln 307 der beiden in y-Richtung verfahrbaren Pipettiermodule 3011 und 3012 mit einer einzelnen Nadelwascheinheit 700 gewaschen werden können. Ferner kann ein Tausch der x-Position der Nadelwascheinheit 700 auch durch Aufhängung an einem horizontal schwenkbaren Ausleger eines Drehaktuators (nicht dargestellt) vorgesehen sein. Die Trägerstruktur 344 ist kann beispielsweise starr mit dem Arm 304 oder mit der Basisstruktur 340 verbunden sein.
Für die Nachführung von Fluidikleitungen und allfälliger elektrischer Versorgungs- und Signalleitungen der Nadelwascheinheit 700 in x-Richtung kann eine separate Energiekette 312 vorgesehen sein. Es ist jedoch auch möglich, diese Leitungen in der abrollbaren Energiekette 310 des Pipettors 300 mitzuführen.
Gemäß einer Ausführungsvariante kann auch für jedes der beiden Pipettiermodule 3011 und 3012 jeweils eine eigene, fix einem der Pipettiermodule 3011 oder 3012 zugeordnete Nadelwascheinheit 700 vorgesehen sein.
Gemäß einer weiteren, vorteilhaften Ausführungsvariante kann eine einzige
Nadelwascheinheit 700 auf der Trägerstruktur 344 genau in der Mitte zwischen den zu waschenden Hohlnadeln 307 der beiden Pipettiermodule 3011 und 3012 fix angeordnet sein, wobei die Öffnung der Nadelwascheinheit 700 beispielsweise als Langloch ausgeführt sein kann, sodass die in geringem x-Abstand gegenüberliegend auf der Innenseite der Balken 341,342 verfahrbaren Hohlnadeln 307 der
Pipettiermodule 3011 und 3012 nacheinander, oder sogar gleichzeitig in die
Öffnung der Nadelwascheinheit 700 abgesenkt werden können. In vorteilhafter Weise kann bei dieser Variante ein Aktuator für das Verschieben oder
Verschwenken der Nadelwascheinheit entfallen.
Dabei ist es von Vorteil, dass mit Hilfe der Rahmenstruktur die Hohlnadeln 307 der beiden aneinander vorbei verfahrbaren Pipettiermodule 3011, 3012 bei deren Passage einen Minimalabstand in x-Richtung von nur 2 bis 16 mm, vorzugsweise 2 bis 4 mm, zueinander aufweisen. Der Pipettor 300 gemäß Fig. 6b kann in vorteilhafter Weise auf der Außenseite zumindest eines der Balken 341, 342 eine in y-Richtung verfahrbare Aufnahme 305 zur Befestigung eines Arbeitsmoduls (nicht dargestellt) aufweisen. Das
Arbeitsmodul kann einen Greifer zum Transfer bzw. zum Austausch von Gefäßen (beispielsweise Küvetten) umfassen. Die Bewegung des Arbeitsmoduls kann z.B. mit der Bewegung eines auf der gegenüberliegenden Seite des entsprechenden Balkens 341,342 verfahrenden Pipettiermoduls 3011 oder 3012 über einen entsprechenden Mitnahmemechanismus gekoppelt sein. Das Arbeitsmodul kann hierbei wahlweise an der Aufnahme 305 fixiert sein, oder auf einem (hier nicht dargestellten) seitlichen Fortsatz eines der Pipettiermodule 3011 oder 3012 mitbewegt werden. Die Versorgungsleitungen des Greifers können dann sehr einfach auf einem der beiden Energieketten 3111 oder 3112 gemeinsam mit den Versorgungsleitungen des benachbarten Pipettiermoduls 3011 oder 3012 mitgeführt werden.
Der Greifer des Arbeitsmoduls kann für den Transfer von Küvetten von einem Küvettenlager zu einer optischen Messeinheit 500 oder zu einem Küvetten- Entsorgungsbehälter (nicht dargestellt) dienen.
Die im Folgenden beschriebene, stationäre optischen Messeinheit 500 des
Analysators gemäß Fig. 3 bis 5 dient zur Gewinnung von Messsignalen von flüssigen Medien, die in aneinander gereihten Küvetten 201 eines stationären (d.h.
feststehenden) Küvettenarrays 200 aufgenommen sind und weist gemäß Fig. 7a und Fig. 7b folgende Grundelemente auf:
• eine Lichtbereitstellungseinheit 540 zur Abgabe einer Eintrittsstrahlung in die Küvetten 201 des Küvettenarrays 200, wobei die Lichtbereitstellungseinheit 540 mehrere im UV/VIS/NIR-Wellenlängenbereich spektral unterschiedlich
emittierende LED-Lichtquellen 541 aufweist, sowie
• eine Detektionseinheit 550 zur Erfassung einer aus den Küvetten 201 des
Küvettenarrays 200 austretenden Messstrahlung und Umwandlung der
Messstrahlung in ein elektrisches Messsignal, wobei die Detektionseinheit 550 so ausgelegt ist, dass jeder Küvette 201 des Küvettenarrays 200 zumindest eine Fotodiode 551 fix und stationär zugeordnet ist.
Die optischen Messeinheit 500 weist zumindest eine stationäre
Lichtverteilereinrichtung 542 auf, die das Licht der einzelnen LED-Lichtquellen 541 auf die einzelnen Küvetten 201 des stationären Küvettenarrays 200 verteilt.
Die Lichtverteilereinrichtung 542 weist einen von Wänden gebildeten Hohlraum auf, dessen innere Flächen 543, 544, 545 sowie die Rückwand und die beiden
Stirnflächen zumindest teilweise verspiegelt und/oder diffus reflektierend
ausgeführt sind. Die Lichtverteilereinrichtung 542 weist für jede LED-Lichtquelle 541 in der Bodenfläche 545 eine Eintrittsöffnung 546 zur Einspeisung des Lichts in den Hohlraum auf und verfügt für jede Küvette 201 des Küvettenarrays 200 über eine Austrittsöffnung 547 zur Einspeisung des Lichts in die Küvette 201.
Erfindungsgemäß ist die den Eintrittsöffnungen 546 der LED-Lichtquellen 541 gegenüberliegende, innere Fläche 544 an der Deckfläche der
Lichtverteilereinrichtung 542 gewellt und reflektierend ausgeführt, wobei die Wellen der gewellten Innenfläche 544 bevorzugt normal zur Längserstreckung der
Lichtverteilereinrichtung 542 ausgerichtet sind, um das von den einzelnen LED- Lichtquellen 541 eintretende Licht in Längsrichtung der Lichtverteilereinrichtung 542 optimal zu verteilen (siehe Fig. 8b).
Um eine möglichst homogene Beaufschlagung der Küvetten 201 mit der
Messstrahlung zu gewährleisten, ist die den Austrittsöffnungen 547 zu den
Küvetten 201 gegenüberliegende, obere Teil der inneren Fläche 543 der
Lichtverteilereinrichtung 542 diffus reflektierend ausgeführt (siehe Fig. 8a). Als Material zur Beschichtung der inneren Fläche 543 im Sichtbereich ausgehend vom Eintrittsfenster 202 der Küvette 201 eignet sich beispielsweise Bariumsulfat
(BaS04).
Zumindest einzelne LED-Lichtquellen 541 der Lichtbereitstellungseinheit 540 zur Verbesserung der spektralen Charakteristik und zur Einspeisung des Lichts in die Lichtverteilereinrichtung 542 weisen optische Elemente zur Kollimation und ausgangsseitig ein schmalbandiges Filter auf.
Wie in Fig. 7a und im Detail in Fig. 8a dargestellt, kann die LED-Lichtquelle 541 eine LED 548, angeordnet in einer TIR-Linse 549, einen Röhrenkörper 552 zur Eliminierung nicht-paralleler Strahlanteile der LED, sowie eintrittsseitig in die Lichtverteilereinrichtung 542 ein schmalbandiges Filter, vorzugsweise ein
Interferenzfilter 553, aufweisen.
Dabei kann der Röhrenkörper 552 parallel zur Längsachse der LED-Lichtquelle 541 verlaufende, längliche Durchgangsöffnungen 570 aufweisen, deren Wände 571 aus einem Licht absorbierenden Material bestehen oder mit einem derartigen Material beschichtet sind (siehe Detaildarstellung gemäß Fig. 8c). Es gelangen somit - innerhalb einer gewissen Toleranz - nur parallel ausgerichtete Strahlen auf das Interferenzfilter 553, da abweichende Strahlen vom Röhrenkörper 552 absorbiert werden.
Eine bevorzugte Ausführungsvariante der LED-Lichtquellen 541, die an der
Bodenfläche 545 der Lichtverteilereinrichtung 542 angeordnet sind, ist in den Schnittdarstellungen gemäß Fig. 8e und 8f dargestellt. Bei dieser Variante ist eingangsseitig eines Interferenzfilters 553 eine Sammellinse 590 angeordnet, die das von einer LED 548 emittierte Licht für den Eintritt in das Interferenzfilter 553 parallel ausrichtet, wobei ausgangsseitig des Interferenzfilters 553 eine vorzugsweise asphärische Streulinse 591 zur Auffächerung der in die
Lichtverteilereinrichtung 542 eintretenden Strahlung angeordnet sein kann.
Bevorzugt werden die Lichtstrahlen soweit aufgefächert (siehe Randstrahlen Si, S2 in Fig. 8f), dass die inneren Oberflächen der Lichtverteilereinrichtung 542 möglichst homogen ausgeleuchtet werden. Besonders bevorzugt wird bei einer rechteckig ausgestalteten Lichtverteilereinrichtung 542 gemäß Fig. 8e, 8f die der Bodenfläche 545 gegenüberliegende, Fläche 544 möglichst großflächig ausleuchtet, während die seitliche Fläche 543 nicht direkt belichtet wird. Bei einer symmetrisch ausgebildeten Streulinse 591 treten die Lichtstrahlen kegelförmig aus, wodurch die der LED- Lichtquelle 541 direkt gegenüberliegende Fläche 544 der Lichtverteilereinrichtung im Wesentlichen kreisförmig belichtet wird (siehe Fig. 8f, zweite LED-Lichtquelle von links, Randstrahlen S3, S4). Um in allen Austrittsfenstern 547 eine möglichst einheitliche Lichtmenge einer jeden LED-Lichtquelle 541 der
Lichtverteilereinrichtung 542 austreten zu lassen, ist eine möglichst homogene Ausleuchtung der gesamten Fläche 544 mit Hilfe einer asphärischen Streulinse 591 von Vorteil (siehe Fig. 8f, erste LED-Lichtquelle von links, Randstrahlen Si, S2). Die LED-Lichtquelle 541 ganz rechts in der Abbildung gemäß Fig. 8f weist keine
Streulinse auf, sodass in diesem Fall ein parallel ausgerichtetes Strahlenbündel in die Lichtverteilereinrichtung 542 eintritt. Dabei ist es von Vorteil, wenn die direkt gegenüberliegende Fläche 544 zur besseren Lichtverteilung gewellt und ggf.
verspiegelt ausgeführt ist.
Für eine optimale Strahlführung zwischen der Lichtverteilereinrichtung 542 und den einzelnen Küvetten 201 einerseits und zwischen den Küvetten 201 und den
Fotodioden 551 der Detektionseinheit 550 andererseits sind erfindungsgemäß eingangsseitig des Eintrittsfenster 202 und ausgangsseitig des Austrittsfensters 203 jeder Küvette 201 kanalartige Durchführungen 578 in der Wand der
Küvettenaufnahme 579 angeordnet, die Einbauten oder Modifikationen aufweisen, die zur Elimination unerwünschter Strahlungsanteile Ui der aus der
Lichtverteilereinrichtung 542 austretenden Eintrittsstahlung sowie unerwünschter Strahlungsanteile U2 der aus der Küvette 201 austretenden Messstrahlung dienen.
So kann beispielsweise jede der kanalartigen Durchführungen 578 in der
Küvettenaufnahme 578 gemäß einer in Fig. 8i dargestellten Ausführungsvariante als Kanal 594 mit glatter Oberfläche, mit einem im Verhältnis zur Länge der Bohrung kleineren Durchmesser ausgeführt sein und dadurch die unerwünschten Strahlungsanteile Ui, U2 auf dem Weg zur Fotodiode 551 ausblenden.
In einer bevorzugten Variante kann die kanalartigen Durchführung 578 gemäß Fig. 8h eine Freistellung 593 bzw. einen Hohlraum aufweisen, in welchem sich die unerwünschten Strahlungsanteile Ui, U2 totlaufen. Gemäß einer besonders vorteilhaften Variante können die kanalartigen Durchführungen 578 gemäß Fig. 8g eine gerillte oder gezahnte Struktur 592 aufweisen, an welcher unerwünschte Strahlungsanteile Ui, U2, die eine zu große Winkelabweichung von der Strahlachse aufweisen, geblockt oder absorbiert werden. Diese Variante kann kostengünstig in einem einzigen, sich über alle
Küvettenpositionen erstreckenden Bauteil gefertigt werden, wobei die,
Rillenstruktur 592 mittels Gewindebohrungen realisiert werden kann.
Die Lichtführung bzw. Lichtlenkung in der optischen Messeinheit erfolgt in mehreren Schritten um den Anforderungen gerecht zu werden :
• Im ersten Schritt wird das räumlich breit abgestrahlte Licht der LEDs 548 mit Hilfe von TIR-Linsen 549 oder Parabolspiegeln gesammelt, parallel isiert und in Richtung des Innenraums der Lichtverteilereinrichtung 542 gelenkt.
Alternativ kann gemäß Fig. 3e die LED 548 auch im Brennpunkt der
Sammellinse 590 angeordnet sein, die das Licht der LED 548 möglichst parallel ausrichtet.
• Im (optionalen) zweiten Schritt kann bei Verwendung einer TIR-Linse mit Hilfe des Röhrenkörpers 552 oder anderer röhrenartiger Bauelemente das weitere Fortschreiten nicht ausreichend parallelisierter Anteile des Lichtes verhindert.
• Im dritten Schritt sind optische Bandpassfilter, beispielsweise Interferenzfilter 553 vorgesehen, um ein vorgegebenes, schmalbandiges, monochromatisches Licht zu erhalten. Optional kann dem Interferenzfilter 553 eine Streulinse 591 nachgeschaltet sein, um die aus dem Interferenzfilter 553 austretende
