WO2019115720A1 - Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels - Google Patents

Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels Download PDF

Info

Publication number
WO2019115720A1
WO2019115720A1 PCT/EP2018/084818 EP2018084818W WO2019115720A1 WO 2019115720 A1 WO2019115720 A1 WO 2019115720A1 EP 2018084818 W EP2018084818 W EP 2018084818W WO 2019115720 A1 WO2019115720 A1 WO 2019115720A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
nir
spectrum
spectral
drug
medicinal product
Prior art date
Application number
PCT/EP2018/084818
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Jörg Schwarz
David Mainka
Original Assignee
Medios Manufaktur Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medios Manufaktur Gmbh filed Critical Medios Manufaktur Gmbh
Priority to US16/772,528 priority Critical patent/US11092544B2/en
Priority to KR1020207019971A priority patent/KR102613888B1/ko
Priority to BR112020012113-4A priority patent/BR112020012113A2/pt
Publication of WO2019115720A1 publication Critical patent/WO2019115720A1/de
Priority to IL275366A priority patent/IL275366A/en

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/35—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light
    • G01N21/359—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry using infrared light using near infrared light
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/314—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry with comparison of measurements at specific and non-specific wavelengths
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/17—Systems in which incident light is modified in accordance with the properties of the material investigated
    • G01N21/25—Colour; Spectral properties, i.e. comparison of effect of material on the light at two or more different wavelengths or wavelength bands
    • G01N21/31—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry
    • G01N21/314—Investigating relative effect of material at wavelengths characteristic of specific elements or molecules, e.g. atomic absorption spectrometry with comparison of measurements at specific and non-specific wavelengths
    • G01N2021/3155—Measuring in two spectral ranges, e.g. UV and visible
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/063—Illuminating optical parts
    • G01N2201/0636—Reflectors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2201/00—Features of devices classified in G01N21/00
    • G01N2201/06—Illumination; Optics
    • G01N2201/065—Integrating spheres
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility

