WO2019091476A1 - 喹唑啉酮类化合物及其应用 - Google Patents

喹唑啉酮类化合物及其应用 Download PDF

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WO2019091476A1
WO2019091476A1 PCT/CN2018/115044 CN2018115044W WO2019091476A1 WO 2019091476 A1 WO2019091476 A1 WO 2019091476A1 CN 2018115044 W CN2018115044 W CN 2018115044W WO 2019091476 A1 WO2019091476 A1 WO 2019091476A1
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mmol
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μmol
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PCT/CN2018/115044
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吴成德
黄婧婕
于涛
董加强
王铁林
李婕
黎健
陈曙辉
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罗欣生物科技（上海）有限公司
山东罗欣药业集团股份有限公司
南京明德新药研发股份有限公司
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    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to a series of quinazolinone compounds and their use as PI3K alpha inhibitors, in particular to compounds of formula (I), tautomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • Phosphatidylinositol-3-kinase is composed of a regulatory subunit p85 or p101, and a catalytic subunit p110 (also divided into four subtypes of p110 ⁇ , p110 ⁇ , p110 ⁇ , and p110 ⁇ ).
  • Lipid kinase phosphorylated to the phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate (phosphatidylinositol) by catalyzing the inositol ring 3'-OH of phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate (PIP2) 3,4,5-trisphosphate, PIP3) activates downstream Akt and the like to play a key role in cell proliferation, survival and metabolism. In tumor cells, PI3K is overexpressed, resulting in rapid proliferation and growth of tumor cells.
  • PTEN Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome 10 dephosphorylates PIP3 to form PIP2, which leads to negative feedback regulation of PI3K signaling pathway, inhibits cell proliferation and promotes apoptosis. Mutations and amplification of PI3K genes occur frequently in cancer, and the deletion of PTEN gene in cancer suggests that PI3K overexpression is closely related to tumorigenesis.
  • the present invention provides a compound of the formula (I), an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R 1 is selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 or CN, or is selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: NH 2 , C 1-6 alkyl, C 1- 6 heteroalkyl or C 3-6 cycloalkyl-O-;
  • R 2 is selected from phenyl or 5- to 6-membered heteroaryl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 2 is selected from the group consisting of phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl, and the phenyl and 5- to 6-membered heteroaryl are optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 3 , R 4 , R 5 are each independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH or NH 2 ;
  • R 6 is selected from H or is selected from C 1 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, C 3-7 cycloalkyl or 3-6 hexameric optionally substituted by 1, 2 or 3 R Cycloalkyl;
  • R 7 is selected from H or is selected from C 1-6 alkyl optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • R 6 is bonded to R 7 to form a 3 to 7 membered ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • L 1 is selected from a single bond, or is selected from -C 1-6 alkyl-, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • L 2 is selected from a single bond, or is selected from -C 3-7 cycloalkyl-, optionally substituted by 1, 2 or 3 R;
  • Each R is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or optionally substituted by 1, 2 or 3 R': C 1-6 alkyl or C 1-6 hetero alkyl;
  • Each R' is independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me or Et;
  • the 3- to 6-membered heterocycloalkyl group and the 5- to 6-membered heteroaryl group comprise 1-4 heteroatoms independently selected from N, O or S;
  • the number of heteroatoms or heteroatoms is 1, 2, 3 or 4.
  • the above R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from: C 1-3 alkane optionally substituted by 1, 2 or 3 R' Or a C 1-3 alkoxy group, other variables are as defined herein.
  • the above R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R' substitutions: Me, Et or Other variables are as defined by the present invention.
  • the above R is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, CF 3 , Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or selected from: C 1-3 alkane optionally substituted by 1, 2 or 3 R Further, a C 1-3 alkoxy group, a C 1-3 alkylamino group or a cyclopropyl group -O-, other variables are as defined in the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: Me, Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 1 is selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , CN, Me, Et, CF 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 2 is selected from the group consisting of 1, 2 or 3 R substituted: phenyl, thiazolyl, furyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrrolyl or thienyl, others Variables are as defined by the present invention.
  • the above R 2 is selected from the group consisting of, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: In some embodiments of the invention, the above R 2 is selected from Other variables are as defined by the present invention.
  • R 6 is selected from H or is selected from C 1 1-3 alkyl, C 1-3 heteroalkyl, cyclopropyl, ring optionally substituted by 1, 2 or 3 R Butanyl, acetonyl or tetrahydrofuranyl, other variables are as defined herein.
  • R 6 is selected from H or is selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R: Me, Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • R 6 is selected from the group consisting of H, Me, Et, CF 3 , Other variables are as defined by the present invention.
  • R 7 above is selected from H, Me or Et, and other variables are as defined herein.
  • the structural unit Selected from those optionally substituted by 1, 2 or 3 R are as defined by the present invention.
  • the above L 1 is selected from a single bond or is selected from: -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, optionally substituted by 1, 2 or 3 R, Other variables are as defined by the present invention.
  • the above L 1 is selected from the group consisting of a single bond, -CH 2 -, -CH 2 -CH 2 -, Other variables are as defined by the present invention.
  • the above L 2 is selected from a single bond or is selected from the group consisting of: 1, 2 or 3 R substituted: -cyclopropane-, -cyclobutane- or -cyclopentyl- Other variables are as defined by the present invention.
  • the above L 2 is selected from the group consisting of a single bond, Other variables are as defined by the present invention.
  • n is selected from 1, 2 or 3;
  • n are independently selected from 1, 2 or 3;
  • R 8 is independently selected from H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , respectively, or independently selected from, optionally substituted by 1, 2 or 3 R: C 1-3 alkyl or C 1 -3 alkoxy;
  • R, R 1 , R 3 to R 7 are as defined in the present invention.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 7 are as defined in the present invention.
  • the "*" carbon atom is a chiral carbon atom and is present as either (R) or (S) single enantiomer or enriched in one enantiomer.
  • R 8 are independently selected from the group consisting of H, F, Cl, Br, I, OH, NH 2 , Me, Et, Other variables are as defined by the present invention.
  • the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is
  • R, R 1 , R 3 to R 8 are as defined in the present invention.
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 and R 8 are as defined in the present invention.
  • the present invention also provides the following compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is selected from the group consisting of
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of the above compound, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the above composition for the preparation of a drug related to a PI3K ⁇ inhibitor.
  • the above PI3K ⁇ inhibitor-related drug is a drug for treating pain and pain-related disorders for treating a drug for solid tumors.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt of a compound of the invention prepared from a compound having a particular substituent found in the present invention and a relatively non-toxic acid or base.
  • a base addition salt can be obtained by contacting a neutral amount of such a compound with a sufficient amount of a base in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include sodium, potassium, calcium, ammonium, organic ammonia or magnesium salts or similar salts.
  • an acid addition salt can be obtained by contacting a neutral form of such a compound with a sufficient amount of an acid in a neat solution or a suitable inert solvent.
  • pharmaceutically acceptable acid addition salts include inorganic acid salts including, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, carbonic acid, hydrogencarbonate, phosphoric acid, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, sulfuric acid, Hydrogen sulfate, hydroiodic acid, phosphorous acid, etc.; and an organic acid salt, such as acetic acid, propionic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid, Similar acids such as fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, tartaric acid, and me
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from the parent compound containing an acid group or a base by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in water or an organic solvent or a mixture of the two via a free acid or base form with a stoichiometric amount of a suitable base or acid.
  • the compounds of the invention may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present invention contemplates all such compounds, including the cis and trans isomers, the (-)- and (+)-p-enantiomers, the (R)- and (S)-enantiomers, and the diastereomeric a conformation, a (D)-isomer, a (L)-isomer, and a racemic mixture thereof, and other mixtures, such as enantiomerically or diastereomeric enriched mixtures, all of which belong to It is within the scope of the invention.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in the substituents such as alkyl groups. All such isomers, as well as mixtures thereof, are included within the scope of the invention.
  • enantiomer or “optical isomer” refer to stereoisomers that are mirror images of one another.
  • cis-trans isomer or “geometric isomer” is caused by the inability to freely rotate a single bond due to a double bond or a ring-forming carbon atom.
  • diastereomer refers to a stereoisomer in which the molecule has two or more chiral centers and the molecules are in a non-mirrored relationship.
  • wedge-shaped dashed keys Represents the absolute configuration of a solid center with straight solid keys
  • straight dashed keys Indicates the relative configuration of the stereocenter, using wavy lines Indicates a wedge solid key Or wedge-shaped dotted key Or with wavy lines Represents a straight solid key And straight dashed keys
  • tautomer or “tautomeric form” mean that the different functional isomers are in dynamic equilibrium at room temperature and can be rapidly converted into each other. If tautomers are possible (as in solution), the chemical equilibrium of the tautomers can be achieved.
  • proton tautomers also known as prototropic tautomers
  • prototropic tautomers include interconversions by proton transfer, such as keto-enol isomerization and imine-enes. Amine isomerization.
  • the valence tautomer includes the mutual transformation of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerization is the interconversion between two tautomers of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one.
  • the terms "enriched in one isomer”, “isomer enriched”, “enriched in one enantiomer” or “enantiomeric enriched” refer to one of the isomers or pairs
  • the content of the oligo is less than 100%, and the content of the isomer or enantiomer is 60% or more, or 70% or more, or 80% or more, or 90% or more, or 95% or more, or 96% or more, or 97% or more, 98% or more, 99% or more, 99.5% or more, 99.6% or more, 99.7% or more, 99.8% or more, or greater than or equal to 99.9%.
  • the term “isomer excess” or “enantiomeric excess” refers to the difference between the two isomers or the relative percentages of the two enantiomers. For example, if one of the isomers or enantiomers is present in an amount of 90% and the other isomer or enantiomer is present in an amount of 10%, the isomer or enantiomeric excess (ee value) is 80%. .
  • optically active (R)- and (S)-isomers as well as the D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If an enantiomer of a compound of the invention is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or by derivatization with a chiral auxiliary wherein the resulting mixture of diastereomers is separated and the auxiliary group cleaved to provide pure The desired enantiomer.
  • a diastereomeric salt is formed with a suitable optically active acid or base, followed by conventional methods well known in the art.
  • the diastereomers are resolved and the pure enantiomer is recovered.
  • the separation of enantiomers and diastereomers is generally accomplished by the use of chromatography using a chiral stationary phase, optionally in combination with chemical derivatization (eg, formation of an amino group from an amine). Formate).
  • the compounds of the present invention may contain unnatural proportions of atomic isotopes on one or more of the atoms that make up the compound.
  • radiolabeled compounds can be used, such as tritium (3 H), iodine -125 (125 I) or C-14 (14 C).
  • hydrogen can be replaced by heavy hydrogen to form a deuterated drug.
  • the bond composed of barium and carbon is stronger than the bond composed of common hydrogen and carbon.
  • deuterated drugs have reduced side effects and increased drug stability. Enhance the efficacy and prolong the biological half-life of the drug.
  • Alterations of all isotopic compositions of the compounds of the invention, whether radioactive or not, are included within the scope of the invention.
  • “Optional” or “optionally” means that the subsequently described event or condition may, but is not necessarily, to occur, and that the description includes instances in which the event or condition occurs and instances in which the event or condition does not occur.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, and may include variants of heavy hydrogen and hydrogen, as long as the valence of the particular atom is normal and the substituted compound is stable. of.
  • Oxygen substitution does not occur on the aromatic group.
  • optionally substituted means that it may or may not be substituted, and unless otherwise specified, the kind and number of substituents may be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable eg, R
  • its definition in each case is independent.
  • the group may optionally be substituted with at most two R, and each case has an independent option.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • linking group When the number of one linking group is 0, such as -(CRR) 0 -, it indicates that the linking group is a single bond.
  • one of the variables When one of the variables is selected from a single bond, it means that the two groups to which it is attached are directly linked. For example, when L represents a single bond in A-L-Z, the structure is actually A-Z.
  • a substituent When a substituent is vacant, it means that the substituent is absent.
  • X when X is vacant in AX, the structure is actually A.
  • substituents are not indicated by which atom is attached to the substituted group, such a substituent may be bonded through any atom thereof, for example, a pyridyl group as a substituent may be passed through any one of the pyridine rings.
  • a carbon atom is attached to the substituted group.
  • the listed linking group does not indicate its direction of attachment, its connection direction is arbitrary, for example, The medium linking group L is -MW-, and at this time, -MW- can be connected in the same direction as the reading order from left to right to form ring A and ring B. It is also possible to connect the ring A and the ring B in a direction opposite to the reading order from left to right. Combinations of the linking groups, substituents and/or variants thereof are permissible only if such combinations result in stable compounds.
  • hetero denotes a hetero atom or a hetero atomic group (ie, a radical containing a hetero atom), including atoms other than carbon (C) and hydrogen (H), and radicals containing such heteroatoms, including, for example, oxygen (O).
  • ring means substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocycloalkyl, cycloalkenyl, heterocycloalkenyl, cycloalkynyl, heterocycloalkynyl, aryl or heteroaryl. So-called rings include single rings, interlocking rings, spiral rings, parallel rings or bridge rings. The number of atoms on the ring is usually defined as the number of elements of the ring. For example, "5 to 7-membered ring” means 5 to 7 atoms arranged in a circle. Unless otherwise specified, the ring optionally contains from 1 to 3 heteroatoms.
  • 5- to 7-membered ring includes, for example, phenyl, pyridine, and piperidinyl; on the other hand, the term “5- to 7-membered heterocycloalkyl ring” includes pyridyl and piperidinyl, but does not include phenyl.
  • ring also includes ring systems containing at least one ring, each of which "ring” independently conforms to the above definition.
  • heterocycle or “heterocyclyl” means a stable monocyclic, bicyclic or tricyclic ring containing a hetero atom or a heteroatom group which may be saturated, partially unsaturated or unsaturated ( Aromatic) which comprise a carbon atom and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S, wherein any of the above heterocycles may be fused to a phenyl ring to form a bicyclic ring.
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the heterocyclic ring can be attached to the side groups of any hetero atom or carbon atom to form a stable structure. If the resulting compound is stable, the heterocycles described herein can undergo substitutions at the carbon or nitrogen sites.
  • the nitrogen atom in the heterocycle is optionally quaternized.
  • a preferred embodiment is that when the total number of S and O atoms in the heterocycle exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other. Another preferred embodiment is that the total number of S and O atoms in the heterocycle does not exceed one.
  • aromatic heterocyclic group or "heteroaryl” as used herein means a stable 5, 6, or 7 membered monocyclic or bicyclic or aromatic ring of a 7, 8, 9 or 10 membered bicyclic heterocyclic group, It contains carbon atoms and 1, 2, 3 or 4 ring heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the nitrogen atom can be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, wherein R is H or other substituents as already defined herein).
  • the nitrogen and sulfur heteroatoms can be optionally oxidized (i.e., NO and S(O)p, p is 1 or 2).
  • bridged rings are also included in the definition of heterocycles.
  • a bridged ring is formed when one or more atoms (ie, C, O, N, or S) join two non-adjacent carbon or nitrogen atoms.
  • Preferred bridged rings include, but are not limited to, one carbon atom, two carbon atoms, one nitrogen atom, two nitrogen atoms, and one carbon-nitrogen group. It is worth noting that a bridge always converts a single ring into a three ring. In the bridged ring, a substituent on the ring can also be present on the bridge.
  • heterocyclic compounds include, but are not limited to, acridinyl, octanoyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzofuranylfuranyl, benzindenylphenyl, benzoxazolyl, benzimidin Oxazolinyl, benzothiazolyl, benzotriazolyl, benzotetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, 4aH-carbazolyl, Porphyrin, chroman, chromene, porphyrin-decahydroquinolinyl, 2H, 6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b] Tetrahydrofuranyl, furyl, furfuryl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, 1H-carbazolyl, nonenyl,
  • hydrocarbyl or its subordinate concept (such as alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, etc.), by itself or as part of another substituent, is meant to be straight-chain, branched or cyclic.
  • the hydrocarbon atom group or a combination thereof may be fully saturated (such as an alkyl group), a unit or a polyunsaturated (such as an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group), may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent (such as Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine), may include divalent or polyvalent radicals with a specified number of carbon atoms (eg, C 1 -C 12 represents 1 to 12 carbons) , C 1-12 is selected from C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 ; C 3-12 is selected from C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11 and C 12 .).
  • C 1-12 is selected from C 1
  • Hydrocarbyl includes, but is not limited to, aliphatic hydrocarbyl groups including chain and cyclic, including but not limited to alkyl, alkenyl, alkynyl groups including, but not limited to, 6-12 members.
  • An aromatic hydrocarbon group such as benzene, naphthalene or the like.
  • hydrocarbyl means a straight or branched chain radical or a combination thereof, which may be fully saturated, unitary or polyunsaturated, and may include divalent and multivalent radicals.
  • saturated hydrocarbon radicals include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl, isobutyl, sec-butyl, isobutyl, cyclohexyl, (cyclohexyl).
  • a homolog or isomer of a methyl group, a cyclopropylmethyl group, and an atomic group such as n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl.
  • the unsaturated hydrocarbon group has one or more double or triple bonds, and examples thereof include, but are not limited to, a vinyl group, a 2-propenyl group, a butenyl group, a crotyl group, a 2-isopentenyl group, and a 2-(butadienyl group). , 2,4-pentadienyl, 3-(1,4-pentadienyl), ethynyl, 1- and 3-propynyl, 3-butynyl, and higher homologs and isomers body.
  • heterohydrocarbyl or its subordinate concept (such as heteroalkyl, heteroalkenyl, heteroalkynyl, heteroaryl, etc.), by itself or in conjunction with another term, is represented by a number of carbon atoms and at least A stable, linear, branched or cyclic hydrocarbon radical consisting of a hetero atom or a combination thereof.
  • heteroalkyl by itself or in conjunction with another term, refers to a stable straight or branched alkyl radical or composition thereof consisting of a number of carbon atoms and at least one heteroatom.
  • the heteroatoms are selected from the group consisting of B, O, N, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatoms are optionally quaternized.
  • the hetero atom or heteroatom group may be located at any internal position of the heterohydrocarbyl group, including the position at which the hydrocarbyl group is attached to the rest of the molecule, but the terms "alkoxy”, “alkylamino” and “alkylthio” (or thioalkoxy).
  • alkyl groups which are attached to the remainder of the molecule through an oxygen atom, an amino group or a sulfur atom, respectively.
  • Up to two heteroatoms may be consecutive, for example, -CH 2 -NH-OCH 3.
  • cycloalkyl refers to any heterocyclic alkynyl group, etc., by itself or in combination with other terms, denotes a cyclized “hydrocarbyl group” or “heterohydrocarbyl group”, respectively.
  • a hetero atom may occupy a position at which the hetero ring is attached to the rest of the molecule.
  • cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopentyl, cyclohexyl, 1-cyclohexenyl, 3-cyclohexenyl, cycloheptyl, and the like.
  • heterocyclic groups include 1-(1,2,5,6-tetrahydropyridyl), 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrothiophen-2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • heterocycloalkyl by itself or in conjunction with other terms, denotes a cyclized “heteroalkyl”, respectively, and further, in the case of the "heterocycloalkyl", a heteroatom may occupy a heterocycloalkyl group.
  • the heterocycloalkyl group is a 4-6 membered heterocycloalkyl group; in other embodiments, the heterocycloalkyl group is a 5-6 membered heterocycloalkane.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, azetidinyl, oxetanyl, thioheterobutyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrofuranyl, tetra Hydropyranyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxoalkyl, dithiaalkyl, isoxazolidinyl, isothiazolidinyl, 1,2-oxazinyl, 1,2- Thiazinyl, hexahydropyridazinyl, homopiperazinyl, homopiperidinyl or oxetanyl.
  • alkyl is used to denote a straight or branched saturated hydrocarbon group, which may be monosubstituted (eg, -CH 2 F) or polysubstituted (eg, -CF 3 ), and may be monovalent (eg, Methyl), divalent (such as methylene) or polyvalent (such as methine).
  • alkyl group include methyl (Me), ethyl (Et), propyl (e.g., n-propyl and isopropyl), butyl (e.g., n-butyl, isobutyl, s-butyl). , t-butyl), pentyl (eg, n-pentyl, isopentyl, neopentyl) and the like.
  • a cycloalkyl group includes any stable cyclic or polycyclic hydrocarbon group, any carbon atom which is saturated, may be monosubstituted or polysubstituted, and may be monovalent, divalent or multivalent.
  • Examples of such cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, norbornyl, [2.2.2]bicyclooctane, [4.4.0]bicyclononane, and the like.
  • halo or “halogen”, by itself or as part of another substituent, denotes a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.
  • haloalkyl is intended to include both monohaloalkyl and polyhaloalkyl.
  • halo(C 1 -C 4 )alkyl is intended to include, but is not limited to, trifluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 4-chlorobutyl, 3-bromopropyl, and the like. Wait.
  • examples of haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, trichloromethyl, pentafluoroethyl, and pentachloroethyl.
  • alkoxy represents attached through an oxygen bridge
  • C 1-6 alkoxy groups include C 1, C 2, C 3 , C 4, C 5 , and C 6 alkoxy groups.
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy and S- Pentyloxy.
  • aryl denotes a polyunsaturated, aromatic hydrocarbon substituent which may be monosubstituted or polysubstituted, which may be monovalent, divalent or polyvalent, which may be monocyclic or polycyclic ( For example, 1 to 3 rings; at least one of which is aromatic), they are fused together or covalently linked.
  • heteroaryl refers to an aryl (or ring) containing one to four heteroatoms. In an illustrative example, the heteroatoms are selected from the group consisting of B, N, O, and S, wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen atom is optionally quaternized.
  • a heteroaryl group can be attached to the remainder of the molecule through a heteroatom.
  • aryl or heteroaryl groups include phenyl, naphthyl, biphenyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, pyrazinyl, oxazolyl, phenyl-oxazolyl, isomerism Azyl, thiazolyl, furyl, thienyl, pyridyl, pyrimidinyl, benzothiazolyl, indolyl, benzimidazolyl, indolyl, isoquinolyl, quinoxalinyl, quinolinyl, 1 -naphthyl, 2-naphthyl, 4-biphenylyl, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl, 3-pyrazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, pyrazinyl, 2-oxazolyl
  • aryl groups when used in conjunction with other terms (e.g., aryloxy, arylthio, aralkyl), include aryl and heteroaryl rings as defined above.
  • aralkyl is intended to include those radicals to which an aryl group is attached to an alkyl group (eg, benzyl, phenethyl, pyridylmethyl, and the like), including wherein the carbon atom (eg, methylene) has been, for example, oxygen.
  • alkyl groups substituted by an atom such as phenoxymethyl, 2-pyridyloxymethyl 3-(1-naphthyloxy)propyl and the like.
  • leaving group refers to a functional group or atom which may be substituted by another functional group or atom by a substitution reaction (for example, an affinity substitution reaction).