Strahlung entsprechend aufzufächern.
• Im vierten Schritt erfolgt im Innenraum der Lichtverteilereinrichtung 542 die möglichst homogene Verteilung und Lenkung des durch die einzelnen LED- Lichtquellen 541 erzeugten Lichts in die einzelnen Küvetten 201. Dafür ist die im Wesentlichen quaderförmige Lichtverteilereinrichtung 542 derart ausgestaltet, dass den Austrittsöffnungen 547 gegenüberliegend eine diffus reflektierende Fläche 543 angeordnet ist und mit Ausnahme der Eintritts- und Austrittsöffnungen die restlichen Innenflächen diffus reflektierende und/oder spiegelnde Oberflächen aufweisen. Bevorzugt weist die Deckelfläche eine gewellte Struktur 544 auf (siehe Fig. 8b), während die übrigen Innenflächen bevorzugt eben ausgeführt sind, sodass Licht über einen spektralen Bereich von ca. 340 bis 800nm möglichst effektiv gestreut bzw. reflektiert wird. In der Rückwand der Lichtverteilereinrichtung 542 sind die Austrittsöffnungen 547 angeordnet, durch die das Licht direkt zu den Eintrittsfenstern 202 der Küvetten 201 gelangen kann. • Im fünften Schritt wird durch eine Durchführung 578, ggf. unter Zwischenschaltung einer Blende zwischen der Lichtverteilereinrichtung 542 und der Küvette 201 ein in das Innere der Küvette 201 gerichtetes
Strahlenbündel erzeugt.
• Im sechsten Schritt wird die Messstrahlung vom Austrittsfenster 203 der Küvette 201 ggf. unter Zwischenschaltung einer Blende zur Fotodiode 551 der Detektionseinheit 550 gelenkt.
Erfindungsgemäß sind an der Lichtverteilereinrichtung 542 ausgangsseitig von in einer Wand, beispielsweise der Rückwand, der Lichtverteilereinrichtung 542 angeordneten Durchgangsöffnungen oder Lochblenden 576 Monitor- oder
Referenzdetektoren 575 angeordnet, mit welchen Schwankungen der Messstrahlung jederzeit erfasst werden können. Es kann jeder Küvette 201 eine Lochblende 576 samt Referenzdetektor 575 zugeordnet sein. Falls jeder Küvette 201 eine
Referenzfotodiode zugeordnet ist, befinden sich diese vorzugsweise an den
Austrittsöffnungen 547 der Lichtverteilereinrichtung 542. Es ist auch möglich in der Lichtverteilereinrichtung 542 nur zwei oder drei Lochblenden 576 samt
Referenzdetektoren 576 vorzusehen.
Wie in den Fig. 7a/b dargestellt, kann das stationäre Küvettenarray 200
segmentiert bzw. in mehrere Abschnitte unterteilt sein, wobei jedem Segment 210, eine separate Lichtverteilereinrichtung 540, fix zugeordnet ist.
Jedem Segment 210 ist eine gemeinsame, über die gesamte Länge des Segments verlaufende Lichtverteilereinrichtung 542 zugeordnet, welche über mehr als 20 Einbaupositionen für LED-Lichtquellen 541 für bis zu beispielsweise 16 optische Kanäle mit Licht unterschiedlicher Wellenlänge (lΐ bis l16) verfügt. Die einzelnen LEDs der LED-Lichtquellen 541 können bevorzugt in Form eines LED-Arrays auf einer gemeinsamen Leiterplatte 582, beispielsweise aus Aluminium, angeordnet sein. Benachbarte Einbaupositionen können zur Erhöhung der Intensität mit LED- Lichtquellen gleicher Wellenläge bestückt sein. Im Bereich des vorderen, der Lichtverteilereinrichtung 542 benachbarten Eintrittsfensters 202 jeder Küvette 201 besitzt die Lichtverteilereinrichtung 542 eine kreisrunde Öffnung, die sogenannte Austrittsöffnung 547, durch welche das von den LEDs erzeugte Licht durch das Eintrittsfenster 202 in das Innere der Küvette 201 eingestrahlt wird. Die
Durchführung 578 in der Küvettenaufnahme 579, zwischen der Austrittsöffnung 547 und dem Eintrittsfenster 202 in die Küvette 201 kann gemäß Fig. 8d auch
trichterförmig ausgeführt sein, ggf. Blenden beinhalten.
Die optischen Durchführungen 578 in der Küvettenaufnahme 579 können somit unabhängig voneinander auf beiden Seiten der Ein- 202 und Austrittsfenster 203 der Küvette 201 trichterförmig (Fig. 8d), als Kanal 594 mit glatter Oberfläche (Fig. 8i), mit gerillter oder gezahnter Struktur 592 (Fig. 8g) oder mit im Kanal befindlichem Hohlraum oder Freistellung 593 (Fig. 8h) ausgestaltet sein.
Wie in Fig. 8e dargestellt, können auch unterschiedliche Strukturen (radiale
Freistellung 593 eintrittsseitig der Küvette 201 und Rillenstruktur 592
ausgangsseitig der Küvette 201) zur Eliminierung unerwünschter Streustrahlung in einer Küvettenaufnahme 579 kombiniert werden.
Bevorzugt bestehen die Wände der kanalartigen Durchführungen 578 in der
Küvettenaufnahme 579 aus einem lichtabsorbierenden Material oder sind mit einem solchen beschichtet.
Durch die Verteilung des Lichts innerhalb der Lichtverteilereinrichtung 542 durch multiple Streuungen und Reflexionen an den Innenwänden gelangt das Licht eines jeden optischen Kanals der LED-Lichtquellen 541 durch die kreisrunden
Austrittsöffnungen 547 in das Eintrittsfenster 202 einer jeden, zugeordneten Küvette 201.
Die Messung der Intensität I des durch die Küvetten 201 transmittierten Lichts erfolgt mittels eines stationären Arrays von Fotodioden 551 (zumindest eine
Fotodiode pro Küvette), welche jeweils fix hinter dem hinteren, von der
Lichtverteilereinrichtung 542 abgewandten Austrittsfenster 203 der Küvetten 201 platziert sind.
Optional kann an jeder Küvette 201 eine zweite Fotodiode in einem vom
durchgehenden Strahlengang um beispielsweise 90° verdrehten Winkel zur
Durchführung nephelometrischer Streulichtmessungen angeordnet sein.
Zwecks Gewährleistung einer konstanten Umgebungstemperatur der LED- Lichtquellen 541 wird ein massiver Alu-Block 583 beispielsweise mit Hilfe von Peltier-Bauteilen temperiert (Kühl- und Heizmöglichkeit) an der Leiterplatte 582 der LED-Lichtquellen 541 angebracht.
Die in Fig. 9 schematisch dargestellte Elektronik für die optische Messeinheit 500 besteht aus mehreren Schaltungseinheiten, die auf mehreren Leiterplatten verteilt angeordnet und entsprechend deren Funktion am stationären Küvettenarray 200 (siehe Pfeil) geometrisch platziert sind.
Die Leiterplatte der Sendeeinheit 580 enthält im dargestellten Beispiel 16 parallel aufgebaute Stromquellen 581, die jeweils einer bestimmten Lichtquelle (LED 548) mit einer bestimmten Wellenlänge zugeordnet sind. Die Stromquellen 581 können von einem Optik-Kontroller (584) in der Stromstärke und in der Pulslänge geregelt werden, sodass ein gewünschter Stromimpuls in Länge und Stärke für den
Lichtimpuls eingestellt werden kann. Auch die LED-Versorgungsspannung kann für jeden LED-Kanal individuell geregelt werden. Die Platine der Sendeeinheit 580 wird zwecks Thermostatisierung mit einem Alu-Block 583 samt Kühlrippen 577 (siehe Fig. 7a) verschraubt und mittels Peltier Elementen auf eine einstellbare
Temperatur, beispielsweise zwischen 29°C und 41°C, geregelt. Die thermische Drift der Stromquellen 581 kann dadurch auf ein Minimum reduziert werden. Die in den Stromquellen 581 anfallende Verlustleistung wird durch die zeitlich
aufeinanderfolgende Ansteuerung vergleichmäßigt. Es wird immer nur eine
Stromquelle 581 pro Zeiteinheit aktiviert, somit wird auch immer nur Licht mit einer bestimmten, vorgegebenen Wellenlänge erzeugt.
Die eigentlichen Lichtquellen werden auf einer separaten, gekühlten Alu-Leiterplatte 582 mittels 16 selektierten LEDs 548 mit den gewünschten 16 Wellenlängen realisiert. Die Alu-Leiterplatte 582 wird wegen der besseren thermischen
Ankopplung der LEDs verwendet, mit dem Alu-Block 583 verschraubt und somit auch auf konstanter Temperatur (z.B. +37°C) betrieben. Die LEDs haben trotz unterschiedlicher Pulslängen konstante mittlere Temperatur und erzeugen damit einen geringen spektralen Shift.
Die Alu-Leiterplatte bzw. Platine 582 mit den LEDs ist direkt an der
Lichtverteilereinrichtung 542 (siehe Fig. 7a) angeordnet, um bestmögliche
Lichteinkopplung in die Lichtverteilereinrichtung 542 zu garantieren. Das Licht der LEDs 548 wird über TIR Linsen 549 und Röhrenkörper 552 zunächst parallel ausgerichtet, dann über optische Filter 553 spektral gefiltert und anschließend im Inneren der Lichtverteilereinrichtung 542 soweit gleichmäßig diffus verteilt, sodass das Licht auf 16 nebeneinanderliegenden Austrittsöffnungen 547 zu den 16
Küvetten 201 des stationären Küvettenarrays (siehe Pfeil 200 in Fig. 9)
ausgekoppelt werden kann.
Eine weitere Leiterplatte 585 ist mit bis zu 16 Monitor- oder Referenzfotodioden 575 ausgestattet, die das von den LEDs 548 erzeugte Licht vor der Passage der jeweiligen Küvette erfassen. Es können aber auch nur zwei globale Monitor bzw. Referenzfotodioden 575 zum Einsatz kommen. In diesem Fall wird das Licht nicht direkt vor jeder Küvette sondern an mehreren geeigneten Stellen der
Lichtverteilereinrichtung 542 gemessen. Aufgrund der konstanten geometrischen Verhältnisse kann das Licht vor jeder Küvette mit Hilfe eines Geometriefaktors umgerechnet werden.
Ausgangsseitig der Küvetten des Küvettenarrays 200 befindet sich die Leiterplatte 586 der Detektoreinheit 550. Diese Leiterplatte enthält 16 Fotodioden 551 für das aus den Küvetten 201 austretende Durchlicht. Die Detektoreinheit verarbeitet pro Küvette zwei Analogwerte der zwei zugeordneten Fotodioden 551, 575 von
Durchlicht und Monitor- bzw. Referenzlicht. Für die Streulichtmessung
(Nephelometrie) kann von jeder Küvette durch eine seitlich angeordnete Fotodiode ein dritter Analogwert erfasst werden, dessen Signalpfad jedoch aus Gründen der Übersichtlichkeit in Fig. 9 nicht weiter dargestellt ist. Die zwei Signalpfade ausgehend von den Fotodioden 551, 575 werden durch zwei 16: 1 Multiplexer 587, Inverter, Integratoren und ADCs zeitsynchron verarbeitet und in einen digitalen Messwert gewandelt. Die Multiplexer 587 ermöglichen es die beispielsweise 16 Küvettenkanäle auszuwählen und zeitlich nacheinander in konfigurierbarer Reihenfolge umzuschalten.
Falls das stationäre Küvettenarray 200 segmentiert ist, und jedem Segment 210 eine separate Lichtverteilereinrichtung 540 fix zugeordnet ist (siehe Fig. 7a/b) werden strichliert angedeutete, zusätzliche Leiterplatten bei der Sendeeinheit 580, der Leiterplatte für die LEDs 582, der Leiterplatte für die Monitor- bzw.
Referenzdioden 575 und ggf. der Leiterplatte für die Detektoreinheit 586
eingesetzt. Beispielsweise können bei einer Anordnung von 96 Küvetten 201 im stationären Küvettenarray 200 sechs separate Lichtverteilereinrichtungen 540 mit jeweils 16 Austrittsöffnungen zu den fix zugeordneten Küvetten 201 vorgesehen sein.
Die zentrale Leiterplatte 584 für die optische Messeinheit 500 ist mit dem Optik- Kontroller bestückt. Die optische Steuereinheit wird durch eine programmierbare Logik (FPGA) als Statemachine realisiert und kann zeitgleich die Sendeeinheit 580 und die Detektoreinheit 586 bedienen. Für die Erzeugung des korrekten Zeitablaufs werden die einzelnen Lichtmessungen in Licht- und Dunkelmessungen zerlegt und können in einem Konfigurationsspeicher zeilenweise unterschiedlich parametriert werden. Die Statemachine arbeitet diese Konfigurationszeilen der Reihe nach ab, wobei auch Zeilen übersprungen werden können. Die Unterscheidung für Licht- und Dunkelmessung wird durch ein Flag in der Konfigurationszeile definiert, ebenso wie der gewünschte Küvettenkanal und die Lichtquelle. Des Weiteren sind in der Konfigurationszeile die gewünschten Delay Einstellungen, Stromstärke und
Pulslänge enthalten, weiters die Auswahl der Referenz-Fotodiode, der LED- Versorgungsspannung, die Oversampling- und Averaging-Vorgabe sowie die
Periodendauer.
Die Detektoreinheit 586 wird synchronisiert zur Sendeeinheit 580 angesteuert und kann durch globale Parameter mit Mittelung oder Oversampling Einstellungen gesetzt werden. Des Weiteren wird aus der Konfigurationszeile die gewünschte Integrationszeit ausgelesen, mit der das Lichtsignal integriert werden soll. Ebenso können hier mittels globaler Parameter die Delayzeit für den Integrator und die Integrationssteilheit gewählt werden, sodass man damit die Einschwingzeiten des Messsignals und die Integrationsgeschwindigkeit umschalten kann.
