WO2019131650A1 - 外用組成物 - Google Patents

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岡本　浩明
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小林製薬株式会社
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a composition for external use.
  • tocopherols for example, tocopherol acetate
  • capsaicinoid and the like have been used as blood circulation promoting components in compositions for external use applied to shoulder stiffness and the like.
  • An object of the present invention is to provide an external composition containing tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and water, in which white turbidity is suppressed.
  • loxoprofen and / or its pharmaceutically acceptable substance is a composition containing tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water. It was found that the white turbidity is suppressed by containing a salt.
  • the present invention has been completed by further investigation based on such findings, and includes the following aspects.
  • composition for external use (I-1) Loxoprofen and / or its pharmaceutically acceptable salt, Tocopherols, Capsaicinoid, An external composition comprising an alcohol having 1 to 4 carbon atoms and water.
  • I-2) The external composition as described in (I-1), wherein the pharmaceutically acceptable salt of loxoprofen is loxoprofen sodium hydrate.
  • II-3) The external composition as described in (I-1) or (I-2), wherein the tocopherols are tocopherol acetate.
  • I-4) The external composition according to any one of (I-1) to (I-3), wherein the capsaicinoid is nonanoic acid vanillylamide.
  • I-5) The external composition as described in any one of (I-1) to (I-4), which is used for analgesic use.
  • I-6) The external composition according to any one of (I-1) to (I-5), which is a liquid agent.
  • the present invention it is possible to provide an external composition containing tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and water, in which white turbidity is suppressed.
  • composition for external use and preparation method thereof is Loxoprofen and / or its pharmaceutically acceptable salt, Tocopherols, Capsaicinoid, It contains an alcohol having 1 to 4 carbon atoms, as well as water.
  • loxoprofen Loxoprofen and its pharmaceutically acceptable salt (loxoprofen)
  • the topical composition of the present invention contains loxoprofen and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof (herein, these may be collectively referred to as "loxoprofen").
  • Loxoprofen (2- [4- (2-oxocyclopentylmethyl) phenyl] propionic acid) is a non-steroidal non-steroidal antipyretic analgesic / antiinflammatory agent (NSAID) having antipyretic, analgesic and anti-inflammatory activity.
  • NSAID non-steroidal non-steroidal antipyretic analgesic / antiinflammatory agent
  • the composition for external use of the present invention has a suppressed white turbidity.
  • salts thereof in addition to loxoprofen itself, pharmaceutically acceptable salts thereof can also be used.
  • Such salts also include solvates of loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof with water, alcohol and the like. These are known compounds and can be produced by known methods, and commercially available ones can also be used.
  • loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof is preferably loxoprofen sodium hydrate.
  • composition for external use of the present invention may contain one kind alone or plural kinds in combination as loxoprofen or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the content of loxoprofen can be appropriately set in consideration of the effects of the present invention and the antipyretic, analgesic and anti-inflammatory actions, and is not particularly limited.
  • the content of loxoprofen can be, for example, 0.1 to 20% by mass in terms of loxoprofen sodium anhydride in total based on the whole composition for external use of the present invention.
  • the content of loxoprofen is preferably 0.2% by mass or more, more preferably 0 mass% or more in terms of loxaprofen sodium anhydride in total amount with respect to the whole composition for external use of the present invention. 0.5 mass% or more, More preferably, it is 1 mass% or more.
  • the content of loxoprofen is preferably 15 mass in total in terms of loxoprofen sodium anhydride in total with respect to the whole composition for external use of the present invention % Or less, more preferably 10% by mass or less, and further preferably 5% by mass or less.
  • the ratio of loxoprofen can also be set in consideration of the ratio to the total of tocopherols and capsaicinoid contained in the composition for external use.
  • the ratio of loxoprofen is usually set in the range of 0.2 to 30 parts by mass with respect to 1 part by mass in total of tocopherols and capsaicinoid contained in the composition for external use, and preferably The amount is 0.5 to 25 parts by mass, more preferably 1 to 20 parts by mass, and still more preferably 5 to 20 parts by mass.
  • composition for external use of the present invention contains tocopherols as a blood circulation promoting component.
  • the tocopherols are not particularly limited, and can be widely used including derivatives.
  • the type of tocopherol itself may be any of ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol, ⁇ -tocopherol and ⁇ -tocopherol, with ⁇ -tocopherol being preferred.