  • substituent groups include triflate; chlorine, bromine, iodine; sulfonate groups such as mesylate, tosylate, p-bromobenzenesulfonate, p-toluenesulfonic acid Esters and the like; acyloxy groups such as acetoxy, trifluoroacetoxy and the like.
  • protecting group includes, but is not limited to, "amino protecting group", “hydroxy protecting group” or “thiol protecting group”.
  • amino protecting group refers to a protecting group suitable for preventing side reactions at the amino nitrogen position.
  • Representative amino protecting groups include, but are not limited to, formyl; acyl, such as alkanoyl (e.g., acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); alkoxycarbonyl, e.g., tert-butoxycarbonyl (Boc) Arylmethoxycarbonyl, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1, 1-di -(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-
  • hydroxy protecting group refers to a protecting group suitable for use in preventing hydroxy side reactions.
  • Representative hydroxy protecting groups include, but are not limited to, alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups; acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl); arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluorenylmethyl (Fm) and diphenylmethyl (diphenylmethyl, DPM); silyl groups such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyl Dimethylsilyl (TBS) and the like.
  • alkyl groups such as methyl, ethyl and t-butyl groups
  • acyl groups such as alkanoyl groups (e.g., acetyl)
  • arylmethyl groups such as benzyl (Bn), Oxybenzyl (PMB), 9-fluoreny
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments set forth below, combinations thereof with other chemical synthetic methods, and those well known to those skilled in the art. Equivalent alternatives, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the compounds of the invention may be used in a variety of uses or indications, including but not limited to the specific uses or indications listed herein.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: aq for water; HATU for O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate ; EDC stands for N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimide hydrochloride; m-CPBA stands for 3-chloroperoxybenzoic acid; eq stands for equivalent, equivalent; CDI stands for Carbonyldiimidazole; DCM stands for dichloromethane; PE stands for petroleum ether; DIAD stands for diisopropyl azodicarboxylate; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOAc stands for acetic acid Esters; EtOH for ethanol; MeOH for methanol; CBz for benzyl
  • the compound of the present invention can inhibit the activity of PI3K kinase well, and has high subtype selectivity to PI3K ⁇ / ⁇ / ⁇ ; it can also inhibit the phosphorylation level of Akt downstream of PI3K in cells, and also at the cell level. Shows a higher subtype selectivity.
  • the compounds of the present invention are capable of significantly inhibiting tumor growth in vivo, and also exhibit significant time- and dose-dependent inhibition of phosphorylation levels of Akt downstream of PI3K in animals.
  • the compound of the present invention has no obvious inhibitory effect on hERG and CYP enzyme, and is metabolically stable in liver cells of human, rat, mouse, dog and monkey.
  • Step 2 Synthesis of compound BB-1.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB2-2.
  • Step 2 Synthesis of compound BB2-3.
  • Step 3 Synthesis of compound BB2-5.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-4-3
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-5-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-6-1
  • BB-6-1 (320 mg, 875.25 ⁇ mol), bis-colonol borate (333 mg, 1.31 mmol), potassium acetate (258 mg, 2.63 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)
  • a suspension of ferrocene]palladium dichloride (64 mg, 87.47 ⁇ mol) in dioxane (20 mL) was replaced with nitrogen three times, and then the reaction mixture was heated to 100 ° C for 16 hours under nitrogen. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to dryness. The crude product was washed with water (100 mL) then dichloromethane (100 mL). The organic phase was concentrated under reduced pressure to give BB-6.
  • MS-ESI m/z 330.8.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-7-2
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-8-3
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-9-1
  • BB-9-1 (0.3 g, 838.13 ⁇ mol, purity: 97.29%), bis-colonol borate (0.319 g, 1.26 mmol), potassium acetate (0.247 g, 2.52 mmol) and [1,1' - a suspension of bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (0.061 g, 83.37 ⁇ mol) in dioxane (20 mL) was replaced with nitrogen three times, then the reaction was heated under nitrogen. Stir at 100 ° C for 16 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to dryness. The crude product was washed with water (50 mL) then dichloromethane (50 mL). The organic phase was concentrated under reduced pressure to give BB-9. MS-ESI m/z: 313.9.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-10-1
  • 2,4-Dimethylthiazole (2.00 g, 17.67 mmol) was added to a solution of chlorosulfonic acid (7.00 g, 60.08 mmol) at 15 °C.
  • the reaction was stirred at 140 ° C for 18 hours.
  • phosphorus pentachloride (7.36 g, 35.34 mmol) was added thereto in portions, and the reaction was stirred at 110 ° C for 1 hour.
  • After completion of the reaction it was cooled to 30 ° C and then added dropwise to a stirred ice-water mixture (50 mL). It was then extracted three times with dichloromethane (50 mL).
  • BB-10-1 (1.80 g, 8.50 mmol) was added dropwise to a solution of BB-10-2 (2.13 g, 8.50 mmol) in pyridine (4 mL) over 10 min. The reaction was stirred at 5 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, it was concentrated under reduced pressure to give BB-10, which was used directly to the next step.
  • Step 1 Synthesis of Compound R008-2.
  • Step 1 Synthesis of compound R009-2.
  • the raw material R009-1 (893 mg, 2.25 mmol) and the solvent N,N-dimethylformamide (10 mL) were added to a pre-dried 40 mL reaction flask, followed by iodomethane (1.18 g, 8.34 mmol, 519.06 ⁇ L).
  • the reaction system was placed at 0 ° C, then sodium hydrogen (135.20 mg, 5.63 mmol, 2.5 eq) was added, and stirring was continued at 25 ° C for 2 hours.
  • water (10 mL) was added to the mixture and dichloromethane (10 mL ⁇ 3) was evaporated.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated.
  • Raw material R009-2 (860.00 mg, 2.10 mmol), raw material BB-3 (1.02 g, 2.31 mmol) and solvent water (1 mL), 1,4-dioxane (10 mL) were added to the previously dried reaction flask. Then, potassium acetate (411.40 mg, 4.19 mmol) was added, the nitrogen was replaced, 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride (153.37 mg, 209.60 ⁇ mol) was added, and the nitrogen was replaced at 90 ° C. Stirring was continued for 12 hours.
  • R012-4 (0.2 g, 616.87 ⁇ mol) and R012-1 (262.94 mg, 616.87 ⁇ mol) were dissolved in dioxane (5.00 mL) and water (1.00 mL), and [1,1'-bis ( Diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (100.75 mg, 123.37 ⁇ mol) and potassium acetate (242.17 mg, 2.47 mmol), and the reaction mixture was stirred at 95 ° C for 2 hours under nitrogen atmosphere, and water was added thereto after completion of the reaction. (50 mL), EtOAc (3 mL) :1), and then the target compound R012 is isolated by high performance liquid phase preparative column.
  • BB-9 (0.28 g, 381.85 ⁇ mol, purity: 53.91%), WX008-4 (0.233 g, 381.74 ⁇ mol, purity: 55.24%), potassium acetate (0.15 g, 1.53 mmol) and [1,1'-double a suspension of (diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (0.028 g, 38.27 ⁇ mol) in dioxane (8 mL) and water (1.6 mL) was replaced with nitrogen three times and then under nitrogen. The reaction solution was heated to 100 ° C and stirred for 60 minutes. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to dryness.
  • WX012-2 can be obtained by supercritical fluid chromatography (separation condition chromatography column: OJ (250mm*30mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 35%-35%)
  • the cis-trans isomers WX012 and WX013 have retention times of 1.447 min and 1.686 min, respectively, with a ratio of 1:1.
  • WX012 was identified as a cis product by NOE.
  • WX014-1 (0.5 g, 1.55 mmol) was dissolved in N,N'-dimethylformamide (10.00 mL), then tetrahydropyrrole (121.05 mg, 1.70 mmol, 142.08 ⁇ L), tetramethylurea hexafluorophosphate Phosphate (882.50 mg, 2.32 mmol) and diisopropylethylamine (399.96 mg, 3.09 mmol, 539.03 ⁇ L), the mixed solution was stirred at 25 ° C for 5 hours under nitrogen atmosphere, the reaction was completed, and water was added to the reaction solution ( 10.00 mL), and the mixture was extracted with EtOAc (EtOAc) (EtOAc). The organic phase was dried to give the title compound WX016-1.
  • EtOAc EtOAc
  • WX016-1 (0.55 g, 1.41 mmol,) was dissolved in dioxane (5 mL), and BB-7 (573.94 mg, 1.75 mmol), potassium acetate ((573.84 mg, 5.85 mmol) was added to the solution under a nitrogen atmosphere. ), water (1.00 mL) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (213.92 mg, 292.36 ⁇ mol), and the reaction solution was heated to 100 ° C and stirred for 16 hours, and the reaction was completed. The reaction solution was concentrated to dryness and purified by preparative HPLC to give the object compound WX016-2.
  • WX016-2 was separated by SFC (column: OD (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m), elution conditions: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 40% - 40%; flow rate: 80 mL / min)
  • SFC columnumn: OD (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m
  • elution conditions [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 40% - 40%; flow rate: 80 mL / min)
  • WX017 is the trans isomer, 1 H NMR (400MHz, CDCl 3 ) ⁇ : 8.70 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95-7.97 (m, 1H), 7.80-7.83 (m, 1H), 5.11-5.15 (m, 1H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.37-3.39 (m, 3H), 2.91-2.95 (s, 4H) , 2.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.89-1.92 (m, 4H).
  • WX020-1 500.00 mg, 2.03 mmol
  • WX020-2 350.00 mg, 2.09 mmol, 1.0 HCl
  • triethylamine (1.00 g, 9.89 mmol
  • 2-hydroxypyridine N-oxide 250.00 mg, 2.25) Methyl
  • 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-acetaldehyde hydrochloride 500.00 mg, 2.61 mmol
  • dichloromethane 30.00 mL. After completion of the reaction, it was washed with water (20 mL), EtOAc (EtOAc)EtOAc. %)
  • the target compound WX020-3 was obtained.
  • MS-ESI m/z 358.9 [M+H] + , 360.9 [M+H+2] + .
  • Oxalyl chloride (139.83 mg, 1.10 mmol) was added to a solution of EtOAc (30 mL). The reaction was stirred at 20 ° C for one hour. Ammonia gas was then bubbled through the solution for 10 minutes. The reaction was stirred for 15 hours. After completion of the reaction, the reaction was washed once with water (15 mL), and then evaporated. MS-ESI m/z: 323.9 [M+H] + , 325.9 [M+H+2] + .
  • WX020-6 (100.00 mg, 181.17 ⁇ mol), BB-3 (80.00 mg, 172.97 ⁇ mol), [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (15.00 mg, 20.50 ⁇ mol)
  • a mixed solution of potassium acetate (15.00 mg, 20.50 ⁇ mol) in dioxane (5 mL) and water (1 mL) was stirred under nitrogen for two hours at 100 °C. After completion of the reaction, it was washed with water (10 mL) and dichloromethane (10 mL ⁇ 2).
  • the organic phase was distilled under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to high-performance liquid chromatography (Kromasil 150*25 mm*10 ⁇ m; mobile phase: [water (0.05% ammonium hydroxide ammonium hydroxide v/v)-ACN]; B%: 13%
  • the target compound WX020 was isolated by -43%, 8 min.
  • WX021-1 400.00 mg, 1.85 mmol
  • WX021-2 (314.00 mg, 1.87 mmol, 1.0 HCl)
  • triethylamine 600.00 mg, 5.93 mmol
  • 2-hydroxypyridine N-oxide 210.00 mg, 1.89
  • Methyl 2-hydroxypyridine N-oxide
  • 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-acetaldehyde hydrochloride 375.00 mg, 1.96 mmol
  • dichloromethane 50 mL
  • the organic phase was distilled under reduced pressure, and the obtained residue was subjected to high-performance liquid chromatography (Xtimate C18 150*25mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (0.225%FA)-ACN]; B%: 46%-46%, 12min)
  • the target compound WX021 was obtained.
  • WX022-1 400.00 mg, 1.85 mmol
  • WX022-2 340.00 mg, 1.87 mmol, 1.0 HCl
  • triethylamine 600.00 mg, 5.93 mmol
  • 2-hydroxypyridine N-oxide 210.00 mg, 1.89
  • Methyl 2-hydroxypyridine N-oxide
  • 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-acetaldehyde hydrochloride 370.00 mg, 1.93 mmol
  • WX022-6 400.00 mg, 1.18 mmol
  • BB-3 400.00 mg, 893.18 ⁇ mol
  • [1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride 100.00 mg, 136.67 ⁇ mol
  • a mixed solution of potassium acetate (500.00 mg, 5.09 mmol) in dioxane (20 mL) and water (4 mL) was stirred under nitrogen for two hours at 100 °C. After completion of the reaction, it was washed with water (30 mL) and dichloromethane (30 mL ⁇ 2).
  • WX023-1 500.00 mg, 2.31 mmol
  • WX023-2 375.00 mg, 2.62 mmol, 1.0 HCl
  • triethylamine 800.00 mg, 7.90 mmol
  • 2-hydroxypyridine N-oxide 300.00 mg, 2.70) Methyl
  • 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-acetaldehyde hydrochloride 450.00 mg, 2.35 mmol
  • dichloromethane 50.00 mL
  • MS-ESI m / z 341.0 [M + H] +, 343.0 [M + H + 2] +.
  • WX024-2 (100.00 mg, 322.42 ⁇ mol), BB-10 (205.00 mg, 481.98 ⁇ mol), potassium acetate (126.00 mg, 1.28 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene
  • a suspension of palladium dichloride (24.00 mg, 32.80 ⁇ mol) in dioxane (4.0 mL) and water (0.8 mL) was replaced with nitrogen three times, then heated to 100 ° C under stirring for 40 minutes. . After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to dryness. The crude product was washed with water (50 mL) then dichloromethane (50 mL). The organic phase is dried.
  • WX026-1 (230.00 mg, 1.17 mmol) was added dropwise to a solution of WX026-2 (218.00 mg, 1.17 mmol) in pyridine (1 mL). The reaction was stirred at 25 ° C for 16 hours. After the reaction was completed, water (50 mL) was evaporated. The organic phase was concentrated under reduced pressure to give WX026-3.
  • WX026-3 (350.00 mg, 758.66 ⁇ mol, purity: 75.27%), bis-colonol borate (289.00 mg, 1.14 mmol), potassium acetate (223.00 mg, 2.27 mmol) and [1,1'-double A suspension of (diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (55.00 mg, 75.17 ⁇ mol) in dioxane (12 mL) was replaced with nitrogen three times and then heated to 100 ° C under nitrogen. Stir for 60 minutes. After the reaction was completed, it was combined with the previous batch, and the reaction solution was concentrated and dried. The crude product was washed with water (100 mL) then dichloromethane (100 mL). The organic phase was concentrated under reduced pressure to give WX026-4. MS-ESI m/z: 312.9 [M+H] + .
  • WX024-2 (80.00 mg, 247.44 ⁇ mol), WX026-4 (201.00 mg, 246.87 ⁇ mol), potassium acetate (97.00 mg, 988.38 ⁇ mol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene
  • WX024-2 (100.00 mg, 309.30 ⁇ mol), BB-4 (186.00 mg, 309.32 ⁇ mol), potassium acetate (121.00 mg, 1.23 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene
  • a suspension of palladium dichloride (23.00 mg, 31.43 ⁇ mol) in dioxane (4.0 mL) and water (0.8 mL) was replaced with nitrogen three times, then the reaction was heated to 100 ° C and stirred for 1 hour under nitrogen. . After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to dryness. The crude product was washed with water (50 mL) then dichloromethane (50 mL). The organic phase is dried.
  • WX030-1 (300.00 mg, 534.78 ⁇ mol) was dissolved in a methylamine solution (20 mL) and heated to 80 ° C overnight. After completion of the reaction, it was cooled to room temperature, poured into water (50 mL) and extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3). The organic phases obtained three times were combined and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Compound WX030-2 was separated by supercritical fluid chromatography (separation condition chromatography column: AS (250 mm*30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B%: 30%-30%).
  • the enantiomers WX030 and WX031 were obtained with retention times of 4.092 min, 4.723 min, and a ratio of 1:1.
  • WX034-1 (100.00 mg, 289.76 ⁇ mol), BB-5 (142.00 mg, 290.17 ⁇ mol), potassium acetate (114.00 mg, 1.16 mmol) and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene
  • WX036-1 (5 g, 35.17 mmol, 4.35 mL) was added to a pre-dried 100 mL reaction flask, dissolved in MeOH (150 mL), and ammonium acetate (27.11 g, 351.73 mmol), sodium cyanoborohydride (22.10 g) , 353.73 mmol). The reaction was stirred at 70 ° C for 2 hours. After completion of the reaction, 1N HCl was added to the reaction system to adjust the pH to 3, and diluted with 100 mL of ethyl acetate. After separation, the aqueous phase was collected and the organic phase was discarded. The aqueous phase was adjusted with saturated Na 2 CO 3 to PH 11 and extracted with ethyl acetate (50mL ⁇ 5). The combined organic layers were washed with brine (100 mL)
  • WX036-2 (4 g, 19.56 mmol) was added to a pre-dried 100 mL reaction flask, WX036-3 (4.65 g, 21.51 mmol) was dissolved in DCM (50 mL), HATU (11.15 g, 29.33 mmol) was added, and finally at 0 DIEA (5.05 g, 39.11 mmol, 6.81 mL) was added at rt. After completion of the reaction, the reaction system was diluted with 100 mL of water / 50 mL of dichloromethane, and the organic phase was collected, and the aqueous phase was extracted with dichloromethane (50 mL ⁇ 3).
  • WX036-4 (3.6 g, 10.55 mmol) was added to a pre-dried 250 mL vial and dissolved in formic acid (33.99 g, 738.57 mmol, 27.86 mL). The reaction was stirred at 100 ° C for 16 hours. After completion of the reaction, the formic acid was spun off, diluted with 100 mL of water / 100 mL of ethyl acetate, and the organic phase was collected, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The organic phase was combined, washed with brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate 5.
  • WX036-5 (800 mg, 2.28 mmol) was added to a pre-dried 40 mL reaction flask and dissolved in methylamine in methanol (30 mL). The reaction was stirred at 20 ° C for 16 hours. After the reaction was completed, 10 mL of water / 10 mL of ethyl acetate was added to the reaction mixture, and the mixture was separated, the organic phase was collected, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5 mL ⁇ 3). The organic layer was combined, washed with brine (20 mL) 6.
  • WX036-6 (270 mg, 770.97 ⁇ mol), BB-3 (409.56 mg, 925.16 ⁇ mol) and methyl acetate (226.99 mg, 2.31 mmol) were added to a pre-dried 40 mL reaction vial, followed by the addition of dioxane (5 mL). And water (0.5 mL). The nitrogen was replaced by Pd(dppf)Cl 2 (56.41 mg, 77.10 ⁇ mol), and the nitrogen was replaced again. The reaction was stirred at 90 ° C for 12 hours.
  • WX036-7 (0.5 g, 853.19 ⁇ mol) SFC resolution, method: column: AS (250 mm * 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [MeOH]; B%: 34% - 34%, 4 min.
  • a pair of enantiomers WX036 (retention time 1.10 min) and WX037 (retention time 2.36 min) were obtained.
  • the organic phase was spin-dried by high performance liquid chromatography (column: Xtimate C18 150*25 mm*5 ⁇ m; mobile phase: [water (10 mM NH 4 HCO 3 )-ACN]; B%: 19% - 39%, 8 min) The separation was carried out to obtain the objective compound WX038-1.
  • Ammonia gas was introduced into methanol (5.00 mL) at 0 ° C to saturation to prepare an ammonia/methanol solution, which was placed in a smoldering pot at 0 °C.
  • the compound WX040-6 (100.00 mg, 275.78 ⁇ mol) was dissolved in methanol (1.00 mL), and added to an ammonia/methanol solution at 0 ° C in a nitrogen atmosphere, sealed, and reacted at 60 ° C for 12 hours.
  • the reaction solution was allowed to stand overnight, and colorless crystals were precipitated.
  • the reaction solution was filtered, and the filter cake was collected to obtain WX040-7.
  • Step 4 Synthesis of compounds WX044 and WX045.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX046-1.
  • Methyl iodide (1.30 g, 9.17 mmol, 570.91 ⁇ L) was added to a solution of WX044-1 (300 mg, 917.07 ⁇ mol) and silver oxide (2.13 g, 9.17 mmol) in acetonitrile (10 mL). After the addition was completed, the reaction solution was stirred at 80 ° C for 12 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction solution was filtered to obtain a mother liquid. The mother liquor was diluted with dichloromethane (50 mL) and washed once with water (10 mL). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate (MgSO4).
  • MgSO4 anhydrous sodium sulfate
  • Step 4 Synthesis of compounds WX046 and WX047.
  • WX046-3 was purified by SFC (column: AS (250 mm * 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O MeOH]; B%: 30%-30%), and resolved to give enantiomers. body.
  • BB-1 (0.1 g, 444.36 ⁇ mol) was dissolved in N,N'-dimethylformamide (10.00 mL), and cesium carbonate (217.17 mg, 666.54 ⁇ mol) and WX050-3 (190.86 mg, 666.54 ⁇ mol) were added thereto. 208.66 ⁇ L), the reaction mixture was stirred at 60 ° C for 3 hours. After the reaction was completed, water (10.00 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate (10.00 mL), and the organic phase was washed three times with water (10.00 mL). The organic layer was washed with saturated aqueous sodium chloride (10.00 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • reaction mixture was evaporated to dryness, water (10.00 mL) was added, and the mixture was washed with ethyl acetate (5.00 mL), and the aqueous phase was adjusted to pH 5 with hydrochloric acid (1M) and extracted with ethyl acetate (5.00 mL) The organic phase was washed with saturated brine (10.00 mL) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • WX050-5 (0.1 g, 307.54 ⁇ mol) was dissolved in N,N'-dimethylformamide (3.00 mL), and methylamine hydrochloride (31.15 mg, 461.32 ⁇ mol), tetramethylurea hexafluorophosphate was added thereto.
  • WX050-6 (0.09 g, 266.12 ⁇ mol) was dissolved in dioxane (5.00 mL), and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (38.94 mg) was added thereto. , 53.22 ⁇ mol), BB-3 (141.37 mg, 319.34 ⁇ mol) and potassium acetate (104.47 mg, 1.06 mmol), and the reaction solution was stirred at 100 ° C for 3 hours under nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the reaction solution was dried and passed through preparation. HPLC (formic acid system) was isolated to give the title compound WX050-7.
  • Compound WX052-2 was subjected to supercritical fluid chromatography (separation condition chromatography column: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm 10 ⁇ ; mobile phase: [water (0.05% ammonium hydroxide v/v)-ACN]; B%: 17%-27%, After 8 min) separation, the enantiomers WX052 and WX053 were obtained with retention times of 4.252 min and 4.909 min, respectively, at a ratio of 1:1.