Der analoge Messwert wird somit aus der entsprechenden Fotodiode 551 mit Transimpedanzverstärker über den Multiplexer 587 selektiert und mittels Inverter und Integrator und optionalem logarithmischen Verstärker gemessen und mit einem hochauflösenden ADC Messungen mit bzw. ohne Oversampling digitalisiert. Letztlich werden - falls auch eine Streulichtmessung erfolgt - drei Analogmesswerte (Durchlicht, Monitor- bzw. Referenzlicht, Streulicht) zeitgleich mit drei ADCs digitalisiert und als Rohmesswerte im internen Speicher zeilenweise abgelegt. Wesentlich ist, dass die Messung von Durchlicht und Monitor- bzw.
Referenzlicht sowie ggf. Streulicht zeitgleich erfolgt.
Der interne Speicher enthält alle Rohdaten und wird vom Auswerteprozessor mittels Software zyklisch ausgelesen und durch einen Umrechnungsalgorithmus in einen endgültigen Messwert umgerechnet. Die Umrechnung berücksichtigt Dunkelwert und Lichtwert und auch die Io Messung und Ii Messung vor und nach Hinzumischen der Reagenzien. Auch die zeitliche Veränderung der Messwerte kann durch aufeinanderfolgende Messungen erfasst werden. Wesentlich ist, dass die Messungen periodisch erfolgen und entsprechend der eingestellten Periodendauer einen wiederholbaren Messzyklus ergeben.
Die berechneten Daten werden pro Küvette in definierte Datenpakete verpackt und mittels lokaler Ethernet Schnittstelle an den Hauptrechner 588 übermittelt. Durch diese Datenreduktion ist es möglich alle Küvetten des Küvettenarrays 200 der optischen Messeinheit 500 zu bearbeiten und an den Hauptrechner 588 zu übergeben.
Im Messverfahren ist die Messung von I bzw. Io in rascher Abfolge für jede Küvette mit einer hohen Abtastfrequenz (>lHz) möglich. Dabei gibt es verschiedene
Möglichkeiten die multiplen LED-Lichtquellen 541 und Fotodioden 551 der
Detektionseinheit 500 anzusteuern bzw. auszulesen.
Das periodische Ansteuerungssignal der einzelnen LED-Lichtquellen 541 wird bezüglich Puls- und Integrationsdauer sowie der verwendeten Stromhöhe für jede Kombination aus Küvette und Wellenlänge für den verwendeten Messmodus festgelegt und während des Betriebs nicht verändert.
Im dargelegten Beispiel erfolgt die Ansteuerung von 16 LED-Lichtquellen 541 über 16 separate Stromquellen 581 und deren Umgebungshardware. Die Belichtung jeder Küvette mit jedem spektralen Kanal der LED-Lichtquellen 581 sowie die dabei verwendeten Integrationszeiten werden einzeln definiert (16 x 16 Kombinationen). Die einzelnen LEDs emittieren (bzw. in einzelnen Positionen zur Erhöhung der Intensität auch mehrere LEDs) im Zuge eines Messzyklus in sequentieller
Reihenfolge jeweils einen Lichtpuls, der im Inneren der Lichtverteilereinrichtung 542 an den Innenwänden mehrfach reflektiert wird und schließlich durch die 16 Austrittsöffnungen 547 zu den 16 zugeordneten Küvetten 201 gelangt (siehe Fig. 8a).
Es sind verschiedene Messmodi vorgesehen : Modus 1 : Detektion des dynamischen LED-Blitzsignals mit konstanter
Integrationszeit und variabler Stromstärke sowie Pulsdauer (256 Blitze)
Modus 2: Detektion des statischen LED-Signals mit variabler Integrationszeit (256
LED-Ansteuerungen) und variabler Stromstärke
Modus 3: Detektion des statischen LED-Signals mit variabler Integrationszeit (16
LED- Ansteuerungen)
Die Messung erfolgt für jede Kombination aus Küvette und Wellenlänge einzeln, wobei bei den Modi 1 und 2 für jeden Messpunkt ein Lichtpuls erzeugt wird.
Wie in Fig. 10a dargestellt, werden in den Modi 1 und 2 die spektralen Kanäle (lΐ ... l16) der einzelnen LED-Lichtquellen 581 in fester Reihenfolge aktiviert und deaktiviert. Die resultierenden Lichtblitze werden von der durch den Multiplexer 587 angewählten Fotodiode 551 detektiert und vermessen. Nach dem Durchlauf aller spektralen Kanäle wird auf die Sensorik von der Küvettenposition Kl auf die
Küvettenposition K2 umgeschaltet und die hierfür benötigten Lichtblitze in
derselben Reihenfolge erzeugt. Nach einem kompletten Durchlauf aller 16
Küvettenpositionen (also 16 x 16 Lichtblitzen) ist ein Sampling abgeschlossen und das nächste kann initiiert werden. Durch diesen Ablauf können bis zu vier
Samplings pro Sekunde realisiert werden. In den Modi 1 und 2 werden abwechselnd Dunkel- und Lichtmessungen hintereinander ausgeführt, sodass in Summe 512 Einzelmessungen pro Sampling durchgeführt werden.
Das Messverfahren gemäß Modi 1 und 2 zeichnet sich somit dadurch aus, dass die spektralen Kanäle AI ... lh der einzelnen LED-Lichtquellen 581 in einer
vorgegebenen Reihenfolge aktiviert und deaktiviert werden, wobei jeweils die in einer ersten Küvettenposition Kl angeordnete Fotodiode 551 detektiert wird, sowie dass nach dem Durchlauf aller spektralen Kanäle in der ersten Küvettenposition Kl auf die nächste Küvettenposition K2 umgeschaltet wird. Die Zeitdauer für einen Zyklus in Messmodus loder 2 beträgt > = 0,25 Sekunden.
Im Messmodus 3, schematisch dargestellt in Fig. 10b, werden die LED-Lichtquellen 541 in anderer Reihenfolge als im Modus 1 bzw. 2 geschaltet.
Jede LED-Lichtquelle 541 bzw. jeder spektrale Kanal wird im Zyklus (angedeutet durch die strichpunktierte Linie) nur jeweils einmal eingeschaltet und danach alle 16 Küvetten hintereinander gemessen, wobei zwischen diesen Einzelmessungen keine Dunkelmessung erfolgt. Die erste Küvette Kl wird mit einem Delay
vermessen, sodass die zugeordneten Fotodioden 551 der Detektoreinheit 550 genug Zeit zum Einschwingen haben. Die weiteren Küvetten K2 bis K16 können ohne zusätzliche Einschwingzeit schneller hintereinander gemessen werden. Innerhalb eines Zyklus wird jede LED nur einmal eingeschaltet, wobei jeweils alle 16 Küvetten vermessen werden. Falls eine Dunkelmessung erforderlich ist, wird einmal, beispielsweise am Anfang oder Ende des Zyklus für die Vermessung der 16 Küvetten ein Dunkelwert gemessen.
Bei 16 Wellenlängen bzw. 16 spektralen Kanälen (AI ... L16) und 16
Küvettenpositionen benötigt man 16 x 16 Lichtmessungen. Addiert man die 16 Dunkelmessungen (einmal pro Zyklus) ergibt das 272 Einzelmessungen. Die
Zeitdauer für einen Zyklus in Messmodus 3 beträgt >= 0,5 Sekunden.
Das Messverfahren gemäß Modus 3 zeichnet sich somit dadurch aus, dass der spektrale Kanal AI der ersten LED-Lichtquellen 581 aktiviert wird, wobei in einer vorgegebenen Reihenfolge die in den Küvettenpositionen Kl ... Km angeordneten Fotodioden 551 detektiert werden, wobei nach dem Durchlauf aller
Küvettenpositionen Kl ... Km der nächste spektrale Kanal L2 der nächsten LED- Lichtquellen 581 aktiviert wird.
Vorteil von Modus 3:
• Modus 3 ist in Summe schneller als die 512 abwechselnd ausgeführten
Dunkel/Lichtmessungen von Modus 1 und Modus 2, weil insgesamt weniger Messungen und weniger Einschwingzeiten für die Fotodioden notwendig sind.
• Die Einschwingzeit der Fotodioden muss nur vor der ersten Lichtmessung der Küvette Kl berücksichtigt werden, die restlichen 15 Küvetten K2 bis K16 können unmittelbar darauf folgen.
• Insgesamt kommt man daher auf deutlich kürzere Abtastzeiten pro Zyklus gegenüber Modus 1 oder 2.
Zur Vermischung der Proben und Reagenzien ist dem gesamten Küvettenarray 200, bevorzugt einzelnen Gruppen von Küvetten 201, eine Mischereinheit zugeordnet.
Die Mischereinheit kann beispielsweise durch eine in Rotation oder Vibration versetzbare Pipettier- bzw. Hohlnadel realisiert werden, die zur Vermischung der Proben und Reagenzien in die jeweiligen Küvetten abgesenkt werden kann. Die Mischereinheit könnte auch durch einen Rührmechanismus entsprechend der eingangs zitierten WO 99/046601 Al realisiert sein.
Die unten näher beschriebene Küvettenwascheinheit kann auch über ein
Rührelement verfügen, das zur Vermischung der Proben und Reagenzien in die jeweiligen Küvetten abgesenkt werden kann.
Die in Fig. 11 dargestellte Küvettenwascheinheit 600 ist über eine Aufnahme 601 entlang der Schiene 112 (siehe Fig. 4) in x-Richtung verfahrbar ausgeführt. Der Kopf 602 der Einheit 600 kann mit Hilfe eines vertikal ausgerichteten Schienenabschnitts 603, der in der Aufnahme 601 geführt ist, in z-Richtung auf und ab bewegt werden, um entweder die Waschkörper 610 oder die Trockenstempel 620 in die Küvetten 201 des Küvettenarrays 200 einzuführen. Über ein
Verstellelement 604, das im Kopf 602 geführt ist und die beispielsweise vier
Trockenstempel 620 sowie Waschkörper 610 trägt, kann durch eine Verschiebung in y-Richtung von der Waschposition in die Trocknungsposition umgeschaltet werden. Einzelne Finger 605, die die Waschkörper 610 und Trockenstempel 620 tragen, können - wie mit Pfeil 691 angedeutet - hochgeschwenkt werden, sodass nur eine oder wenige Küvetten 201 gleichzeitig gewaschen werden.
Fig. 12 zeigt in einer vergrößerten Schnittdarstellung den Aufbau einer mit dem allgemeinen Bezugszeichen 700 gekennzeichnete Nadelwascheinheit, die den im Wesentlichen baugleichen, an unterschiedlichen Positionen in den Fig. 3 bis 5 sowie 6a und 6b dargestellten Nadelwascheinheiten 700, 700al, 700a2, 700bl, 700b2 entspricht, und ein mit dem allgemeinen Bezugszeichen 301 gekennzeichnetes Pipettiermodul samt Hohlnadel 307, das den im Wesentlichen baugleichen, an unterschiedlichen Positionen in den Fig. 3 bis 5 sowie 6a und 6b dargestellten Pipettiermodulen 3011, 3012, 301al, 301a2, 301bl, 301b2 entspricht. Die
Hohlnadel 307 der Pipettiermodule 301, wird durch eine Aufnahmeöffnung 711 im Gehäuse 710 einer Nadelwascheinheit 700 eingeführt, wobei gleichzeitig das Lumen der Hohlnadel 307 mit einer Systemflüssigkeit 712 und die Außenseite der Nadel mit einer über seitliche Reinigungsdüsen 713 aus einer Ringkammer 715
zugeführten Spülflüssigkeit 714 gereinigt werden kann. Zur Innen- und
Außenreinigung der Hohlnadel 307 durch wiederholtes Ansaugen und Ausstößen von Waschlösung aus dem unteren Teil der Nadelwascheinheit 700, kann über einen radialen Einlass 716 Waschlösung vorgelegt werden, welche anschließend über eine Absaugöffnung 717 entleert werden kann.
Fig. 13 zeigt einen vergrößerten Ausschnitt aus dem linearen Küvettenarray 200 des Analysators 100 mit dem teilweise aufgeschnittenen Gehäuse 892 und einer darin angeordneten Küvette 201, welche zur Einstellung einer vorgebbaren
Messtemperatur von einer Heizfolie 891 einer Thermostatisiereinheit 800
kontaktiert wird, deren elektrische Kontaktstifte 893 aus dem Gehäuse 892 austreten. Weitere elektrische Kontaktstifte 894 können für die Kontaktierung eines Temperatursensors vorgesehen sein. Die Küvette 201 weist seitlich in einem bodennahen Bereich, vorzugsweise planparallel zueinander angeordnete
Messfenster, im dargestellten Beispiel Ein- und Austrittsfenster 202, 203
(Austrittsfenster nicht sichtbar) auf, die für die Eintrittsstrahlung und die Austritts- bzw. Messstrahlung der optischen Messeinheit 500 durchlässig sind. Im Bereich der Ein- und Austrittsfenster 202, 203 der Küvette 201 weist das Gehäuse 892 korrespondierende Öffnungen 895 auf. Die einzelnen Kontaktstifte 893, 894 rasten in entsprechende Kontaktöffnungen ein. Am Boden der Gehäuse 892 sind Rastelemente 896 angeformt, die zur Befestigung des Küvettenarrays 200 in einem Trägerelement einrasten.
Fig. 14 zeigt das Fluidikschaltbild eines Pipettiermoduls 301, dessen Hohlnadel 307 über einen mit einer entgasten Flüssigkeit gefüllten Druckübertragungskanal 712 mit einer Präzisionskolbenpumpe 325, vorzugsweise einer von einem Schrittmotor angetriebenen Verdrängerpumpe (Dilutor), verbunden ist. Die Verdrängerpumpe verfügt seitlich über einen zusätzlichen Flüssigkeitsanschluss, der über ein
Magnetventil 326 an eine Bereitstellungseinheit 320 für eine Systemflüssigkeit angeschlossen ist, die über eine Spülpumpe 321 aus einem Vorratsgefäß 322 z.B. entgastes, deionisiertes Wasser fördert, welches über ein Magnetventil 323 nachfüllbar, oder unter Druck setzbar ist.