  • the derivative of tocopherol is not particularly limited as far as it is pharmaceutically acceptable, and examples thereof include esters with carboxylic acids such as acetic acid, nicotinic acid and succinic acid, and diesters with phosphoric acid.
  • esters with carboxylic acids such as acetic acid, nicotinic acid and succinic acid, and diesters with phosphoric acid.
  • diesters with phosphoric acid preferably an ester with a carboxylic acid, more preferably tocopherol acetate (tocopherol acetate) is mentioned.
  • composition for external use of the present invention may contain tocopherols singly or in combination of two or more.
  • the content of tocopherols in the present invention can be appropriately set in consideration of the effects of the present invention and the blood circulation promoting action, and is not particularly limited.
  • the content of tocopherols can be, for example, 0.01 to 0.5% by mass in total with respect to the whole composition for external use of the present invention.
  • the content of tocopherols is 0.01% by mass or more in total based on the entire composition, a sufficient blood circulation promoting effect can be obtained.
  • the content of tocopherols is preferably 0.05% by mass or more in total based on the entire composition.
  • the white turbidity is remarkably suppressed.
  • the content of tocopherols is preferably 0.3% by mass or less in total based on the entire composition.
  • composition for external use of the present invention contains capsaicinoid as a blood circulation promoting component.
  • N-acylanililamide can be used as capsaicinoid.
  • N-acylwanilylamide is a compound known as a blood circulation enhancer.
  • the acyl group in the N-acylanilylamide may be linear or branched. Further, the carbon number of the acyl group in the N-acylanilylamide is not particularly limited, and may be, for example, 5 to 15, preferably 6 to 11, and the like.
  • N-acylanilylamide examples include nonanoic acid vanillylamide, and capsaicins such as capsaicin, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin and homodihydrocapsaicin.
  • the capsaicinoid may be a purified product, but a mixture containing other components besides capsaicinoid may be used.
  • a mixture containing capsaicinoid include capsicum such as capsicum extract, capsicum tincture and capsicum powder.
  • capsaicinoids one capsaicinoid may be used alone, or two or more may be used in combination.
  • pepper extract and / or nonanoic acid vanillylamide is preferable from the viewpoint that the effect of suppressing white turbidity in the composition is more easily obtained.
  • the content of capsaicinoid in the present invention can be appropriately set in view of the effects of the present invention and the blood circulation promoting action, and is not particularly limited.
  • the content of capsaicinoid can be, for example, 0.002 to 0.2% by mass in total with respect to the whole composition for external use of the present invention.
  • the content of capsaicinoid is 0.002% by mass or more in total based on the entire composition, a sufficient blood circulation promoting effect can be obtained.
  • the content of the capsaicinoid is preferably 0.005% by mass or more, and more preferably 0.01% by mass or more, based on the total amount of the composition.
  • the content of the capsaicinoid being 0.2% by mass or less in total based on the whole composition, the white turbidity is remarkably suppressed.
  • the content of the capsaicinoid is preferably 0.1% by mass or less in total based on the whole composition, and more preferably 0.05% by mass or less.
  • Alcohol having 1 to 4 carbon atoms (lower alcohol)
  • the lower alcohol is not particularly limited, and can be widely used as long as it functions as an effective base for the above components.
  • lower alcohols include methanol, ethanol, propyl alcohol and isopropyl alcohol, with ethanol being preferred.
  • the composition for external use of the present invention preferably contains 40 to 90% by mass of a lower alcohol based on the whole composition.
  • the composition for external use of the present invention contains ethanol as the lower alcohol, it is preferably 50% by mass or more, more preferably 50 to 90% by mass, still more preferably 60 to 90% by mass, and more preferably ethanol. More preferably, it contains 65 to 80% by mass.
  • the composition for external use of the present invention contains isopropanol as the lower alcohol, the content of isopropanol is preferably 40% by mass or more, more preferably 40 to 90% by mass, still more preferably 50 to 90% by mass, still more preferably 50 to 80% by mass is included.
  • composition for external use of the present invention other blood circulation promoting components can be blended in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • another circulation promoting component for example, an ester derivative of nicotinic acid and the like can be mentioned.
  • the ester derivative of nicotinic acid is not particularly limited as long as it is pharmaceutically acceptable, and can be widely used.
  • nicotinic acid benzyl ester, nicotinic acid ⁇ -butoxyethyl ester, nicotinic acid methyl ester and the like can be mentioned.