Definitions

  • the invention relates to a method and an apparatus for determining a finished drug.
  • Ready-to-use drugs may be tested after preparation to verify, for example, correct composition of the drug. Also, a metrological test can be provided in order to detect fakes or impure imitation products in this way. To carry out such a determination of the finished medicinal product, this is placed in a sample container to then perform the determination. If already packaged finished medicinal products, they are previously removed from the primary packaging, in order to then arrange them in the sample container in which the sample is measured.
  • the object of the invention is to provide a method and a device for determining a finished medicinal product, with which the finished medicinal product can be determined efficiently and gently.
  • a method of determining a finished drug comprising: providing a finished drug to be determined in a closed primary package, measuring an NIR measurement spectrum for the final drug to be determined through the closed primary packaging, comparing the NIR measurement spectrum having an NIR reference spectrum associated with a drug or drug and determining that the subject drug to be determined contains the drug or drug when the NIR and NIR reference spectra are within an error limit.
  • an apparatus for determining a finished drug is provided.
  • the device has a measurement sample receiver, which is set up to receive a finished medicinal product to be determined in a closed primary packaging as a measurement sample.
  • a measuring device is provided which is set up to record a NiR measuring spectrum for the finished medicinal product to be determined through the closed primary packaging.
  • the apparatus further comprises an evaluation device which is set up to compare the NIR measurement spectrum with an NI R reference spectrum which is assigned to a drug or a drug substance and to determine that the finished drug to be determined contains the drug or the drug tel-active substance, if the NIR measurement spectrum and the NIR reference spectrum agree within an error limit.
  • the proposed technology makes it possible to optically determine or metrologically examine the finished medicinal product without having to remove it from the primary packaging.
  • the closed primary packaging thus remains intact.
  • the measuring process is simplified because of the measurement through the closed primary packaging, since, for example, accidental contact with the finished medicinal product is avoided. In addition, there is no microbiological contamination.
  • the NIR reference spectrum can also be the result of several measurements, the result of which has been averaged.
  • the methods of spectral processing include vector normalization.
  • mean values for the measured optical quantity are first determined in order to subtract the mean values from the measurement spectrum, wherein this data processing can be carried out for all or part of the spectral values (wavelength, wavenumber).
  • this data processing can be carried out for all or part of the spectral values (wavelength, wavenumber).
  • processing the measuring Spectra are provided to determine a first, a second and / or a third derivative for the measured values.
  • other normalization methods can be used alternatively or in addition.
  • an evaluation by means of chemometric methods may be provided.
  • the N I R measurement spectrum and the NIR reference spectrum which can both be processed correspondingly to a respectively selected data pretreatment, are compared with one another.
  • the spectral distance can be determined. If a spectral distance does not exceed a limit, the spectra are determined to be the same or similar.
  • various methods are known as such. These include, for example, the Euclidean distance and the Mahalanobis distance.
  • Comparing the NI R measurement spectrum with the NIR reference spectrum may further include or comprising: determining a first spectral sub-region from a total spectral region acquired when measuring the NI R measurement spectrum, comparing the NI R measurement spectrum and the NI R reference spectrum for the first spectral sub-region and determining that the final drug to be determined contains the drug or drug agent when the NI R measurement spectrum and the NIR reference spectrum in the first spectral sub-region match within a first error limit.
  • the comparison between NI R measurement spectrum and NIR reference spectrum is performed at least for the first spectral subregion, which represents a section of the total spectral range for which the NIR measurement spectrum was recorded.
  • the first spectral subregion corresponds to the total spectral region if, for example, the measurement of the NIR spectrum is limited from the outset to the first spectral subregion which was selected for the measurement of the drug to be determined.
  • the comparison of the NIR measurement spectrum with the NIR reference spectrum may further comprise: determining a second spectral subregion from a spectral total region acquired when measuring the NIR measurement spectrum, wherein the second spectral subregion is separated from the first spectral region within the spectral total region, Compare the NIR measurement spectrum and the NI R reference spectrum for the second partial spectral region, and determining "that the to be determined Fertigarz- Medicinal Products containing the drug or the active drug substance, when the NIR measurement spectrum and NIR reference spectrum in the second spectral partial area within an individual second error bound match.
  • a comparison of the NI R Meßspektru ms and the NIR reference spectrum is provided in at least a second spectral portion.
  • the second spectral portion is different from the first spectral range "but may optionally be partially at least partially overlap with the latter. It may be provided that the second spectral portion completely overlapping the first spectral range ", for example, in such a way" that the second spectral portion detects a partial region within the first spectral portion.
  • the second error limit may be different from the first error limit.
  • the two error limits can be the same.
  • a limit value for the spectral distance can be used "recordable as the Euclidean distance or the Mahalanobis distance.
  • multiple thresholds may be employed to determine that the finished drug to be determined contains the drug or drug agent " when the NI R measurement spectrum and the NIR reference spectrum match each within the multiple error limits. If multiple error limits are used in the comparison, in particular concerning different spectral comparison methods can be determined that the satisfaction of the error boundary condition for only a subset of the tested error limits sufficient "to determine that the to be determined finished medicinal the drug or the active drug substance contains.
  • the NIR measurement spectrum can be compared with several NIR reference spectra from a reference spectral library.
  • a plurality of NIR-reference spectra may be provided "in particular in a classified assembly.
  • a sub-library may refer to a classification of various drug agents » for each of which one or more NIR reference spectra are deposited » that distinguish the associated drug substance from other drug substances.
  • a library may be provided for various finished medicines.
  • spectral ranges (wavelength ranges) that are specific to a particular finished drug or a particular drug can be defined as classification criteria.
  • the finished medicinal product to be determined may be in a closed disposable primary packaging.
  • the disposable or reusable primary packaging can be provided that the respective packaging is closed with a disposable closure
  • the finished medicinal product to be determined can be arranged in a sterile packaging.
  • the finished medicinal product to be determined may be in a container of the closed disposable primary packaging which consists of glass and / or plastic.
  • the container for the finished medicinal product can have various forms, for example a glass container or a blister pack. In the case of a barrel container made of glass or plastic, it may be provided to irradiate the NIR rays while measuring through the bottom of the container.
  • At least one optical measuring method can be used from the following group of optical measuring methods: absorption measurement, reflection measurement and transmission measurement.
  • absorption measurement When comparing the NIR measurement spectrum and NIR reference spectrum, spectra for one or more of the optical measurement methods can be included.
  • the NIR measurement spectrum can be compared with an NIR reference spectrum which is assigned to a biosimilar drug substance.