  • WX056-1 (168.09 mg, 1.93 mmol, 224.72 ⁇ L), WX024-1 (200 mg, 642.82 ⁇ mol) was added to a pre-dried 40 mL flask and dissolved in DCM (2 mL). Subsequently, 2-(7-azobenzotriazole)-N,N,N,N-tetramethyluronium hexafluorophosphate (366.63 mg, 964.22 ⁇ mol) and diisopropylethylamine (166.16 mg) were added. , 1.29 mmol, 223.93 ⁇ L). The reaction was stirred at 20 ° C for 16 hours.
  • WX024-1 (0.25 g, 803.52 ⁇ mol) was added to a pre-dried 40 mL flask, and WX058-1 (238.78 mg, 2.41 mmol, 189.51 ⁇ L) was dissolved in dichloromethane (3 mL), followed by 2-(7- Azobenzotriazole)-N,N,N,N-tetramethylurea hexafluorophosphate (458.28 mg, 1.21 mmol) and diisopropylethylamine (207.69 mg, 1.61 mmol, 279.91 ⁇ L). The reaction was stirred at 20 ° C for 16 hours.
  • WX058-2 (259.63 mg, 586.48 ⁇ mol), BB-3 (230 mg, 586.48 ⁇ mol) was added to a pre-dried 40 mL reaction flask, followed by the addition of the solvent 1,4-dioxane (3 mL) and water (0.3 mL). Dissolved, followed by potassium acetate (172.67 mg, 1.76 mmol). Nitrogen gas was replaced, and [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (42.91 mg, 58.65 ⁇ mol) was added and the nitrogen gas was replaced. The reaction was stirred at 90 ° C for 16 hours.
  • the WX058-3 was purified by supercritical fluid chromatography (neutral) (method: column: AD (250 mm * 30 mm, 5 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O EtOH]; B% : 35% - 35%), the enantiomer WX058 (retention time 2.99 min) and WX059 (retention time 3.27 min) were obtained.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX060-1.
  • Step 3 Synthesis of compounds WX060 and WX061.
  • the raw material WX062-1 (525 mg, 1.03 mmol) was added to a pre-dried 15 mL reaction flask, and the starting material WX062-2 (261.46 mg, 1.03 mmol) was dissolved in a solvent of 1,4 dioxane (5 mL), followed by addition.
  • Potassium acetate (202.10 mg, 2.06 mmol), replacing nitrogen, adding 1,1-bis(diphenylphosphino)ferrocene palladium chloride (75.34 mg, 102.96 ⁇ mol), replacing nitrogen, and stirring at 110 ° C. hour. After completion of the reaction, no post-treatment was carried out to obtain the target compound WX062-3, which was directly poured into the next reaction.
  • Step 4 Synthesis of compounds WX062 and WX063.
  • BB-2 (1.5 g, 4.42 mmol), BB-3 (2.35 g, 5.31 mmol) and potassium carbonate (1.30 g, 13.27 mmol) were added to a pre-dried 100 mL single-mouth bottle, followed by the addition of 1,4-dioxane.
  • Six rings (15 mL) and water (2 mL) were dissolved, nitrogen was replaced, and finally [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (323.59 mg, 442.24 ⁇ mol) was again replaced with nitrogen.
  • the reaction was stirred at 90 ° C for 16 hours.
  • WX064-1 (1.30 g, 2.26 mmol) was added to a pre-dried 40 mL reaction flask, followed by addition of tetrahydrofuran (10 mL), and finally a solution of lithium hydroxide monohydrate (271.30 mg, 6.78 mmol) in water (10 mL). The reaction was stirred at 0 ° C for 1 hour. After the reaction was completed, 10 mL of water / 10 mL of ethyl acetate was added to the reaction system, and the mixture was separated, and the aqueous phase was collected.
  • the raw material WX064-2 (146 mg, 266.93 ⁇ mol), the raw material WX064-3 (24.06 mg, 320.32 ⁇ mol, 27.85 ⁇ L) and the solvent dichloromethane (2 mL) were added to the pre-dried reaction flask, followed by the addition of 2, 4, 6 -Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxytriphosphate-2,4,6-trioxide (203.84 mg, 320.32 ⁇ mol, 190.50 ⁇ L, 50% purity), cooling the above system To 0 ° C, N,N-diisopropylethylamine (103.50 mg, 800.80 ⁇ mol, 139.48 ⁇ L) was slowly added, and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 12 hours.
  • Step 4 Synthesis of compounds WX064 and WX065.
  • the raw material WX064-2 120 mg, 219.40 ⁇ mol
  • the raw material WX066-1 26.21 mg, 263.28 ⁇ mol, HCl
  • the solvent dichloromethane (2 mL) were added to the pre-dried reaction flask, followed by the addition of 2,4,6- Tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxytriphosphate-2,4,6-trioxide (167.54 mg, 263.28 ⁇ mol, 156.58 ⁇ L, 50% purity), cooling the system to 0 °C, N,N-diisopropylethylamine (113.42 mg, 877.59 ⁇ mol, 152.86 ⁇ L) was slowly added, and the reaction mixture was stirred at 25 ° C for 12 hours.
  • Step 2 Synthesis of compounds WX066 and WX067.
  • WX068-2 (0.49g, 1.28mmol) was dissolved in pyridine (4.00mL), WX068-3 (298.06mg, 1.41mmol) was added thereto, and the reaction solution was stirred at 25 ° C for 10 hours, the reaction was completed, and the reaction solution was dried.
  • the target compound WX068-4 was obtained.
  • WX068-5 was isolated and purified by SFC (separation conditions: column: AD (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m), elution conditions: 0.1% NH 3 H 2 O EtOH, B%: 55% - 55%, flow rate: 80 mL / min
  • SFC SFC
  • elution conditions 0.1% NH 3 H 2 O EtOH
  • B% 55% - 55%
  • flow rate 80 mL / min
  • Compound WX070-6 was isolated by supercritical fluid chromatography (separation chromatography column: C2 250 mm*30 mm, 10 ⁇ m; mobile phase: [0.1% NH 3 H 2 O MeOH]; B%: 55%-55%). The isomers WX070 and WX071. The retention time was 4.997 min, 7.676 min, and the ratio was 1:1.
  • WX064-2 (150 mg, 274.25 ⁇ mol) was added to a pre-dried 40 mL reaction vial, followed by the addition of dichloromethane (5 mL). Next, WX072-1 (40.11 mg, 548.49 ⁇ mol, 54.50 ⁇ L) and tri-n-propylcyclophosphoric anhydride (261.78 mg, 411.37 ⁇ mol, 244.65 ⁇ L, 50% purity) were added at 0 ° C, and finally diisopropylethylamine was added dropwise. (70.89 mg, 548.49 ⁇ mol, 95.54 ⁇ L). The reaction was stirred at 20 ° C for 16 hours.
  • WX074-1 (39.01 mg, 548.50 ⁇ mol, 47.00 ⁇ L) was added to a pre-dried 40 mL reaction flask, followed by the addition of dichloromethane (5 mL).
  • WX064-2 150 mg, 274.25 ⁇ mol
  • tri-n-propylcyclophosphoric anhydride (261.78 mg, 411.38 ⁇ mol, 244.65 ⁇ L, 50% purity) were added, and finally, at 0 ° C, diisopropylethylamine (70.89) was added dropwise. Mg, 548.50 ⁇ mol, 95.54 ⁇ L). The reaction was stirred at 20 ° C for 2 hours.
  • WX076-1 (31.32 mg, 548.50 ⁇ mol, 38.01 ⁇ L) was added to a pre-dried 40 mL reaction flask, followed by the addition of dichloromethane (5 mL).
  • WX064-2 150 mg, 274.25 ⁇ mol
  • tri-n-propylcyclophosphoric anhydride (261.78 mg, 411.38 ⁇ mol, 244.65 ⁇ L, 50% purity
  • diisopropylethylamine (70.89 mg) was added dropwise at 0 °C. , 548.50 ⁇ mol, 95.54 ⁇ L). The reaction was stirred at 20 ° C for 2 hours.
  • Step 1 Synthesis of Compound WX078-2.
  • reaction solution was evaporated to dryness under reduced pressure and purified by preparative HPLC (purification method: column: Agela D ⁇ rashell C18150*25 mm 5 ⁇ m; mobile phase: [water (10 mM NH4HCO3)-ACN]; B%: 24% -54%, 10.5 min) gave compound WX078-2.
  • Step 2 Synthesis of compounds WX078 and WX079.
  • Step 3 Synthesis of compounds WX080 and WX081.
  • the reaction system was diluted with 10 mL of water / 10 mL of ethyl acetate, and the organic layer was collected, and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (5 mL ⁇ 3). The combined organic layers were washed with EtOAc EtOAc (EtOAc m.
  • WX084-3 120 mg, 497.91 ⁇ mol was added to a pre-dried 40 mL flask, dissolved in tetrahydrofuran (6 mL), followed by sodium hydrogen (99.58 mg, 2.49 mmol), and the reaction was allowed to react at 0 ° C for 30 minutes. It was added to a solution of WX084-4 (148.26 mg, 647.28 ⁇ mol, 94.44 ⁇ L) in tetrahydrofuran (2 mL) at 20 °C. The reaction was stirred at 20 ° C for 1 hour. Then sodium hydrogen (99.58 mg, 2.49 mmol, 60% purity) was added and the reaction was stirred at 20 ° C for 1 hour.
  • WX084-5 60 mg, 138.38 ⁇ mol was added to a pre-dried 40 mL reaction flask, and the pinacol borate (38.65 mg, 152.21 ⁇ mol) was dissolved in 1,4-dioxane (3 mL) and then added. Potassium acetate (40.74 mg, 415.13 ⁇ mol) was replaced with nitrogen, and finally [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride (10.13 mg, 13.84 ⁇ mol) was added. The reaction was stirred at 90 ° C for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was directly filtered, and dried to give WX084-6.
  • WX084-6 60 mg, 124.83 ⁇ mol
  • WX034-1 60.70 mg, 187.24 ⁇ mol
  • potassium carbonate 36.75 mg, 374.48 ⁇ mol
  • a pre-dried 40 mL reaction flask dissolved in 1,4-dioxane. Ring (1 mL) and water (0.1 mL).
  • [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride 9.13 mg, 12.48 ⁇ mol
  • the reaction was stirred at 90 ° C for 16 hours.

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Abstract

涉及一系列喹唑啉酮类化合物及其作为PI3Kα抑制剂的应用，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。

Description

喹唑啉酮类化合物及其应用
相关申请的引用
本申请主张如下优先权：
CN201711116253.5，申请日2017-11-13。
技术领域
本发明涉及一系列喹唑啉酮类化合物及其作为PI3Kα抑制剂的应用，具体涉及式(Ⅰ)所示化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
技术背景
磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)为一种由调节亚单位p85或p101，以及催化亚单位p110(又分为p110α,p110β,p110δ,p110γ四种亚型)组成的脂激酶，通过催化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate,PIP2)的肌醇环3’-OH磷酸化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(phosphatidylinositol 3,4,5-trisphosphate,PIP3)而激活下游的Akt等从而对细胞的增殖、生存和代谢等起关键作用。在肿瘤细胞中，PI3K过度表达，从而导致肿瘤细胞的快速增殖和生长。
肿瘤抑制基因PTEN(Phosphatase and TENsin homolog deleted on chromosome 10)使PIP3去磷酸化生成PIP2，从而导致PI3K信号通路的负反馈调节，抑制细胞增殖和促进细胞凋亡。PI3K基因突变和扩增在癌症中屡有发生，以及PTEN基因在癌症中缺失等都提示PI3K的过度表达与肿瘤发生密切相关。
Zhang hao等(Bioorganic Medicinal Chemistry,2015(23):7765-7776.)发现化合物A2和A10(对照例R011和R012)等对PI3K有良好的抑制作用。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2018115044-appb-000001
其中，
R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基或C 3-6环烷基-O-；
R 2选自任选被1、2或3个R取代的苯基或5～6元杂芳基；
R 2选自苯基和5～6元杂芳基，所述苯基和5～6元杂芳基任选被1、2或3个R取代；
R 3、R 4、R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
R 6选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-7环烷基或3～6元杂环烷基；
R 7选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C 1-6烷基；
或者，R 6与R 7连接形成一个任选被1、2或3个R取代的3～7元环；
L 1选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的-C 1-6烷基-；
L 2选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的-C 3-7环烷基-；
各R独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基或C 1-6杂烷基；
各R’独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me或Et；
所述3～6元杂环烷基和所述5～6元杂芳基包含独立地选自N、O或S的1-4个杂原子；
所述C 1-6杂烷基中的杂原子或杂原子团独立地选自N、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-或-C(＝O)O-；
所述杂原子或杂原子团的数目是1、2、3或4。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基或C 1-3烷氧基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et或
Figure PCTCN2018115044-appb-000002
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、Et、
Figure PCTCN2018115044-appb-000003
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基或环丙烷基-O-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018115044-appb-000004
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、Et、CF 3、
Figure PCTCN2018115044-appb-000005
Figure PCTCN2018115044-appb-000006
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、噻唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基或噻吩基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 2选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure PCTCN2018115044-appb-000007
本发明的一些方案中，上述R 2选自
Figure PCTCN2018115044-appb-000008
Figure PCTCN2018115044-appb-000009
Figure PCTCN2018115044-appb-000010
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、环丙烷基、环丁烷基、噁丁环基或四氢呋喃基，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
Figure PCTCN2018115044-appb-000011
Figure PCTCN2018115044-appb-000012
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 6选自H、Me、Et、CF 3、
Figure PCTCN2018115044-appb-000013
Figure PCTCN2018115044-appb-000014
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述R 7选自H、Me或Et，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018115044-appb-000015
选自任选被1、2或3个R取代的：
Figure PCTCN2018115044-appb-000016
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018115044-appb-000017
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L 1选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 2-、-CH 2-CH 2-、
Figure PCTCN2018115044-appb-000018
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L 1选自单键、-CH 2-、-CH 2-CH 2-、
Figure PCTCN2018115044-appb-000019
Figure PCTCN2018115044-appb-000020
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L 2选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的：-环丙烷基-、-环丁烷基-或-环戊烷基-，其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述L 2选自单键、
Figure PCTCN2018115044-appb-000021
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述结构单元
Figure PCTCN2018115044-appb-000022
选自：-CH 2-、-CH 2-CH 2-、
Figure PCTCN2018115044-appb-000023
Figure PCTCN2018115044-appb-000024
Figure PCTCN2018115044-appb-000025
其他变量如本发明所定义。
本发明还有一些方案由上述变量任意组合而来。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018115044-appb-000026
其中，
n选自1、2或3；
m分别独立地选自1、2或3；
R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
R、R 1、R 3～R 7如本发明所定义；
R 3、R 4、R 5、R 6和R 7如本发明所定义；
当R 8不是H时，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
本发明的一些方案中，上述R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
Figure PCTCN2018115044-appb-000027
Figure PCTCN2018115044-appb-000028
其他变量如本发明所定义。
本发明的一些方案中，上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐是
Figure PCTCN2018115044-appb-000029
其中，
m、R、R 1、R 3～R 8如本发明所定义；
R 3、R 4、R 5、R 6、R 7和R 8如本发明所定义。
本发明还提供了下列化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018115044-appb-000030
Figure PCTCN2018115044-appb-000031
Figure PCTCN2018115044-appb-000032
Figure PCTCN2018115044-appb-000033
Figure PCTCN2018115044-appb-000034
Figure PCTCN2018115044-appb-000035
Figure PCTCN2018115044-appb-000036
本发明的一些方案中,上述化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其选自
Figure PCTCN2018115044-appb-000037
Figure PCTCN2018115044-appb-000038
Figure PCTCN2018115044-appb-000039
Figure PCTCN2018115044-appb-000040
Figure PCTCN2018115044-appb-000041
Figure PCTCN2018115044-appb-000042
Figure PCTCN2018115044-appb-000043
Figure PCTCN2018115044-appb-000044
Figure PCTCN2018115044-appb-000045
Figure PCTCN2018115044-appb-000046
Figure PCTCN2018115044-appb-000047
本发明还提供了一种药物组合物，包括治疗有效量的上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了上述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐或者上述组合物在制备PI3Kα抑制剂相关药物上的应用。
本发明的一些方案中，上述PI3Kα抑制剂相关药物是用于治疗疼痛和疼痛相关紊乱的药物是用于治疗用于实体瘤的药物。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。这里所采用的术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸，碳酸氢根，磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。
本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。
本发明的化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本发明设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本发明的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本发明的范围之内。
除非另有说明，术语“对映异构体”或者“旋光异构体”是指互为镜像关系的立体异构体。
除非另有说明，术语“顺反异构体”或者“几何异构体”系由因双键或者成环碳原子单键不能自由旋转而引起。
除非另有说明，术语“非对映异构体”是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像的关系的立体异构体。
除非另有说明，“(D)”或者“(+)”表示右旋，“(L)”或者“(-)”表示左旋，“(DL)”或者“(±)”表示外消旋。
除非另有说明，用楔形实线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000048
和楔形虚线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000049
表示一个立体中心的绝对构型，用直形实线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000050
和直形虚线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000051
表示立体中心的相对构型，用波浪线
Figure PCTCN2018115044-appb-000052
表示楔形实线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000053
或楔形虚线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000054
或用波浪线
Figure PCTCN2018115044-appb-000055
表示直形实线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000056
和直形虚线键
Figure PCTCN2018115044-appb-000057
本发明的化合物可以存在特定的。除非另有说明，术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指在室温下，不同官能团异构体处于动态平衡，并能很快的相互转化。若互变异构体是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键异构体(valence tautomer)包括一些成键电子的重组来进行的相互转化。其中酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊烷-2,4-二酮与4-羟基戊-3-烯-2-酮两个互变异构体之间的互变。
除非另有说明，术语“富含一种异构体”、“异构体富集”、“富含一种对映体”或者“对映体富集”指其中一种异构体或对映体的含量小于100％，并且，该异构体或对映体的含量大于等于60％，或者大于等于70％，或者大于等于80％，或者大于等于90％，或者大于等于95％，或者大于等于96％，或者大于等于97％，或者大于等于98％，或者大于等于99％，或者大于等于99.5％，或者大于等于99.6％，或者大于等于99.7％，或者大于等于99.8％，或者大于等于99.9％。
除非另有说明，术语“异构体过量”或“对映体过量”指两种异构体或两种对映体相对百分数之间的差值。例如，其中一种异构体或对映体的含量为90％，另一种异构体或对映体的含量为10％，则异构体或对映体 过量(ee值)为80％。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本发明某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。本发明的化合物可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素标记化合物，比如氚( 3H)，碘-125( 125I)或C-14( 14C)。又例如，可用重氢取代氢形成氘代药物，氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固，相比于未氘化药物，氘代药物有降低毒副作用、增加药物稳定性、增强疗效、延长药物生物半衰期等优势。本发明的化合物的所有同位素组成的变换，无论放射性与否，都包括在本发明的范围之内。“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧取代不会发生在芳香基上。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
当一个连接基团的数量为0时，比如-(CRR) 0-，表示该连接基团为单键。
当其中一个变量选自单键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如A-L-Z中L代表单键时表示该结构实际上是A-Z。
当一个取代基为空缺时，表示该取代基是不存在的，比如A-X中X为空缺时表示该结构实际上是A。当所列举的取代基中没有指明其通过哪一个原子连接到被取代的基团上时，这种取代基可以通过其任何原子相键合，例如，吡啶基作为取代基可以通过吡啶环上任意一个碳原子连接到被取代的基团上。当所列举的连接基团没有指明其连接方向，其连接方向是任意的，例如，
Figure PCTCN2018115044-appb-000058
中连接基团L为-M-W-，此时-M-W-既可以按与从左往右的读取顺序相同的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018115044-appb-000059
也可以按照与从左往右的读取顺序相反的方向连接环A和环B构成
Figure PCTCN2018115044-appb-000060
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