  • These ester derivatives of nicotinic acid may be used alone or in combination of two or more.
  • ester derivatives of nicotinic acid nicotinic acid benzyl ester is preferred.
  • a refreshing agent in the composition for external use of the present invention, can be blended in addition to the above components as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • These cooling agents may be used alone or in any combination of two or more.
  • the refreshing agent contained in the composition for external use of the present invention is preferably l-menthol, d-menthol, dl-menthol, d-borneol, dl-borneol, mentan, peppermint oil (peppermint) and coolmint, More preferably, it is menthol, particularly preferably l-menthol.
  • a drug efficacy aid may be blended as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • Such drug adjuvants include anti-inflammatory agents and skin protecting agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate; diphenylimidazole, diphenhydramine and pharmaceutically acceptable salts thereof, chlorphene maleate And antihistamines such as lamin; and herbal medicines such as arnica tincture, oat extract, Sanshish extract, horseradish extract, rhodox extract, veradonna extract, sweet potato extract, sikon extract, sansho extract and the like.
  • skin protecting agents such as glycyrrhetinic acid, dipotassium glycyrrhizinate, ammonium glycyrrhizinate, stearyl glycyrrhizinate; diphenylimidazole, diphenhydramine and pharmaceutically acceptable
  • additives used in common external composition for external use such as active ingredients, pH adjusters, preservatives, preservatives, antioxidants, stabilizers etc. which can be used in combination
  • An agent can be suitably blended.
  • composition for external use of the present invention is not particularly limited in its form, but is preferably a liquid (including lotion, spray, aerosol and emulsion).
  • composition for external use of the present invention can be prepared according to a conventional method, depending on such a formulation form. For example, dissolving or mixing menthol, loxoprofen, tocopherols, capsaicinoid, and other ingredients as needed, with a general-purpose base used for external preparation as described below, including lower alcohol and water A method of dispersing and adjusting to a desired pH can be mentioned.
  • the pH is not limited as long as it has no adverse effect on the skin, and is usually adjusted to 3.5 to 8.5, preferably 4 to 8, and more preferably 4 to 7.5.
  • composition for external use of the present invention when the composition for external use of the present invention is prepared as a liquid preparation, menthol, loxoprofen, tocopherols, capsaicinoid, and, if necessary, other components, as a main component, lower alcohol and water It can be prepared by mixing with a base.
  • the base may contain at least one selected from glycols, water and an emulsifier.
  • the glycols are not particularly limited, and examples thereof include glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, octanediol, ethylene glycol, polyethylene glycol, D-sorbitol and the like. Glycerin, propylene glycol and 1,3-butylene glycol are preferred.
  • the glycols may be used alone or in combination of two or more.
  • the emulsifier is not particularly limited, and examples thereof include nonionic surfactants such as sorbitan fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyoxyl stearate, lauromacrogol and the like.
  • An emulsifier may be used individually by 1 type, and may be used in combination of multiple types.
  • composition for external use of the present invention is preferably prepared as an external preparation in a form of application, and can be topically administered topically.
  • the dose of the composition for external use of the present invention depends on the degree of the condition to be treated, the total daily application dose of loxoprofen, tocopherols and capsaicinoid which are active ingredients contained therein is It is desirable that the amount be 100 mg or less.
  • the composition for external use of the present invention is preferably a pharmaceutical composition.
  • the composition for external use which is the pharmaceutical composition of the present invention, is an external anti-inflammatory and analgesic agent, such as shoulder pain associated with stiff neck, arthralgia, back pain, myalgia, tendonitis (hand and wrist pain), elbow pain (tennis elbow, etc.)
  • the present invention can be suitably used for analgesia for pains such as bruising, bruises, fractures and neuralgia.
  • the method of the present invention comprises tocopherols, capsaicinoid, alcohol having 1 to 4 carbon atoms, and a composition containing water It is a method of suppressing cloudiness, Including loxoprofen and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition.
  • the process of including loxoprofen in the composition is not particularly limited, and the above-mentioned 1.
  • it can be carried out by mixing the respective components.
  • the order of mixing of the components is not particularly limited.
  • the composition serving as a starting material is preferably loxoprofen in an amount of less than 0.5% by mass, preferably less than 0.3% by mass, in terms of sodium loxoprofen.
  • it comprises less than 0.1% by weight, more preferably less than 0.05% by weight, even more preferably less than 0.01% by weight, and most preferably less than 0.001% by weight.