Zur Detektion von Störungen verfügt der Druckübertragungskanal 712 in der Nähe des Pipettiermoduls 301 über einen weiteren Anschluss zu einem Drucksensor 324, der mit einer hier nicht dargestellten Auswerte- und Kontrolleinheit, beispielsweise zur Detektion von Verstopfungen der Hohlnadel 307, verbunden ist.
Beschreibung eines Pipettiervoraanas
Für den Transfer einer definierten Flüssigkeitsmenge mit dem Pipettiermodul 301 wird dieses zunächst in horizontaler Richtung zu einem ersten Gefäß bewegt, 5 pL Luft (Spacer) in die Spitze der Hohlnadel 307 eingesaugt und die Hohlnadel 307 in Richtung der Flüssigkeitsoberfläche des ersten Gefäßes abgesenkt. Um eine ausreichende, aber nicht zu große Eintauchtiefe der Hohlnadel 307 zu
gewährleisten, wird die Abwärtsbewegung der Hohlnadel 307 in definierter
Eintauchtiefe durch ein Signal einer Flüssigkeitsoberflächen-Detektionsvorrichtung (nicht dargestellt), beispielsweise mit kapazitivem Detektionsprinzip, gestoppt. Zur Aspiration einer definierten Menge an Flüssigkeit mit hoher Genauigkeit im pL Bereich wird nun durch Abwärtsbewegung des Arbeitskolbens der in Fig. 14 dargestellten Verdrängerpumpe (Dilutor) ein Unterdrück in der Hohlnadel 307 des Pipettiermoduls 301 erzeugt, welcher die Aspiration eines entsprechenden
Flüssigkeitsvolumens aus einem ersten Gefäß bewirkt. Die Hohlnadel 301 wird nun samt der aspirierten Flüssigkeit, welche durch eine Trennluftblase (Spacer) von der Systemflüssigkeit getrennt ist, zu einem zweiten Gefäß bewegt, wobei der Prozess nun in umgekehrter Richtung abläuft und die aspirierte Flüssigkeit über die Spitze der Hohlnadel 307 in das zweite Gefäß abgegeben wird. Zumindest zwischen zwei Pipettiervorgängen mit unterschiedlichen zu pipettierenden Flüssigkeiten erfolgt stets eine Innen- und Außenreinigung der Hohlnadel 301 in einer Nadelwascheinheit 700 (siehe Fig. 12).
Fig. 15 zeigt das Fluidikschaltbild einer Nadelwascheinheit 700 gemäß Fig. 12 mit darin abgesenkter Hohlnadel 307 des Pipettiermoduls 301. Das Gehäuse 710 der Nadelwascheinheit verfügt im oberen Bereich über eine konzentrisch umlaufende Ringkammer 715, die als Medienzuführung für mehrere innenliegende, konzentrisch ausgerichtete Reinigungsdüsen 713 fungiert, und die jeweils über Magnetventile mit einer Bereitstellungseinheit 719 für eine Spülflüssigkeit (beispielsweise deionisiertes Wasser), und eine Bereitstellungseinheit 727 für Trocken luft verbunden ist.
Ein in der Mitte der Höhe des Gehäuses 710 der Nadelwascheinheit 700 radial angeordneter Einlass 716 ist ebenfalls mit einem Magnetventil verbunden, und dient ausschließlich der Zufuhr von tensidhaltiger Waschlösung aus einer
Bereitstellungseinheit 723.
Die Bereitstellungseinheiten 719 für eine Spülflüssigkeit und 723 für eine
Waschlösung verfügen jeweils über eine Pumpe 720, 724, die eine tensidhaltige Waschlösung bzw. Spülflüssigkeit aus den jeweiligen Vorratsbehältern 721, 725 fördern, die jeweils über ein Magnetventil 722, 726 nachfüllbar, oder unter Druck setzbar sind. Die Bereitstellungseinheit 727 für Luft weist eine Luftpumpe 728 zur Bereitstellung komprimierter Luft und ggf. eine Trocknungsvorlage (nicht
dargestellt) auf.
Die am Boden der Nadelwascheinheit 700 befindliche Absaugöffnung 717 ist über ein Magnetventil 718 mit der unter Unterdrück stehenden Abwassersammeleinheit 729 verbunden, welche im Wesentlichen aus einem Sammelbehälter 730 besteht, der im Gasraum über der Flüssigkeit über einen Anschluss zu einer Vakuumpumpe 731 verfügt, die über ein Magnetventil mit dem Sammelbehälter 730 verbunden ist. Die gesammelten Abwässer können über ein Magnetventil 732 am Boden des Sammelbehälters 730 abgeführt werden und einer weiteren Abwasserbehandlung zugeführt werden.
Beschreibung eines Nadelwaschvoraanas
In einem typischen Waschprozess der Hohlnadel 307 des Pipettiermoduls 301 wird diese zunächst horizontal zur Nadelwascheinheit 700 bewegt und in die untere Halteposition der Waschkammer abgesenkt. Alle bei der Reinigung der Hohlnadel 307 anfallenden Abwässer werden über die am Boden befindliche Absaugöffnung 717 abgesaugt, gesammelt, und gegebenenfalls nachbehandelt. Anschließend werden über die in Fig. 14 dargestellte Präzisionskolbenpumpe 325 der Hohlnadel 307 zunächst in und an der Nadelspitze befindliche Restmengen der zuletzt pipettierten Flüssigkeit entleert und abgesaugt. Schließlich wird die abgesenkte Hohlnadel 307 von hinten mittels der in Fig. 14 dargestellten Bereitstellungseinheit 320 für Systemflüssigkeit gespült.
In einem nächsten Schritt wird (bei geschlossenem Magnetventil 718 an der
Absaugöffnung 717) durch den Einlass 716 im Gehäuse 710 der Nadelwascheinheit 700 ein definiertes Volumen tensidhaltiger Waschlösung eingeleitet, wodurch sich die Kammer im unteren Teil mit einem definierten Pegel an Waschlösung füllt. Die Hohlnadel 307 des Pipettiermoduls 301 wird so weit abgesenkt, dass durch das Eintauchen in die Waschlösung eine Außenbenetzung der Nadel, und durch
Aufsaugen der Waschlösung in das Nadelinnere eine Innenbenetzung der Hohlnadel 307 erfolgen kann. Anschließend wird die aspirierte Waschlösung wieder
ausgestoßen, wobei der Prozess des Aufsaugens und Ausstoßens der Waschlösung mehrfach wiederholt werden kann, um die Reinigungswirkung zu verbessern.
In einem letzten Schritt wird die kontaminierte Waschlösung abgesaugt und das Innere der Hohlnadel 307 mit Systemflüssigkeit (z.B. entgastes, deionisiertes Wasser) gespült, während die Außenseite der Hohlnadel 307 gleichzeitig durch die obenliegenden, konzentrisch angeordneten Reinigungsdüsen 713 mit Spülflüssigkeit aus der Bereitstellungseinheit 719 gespült wird, wobei die Spitze der Hohlnadel 307 von unten nach oben bewegt wird, um die Reinigungswirkung zu verbessern.
Nach Beendigung der simultanen Innen- und Außenspülung wird die Hohlnadel 307 erneut in die untere Halteposition bewegt, die Medienzuführung der
Reinigungsdüsen 713 auf die Bereitstellungseinheit 727 für komprimierte Luft umgeschaltet und die Spitze der Hohlnadel 307 erneut von unten nach oben bewegt, wodurch anhaftende Wassertropfen von der Nadeloberfläche rasch entfernt werden können. Die Hohlnadel 307 kann nun aus der Nadelwascheinheit 700 bewegt werden, und ist nach der Aspiration eines Trennluft-Spacers (5 pL) erneut für eine Pipettierung bereit.
Fig. 16 zeigt das Fluidikschaltbild und den Längsschnitt eines am Verstellelement 604 angelenkten Fingers 605 der Küvettenwaschstation 600 mit einem
Waschkörper 610 und einem Trockenstempel 620 (siehe auch Fig. 9), wobei die Beschreibungen der Bereitstellungseinheiten 630 (Spülflüssigkeit), 634
(Waschlösung) und 638 (Luft), sowie der Abwassersammeleinheit 640 den
Bereitstellungseinheiten 719 (Spülflüssigkeit), 723 (Waschlösung), 727 (Luft) und 729 (Abwasser) der Figurenbeschreibung zu Fig. 13 entnommen werden können, die mit den in Fig. 14 dargestellten Einheiten funktionsgleich, bzw. baugleich sind.
Der Waschkörper 610, sowie der Trockenstempel 620 des Fingers 605 der
Küvettenwaschstation 600 können durch horizontale und vertikale
Translationsbewegungen nacheinander in die zu waschende Küvette 201 eines linearen Küvettenarrays abgesenkt werden, wobei nach dem Absenken in die Küvette 201 jeweils ein umlaufender Spalt von weniger als 1 mm zwischen der Innenseite der Küvette 201 und dem Waschkörper oder Trockenstempel frei bleibt, um eine kontrollierte Strömung der Reinigungsmedien entlang der inneren
Küvettenwandung zu ermöglichen.
Der Waschkörper 610 verfügt an seinem oberen Ende über eine Elastomerdichtung 611, die ein Austreten der Reinigungsmedien zwischen dem oberen Küvettenrand und der Unterseite des Fingers 605 während des Waschvorgangs verhindert. Um den Schaft des in der Mitte des Waschkörpers 610 verlaufenden Steigkanals 612 zur Absaugung der Abwässer und Abluft herum ist eine ringförmig umlaufende Medienzuführung angeordnet, die ein Spülen der Küvetteninnenseite von oben nach unten ermöglicht (siehe Pfeile). Der Waschkörper 610 kann über entsprechende Magnetventile mit tensidhaltiger Waschlösung aus der Bereitstellungseinheit 634, Spülflüssigkeit (beispielsweise deionisiertes Wasser) aus der Bereitstellungseinheit 630, oder mit komprimierter Luft aus der Bereitstellungseinheit 638 beschickt werden, welche über die unter Unterdrück stehende Abwassersammeleinheit 640 abgeführt werden, in dem diese über ein Magnetventil mit der unter Unterdrück stehenden Abwassersammeleinheit 640 zugeführt werden. Die
Abwassersammeleinheit 640 besteht im Wesentlichen aus einem Sammelbehälter 730, der im Gasraum über der Flüssigkeit über einen Anschluss zu einer
Vakuumpumpe 642 verfügt, die über ein Magnetventil mit dem Sammelbehälter 641 verbunden ist. Die gesammelten Abwässer können über ein Magnetventil 643 am Boden des Sammelbehälters 641 abgeführt werden und einer weiteren
Abwasserbehandlung zugeführt werden.
Der Trockenstempel 620 besteht aus einem porösen luftdurchlässigen Material, und weist im Inneren einen nicht ganz bis zum Boden reichenden Längskanal 621 auf, welcher der Zuführung und Verteilung der komprimierten Luft durch die Wand des porösen Trockenstempels 620 hindurch in die Küvette 201 dient. Der
Trockenstempel 620 schließt an der Unterseite des Fingers 605 nicht mit einer Dichtung ab, sondern steht im abgesenkten Zustand etwas über und bildet zwischen der Oberseite der Küvette 201 und Fingerunterseite einen umlaufenden Luftaustrittsspalt (siehe waagrechte Pfeile). Der Trockenstempel 620 kann über ein Magnetventil mit komprimierter Luft aus der Bereitstellungseinheit 638 verbunden werden.
Beschreibung eines Küvettenwaschvoraanas
In einem die eigentliche Reinigung vorbereitenden Schritt wird der Waschkörper 610 in die zu waschende Küvette 201 abgesenkt und das
Reagenzien/Probengemisch, welches sich nach der Analyse in der Küvette 201 befindet, über den zentralen Steigkanal 612 abgesaugt und der
Abwassersammeleinheit 640 zugeführt.
In einem ersten Reinigungsschritt wird mit Waschlösung aus der
Bereitstellungseinheit 634, Spülflüssigkeit aus der Bereitstellungseinheit 630 und schließlich komprimierter Luft aus der Bereitstellungseinheit 638 gespült, wobei diese Reinigungssequenz mit den genannten Medien mehrfach wiederholt werden kann, um die Reinigungswirkung zu verbessern.
Der Waschkörper 610 wird nun aus der gewaschenen, jedoch Restfeuchte enthaltenden Küvette 201 gehoben, und der Finger in y-Richtung bewegt. In einem zweiten Reinigungsschritt wird nun der Trockenstempel 620 in z-Richtung in die Küvette 201 abgesenkt und mit trockener komprimierter Luft aus der
Bereitstellungseinheit 638 für eine bestimmte Zeitspanne Luft an der
Küvetteninnenseite vorbeigeblasen, wobei die hierfür benötigte Luft aus dem porösen Körper des Trockenstempels 620 gleichmäßig austritt, von unten nach oben an der Innenseite der Küvette 201 entlangstreicht, und am Schaft des
Trockenstempels 620 austritt.
Beispiele:
Der automatische Analysator gemäß Fig. 3 bis 5 arbeitet beispielsweise wie folgt:
Im Vorfeld einer Analyse, d.h. der Bestimmung eines Analyten Ax einer
Analysenprobe Px stellt die Steuereinheit des Analysators aus den bekannten und vorher eingegebenen Informationen alle für die Analyse des Analyten Ax benötigten Daten zusammen (Analysenprotokoll, Positionen der Gefäße 921, 951a, 951b mit der Analysenprobe und mit den für die Analyse erforderlichen Reagenzien, Position einer freien Küvette 201 im Küvettenarray 200, Küvettentemperatur, Auswahl des Messablaufs, der Kalibrierdaten, der Mess- und Auswertealgorithmen).
Beispiel : Einzelanalvse
Phase 1
Zu Beginn und während der Analyse wird die Temperatur der für die Analyse vorgesehenen Küvette 201 mittels der der Küvette 201 zugeordneten
Thermostatisiereinheit 800 auf eine vorbestimmte Temperatur geregelt.