除非另有规定，术语“杂”表示杂原子或杂原子团(即含有杂原子的原子团)，包括碳(C)和氢(H)以外的原子以及含有这些杂原子的原子团，例如包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、硅(Si)、锗(Ge)、铝(Al)、硼(B)、-O-、-S-、＝O、＝S、-C(＝O)O-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-S(＝O)、-S(＝O) 2-，以及任选被取代的-C(＝O)N(H)-、-N(H)-、-C(＝NH)-、-S(＝O) 2N(H)-或-S(＝O)N(H)-。
除非另有规定，“环”表示被取代或未被取代的环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基、芳基或杂芳基。所谓的环包括单环、联环、螺环、并环或桥环。环上原子的数目通常被定义为环的元数，例如，“5～7元环”是指环绕排列5～7个原子。除非另有规定，该环任选地包含1～3个杂原子。因此，“5～7元环”包括例如苯基、吡啶和哌啶基；另一方面，术语“5～7元杂环烷基环”包括吡啶基和哌啶基，但不包括苯基。术语“环”还包括含有至少一个环的环系，其中的每一个“环”均独立地符合上述定义。
除非另有规定，术语“杂环”或“杂环基”意指稳定的含杂原子或杂原子团的单环、双环或三环，它们可以是饱和的、部分不饱和的或不饱和的(芳族的)，它们包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子，其中上述任意杂环可以稠合到一个苯环上形成双环。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。该杂环可以附着到任何杂原子或碳原子的侧基上从而形成稳定的结构。如果产生的化合物是稳定的，本文所述的杂环可以发生碳位或氮位上的取代。杂环中的氮原子任选地被季铵化。一个优选方案是，当杂环中S及O原子的总数超过1时，这些杂原子彼此不相邻。另一个优选方案是，杂环中S及O原子的总数不超过1。如本文所用，术语“芳族杂环基团”或“杂芳基”意指稳定的5、6、7元单环或双环或7、8、9或10元双环杂环基的芳香环，它包含碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的环杂原子。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，其中R是H或本文已经定义过的其他取代基)。氮和硫杂原子可任选被氧化(即NO和S(O)p，p是1或2)。值得注意的是，芳香杂环上S和O原子的总数不超过1。桥环也包含在杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳原子或氮原子时形成桥环。优选的桥环包括但不限于：一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和一个碳-氮基。值得注意的是，一个桥总是将单环转换成三环。桥环中，环上的取代基也可以出现在桥上。
杂环化合物的实例包括但不限于：吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并巯基呋喃基、苯并巯基苯基、苯并恶唑基、苯并恶唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异恶唑基、苯 并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、色烯、噌啉基十氢喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异恶唑基、亚甲二氧基苯基、吗啉基、萘啶基，八氢异喹啉基、恶二唑基、1,2,3-恶二唑基、1,2,4-恶二唑基、1,2,5-恶二唑基、1,3,4-恶二唑基、恶唑烷基、恶唑基、羟吲哚基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪、吩噻嗪、苯并黄嘌呤基、酚恶嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并恶唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基，6H-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、异噻唑基噻吩基、噻吩并恶唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1H-1,2,3-三唑基、2H-1,2,3-三唑基、1H-1,2,4-三唑基、4H-1,2,4-三唑基和呫吨基。还包括稠环和螺环化合物。
除非另有规定，术语“烃基”或者其下位概念(比如烷基、烯基、炔基、芳基等等)本身或者作为另一取代基的一部分表示直链的、支链的或环状的烃原子团或其组合，可以是完全饱和的(如烷基)、单元或多元不饱和的(如烯基、炔基、芳基)，可以是单取代或多取代的，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)，可以包括二价或多价原子团，具有指定数量的碳原子(如C 1-C 12表示1至12个碳，C 1-12选自C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12；C 3-12选自C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11和C 12。)。“烃基”包括但不限于脂肪烃基和芳香烃基，所述脂肪烃基包括链状和环状，具体包括但不限于烷基、烯基、炔基，所述芳香烃基包括但不限于6-12元的芳香烃基，例如苯、萘等。在一些实施例中，术语“烃基”表示直链的或支链的原子团或它们的组合，可以是完全饱和的、单元或多元不饱和的，可以包括二价和多价原子团。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、异丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基，以及正戊基、正己基、正庚基、正辛基等原子团的同系物或异构体。不饱和烃基具有一个或多个双键或三键，其实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、丁烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-和3-丙炔基，3-丁炔基，以及更高级的同系物和异构体。
除非另有规定，术语“杂烃基”或者其下位概念(比如杂烷基、杂烯基、杂炔基、杂芳基等等)本身或者与另一术语联合表示由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成的，稳定的直链、支链或环状的烃原子团或其组合。在一些实施例中，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示由一定数目的碳原子和至少一个杂原子组成的，稳定的直链或支链的烷基原子团或其组合物。在一个典型实施例中，杂原子选自B、O、N和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮杂原子任选地被季铵化。杂原子或杂原子团可以位于杂烃基的任何内部位置，包括该烃基与分子其余部分的连接位置，但术语“烷氧基”、“烷氨基”和“烷硫基”(或硫代 烷氧基)属于惯用表达，是指分别通过一个氧原子、氨基或硫原子连接到分子的其余部分的那些烷基基团。实例包括但不限于-CH 2-CH 2-O-CH 3、-CH 2-CH 2-NH-CH 3、-CH 2-CH 2-N(CH 3)-CH 3、-CH 2-S-CH 2-CH 3、-CH 2-CH 2、-S(O)-CH 3、-CH 2-CH 2-S(O) 2-CH 3、-CH＝CH-O-CH 3、-CH 2-CH＝N-OCH 3和–CH＝CH-N(CH 3)-CH 3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH 2-NH-OCH 3。
除非另有规定，术语“环烃基”、“杂环烃基”或者其下位概念(比如芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、环炔基、杂环炔基等等)本身或与其他术语联合分别表示环化的“烃基”、“杂烃基”。此外，就杂烃基或杂环烃基(比如杂烷基、杂环烷基)而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烃基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环基的非限制性实例包括1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基，3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃吲哚-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基，1-哌嗪基和2-哌嗪基。
除非另有规定，术语“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别表示环化的“杂烷基”，此外，就该“杂环烷基”而言，杂原子可以占据杂环烷基与分子其余部分的连接位置。在一些实施方案中，所述杂环烷基为4～6元杂环烷基；在另一些实施方案中，所述杂环烷基为5～6元杂环烷。杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二恶烷基、二噻烷基、异恶唑烷基、异噻唑烷基、1,2-恶嗪基、1,2-噻嗪基、六氢哒嗪基、高哌嗪基、高哌啶基或氧杂环庚烷基。
除非另有规定，术语“烷基”用于表示直链或支链的饱和烃基,可以是单取代(如-CH 2F)或多取代的(如-CF 3)，可以是一价(如甲基)、二价(如亚甲基)或者多价(如次甲基)。烷基的例子包括甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，n-丙基和异丙基)，丁基(如，n-丁基，异丁基，s-丁基，t-丁基)，戊基(如，n-戊基，异戊基，新戊基)等。
除非另有规定，环烷基包括任何稳定的环状或多环烃基，任何碳原子都是饱和的，可以是单取代或多取代的，可以是一价、二价或者多价。这些环烷基的实例包括，但不限于，环丙基、降冰片烷基、[2.2.2]二环辛烷、[4.4.0]二环癸烷等。
除非另有规定，术语“卤代素”或“卤素”本身或作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。此外，术语“卤代烷基”意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C 1-C 4)烷基”意在包括但不仅限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等等。除非另有规定，卤代烷基的实例包括但不仅限于：三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基，和五氯乙基。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的具有特定数目碳原子的上述烷基，除非另有规定，C 1-6烷氧基包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5和C 6的烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和S-戊氧基。
除非另有规定，术语“芳基”表示多不饱和的芳族烃取代基，可以是单取代或多取代的，可以是一价、 二价或者多价，它可以是单环或多环(比如1至3个环；其中至少一个环是芳族的)，它们稠合在一起或共价连接。术语“杂芳基”是指含有一至四个杂原子的芳基(或环)。在一个示范性实例中，杂原子选自B、N、O和S，其中氮和硫原子任选地被氧化，氮原子任选地被季铵化。杂芳基可通过杂原子连接到分子的其余部分。芳基或杂芳基的非限制性实施例包括苯基、萘基、联苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、恶唑基、苯基-恶唑基、异恶唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、吲哚基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-恶唑基、4-恶唑基、2-苯基-4-恶唑基、5-恶唑基、3-异恶唑基、4-异恶唑基、5-异恶唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。上述任意一个芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述的可接受的取代基。
除非另有规定，芳基在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因此，术语“芳烷基”意在包括芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶基甲基等)，包括其中碳原子(如亚甲基)已经被例如氧原子代替的那些烷基，例如苯氧基甲基、2-吡啶氧甲基3-(1-萘氧基)丙基等。
术语“离去基团”是指可以被另一种官能团或原子通过取代反应(例如亲和取代反应)所取代的官能团或原子。例如，代表性的离去基团包括三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。
术语“保护基”包括但不限于“氨基保护基”、“羟基保护基”或“巯基保护基”。术语“氨基保护基”是指适合用于阻止氨基氮位上副反应的保护基团。代表性的氨基保护基包括但不限于：甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。术语“羟基保护基”是指适合用于阻止羟基副反应的保护基。代表性羟基保护基包括但不限于：烷基，如甲基、乙基和叔丁基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳基甲基，如苄基(Bn)，对甲氧基苄基(PMB)、9-芴基甲基(Fm)和二苯基甲基(二苯甲基，DPM)；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明的化合物可以有多种用途或适应症，包括但不限于本申请所列举的具体用途或适应症。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：aq代表水；HATU代表O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸盐；EDC代表N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐；m-CPBA代表3-氯过氧苯甲酸；eq代表当量、等量；CDI代表羰基二咪唑；DCM代表二氯甲烷；PE代表石油醚；DIAD代表偶氮二羧酸二异丙酯；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOAc代表乙酸乙酯；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；CBz代表苄氧羰基，是一种胺保护基团；BOC代表叔丁氧羰基是一种胺保护基团；HOAc代表乙酸；NaCNBH 3代表氰基硼氢化钠；r.t.代表室温；O/N代表过夜；THF代表四氢呋喃；Boc 2O代表二-叔丁基二碳酸酯；TFA代表三氟乙酸；DIPEA代表二异丙基乙基胺；SOCl 2代表氯化亚砜；CS 2代表二硫化碳；TsOH代表对甲苯磺酸；NFSI代表N-氟-N-(苯磺酰基)苯磺酰胺；NCS代表N-氯代丁二酰亚胺；n-Bu 4NF代表氟化四丁基铵；iPrOH代表2-丙醇；mp代表熔点；LDA代表二异丙基胺基锂；EDCI代表1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；TEA：三乙胺；DIEA：N,N-二异丙基乙胺；ACN代表乙腈；IPA代表异丙醇；Pd(dppf)Cl2代表1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯。
化合物经手工或者
Figure PCTCN2018115044-appb-000061
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
本发明化合物能够很好的抑制PI3K激酶活性，同时对PI3Kβ/γ/δ有较高的亚型选择性；在细胞中也能够很好地抑制PI3K下游Akt的磷酸化水平，并且在细胞层面也展示了较高的亚型选择性。本发明化合物能够在体内对肿瘤生长有明显的抑制作用，并且也在动物体内表现出了明显的时间依赖及剂量依赖对PI3K下游Akt的磷酸化水平的抑制作用。本发明化合物对hERG，CYP酶均无明显抑制作用，并且在人、大鼠、小鼠、犬及猴的肝细胞中代谢稳定。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
参考例1：片段BB-1
Figure PCTCN2018115044-appb-000062
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000063
步骤1：化合物BB1-2的合成
将化合物BB1-1(20.00g，92.58mmol)加入到二氯亚砜(110.14g，925.79mmol，67.16mL)中，80℃搅拌2小时。然后减压除去二氯亚砜，残留物溶于四氢呋喃(550mL)中，将上述体系在0度下通入氨气30分钟。反应完成后，减压浓缩除去溶剂，得到化合物BB1-2，直接用于下步反应。
步骤2：化合物BB-1的合成。
将化合物BB1-2(20g)，醋酸甲脒(19.36g，186.01mmol)加入到乙醇(800mL)中，体系在80℃搅拌16小时。反应完成后，将乙醇减压除去，用水(500mL)稀释，过滤，得到化合物BB-1。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.20(d,J＝2.5Hz,1H),8.14(s,1H),7.96(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H)。
参考例2：片段BB-2
Figure PCTCN2018115044-appb-000064
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000065
步骤1：化合物BB2-2的合成。
将化合物BB2-1(20.00g，176.82mmol，18.87mL)，碘甲烷(37.65g，265.23mmol，16.51mL，)，碳酸钾(48.88g，353.64mmol)加入到DMF(100mL)中，体系25℃搅拌48小时。反应完成后，减压除去溶剂，加水(200mL)稀释，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相减压浓缩，残留物经层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝0％～15％)得到化合物BB2-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:4.23-4.34(m,2H),3.56(q,J＝7.4Hz,1H),1.61(dd,J＝7.5,1.5Hz,3H),1.31-1.37(m,3H)。
步骤2：化合物BB2-3的合成。
将化合物BB2-2(2.30g，18.09mmol)溶解到乙醇(20.00mL)中，然后再氮气气流下加入雷尼镍(1.55g，18.09mmol)，体系在50帕氢气压力下，25度搅拌24小时。反应完成后，体系过滤，滤液减压浓缩，残留物经层析柱分离(甲醇：二氯甲烷＝0％～6％)得到化合物BB2-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:4.01-4.09(m,2H),2.72(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H),2.55-2.62(m,1H),2.35-2.45(m,1H),1.18(t,J＝7.3Hz,3H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物BB2-5的合成。
将化合物BB2-4(1.20g，5.55mmol)，化合物BB2-3(800mg，6.11mmol)，EDCI(1.09g，5.66mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(722mg，6.49mmol)，三乙胺(2.25g，22.20mmol，3.08mL)加入到二氯甲烷(120mL)中，体系50℃搅拌16小时。反应完成后，反应液用水(200mL)稀释，用二氯甲烷(200mL)萃取，有机相减压浓缩，残留物经层析柱分离(甲醇：二氯甲烷＝0％～2％)，得到化合物BB2-5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.46(t,J＝5.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.67(d,J＝8.8Hz,1H),6.52(br s,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.37-3.45(m,1H),3.21-3.29(m,1H),2.67-2.80(m,1H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物BB-2的合成
将化合物BB2-5(1.00g，2.86mmol，)加入到甲酸(24.40g，530.09mmol，20.00mL)中，体系100℃搅拌16小时。反应完成后，反应液减压浓缩，残留物经层析柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝0％～40％)得到化合物BB-2。MS-ESI m/z:340.8[M+H] +。
参考例3:片段BB-3
Figure PCTCN2018115044-appb-000066
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000067
步骤1:化合物BB-3的合成
将化合物BB-3-1(10.00g,39.98mmol)溶解在吡啶(20mL)中，再向其中加入化合物BB-3-2(9.16g,39.98mmol,5.83mL)，在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干，用水(200mL)稀释，再用乙酸乙酯(200mL)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物BB-3。
参考例4：片段BB-4
Figure PCTCN2018115044-appb-000068
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000069
步骤1:化合物BB-4-3的合成
将化合物BB-4-1(200mg,1.07mmol)溶解在吡啶(5.00mL)中，再向其中滴加入化合物BB-4-2(245mg,1.07mmol,156.00μL)，在25℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液旋干得到目标化合物BB-4-3。
步骤2:化合物BB-4的合成
将化合物BB-4-3(400mg,1.05mmol)，化合物BB-4-4(400mg,1.58mmol)，醋酸钾(207mg,2.11mmol)，二茂铁氯化钯(77mg,105.23μmol)溶解在二氧六环(12mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌16小时。将反应液用水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL×2)进行萃取，旋干有机得到目标化合物BB-4。
参考例5：片段BB-5
Figure PCTCN2018115044-appb-000070
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000071
步骤1:化合物BB-5-2的合成
室温下将化合物BB-5-1(10.00g,88.35mmol)溶解在氯磺酸(35.00g,300.39mmol,20.00mL)中，在140℃下搅拌18小时。将反应液冷却到30℃，向反应液中分批加入五氯化磷(36.80g,176.70mmol)，反应液在110℃下搅拌1小时。将反应液冷却到30℃，向反应液中逐滴加入冰水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×5)进行萃 取，将有机相用水(100mL×3)洗，取有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干有机相得到目标化合物BB-5-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:2.75(s,3H),2.73(s,3H),2.72-2.74(m,1H)。
步骤2:化合物BB-5-4的合成
25℃下将化合物BB-5-2(265mg,1.42mmol)溶解在吡啶(1.00mL)中再向其中加入化合物BB-5-3(300mg,1.42mmol)，在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示有一个新点生成。用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～1:1)纯化得到目标化合物BB-5-4。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),2.65(s,3H),2.45(s,3H),2.30-2.34(m,3H)。
步骤3:化合物BB-5的合成
将化合物BB-5-4(300mg,828.11μμmol)，化合物BB-5-5(315mg,1.24mmol)，醋酸钾(243mg,2.48mmol)，二茂铁氯化钯(61mg,83.37μmol)溶解在二氧六环(12mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌1小时。将反应液用水(100mL)稀释，再用二氯甲烷(100mL)进行萃取，旋干有机得到目标化合物BB-5。
参考例6：片段BB-6
Figure PCTCN2018115044-appb-000072
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000073
步骤1：化合物BB-6-1的合成
3-氨基-5-溴吡啶(200mg,1.16mmol)和2-氯-4-氟苯磺酰氯(265mg,1.16mmol)的吡啶(1mL)溶液在15℃下搅拌16个小时。反应完毕后，直接旋干。向反应加入水(50mL)，并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相减压浓缩，经柱层析(MeOH:DCM＝0％～10％)得BB-6-1。MS-ESI m/z:364.7[M+H] +，366.7[M+H+2] +。
步骤2：化合物BB-6的合成
将BB-6-1(320mg,875.25μmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(333mg,1.31mmol)、醋酸钾(258mg,2.63mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(64mg,87.47μmol)的二氧六环(20mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌16个小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(100mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(100mL)萃取。有机相减压浓缩得BB-6。MS-ESI m/z:330.8。
参考例7：片段BB-7
Figure PCTCN2018115044-appb-000074
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000075
步骤1:化合物BB-7-2的合成
室温下将化合物BB-7-1(10.00g,88.35mmol)溶解在氯磺酸(35.00g,300.39mmol,20.00mL)中，在140℃下搅拌18小时。将反应液冷却到30℃，向反应液中分批加入五氯化磷(36.80g,176.70mmol)，反应液在110℃下搅拌1小时。将反应液冷却到30℃，向反应液中逐滴加入冰水(100mL)，用二氯甲烷(100mL×5)进行萃取，将有机相用水(100mL×3)洗，取有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干有机得到目标化合物BB-7-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:2.75(s,3H),2.73(s,3H),2.72-2.74(m,1H)。
步骤2:化合物BB-7-4的合成
将化合物BB-7-2(1.2g,5.47mmol)、化合物BB-7-3(1.02g,5.47mmol)溶解在吡啶(5mL)中，在15℃下搅拌16小时。将反应液用水(30mL)稀释，再用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物BB-7-4。
步骤3:化合物BB-7的合成
将化合物BB-7-4(2.10g,5.43mmol)，化合物BB-7-5(2.07g,8.14mmol)，醋酸钾(1.6g,16.30mmol)，二茂铁氯化钯(0.4g,546.67μmol)溶解在二氧六环(80mL)中，将反应液在氮气保护下，在105℃下搅拌16小时。将反应液用水(30mL)稀释，再用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物BB-7。
参考例8：片段BB-8
Figure PCTCN2018115044-appb-000076
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000077
步骤1:化合物BB-8-3的合成
将化合物BB-8-1(3.00g,16.04mmol)溶解在吡啶(10mL)中再向其中缓慢加入化合物BB-8-2(3.67g,16.04mmol,2.34mL)，在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干，TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)显示有一个新点生成。用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:0～10:3)纯化得到目标化合物BB-8-3。
步骤2:化合物BB-8的合成
将化合物BB-8-3(5.50g,12.87mmol)，化合物BB-8-4(4.90g,19.30mmol)，醋酸钾(3.76g,38.35mmol)，二茂铁氯化钯(941.00mg,1.29mmol)溶解在二氧六环(200mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌16小时。将反应液用水(200mL)稀释，再用二氯甲烷(200mL)进行萃取，旋干有机得到目标化合物BB-8。
参考例9：BB-9
Figure PCTCN2018115044-appb-000078
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000079
步骤1：化合物BB-9-1的合成
3-氨基-5-溴吡啶(200mg,1.16mmol)和2，4二甲基噻唑-5-磺酰氯(366mg,1.73mmol)的吡啶(1mL)溶液在15℃下搅拌16个小时。反应完毕后，直接旋干。向反应加入水(50mL)，并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相减压浓缩得BB-9-1。MS-ESI m/z:347.8[M+H] +，349.8[M+H+2] +。
步骤2：化合物BB-9的合成
将BB-9-1(0.3g,838.13μmol,纯度:97.29％)，双联嚬哪醇硼酸酯(0.319g,1.26mmol)、醋酸钾(0.247g,2.52mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.061g,83.37μmol)的二氧六环(20mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌16个小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(50mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(50mL)萃取。有机相减压浓缩得BB-9。MS-ESI m/z:313.9。
参考例10：片段BB-10
Figure PCTCN2018115044-appb-000080
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000081
步骤1：化合物BB-10-1的合成
15℃，将2,4-二甲基噻唑(2.00g,17.67mmol)加入到氯磺酸(7.00g,60.08mmol)溶液中。反应在140℃下搅拌反应18个小时。然后冷却至30℃，向其中分批加入五氯化磷(7.36g,35.34mmol)，在110℃下搅拌反应1个小时。反应完毕后，冷却至30℃，然后滴加到搅拌的冰水混合物(50mL)。然后用二氯甲烷(50mL)萃取三遍。有机相减压蒸馏，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％,5％,10％)分离纯化得到目标化合物BB-10-1。MS-ESI m/z:211.7[M+H] +。
步骤2：化合物BB-10的合成
5℃，向BB-10-2(2.13g,8.50mmol)的吡啶(4mL)溶液中10分钟内滴加BB-10-1(1.80g,8.50mmol)。反应在5℃下搅拌16个小时。反应完毕后，减压浓缩得到BB-10，直接用于下一步。MS-ESI m/z:426.0[M+H] +。
对照例1：R001
Figure PCTCN2018115044-appb-000082
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000083
步骤1：化合物R001-1的合成
将化合物BB-1(1.00g,4.44mmol)、4-溴丁酸乙酯(952mg,4.88mmol)和碳酸铯(2.17g,6.66mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛(15mL)，加热至60℃搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物R001-1(MS-ESI m/z:340.80[M+H] +,342.8[M+H+2] +。
步骤2：化合物R001的合成
将化合物R001-1(1.00g,2.95mmol)、BB-3(1.31g,2.95mmol)、醋酸钾(1.16g,11.80mmol)溶解在二氧六环(10mL)和水(1mL)中，随后加入二茂铁二氯化钯(43.15mg,59.00μmol)，在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经高效液相制备柱分离得到目标化合物R001。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.21-8.10(m,2H),8.07(s,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.91-7.82(m,1H),7.82-7.74(m,1H),7.25(br d,J＝2.5Hz,1H),7.18-7.05(m,1H),4.21-4.07(m,4H),3.98(s,3H),2.53-2.35(m,2H),2.16(quin,J＝7.0Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。MS-ESI m/z:574.9.0[M+H] +,376.9.[M+H+2] +。
对照例2：R002，R003
Figure PCTCN2018115044-appb-000084
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000085
步骤1：化合物R002和R003的合成
化合物WX064-2经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)分离，可以得到对映异构体R002和R003。保留时间分别为2.802min，2.259min，比例为1:1。R002： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:12.55(br s,1H),10.26(br s,1H),8.46-8.32(m,2H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),8.01-7.87(m,1H),8.03-7.87(m,1H),8.02-7.63(m,2H),7.36(dt,J＝2.5,8.5Hz,1H),4.27-4.13(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.70(s,3H),3.04-2.92(m,1H),1.14(d,J＝7.3 Hz,3H)。MS-ESI m/z:547.0[M+H] +,549.0[M+H+2] +。R003： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.42-8.33(m,2H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.96(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.82-7.69(m,2H),7.36(dt,J＝2.5,8.5Hz,1H),4.22-4.01(m,2H),3.70(s,3H),3.04-2.90(m,1H),1.14(d,J＝7.3Hz,3H)。MS-ESI m/z:547.0[M+H] +,549.0[M+H+2] +。
对照例3：R004，R005
