WO2019165809A1 - 一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法 - Google Patents

一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法 Download PDF

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邹建平
钱海峰
苏布·达莫拉
李成坤
陶泽坤
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of preparation of organic compounds, and in particular relates to a preparation method of 2-nitroindole derivatives and related derivatives.
  • the 2-aminoindole derivative (A) can be used as an inhibitor of monoamine oxidase for the treatment of Alzheimer's disease (Reference: Ondrej Benek., Ondrej Soukup., Marketa Pasdiorova., Lukas Hr°Ch.., Vendula Sepsova., Petr Jost., Martina Hrabinova, Daniel Jun., Kamil Kuca., Dominykas Zala., Rona R. Ramsay., Jos Marco-Conic., Kamil Musilek. ChemMedChem. 2016 , 11, 1264 – 1269).
  • 2-aminoindole derivatives are the basic building blocks or important components of many natural alkaloids.
  • the 2-aminoindole derivative is synthesized by using a 2-nitroindole derivative, but the conventional raw material for synthesizing the 2-nitroindole derivative is difficult to obtain and has a narrow application range.
  • the object of the present invention is to provide a process for preparing 2-nitroindole derivatives and related derivatives, which has the advantages of simple raw material source, mild reaction conditions, simple post-treatment, high yield and the like.
  • a method for preparing a 2-nitroindole derivative comprising the steps of: dissolving a pyridine formyl hydrazine derivative, a t-butyl nitrite, a copper catalyst in a solvent, and reacting at room temperature to 100 ° C to obtain 2 - Nitroguanidine derivatives.
  • the 2-aminoindole derivative prepared by the present invention is used as a raw material, and a 2-aminoindole derivative can be produced in the presence of ferric chloride/activated carbon or hydrazine hydrate.
  • the invention also discloses the use of a copper catalyst in the preparation of a 2-nitroindole derivative.
  • the pyridine formyl hydrazine derivative is represented by the following chemical structural formula:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are selected in one of the following schemes:
  • R 1 is one of hydrogen, methyl, methoxy, fluorine, chlorine, bromine, cyano, methyl formate or nitro
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen
  • R 2 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, methyl formate or nitro
  • R 1 , R 3 , R 4 and R 5 are all hydrogen
  • R 3 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, methyl formate or nitro
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 5 are all hydrogen
  • R 4 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, methyl formate or nitro
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 5 are all hydrogen
  • R 5 is one of methyl, methoxy, fluoro, chloro, bromo, cyano, formaldehyde or methyl formate
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are all hydrogen
  • the copper catalyst has the chemical formula CuX n , wherein X is one of Cl, Br, I, CN, (OAc) 2 ; n is 1 or 2;
  • the solvent is selected from the group consisting of methanol, ethanol, acetonitrile, acetone, ethyl acetate, water, 1,2-dichloroethane, toluene, N,N-dimethylformamide, and 1,4-dioxane.
  • the pyridine formyl hydrazine derivative is selected from the group consisting of: 1-(pyridine-2-formyl) fluorene, 1-(pyridine-2-formyl)-5-methyl fluorene, 1- (pyridine-2-formyl)-6-methylindole, 1-(pyridine-2-formyl)-7-methylindole, 1-(pyridine-2-formyl)-5-methoxy ⁇ , 1-(pyridine-2-formyl)-5-benzyloxyindole, 1-(pyridine-2-formyl)-4-fluoroindole, 1-(pyridine-2-formyl)- 6-fluoroindole, 1-(pyridine-2-formyl)-5-chloroindole, 1-(pyridine-2-formyl)-6-chloroindole, 1-(pyridine-2-formyl) 4-bromoindole, 1-(pyridine-2-formyl)-5-bromoindole, methyl 1-(pyridine-2-formy
  • reaction is carried out in air; the reaction is followed by thin layer chromatography (TLC) until it is completely finished.
  • TLC thin layer chromatography
  • the molar ratio of the pyridine formyl hydrazine derivative: t-butyl nitrite: copper catalyst is 1: (1 to 3): (0.05 to 0.15).
  • a preferred ratio is the pyridine formyl hydrazine derivative: tert-butyl nitrite: copper catalyst is 1:2:0.10.
  • the present invention has the following advantages over the prior art:
  • the present invention uses a pyridine formyl hydrazine derivative as a starting material, and the raw materials are easy to obtain, low in cost, and various in variety.
  • the reagents used in the present invention are inexpensive, easy to obtain, and low in cost.
  • the reaction condition is mild, the target product yield is high, the reaction operation and the post-treatment process are simple, and it is suitable for industrial production.
  • TLC tracks the reaction until it is completely over
  • 2-Amino-3-cyano-6-chloroindole is prepared from 2-nitro-3-cyano-6-chloroindole as a starting material.
  • the reaction steps are as follows:
  • 2-amino-3-cyano-6-hydroxyindole is prepared from the synthesis of 2-nitro-3-cyano-6-hydroxyindole as the starting material.
  • the reaction steps are as follows:
  • the invention discloses a method for preparing a 2-nitroanthracene derivative.
  • a 2-aminopurine derivative can be synthesized in one step by reduction; the synthetic method has a short route and the substrate has a suitable range. Wide, high yield, suitable for industrial production.