Vom ersten Pipettiermodul 301bl des T-förmigen Pipettors 300b wird im
Probenlager 920 aus einem ersten Probengefäß 921 eine vorbestimmte Menge einer ersten Analysenprobe aufgenommen und eine vorbestimmte Menge davon in eine freie Küvette 201 abgegeben. Im Anschluss an den Pipettiervorgang wird das Pipettiermodul 301bl in der ersten Nadelwascheinheit 700bl des Pipettors 300b gewaschen und bereitgestellt.
Phase 2
Von einem Pipettiermodul 301al des L-förmigen Pipettors 300a wird im
Reagenzienlager 950a aus einem ersten Reagenziengefäß 951a eine vorbestimmte Menge einer ersten Reagenzflüssigkeit aufgenommen und eine vorbestimmte Menge in die Küvette 201 pipettiert. Danach werden die beiden Flüssigkeiten in der Küvette durch kurzzeitiges (wenige Sekunden) Einschalten der, der Küvette zugeordneten Mischereinheit 400 vermischt. Im Anschluss an den Pipettiervorgang wird die Hohlnadel 307 des Pipettiermodul 301al in einer ersten Nadelwascheinheit 700al des L-förmigen Pipettors 300a gewaschen und bereitgestellt. Phase 3
Abhängig vom jeweiligen Analyseprotokoll wird vom zweiten Pipettiermodul 301b2 des T-förmigen Pipettors 300b im Reagenzienlager 950b eine vorbestimmte Menge einer zweiten Reagenzflüssigkeit aus einem Reagenziengefäß 951b aufgenommen und davon eine vorbestimmte Menge in die Küvette 201 dispensiert. Danach wird der Inhalt der Küvette durch kurzzeitiges (wenige Sekunden) Einschalten einer, der Küvette 21 zugeordneten Mischereinheit vermischt. Im Anschluss an den
Pipettiervorgang wird die Hohlnadel 307 des Pipettiermoduls 301b2 in der zweiten Nadelwascheinheit 700b2 des T-förmigen Pipettors 300b gewaschen und
bereitgestellt.
Phase 4
Die Phase 4 beginnt mit den fotometrischen Messungen an Küvette 201, in der Regel nach Abschluss der Phase 2.
Die stationäre, optische Messeinheit 500sammelt an den Austrittsfenstern 203 der Küvetten 201 die austretende Messstrahlung und bildet mit Hilfe der
Auswerteelektronik (siehe Fig. 9) einen Messwert.
Während die chemische Reaktion in der Küvette 201 zwischen Probe und Reagenz abläuft, können in definierten Zeitabständen Messpunkte generiert werden.
Abhängig vom jeweiligen Analyseprotokoll werden singuläre oder - bei kinetischen Messungen - zeitabhängige Messwerte bei einer oder mehreren Wellenlängen gewonnenen, und mit vorbekannten, der jeweiligen Analyse zugeordneten
Referenz- und Kalibrierwerten, zu einem Konzentrationswert des Analyten verrechnet und angezeigt.
Abhängig von der Art der jeweiligen Analyse und Probe kann sich der Messvorgang - insbesondere bei kinetischen Messungen - über sehr unterschiedliche Zeiträume von wenigen Sekunden bis in den zweistelligen Minutenbereich erstrecken.
Unmittelbar nach dem Abschluss der fotometrischen Messung wird die Küvette 201 zum Waschen mit der Küvettenwascheinheit 600 freigegeben. Der Waschprozess mittels Küvettenwascheinheit 600 erfolgt umgehend nach Freigabe der Küvette, vorzugsweise zusammen mit mehreren benachbarten, ebenfalls zum Waschen freigegebenen Küvetten 201 und nach "frei werden" der verfahrbaren
Küvettenwascheinheit 600. Nach dem Waschen und Trocknen wird die Küvette 201 für die nächste Analyse bereitgestellt.
Beispiel : multiple Analysen
Im Vorfeld der Durchführung multipler Analysen wird das Probenlager 920 mit den Proben Pi bis Pn manuell oder automatisch beschickt. Die Art und Anzahl der für jede Probe Px durchzuführende Analysen Ai bis An wird in die Steuerung des Analysators 100 eingegeben. Gegebenenfalls werden die Reagenzienlager 950a, 950b mit den für die durchzuführenden Analysen erforderlichen Reagenzien beschickt oder nachbeschickt.
Für jede durchzuführende Analyse PXAX werden die oben beschriebenen Phasen 1 bis 4 durchlaufen, jeweils beginnend mit der Phase 1.
Nachdem der Pipettor 300b in den Phasen 1 und 3 von der durchzuführenden Analyse PXAX in Anspruch genommen wird, kann die Phase 1 der nachfolgenden Analysen PxAx+i bzw. Px+iAx erst nach Abschluss der Phase 1 und außerhalb der Phase 2 der laufenden Analysen beginnen, und zwar für so viele nachfolgende Analysen wie es "freie", d.h. nicht von anderen Analyseprozessen beanspruchte Küvetten, gibt.
Das erfindungsgemäße Konzept ermöglicht es - im Gegensatz zu den eingangs beschriebenen Systemen - dass nach abgeschlossener Messung eine Küvette umgehend gewaschen und für einen neuen Test bereitgestellt werden kann, ohne dass dadurch die Abläufe der noch laufenden Analyseprozesse nachteilig gestört werden.
Die in den Fig. 17a bis 17c dargestellte, kombinierte Vorrichtung 810 zum Mischen und Thermostatisieren flüssiger Medien dient dazu, die in den aneinander gereihten Küvetten 201 eines Küvettenarrays 200 eingebrachten flüssigen Medien zu thermostatisieren. Im dargestellten Beispiel handelt es sich um ein lineares, stationäres Küvettenarray 200.
Die einzelnen Küvetten 201 des Küvettenarrays 200 sind in einem
thermostatisierbaren Küvettenblock 820, beispielsweise aus Aluminium,
angeordnet, der gleichzeitig als Küvettenhalterung dient. Die Wände der
trichterförmigen Aufnahmen 823 liegen formschlüssig an den Wänden der Küvetten 201 an, um eine optimale Wärmeübertragung zu gewährleisten. Der Küvettenblock 820 besteht aus einem Basisteil 821 mit den Aufnahmen 823 und einem durch eine seitliche Schubbewegung aufklappbaren Vorderteil 822.
Am Küvettenblock 820, beispielsweise am Basisteil 821, ist eine
Thermostatisiereinrichtung 830 angeordnet, die eine Kühl- und Heizeinrichtung, beispielsweise in Form eines oder mehrerer Peltier-Elemente 831 sowie Kühlrippen 832 aufweist. Zur Regelung der Temperatur des Küvettenblocks 830 ist in einer Aufnahme zwischen dem Basisteil 821 und dem Peltier-Element 831 ein
Temperatursensor 833 angeordnet.
Am aufklappbaren Vorderteil 822 des Küvettenblocks 820 sind Anschlussflächen 824 erkennbar, die ebenfalls für die Anbringung einer Kühl- und Heizeinrichtung, beispielsweise Peltier-Elemente, genutzt werden können. Weiterhin weist das Vorderteil 822 mit den Messfenstern 202 der Küvetten 202 korrespondierende Öffnungen 825 auf, um eine optische Vermessung der flüssigen Medien in den Küvetten 201 zu ermöglichen.
Am Boden 204 jeder Küvette 201 ist ein Ultraschall-Wandler 840, beispielsweise ein Dickenschwinger, befestigt, z.B. angeklebt oder bei der Herstellung der Küvette mitgespritzt, mit welchem Ultraschallenergie in die Küvette 201 eingebracht werden kann. Die eingebrachte Ultraschallenergie wird sowohl zum Mischen der flüssigen Medien als auch zum gezielten Zuheizen - neben der Grundlast aus der
Thermostatisierung durch den Küvettenblock 820 - verwendet.
Der Ultraschall-Wandler 840 ist als piezoelektrischer Dickenschwinger ausgeführt, der - wie in Fig. 17c im Detail dargestellt - im Wesentlichen aus einem
scheibenförmigen, piezoelektrischen Element 842 und beidseitigen
Kontaktelektroden 841 und 843 besteht. Die küvettenseitige Elektrode 841 ist über seitliche Kontaktstreifen 844 zur unteren Elektrode 843 durchkontaktiert und bildet dort halbmondförmige Kontaktflächen 845.
Für jede Küvette 201 und deren Ultraschall-Wandler 840 ist ein von einer
Federkontaktplatine 846 unterstützter Kontaktblock 847 vorgesehen, der vier Kontaktfedern 848 aufweist, von welchen zwei die halbmondförmige Kontaktflächen 845 und zwei die untere Kontaktelektrode 843 des Ultraschall-Wandlers 840 kontaktieren. Die Küvette 201 weist an der Füllöffnung 207 einen Kragen 205 sowie an gegenüberliegenden Seiten Anschlagleisten 206 auf, mit welcher die Küvette 201 - gegen den Druck der Kontaktfedern 848 - im Küvettenblock 820 gehalten wird.
Die Federkontaktplatine 846 ist randseitig in einer waagrechten verlaufenden Nut 826 des Küvettenblocks 820 eingesteckt und stützt sich an der nach unten fortragenden Dekoderplatine 850 ab, deren Schaltungen in Fig. 18 näher erläutert werden.
In Fig. 18 ist ein Blockschaltbild zur elektronischen Ansteuerung der Vorrichtung zum Mischen und Thermostatisieren flüssiger Medien gemäß Fig. 17a dargestellt, welches die Funktionsblöcken Personal Computer 588, Controllerboard 860,
Dekoderplatine 850, Küvettenblock 820, sowie eine Temperaturregelschaltung 870 umfasst.
Das Controllerboard 860 weist einen FPGA (Field-Programmable-Gate-Array) als Prozessor 861und dient zur Steuerung der Dekoderplatine 850 sowie der
Temperaturregelschaltung 865. Der Personal Computer 588 kann beispielsweise über eine Ethernet Schnittstelle an das Controllerboard 860 angebunden sein und übermittelt je nach auszuführender Misch- und Thermostatisieraufgabe in einer der Küvetten 201 des Küvettenblocks 820 entsprechende Aufträge zur Ausführung von Firmware-Programmen auf dem Controllerboard 860, sowie dient zur
Rückübermittlung von Kontrolldaten wie beispielsweise der gemessenen
Temperaturen für die Thermostatisierung des Küvettenblocks 820.
Im Küvettenblock 820 sind jeweils an den Positionen Kl bis K16 bzw. PI bis P16 Küvetten 201 samt den zugeordneten Ultraschall-Wandlern 840 angeordnet, wobei für die Thermostatisierung im dargestellten Beispiel in den Positionen PE1 bis PE4 bzw. TI bis T4 jeweils ein Peltier-Element 831 samt zugeordnetem
Temperatursensor 833 vorgesehen ist
Die Temperaturregelschaltung 865 weist somit vier Temperaturregelkreise 866 jeweils aus Peltier-Element 831, Temperatursensor 833 und PID (Proportional, Integral, Derivativ)-Regler RI bis R4 auf und ist über eine Schnittstelle mit dem Controllerboard 860 zum Datenaustausch verbunden (Erhalt von Parametern wie Temperatur-Setpoints und Rückübermittlung gemessener Temperaturen der Temperaturregelschaltung 865 an das Controllerboard 860).
Die Dekoderplatine 850 ist ebenfalls über eine Schnittstelle an das Controllerboard 860 angebunden und erhält von diesem Steuersignale zur Auswahl einzelner Ultraschallwandler 840 über die auf der Dekoderplatine 850 implementierte
Dekoderschaltung 851und den zugehörigen Optoschaltern 857 in den Positionen S1 bis S16, sowie Steuersignale zur Parametrisierung der Oszillatorschaltung 852. Die Oszillatorschaltung 852 erhält Steuersignale zur Anpassung von Frequenz, Tastgrad (duty ratio, duty factor, oder duty cycle), Burst-Muster (burst pattern), Amplitude, Phase sowie ON und OFF Zuständen der Signalerzeugung des Oszillators. Die Oszillatorschaltung 852 umfasst einen spannungskontrollierten Oszillator 853 (voltage-controlled oscillator, VCO), dessen Frequenzsignal über einen
Burstgenerator 854 moduliert werden kann. Die Amplitude des modulierten Signals kann weiter über einen regelbaren Vorverstärker 855, sowie eine nachgeschaltete Verstärkerendstufe 856 angepasst werden. Das endverstärkte Signal wird über einen Überträger auf die benötigte Betriebsspannung der Ultraschall-Wandler 840 hochtransformiert, und über den jeweils von der Dekoderschaltung 851 selektierten Optoschalter 857 in S1 bis S16 einem der 16 piezoelektrischen Ultraschall-Wandler 840 an den Küvetten 201 auf dem Küvettenblock 820 zugeschaltet.
Das Diagramm gemäß Fig. 19a zeigt ein erstes Beispiels eines erfindungsgemäßen Thermostatisiervorganges eines Proben-Reagenzgemischs in einer Küvette, die in einem thermostatisierbaren Küvettenblock (siehe Fig. 17a) angeordnet ist.
Der Temperaturverlauf a zeigt die Erwärmung des Proben-Reagenzgemischs nur durch den auf die Temperatur TBL thermostatisierten Küvettenblock, wobei die Zieltemperatur, bei welcher das Proben-Reagenzgemischs vermessen werden kann, erst zum Zeitpunkt t2 erreicht wird. Bereits wesentlich früher, zum Zeitpunkt ti, wird die erforderliche Zieltemperatur erreicht, wenn Ultraschall-Boosts in den Zeitspannen M sowie A bis C eingebracht werden, wie im Temperaturverlauf ß dargestellt ist. Die Thermostatisierung des Küvettenblocks erfolgt bei einer im Wesentlichen konstanten elektrischen Leistung PBL.
1) Vorerwärmung des Küvettenblocks mit darin befindlichen leeren Küvetten auf eine Blocktemperatur TBL (typischerweise 37.0 bis 37.5°C) und Stabilisierung der Blocktemperatur auf 0.1°C.