Figure PCTCN2018115044-appb-000086
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000087
步骤1:化合物R004-1的合成
将化合物BB-2(10.00g,29.48mmol)，一水合氢氧化锂(12.37g,294.80mmol)溶解在乙醇(50mL)与水(50mL)中，并在10℃下搅拌16小时。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示有新点生成。将反应液用盐酸(4mol/L)调节pH＝3～4，然后将混合液用水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物R004-1。
步骤2:化合物R004-2的合成
将化合物R004-1(1.00g,3.21mmol)溶解在二氯亚砜(1.64g,13.78mmol,1.00mL)与甲醇(20mL)中，在氮气保护下，在60℃下搅拌6小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)显示有新点生成。将反应液旋干，然后将混合液用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×3)进行萃取，用无水硫酸钠干燥有机相，旋干有机相，并用硅胶柱分离进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1-5:3)，得到目标化合物R004-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:1.30(d,J＝7.53Hz,3H)3.17(dqd,J＝9.32,7.27,7.27,7.27,5.02Hz,1H)3.66(s,3H)4.02(dd,J＝13.55,9.03Hz,1H)4.18(dd,J＝13.55,5.02Hz,1H)7.58(d,J＝8.53Hz,1H)7.83(dd,J＝8.78,2.26 Hz,1H)8.12(s,1H)8.42(d,J＝2.51Hz,1H)。
步骤3:化合物R004-3的合成
将化合物R004-2(150mg,461.32μmol)，化合物BB-3(200mg,451.77μmol)，醋酸钾(180mg,1.83mmol)，二茂铁氯化钯(33mg,45.10μmol)溶解在二氧六环(8mL)与水(1.5mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌30分钟。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示有新点生成。将反应液旋干，再用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(10mL×2)进行萃取，取有机相，有饱和食盐水洗，取有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相，再制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离纯化，得到目标化合物R004-3。
步骤4:化合物R004和R005的合成
化合物R004-3经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)分离，可以得到对映异构体R004： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:1.15(d,J＝7.03Hz,3H)3.07(sxt,J＝7.18Hz,1H)3.57(s,3H)3.69(s,3H)4.04-4.24(m,2H)7.32-7.40(m,1H)7.70-7.79(m,2H)7.91(d,J＝2.26Hz,1H)7.96(dd,J＝8.91,5.90Hz,1H)8.08(dd,J＝8.41,1.63Hz,1H)8.24(d,J＝2.01Hz,1H)8.37(s,1H)8.39(d,J＝2.01Hz,1H)和R005: 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.15(d,J＝7.03Hz,3H)3.07(sxt,J＝7.13Hz,1H)3.57(s,3H)3.69(s,3H)4.04-4.25(m,2H)7.36(td,J＝8.41,2.51Hz,1H)7.69-7.80(m,2H)7.91(d,J＝2.26Hz,1H)7.96(dd,J＝8.78,6.02Hz,1H)8.08(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H)8.24(d,J＝2.01Hz,1H)8.37(s,1H)8.40(d,J＝2.26Hz,1H)。保留时间分别为1.548min，1.782min，比例为1:1。
对照例4：R006，R007
Figure PCTCN2018115044-appb-000088
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000089
步骤1:化合物R006-1的合成
将化合物R004-2(350mg,1.08mmol)，化合物BB-8(400mg,1.16mmol)，醋酸钾(460mg,4.69mmol)，二茂铁氯化钯(85mg,116.17μmol)溶解在二氧六环(15mL)与水(3mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌30分钟。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示有新点生成。反应液旋干，再用水(20mL)稀释，再用乙酸乙酯(10mL×2)进行萃取，取有机相，有饱和食盐水(20mL)洗，取有机相用无水硫酸钠干燥，旋干有机相，再用制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)分离提纯，得到目标化合物R006-1。
步骤2:化合物R006和R007的合成
化合物R006-1经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)分离，可以得到对映异构体R006: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.15(d,J＝7.28Hz,3H)2.37(s,3H)3.01-3.13(m,1H)3.57(s,3H)4.05-4.24(m,2H)7.37(td,J＝8.47,2.38Hz,1H)7.71-7.81(m,3H)7.98(dd,J＝8.78,6.02Hz,1H)8.06(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H)8.21(d,J＝2.01Hz,1H)8.38(s,1H)8.64(br s,1H)和R007: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.15(br d,J＝7.03Hz,3H)2.37(br s,3H)3.07(br d,J＝7.53Hz,1H)3.57(s,3H)4.05-4.25(m,2H)7.32-7.42(m,1H)7.69-7.84(m,3H)7.93-8.02(m,1H)8.06(br d,J＝8.53Hz,1H)8.21(br s,1H)8.38(s,1H)8.64(br s,1H)。保留时间分别为1.413min，1.561min，比例为1:1。
对照例5：R008
Figure PCTCN2018115044-appb-000090
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000091
步骤1：化合物R008-2的合成。
向预先干燥好的反应瓶(8mL)中依次加入化合物R008-1(0.65g,1.64mmol),碘甲烷(465mg,3.28mmol,204.22μL)和四氢呋喃(6mL)，最后缓慢加入六甲基二硅基胺基锂(1M,4.10mL)。然后置换氮气，在15℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液用甲醇(10mL)淬灭后减压蒸出溶剂，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)，纯化，再由制备HPLC进一步纯化。纯化方法：色谱柱:Agela Durashell C18150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:42％-62％,10.5min。得到化合物R008-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(br s,1H),7.81(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.08(br s,1H),3.59(br s,1H),3.49-3.19(m,1H),3.08(br dd,J＝6.5,14.0Hz,1H),2.87(s,3H),2.41(br s,1H),1.43(s,10H),0.91(br d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2：化合物R008-3的合成。
向预先干燥好的反应瓶(10mL)中依次加入化合物R008-2(0.14g,341.21μmol),化合物BB-3(151mg,341.21μmol),乙酸钾(100mg,1.02mmol)和溶剂1,4-二氧六环(3mL)，水(0.3mL)。然后置换氮气后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(24.97mg,34.12μmol)，再次置换氮气，加热至90℃搅拌5小时。反应结束后，将反应液降温过滤后，用甲醇(20mL×2)洗涤后，滤液减压蒸出溶剂，由制备HPLC纯化。纯化方法：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:35％-65％,10.5min。得到化合物R008-3。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(s,2H),8.23(d,J＝2.1Hz,1H),8.11(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),8.05-7.97(m,2H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝2.4,8.3Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),4.58(s,2H),4.13(br s,1H),3.87(s,3H),3.21-3.10(m,1H),2.91(s,3H),2.49(br s,1H),1.44(br s,9H),0.97(br s,3H)。
步骤3：化合物R008的合成。
向预先干燥好的反应瓶(8mL)中依次加入化合物R008-3(0.14g,216.68μmol)和二氯甲烷(3mL)，最后加入2,6-二甲基吡啶(92.87mg,866.70μmol,100.95μL)和三甲硅基三氟甲磺酸酯(144.47mg,650.03μmol, 117.46μL)。然后置换氮气，在20℃下搅拌10小时。反应完成后，反应液减压旋干，由制备HPLC纯化，纯化方法：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:15％-45％,10.5min。得到化合物R008。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)Shift＝8.35(s,1H),8.14-8.06(m,2H),7.92(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.77(br s,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.9Hz,1H),7.45(dd,J＝2.4,8.8Hz,1H),7.30(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),4.07-3.86(m,2H),3.78(s,3H),2.94-2.82(m,1H),2.80-2.66(m,1H),2.55(s,3H),2.47-2.31(m,2H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H)。
对照例6：R009
Figure PCTCN2018115044-appb-000092
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000093
步骤1：化合物R009-2的合成。
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入原料R009-1(893mg,2.25mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，再加入碘甲烷(1.18g,8.34mmol,519.06μL)，将反应体系置于0℃，随后加入钠氢(135.20mg,5.63mmol,2.5eq)，并在25℃下继续搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)再加入二氯甲烷(10mL×3)萃取有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后减压旋干。通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0-3:1)，纯化得到目标化合物R009-2， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(s,6H),7.81(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.69-3.24(m,2H),3.12-3.02(m,1H),2.41(br s,1H),2.02(s,2H),1.43(s,9H),1.24(t,J＝7.2Hz,2H),0.91(br d,J＝6.6Hz,3H)。
步骤2：化合物R009-3的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料R009-2(860.00mg,2.10mmol)，原料BB-3(1.02g,2.31mmol)和溶剂水(1mL)，1,4-二氧六环(10mL)，随后加入醋酸钾(411.40mg,4.19mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(153.37mg,209.60μmol)，置换氮气，并在90℃下继续搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加水(10mL)和二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后减压旋干，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，纯化得到目标化合物R009-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM- d)δ＝8.35(d,J＝2.2Hz,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.14-8.10(m,1H),8.03(br s,1H),7.99(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.54(s,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.08(m,1H),4.23-4.04(m,1H),3.98(s,3H),3.65(br s,1H),3.55-3.27(m,1H),3.13(br d,J＝14.3Hz,1H),2.93(s,3H),2.49(br s,1H),2.56-2.40(m,1H),2.56-2.40(m,1H),1.47(s,10H),0.96(br d,J＝6.0Hz,3H)。
步骤3：化合物R009的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料R009-3(470mg,727.41μmol)和溶剂二氯甲烷(5mL)，随后加入R009-4(311.78mg,2.91mmol,338.89μL)，三甲硅基三氟甲磺酸酯(485.02mg,2.18mmol,394.32μL)，并在25℃下继续搅拌12小时。反应完成后，反应液直接减压旋干，并经过制备HPLC分离：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:15％-45％,10.5min，得到产物R009。经 1H NMR和MS检测，显示结构正确，经HPLC检测，显示保留时间为1.698分钟,经SFC检测，显示该产物为单一构型，ee％＝100％。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.17-8.13(m,1H),8.13-8.10(m,2H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.26-7.23(m,1H),7.12(ddd,J＝2.4,7.5,8.8Hz,1H),4.13-4.05(m,1H),4.02-3.95(m,4H),2.88(br s,5H),2.60-2.55(m,2H),2.49(s,3H),2.35(qd,J＝6.5,13.0Hz,1H),1.04(d,J＝6.8Hz,3H),1.07-1.00(m,1H),1.07-1.00(m,1H),1.07-1.00(m,1H)。
对照例7：R010
Figure PCTCN2018115044-appb-000094
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000095
步骤1:化合物R010-2的合成
将化合物R010-1(0.301g,1.29mmol)，化合物BB-1(0.2g,647.26μmol)，碳酸铯(0.843g,2.59mmol)溶解在N,N二甲基甲酰胺(5.00mL)中，在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物R010-2。
步骤2:化合物R010的合成
将化合物R010-2(0.2g,514.04μmol)，化合物BB-8(0.177g,513.71μmol)，醋酸钾(0.202g,2.06mmol)，二茂铁氯化钯(0.038g,51.93μmol)溶解在二氧六环(5.00mL)与水(1mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL)进行萃取，旋干有 机相。所得物质经过制备HPLC分离，分离方法(色谱柱:Phenomenex Gemini C18 250*50mm 10μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:23％-33％,8min)得到目标化合物R010。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.57(d,J＝2.5Hz,1H),8.31-8.38(m,2H),8.09(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),8.02(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.22-7.30(m,1H),4.26(t,J＝6.3Hz,2H),2.85(t,J＝6.5Hz,2H),2.51(s,3H),2.43(s,6H)。
对照例8：R011
Figure PCTCN2018115044-appb-000096
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000097
步骤1：化合物R011-3的合成
将化合物R011-1(1g,4.63mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，向其中加入化合物R011-2(428.45mg,4.86mmol,530.92μL)，EDCI(905.12mg,4.72mmol,1.02eq)，HOPO(601.70mg,5.42mmol,1.17eq)和三乙胺(1.87g,18.52mmol,2.58mL,4eq)，反应液在40℃条件下搅拌16小时。反应完全后，反应液用10mL水洗，有机相旋干。得到目标化合物R011-3。 1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.40(d,J＝2.0Hz,1H),7.15-7.24(m,1H),6.71(br s,1H),6.49(d,J＝8.5Hz,1H),5.49(br s,2H),3.39(q,J＝5.4Hz,2H),2.43(t,J＝5.9Hz,2H),2.19(s,6H)。
步骤2：化合物R011-4的合成
将化合物R011-3(1.1g,3.84mmol)溶解于甲酸(22.67g,492.48mmol,18.58mL)，反应液在100℃条件下搅拌16小时。反应完全后，将反应液旋干。得到目标化合物R011-4。MS-ESI m/z:297.9[M+H] +。
步骤3：化合物R011-7的合成
将化合物R011-5(0.2g,799.67μmol)溶解于吡啶(3mL)向其中加入化合物R011-6(158.74mg,815.67μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完全后，将反应液旋干。得到目标化合物R011-7。 1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.25(br t,J＝7.8Hz,2H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),8.01(d,J＝1.3Hz,1H),7.67-7.75(m,2H),6.83(br s,1H),3.71(s,3H),1.26(s,12H)。
步骤4：化合物R011的合成
将化合物R011-7(0.3g,734.84μmol)溶解于二氧六环(5mL)和水(1mL)向其中加入醋酸钾(288.48mg,2.94mmol)，化合物R011-4(217.63mg,734.84μmol)和Pd(dppf)Cl2(120.02mg,146.97μmol)，反应液在氮气保护条件下100℃条件搅拌3小时。反应完成后，将反应液旋干，通过制备薄层层析板进行分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。得到目标化合物R011。 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.37(s,1H),8.35(s,1H),8.27(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(s,1H),8.08(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.92(d,J＝2.3Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,5.3Hz,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(t,J＝8.8Hz,2H),4.12(br t,J＝5.9Hz,2H),3.69(s,3H),2.63(br t,J＝6.0Hz,2H),2.24(s,6H)。MS-ESI m/z:498.3[M+H] +。
对照例9：R012
Figure PCTCN2018115044-appb-000098
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000099
步骤1：化合物R012-1的合成
将2-甲氧基-3-氨基-5-吡啶硼酸酯(0.5g,2.00mmol)溶解于吡啶(2.0mL)，25℃下滴加2,4-二氟苯磺酰氯(446.28mg,2.10mmol)，反应液在28℃下搅拌16小时，反应完毕。旋干有机溶剂，加入水(200mL)用二氯甲烷(100mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物R012-1。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.64(d,J＝4.5Hz,1H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),7.94(d,J＝1.8Hz,1H),7.84-7.70(m,1H),7.62(dd,J＝6.0,7.8Hz,1H),7.11-6.96(m,1H),3.77(s,3H),1.36(s,12H)。
步骤2：化合物R012-3的合成
将化合物2-氨基-5-溴苯甲酸(2.0g,9.26mmol)溶解在DMF(20.0mL)中，加入三乙胺(1.87g,18.52mmol)以及HATU(3.52g,9.26mmol)、R012-2(1.08g,9.26mmol)，28℃搅拌2小时。反应完成后，减压除去溶剂，倒入水(200mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得目标化合物R012-3。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:7.60(d,J＝2.3Hz,1H),7.27(dd,J＝2.4,8.7Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),3.47(t,J＝7.0Hz,2H),2.80-2.62(m,6H),1.13(t,J＝7.3Hz,6H)。
步骤3：化合物R012-4的合成
将化合物R012-3(1.0g,3.18mmol)溶解在乙醇(40mL)中，加入醋酸甲眯(662.64mg,6.36mmol)，80℃搅拌2小时。反应完成后，减压除去溶剂，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂得目标化合物R012-4。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.35(d,J＝2.3Hz,1H),8.30(s,1H),7.94(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.15(t,J＝6.3Hz,2H),2.88(t,J＝6.4Hz,2H),2.68(q,J＝7.0Hz,4H),1.01(t,J＝7.2Hz,6H)。
步骤4：化合物R012的合成
将R012-4(0.2g,616.87μmol)和R012-1(262.94mg,616.87μmol)溶解于二氧六环(5.00mL)和水(1.00mL)，向其中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(100.75mg,123.37μmol)和醋酸钾(242.17mg,2.47mmol)，反应液在氮气保护95℃下搅拌2小时，反应完毕向其中加入水(50mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到油状残留物经厚制备用层析板分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝15:1)，再经高效液相制备柱分离得目标化合物R012。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.31(br s,1H),8.14-7.90(m,3H),7.89-7.62(m,3H),7.01-6.78(m,2H),3.97(br s,2H),3.89(s,3H),2.71(br s,2H),2.48(q,J＝6.5Hz,4H),0.87(br t,J＝6.9Hz,6H)。MS-ESI m/z:544.2[M+H] +,546.2[M+H+2] +。
实施例1：WX001
Figure PCTCN2018115044-appb-000100
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000101
步骤1：化合物WX001-3的合成
将WX001-1(500.00mg,2.31mmol)，WX001-2(350.00mg,2.28mmol,1.0HCl)，三乙胺(730.00mg,7.21mmol,1.00mL)2-羟基吡啶N-氧化物(260.00mg,2.34mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(450.00mg,2.35mmol)溶于二氯甲烷(50.00mL)中，在50℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，用水(50mL)洗涤，有机相浓缩得到目标化合物WX001-3，直接用于下一步。MS-ESI m/z:315.0[M+H] +，317.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX001-4的合成
将化合物WX001-3(900.00mg,2.52mmol)的甲酸溶液(20mL)在100℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，减压浓缩得到目标化合物WX001-4，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:8.36(d,J＝2.26Hz,1H)8.13-8.24(m,1H)7.73-7.82(m,1H)7.49-7.58(m,1H)4.19(t,J＝6.02Hz,2H)4.07(q,J＝7.03Hz,2H)2.82(t,J＝6.02Hz,2H)1.09-1.20(m,3H)。MS-ESI m/z:324.9[M+H] +，326.9[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX001-5的合成
在0℃，将氨气通入WX001-4(950.00mg,2.92mmol)的甲醇(30mL)溶液中半个小时。然后在60℃，闷罐中搅拌反应16个小时。反应完毕后，冷却至室温，减压浓缩得到WX001-5，直接用于下一步。MS-ESI m/z:296.0[M+H] +，298.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX001的合成
将WX001-5(200.00mg,675.40μmol)，BB-3(300.00mg,648.38μmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55.00mg,75.17μmol)和乙酸钾(300.00mg,3.06mmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的混和溶液在氮气保护下，100℃下搅拌反应两个小时。反应完毕后，用水(30mL)洗涤，二氯甲烷(30mL×2) 萃取。有机相减压蒸馏，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝0％-5％)得到目标化合物WX001。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:8.34(d,J＝2.26Hz,1H)8.28(s,1H)8.11-8.21(m,2H)7.99(d,J＝2.26Hz,1H)7.77-7.91(m,2H)7.56(s,1H)7.27(d,J＝2.51Hz,1H)7.09-7.18(m,1H)5.33-5.63(m,2H)4.35(t,J＝6.02Hz,2H)4.00(s,3H)2.86(t,J＝6.02Hz,2H)。MS-ESI m/z:532.1[M+H] +。
实施例2：WX002
Figure PCTCN2018115044-appb-000102
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000103
步骤1：化合物WX002-1的合成
将化合物R001-1(200.00mg,589.66μmol,)、BB-4(203.17mg,589.66μmol,)、醋酸钾(231.48mg,2.36mmol)溶解在二氧六环(1mL)和水(1mL)中，随后加入二茂铁二氯化钯(8.63mg,11.79μmol)，在氮气保护下加热至100℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/＝1:10)后，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX002-1。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:8.61(d,J＝2.3Hz,1H),8.41-8.30(m,2H),8.09(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),8.02(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.85-7.76(m,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),4.20-4.14(m,2H),4.22-4.00(m,2H),2.58-2.41(m,5H),2.30-2.03(m,2H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H).MS-ESI m/z:558.09[M+H] +,560.9[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX002的合成
将化合物WX002-1(200.00mg,357.78μmol)溶解在甲胺醇溶液(20mL)加热至80℃搅拌反应2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX002。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:8.59(s,1H),8.42-8.30(m,2H),8.09(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),8.03(br d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(br d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.36-7.16(m,1H),4.15(t,J＝6.9Hz,2H),2.68(s,3H),2.50(s,3H),2.39-2.24(m,2H),2.14(quin,J＝7.0Hz,2H).MS-ESI m/z:543.9[M+H]+,545.9[M+H+2]+。
实施例3：WX003
Figure PCTCN2018115044-appb-000104
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000105
步骤1：化合物WX003-1的合成
将化合物R001(800.00mg,1.39mmol,)溶解在四氢呋喃(10.0mL)和水(10.0mL)中，然后加入氢氧化锂(233.51mg,5.57mmol)，反应在10℃搅拌1小时。反应完毕后，反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，水相在0℃用稀盐酸(1M)调节PH约2，用二氯甲烷(100mL×3)萃取，将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX003-1。MS-ESI m/z:547.0[M+H] +,549.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX003-2的合成
将化合物WX003-1(200.00mg,365.66μmol)溶解在氯化亚砜(5.0mL)中，加热至80℃回流1小时。反应完毕后减压除去溶剂，得到目标化合物WX003-2，直接用于下一步。
步骤3：化合物WX003的合成
将化合物异丙胺(12.55mg,212.24μmol)、三乙胺(35.79mg,353.74μmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)，0℃下搅拌滴加WX003-2(100.00mg,176.87μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)，再经高效液相制备柱(Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10μm；流动相:[水水(0.04％NH 3H 2O)-ACN]；B％:10％-40％,40min)分离得到目标化合物WX003。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.37(d,J＝1.8Hz,1H),8.25-8.07(m,3H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.92-7.73(m,2H),7.55(s,1H),7.30(br s,1H),7.18-7.01(m,1H),5.73-5.59(m,1H),4.19-4.05(m,3H),4.00(s,3H),2.34-2.13(m,4H),1.19(d,J＝6.5Hz,6H)。MS-ESI m/z:588.1[M+H]+,560.1[M+H+2]+。
实施例4：WX004
Figure PCTCN2018115044-appb-000106
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000107
步骤1：化合物WX004-1的合成