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Abstract

本发明公开了一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法。本发明使用吡啶甲酰基吲哚为起始物，原料易得，种类广泛；利用本发明方法得到的产物类型多样，用途广泛，既可直接使用，又可用于合成药物；此外，本发明公开的方法步骤简单、反应条件温和、目标产物的收率高、污染小、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。

Description

一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法 技术领域
本发明属于有机化合物的制备技术领域，具体涉及一种2-硝基吲哚衍生物及相关衍生产品的制备方法。
 背景技术
2-氨基吲哚衍生物（A）可以作为一种单胺氧化酶的抑制剂，用于治疗阿茨海默病（参考：Ondrej Benek., Ondrej Soukup., Marketa Pasdiorova., Lukas Hr℃h.., Vendula Sepsova., Petr Jost.,Martina Hrabinova, Daniel Jun.,Kamil Kuca., Dominykas Zala., Rona R. Ramsay., Jos Marco-Contelles., Kamil Musilek. ChemMedChem. 2016, 11, 1264 – 1269）。
Figure 476795dest_path_image001
在自然界中，2-氨基吲哚衍生物是许多天然生物碱的基本结构单元或重要组成部分。现有技术中，2-氨基吲哚衍生物的合成方法以2-硝基吲哚衍生物为原料，但是现有合成2-硝基吲哚衍生物的路线原料难以得到、适用范围较窄、步骤多、成本高；此外需要用到叠氮化钠和硫化氢，因而具有一定的爆炸和中毒风险。因此需要研发新的方法以温和、高效、低成本的制备2-硝基吲哚衍生物。
 技术问题
本发明的目的是提供一种制备2-硝基吲哚衍生物及相关衍生产品的方法，其具有原料来源简单、反应条件温和、后处理简单、产率高等优点。
 技术解决方案
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法，包括以下步骤，将吡啶甲酰基吲哚衍生物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应，获得2-硝基吲哚衍生物。
以本发明制备的2-硝基吲哚衍生物为原料，在三氯化铁/活性碳、水合肼存在下，可以制备2-氨基吲哚衍生物。
本发明还公开了铜催化剂在制备2-硝基吲哚衍生物中的应用。
本发明中，所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
Figure 744965dest_path_image002
其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的选择采取以下方案之一：
(1) R 1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 2、R 3、R 4和R 5都为氢；
(2) R 2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 3、R 4和R 5都为氢；
(3) R 3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 4和R 5都为氢；
(4) R 4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 5都为氢；
(5) R 5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 4都为氢；
所述2-硝基吲哚衍生物的结构通式为：
 