2) Befüllen einer leeren Küvette mit einem Proben-Reagenzgemisch der
Temperatur To. Typischerweise hat das Proben-Reagenzgemisch nach
Pipettierung in die Küvette eine Temperatur von 10-15°C, weil die zupipettierten Reagenzien aus einem auf 5°C gekühlten Lagerbereich stammen und sich im Pipettor und in den Zuführleitungen auf 10-15°C erwärmen.
3) Abgabe eines Ultraschallsignals für eine vordefinierte kumulierte Zeitdauer M, die bei einem Ultraschallsignal mit der gemittelten elektrischen Leistung PP eine Energiemenge M x PP in das Proben-Reagenzgemisch einbringt und einen errechneten Temperaturhub DTM bewirkt, welcher aus variablen, aus den Daten der durchzuführenden Analyse bekannten Eigenschaften des Proben- Reagenziengemischs wie Wärmekapazität, Viskosität, Wärmeleitfähigkeit sowie dessen Volumen und konstanten, in der Vorrichtung hinterlegten
(abgespeicherten) Daten errechnet wird. Die in der Zeitdauer M eingebrachte Energiemenge genügt, um das Proben-Reagenziengemisch ausreichend zu vermischen.
Typischerweise reicht für das homogene Vermischen eine Mischdauer von 1 bis 3 Sekunden, wobei der Temperaturhub DTM eines beispielsweise 2-sekündigen Mischpulses etwa 3 °C betragen kann.
Alternativ kann die zum Erhalt eines stabilen Messsignals oder
Inkubationsvorgangs erforderliche Mischdauer M bei gegebener
Ultraschallleistung PP durch Versuche an verschiedenen Proben- Reagenzgemischen ermittelt und in der Vorrichtung abgespeichert werden.
Als weitere alternative Methode kann ein optisches Signal einer Analytmessung aus dem Proben-Reagenzgemisch laufend gemessen werden und der
Mischvorgang abgebrochen werden, sobald eine stabiles Signal erhalten wird, wobei der Temperaturhub DTM hierbei - wie erwähnt - aus bekannten
thermischen Charakteristika errechnet wird.
4) Einhalten einer Pause > 1 s (Zur Abkühlung des Küvettenbodens und der
Klebestelle zum Ultraschall-Wandler) 5) Abgabe eines oder mehrerer gegebenenfalls durch Pausen > 1 s unterbrochenen Ultraschallsignals bei einer errechneten Temperatur TA für einer vordefinierte kumulierte Zeitdauer A + B + C + n, die einem zusätzlichen errechneten
Temperaturhub DTA + DTB + DTV + DTh entspricht, wobei nach Abgabe des letzten Ultraschallpulses eine unter der Temperatur TBL-X liegende, Temperatur TBL-Y erreicht wird. Ab dieser Temperatur erfolgt der Temperatureintrag in den Küvetteninhalt rein über Wärmeleitung zwischen dem Küvettenblock 820 und dem Küvetteninhalt.
6) Erreichen einer für die Analyse akzeptablen Temperatur TBL-X, die um den Wert x unter der Temperatur des Küvettenblocks liegt, wobei x typischerweise bei einem festgelegten Wert von 0.1 - 0.5 °C liegt. Die akzeptable Temperatur ist festgelegt und liegt zwischen 36.5 und 37.5 °C. Die Temperaturkonstanz während der Zeitdauer einer darauf folgenden optischen Messung soll bei etwa 0.1°C liegen.
Das Diagramm gemäß Fig. 19b zeigt ein zweites Beispiels eines erfindungsgemäßen
Thermostatisiervorganges eines Proben-Reagenzgemischs in einer Küvette, die in einem thermostatisierbaren Küvettenblock (siehe Fig. 17a) angeordnet ist.
1) (wie Beispiel 1) Vorerwärmung des Küvettenblocks mit darin befindlichen leeren Küvetten auf eine Blocktemperatur TBL (typischerweise 37.0 bis 37.5°C) und Stabilisierung der Blocktemperatur auf 0.1°K
2) (wie Beispiel 1) Befüllen einer leeren Küvette mit einem Proben- Reagenzgemisch der Temperatur T0. Typischerweise hat das Proben- Reagenzgemisch nach Pipettierung in die Küvette eine Temperatur von 10-15°C, weil die zupipettierten Reagenzien aus einem auf 5°C gekühlten Lagerbereich stammen.
3) (wie Beispiel 1) Abgabe eines Ultraschallsignals für eine vordefinierte kumulierte Zeitdauer M, die bei einem Ultraschallsignal mit der gemittelten elektrischen Leistung PP eine Energiemenge M x PP in das Proben-Reagenzgemisch einbringt und einen errechneten Temperaturhub DTM bewirkt, welcher aus variablen, aus den Daten der durchzuführenden Analyse bekannten Eigenschaften des Proben- Reagenziengemischs wie Wärmekapazität, Viskosität, Wärmeleitfähigkeit sowie dessen Volumen und konstanten, im Gerät hinterlegten Daten errechnet wird.
Typischerweise reicht die geeignete kumulierte Zeitdauer benötigter
Rührvorgänge je nach Rühraufgabe von 1 bis 3 Sekunden, wobei der
Temperaturhub DTM eines beispielsweise 2-sekündigen Rührpulses etwa 3 °K betragen kann. Alternativ kann die zum Erhalt eines stabilen Messsignals, eines Wasch- oder Inkubationsvorgangs erforderliche Mischdauer M bei gegebener
Ultraschallleistung PP durch Versuche an verschiedenen Proben- Reagenzgemischen ermittelt und im Gerät gespeichert werden.
Als weitere alternative Methode kann ein optisches Signal aus dem Proben- Reagenzgemisch laufend gemessen werden, und der Mischvorgang abgebrochen werden, sobald eine stabiles Signal erhalten wird, wobei der Temperaturhub DTM hierbei wie erwähnt aus bekannten thermischen Charakteristika errechnet wird. ) (wie Beispiel 1) Einhalten einer Pause >1 s (Zur Abkühlung des Küvettenbodens und der Klebestelle zum Ultraschall-Wandler) ) Abgabe eines oder mehrerer gegebenenfalls durch Pausen > 1 s unterbrochenen Ultraschallsignals erst bei einer errechneten Temperatur 0.5 x (TBL - To), für eine vordefinierte kumulierte Zeitdauer A + B + n, die einem zusätzlichen,
errechneten Temperaturhub DTA + DTB + DTh entspricht, wobei nach Abgabe des letzten Ultraschallpulses eine unter der akzeptablen Temperatur TBL-X liegende, sicher errechenbare Temperatur TBL-Y erreicht wird. Ab dieser Temperatur erfolgt der Temperatureintrag in den Küvetteninhalt rein über Wärmeleitung zwischen dem Küvettenblock und dem Küvetteninhalt. ) (wie Beispiel 1) Erreichen einer für die Analyse akzeptablen Temperatur TBL-X, die um den Wert x unter der Temperatur des Küvettenblocks liegt, wobei x typischerweise bei einem festgelegten Wert von 0.1 - 0.5 °K liegt. Die
akzeptable Temperatur ist festgelegt und liegt zwischen 36.5 und 37.5 °C. Die Temperaturkonstanz während der Zeitdauer einer darauffolgenden optischen Messung soll bei etwa 0.1°K liegen.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E
1. Automatischer Analysator (100) zur Durchführung von chemischen,
biochemischen und/oder immunchemischen Analysen von flüssigen Proben, die in einem Probenlager (920) des Analysators vorliegen, unter Zuhilfenahme von flüssigen Reagenzien, die in zumindest einem Reagenzienlager (950a, 950b) des Analysators vorliegen, mit Küvetten (201) zur Aufnahme der flüssigen Proben und Reagenzien, die jeweils ein seitliches Eintrittsfenster (202) und zumindest ein seitliches Austrittsfenster (203) aufweisen, wobei eine Vielzahl von Küvetten (201) als zumindest ein stationäres, lineares Küvettenarray (200) im Analysator angeordnet ist, mit verfahrbaren und stationären Automatenkomponenten, zumindest umfassend :
• einen entlang einer durch das lineare Küvettenarray (200) definierten Bewegungslinie in x-Richtung verfahrbar ausgeführten Pipettor (300, 300a, 300b), der mit zumindest einem in y-Richtung - im Wesentlichen normal zur x-Richtung - verfahrbaren Pipettiermodul (3011, 3012, 301al, 301a2, 301bl, 301b2) ausgestattet ist, dessen zumindest eine Hohlnadel (307) in z-Richtung in die Küvetten (201) sowie in einzelne Gefäße (921, 951a, 951b, 201) des Proben- (920) und/oder Reagenzienlagers (950a, 950b) absenkbar ausgeführt ist,
• eine Mischereinheit zur Vermischung der Proben und Reagenzien in den Küvetten (201),
• eine optische Messeinheit (500),
• mit einer stationären Lichtbereitstellungseinheit (540), die
zumindest eine Lichtverteilereinrichtung (542) aufweist, die das Licht mehrerer im UV/VIS/NIR-Wellenlängenbereich spektral unterschiedlich emittierender LED-Lichtquellen (541) in die Eintrittsfenster (202) der einzelnen Küvetten (201) des
Küvettenarrays (200) einspeist, sowie
• mit einer stationären, den Austrittsfenstern (203) der Küvetten (201) zugeordneten Detektionseinheit (550), die mehrere
Fotodioden (551) aufweist, eine in x-Richtung verfahrbar ausgeführte Küvettenwascheinheit (600) zur Reinigung der Küvetten (201), • eine Nadelwascheinheit (700, 700al, 700a2, 700bl, 700b2) zur
Reinigung der zumindest einen Hohlnadel (307),
• eine stationäre Thermostatisiereinheit (800) zur Einstellung einer vorgebbaren Messtemperatur in den Küvetten (201), sowie
• eine Auswerte- und Steuereinheit (588, 584), wobei die Lichtverteilereinrichtung (542) einen Hohlraum aufweist, dessen innere Flächen (543, 544, 545) zumindest teilweise verspiegelt und/oder diffus reflektierend ausgeführt sind, und wobei jeder Küvette (201) des stationären Küvettenarrays (200) zumindest eine Fotodiode (551) fix zugeordnet ist.
2. Analysator nach Anspruch 1, dad u rch geken nzeich net, dass die
Lichtverteilereinrichtung (542) für jede LED-Lichtquelle (541) eine
Eintrittsöffnung (546) zur Einspeisung des Lichts in den Hohlraum aufweist und dass die Lichtverteilereinrichtung (542) für jede Küvette (201) des
Küvettenarrays (200) eine Austrittsöffnung (547) zur Einspeisung des Lichts in die Küvette (201) aufweist.
3. Analysator nach Anspruch 2, dad u rch geken nzeich net, dass die den
Austrittsöffnungen (547) zu den Küvetten (201) gegenüberliegende, innere Fläche (543) der Lichtverteilereinrichtung (542) diffus reflektierend ausgeführt ist.
4. Analysator nach Anspruch 2 oder 3, dad u rch geken nzeich net, dass die den Eintrittsöffnungen (546) der LED-Lichtquellen (541) gegenüberliegende, innere Fläche (544) der Lichtverteilereinrichtung (542) gewellt und reflektierend ausgeführt ist.
5. Analysator nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadu rch geken nzeich net, dass zumindest einzelne LED-Lichtquellen (541) der Lichtbereitstellungseinheit (540) zur Verbesserung der spektralen Charakteristik optische Filter, beispielsweise Farbfilter oder Interferenzfilter, aufweisen.
6. Analysator nach Anspruch 5, dad u rch geken nzeich net, dass das optische Filter als zumindest ein schmalbandiges Interferenzfilter (553) ausgeführt ist und dass im Lichtpfad eingangsseitig des Interferenzfilters (553) zumindest ein optisches Element zur Kollimation des Lichts angeordnet ist.
7. Analysator nach Anspruch 5 oder 6, dad u rch geken nzeich net, dass die LED-Lichtquelle (541) zur Kollimation des emittierten Lichts eine in einer TIR- Linse (549) angeordnete LED (548) aufweist.
8. Analysator nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadu rch geken nzeich net, dass im Lichtpfad eingangsseitig des optischen Filters, insbesondere des Interferenzfilters (553), ein Röhrenkörper (552) zur Eliminierung nicht- paralleler Strahlanteile angeordnet ist, wobei der Röhrenkörper (552) parallel zu dessen Längsachse Durchgangsöffnungen (570) aufweist, deren Wände (571) aus einem Licht absorbierenden Material bestehen oder mit einem derartigen Material beschichtet sind.
9. Analysator nach Anspruch 6, dad u rch geken nzeich net, dass eingangsseitig des Interferenzfilters (553) eine Sammellinse (590) angeordnet ist, die das von einer LED (548) emittierte Licht parallel ausrichtet.
10. Analysator nach Anspruch 8 oder 9, dad u rch geken nzeich net, dass
ausgangsseitig des Interferenzfilters (553) eine vorzugsweise asphärische Streulinse (591) zur Auffächerung der in die Lichtverteilereinrichtung (542) eintretenden Strahlung angeordnet ist.
11. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dad u rch geken nzeich net, dass eingangsseitig des Eintrittsfensters (202) und ausgangsseitig des
Austrittsfensters (203) jeder Küvette (201) kanalartige Durchführungen (578) in der Wand einer Küvettenaufnahme (579) angeordnet sind, die Einbauten oder Modifikationen aufweisen, die zur Elimination unerwünschter