  • Biosimilars are biotechnologically produced drugs. They can be follow-on preparations of biopharmaceuticals. Its active substance is comparable to the active substance of the already approved biotechnological drug ("reference product"). Often, biosimilars are large, complex molecules.
  • the finished medicinal product to be determined may be determined to contain the active substance T rastuzu mab-emtansin if the NIR measurement spectrum and the NIR reference spectrum are in a first spectral subrange of 3500 cm -1 to 5500 cm -1 , alternatively 4000 cm 1 to 5000 cm 1 and further alternatively from 4150 cm 1 to 5150 cm 1 within the first error limit match.
  • the finished medicinal product to be determined may be determined to contain the medicinal agent infliximab (originator) if the NI R measurement spectrum and the NI R reference spectrum are in a first spectral subrange of 3500 cm 1 to 5500 cm 1 , alternatively 4000 cm 1 to 5000 cm 1 and further alternatively from 4550 cm 1 to 4750 cm 1 within the first error limit match.
  • the finished medicinal product to be determined may be determined to contain the drug substance nab-paclitaxel if the NI R measurement spectrum and the NIR reference spectrum are in a first spectral subrange of 5600 cm 1 to 7000 cm -1 and in a second spectral subrange of 4000 cm 1 to 5000 cm 1 within the first error limit.
  • Determining whether the finished drug to be determined contains the drug or drug agent refers to identifying the drug and / or drug agent and / or identifying and distinguishing discrepancies between the same drugs and / or between the same active pharmaceutical ingredients.
  • the described technology can be used to identify the drug and / or the drug agent or to identify and discriminate between like drugs and / or between like drug agents.
  • FIG. 1 is a schematic representation of an apparatus for determining a finished drug using NIR spectroscopy
  • Figure 2 is a schematic representation of a method for determining a finished medicinal product.
  • FIG. 3 is a graph of an NIR measurement spectrum for Abraxane (nab-paclitaxel) showing absorbance and wavenumber dependency;
  • FIG. 4 is a graphical representation of the first derivative for the NIR measurement spectrum of FIG. 3;
  • FIG. 4 is a graphical representation of the first derivative for the NIR measurement spectrum of FIG. 3;
  • Fig. 5 is a graphical representation of the vector normalized N I R measurement spectrum of Fig. 3;
  • Fig. 6 is a graph of pretreated NIR spectra for four finished drugs.
  • Fig. 1 shows a schematic representation of an apparatus for determining a fer tigarzneistoffs by NI R spectroscopy.
  • the NIR spectral range covers wavelengths in the range of 780 nm to 2,500 nm (12,800 to 4,000 cm 1 wave number),
  • a sample 3 of a finished medicinal product to be determined is arranged in a primary packaging 4.
  • a closure 5 of Pri märverpackung 4 is a one-way closure.
  • the primary packaging 4 is formed with a container 6, which consists for example of glass or plastic, for example amber glass.
  • the finished product to be determined in sample 3 is examined in the closed primary package 4 by irradiating NIR light rays 7 over the region of the bottom 8 of the container 6, which penetrate the container wall and thus reach the sample 3.
  • the NIR light rays 7 are in this case previously deflected by a mirror 9 and guided by a Ulbricht sphere 10.
  • a further mirror 11 is displaced out of the position shown in FIG. 1, so that the beam path is released onto the bottom 8 of the container 6.
  • NIR measuring light beams (not shown), which reach from the container 6 in the Ulbricht sphere 10 and are deflected there to a detector 12.
  • the beam path can be interrupted and opened.
  • the interruption shown in FIG. 1 can be used, for example, for a reference measurement, ie a measurement without sample influence, for example for improving the signal-to-noise ratio.
  • the further mirror 11 which is embodied for example as a gold mirror, is arranged in the beam path, the irradiated NIR light rays 7 according to FIG. 1, without coming to the sample 3, thrown back and get to Detector 12.
  • the further mirror 1 1 is arranged laterally of the beam path (not illustrated), the measurement can be carried out on the specimen 3 to be determined.
  • An evaluation device 13 is furthermore provided, in which the NIR measurement spectra detected by the detector 12 can be processed and compared with NIR reference spectra.
  • the evaluation device can have one or more processors and a memory, is stored in a software application, with which the processing of the measured spectral signals can be carried out.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of the procedure of a method for determining a finished medicinal product.
  • the finished medicinal product to be determined is provided in the closed primary packaging 3.
  • one or more NIR measurement spectra are measured, wherein the NIR light beams 6 are irradiated through the closed Pri märverpackung 3 therethrough.
  • the NIR measurement spectrum is compared to an NIR reference spectrum (step 22) associated with a drug or drug agent.
  • the evaluation unit 12 it is determined whether the finished medicinal product to be determined contains the drug or the drug substance (step 23) if the NIR measurement spectrum and the NIR reference spectrum match within a predetermined error limit.
  • the chemometric methods are used. This may include, for example, a vorbe treatment, whereupon the chemometric evaluation takes place.
  • a vector normalization can be performed.
  • one or more derivatives for the spectra can be calculated.
  • Savitzky-Golay algorithm can be used.
  • the comparison of the (optionally pretreated) spectra then takes place.
  • a spectral distance between the spectra to be compared is determined.
  • Various methods for calculating the spectral distance as such are known.
  • the Euclidean distance may be determined.
  • it may be provided to determine the Mahalanobis distance in order to determine the similarity of the spectra to be compared within the respective given error limit.
  • NIR measurements were determined at room temperature.
  • Remicade contains the drug ingredient infliximab. This medicinal product represents the original product. At least one biosimilar is known which is distributed by different companies. By means of a wavelength range selection of about 4592 cm 1 to about 4738 cm 1 , the originator can be distinguished from the biosimilar (compare pretreated, complete spectra of four finished drugs in Fig. 6).
  • the embodiments relate to Remicade and related biosimilars: Remsima, Inflectra and Flixabi.
  • the method of determining a finished drug has been used in an embodiment to determine the remicade in a finished drug.
  • several comparison steps were carried out successively for the comparison of the NIR measurement spectra and NIR reference spectra, in each of which selected spectral regions were compared in order to achieve the determination or identification of one or more substances or the exclusion envisaged in the respective step.
  • the NIR measurement spectrum is always compared with one or more NIR reference spectra.
  • step 1 a rough classification into groups A and B based on the wavenumber range of about 10,040 cm 1 to about 4,080 cm 1 occurs .
  • all NiR-Spekiren are normalized and subjected to data pre-treatment to minimize physical factors influencing the spectrum.
  • To prepare the comparison it is intended to prepare the spectra.
  • One of the methods of spectrum processing is vector formalization. In this case, mean values for the measured optical quantity are first determined in order to then subtract the mean values from the measurement spectrum, wherein this data processing can be carried out for all or part of the spectral values (wavelength, wavenumber). Alternatively or additionally, it may be provided to determine derivations for the measured values. The spectral comparison is then carried out. For example, the Euclidean distance and / or the Mahalanobis distance can be used for this purpose.
  • step 2 the separation takes place against Kyprolis and a group of chemically-defined cytostatics.
  • the disturbing water bands are excluded, in addition to a pretreatment similar to the one in step 1, with the individually optimized settings.
  • the division is made by means of the Mahalanobis distance.
  • Abraxane is identified or determined, i. it is excluded that it is Abraxane.
  • Etopophos are identified in step 4, Adcetris, Myocet, Ivemend and Orencia in step 5, and Entyvio in step 6.
  • step 7 Yondelis identifies or determines, and there is a further separation into two groups.
  • step 8 again, two groups of monoclonal antibodies are used. shoot-to. In one group are only the different infliximab FAM. These are distinguished in step 9 with the specific wavenumber range.
  • Table 2 shows further exemplary embodiments for the determination of active substances in finished medicinal products by means of the described technology.