Figure 65088dest_path_image003
所述铜催化剂的化学式为CuX n，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc) 2中的一种；n为1或2；
所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种。
上述技术方案中，所述吡啶甲酰基吲哚衍生物选自: 1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-苄氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-4-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚中的一种。
上述技术方案中，所述反应在空气中进行；利用薄层层析色谱（TLC）跟踪反应直至完全结束。
上述技术方案中，按摩尔比，吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1～3）∶（0.05～0.15）。优选的比例为吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶2∶0.10。
上述技术方案的反应过程可表示为：
Figure 229353dest_path_image004
。
有益效果
由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1、本发明使用吡啶甲酰基吲哚衍生物为起始物，原料易得、成本低廉、种类多。
2、本发明所用的试剂便宜易得、成本低廉。
3、本发明公开的方法中，反应条件温和、目标产物收率高、反应操作和后处理过程简单，适合于工业化生产。
 本发明的实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述：
实施例一：2-硝基吲哚的合成
以 1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚（0.111克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.2 ml，1.5 mmol），醋酸铜(0.00453 g, 0.025 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率92%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )： δ12.66 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 (s, 2H)。
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚（0.111克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率96%）。
实施例二：2-硝基-5-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲基吲哚（0.118克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.07 ml，0.5 mmol），醋酸铜(0.014 g, 0.075 mmol)和甲醇（2 mL），40℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率84%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )： δ 12.59 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.49-7.51(d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20-7.22 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H)。
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲基吲哚（0.118克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和甲醇（2 mL），40℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率91%）。
实施例三：2-硝基-6-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-甲基吲哚（0.118克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和乙醇（2 mL），室温反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率87%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.55 (s, 1H), 8.60 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.98-8.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21-7.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H)。
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-甲基吲哚（0.118克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和乙醇（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率93%）。
实施例四：2-硝基-7-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚（0.118克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），氰化亚铜(0.005g, 0.05 mmol)和N,N-二甲基甲酰胺（3 mL），90℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率88%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 13.05 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.01-8.02(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.8 Hz, 1H)，7.38 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)。
实施例五：2-硝基-5-甲氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚（0.126克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(1) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率82%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.59 (s, 1H), 8.59-8.60 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.49-7.58 (dd, J = 31.8, 5.4 Hz, 1H), 7.10-7.40 (m, 1H), 6.98-7.01 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H)，3.87 (s, 3H)。
实施例六：2-硝基-5-苄氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-苄氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-苄氧基吲哚（0.164克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），溴化亚铜(0.0071 g, 0.05 mmol)和乙腈（2 mL），60℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率78%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.58 (s, 1H), 8.57 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48-7.51 (dd, J = 8.0, 4.0 Hz, 3H), 7.39-7.42 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.32-7.35 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H)。
实施例七：2-硝基-4-氟吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-4-氟吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-4-氟吲哚（0.120克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），碘化亚铜(0.0095 g, 0.05 mmol)和甲苯（2 mL），80℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率91%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.92 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.41-7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.342-7.37(td, J = 7.9, 4.7 Hz, 1H), 7.10-7.15 (dd, J = 11.5, 7.9 Hz, 1H)。
实施例八：2-硝基-6-氟吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚（0.120克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），碘化亚铜(0.0095 g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率90%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.71 (s, 1H), 8.67-8.68 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.08-8.10 (dd, J = 8.8, 5.4 Hz, 1H), 7.40-7.42(dd, J = 9.4, 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.42 (m, 1H)。
实施例九：2-硝基-5-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氯吲哚（0.128克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），溴化铜(0.11 g, 0.05 mmol)和丙酮（2 mL），50℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率89%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.79 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55-7.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H)。
实施例十：2-硝基-6-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚（0.128克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），CuCl 2(0.07g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率86%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.75 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.06-8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.39-7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H)。
实施例十一：2-硝基-4-溴吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚（0.149克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），80℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.82 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53-7.59 (ddd, J = 15.5, 7.9, 0.8 Hz, 2H), 7.20-7.24 (m, 1H)。
实施例十二：2-硝基-5-溴吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-溴吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-溴吲哚（0.149克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和乙酸乙酯（2 mL），60℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率92%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.83 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.19 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.47-8.56 (dt, J = 8.7, 5.1 Hz, 2H)。
实施例十三：2-硝基吲哚-4-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-4-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-4-甲酸甲酯（0.140克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），100℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率95%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.92 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 7.76-7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51-7.52 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.43-7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H)。
实施例十四：2-硝基吲哚-5-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯（0.140克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率88%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.96 (s, 1H), 8.73-8.81 (d, J = 30.8 Hz, 2H), 7.69-7.95 (d, J = 104.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H)。
实施例十五：2-硝基-5-氰基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚（0.123克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），溴化亚铜(0.0071 g, 0.05 mmol)和1,2-二氯乙烷（2 mL），60℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率92%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 13.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.76-8.80 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
实施例十六：2，5-二硝基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚（0.133克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和水（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率75%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 13.15 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.81-8.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H)。
实施例十七：2-硝基-3-甲基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚（0.118克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)，和1,4-二氧六环（2 mL），空气下70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率75%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.21 (s, 1H), 7.51-7.3 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-7.14 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.96 (s, 3H)。
实施例十八：2-硝基-3-甲氧基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚（0.126克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率78%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.22 (s, 1H), 7.50-7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.09-7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02-7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)。
实施例十九：2-硝基-3-苯基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚（0.149克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），氯化铜(0.0067 g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率81%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 11.25 (s, 1H), 7.50-7.30 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 2H), 7.09-7.15 (m, 2H), 7.02-7.06 (m, 2H)。
实施例二十：2-硝基吲哚-3-甲醛的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛（0.125克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），CuI 2(0.16g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.66 (s, 1H), 8.65-8.66 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.57-7.59 (dd, J = 6.1, 2.4 Hz, 1H), 7.32– 7.39 (m, 2H)。
实施例二十一：2-硝基吲哚-3-甲酸甲酯的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯（0.140克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)和1,4-二氧六环（2 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率85%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.59 (s, 1H), 8.48 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 8.41-8.42(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15-8.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 8.07-8.10 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。
实施例二十二：2-硝基-3-氰基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚（0.123克，0.5 mmol），亚硝酸叔丁酯（0.14 ml，1.0 mmol），醋酸铜(0.0091g, 0.05 mmol)，和1,4-二氧六环（2 mL），空气下70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（产率83%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.86 (s, 1H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11-8.13 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 7.87-7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H)。
实施例二十三：2-硝基-3-氰基-6-氯吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯吲哚（2.8克，10 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)，和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（1.86克，产率84%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 12.87 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H)。
以2-硝基-3-氰基-6-氯吲哚为原料制备2-氨基-3-氰基-6-氯吲哚，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入2-硝基-3-氰基-6-氯吲哚（1.86克），95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.10克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（1.50克，产率93%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.83 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.88 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H)。
实施例二十四：2-硝基-3-氰基-6-羟基吲哚的合成
以1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚作为原料，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚（2.62克，10.0 mmol），亚硝酸叔丁酯（2.8 ml，20.0 mmol），醋酸铜(0.182g, 1.0 mmol)，和1,4-二氧六环（40 mL），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（1.73克，产率85%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.62 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.31 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H).
以2-硝基-3-氰基-6-羟基吲哚的合成为原料制备2-氨基-3-氰基-6-羟基吲哚，其反应步骤如下：
(1) 在反应瓶中加入2-硝基-3-氰基-6-羟基吲哚（1.73克），95%乙醇（15毫升），三氯化铁/活性碳（0.10克）和水合肼（1.5毫升），70℃反应；
(2) TLC跟踪反应直至完全结束；
(3) 反应结束后得到的粗产物经柱层析分离(乙酸乙酯:石油醚 = 1:4)，得到目标产物（1.40克，产率95%）。产物的分析数据如下： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 )：δ 10.61 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 6.92 (s, 2H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H)。
本发明公开了一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法，从2-硝基吲哚出发，经还原可一步合成2-氨基吲哚衍生物；该合成方法路线短，底物适用范围广，产率高，适合于工业化生产。