Strahlungsanteile (Ui, U2) der aus der Lichtverteilereinrichtung (542) austretenden Eintrittsstahlung und der aus der Küvette (201) austretenden Messstrahlung dienen.
12. Analysator nach Anspruch 11, dadu rch geken nzeich net, dass die Einbauten oder Modifikationen der kanalartigen Durchführungen (578) in der
Küvettenaufnahme (579) jeder Küvette (201) unabhängig voneinander als Kanal (594) mit glatter Oberfläche mit einem im Verhältnis zur Länge kleineren Durchmesser, als Durchführung (578) mit einem Hohlraum oder einer Freistellung (593) oder als Durchführung (578) mit einer gerillten oder gezahnten Struktur (592) ausgeführt sind.
13. Analysator nach Anspruch 11 oder 12, dad u rch geken nzeich net, dass die Wände der kanalartigen Durchführungen (578) in der Küvettenaufnahme (579) aus einem lichtabsorbierenden Material bestehen oder mit einem solchen beschichtet sind.
14. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dad u rch geken nzeich net, dass an der Lichtverteilereinrichtung (542) ausgangsseitig von in einer Wand der Lichtverteilereinrichtung (542) angeordneten Durchgangsöffnungen oder Lochblenden (576) Referenzdetektoren (575) angeordnet sind.
15. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dad u rch geken nzeich net, dass das stationäre Küvettenarray (200) segmentiert ist, und jedem Segment (210) eine separate Lichtverteilereinrichtung (542) fix zugeordnet ist.
16. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 15, dad u rch geken nzeich net, dass die den einzelnen Küvetten (201) des stationären Küvettenarrays (200) fix zugeordneten Fotodioden (551) der Detektionseinheit (550) als
Fotodiodenarray auf einer gemeinsamen Platine angeordnet sind.
17. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dad u rch geken nzeich net, dass der Analysator (100) zwei unabhängig voneinander in x-Richtung verfahrbare Pipettoren (300a, 300b) aufweist.
18. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dad u rch geken nzeich net, dass zumindest ein Pipettor (300, 300a, 300b) zwei unabhängig voneinander, parallel zueinander in y-Richtung verfahrbare Pipettiermodule (3011, 3012, 301al, 301a2, 301bl, 301b2) aufweist.
19. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dad u rch geken nzeich net, dass der Pipettor (300) eine in x-Richtung verfahrbare Basisstruktur (340) aufweist, an der zwei parallel ausgerichtete, horizontal in y-Richtung ragende Balken (341, 342) befestigt sind, an deren einander zugewandten Längsseiten jeweils unabhängig aneinander vorbei verfahrbare Pipettiermodule (3011, 3012) angeordnet sind, wobei jedes Pipettiermodul (3011, 3012) zumindest eine, in die einzelnen Gefäße (921, 951a, 951b, 201) und Küvetten (201) absenkbare Hohlnadel (307) aufweist.
20. Analysator nach Anspruch 19, dadu rch geken nzeich net, dass die beiden Balken (341, 342) an dem von der Basisstruktur (340) abgewandten Ende zu einer Rahmenstruktur (343) verbunden sind.
21. Analysator nach Anspruch 19 oder 20, dad u rch geken nzeich net, dass die Hohlnadeln (307) der beiden aneinander vorbei verfahrbaren Pipettiermodule (3011, 3012) bei deren Passage einen Minimalabstand in x-Richtung von 2 bis 16 mm, vorzugsweise 2 bis 4 mm, zueinander aufweisen.
22. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 21, dad u rch geken nzeich net, dass die Nadelwascheinheit (700, 700al, 700a2, 700bl, 700b2) am Pipettor (300, 300a, 300b) angeordnet und mit diesem verfahrbar ausgeführt ist.
23. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 22, dad u rch geken nzeich net, dass die Küvettenwascheinheit (600) zur Reinigung der Küvetten (201) als verfahrbare Automatenkomponente ausgeführt ist, die in jeder Waschposition auf eine Küvette (201) oder eine Gruppe von Küvetten, vorzugsweise auf zwei bis fünf nebeneinander angeordnete Küvetten (201), gleichzeitig Zugriff hat.
24. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dad u rch geken nzeich net, dass die Thermostatisiereinheit (800) zur Einstellung einer vorgebbaren Messtemperatur Heizfolien (891) umfasst, die einzelne Küvetten (201) oder Gruppen von Küvetten (201) thermisch kontaktieren und mit unterschiedlichen Temperaturniveaus beaufschlagbar sind.
25. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 23, dad u rch geken nzeich net, dass die Thermostatisiereinheit (800) einen auf eine vorgegebene
Zieltemperatur geregelten Küvettenblock (820) aufweist, der mit einer
Thermostatisiereinrichtung (830) ausgestattet ist und mit den einzelnen Küvetten (201) in thermischem Kontakt steht.
26. Analysator nach einem der Ansprüche 1 bis 25, dad u rch geken nzeich net, dass den Küvetten (201) zur Vermischung der Proben und Reagenzien stationäre Mischereinheiten zugeordnet sind, wobei an jeder Küvette (201) als stationäre Mischereinheit zumindest ein Ultraschall-Wandler (840) zum
Einbringen von Ultraschallenergie in die Küvetten (201) befestigt ist, sowie dass der Ultraschall-Wandler (840) als piezoelektrischer Schwinger ausgeführt ist und mit einer Steuereinheit (860) in Verbindung steht, die den zumindest einen Ultraschall-Wandler (840) in Abhängigkeit von Parameterwerten der flüssigen Medien ansteuert.
27. Analysator nach Anspruch 25 und 26, dad u rch geken nzeich net, dass die stationären Vorrichtungen zum Mischen und Thermostatisieren der in die Küvetten (210) des stationären Küvettenarrays (200) eingebrachten flüssigen Medien als kombinierte Misch- und Thermostatisiervorrichtung (810) ausgeführt sind.
28. Analysator nach einem der Ansprüche 25 bis 27, dad u rch geken nzeich net, dass der Küvettenblock (820) im Wesentlichen aus einem Basisteil (821) mit formschlüssigen Aufnahmen (823) für die Küvetten (201) und einem
aufklappbaren Vorderteil (822) besteht.
29. Verfahren zur automatischen chemischen, biochemischen und/oder
immunchemischen Analyse von flüssigen Proben, die in einem Probenlager (920) eines Analysators vorliegen, unter Zuhilfenahme von flüssigen
Reagenzien, die in zumindest einem Reagenzienlager (950a, 950b) des Analysators vorliegen, zur Ermittlung zumindest einer Analytkonzentration in der Probe, gekennzeichnet durch folgende Schritte:
- Transferieren einer vorbestimmten Menge einer flüssigen Probe von einem Probengefäß (921) im Probenlager (920) in eine Küvette (201) eines stationären, linearen Küvettenarrays (200) mit Hilfe zumindest eines entlang des Küvettenarrays (200) verfahrbaren Pipettors (300, 300a, 300b), mittels einer Hohlnadel (307) eines ersten Pipettiermoduls (3011, 301al, 301bl) oder einer Hohlnadel (307) eines zweiten, unabhängig vom ersten verfahrbaren Pipettiermoduls (3012, 301a2, 301b2) des Pipettors (300, 300a, 300b);
- Transferieren einer vorbestimmten Menge einer Reagenzflüssigkeit von einem Reagenziengefäß (951a) des Reagenzienlagers (950a) in die Küvette (201) des stationären, linearen Küvettenarrays (200) mittels einer
Hohlnadel (307) des ersten Pipettiermoduls (3011, 301al, 301bl) oder mittels einer Hohlnadel (307) des zweiten Pipettiermoduls (3012, 301a2, 301b2) des zumindest einen entlang des Küvettenarrays (200)
verfahrbaren Pipettors (300, 300a, 300b);
- gegebenenfalls Transferieren einer vorbestimmten Menge einer weiteren Reagenzflüssigkeit von einem Reagenziengefäß (951b) des
Reagenzienlagers (950b) in die Küvette (201) des stationären, linearen Küvettenarrays (200) mittels einer Hohlnadel (307) des ersten oder des zweiten Pipettiermoduls (3011, 3012, 301al, 301a2, 301bl, 301b2) des zumindest einen entlang des Küvettenarrays (200) verfahrbaren Pipettors (300, 300a, 300b);
- jeweils Waschen der für einen Pipettiervorgang benutzten Hohlnadeln (307) nach jedem Pipettiervorgang;
- jeweils Vermischen und Thermostatisieren der Flüssigkeiten in der Küvette (201) nach der Zugabe einer Reagenzflüssigkeit;
- fotometrische Vermessung des Inhalts der Küvette (201) mittels einer
entlang des Küvettenarrays (200) angeordneten, optischen Messeinheit (500) mit einer stationären Lichtbereitstellungseinheit (540) und einer stationären Detektionseinheit (550); sowie Ermittlung zumindest eines Messwertes;
- Berechnen und Anzeigen der Analytkonzentration basierend auf dem
ermittelten Messwert und vorbekannten oder vorbestimmten Referenz- und Kalibrierwerten;
- Waschen und Trocknen der Küvette (201) mittels einer entlang des
Küvettenarrays (200) verfahrbaren Küvettenwascheinheit (600); sowie
- Bereitstellen der Küvette (201) für eine nachfolgende Analyse.
30. Verfahren nach Anspruch 29, dad u rch geken nzeich net, dass zur
fotometrischen Vermessung des Inhalts der Küvetten (201) - in zeitlicher
Abfolge nacheinander - durch mehrere im UV/VIS/NIR-Wellenlängenbereich spektral unterschiedlich emittierende LED-Lichtquellen (541) Licht in zumindest eine Lichtverteilereinrichtung (542) der stationären
Lichtbereitstellungseinheit (540) eingestrahlt wird, die zumindest ein Segment des Küvettenarrays (200) optisch kontaktiert, wobei das Licht der einzelnen LED-Lichtquellen (541) in seitliche Eintrittsfenster (202) der einzelnen
Küvetten (201) des Küvettenarrays (200) eingespeist wird, sowie dass die aus seitlichen Austrittsfenstern (203) der Küvetten (201) austretende
Messstrahlung mit Hilfe von zumindest einer, jeder Küvette (201) fix zugeordneten Fotodiode (551) der stationären Detektionseinheit (550) detektiert wird.
31. Verfahren nach Anspruch 30, dad u rch geken nzeich net, dass die spektralen Kanäle (AI ... lh) der einzelnen LED-Lichtquellen (581) in einer vorgegebenen Reihenfolge aktiviert und deaktiviert werden, wobei jeweils die in einer ersten Küvettenposition (Kl) angeordnete Fotodiode (551) detektiert wird, sowie dass nach dem Durchlauf aller spektralen Kanäle (AI ... lh) in der der ersten Küvettenposition (Kl) auf die nächste Küvettenposition (K2) umgeschaltet wird. (Modus 1 und Modus 2)
32. Verfahren nach Anspruch 31, dad u rch geken nzeich net, dass nach jeder Deaktivierung einer der LED-Lichtquellen (581) eine Dunkelmessung an der jeweiligen Fotodiode (551) durchgeführt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 30, dad u rch geken nzeich net, dass der spektrale Kanal (AI) der ersten LED-Lichtquellen (581) aktiviert wird, wobei in einer vorgegebenen Reihenfolge die in den Küvettenpositionen (Kl ... Km) angeordneten Fotodioden (551) detektiert werden, sowie dass nach dem Durchlauf aller Küvettenpositionen (Kl ... Km) der nächste spektrale Kanal (L2) der nächsten LED-Lichtquellen (581) aktiviert wird. (Modus 3)
34. Verfahren nach Anspruch 33, dad u rch geken nzeich net, dass vor jeder Umschaltung auf den nächsten spektralen Kanal (L2 ... lh) eine
Dunkelmessung an der jeweiligen Fotodiode (551) durchgeführt wird.
35. Verfahren nach Anspruch 29, dad u rch geken nzeich net, dass die
Flüssigkeiten in der Küvette (201) mit Hilfe eines thermostatisierbaren
Küvettenblocks (820) oder einer die Küvette (201) thermisch kontaktierenden Heizfolie (891) auf eine vorbestimmte Temperatur thermostatisiert werden.
36. Verfahren nach Anspruch 35, dad u rch geken nzeich net, dass die
Flüssigkeiten in der Küvette (201) mit Hilfe von in die Küvette (201) eingebrachter Ultraschallenergie vermischt werden.
37. Verfahren nach Anspruch 35 oder 36, dadurch gekennzeichnet, dass in die Küvette (201) eingebrachte Ultraschallenergie zum gezielten Zuheizen eingesetzt wird.
PCT/AT2019/060124 2018-04-23 2019-04-12 Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien WO2019204841A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201980027790.3A CN112041076B (zh) 2018-04-23 2019-04-12 用于从液体介质获得测量信号的自动分析器和光学测量方法
JP2020558984A JP7327818B2 (ja) 2018-04-23 2019-04-12 自動分析器、及び液体媒体から測定信号を得るための光学測定方法
EP19720760.8A EP3784401A1 (de) 2018-04-23 2019-04-12 Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien
US17/049,849 US20210197188A1 (en) 2018-04-23 2019-04-12 Automatic analyzer and optical measurement method for obtaining measurement signals from liquid media