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels, aufweisend: Bereitstellen eines zu bestimmenden Fertigarzneimittels in einer geschlossenen Primärverpackung; Messen eines NIR-Messspektrums für das zu bestimmende Fertigarzneimittel durch die geschlossenen Primärverpackung hindurch; Vergleichen des NIR-Messspektrums mit einem NIR-Referenzspektrum, welches einem Arzneimittel oder einem Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist; und Bestimmen, dass das zu bestimmenden Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR-Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum innerhalb einer Fehlergrenze übereinstimmen. Weiterhin ist eine Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels geschaffen.

Description

Verfahren und Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarz neimittels.
Hintergrund
Fertigarzneimittei können nach dem Herstellen untersucht werden, um zum Beispiel eine korrekte Zusammensetzung des Arzneimittels nachzuprüfen. Auch kann eine messtechnische Prüfung vorgesehen sein, um auf diese Weise Fälschungen oder unreine Nachahmer produkte hierdurch zu erkennen. Um eine solche Bestimmung des Fertigarzneimittels durchzuführen, wird dieses in einen Probenbehälter angeordnet, um dann die Bestimmung durch zuführen. Handelt es sich um bereits verpackte Fertigarzneimittel, werden diese zuvor aus der Primärverpackung entnommen, um sie dann in dem Probenbehälter, in dem die Probe vermessen wird, anzuordnen.
Zusammenfassung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren und eine Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels anzugeben, mit denen das Fertigarzneimittel effizient und materialschonend bestimmt werden kann.
Zur Lösung sind ein Verfahren sowie eine Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimit tels nach den unabhängigen Ansprüchen 1 und 14 geschaffen. Ausgestaltungen sind Gegenstand von abhängigen Unteransprüchen.
Nach einem Aspekt ist ein Verfahren zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels geschaffen, das Verfahren weist Folgendes auf: Bereitstellen eines zu bestimmenden Fertigarzneimittels in einer geschlossenen Primärverpackung, Messen eines NIR-Messspektrums für das zu bestimmende Fertigarzneimittel durch die geschlossenen Primärverpackung hindurch, Ver gleichen des NIR-Messspektrums mit einem NIR-Referenzspektrum, welches einem Arzneimittel oder einem Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist und Bestimmen, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR-Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum innerhalb einer Fehlergrenze übereinstimmen. Nach einem weiteren Aspekt ist eine Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels geschaffen. Die Vorrichtung weist eine Messprobenaufnahme auf, die eingerichtet ist, als Messprobe ein zu bestimmendes Fertigarzneimittel in einer geschlossen Primärverpackung aufzunehmen. Es ist eine Messeinrichtung vorgesehen, die eingerichtet ist, ein NiR-Mess- spektrum für das zu bestimmende Fertigarzneimittel durch die geschlossene Primärverpa ckung hindurch aufzunehmen. Die Vorrichtung weist weiterhin eine Auswerteeinrichtung auf, die eingerichtet ist, das NIR-Messspektrum mit einem N I R-Referenzspektrum zu vergleichen, welches einem Arzneimittel oder einem Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist, und zu bestimmen, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimit tel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR-Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum innerhalb einer Fehlergrenze übereinstimmen.
Mithilfe der vorgeschlagenen Technologie ist es ermöglicht, das Fertigarzneimittel optisch zu bestimmen oder messtechnisch zu untersuchen, ohne dass dieses aus der Primärverpackung entnommen werden muss. Die geschlossene Primärverpackung bleibt so unbeschä digt Der Messvorgang wird wegen des Messens durch die geschlossene Primärverpackung hindurch vereinfacht, da zum Beispiel auch ein zufälliger Kontakt mit dem Fertigarzneimittel vermieden ist. Darüber hinaus erfolgt keine mikrobiologische Kontamination.
Es kann vorgesehen sein, für das Fertigarzneimittel mehrere Messungen durchzuführen und die hierbei jeweils gemessenen NIR-Spektren zu mittein, bevor dann der Vergleich mit dem oder den NIR-Referenzspektren ausgeführt wird. Auch das NIR-Referenzspektrum kann das Ergebnis mehrerer Messungen sein, deren Ergebnis gemittelt wurde.
Wird keine Übereinstimmung der verglichenen NIR-Spektren bestimmt, bedeutet dies, dass die Spektren innerhalb der Fehlergrenze nicht übereinstimmen und sich insoweit im Lichte der Fehlergrenze unterscheiden.
Zur Vorbereitung des Vergleichs des NIR-Messspektrums und des NIR-Referenzspektrums kann vorgesehen sein, die Spektren zu bearbeiten oder aufzubereiten. Zu den Methoden der Spektrenaufbereitung gehört beispielsweise die Vektornormierung. Hierbei werden zum Beispiel zunächst Mittelwerte für die gemessene optische Größe (Absorption, Transmission, Reflexion) bestimmt, um die Mittelwerte dann vom Messspektrum abzuziehen, wobei diese Datenaufbereitung für alle oder einen Teil der spektralen Werte (Wellenlänge, Wellenzahl) durchgeführt werden kann. Alternativ oder ergänzend kann bei der Bearbeitung der Mess- Spektren vorgesehen sein, eine erste, eine zweite und / oder eine dritte Ableitung für die Messwerte zu bestimmen. Auch können andere Normierungsverfahren alternativ oder ergänzend angewendet werden.
Nach einer solchen Datenvorbehandlung, die einen oder mehrere der vorgenannten Schritte umfassen kann, kann eine Auswertung mittels chemometrischer Methoden vorgesehen sein. Es werden das N I R-Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum, welche beide einer jeweils gewählten Datenvorbehandlung entsprechend bearbeitet sein können, miteinander verglichen. Für den Spektrenvergleich kann beispielsweise der spektrale Abstand bestimmt werden. Ergibt sich ein spektraler Abstand, welcher einen Grenzwert nicht überschreitet, werden die Spektren als gleich oder ähnlich bestimmt. Für das Bestimmen des spektralen Abstands (spektrale Distanz) sind als solche verschiedene Methoden bekannt. Hierzu gehören zum Beispiel der euklidische Abstand und der Mahalanobis-Abstand.
Das Vergleichen des N I R-Messspektrums mit dem NIR-Referenzspektrum kann weiterhin Folgendes aufweisen oder umfassen: Bestimmen eines ersten spektralen Teilbereichs aus einem beim Messen des NI R-Messspektrums erfassten spektralen Gesamtbereichs, Verglei chen des NI R-Messspektrums und des N I R-Referenzspektrums für den ersten spektralen Teilbereich und Bestimmen, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NI R-Messspektrum und das NIR- Referenzspektrum in dem ersten spektralen Teilbereich innerhalb einer ersten Fehlergrenze übereinstimmen. Bei dieser Ausführungsform wird der Vergleich zwischen NI R-Messspektrum und NIR-Referenzspektrum zumindest für den ersten spektralen Teilbereich durchgeführt, welcher einen Ausschnitt des spektralen Gesamtbereichs darstellt, für den das NIR- Messspektrum aufgenommen wurde. In einer alternativen Ausführungsform kann vorgesehen sein, dass der erste spektrale Teilbereich dem spektralen Gesamtbereich entspricht, wenn zum Beispiel das Messen des NIR-Spektrums von vornherein auf den ersten spektralen Teilbereich begrenzt wird, welcher für die Messung des zu bestimmenden Arzneimittels ausgewählt wurde.