将化合物WX002-1(0.3g,536.66μmol,)溶解在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中，然后加入氢氧化锂(90.08mg,2.15mmol)，反应在15℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，水相在0℃用稀盐酸(1M)调节PH～2，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX004-1，直接用于下一步。MS-ESI m/z:531.0[M+H] +,532.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX004的合成
将化合物WX004-1(50mg,94.17μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入TEA(19.06mg,188.34μmol)以及HATU(35.81mg,94.17μmol、异丙胺(6.12mg,103.59μmol)，10℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX004。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:8.57(d,J＝2.0Hz,1H),8.44-8.30(m,2H),8.09(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),8.02(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.41-7.07(m,1H),4.15(t,J＝7.0Hz,1H),4.23-4.09(m,1H),3.97-3.83(m,1H),2.51(s,3H),2.34-2.23(m,2H),2.17-2.03(m,2H),1.12(d,J＝6.5Hz,6H)。MS-ESI m/z:572.0[M+H] +,574.0[M+H+2] +。
实施例5：WX005
Figure PCTCN2018115044-appb-000108
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000109
步骤1：化合物WX005的合成
将化合物WX004-1(50mg,94.17μmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入TEA(19.06mg,188.34μmol)以及HATU(35.81mg,94.17μmol、四氢吡咯(7.37mg,103.59μmol)，10℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX005。 1H NMR(400MHz,400MHz,Methanol-d 4)δ:8.58(s,1H),8.40-8.26(m,2H),8.09(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),8.02(br d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.79(dd,J＝3.5,8.3Hz,1H),7.54(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.41-7.18(m,1H),4.18(br t,J＝6.8Hz,2H),3.49(t,J＝6.8Hz,2H),3.30-3.23(m,2H),3.30-3.22(m,2H),2.50(m,5H),2.17(quin,J＝6.8Hz,2H),1.96(quin,J＝6.8Hz,2H),1.82(quin,J＝6.8Hz,2H)。MS-ESI m/z:583.9[M+H] +,586.0[M+H+2] +。
实施例6：WX006
Figure PCTCN2018115044-appb-000110
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000111
步骤1：化合物WX006-1的合成
将化合物R001-1(500mg,1.53mmol)、BB-5(518.33mg,1.53mmol)、醋酸钾(599.90mg,6.11mmol)溶 解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，随后加入二茂铁二氯化钯(249.59mg,305.63μmol)，在氮气保护下加热至100℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/＝1:10)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX006-1。MS-ESI m/z:542.1[M+H] +,544.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX006-2的合成
将化合物WX006-1(0.3g,553.87μmol,)溶解在四氢呋喃(10.0mL)和水(10.0mL)中，然后加入氢氧化锂(92.97mg,2.22mmol)，反应在15℃搅拌2小时。反应完毕后，反应液用二氯甲烷(10mL×3)萃取，水相在0℃用稀盐酸(1M)调节PH～2，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，收集水相，减压除去溶剂。再加入甲醇(60mL)，过滤，将母液减压浓缩得到目标化合物WX006-2，直接用于下一步。MS-ESI m/z:515.0[M+H] +,515.8[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX006的合成
化合物WX006-2(0.12g,233.65μmol)溶解在DMF(3mL)中，加入DIEA(60.40mg,467.30μmol)以及HATU(88.84mg,233.65μmol)、异丙胺(13.81mg,233.65μmol)，10℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:15)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX006。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.39(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.98-7.83(m,2H),7.81-7.69(m,1H),5.54(br s,1H),5.35-5.13(m,1H),4.16-4.03(m,2H),2.60(s,3H),2.37(d,J＝7.0Hz,6H),2.22-2.00(m,1H),2.22-2.00(m,4H),1.10(d,J＝6.5Hz,6H)。MS-ESI m/z:555.2[M+H] +,557.0[M+H+2] +。
实施例7：WX007
Figure PCTCN2018115044-appb-000112
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000113
步骤1：化合物WX007的合成
将化合物WX006-2(50mg,94.17μm)溶解在二氯甲烷(3mL)中，加入DIEA(60.39mg,467.30μmol)以及HATU(88.84mg,233.65μmol)、四氢吡咯(16.62mg,233.65μmol)，10℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/＝1:15)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX007。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.62(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.85(dd,J＝2.1,8.4Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(br s,1H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H),3.46-3.27(m,4H),2.61(s,3H),2.45-2.27(m,8H),2.19-2.05(m,2H),1.89(td,J＝7.1,13.7Hz,2H),1.82-1.74(m,2H)。MS-ESI m/z:567.2[M+H] +,568.1[M+H+2] +。
实施例8：WX008、WX009
Figure PCTCN2018115044-appb-000114
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000115
步骤1：化合物WX008-2的合成
将化合物WX008-1(2.00g,15.61mmol)溶解在甲醇(5mL)中，随后在0℃下加入硼氢化钠(590.49mg,15.61mmol)，0℃搅拌反应2小时。反应完成后，冷却至室温，加入饱和NH 4Cl(5mL)溶液淬灭反应用乙 酸乙酯(15mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX008-2。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:4.14-4.11(m,1H),3.69-3.65(s,3H),2.70-2.57(m,1H),2.55-2.43(m,2H),2.16-2.07(m,2H)。
步骤2：化合物WX008-3的合成
将化合物WX008-2(500.00mg,3.84mmol)、三乙胺(777.14mg,7.68mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，随后在0℃下加入甲基磺酰氯(1.72g,14.98mmol)，0℃搅拌反应2小时。反应完成后，冷却至室温，加水(5mL)溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX008-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ:5.03-4.90(m,1H),4.85(br s,2H),3.72-3.69(s,3H),3.08(s,3H),2.91-2.79(m,1H),2.76-2.66(m,2H),2.55-2.42(m,2H)。
步骤3：化合物WX008-4的合成
将化合物BB-1(600.00mg,2.67mmol)、WX008-3(555.18mg,2.67mmol)和碳酸铯(1.74g,5.33mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛(5mL)，加热至60℃搅拌6小时。反应完成后，冷却至室温，反应完毕后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得目标化合物WX008-4。MS-ESI m/z:337.0[M+H] +,339.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX008-5的合成
将BB-6(0.2g,290.06μmol，纯度:59.85％)，WX008-4(0.177g,289.99μmol)、醋酸钾(0.114g,1.16mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.021g,28.70μmol)的二氧六环(8mL)和水(1.6mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌60分钟。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(50mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(50mL)萃取。有机相旋干，柱层析(MeOH:DCM＝0％～10％)进行分离得WX008-5。MS-ESI m/z:542.9[M+H] +。
步骤5：化合物WX008-6的合成
将WX008-5(0.25g)的甲胺(10mL)浑浊液在80℃搅拌16个小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干。制备薄层板(DCM:MeOH＝10:1)进行分离，得到目标化合物WX008-6。
步骤6：化合物WX008和WX009的合成
WX008-6经SFC(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)分离得到顺反异构体WX008(Rt＝4.034min)和WX009(Rt＝4.829min)。经NOE鉴定WX008为顺式异构体， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.42(d,J＝1.25Hz,1H)8.34(s,1H)8.23(d,J＝2.01Hz,1H)8.10-8.18(m,2H)7.86(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)7.75(t,J＝2.26Hz,1H)7.63(d,J＝8.53Hz,1H)7.33(dd,J＝8.53,2.51Hz,1H)7.18(ddd,J＝8.91,7.91,2.51Hz,1H)4.82-4.98(m,1H)2.82-2.95(m,1H)2.63-2.74 (m,5H)2.48-2.60(m,2H)，MS-ESI m/z:542.0[M+H] +。WX009为反式异构体， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.44(br s,1H)8.29(s,1H)8.18-8.26(m,2H)8.15(dd,J＝8.91,5.90Hz,1H)7.90(br d,J＝8.53Hz,1H)7.77(s,1H)7.66(d,J＝8.53Hz,1H)7.28-7.41(m,1H)7.19(br t,J＝8.28Hz,1H)5.22(quin,J＝8.60Hz,1H)3.00-3.11(m,1H)2.73-2.86(m,2H)2.57-2.70(m,5H)，MS-ESI m/z:542.0[M+H] +。
实施例9：WX010、WX011
Figure PCTCN2018115044-appb-000116
合成路线:
Figure PCTCN2018115044-appb-000117
步骤1：化合物WX010-1合成
将BB-9(0.28g,381.85μmol,纯度:53.91％)，WX008-4(0.233g,381.74μmol,纯度:55.24％)、醋酸钾(0.15g,1.53mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.028g,38.27μmol)的二氧六环(8mL)和水(1.6mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌60分钟。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(100mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(100mL)萃取。有机相旋干，经柱层析(MeOH:DCM＝0％～10％)进行分离得WX010-1。MS-ESI m/z:526.0[M+H] +。
步骤2：化合物WX010-2的合成
将WX010-1(0.15g,158.31μmol)的甲胺(10mL)浑浊液在80℃搅拌16个小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干。制备薄层板((DCM:MeOH＝10:1))进行分离，得到目标化合物WX010-2。
步骤3：化合物WX010和WX011的合成
WX010-2经SFC分离(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)得到目标化合物WX010(Rt＝3.703min)和WX011(Rt＝4.458min)。经NOE鉴定，WX010为顺式异构 体， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ:8.33(s,1H)8.20-8.29(m,2H)8.14(d,J＝1.76Hz,1H)7.92(dd,J＝8.41,2.13Hz,1H)7.71(t,J＝2.13Hz,1H)7.67(d,J＝8.53Hz,1H)4.83-4.97(m,1H)2.82-2.96(m,1H)2.62-2.72(m,5H)2.53-2.61(m,2H)2.51(s,3H)2.40(s,3H)，MS-ESI m/z:525.1[M+H] +。WX011为反式异构体， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ:8.52(s,1H)8.19-8.35(m,3H)7.93(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)7.90-7.99(m,1H)7.79(t,J＝2.01Hz,1H)7.66(d,J＝8.53Hz,1H)5.21(quin,J＝8.60Hz,1H)3.00-3.12(m,1H)2.74-2.86(m,2H)2.59-2.72(m,4H)2.59-2.72(m,1H)2.52(s,3H)2.37(s,3H)，MS-ESI m/z:525.1[M+H] +。
实施例10：WX012、WX013
Figure PCTCN2018115044-appb-000118
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000119
步骤1：化合物WX012-1的合成
将化合物WX008-4(150.00mg,444.88μmol)、BB-4(189.83mg,444.88μmol)、醋酸钾(174.64mg,1.78mmol)溶解在二氧六环(5mL)和水(1mL)中，随后加入Pd(dppf)Cl 2(65.10mg,88.98μmol)，在氮气保护下加热至95℃搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:10:0.01)得到目标化合物WX012-1。MS-ESI m/z:556.9[M+H] +,558.9[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX012-2的合成
WX012-1(200.00mg,359.07μmol)溶解在甲胺醇溶液(20mL)加热至80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)，再经高效液相制备柱(水s Xbridge 150*25mm 5μμm；流动相:[水水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:5％-35％,10min)分离得到化合物WX012-2。
步骤3：WX012和WX013的合成
WX012-2经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)分离，可以得到顺反异构体WX012和WX013，保留时间分别为1.447min和1.686min，比例为1:1。经NOE鉴定，WX012为顺式产物。 1H NMR(400MHz,CDCl 3))δ:8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.36-8.17(m,2H),8.03(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),7.87-7.66(m,3H),7.24(dd,J＝2.4,7.9Hz,1H),7.12-6.96(m,1H),5.73(br s,1H),5.15-4.93(m,1H),2.83-2.62(m,8H),2.47(s,3H)。MS-ESI m/z:555.9[M+H] +,557.9[M+H+2] +。WX013为反式产物， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.51(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-7.88(m,2H),7.91-7.52(m,3H),7.37-7.23(m,1H),7.11-6.88(m,1H),5.48(br s,1H),5.14(quin,J＝8.4Hz,1H),3.11-2.95(m,1H),2.93-2.67(m,7H),2.47(s,3H)。MS-ESI m/z:555.9[M+H] +,557.9[M+H+2] +。
实施例11：WX014、WX015
Figure PCTCN2018115044-appb-000120
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000121
步骤1:化合物WX014-1的合成
将化合物WX008-4(0.5g,1.48mmol)、一水合氢氧化锂(124.45mg,2.97mmol)溶解在甲醇(4.00mL)、四氢呋喃(4ml)与水(4mL)中，并在20℃下搅拌12小时。将反应液旋干，用水(20mL)稀释，用盐酸(2mol/L)调 节pH＝4，并用乙酸乙酯(20mL×3)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物WX014-1。
步骤2:化合物WX014-2的合成
将化合物WX014-1(0.22g,680.82μmol)溶于N,N二甲基甲酰胺(5mL)中，并在0℃下，在氮气保护下加入N,N-二异丙基乙胺(351.95mg,2.72mmol)、异丙胺(120.73mg,2.04mmol,175.48μL)与2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N ,,N ,-四甲基脲六氟磷酸酯(388.30mg,1.02mmol)，将混合物在20℃下搅拌12h。向反应液中加入水(20mL),用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，取有机相，分别用水(10mL×2)和饱和氯化钠溶液(10mL)洗涤。将有机相旋干后得到目标化合物WX014-2。
步骤3:化合物WX014-3的合成
将化合物WX014-2(0.33g,906.01μmol)，化合物BB-5(296.43mg,906.01μmol)，醋酸钾(355.66mg,3.62mmol)，二茂铁氯化钯(132.59mg,181.20μmol)溶解在二氧六环(10mL)与水(1.5mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌1.5h。将反应液浓缩，加入N,N二甲基甲酰胺(5mL)和废水处理剂溶液(8mL)，静置过夜。过滤，滤液旋干。经制备HPLC分离得到目标化合物WX014-3。
步骤4:化合物WX014和WX015的合成
化合物WX014-3经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％；流速:50mL/min)分离，得到顺反异构体WX014和WX015，保留时间分别为3.228min和3.513min。经NOE鉴定，WX014为顺式异构体， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.45(s,1H),8.39(s,1H),8.20(s,1H),8.02-8.04(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.81(m,2H),7.70(s,1H),4.88-4.92(t,J＝8.8Hz,1H),3.82-3.87(m,1H),2.81-2.88(m,1H),2.61-2.63(m,4H),2.58(s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H),1.05-1.06(d,J＝6.8Hz,6H)，MS-ESI m/z:567.1[M+H] +。WX015为反式异构体， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:8.51(s,1H),8.27(s,1H),8.20(s,1H),7.99-8.01(d,J＝8.4Hz,1H),7.75-7.81(m,2H),7.69(s,1H),5.27-5.31(t,J＝9.2Hz,1H),3.88-3.93(m,1H),2.99(s,1H),2.74-2.79(m,3H),2.67(s,1H),2.56(s,3H),2.33(s,6H),1.07-1.08(d,J＝6.8Hz,6H)，MS-ESI m/z:567.1[M+H] +。
实施例12：WX016、WX017
Figure PCTCN2018115044-appb-000122
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000123
步骤1：化合物WX016-1的合成
将WX014-1(0.5g,1.55mmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(10.00mL)，然后加入四氢吡咯(121.05mg,1.70mmol,142.08μL)、四甲基脲六氟磷酸酯(882.50mg,2.32mmol)和二异丙基乙基胺(399.96mg,3.09mmol,539.03μL)，混合溶液在氮气保护下25℃搅拌5小时，反应完毕，向反应液中加入水(10.00mL)，用乙酸乙酯(10.00mL)萃取三次，有机相分别用水(10.00mL×3)和饱和食盐水(10.00mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥。旋干有机相，得到目标化合物WX016-1。
步骤2：化合物WX016-2的合成
将WX016-1(0.55g,1.41mmol,)溶解于二氧六环(5mL)，在氮气保护下向溶液中加入BB-7(573.94mg,1.75mmol)、醋酸钾((573.84mg,5.85mmol)、水(1.00mL)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(213.92mg,292.36μmol)，反应液加热到100℃搅拌16小时，反应完毕，将反应液浓缩旋干，通过制备HPLC进行分离，得到目标化合物WX016-2。
步骤3：WX016和WX017的合成
WX016-2经过SFC分离(色谱柱:OD(250mm*30mm,10μm),洗脱条件:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％；流速:80mL/min)得到顺反异构体WX016(Rt＝0.736min)和WX017(Rt＝0.946min)。经NOE鉴定，WX016为顺式异构体， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.67(s,1H),8.39(s,1H),8.35(s,1H),7.94(s,1H),7.89-7.92(m,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),5.09-5.18(m,1H),3.44-3.52(m,4H),3.12-3.20(m,1H),2.73-2.83(m,2H),2.66-2.70(m,2H),2.66(s,3H),2.46(s,3H),2.42(s,3H),1.98-2.01(m,2H),1.87-1.91(m,2H)。WX017为反式异构体， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.95-7.97(m,1H),7.80-7.83(m,1H),5.11-5.15(m,1H),3.53-3.57(m,2H),3.37-3.39(m,3H),2.91-2.95(s,4H),2.69(s,3H),2.46(s,3H),2.44(s,3H),1.89-1.92(m,4H)。
实施例13：WX018、WX019
Figure PCTCN2018115044-appb-000124
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000125
步骤1：化合物WX018-2的合成
化合物BB-1(50.00mg,222.18μmol)、WX018-1(80.44mg,444.36μmol)和碳酸铯(144.78mg,444.36μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺甲缩醛(5mL)，微波加热至100℃搅拌2小时。反应完毕后，冷却至室温，旋干有机溶剂，残留物经制备用层析板分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得目标化合物WX018-2。MS-ESI m/z:324.8[M+H] +,326.8[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX018-3的合成
将化合物WX018-2(60.02mg,141.47μmol)、BB-3(65.44mg,141.47μmol)、醋酸钾(55.53mg,565.88μmol)溶解在二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，随后加入Pd(dppf)Cl2(2.07mg,2.83μmol)，在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，残留物经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:20:0.02)得到目标化合物WX018-3。MS-ESI m/z:561.0[M+H] +,563.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX018-4的合成
0℃下将氨气通入甲醇(30mL)溶液中，约30分钟。WX018-3(190.00mg,284.06μmol)溶解在上述氨甲醇溶液中，加热至80℃搅拌16小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，残留物经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:20:0.2)，再经高效液相制备柱(AD(250mm*30mm,10μμm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％,min)分离得目标化合物WX018-4。
步骤4：化合物WX018，WX019的合成
化合物WX018-4经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)分离，可以得到对映异构体WX018(保留时间为4.861min)和WX019(保留时间分别为5.517min)。WX018， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.15-8.05(m,3H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.90-7.69(m,2H),7.28(br s,1H),7.19-7.00(m,1H),5.58(br s,1H),5.40-5.23(m,1H),4.28-4.12(m,1H),4.12-4.01(m,1H),3.98(s,3H),3.10(br dd,J＝7.4,14.4Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:546.1[M+H] +,548.1[M+H+2] +。WX019， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.16-8.08(m,3H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.88-7.81(m,1H),7.80-7.71(m,1H),7.27(d,J＝2.5Hz,1H),7.16-7.05(m,1H),5.63(br s,1H),5.35(br s,1H),4.25-4.13(m,1H),4.12-4.02(m,1H),3.98(s,3H),3.10(br dd,J＝6.8,13.8Hz,1H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:546.1[M+H] +,548.1[M+H+2] +。比例为1:1。
实施例14：WX020
Figure PCTCN2018115044-appb-000126
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000127
步骤1：化合物WX020-3的合成
将WX020-1(500.00mg,2.03mmol)、WX020-2(350.00mg,2.09mmol,1.0HCl)、三乙胺(1.00g,9.89mmol)、2-羟基吡啶N-氧化物(250.00mg,2.25mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(500.00mg,2.61mmol)溶于二氯甲烷(30.00mL)中，回流下搅拌反应16个小时。反应完毕后，用水(20mL)洗涤，水相用二氯甲烷(20mL)萃取，合并有机相浓缩，所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝0％-25％)得到目标化合物WX020-3。MS-ESI m/z:358.9[M+H] +，360.9[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX020-4的合成
将铁粉(300.00mg,5.37mmol)，化合物WX020-3(200.00mg,507.39μmol)的甲酸溶液(10.00mL)在100℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，减压浓缩得到目标化合物WX020-4，直接用于下一步。MS-ESI m/z:339.0[M+H] +，341.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX020-5的合成
将WX020-4(400.00mg，1.18mmol)和氢氧化钠(600.00mg,15.00mmol)的甲醇(15mL)和水(15mL)的混合溶液在25℃下搅拌反应16个小时。然后再加热到70℃，继续搅拌反应16个小时。反应完毕后，减压浓缩除去溶剂甲醇。水相用1.0M的盐酸水溶液中和至pH值为5-6。此时用乙酸乙酯(20mL)萃取两遍。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液减压蒸馏得到目标化合物WX020-5，直接用于下一步。MS-ESI m/z:325.0[M+H] +，327.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX020-6的合成
向WX020-5(180.00mg)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入草酰氯(139.83mg,1.10mmol)。反应在20℃下搅拌一个小时。然后向溶液中鼓泡氨气10分钟。反应搅拌反应15个小时。反应完毕后，反应用水(15mL)洗涤一遍，有机相减压浓缩得到WX020-6，直接用于下一步。MS-ESI m/z:323.9[M+H] +，325.9[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX020的合成
将WX020-6(100.00mg,181.17μmol)，BB-3(80.00mg,172.97μmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(15.00mg,20.50μmol)和乙酸钾(15.00mg,20.50μmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液在氮气保护下，100℃下搅拌反应两个小时。反应完毕后，用水(10mL)洗涤，二氯甲烷(10mL×2)萃取。有机相减压蒸馏，所得残留物经高效液相色谱(Kromasil 150*25mm*10μμm；流动相:[水水(0.05％氢氧化铵氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:13％-43％,8min)分离得到目标化合物WX020。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.16(s,1H)8.02-8.10(m,2H)7.88(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)7.65-7.73(m,2H)7.47(d,J＝2.26Hz,1H)7.37(dd,J＝8.78,2.51Hz,1H)7.21-7.29(m,2H)7.12(s,1H)6.07(br s,1H)4.16(s,2H)3.81(s,3H)1.15(s,6H)。MS-ESI m/z:560.0[M+H] +。
实施例15：WX021
Figure PCTCN2018115044-appb-000128
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000129
步骤1：化合物WX021-3的合成
将WX021-1(400.00mg,1.85mmol)、WX021-2(314.00mg,1.87mmol,1.0HCl)、三乙胺(600.00mg,5.93mmol)、2-羟基吡啶N-氧化物(210.00mg,1.89mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(375.00mg,1.96mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在50℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，用水(50mL)洗涤，有机相浓缩，得到目标化合物WX021-3，直接用于下一步。
步骤2：化合物WX021-4的合成
将WX021-3(1000.00mg,3.04mmol)的甲酸溶液(20mL)在100℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，减压浓缩得到目标化合物WX021-4，直接用于下一步。MS-ESI m/z:339.0[M+H] +，341.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX021-5的合成