  • the unit represents the mass (g) (i.e. mass%) per 100 g of the composition.
  • Example 4 when ethanol is contained as the lower alcohol, the result is "almost absent" (slightly clouded) as in Example 3, but the cloudiness is clearly reduced compared to Comparative Example 2. From the results of Example 4, it was found that the white turbidity suppressing effect was enhanced depending on the content of loxoprofen sodium hydrate.

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Abstract

【課題】トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物であって、白濁が抑制された組成物を提供する。 【解決手段】ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール、並びに水を含有する、外用組成物。

Description

外用組成物
　本発明は外用組成物に関する。
　従来、肩こり等に適用される外用組成物においては、トコフェロール類（例えば、トコフェロール酢酸エステル）及びカプサイシノイド等が血行促進成分として使用されている。
特開２０１１－０７４０３２号公報
　本発明者は、外用組成物において、トコフェロール類とカプサイシノイドとを有効成分として配合し、これらを低級アルコールと水とを含む溶媒と混合すると、白濁が生じるという課題を見出した。本発明は、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する外用組成物であって、白濁が抑制された外用組成物を提供することを課題とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく、鋭意検討を行ったところ、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物において、ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を含有させることにより、白濁が抑制されることを見出した。本発明はかかる知見に基づいてさらに検討を加えることにより完成したものであり、以下の態様を含む。
　（Ｉ）外用組成物
（I-1）
　ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、
　トコフェロール類、
　カプサイシノイド、
　炭素数１～４のアルコール、並びに
　水
を含有する、外用組成物。
（I-2）
　前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、（I-1）に記載の外用組成物。
（I-3）
　前記トコフェロール類が、酢酸トコフェロールである、（I-1）又は（I-2）に記載の外用組成物。
（I-4）
　前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、（I-1）～（I-3）のいずれか一項に記載の外用組成物。
（I-5）
　鎮痛用途で用いられる、（I-1）～（I-4）のいずれか一項に記載の外用組成物。
（I-6）
液剤である、（I-1）～（I-5）のいずれか一項に記載の外用組成物。
　（II）トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁の抑制方法
（II-1）
　トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁を抑制する方法であって、
　ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を該組成物に含ませる工程を含む方法。
（II-2）
　前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、（II-1）に記載の方法。
（II-3）
　前記トコフェロール類が、酢酸トコフェロールである、（II-1）又は（II-2）に記載の方法。
（II-4）
　前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、（II-1）～（II-3）のいずれか一項に記載の方法。
（II-5）
　前記組成物が、液剤である、（II-1）～（II-4）のいずれか一項に記載の方法。
　本発明によれば、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する外用組成物であって、白濁が抑制された外用組成物を提供できる。
１．外用組成物及びその調製方法
　本発明の外用組成物は、
　ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、
　トコフェロール類、
　カプサイシノイド、
　炭素数１～４のアルコール、並びに
　水
を含有する。
１．１．ロキソプロフェン及びその薬学的に許容される塩（ロキソプロフェン類）
　本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩（本明細書において、これらを「ロキソプロフェン類」と総称することがある）を含有する。