Das Vergleichen des NIR-Messspektrums mit dem NIR-Referenzspektrum kann weiterhin Folgendes aufweisen: Bestimmen eines zweiten spektralen Teilbereichs aus einem beim Messen des NIR-Messspektrums erfassten spektralen Gesamtbereichs, wobei der zweite spektrale Teilbereich innerhalb des spektralen Gesamtbereichs von dem ersten spektralen Bereich getrennt ist, Vergleichen des NIR-Messspektrums und des NI R-Referenzspektrums für den zweiten spektralen Teilbereich und Bestimmen» dass das zu bestimmende Fertigarz- neimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR- Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum in dem zweiten spektralen Teilbereich inner- halb einer zweiten Fehlergrenze übereinstimmen. Bei dieser Ausführungsform ist in Ergänzung zu der spektralen Analyse mittels Vergleichs im ersten spektralen Bereich ein Vergleich des N I R-Messspektru ms und des NIR-Referenzspektrums in mindestens einem zweiten spektralen Teilbereich vorgesehen. Der zweite spektrale Teilbereich ist von dem ersten Spektralbereich verschieden» kann wahlweise aber abschnittsweise zumindest teilweise mit diesem überlappen. So kann vorgesehen sein, dass der zweite spektrale Teilbereich vollständig mit dem ersten Spektralbereich überlappt» beispielsweise derart» dass der zweite spektrale Teilbereich ein Teilbereich innerhalb des ersten spektralen Teilbereichs erfasst.
Die zweite Fehlergrenze kann von der ersten Fehlergrenze verschieden sein. Alternativ können die beiden Fehlergrenzen gleich sein. Bei dieser oder anderen Ausführungsformen kann zum Beispiel ein Grenzwert für den spektralen Abstand (spektrale Distanz) verwendet werden» bespielweise den euklidischen Abstand oder den Mahalanobis-Abstand. Auch können in den verschiedenen Ausführungsformen mehrere Grenzwerte angewendet werden, so dass bestimmt wird, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält» wenn das N I R-Messspektru m und das NIR-Referenzspektrum jeweils innerhalb der mehreren Fehlergrenzen übereinstimmen. Wenn mehrere Fehlergrenzen beim Vergleich herangezogen werden, insbesondere betreffend verschiedene spektrale Vergleichsmethoden, kann festgelegt sein, dass das Erfüllen der Fehlergrenz-Bedingung für nur eine Teilmenge der geprüften Fehlergrenzen ausreicht» um zu bestimmen, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält.
Das NIR-Messspektrum kann mit mehreren NIR-Referenzspektren aus einer spektralen Referenzbibliothek verglichen werden. In der spektralen Referenzbibliothek kann eine Vielzahl von NIR-Referenzspektren bereitgestellt sein» insbesondere in einer klassifizierten Anordnung. So kann eine Teilbibliothek eine Klassifizierung verschiedener Arzneimittel-Wirkstoffe betreffen» für die jeweils ein oder mehrere NIR-Referenzspektren hinterlegt sind» die den zugeordneten Arzneimittel-Wirkstoff von anderen Arzneimittel-Wirkstoffen unterscheiden. In ähnlicher Weise kann eine Bibliothek für verschiedene Fertigarzneimittel bereitgestellt sein. Als Klassifizierungskriterien können beispielsweise spektrale Bereiche (Wellenlängenbereiche) definiert sein, die für ein bestimmtes Fertigarzneimittel oder einen bestimmten Arznei- mittel-Wirkstoff beim Vergleich von NIR-Messspektrum und N I R- Refe renzs pe ktru m analy siert werden, um die Übereinstimmung innerhalb der Fehlergrenze zu prüfen.
Das zu bestimmende Fertigarzneimittel kann in einer geschlossenen Einweg-Primärverpackung. Bei der Einweg- oder bei einer Mehrweg-Primärverpackung kann vorgesehen sein, dass die jeweilige Verpackung mit einem Einwegverschluss verschlossen ist
Das zu bestimmende Fertigarzneimittel kann in einer Sterilverpackung angeordnet sein.
Das zu bestimmende Fertigarzneimittel kann in einem Behälter der geschlossenen Einweg- Primärverpackung, welcher aus Glas und / oder Kunststoff besteht. Der Behälter für das Fertigarzneimittel kann verschiedene Formen aufweisen, beispielsweise eine Glastonne oder eine Blisterverpackung. Im Fall eines Tonnenbehälters aus Glas oder Kunststoff kann vorgesehen sein, die NIR-Strahlen beim Messen durch den Boden des Behälters hindurch einzu strahlen.
Beim Messen des NIR-Messspektrums kann mindestens ein optisches Messverfahren aus der folgenden Gruppe von optischen Messverfahren verwendet werden: Absorptionsmes sung, Reflexionsmessung und Transmissionsmessung. Beim Vergleichen von NIR-Mess- spektrum und NIR-Referenzspektrum können Spektren für eine oder mehrere der optischen Messmethoden ein bezogen werden.
Das NIR-Messspektrum kann mit einem NIR-Referenzspektrum verglichen werden, welches einem als Biosimilar ausgebildeten Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist. Biosimilars sind biotechnologisch hergestellte Arzneimittel. Sie können Folgepräparate von Biopharmazeutika sein. Ihr Wirkstoff ist vergleichbar mit dem Wirkstoff des bereits zugelassenen biotechnolo- gisch hergestellten Arzneimittels („Referenzprodukt“). Häufig sind Biosimilars große, komple xe Moleküle.
Das zu bestimmende Fertigarzneimittel kann den Arzneimittel-Wirkstoff T rastuzu mab- Emtansin enthaltend bestimmt werden, wenn das NIR-Messspektrum und das NIR-Re- ferenzspektrum in einem ersten spektralen Teilbereich von 3500 cm"1 bis 5500 cm 1, alterna- tiv von 4000 cm 1 bis 5000 cm 1 und weiter alternativ von 4150 cm 1 bis 5150 cm 1 innerhalb der ersten Fehlergrenze übereinstimmen. Das zu bestimmende Fertigarzneimittel kann den Arzneimittel-Wirkstoff Infliximab (Origina- tor) enthaltend bestimmt werden, wenn das N I R-Messspektrum und das N I R-Referenzspek- trum in einem ersten spektralen Teilbereich von 3500 cm 1 bis 5500 cm 1 , alternativ von 4000 cm 1 bis 5000 cm 1 und weiter alternativ von 4550 cm 1 bis 4750 cm 1 innerhalb der ersten Fehlergrenze übereinstimmen.
Das zu bestimmende Fertigarzneimittel kann den Arzneimittel-Wirkstoff nab-Paclitaxel ent haltend bestimmt werden, wenn das NI R-Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum in einem ersten spektralen Teilbereich von 5600 cm 1 bis 7000 cm“1 und in einem zweiten spektralen Teilbereich von 4000 cm 1 bis 5000 cm 1 innerhalb der ersten Fehlergrenze über einstimmen.
Das Bestimmen, ob das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, in der hier verwendeten Bedeutung bezieht sich auf das Identifi zieren des Arzneimittels und / oder des Arzneimittel-Wirkstoffs und / oder das Identifizieren und das Unterscheiden von Abweichungen zwischen gleichen Arzneimitteln und / oder zwi schen gleichen Arzneimittel-Wirkstoffen. Die beschriebene Technologie kann verwendet werden zum Identifizieren des Arzneimittels und / oder des Arzneimittel-Wirkstoffs oder zum Identifizieren und Unterscheiden zwischen gleichen Arzneimitteln und / oder zwischen gleichen Arzneimittel-Wirkstoffen.
In Verbindung mit der Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels können die vorangehend erläuterten Ausgestaltungen entsprechend vorgesehen sein.
Beschreibung von Ausführungsbeispielen
Im Folgenden werden weitere Ausführungsbeispiele unter Bezugnahme auf Figuren einer
Zeichnung näher erläutert. Hierbei zeigen:
Fig 1 eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels unter Verwendung der NIR-Spektroskopie;
Fig. 2 eine schematische Darstellung für ein Verfahren zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels;
Fig. 3 eine grafische Darstellung eines NIR-Messspektrums für Abraxane (nab-Paclitaxel), wobei die Absorption und Abhängigkeit von der Wellenzahl dargestellt ist; Fig. 4 eine grafische Darstellung der ersten Ableitung für das NIR-Messspektrum aus Fig. 3;
Fig. 5 eine grafische Darstellung des vektornormierten N I R-Messspektrums aus Fig. 3;
Fig. 6 eine grafische Darstellung von vorbehandelten NIR-Spektren für vier Fertigarzneimittel und
Fig 7 eine grafische Darstellung eines spektralen Ausschnitts für die NIR-Spektren aus
Fig. 6.
Fig. 1 zeigt eine schematische Darstellung einer Vorrichtung zum Bestimmen eines Fer tigarzneimittels mittels N I R-Spektroskopie. Der NIR-Spektralbereich erfasst hierbei Wellenlängen im Bereich von 780 nm bis 2.500 nm (12.800 bis 4.000 cm 1 - Wellenzahl),
Auf einer Probenaufnahme 1 einer Messeinrichtung 2 ist eine Probe 3 eines zu bestimmenden Fertigarzneimittels in einer Primärverpackung 4 angeordnet. Ein Verschluss 5 der Pri märverpackung 4 ist ein Einwegverschluss. Die Primärverpackung 4 ist mit einem Behälter 6 gebildet, der zum Beispiel aus Glas oder Kunststoff besteht, beispielweise Braunglas.