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ATA50341/2018 2018-04-23
ATA50341/2018A AT521189B1 (de) 2018-04-23 2018-04-23 Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien
ATA50605/2018 2018-07-13
AT506052018 2018-07-13
ATA50021/2019A AT522107B1 (de) 2019-01-11 2019-01-11 Pipettiervorrichtung
ATA50021/2019 2019-01-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019204841A1 true WO2019204841A1 (de) 2019-10-31

Family

ID=66349207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/AT2019/060124 WO2019204841A1 (de) 2018-04-23 2019-04-12 Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20210197188A1 (de)
EP (1) EP3784401A1 (de)
JP (1) JP7327818B2 (de)
CN (1) CN112041076B (de)
WO (1) WO2019204841A1 (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220018751A1 (en) * 2018-10-29 2022-01-20 Kyocera Corporation Measurement apparatus
EP4006554A1 (de) * 2020-11-30 2022-06-01 Sysmex Corporation Detektionsverfahren und detektionsvorrichtung
WO2022196346A1 (ja) * 2021-03-16 2022-09-22 株式会社日立ハイテク 自動分析装置

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113030068A (zh) * 2021-02-01 2021-06-25 苏州易莱生物技术有限公司 电化学发光的检测设备
WO2024008326A1 (en) * 2022-07-08 2024-01-11 Ayna Analytics Gmbh Manufacturing technique for a reflective sample holder for nir- and raman-spectrophotometry
CN115356180B (zh) * 2022-10-24 2023-01-03 莱阳市检验检测中心 一种食品安全检测仪
CN117030645B (zh) * 2023-10-09 2024-01-26 中国计量科学研究院 单通道移液器精度现场检测的光学系统及检测方法

Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321754A (en) 1970-08-14 1973-06-27 Automation Chimique Nucleaire Automatic analyzer
DE2726498A1 (de) 1977-06-11 1978-12-14 Hellma Gmbh U Co Kg Glastechni Temperierbare kuevettenanordnung
EP0259386A1 (de) 1986-03-06 1988-03-16 Tecan Ag Photometrisches analysiergerät.
US5178833A (en) 1988-10-03 1993-01-12 Biosema Device for automatically analyzing samples by means of colorimetric procedure especially applied to blood analysis
EP0644426A1 (de) * 1993-09-17 1995-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Analysengerät mit einer Vorrichtung zur Suspension von Partikeln und ein Verfahren zur Durchführung der Suspension
US5897837A (en) 1997-02-06 1999-04-27 Toa Medical Electronics Co., Ltd. Dispensing device and Immunoassay apparatus using the same
WO1999046601A1 (fr) 1998-03-13 1999-09-16 Hitachi, Ltd. Analyseur automatique et procede d'analyse automatique
EP1230553A1 (de) 1999-11-16 2002-08-14 Maxmat SA Chemischer oder biologischer analysator mit reaktionstemperaturanpassung
JP2007010345A (ja) 2005-06-28 2007-01-18 Olympus Corp 攪拌装置、攪拌方法及び攪拌装置を備えた分析装置
DE102005049920A1 (de) 2005-10-17 2007-04-19 Manz Automation Ag Roboteranordnung
JP2007303964A (ja) 2006-05-11 2007-11-22 Olympus Corp 表面弾性波素子、攪拌装置及び分析装置
EP1995597A1 (de) 2006-03-15 2008-11-26 Olympus Corporation Rührvorrichtung und analysegerät
EP2309251A1 (de) 2009-09-30 2011-04-13 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Vorrichtung für die photometrische Untersuchung von Proben
EP2322939A1 (de) * 2009-11-16 2011-05-18 BIT Analytical Instruments GmbH Analysesystem und Analyseverfahren
US8064062B2 (en) 2007-05-09 2011-11-22 Beckman Coulter, Inc. Photometric apparatus and automatic analyzer
EP2410342A2 (de) 2010-06-29 2012-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pipettiervorrichtung mit unabhängig voneinander beweglichen Pipettenspitzen
DE102004057450B4 (de) 2004-11-24 2013-07-25 Cybio Ag Automatisches Pipetier- und Analysegerät
DE112009002702B4 (de) 2008-11-17 2013-09-05 Hitachi High-Technologies Corporation Automatischer Analysator
US20130301051A1 (en) 2010-06-18 2013-11-14 Andrew Pogosyan Scattering light source multi-wavelength photometer
US8675187B2 (en) 2008-12-24 2014-03-18 Hitachi High-Technologies Corporation Photometer and analyzing system provided with photometer
US20140287523A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Abbott Laboratories Linear Track Diagnostic Analyzer
US8911685B2 (en) 2009-02-20 2014-12-16 Hitachi High-Technologies Corporation Automated analyzer
EP3182096A1 (de) * 2015-12-17 2017-06-21 F. Hoffmann-La Roche AG Kalibrierung und/oder fehlererkennung in einer optischen messvorrichtung für biologische proben

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4299796A (en) * 1977-04-22 1981-11-10 Vitatron Scientific B.V. Apparatus for performing tests and measurements on liquid samples
JPH0619351B2 (ja) * 1985-07-23 1994-03-16 和光純薬工業株式会社 ラテツクス凝集反応測定装置
JP2834200B2 (ja) * 1989-08-02 1998-12-09 株式会社日立製作所 液体試料の分析装置および分析方法
US5578270A (en) * 1995-03-24 1996-11-26 Becton Dickinson And Company System for nucleic acid based diagnostic assay
JPH0968536A (ja) * 1995-08-31 1997-03-11 Toa Medical Electronics Co Ltd 自動分析装置
JP3781708B2 (ja) * 2002-09-26 2006-05-31 アロカ株式会社 分注装置
US8072607B2 (en) * 2006-10-30 2011-12-06 Von Ardenne Anlagentechnik Gmbh Measuring device for measuring optical properties of transparent substrates
JP2010133924A (ja) * 2008-10-28 2010-06-17 Sysmex Corp 液体吸引機構および試料分析装置
JP2010217050A (ja) * 2009-03-17 2010-09-30 Beckman Coulter Inc 自動分析装置とその液体試料の温度上昇抑制方法
EP2734824B1 (de) * 2011-07-22 2019-01-23 Roche Diagnostics Hematology, Inc. Vorbereitungsverfahren für flüssigkeitsproben und vorrichtung
US10215687B2 (en) * 2012-11-19 2019-02-26 The General Hospital Corporation Method and system for integrated mutliplexed photometry module
US8912007B2 (en) * 2013-01-22 2014-12-16 Tecan Trading Ag Optical measuring apparatus and method for the analysis of samples contained in liquid drops

Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1321754A (en) 1970-08-14 1973-06-27 Automation Chimique Nucleaire Automatic analyzer
DE2726498A1 (de) 1977-06-11 1978-12-14 Hellma Gmbh U Co Kg Glastechni Temperierbare kuevettenanordnung
EP0259386A1 (de) 1986-03-06 1988-03-16 Tecan Ag Photometrisches analysiergerät.
US5178833A (en) 1988-10-03 1993-01-12 Biosema Device for automatically analyzing samples by means of colorimetric procedure especially applied to blood analysis
EP0644426A1 (de) * 1993-09-17 1995-03-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Analysengerät mit einer Vorrichtung zur Suspension von Partikeln und ein Verfahren zur Durchführung der Suspension
US5897837A (en) 1997-02-06 1999-04-27 Toa Medical Electronics Co., Ltd. Dispensing device and Immunoassay apparatus using the same
WO1999046601A1 (fr) 1998-03-13 1999-09-16 Hitachi, Ltd. Analyseur automatique et procede d'analyse automatique
EP1230553A1 (de) 1999-11-16 2002-08-14 Maxmat SA Chemischer oder biologischer analysator mit reaktionstemperaturanpassung
DE102004057450B4 (de) 2004-11-24 2013-07-25 Cybio Ag Automatisches Pipetier- und Analysegerät
JP2007010345A (ja) 2005-06-28 2007-01-18 Olympus Corp 攪拌装置、攪拌方法及び攪拌装置を備えた分析装置
DE102005049920A1 (de) 2005-10-17 2007-04-19 Manz Automation Ag Roboteranordnung
EP1995597A1 (de) 2006-03-15 2008-11-26 Olympus Corporation Rührvorrichtung und analysegerät
JP2007303964A (ja) 2006-05-11 2007-11-22 Olympus Corp 表面弾性波素子、攪拌装置及び分析装置
US8064062B2 (en) 2007-05-09 2011-11-22 Beckman Coulter, Inc. Photometric apparatus and automatic analyzer
DE112009002702B4 (de) 2008-11-17 2013-09-05 Hitachi High-Technologies Corporation Automatischer Analysator
US8675187B2 (en) 2008-12-24 2014-03-18 Hitachi High-Technologies Corporation Photometer and analyzing system provided with photometer
US8911685B2 (en) 2009-02-20 2014-12-16 Hitachi High-Technologies Corporation Automated analyzer
EP2309251A1 (de) 2009-09-30 2011-04-13 Siemens Healthcare Diagnostics Products GmbH Vorrichtung für die photometrische Untersuchung von Proben
EP2322939A1 (de) * 2009-11-16 2011-05-18 BIT Analytical Instruments GmbH Analysesystem und Analyseverfahren
US20130301051A1 (en) 2010-06-18 2013-11-14 Andrew Pogosyan Scattering light source multi-wavelength photometer
EP2410342A2 (de) 2010-06-29 2012-01-25 F. Hoffmann-La Roche AG Pipettiervorrichtung mit unabhängig voneinander beweglichen Pipettenspitzen
US20140287523A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Abbott Laboratories Linear Track Diagnostic Analyzer
EP3182096A1 (de) * 2015-12-17 2017-06-21 F. Hoffmann-La Roche AG Kalibrierung und/oder fehlererkennung in einer optischen messvorrichtung für biologische proben

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220018751A1 (en) * 2018-10-29 2022-01-20 Kyocera Corporation Measurement apparatus
US11802826B2 (en) * 2018-10-29 2023-10-31 Kyocera Corporation Measurement apparatus
EP4006554A1 (de) * 2020-11-30 2022-06-01 Sysmex Corporation Detektionsverfahren und detektionsvorrichtung
WO2022196346A1 (ja) * 2021-03-16 2022-09-22 株式会社日立ハイテク 自動分析装置

Also Published As

Publication number Publication date
CN112041076A (zh) 2020-12-04
US20210197188A1 (en) 2021-07-01
JP2021522483A (ja) 2021-08-30
JP7327818B2 (ja) 2023-08-16
EP3784401A1 (de) 2021-03-03
CN112041076B (zh) 2023-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3784401A1 (de) Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien
EP3651905A1 (de) Automatischer analysator und verfahren zur durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen analysen
US11635443B2 (en) Automatic analyzer and method for carrying out chemical, biochemical, and/or immunochemical analyses
EP2309251B1 (de) Vorrichtung und Verfahren für die photometrische Untersuchung von Proben und Analysegerät, welches eine solche Vorrichtung aufweist
DE3234563C2 (de) Optischer, automatischer Analyse- und Meßapparat
DE69723076T2 (de) Nephelometer und turbidimeter kombination
DE60132142T2 (de) Analysevorrichtung und -verfahren mit Probenqualitätsmessung
EP0259386B1 (de) Photometrisches analysiergerät
US5508200A (en) Method and apparatus for conducting multiple chemical assays
AT401581B (de) Automatisches analysengerät für patientenproben
DE112006002136B4 (de) Ein System zum optischen Analysieren einer Substanz
WO2003067228A1 (de) Verfahren für untersuchungen an flüssigkeiten sowie vorrichtung hierfür
EP2502082B1 (de) Analysesystem und analyseverfahren
DE102005048807B3 (de) Vorrichtung für die qualitative und/oder quantitative Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten sowie ein Verfahren zur qualitativen und/oder quantitativen Bestimmung von IR-aktiven Inhaltsstoffen in Flüssigkeiten
EP3821247A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur durchführung von heterogenen immunoassays
AT521189B1 (de) Automatischer analysator und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien
AT520151B1 (de) Analysator und verfahren zur durchführung von chemischen, biochemischen und/oder immunchemischen analysen
DE10214781B4 (de) FT-IR-Meßvorrichtung, insbesondere für die Spektrometrie wässriger Systeme
WO2019204840A1 (de) Optische messeinheit und optisches messverfahren zur gewinnung von messsignalen von flüssigen medien
WO2020010380A1 (de) Verfahren und vorrichtung zum mischen und thermostatisieren flüssiger medien
WO2021213635A1 (de) Pipettiervorrichtung und verfahren zur bearbeitung einer fluiden probe

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19720760

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020558984

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019720760

Country of ref document: EP

Effective date: 20201123