　ロキソプロフェン（２－［４－（２－オキソシクロペンチルメチル）フェニル］プロピオン酸）は、解熱、鎮痛及び消炎作用を有するプロピオン酸系非ステロイド性解熱鎮痛消炎剤（ＮＳＡＩＤ）である。
　ロキソプロフェン類を含有していることにより、本発明の外用組成物は、白濁が抑制されたものとなる。
　本発明ではロキソプロフェンそのものの他、その薬学的に許容される塩も使用することができる。かかる塩には、ロキソプロフェン又はその薬学上許容される塩と、水又はアルコール等との溶媒和物も含まれる。これらは公知の化合物であり、公知の方法により製造できるほか、市販のものを用いることもできる。
　本発明において、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩としては、ロキソプロフェンナトリウム水和物が好ましい。
　本発明の外用組成物は、ロキソプロフェン又はその薬学的に許容される塩としては、１種を単独で含んでいてもよいし、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。
　ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の効果と、解熱、鎮痛及び消炎作用とを考慮して適宜設定することができ、特に制限されない。ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、例えば、０．１～２０質量％とすることができる。白濁の抑制効果の観点では、ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、好ましくは０．２質量％以上であり、より好ましくは０．５質量％以上であり、さらに好ましくは１質量％以上である。また、十分な解熱、鎮痛及び消炎作用が得られる最小量という観点では、ロキソプロフェン類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、好ましくは１５質量％以下、より好ましくは１０質量％以下、さらに好ましくは５質量％以下とすることができる。
　なお、ロキソプロフェン類の割合は、外用組成物中に含まれるトコフェロール類とカプサイシノイドとの合計に対する割合を考慮して設定することもできる。具体的には、外用組成物中に含まれるトコフェロール類とカプサイシノイドとの合計１質量部に対して、ロキソプロフェン類の割合が通常０．２～３０質量部の範囲になるように設定され、好ましくは０．５～２５質量部、さらに好ましくは１～２０質量部、さらにより好ましくは５～２０質量部である。
１．２．トコフェロール類
　本発明の外用組成物は、血行促進成分としてトコフェロール類を含有する。
　トコフェロール類としては、特に限定されず、誘導体を含めて幅広く使用できる。トコフェロール自体の種類としては、α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール及びδ－トコフェロールのいずれであってもよいが、α－トコフェロールが好ましい。
　トコフェロールの誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されないが、例えば、酢酸、ニコチン酸、コハク酸等のカルボン酸とのエステル体、リン酸とのジエステル体等が挙げられる。これらのトコフェロールの誘導体の中でも、好ましくはカルボン酸とのエステル体、更に好ましくは酢酸トコフェロール（トコフェロール酢酸エステル）が挙げられる。
　本発明の外用組成物は、トコフェロール類を１種単独で含んでいてもよいし、複数種を組み合わせて含んでいてもよい。
　本発明におけるトコフェロール類の含有量は、本発明の効果と血行促進作用とを考慮して適宜設定することができ、特に制限されない。トコフェロール類の含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、例えば０．０１～０．５質量％とすることができる。トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．０１質量％以上であることにより十分な血行促進効果が得られる。この観点では、トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．０５質量％以上であることが好ましい。また、トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．５質量％以下であることにより、白濁が顕著に抑制される。この観点では、トコフェロール類の含有量が組成物全体に対して総量で０．３質量％以下であることが好ましい。
１．３．カプサイシノイド
　本発明の外用組成物は、血行促進成分としてカプサイシノイドを含有する。
カプサイシノイドとしては、Ｎ－アシルワニリルアミドを使用できる。Ｎ－アシルワニリルアミドは、血行促進剤として公知の化合物である。
　Ｎ－アシルワニリルアミドにおけるアシル基は、直鎖状又は分岐状のいずれであってもよい。また、Ｎ－アシルワニリルアミドにおけるアシル基の炭素数については、特に制限されず、例えば５～１５、好ましくは６～１１等とすることができる。
　Ｎ－アシルワニリルアミドとして、具体的には、ノナン酸バニリルアミド並びに；カプサイシン、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシン等のカプサイシン類等が挙げられる。
　本発明において、カプサイシノイドは、精製品を使用してもよいが、カプサイシノイド以外に他の成分が含まれている混合物を使用してもよい。このようなカプサイシノイドを含む混合物としては、具体的には、トウガラシエキス、トウガラシチンキ及びトウガラシ末等のトウガラシ類が挙げられる。
　本発明において、カプサイシノイドとしては、１種のカプサイシノイドを単独で使用してもよく、また、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　カプサイシノイドの中でも、組成物における白濁の抑制効果がより得られやすいという観点から、トウガラシ抽出物及び／又はノナン酸バニリルアミドが好ましい。