Die Probe 3 zu bestimmenden Fertigarzneimittel wird in der geschlossenen Primärverpa ckung 4 untersucht, indem NIR-Lichtstrahlen 7 über den Bereich des Bodens 8 des Behäl- ters 6 eingestrahlt werden, die die Behälterwandung durchdringen und so zur Probe 3 gelan gen. Die NIR-Lichtstrahlen 7 werden hierbei zuvor von einem Spiegel 9 abgelenkt und durch eine Ulbrichtsche Kugel 10 geführt. Für eine Messung wird ein weiterer Spiegel 11 aus der in Fig. 1 gezeigten Stellung heraus verlagert, so dass der Strahlengang auf den Boden 8 des Behälters 6 freigegeben ist.
Infolge des Einstrahlens der NIR-Lichtstrahlen 7 auf die Probe 3 entstehen NIR-Mess- lichtstrahlen (nicht dargestellt), die aus dem Behälter 6 in die Ulbrichtsche Kugel 10 gelangen und dort zu einem Detektor 12 umgelenkt werden.
Mit dem weiteren Spiegel 11 kann der Strahlengang unterbrochen und geöffnet werden. Die in Fig. 1 gezeigte Unterbrechung kann zum Beispiel für eine Referenzmessung genutzt werden, also eine Messung ohne Probeneinfluss, zum Beispiel zum Verbessern des Signal- Rausch-Verhältnisses. Wenn der weitere Spiegel 11 , der beispielsweise als ein Goldspiegel ausgeführt ist, im Strahlengang angeordnet ist, werden die eingestrahlten NIR-Licht strahlen 7 gemäß Fig. 1 , ohne zur Probe 3 zu gelangen, zurückgeworfen und gelangen zum Detektor 12. Ist der weitere Spiegel 1 1 seitlich des Strahlengangs angeordnet (nicht darge stellt), kann die Messung an der zu bestimmenden Probe 3 ausgeführt werden.
Es ist weiterhin eine Auswerteeinrichtung 13 vorgesehen, in welcher die mittels des Detek tors 12 erfassten NIR-Messspektren verarbeitet und mit NIR-Referenzspektren verglichen werden können. Die Auswerteeinrichtung kann einen oder mehrere Prozessoren und einen Speicher aulweisen, in eine Software-Applikation gespeichert ist, mit das Verarbeiten der gemessenen spektralen Signale ausführbar ist.
Fig. 2 zeigt eine schematische Darstellung zum Ablauf eines Verfahrens zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels Im Schritt 20 wird das zu bestimmende Fertigarzneimittel in der geschlossenen Primärverpackung 3 bereitgestellt. Im Schritt 21 werden ein oder mehrere NIR-Messspektren gemessen, wobei die NIR-Lichtstrahlen 6 durch die geschlossene Pri märverpackung 3 hindurch eingestrahlt werden. Das NIR-Messspektrum wird mit einem NIR- Referenzspektrum verglichen (Schritt 22), welches einem Arzneimittel oder einem Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist. Mithilfe der Auswerteeinheit 12 wird bestimmt, ob das zu bestimmende Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält (Schritt 23), wenn das NIR-Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum innerhalb einer vorgegebenen Fehlergrenze übereinstimmen.
Beim Auswerten und Vergleichen von NIR-Messspektrum und NIR-Referenzspektrum wer den chemometrische Methoden angewendet. Hierzu kann beispielsweise eine Datenvorbe handlung gehören, worauf die chemometrische Auswertung erfolgt. Im Rahmen der Datenvorbehandlung der Spektren kann zum Beispiel eine Vektornormierung ausgeführt werden. Auch können ein oder mehrere Ableitungen für die Spektren berechnet werden. Zur Ableitung der Spektren kann der an sich bekannte Savitzky-Golay-Algorithmus genutzt werden.
Im Rahmen der chemometrischen Auswertung erfolgt dann der Vergleich der (wahlweise vorbehandelten) Spektren. Insbesondere wird ein spektraler Abstand zwischen den zu vergleichenden Spektren bestimmt. Es sind verschiedene Methoden für die Berechnung des spektralen Abstands als solche bekannt. Beispielsweise kann der Euklidische Abstand be stimmt werden. Alternativ oder ergänzend kann vorgesehen sein, den Mahalanobis-Abstand zu bestimmen, um die Ähnlichkeit der zu vergleichenden Spektren innerhalb der jeweils vor gegebenen Fehlergrenze zu ermitteln. Nachfolgend werden weitere Ausführungsbeispiele erläutert. NIR-Messungen wurden bei Raumtemperatur bestimmt.
Das Fertigarzneimitte! Remicade enthält den Arzneimittel-Wirkstoff Infliximab. Dieses Arzneimittel stellt das Originalprodukt dar. Es ist mindestens ein Biosimilar bekannt, welches von unterschiedlichen Firmen vertrieben wird. Mittels einer Wellenlängenbereichsauswahl von etwa 4592 cm 1 bis etwa 4738 cm 1 kann der Originator vom Biosimilar unterschieden werden (vgl. vorbehandelte, komplette Spektren von vier Fertigarzneimittein in Fig. 6). Die Ausführungsbeispiele betreffen Remicade und zugehörige Biosimilars: Remsima, Inflectra und Flixabi.
Die in Fig. 7 dargestellten spektralen Unterschiede führen dazu, dass die beiden Wirkstoffe (Originator und Biosimilar), welche sich nach Untersuchungen im Glykosylierungsmuster unterscheiden (vgl. zum Beispiel„arznei-telegramm“, 6/15, 46. Jahrgang, 12. Juni 2015), unterschieden werden können. Dies ist üblicherweise nur mit einem aufwendigen LG-MS- Verfahren möglich.
Das Verfahren zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels wurde in einem Ausführungsbei spiel zum Bestimmen des Remicades in einem Fertigarzneimittel verwendet. Hierbei wurden für den Vergleich vom NIR-Messspektren und NIR-Referenzspektren aufeinanderfolgend mehrere Vergleichsschritte ausgeführt, in den jeweils ausgewählte spektrale Bereiche vergli chen wurden, um die im jeweiligen Schritt vorgesehene Bestimmung oder Identifizierung eines oder mehrerer Stoffe oder den Ausschluss zu erreichen.
Die folgende Tabelle 1 zeigt eine zusammenfassende Übersicht zu den ausgeführten Ver gleichsschritten.
Tabelle 1
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
In den Schritten zum spektralen Vergleichen wird stets das NIR-Messspektrum mit einem oder mehreren NIR-Referenzspektren verglichen. Im Schritt 1 erfolgt eine grobe Einteilung in Gruppen A und B, basierend auf dem Wellenzahlbereich von etwa 10.040 cm 1 bis etwa 4.080 cm 1. Hierbei werden alle NiR-Spekiren normiert und einer Datenvorbehandiung unterzogen, um physikalische Einflussfaktoren auf das Spektrum zu minimieren. Zur Vorbereitung des Vergleichs ist hierbei vorgesehen sein, die Spektren aufzubereiten. Zu den Methoden der Spektrenaufbereitung gehört die Vektornormierung. Hierbei werden zunächst Mittelwerte für die gemessene optische Größe bestimmt, um die Mittelwerte dann vom Messspektrum abzuziehen, wobei diese Datenaufbereitung für alle oder einen Teil der spektralen Werte (Wellenlänge, Wellenzahl) durchgeführt werden kann. Alternativ oder ergänzend kann vorgesehen sein, Ableitungen für die Messwerte zu bestimmen. Im Anschluss wird der Spek- tren-Vergleich ausgeführt. Beispielsweise können hierzu die euklidische Distanz und / oder der Mahalanobis-Abstand verendet werden.
Im nächsten Schritt 2 erfolgt die Abtrennung gegenüber Kyprolis und einer Gruppe von che- misch-definierter Zytostatika. Hierbei werden die störenden Wasserbanden exkludiert, zu sätzlich erfolgt eine Vorbehandlung ähnlich der im Schritt 1 , mit den individuell optimierten Einstellungen. Die Aufteilung erfolgt mittels des Mahalanobis-Abstands. ln Schritt 3 wird Abraxane identifiziert oder bestimmt, d.h. es wird ausgeschlossen, dass es sich um Abraxane handelt.
Analog werden im Schritt 4 Etopophos, im Schritt 5 Adcetris, Myocet, Ivemend und Orencia und im Schritt 6 Entyvio identifiziert.
In Schrit 7 Yondelis identifiziert oder bestimmt, und es erfolgt eine weitere Auftrennung in zwei Gruppen. In Schrit 8 wird erneut in zwei Gruppen von monoklonalen Antikörpern unter- schie-den. In der einen Gruppe befinden sich nur noch die verschiedenen Infliximab-FAM. Diese werden in Schritt 9 mit dem spezifischen Wellenzahlbereich unterschieden.
Die folgende Tabelle 2 zeigt weitere Ausführungsbeispiele für die Bestimmung von Wirkst of- fen in Fertigarzneimitteln mittels der beschriebenen Technologie.
Tabelle 2
Figure imgf000012_0001
Die in der vorstehenden Beschreibung, den Ansprüchen sowie der Zeichnung offenbarten Merkmale können sowohl einzeln als auch in beliebiger Kombination für die Verwirklichung der verschiedenen Ausführungen von Bedeutung sein.