将WX021-4(1.0g,3.10mmol)和一水合氢氧化锂(1.30g,31.00mmol)的甲醇(30mL)和水(40mL)的混和溶液在20℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，通入氮气流鼓泡除去溶剂甲醇。水相用1.0M的盐酸水溶液中和至pH值为3-4。过滤收集白色固体析出，干燥得到目标化合物WX021-5直接用于下一步。MS-ESI m/z:325.0[M+H] +，327.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX021-6的合成
向WX021-5(450.00mg,1.38mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入草酰氯(362.50mg,2.86mmol)。反应在20℃下搅拌两个小时。然后，-30℃，向溶液中鼓泡氨气30分钟。20℃，反应搅拌反应15个小时。 反应完毕后，反应用水(30mL)洗涤一遍并用二氯甲烷(30mL×2)萃取水相，有机相减压浓缩得到WX021-6，直接用于下一步。MS-ESI m/z:323.9[M+H] +，325.9[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX021的合成
将WX021-6(500.00mg,1.54mmol)，BB-3(430.00mg,1.00mmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(135.22mg,184.80μmol)和乙酸钾(700.00mg,7.13mmol)的二氧六环(20mL)和水(4mL)的混和溶液在氮气保护下，100℃下搅拌反应两个小时。反应完毕后，用水(30mL)洗涤，二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机相减压蒸馏，所得残留物经高效液相色谱(Xtimate C18 150*25mm*5μμm；流动相:[水水(0.225％FA)-ACN]；B％:46％-46％,12min)分离得到目标化合物WX021。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.27(s,1H)8.40(s,1H)8.15-8.30(m,2H)8.04-8.13(m,1H)7.88-7.99(m,2H)7.76(d,J＝8.53Hz,2H)7.30-7.52(m,2H)6.95(br s,1H)4.15(dd,J＝12.92,4.14Hz,1H)3.85-4.00(m,1H)3.70(s,3H)2.74(br d,J＝3.76Hz,1H)1.37-1.68(m,1H)1.35-1.64(m,1H)0.91(t,J＝7.40Hz,3H)。MS-ESI m/z:560.2[M+H] +。
实施例16：WX022
Figure PCTCN2018115044-appb-000130
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000131
步骤1：化合物WX022-3的合成
将WX022-1(400.00mg,1.85mmol)、WX022-2(340.00mg,1.87mmol,1.0HCl)、三乙胺(600.00mg,5.93mmol)、2-羟基吡啶N-氧化物(210.00mg,1.89mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(370.00mg,1.93mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，在50℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，用水(50mL)洗涤，有机相浓缩，得到目标化合物WX022-3，直接用于下一步。
步骤2：化合物WX022-4的合成
将WX022-3(1000.00mg,2.91mmol)的甲酸溶液(24.38mL)在100℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，减压浓缩得到目标化合物WX022-4，直接用于下一步。MS-ESI m/z:353.0[M+H] +，355.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX022-5的合成
将WX022-4(1.0g,2.83mmol)和一水合氢氧化锂(1.19g,28.30mmol)的甲醇(30.00mL)和水(30.00mL)的混和溶液在20℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，通入氮气流鼓泡除去溶剂甲醇。水相用1.0M的盐酸水溶液中和至pH值为3-4。水相用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相旋干得到目标化合物WX022-5，直接用于下一步。MS-ESI m/z:339.0[M+H] +，341.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX022-6的合成
向WX022-5(1000.00mg，2.95mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入草酰氯(580mg,4.57mmol)。反应在20℃下搅拌两个小时。然后，-30℃，向溶液中鼓泡氨气30分钟。20℃，反应搅拌反应15.5个小时。反应完毕后，反应用水(30mL)洗涤一遍并用二氯甲烷(30mL×2)萃取水相，有机相减压浓缩得到WX022-6，直接用于下一步。MS-ESI m/z:338.1[M+H] +，340.0[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX022的合成
将WX022-6(400.00mg,1.18mmol)，BB-3(400.00mg,893.18μmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(100.00mg,136.67μmol)和乙酸钾(500.00mg,5.09mmol)的二氧六环(20mL)和水(4mL)的混和溶液在氮气保护下，100℃下搅拌反应两个小时。反应完毕后，用水(30mL)洗涤，二氯甲烷(30mL×2)萃取。有机相减压蒸馏，所得残留物经高效液相色谱(Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％:44％-54％,12min)分离得到目标化合物WX022。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.09-8.19(m,3H)8.06(d,J＝2.20Hz,1H)7.90(d,J＝2.20Hz,1H)7.70-7.78(m,1H)7.60-7.68(m,2H)7.21-7.35(m,1H)7.11(ddd,J＝8.89,7.51,2.42Hz,1H)5.81-6.24(m,2H)4.49(dd,J＝12.98,3.52Hz,1H)3.81-4.05(m,4H)2.85(ddd,J＝10.78,7.43,3.58Hz,1H)1.91-2.17(m,1H)1.04-1.23(m,6H)。MS-ESI m/z:574.1[M+H] +。
实施例17：WX023
Figure PCTCN2018115044-appb-000132
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000133
步骤1：化合物WX023-3的合成
将WX023-1(500.00mg,2.31mmol)、WX023-2(375.00mg,2.62mmol,1.0HCl)、三乙胺(800.00mg,7.90mmol)、2-羟基吡啶N-氧化物(300.00mg,2.70mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(450.00mg,2.35mmol)溶于二氯甲烷(50.00mL)中，在50℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，用水(50mL)洗涤，有机相浓缩，得到目标化合物WX023-3，直接用于下一步。MS-ESI m/z:341.0[M+H] +，343.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX023-4的合成
将WX023-3(1000.00mg)的甲酸溶液(20mL)在100℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，减压浓缩得到目标化合物WX023-4，直接用于下一步。MS-ESI m/z:351.0[M+H] +，353.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX023-5的合成
将WX023-4(0.5g,276.92μmol)和一水合氢氧化锂(120mg,2.86mmol)的甲醇(20.00mL)和水(25.00mL)的混合溶液在20℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，通入氮气流鼓泡除去溶剂甲醇。水相用1.0M的盐酸水溶液中和至pH值为3-4。过滤，收集滤饼旋干得到目标化合物WX023-5，直接用于下一步。MS-ESI m/z:323.0[M+H] +，325.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX023-6的合成
向WX023-5(450.00mg，1.39mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入草酰氯(362.50mg,2.86mmol)。反应在20℃下搅拌两个小时。然后，-30℃，向溶液中鼓泡氨气30分钟。20℃，反应搅拌反应15.5个小时。反应完毕后，反应用水(30mL)洗涤一遍并用二氯甲烷(30mL*2)萃取水相，有机相减压浓缩得到WX023-6，直接用于下一步。MS-ESI m/z:322.0[M+H] +，324.0[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX023的合成
将WX023-6(450.00mg,1.40mmol)，BB-3(430.00mg,1000μmol)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(125.00mg,170.83μmol)和乙酸钾(600.00mg,6.11mmol)的二氧六环(20mL)和水(4mL)的混和溶液在氮气保护下，100℃下搅拌反应两个小时。反应完毕后，用水(30mL)洗涤，二氯甲烷(30 mL×2)萃取。有机相减压蒸馏，所得残留物经高效液相色谱(Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％:40％-50％,12min)分离得到目标化合物WX023。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:9.52-10.62(m,1H)8.52(s,1H)8.40(d,J＝2.26Hz,1H)8.25(d,J＝2.26Hz,1H)8.04-8.12(m,1H)7.88-7.99(m,2H)7.71-7.79(m,2H)7.36(td,J＝8.53,2.51Hz,1H)6.89-7.09(m,2H)4.24(s,2H)3.70(s,3H)1.14(s,4H)。MS-ESI m/z:558.1[M+H] +。
实施例18：WX024、WX025
Figure PCTCN2018115044-appb-000134
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000135
步骤1：化合物WX024-1的合成
将BB-2(300.00mg,863.44μmol,纯度:97.62％)和一水合氢氧化锂(362.00mg,8.63mmol)的乙醇(5.00mL)和水(5.00mL)的溶液在25℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，反应液用1.0M的盐酸水溶液调pH值至3-4。然后向反应中加入水(50mL)洗涤，并用乙酸乙酯(50mL)萃取一遍。有机相减压蒸馏得到目标化合物WX024-1。MS-ESI m/z:310.8[M+H] +，312.8[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX024-2的合成
向WX024-1(150.00mg,411.19μmol)的二氯甲烷(20.00mL)溶液中加入草酰氯(156.60mg,1.23mmol)。反应在20℃下搅拌一个小时。然后向溶液中鼓泡氨气20分钟。反应在20℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，向反应中加入水(50mL)然后二氯甲烷(50mL)萃取。合并有机相，减压浓缩得到WX024-2，直接用于下一步。MS-ESI m/z:309.9[M+H] +，311.9[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX024-3的合成
将WX024-2(100.00mg,322.42μmol)，BB-10(205.00mg,481.98μmol)、醋酸钾(126.00mg,1.28mmol) 和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24.00mg,32.80μmol)的二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌40分钟。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(50mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(50mL)萃取。有机相旋干。通过高效液相色谱法(色谱柱:Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:8％-38％,10min)进行分离，得到化合物WX024-3。
步骤4：WX024和WX025的合成
WX024-3经过SFC分离(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)得到对映异构体WX024(Rt＝0.981min)和WX025(Rt＝1.359min)。WX024  1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.21(d,J＝2.01Hz,1H)8.07-8.12(m,2H)7.95(d,J＝2.26Hz,1H)7.77(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H)7.66(d,J＝8.53Hz,1H)6.14(br s,1H)5.74(br s,1H)4.06-4.19(m,1H)3.97(dd,J＝13.30,9.54Hz,1H)3.87(s,3H)2.99-3.15(m,1H)2.51-2.64(m,3H)2.47(s,3H)1.25(d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:529.1[M+H] +，551.1[M+Na] +。WX025  1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.14-8.25(m,1H)8.09(s,2H)7.93(d,J＝1.51Hz,1H)7.76(dd,J＝8.41,1.63Hz,1H)7.65(d,J＝8.53Hz,1H)6.24(br s,1H)5.83(br s,1H)4.08-4.17(m,1H)3.97(br dd,J＝13.18,9.66Hz,1H)3.77(br s,1H)3.87(s,2H)2.98-3.17(m,1H)2.37-2.62(m,6H)1.25(br d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:529.1[M+H] +，551.1[M+Na] +。
实施例19：WX026、WX027
Figure PCTCN2018115044-appb-000136
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000137
步骤1：化合物WX026-1的合成
0℃，将3-甲基噻吩(300.00mg,3.06mmol)的氯仿(3mL)溶液加入到氯磺酸(1.07g,9.18mmol)的氯仿(7mL)溶液中。反应在0℃下搅拌反应一个小时。反应完毕后，滴加到搅拌的冰水混合物(50mL)。然后用氯仿 (50mL)萃取两遍。有机相减压蒸馏，得到目标化合物WX026-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:7.67(d,J＝5.27Hz,1H)7.02(d,J＝5.02Hz,1H)2.55-2.72(m,3H)。
步骤2：化合物WX026-3的合成
25℃，向WX026-2(218.00mg,1.17mmol)的吡啶(1mL)溶液中10分钟内滴加WX026-1(230.00mg,1.17mmol)。反应在25℃下搅拌16个小时。反应完毕后，向反应加入水(50mL)，并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相减压浓缩得WX026-3。MS-ESI m/z:346.8[M+H] +，348.8[M+H+2] +； 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.54(br d,J＝4.27Hz,1H)8.31(d,J＝2.01Hz,1H)7.80(d,J＝2.01Hz,1H)7.47-7.48(m,1H)7.40(d,J＝5.02Hz,1H)7.20-7.26(m,1H)6.82(d,J＝5.02Hz,1H)2.21(d,J＝3.26Hz,6H)。
步骤3：化合物WX026-4的合成
将WX026-3(350.00mg,758.66μmol,纯度:75.27％)，双联嚬哪醇硼酸酯(289.00mg,1.14mmol)、醋酸钾(223.00mg,2.27mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55.00mg,75.17μmol)的二氧六环(12mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌60分钟。反应完毕，与前一批次合并，将反应液浓缩旋干。用水(100mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(100mL)萃取。有机相减压浓缩得WX026-4。MS-ESI m/z:312.9[M+H] +。
步骤4：化合物WX026-5的合成
将WX024-2(80.00mg,247.44μmol)，WX026-4(201.00mg,246.87μmol)、醋酸钾(97.00mg,988.38μmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18.00mg,24.60μmol)的二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌60分钟。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(50mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(50mL)萃取。有机相旋干。经柱层析(MeOH:DCM＝0％～10％)进行分离，得到化合物WX026-5。
步骤5：WX026和WX027的合成
WX026-5经进一步SFC分离(色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:55％-55％)得到目标化合物WX026(Rt＝1.438min)和WX027(Rt＝2.086min)。WX026， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:8.43(s,1H)8.10(br d,J＝2.76Hz,2H)7.62-7.88(m,3H)7.33-7.56(m,2H)6.84(d,J＝5.02Hz,1H)6.00(br s,1H)5.37-5.58(m,1H)5.48(br s,1H)4.10-4.24(m,1H)4.15(br dd,J＝13.18,4.39Hz,1H)3.86-4.00(m,1H)4.00(s,1H)3.19(br s,1H)2.07-2.42(m,6H)1.28(br d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:498.1[M+H] +。WX027， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.52(br s,1H)8.19(br s,2H)7.72-8.00(m,3H)7.51(br d,J＝4.02Hz,1H)6.93(br d,J＝3.76Hz,1H)6.16(br s,1H)5.62(br s,1H)4.24(br d,J＝10.29Hz,1H)4.07(br t,J＝11.04Hz,1H)3.14-3.40(m,1H)3.27(br s,1H)2.15-2.48(m,1H)2.15-2.48(m,5H)1.37(br d,J＝6.27Hz,3H)，MS-ESI m/z:498.1[M+H] +。
实施例20：WX028、WX029
Figure PCTCN2018115044-appb-000138
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000139
步骤1：化合物WX028-1的合成
将WX024-2(100.00mg,309.30μmol)，BB-4(186.00mg,309.32μmol)、醋酸钾(121.00mg,1.23mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(23.00mg,31.43μmol)的二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(50mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(50mL)萃取。有机相旋干。通过高效液相色谱法(色谱柱:Kromasil 150*25mm*10μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:16％-26％,8min)进行分离，得到化合物WX028-1。
步骤2：WX028和WX029的合成
WX028-1经过SFC分离(色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:50％-50％)得到对映异构体WX028(Rt＝3.739min)和WX029(Rt＝3.45min)。WX028: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.46(s,1H)8.18(s,1H)8.09(s,1H)8.03(dd,J＝8.66,5.90Hz,1H)7.65-7.86(m,3H)7.22-7.33(m,1H)7.03-7.14(m,1H)5.64(br s,1H)5.22-5.42(m,1H)4.06-4.25(m,1H)3.86-4.02(m,1H)3.07(br d,J＝6.78Hz,1H)2.37-2.62(m,3H)1.27(d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:530.1[M+H] +。WX029: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:8.44(s,1H)8.15(s,1H)8.10(s,1H)8.02(dd,J＝9.03,5.77Hz,1H)7.68-7.84(m,3H)7.26(dd,J＝8.03,2.51Hz,1H)6.99-7.12(m,1H)5.73(br s,1H)5.63-5.84(m,1H)5.36(br s,1H)4.07-4.18(m,1H)4.07-4.18(m,1H)3.99(dd,J＝13.30,9.54Hz,1H)3.11(br s,1H)2.49(s,3H)1.27(d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:530.1[M+H] +。
实施例21：WX030、WX031
Figure PCTCN2018115044-appb-000140
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000141
步骤1：化合物WX030-1的合成
将化合物BB-2(3.00g,9.23mmol)、BB-3(4.08g,9.23mmol)、醋酸钾(3.62g,36.90mmol)溶解在二氧六环(2mL)和水(0.2mL)中，随后加入Pd(dppf)Cl 2(1.35g,1.85mmol)在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)得到目标化合物WX030-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.25-8.10(m,2H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.90-7.71(m,2H),7.71-7.52(m,2H),7.30-7.28(m,1H),7.20-7.06(m,1H),4.21-4.10(m,4H),4.03(S,3H),3.26-3.12(m,1H),1.34(d,J＝7.0Hz,3H),1.24-1.18(m,3H)。MS-ESI m/z:575.1[M+H] +,577.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX030-2的合成
WX030-1(300.00mg,534.78μmol)溶解在甲胺醇溶液(20mL)加热至80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:20:0.2)，再经高效液相制备柱(AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:30％-30％)分离得目标化 合物WX030-2。
步骤3：化合物WX030和WX031的合成
化合物WX030-2经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:30％-30％)分离，可以得到对映异构体WX030和WX031，保留时间分别为4.092min，4.723min，比例为1:1。WX030： 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.14-8.04(m,3H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.83-7.65(m,2H),7.20(d,J＝2.5Hz,1H),7.11-6.93(m,1H),5.49(br d,J＝4.5Hz,1H),4.17-4.05(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91(s,3H),2.93-2.81(m,1H),2.67(d,J＝5.0Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:560.2[M+H] +,562.0[M+H+2] +。WX031： 1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-7.99(m,3H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.83-7.73(m,1H),7.73-7.65(m,1H),7.46(br s,1H),7.21(s,1H),6.90-6.90(m,1H),5.47(br d,J＝5.5Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),4.04-3.93(m,1H),3.91(s,3H),2.95-2.83(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:560.2[M+H] +,562.0[M+H+2] +。
实施例22：WX032、WX033
Figure PCTCN2018115044-appb-000142
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000143
步骤1：化合物WX032-1的合成
将WX024-2(80.00mg,247.44μmol)，BB-5(190.00mg,246.24μmol)、醋酸钾(97.00mg,988.38μmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(18.00mg,24.60μmol)的二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌60分钟。反应完毕，将反应液浓缩旋干。向反应中加入水(50mL)，并用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相减压蒸馏经柱层析(MeOH:DCM＝0％～10％)纯化，得到化合物WX032-1。
步骤2：WX032和WX033的合成
WX032-1经过SFC分离(色谱柱:OD(250mm*50mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:40％-40％)得到对映异构体WX032(Rt＝4.037min)和WX033(Rt＝4.298min)。WX032： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.43(br s,1H)7.98-8.17(m,2H)7.69-7.83(m,2H)7.63(br d,J＝8.53Hz,1H)7.58-7.66(m,1H)6.43(br s,1H)5.88(br s,1H)4.15(br dd,J＝12.92,3.89Hz,1H)3.89-4.02(m,1H)3.19(br s,1H)2.58(s,3H)2.28-2.45(m,6H)1.27(br d,J＝6.78Hz,3H)，MS-ESI m/z:513.1[M+H] +。WX033： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.43(br s,1H)7.96-8.20(m,2H)7.69-7.81(m,2H)7.62(br d,J＝8.03Hz,1H)6.46(br s,1H)5.92(br s,1H)4.91(s,1H)4.15(br d,J＝9.79Hz,1H)3.87-4.03(m,1H)3.11-3.29(m,1H)3.19(br s,1H)2.58(s,3H)2.23-2.45(m,6H)1.21-1.32(m,1H)1.21-1.32(m,2H)，MS-ESI m/z:513.1[M+H] +。
实施例23：WX034、WX035
Figure PCTCN2018115044-appb-000144
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000145
步骤1：化合物WX034-1的合成
将粗品WX024-1(100.00mg)，甲胺(80.00mg,643.92μmol)，三乙胺(129.94mg,1.28mmol)，2-羟基吡啶N-氧化物(42.00mg,378.04μmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙醛盐酸盐(62.00mg,323.42μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，在50℃下搅拌反应16个小时。反应完毕后，用水(50mL)洗涤并用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相浓缩得到目标化合物WX034-1，直接用于下一步。MS-ESI m/z:323.8[M+H] +，325.8[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX034-2的合成
将WX034-1(100.00mg,289.76μmol)，BB-5(142.00mg,290.17μmol)、醋酸钾(114.00mg,1.16mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(21.00mg,28.70μmol)的二氧六环(4.0mL)和水(0.8mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌60分钟。反应完毕，将反应液浓缩旋干。柱层析(MeOH:DCM＝0％～8％)分离纯化，得到目标化合物WX034-2。
步骤3：化合物WX034和WX035的合成
WX034-2经过SFC分离(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)得到对映异构体WX034(Rt＝3.665min)和WX035(Rt＝3.986min)。WX034: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.45(s,1H)8.09(br d,J＝8.53Hz,2H)7.69-7.87(m,3H)5.97(br d,J＝4.27Hz,1H)4.14(br dd,J＝12.92,4.39Hz,1H)3.92-4.04(m,1H)3.04(br s,1H)2.98-3.12(m,1H)2.55-2.71(m,6H)2.29-2.49(m,6H)1.24(br d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:527.0[M+H] +。WX035: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.44(s,1H)8.08(br d,J＝15.06Hz,2H)7.70-7.87(m,3H)6.03(br s,1H)4.15(br dd,J＝13.18,4.39Hz,1H)3.92-4.06(m,1H)2.97-3.14(m,1H)2.53-2.71(m,5H)2.53-2.71(m,1H)2.29-2.48(m,5H)2.39(br s,1H)1.24(br d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:527.0[M+H] +。
实施例24：WX036、WX037
Figure PCTCN2018115044-appb-000146
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000147
Figure PCTCN2018115044-appb-000148
步骤1：化合物WX036-2的合成
在预先干燥过的100mL反应瓶中加入WX036-1(5g,35.17mmol,4.35mL,)溶解在MeOH(150mL)中，加入醋酸铵(27.11g,351.73mmol)，氰基硼氢化钠(22.10g,351.73mmol)。反应在70℃并搅拌2小时。反应完成后，向反应体系中加入1N HCl调节PH至3，加入100mL乙酸乙酯稀释，分液后收集水相，有机相丢弃。水相用饱和Na 2CO 3调节PH至11,用乙酸乙酯萃取(50mL×5)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到WX036-2。
步骤2：化合物WX036-4的合成
在预先干燥过100mL反应瓶中加入WX036-2(4g,19.56mmol)，WX036-3(4.65g,21.51mmol)溶解在DCM(50mL)中，加入HATU(11.15g,29.33mmol)，最后在0℃加入DIEA(5.05g,39.11mmol,6.81mL)，反应在20℃并搅拌16小时。反应完成后，向反应体系中加入100mL水/50mL二氯甲烷稀释，分液后收集有机相，水相用二氯甲烷萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，用二氯甲烷(80ml)/甲醇(10mL)/甲基叔丁基醚50ml打浆，过滤收集滤饼，得到目标化合物WX036-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.75(dd,J＝1.4,4.5Hz,1H),8.48(dd,J＝1.4,8.4Hz,1H),8.35(d,J＝2.4Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.39(d,J＝2.3Hz,2H),7.28(br d,J＝2.3Hz,1H),6.68(d,J＝8.9Hz,1H),6.57(d,J＝8.7Hz,2H),6.03(br d,J＝6.1Hz,2H),5.77(br s,2H),5.50(br s,3H),4.51(quin,J＝7.6Hz,2H),3.72(s, 6H),2.81(s,2H),2.72(q,J＝8.1Hz,2H),2.33-2.20(m,2H),2.14-1.92(m,4H),1.90-1.75(m,5H),1.70-1.54(m,9H),1.52-1.39(m,3H)。
步骤3：化合物WX036-5的合成
在预先干燥过的250mL单口瓶中加入WX036-4(3.6g,10.55mmol)，溶于甲酸(33.99g,738.57mmol,27.86mL)中。反应在100℃并搅拌16小时。反应完成后，将甲酸旋出，用100mL水/100mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝1:0至100:1)纯化，得到目标化合物WX036-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.43(br s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.97(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),5.18(q,J＝8.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.57(q,J＝8.8Hz,1H),2.45-2.27(m,3H),2.23-2.11(m,1H),2.07-1.95(m,1H),1.95-1.84(m,1H)。