　本発明におけるカプサイシノイドの含有量は、本発明の効果と血行促進作用の点で適宜設定することができ、特に制限されない。カプサイシノイドの含有量は、本発明の外用組成物全体に対して総量で、例えば０．００２～０．２質量％とすることができる。カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．００２質量％以上であることにより、十分な血行促進効果が得られる。この観点では、カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．００５質量％以上であることが好ましく、０．０１質量％以上であることがより好ましい。カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．２質量％以下であることにより、白濁が顕著に抑制される。この観点では、カプサイシノイドの含有量が組成物全体に対して総量で０．１質量％以下であれば好ましく、０．０５質量％以下であればより好ましい。
１．４．炭素数１～４のアルコール（低級アルコール）
　低級アルコールは、特に限定されず、上記の成分に対して有効な基剤として機能するものであれば幅広く使用できる。
　低級アルコールとしては、具体的には、例えば、メタノール、エタノール、プロピルアルコール及びイソプロピルアルコール等を挙げることができ、エタノールが好ましい。
　本発明の外用組成物は、低級アルコールを、組成物全体に対して、好ましくは４０～９０質量％含有する。具体的には、本発明の外用組成物は、低級アルコールとしてエタノールを含む場合、エタノールを、好ましくは５０質量％以上、より好ましくは５０～９０質量％、さらに好ましくは６０～９０質量％、さらにより好ましくは６５～８０質量％含む。また、本発明の外用組成物は、低級アルコールとしてイソプロパノールを含む場合、イソプロパノールを、好ましくは４０質量％以上、より好ましくは４０～９０質量％、さらに好ましくは５０～９０質量％、さらにより好ましくは５０～８０質量％含む。
１．５．その他の成分
　本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、別の血行促進成分を配合することもできる。
　別の血行促進成分としては、例えば、ニコチン酸のエステル誘導体等が挙げられる。
　ニコチン酸のエステル誘導体としては、ニコチン酸のエステル誘導体としては、薬学的に許容されることを限度として特に制限されず、幅広く使用できる。例えば、ニコチン酸ベンジルエステル、ニコチン酸β－ブトキシエチルエステル及びニコチン酸メチルエステル等が挙げられる。これらのニコチン酸のエステル誘導体は、１種単独で使用してもよく、また２種以上を組み合わせて使用してもよい。ニコチン酸のエステル誘導体の中でも、ニコチン酸ベンジルエステルが好ましい。
　本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、清涼化剤を配合することもできる。
　かかる清涼化剤としては、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄ－カンフル、ｄｌ－カンフル、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、メンタン、乳酸メンチル、ゲラニオール、ユーカリ油、テルペン油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油（ペパーミント）、ローズ油及びクールミント等が挙げられる。これらの清涼化剤は、１種単独で使用しても、また２種以上を任意に組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用組成物に含まれる清涼化剤は、好ましくは、ｌ－メントール、ｄ－メントール、ｄｌ－メントール、ｄ－ボルネオール、ｄｌ－ボルネオール、メンタン、ハッカ油（ペパーミント）及びクールミントであり、より好ましくはメントールであり、特に好ましくはｌ－メントールである。
　本発明の外用組成物には、本発明の効果を妨げない限り、上記成分の他に、薬効補助剤を配合することもできる。
　かかる薬効補助剤としては、グリチルレチン酸、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、グリチルリチン酸ステアリル等の抗炎症剤や皮膚保護剤；ジフェニルイミダゾール、ジフェンヒドラミン及びその薬学的に許容される塩、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン剤；アルニカチンキ、オウバクエキス、サンシシエキス、セイヨウトチノキエキス、ロートエキス、ベラドンナエキス、トウキエキス、シコンエキス、サンショウエキス等の生薬等が挙げられる。
　本発明の外用組成物には、上記の成分の他、併用可能な活性成分、ｐＨ調節剤、防腐剤、保存剤、酸化防止剤、安定化剤等の通常の外用組成物に使用される添加剤を適宜配合することができる。
１．６．形態および製造方法
　本発明の外用組成物は、その形態を特に制限するものではないが、好ましくは液剤（ローション剤、スプレー剤、エアゾール剤、及び乳液剤を含む）である。
　本発明の外用組成物は、かかる製剤形態に応じて、定法に従って調製することができる。例えば、メントール、ロキソプロフェン類、トコフェロール類、カプサイシノイド、並びに必要に応じてその他の成分を、低級アルコール及び水を含む、下記に説明するような外用製剤に用いられる汎用の基剤と混合して溶解又は分散させ、所望のｐＨに調整する方法を挙げることができる。