Claims

Ansprüche
1. Verfahren zum Bestimmen eines Fertigarzneimittels, aufweisend:
- Bereitstei len eines zu bestimmenden Fertigarzneimittels in einer geschlossenen Primärverpackung;
- Messen eines N I R-Messspektrums für das zu bestimmende Fertigarzneimittel durch die geschlossenen Primärv erpackung hindurch;
- Vergleichen des N I R-Messspektrums mit einem N IR-Referenzspektrum, welches einem Arzneimittel oder einem Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist; und
- Bestimmen, dass das zu bestimmenden Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das N I R-Messspektru m und das N I R-Referenzspek- trum innerhalb einer Fehlergrenze übereinstimmen.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass das Vergleichen des
NI R-Messspektrums mit dem NIR-Referenzspektrum weiterhin Folgendes aufweist:
- Bestimmen eines ersten spektralen Teilbereichs aus einem beim Messen des NI R-Messspektrums erfassten spektralen Gesamtbereichs;
- Vergleichen des IR-Messspektru ms und des N I R-Referenzspektrums für den ersten spektralen Teilbereich und
- Bestimmen, dass das zu bestimmenden Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR-Messspektrum und das I R-Referenzspek- trum in dem ersten spektralen Teilbereich innerhalb einer ersten Fehlergrenze übereinstimmen.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass das Vergleichen des
N I R-Messspektrums mit dem NIR-Referenzspektrum weiterhin Folgendes aufweist:
- Bestimmen eines zweiten spektralen Teilbereichs aus einem beim Messen des NIR- Messspektrums erfassten spektralen Gesamtbereichs, wobei der zweite spektrale Teilbereich innerhalb des spektralen Gesamtbereichs von dem ersten spektralen Bereich getrennt ist;
- Vergleichen des NI R-Messspektrums und des NI R-Referenzspektrums für den zweiten spektralen Teilbereich und - Bestimmen, dass das zu bestimmenden Fertigarzneimittel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR-Messspektrum und das NIR-Referenzspek- trum in dem »eiten spektralen Teilbereich innerhalb einer zweiten Fehlergrenze übereinstimmen.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die zweite Fehlergrenze von der ersten Fehlergrenze verschieden ist.
5. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das NIR-Messspektrum mit mehreren NIR-Referenzspektren aus einer spektralen Referenzbibliothek verglichen wird.
6. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel in einer geschlossenen Einweg- Primärverpackung.
7. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel in einem Behälter der geschlossenen Einweg-Primärverpackung, welcher aus Glas und / oder Kunststoff besteht.
8. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass beim Messen des NIR-Messspektrums mindestens ein optisches Messverfahren aus der folgenden Gruppe von optischen Messverfahren verwendet wird: Absorptionsmessung, Reflexionsmessung und Transmissionsmessung.
9. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das NIR-Messspektrum mit einem NIR-Referenzspektrum verglichen wird, welches einem als Biosimilar ausgebildeten Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist.
10. Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, soweit auf Anspruch 2 rückbezogen, dadurch gekennzeichnet, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel den Arzneimittel-Wirkstoff Trastuzumab-Emtansin enthaltend bestimmt wird, wenn das NIR- Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum in einem ersten spektralen Teilbereich von 3500 crrr1 bis 5500 cnr1, alternativ von 4000 cm 1 bis 5000 cm 1 und weiter alternativ von 4150 cm 1 bis 5150 cm”1 innerhalb der ersten Fehlergrenze übereinstimmen Verfahren nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, soweit auf Anspruch 2 rückbezogen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass Arzneimitel-Wirkstoff Infliximab (Origi- nator) enthaltend bestimmt wird, wenn das NIR-Messspektrum und das N I R-Referenzspek- trum in einem ersten spektralen Teilbereich von 3500 cm 1 bis 5500 cm 1, alternativ von 4000 cnr1 bis 5000 crrr1 und weiter alternativ von 4550 cnr1 bis 4750 cm 1 innerhalb der ersten Fehlergrenze übereinstimmen. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, soweit auf Anspruch 2 und 3 rückbezogen, dadurch g e k e n n z e i c h n e t, dass das zu bestimmende Fertigarzneimittel den Arzneimitel-Wirkstoff nab-Paclitaxel enthaltend bestimmt wird, wenn das NIR- Messspektrum und das NIR-Referenzspektrum in einem ersten spektralen Teilbereich von 5800 cm 1 bis 7000 cm 1 und in einem zweiten spektralen Teilbereich von 4000 cm 1 bis 5000 crrr1 innerhalb der ersten Fehlergrenze übereinstimmen Vorrichtung zum Bestimmen eines Fertigarzneimitels, aufweisend:
- eine Messprobenaufnahme, die eingerichtet ist, als Messprobe ein zu bestimmendes Fertigarzneimittel in einer geschlossenen Primärverpackung aufzunehmen;
- einer Messeinrichtung, die eingerichtet ist, ein NIR-Messspektrum für das zu bestimmende Fertigarzneimittel durch die geschlossenen Primärverpackung hindurch aufzunehmen; und
- eine Auswerteeinrichtung, die eingerichtet ist,
- das NIR-Messspektrum mit einem NIR-Referenzspektrum zu vergleichen, welches einem Arzneimitel oder einem Arzneimittel-Wirkstoff zugeordnet ist; und
- zu bestimmen, dass das zu bestimmenden Fertigarzneimitel das Arzneimittel oder den Arzneimittel-Wirkstoff enthält, wenn das NIR-Messspektrum und das NIR- Referenzspektrum innerhalb einer Fehlergrenze übereinstimmen.
PCT/EP2018/084818 2017-12-14 2018-12-13 Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels WO2019115720A1 (de)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16/772,528 US11092544B2 (en) 2017-12-14 2018-12-13 Method and device for determining a finished medicinal product
KR1020207019971A KR102613888B1 (ko) 2017-12-14 2018-12-13 완성된 의약품을 판정하기 위한 방법 및 디바이스
BR112020012113-4A BR112020012113A2 (pt) 2017-12-14 2018-12-13 processo e dispositivo para determinaçao de um produto farmacêutico acabado
IL275366A IL275366A (en) 2017-12-14 2020-06-14 Method and device for identifying a finished medicinal product