Claims (10)

  1. 一种制备2-硝基吲哚衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将吡啶甲酰基吲哚衍生物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温～100℃下反应，获得2-硝基吲哚衍生物；
    所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
    Figure 801615dest_path_image001
    其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的选择采取以下方案之一：
    (1) R 1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 2、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (2) R 2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (3) R 3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 4和R 5都为氢；
    (4) R 4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 5都为氢；
    (5) R 5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 4都为氢；
    所述2-硝基吲哚衍生物的结构通式为：
     
    Figure 734936dest_path_image002
    所述铜催化剂的化学式为CuX n，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc) 2中的一种；n为1或2。
  2. 根据权利要求1所述2-硝基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：按摩尔比，吡啶甲酰基吲哚衍生物∶亚硝酸叔丁酯∶铜催化剂为1∶（1～3）∶（0.05～0.15）。
  3. 根据权利要求1所述2-硝基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：反应结束后对产物进行柱层析分离提纯处理。
  4. 根据权利要求1所述2-硝基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、水、1,2-二氯乙烷，甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环中的一种。
  5. 根据权利要求1所述2-硝基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述吡啶甲酰基吲哚衍生物选自1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-7-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-苄氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氟吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-6-氯吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-4-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-溴吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-4-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-5-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-5-硝基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-甲氧基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-苯基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲醛、1-(吡啶-2-甲酰基)吲哚-3-甲酸甲酯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基吲哚、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-氯、1-(吡啶-2-甲酰基)-3-氰基-6-羟基吲哚中的一种。
  6. 根据权利要求1所述2-硝基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：利用薄层层析色谱跟踪反应直至完全结束。
  7. 根据权利要求1所述2-硝基吲哚衍生物的制备方法，其特征在于：所述反应在空气中进行。
  8. 铜催化剂在制备2-硝基吲哚衍生物中的应用。
  9. 根据权利要求8所述的应用，其特征在于，制备2-硝基吲哚衍生物的方法包括以下步骤：将吡啶甲酰基吲哚衍生物、亚硝酸叔丁酯、铜催化剂溶于溶剂中，于室温~100℃下反应，获得2-硝基吲哚衍生物
    所述吡啶甲酰基吲哚衍生物如下列化学结构通式所示：
    Figure 200553dest_path_image003
    其中R 1、R 2、R 3、R 4和R 5的选择采取以下方案之一：
    (1) R 1为氢、甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 2、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (2) R 2为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 3、R 4和R 5都为氢；
    (3) R 3为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 4和R 5都为氢；
    (4) R 4为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲酸甲酯基或硝基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 5都为氢；
    (5) R 5为甲基、甲氧基、氟、氯、溴、氰基、甲醛基或甲酸甲酯基中的一种时，R 1、R 2、R 3和R 4都为氢；
    所述2-硝基吲哚衍生物的化学结构通式为：
     
    Figure 928337dest_path_image004
    所述铜催化剂的化学式为CuX n，其中X为Cl、Br、I、CN、(OAc) 2中的一种；n为1或2。
  10. 根据权利要求1的制备方法制备的2-硝基吲哚衍生物。
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