　なお、ｐＨとしては皮膚に悪影響のない範囲であれば制限されず、通常ｐＨ３．５～８．５、好ましくはｐＨ４～８、より好ましくは４～７．５になるように調整される。
　例えば、本発明の外用組成物を液剤として調製する場合は、メントールと、ロキソプロフェン類と、トコフェロール類と、カプサイシノイドと、さらに必要に応じてその他の成分とを、低級アルコール及び水を主成分とする基剤と混合することにより調製できる。基剤には、グリコール類、水及び乳化剤から選択される少なくとも一種を配合することができる。
　グリコール類としては、特に限定されず、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、オクタンジオール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、Ｄ－ソルビトール等が挙げられる。グリセリン、プロピレングリコール及び１，３－ブチレングリコールが好ましい。グリコール類は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。
　乳化剤としては、特に限定されず、例えば、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ステアリン酸ポリオキシル、ラウロマクロゴール等の非イオン性界面活性剤等が挙げられる。乳化剤は、一種を単独で使用してもよいし、複数種を組み合わせて使用してもよい。
　本発明の外用組成物は、好ましくは塗布形態の外用剤として調製され、局所的に外用投与することができる。
　本発明の外用組成物の投与量は、治療すべき症状の程度により左右されるが、中に含まれている有効成分であるロキソプロフェン類、トコフェロール類及びカプサイシノイドの１日あたりの合計塗布投与量が１００ｍｇ以下となる量であることが望ましい。
　本発明の外用組成物は、好ましくは医薬組成物である。本発明の医薬組成物である外用組成物は、外用消炎鎮痛剤として、肩こりに伴う肩の痛み、関節痛、腰痛、筋肉痛、腱鞘炎（手・手首の痛み）、肘の痛み（テニス肘等）、打撲痛、ねんざ痛、骨折痛、神経痛等の痛みに対して、鎮痛を目的とする好適に使用することができる。
２．トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁の抑制方法
　本発明の方法は、トコフェロール類、カプサイシノイド、炭素数１～４のアルコール及び水を含有する組成物における白濁を抑制する方法であって、
　ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩を該組成物に含ませる工程
を含む方法である。
　トコフェロール類、カプサイシノイド及びロキソプロフェン類をはじめ、かかる組成物に配合される各成分については、前記１．の本発明の外用組成物についての説明の通りである。
　ロキソプロフェン類を組成物に含ませる工程は、特に限定されず、前記１．の本発明の外用組成物についての説明の通り、各成分を混合することによって行うことができる。成分の混合の順番は特に限定されない。
ロキソプロフェン類を組成物に含ませる工程において、出発原料となる組成物は、好ましくは、ロキソプロフェン類を、ロキソプロフェンナトリウム無水物換算で、０．５質量％未満、好ましくは０．３質量％未満、より好ましくは０．１質量％未満、さらに好ましくは０．０５質量％未満、さらにより好ましくは０．０１質量％未満、最も好ましくは０．００１質量％未満含む。
　以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。なお、表中において単位は組成物１００ｇ当たりの質量（ｇ）（すなわち質量％）を表わす。
　表１（単位は質量％）に記載する通り、各成分を各分量、量り取り、攪拌して溶解させることにより液状組成物を調製した（比較例１及び２、参考例１～４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　得られた各組成物を、ガラス瓶（Ｍ－２２５、柏洋硝子株式会社製）に入れて、白濁の有無を観察した。白濁について、「あり」「ほぼなし」及び「なし」の３段階でそれぞれ評価を行った。
　表１に示す通り、酢酸トコフェロール及びノナン酸バニリルアミドを、イソプロパノール（比較例１）又はエタノール（比較例２）と水とを混合した溶媒に溶解すると白濁するが、そこにロキソプロフェンをさらに溶解させると白濁が消失した（実施例１～４）。低級アルコールとしてイソプロパノールを含有する場合、ロキソプロフェンナトリウム水和物を溶解させることで白濁が完全に抑制されることが確認できた（実施例１、２）。また、低級アルコールとして、エタノールを含有する場合には、実施例３のように「ほぼなし」（わずかに白濁あり）との結果であったが、比較例２に比べて白濁が明らかに減少しており、実施例４の結果から、ロキソプロフェンナトリウム水和物の含有量に依存して白濁抑制効果が増強することが分かった。

Claims (6)

  1. 　ロキソプロフェン及び／又はその薬学的に許容される塩、
    　トコフェロール類、
    　カプサイシノイド、
    　炭素数１～４のアルコール、並びに
    　水
    を含有する、外用組成物。
  2. 　前記ロキソプロフェンの薬学的に許容される塩が、ロキソプロフェンナトリウム水和物である、請求項１に記載の外用組成物。
  3. 　前記トコフェロール類が、酢酸トコフェロールである、請求項１又は２に記載の外用組成物。
  4. 　前記カプサイシノイドが、ノナン酸バニリルアミドである、請求項１～３のいずれか一項に記載の外用組成物。
  5. 　鎮痛用途で用いられる、請求項１～４のいずれか一項に記載の外用組成物。
  6. 　液剤である、請求項１～５のいずれか一項に記載の外用組成物。
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