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP17207496.5 2017-12-14
EP17207496.5A EP3499219B1 (de) 2017-12-14 2017-12-14 Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019115720A1 true WO2019115720A1 (de) 2019-06-20

Family

ID=60856864

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2018/084818 WO2019115720A1 (de) 2017-12-14 2018-12-13 Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels

Country Status (9)

Country Link
US (1) US11092544B2 (de)
EP (1) EP3499219B1 (de)
KR (1) KR102613888B1 (de)
BR (1) BR112020012113A2 (de)
DK (1) DK3499219T3 (de)
ES (1) ES2835782T3 (de)
HU (1) HUE051191T2 (de)
IL (1) IL275366A (de)
WO (1) WO2019115720A1 (de)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102020114823A1 (de) 2020-06-04 2021-12-09 Ayna Analytics Gmbh Verfahren zum Bestimmen eines flüssigen Fertigarzneimittels

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10326152A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur quantitativen Analyse von Lösungen und Dispersionen mittels Nahinfrarot-Spektroskopie
US20070008523A1 (en) * 2003-04-16 2007-01-11 Kaye Stephen T Rapid pharmaceutical identification and verification system
US20090262351A1 (en) * 2007-10-11 2009-10-22 Ecolab Inc. Optical product detection sensor
DE102010013335A1 (de) * 2009-09-23 2011-03-24 Detlef Steinweg Vorrichtung und Verfahren zur Kontrolle des Inhalts Medikamente enthaltender Packungseinheiten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI317715B (en) 2007-07-25 2009-12-01 Quanta Comp Inc Paper housing structure
US8643274B2 (en) * 2010-01-26 2014-02-04 Scinopharm Taiwan, Ltd. Methods for Chemical Equivalence in characterizing of complex molecules

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070008523A1 (en) * 2003-04-16 2007-01-11 Kaye Stephen T Rapid pharmaceutical identification and verification system
DE10326152A1 (de) * 2003-06-06 2005-01-05 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur quantitativen Analyse von Lösungen und Dispersionen mittels Nahinfrarot-Spektroskopie
US20090262351A1 (en) * 2007-10-11 2009-10-22 Ecolab Inc. Optical product detection sensor
DE102010013335A1 (de) * 2009-09-23 2011-03-24 Detlef Steinweg Vorrichtung und Verfahren zur Kontrolle des Inhalts Medikamente enthaltender Packungseinheiten

Also Published As

Publication number Publication date
KR102613888B1 (ko) 2023-12-13
IL275366A (en) 2020-07-30
HUE051191T2 (hu) 2021-03-01
US11092544B2 (en) 2021-08-17
EP3499219A1 (de) 2019-06-19
EP3499219B1 (de) 2020-08-05
DK3499219T3 (da) 2020-10-26
ES2835782T3 (es) 2021-06-23
BR112020012113A2 (pt) 2020-11-24
US20200386679A1 (en) 2020-12-10
KR20200103722A (ko) 2020-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3439466B1 (de) Verfahren und vorrichtung zur optischen in-ovo geschlechtsbestimmung von befruchteten und bebrüteten vogeleiern
DE102007062112B4 (de) Verfahren und Vorrichtung zum Beurteilen der Reinheit von Pflanzenölen mit Hilfe der Terahertz-Zeitdomäne-Spektroskopie
DE60026287T2 (de) Nmr-verfahren zur bestimmung des risikos zur entwicklung von diabetes type 2
EP3108220B1 (de) Verfahren und vorrichtung zum zuordnen einer blutplasmaprobe
DE112011100038T5 (de) Verfahren zur Entwicklung von Erkennungsalgorithmen für die laserinduzierte PlasmaEmissionsspektroskopie
DE102014226368A1 (de) Raman-Spektroskopie-Erfassungsverfahren zum Erfassen einer Probe in einem Gefäß
DE102006005574A1 (de) Meßvorrichtung zur Bestimmung der Größe, Größenverteilung und Menge von Partikeln im nanoskopischen Bereich
EP2549264A1 (de) Verfahren und System zum Bestimmen der Konzentration von Substanzen in Körperflüssigkeiten
DE10315877B4 (de) Krankheitsverlaufkontrolle
EP1635698B1 (de) Verfahren zur quantitativen Analyse von Lösungen und Dispersionen mittels Nahinfrarot-Spektroskopie
WO2019115720A1 (de) Verfahren und vorrichtung zum bestimmen eines fertigarzneimittels
EP3017292B1 (de) Vorrichtung und verfahren zur ermittlung der konzentration eines stoffes in einem flexiblen behälter
EP3497430B1 (de) Verfahren zum überprüfen der übereinstimmung einer bierprobe mit einem referenzbier
DE102013220601B4 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Prüfung von Schichtinhomogenitäten einer Fläche
DE19629342C2 (de) Verfahren und Anordnung zur nicht-invasiven, transkutanen Bestimmung von Stoffkonzentrationen in Körpergeweben
DE102016117591A1 (de) Verfahren und Vorrichtung zum zerstörungsfreien Bestimmen eines laminierten Zustands einer Anordnung von laminierten Kunststofffolienschichten für einen Kunststoffkartenkörper
DE102020119026A1 (de) Messsystem und Messverfahren
DE2722305A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur bestimmung der genauigkeit einer radioaktivitaetsmessung an einer probe
DE102014009154A1 (de) Verfahren zum Klassifizieren eines Stoffgemischs
DE19638839A1 (de) Verfahren zur Bestimmung der Entstehungszeit von Hämatomen
DE102012007190B4 (de) Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung der Konzentrationsverteilung von einer oder mehreren Substanzen in einer Probe
WO2006061080A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur untersuchung von medizinisch relevanten flüssigkeiten und gewebeproben
DE102018211159A1 (de) Ermittlung der Partikelbelastung von Schmierstoff
EP2154514A2 (de) Vorrichtung und Verfahren zur Konzentrationsanalyse des Inhalts von medikamentgefüllten Glasbehältern
DD156025A1 (de) Verfahren zur wahlweise vielstufigen mehrzweck-qualitaetssortierung landwirtschaftlicher produkte

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18839597

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020552124

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20207019971

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112020012113

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112020012113

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20200616

ENPC Correction to former announcement of entry into national phase, pct application did not enter into the national phase

Ref document number: 112020012113

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Free format text: ANULADA A PUBLICACAO CODIGO 1.3 NA RPI NO 2603 DE 24/11/2020 POR TER SIDO INDEVIDA.

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01E

Ref document number: 112020012113

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Free format text: APRESENTAR O RELATORIO DESCRITIVO.

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 18839597

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1