步骤4：化合物WX036-6的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX036-5(800mg,2.28mmol)，溶于甲胺的甲醇溶液(30mL)中。将该反应在20℃并搅拌16小时。反应完成后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝1:0至20:1)纯化，得到目标化合物WX036-6。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.11(s,1H),7.84(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.90(br s,1H),4.95(q,J＝8.2Hz,1H),3.38(q,J＝8.3Hz,1H),2.80(d,J＝4.9Hz,3H),2.41-2.28(m,1H),2.28-2.04(m,4H),2.03-1.88(m,3H)。
步骤5：化合物WX036-7的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX036-6(270mg,770.97μmol)，BB-3(409.56mg,925.16μmol)和醋酸甲(226.99mg,2.31mmol)，随后加入二氧六环(5mL)和水(0.5mL)。置换氮气接着加入Pd(dppf)Cl 2(56.41mg,77.10μmol)，再次置换氮气。反应在90℃并搅拌12小时。反应完成后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，经制备高效液相色谱分离纯化(方法：色谱柱:Nano-micro Kromasil C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:35％-55％,10min)，得到WX036-7。
步骤6：化合物WX036和WX037的合成
WX036-7(0.5g,853.19μmol)SFC拆分，方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:34％-34％,4min。得到一对对映异构体WX036(保留时间为1.10min)和WX037(保留时间为2.36min)。WX036： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.16-8.07(m,3H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.89-7.81(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.55(s,1H),7.28-7.24(m,1H),7.18-7.05(m,1H),5.91(br s,1H),4.99(q,J＝8.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.40(br d,J＝7.7Hz,1H),2.80(d,J＝4.2Hz,3H),2.39-2.30(m,1H),2.24(br s, 2H),2.16-2.05(m,1H),2.03-1.92(m,2H)。ESI,m/z＝586.1[M+1]。WX037：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.06(m,3H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.89-7.80(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.55(s,1H),7.28-7.23(m,1H),7.17-7.04(m,1H),5.91(br d,J＝4.0Hz,1H),4.98(q,J＝8.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.39(q,J＝8.3Hz,1H),2.80(d,J＝4.9Hz,3H),2.40-2.30(m,1H),2.29-2.18(m,2H),2.16-2.05(m,1H),2.02-1.91(m,2H)。ESI,m/z＝586.1[M+1]。
实施例25：WX038、WX039
Figure PCTCN2018115044-appb-000149
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000150
步骤1：化合物WX038-1的合成
将WX034-2(260.00mg,525.42μmol)，BB-8(300.00mg，446.06μmol)、醋酸钾(206.00mg,2.10mmol)和[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38.00mg,51.93μmol)的二氧六环(10mL)和水(2mL)的悬浮液用氮气置换三次，然后在氮气保护下，反应液加热到100℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液浓缩旋干。用水(100mL)打浆洗粗品，然后二氯甲烷(100mL)萃取。有机相旋干，通过高效液相色谱法(色谱柱:：Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:19％-39％,8min)进行分离，得到目标化合物WX038-1。
步骤2：化合物WX038和WX039的合成
WX038-1经过SFC分离(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)得到对映异构体WX038(Rt＝4.003min)和WX039(Rt＝4.411min)。WX038: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.74(s,1H)8.20-8.39(m,2H)8.11(dd,J＝8.53,2.01Hz,1H)8.03(dd,J＝8.91,5.90Hz,1H)7.95 (br d,J＝4.77Hz,1H)7.73-7.88(m,3H)7.35-7.50(m,1H)3.94-4.19(m,2H)2.84-2.96(m,1H)2.54(br s,3H)2.43(s,3H)1.14(d,J＝7.03Hz,3H)，MS-ESI m/z:544.0[M+H] +。WX039: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.74(s,1H)8.22-8.36(m,2H)8.11(dd,J＝8.41,1.88Hz,1H)8.03(dd,J＝8.78,6.02Hz,1H)7.94(br d,J＝4.52Hz,1H)7.72-7.87(m,3H)7.43(td,J＝8.34,2.38Hz,1H)3.90-4.22(m,2H)2.83-3.01(m,1H)2.54(br s,3H)2.43(s,3H)1.11-1.17(m,3H)，MS-ESI m/z:544.0[M+H] +。
实施例26：WX040
Figure PCTCN2018115044-appb-000151
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000152
步骤1:化合物WX040-3的合成
将化合物WX040-1(5.00g,32.14mmol)、碳酸氢钠(172.80g,80.00mL)溶解在二氧六环(120.00mL)中，在氮氛下加入WX040-2(21.04g,96.42mmol,22.15mL)，并在25℃下搅拌14小时。将反应液过滤，取滤液旋蒸浓缩，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，取有机相旋蒸浓缩。得到WX040-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝5.49(s,1H),4.35(s,1H),3.85-3.94(m,2H),3.75(s,3H),2.72-2.73(m,1H),1.42(s,9H)。
步骤2:化合物WX040-4的合成
将化合物WX040-3(7.00g,31.93mmol)溶解在乙腈(120.00mL)中，0℃在氮氛下加入4-二甲氨基吡啶(780.18mg,6.39mmol)和WX040-2(34.84g,159.65mmol,36.68mL)，并在25℃下搅拌15分钟。然后在60℃下反应12小时。将反应液浓缩。利用硅胶板层析进行分离(石油醚:乙酸乙酯＝7:1)，得到WX040-4。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.32(s,1H),5.62(s,1H),3.77(s,3H),1.44(s,18H)。
步骤3:化合物WX040-5的合成
将化合物WX040-4(6.55g,21.74mmol)，BB-1(4.89g,21.74mmol)，碳酸铯(2.12g,6.52mmol)溶解在乙腈 (100.00mL)中，并在90℃下搅拌12小时。将反应液过滤，取滤液部分，旋蒸浓缩。利用硅胶柱分离进行纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)，得到WX040-5。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.28(s,1H),8.21-8.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.97-8.00(dd,J＝8.8,1H),7.63-7.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.35-5.39(m,1H),4.51-4.60(m,1H),3.73(s,3H),1.26(s,18H)。
步骤4:化合物WX040-6的合成
将化合物WX040-5(2.00g,3.80mmol)溶解在盐酸乙醇(4M,30.00mL)中，并在20℃下搅拌4小时。搅拌过程中有沉淀析出。将反应液过滤，收集滤饼得到WX040-6。
步骤5:化合物WX040-7的合成
在0℃下向甲醇(5.00mL)中通入氨气至饱和，制成氨气/甲醇溶液，置于0℃的闷罐中。将化合物WX040-6(100.00mg,275.78μmol)溶解在甲醇(1.00mL)中，在氮氛0℃加入到氨气/甲醇溶液中，做好密封后在60℃条件下反应12小时。反应液静置过夜，有无色晶体析出。过滤反应液，收集滤饼得到WX040-7。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31(s,1H),8.23-8.24(d,J＝2Hz,1H),7.97-7.99(m,1H),7.63-7.65(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.17(s,1H),4.26-4.31(m,1H),3.77-3.83(m,1H),3.17(s,2H)。
步骤6:化合物WX040的合成
将化合物WX040-7(80.00mg,257.13μmol)，化合物BB-3(113.83mg,257.13μmol)，醋酸钾(100.94mg,1.03mmol)，二茂铁氯化钯(37.63mg,51.43μmol)溶解在二氧六环(8.00mL)与水(1mL)中，将反应液在氮气保护下，在80℃下搅拌12小时。将反应液浓缩，用水(20mL)打浆，取滤饼，加入N,N二甲基甲酰胺(7mL)和废水处理剂溶液(5mL)，静置过夜。过滤，取滤液旋干。经制备HPLC分离得到目标化合物WX040。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31(s,1H),8.26(s,1H),8.24-8.25(d,J＝2Hz,1H),8.06-8.08(m,1H),7.95-7.99(m,1H),7.87(s,1H),7.75-7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.69-7.71(m,2H),7.36-7.37(m,2H),4.31-4.35(m,1H),3.97-4.01(m,1H),3.73-3.76(m,1H),3.71(s,3H)。
实施例27：WX041
Figure PCTCN2018115044-appb-000153
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000154
步骤1：化合物WX041-2的合成。
于40mL反应瓶中，向BB-1(2.00g,8.89mmol)和碳酸钾(2.46g,17.78mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20.00mL)溶液中，加入WX041-1(1.91g,10.67mmol)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，25℃搅拌12小时。反应完成后，向反应液中，加入水(15mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到WX041-2。
步骤2：化合物WX041-3的合成。
于250mL三口瓶中，-78℃下，向WX041-2(1g,3.09mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，缓慢鼓入臭氧至溶液刚好变蓝。立刻鼓入氮气至溶液为无色，再加入二甲硫醚(961.41mg,15.47mmol,1.14mL)。加料完毕后，反应液自然升温至25℃，并搅拌1小时。反应液直接旋干，经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到WX041-3， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.97-7.83(m,2H),7.63(d,J＝8.8Hz,1H),5.24(s,2H),3.97(s,3H),2.77-2.73(m,1H)。
步骤3：化合物WX041-4的合成。
于40mL反应瓶中，向WX041-3(630mg,1.84mmol)的二氯甲烷(1.00mL)溶液中，加入二乙胺基三氟化硫(1.48g,9.18mmol,1.21mL)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，25℃下搅拌12小时。反应完成后，将反应液缓慢倾倒入冰水混合物(20mL)，再用二氯甲烷(20mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化,得到WX041-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(s,1H),7.87(dd,J＝2.0,8.7Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),4.62(t,J＝13.0Hz,2H),3.90(s,3H)。
步骤4：化合物WX041-5的合成。
于40mL反应瓶中，向WX041-4(140mg,403.33μmol)的甲醇(1mL)溶液中，加入氨的甲醇溶液(7M,1.15mL)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，25℃下搅拌12小时。反应液直接浓缩得到粗品。粗品用甲基叔丁基醚(5mL)洗涤一次,得到WX041-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.44(d,J＝2.2Hz,1H),8.08(s,1H),7.89-7.85(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),4.72(t,J＝14.6Hz,2H)。
步骤5：化合物WX041的合成。
于40mL反应瓶中，向BB-3(60mg,135.53μmol)和WX041-5(45.01mg,135.53μmol)的1,4-二氧六环:水＝10:1(1mL)溶液中，加入碳酸氢钠(34.16mg,406.60μmol,15.81μL)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(9.92mg,13.55μmol)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，80℃搅拌5小时。反应液冷却至室温，加入水(5mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(10mL*3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化后，再经制备HPLC(HPLC_ET12919-102-P1A2,色谱柱:Luna C18100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:40％-60％,10min)纯化,得到WX041。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.45-8.21(m,3H),8.15-7.98(m,3H),7.82(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(br d,J＝8.2Hz,1H),7.25(br t,J＝7.8Hz,1H),3.89(d,J＝1.0Hz,3H)。
实施例28：WX042、WX043
Figure PCTCN2018115044-appb-000155
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000156
步骤1:化合物WX042-1的合成
将化合物WX024-1(0.2g,610.68μmol)，二甲胺醇溶液(445.00mg,3.26mmol,0.5mL)，碳化二亚胺(0.12g,625.97μmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(0.07g,630.07μmol)，三乙胺(363.50mg,3.59mmol,0.5mL)溶解在 二氯甲烷(6mL)中，并在50℃下搅拌16小时。将反应液用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物WX042-1。
步骤2:化合物WX042-2的合成
将化合物WX042-1(0.15g,337.52μmol)，化合物BB-5(180.00mg,367.83μmol)，醋酸钾(132.50mg,1.35mmol)，二茂铁氯化钯(49.39mg,67.50μmol)溶解在二氧六环(10mL)与水(2mL)中，将反应液在氮气保护下，在105℃下搅拌2小时。将反应液用水(30mL)稀释，再用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相，经制备HPLC(Kromasil 150*25mm*10μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:13％-23％,8min)分离得到目标化合物WX042-2。
步骤3:化合物WX042和WX043的合成
化合物WX042-2经过超临界流体色谱(分离条件[色谱柱:OD-3(100mm*4.6mm,3μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％,8min])分离，可以得到对映异构体WX042: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.11(d,J＝6.78Hz,3H)2.17-2.28(m,3H)2.33(s,3H)2.58(s,3H)2.78(s,3H)2.93(s,3H)3.48-3.57(m,1H)3.98-4.12(m,2H)7.66-7.80(m,2H)7.95(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)8.16-8.31(m,1H)8.16-8.31(m,1H)8.58(d,J＝2.26Hz,1H)和WX043: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 1.11(d,J＝6.78Hz,3H)2.17-2.28(m,3H)2.33(s,3H)2.58(s,3H)2.78(s,3H)2.93(s,3H)3.48-3.57(m,1H)3.98-4.12(m,2H)7.66-7.80(m,2H)7.95(dd,J＝8.53,2.26Hz,1H)8.16-8.31(m,1H)8.16-8.31(m,1H)8.58(d,J＝2.26Hz,1H)。保留时间分别为4.001min，4.960min，比例为1:1。
实施例29：WX044、WX045
Figure PCTCN2018115044-appb-000157
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000158
步骤1：化合物WX044-1的合成
于反应瓶中中，向WX041-3(1.35g,3.93mmol)的二氯甲烷(13.5mL)溶液中加入醋酸硼氢化钠(1.67g,7.87mmol)。加料完毕后，反应液25度搅拌12小时。反应液中加入水(10mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到WX044-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.08-7.99(m,1H),7.86-7.78(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,1H),4.86-4.69(m,1H),4.65-4.53(m,1H),4.51-4.38(m,1H),4.19(dd,J＝6.4,13.8Hz,1H),4.05-3.91(m,1H),3.87(s,3H)。
步骤2：化合物WX044-2的合成
于反应瓶中，向WX044-1(300mg,917.07μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入甲胺(2M,9.17mL)的四氢呋喃溶液。加料完毕后，反应液于氮气保护下，25℃下搅拌12小时。反应液直接浓缩得到WX044-2，直接投入下一步反应。
步骤3：化合物WX044-3的合成
于反应瓶中，向BB-3(200mg,451.78μmol)和WX044-2(147.35mg,451.78μmol)的1,4-二氧六环:水＝10:1(3mL)溶液中，加入碳酸氢钠(113.86mg,1.36mmol,52.71μL)和1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(33.06mg,45.18μmol)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，100度搅拌8小时。反应液冷却至室温，加入水(5mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到目标化合物WX044-3。
步骤4：化合物WX044和WX045的合成。
WX044-3经SFC(色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:40％-40％)纯化，拆分得到对映异构体，再分别经prep-HPLC(min色谱柱:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:30％-60％,10min)纯化，得到WX044，保留时间为1.22分钟， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.36-8.21(m,3H),8.10(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),8.04-7.97(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,8.4Hz, 1H),7.26-7.20(m,1H),4.68(dd,J＝4.0,13.7Hz,1H),4.45(dd,J＝3.9,8.3Hz,1H),3.98(dd,J＝8.4,13.7Hz,1H),3.86(s,3H),2.78(s,3H)和WX045，保留时间为2.61分钟， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.38-8.26(m,2H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),8.05-7.95(m,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.29-7.19(m,1H),4.68(dd,J＝3.7,13.7Hz,1H),4.45(dd,J＝3.8,8.4Hz,1H),3.98(dd,J＝8.4,13.8Hz,1H),3.86(s,3H),2.78(s,3H)。
实施例30：WX046、WX047
Figure PCTCN2018115044-appb-000159
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000160
步骤1：化合物WX046-1的合成。
于40mL反应瓶中，向WX044-1(300mg,917.07μmol)和氧化银(2.13g,9.17mmol)的乙腈(10mL)溶液中，加入碘甲烷(1.30g,9.17mmol,570.91μL)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，80度下搅拌12小时。反应液过滤得到母液。该母液用二氯甲烷(50mL)稀释，再用水(10mL)洗涤一次。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到WX046-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.83(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),4.55(dd,J＝3.4,13.8Hz,1H),4.16(dd,J＝3.4,8.2Hz,1H),3.99(dd,J＝8.0,13.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.39(s,3H)。
步骤2：化合物WX046-2的合成。
于40mL反应瓶中，向WX046-1(100mg,293.12μmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，加入甲胺(2M,2.93mL)的甲醇溶液(7M,1.15mL)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，25度下搅拌12小时。反应液直接浓缩得到WX046-2，直接用于下一步的反应。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(br s,1H),4.81-4.62(m,1H),4.10-3.97(m,2H),3.46(s,3H),2.88-2.81(m,2H),2.89-2.80(m,1H)。
步骤3：化合物WX046-3的合成。
于反应瓶中，向WX046-2(125mg,282.36μmol)和BB-3(96.05mg,282.36μmol)的1,4-二氧六环:水＝10:1(1mL)溶液中，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(20.66mg,28.24μmol)和碳酸氢钠(47.44mg,564.72μmol,21.96μL)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，100度搅拌8小时。反应液冷却至室温，加入水(5mL)萃灭反应，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，经制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到目标化合物WX046-3。
步骤4：化合物WX046和WX047的合成。
WX046-3经SFC(色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:30％-30％)纯化，拆分得到对映异构体。再分别经prep-HPLC(色谱柱:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:35％-60％,10min)纯化，得到WX046，保留时间为3.31分钟， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.38-8.19(m,3H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.94(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.46(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),4.55(dd,J＝4.2,13.9Hz,1H),4.20-4.13(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.86(s,3H),3.39(s,3H),2.77(s,3H)和WX047，保留时间为3.65分钟， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.35-8.19(m,3H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.28-7.17(m,1H),4.55(dd,J＝4.2,13.7Hz,1H),4.20-4.12(m,1H),4.11-4.04(m,1H),3.87(s,3H),3.39(s,3H),2.77(s,3H)。
实施例31：WX048、WX049
Figure PCTCN2018115044-appb-000161
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000162
步骤1:化合物WX048-1的合成
将化合物WX024-1(0.5g,1.53mmol)，异丙胺(859.99mg,14.55mmol,1.25mL)，碳化二亚胺(300.00mg,1.56mmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(175.00mg,1.58mmol)，三乙胺(908.75mg,8.98mmol,1.25mL)溶解在二氯甲烷(20.00mL)中，并在50℃下搅拌16小时。将反应液用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物WX048-1。
步骤2:化合物WX048-2的合成
将化合物WX048-1(0.5g,996.80μmol)，化合物BB-5(0.52g,1.06mmol)，醋酸钾(0.4g,4.08mmol)，二茂铁氯化钯(0.15g,205.00μmol)溶解在二氧六环(10.00mL)与水(2mL)中，将反应液在氮气保护下，在105℃下搅拌2小时。将反应液用水(30mL)稀释，再用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相，经制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50mm 10μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:22％-32％,8min)分离得到目标化合物WX048-2。
步骤3:化合物WX048和WX049的合成
化合物WX048-2经过超临界流体色谱(分离条件OD-3(100mm*4.6mm,3μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％,8min)分离，可以得到对映异构体WX048: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 0.75(d,J＝6.53Hz,3H)0.94(d,J＝6.53Hz,3H)1.06-1.16(m,1H)1.12(br d,J＝6.78Hz,2H)2.14-2.39(m,6H)2.48-2.70(m,3H)2.74-2.93(m,1H)3.71-3.94(m,2H)4.15(br dd,J＝13.18,4.64Hz,1H)7.64-7.78(m,2H)7.83(br d,J＝7.53Hz,1H)7.94(br dd,J＝8.41,1.88Hz,1H)8.08(s,1H)8.26(d,J＝1.76Hz,1H)8.47-8.68(m,1H)和WX049: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 0.73(d,J＝6.53Hz,3H)0.91(d,J＝6.78Hz,3H)1.10(d,J＝6.78Hz,3H)2.19(s,3H)2.30(s,3H)2.56(s,3H)2.71-2.90(m,1H)3.66-3.91(m,2H)4.12(br dd,J＝13.30,4.77Hz,1H)7.55-7.71(m,1H)7.55-7.71(m,1H)7.76-7.84(m,1H)7.89(dd,J＝8.28,2.01Hz,1H)8.05(s,1H)8.20(d,J＝1.76Hz,1H)8.54(d,J＝1.76Hz,1H)。保留时间分别为3.471min，3.593min，比例为1:1。
实施例32：WX050、WX051
Figure PCTCN2018115044-appb-000163
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000164
步骤1：化合物WX050-3的合成
将WX050-1(1.6g,12.11mmol)溶解于二氯甲烷(20.00mL)，再加入三乙胺(2.45g,24.21mmol,3.37mL)和WX050-2(2.77g,14.53mmol)，混合溶液在25℃下搅拌10小时，TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示反应完毕。将反应液旋干，通过硅胶柱进行分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1～3:1)，得到目标化合物WX050-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ:7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.33(d,J＝8Hz,2H),4.01-4.08(m,1H),3.60(s,3H),2.41-2.44(m,3H),2.40-2.41(m,1H),1.88-1.93(m,2H),1.18(d,J＝7.2Hz,2H)。
步骤2：化合物WX050-4的合成
将BB-1(0.1g,444.36μmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(10.00mL)，向其中加入碳酸铯(217.17mg,666.54μmol)和WX050-3(190.86mg,666.54μmol,208.66μL)，反应液在60℃下搅拌3小时，反应完毕，向反应液中加入水(10.00mL)，用乙酸乙酯(10.00mL)萃取三次，有机相用水(10.00mL)洗涤三次，用饱和食盐水(10.00mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋干有机相，得到目标化合物WX050-4。
步骤3：化合物WX050-5的合成
将WX050-4(0.11g,324.31μmol)溶解于甲醇(3.00mL)和水(1.00mL)，向其中加入一水合氢氧化锂(27.22mg,648.61μmol)，反应液在25℃下搅拌5小时，反应完毕，将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用乙酸乙酯(5.00mL)洗涤，水相用盐酸(1M)调节pH至5，用乙酸乙酯(5.00mL)萃取三次，有机相用饱和食盐水(10.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX050-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.42(d,J＝2.3Hz,1H),8.22(s,1H),7.80(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),4.12(br t,J＝7.0Hz,2H),2.53-2.73(m,2H),1.66-1.82(m,1H),1.24(br d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物WX050-6的合成
将WX050-5(0.1g,307.54μmol)溶解于N,N’-二甲基甲酰胺(3.00mL)，向其中加入甲胺盐酸盐(31.15mg,461.32μmol)，四甲基脲六氟磷酸酯(175.41mg,461.32μmol)和二异丙基乙基胺(158.99mg,1.23mmol,214.27μL)，反应液在氮气保护下25℃搅拌5小时，反应完毕，向反应液中加入水(10.00mL)，用乙酸乙酯(10.00mL)萃取三次，有机相用水(10.00mL)洗涤三次，用饱和食盐水(10.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干有机相，得到目标化合物WX050-6。
步骤5：化合物WX050-7的合成
将WX050-6(0.09g,266.12μmol)溶解于二氧六环(5.00mL)，向其中加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(38.94mg,53.22μmol)，BB-3(141.37mg,319.34μmol)和醋酸钾(104.47mg,1.06mmol)，反应液在氮气保护100℃下搅拌3小时，反应完毕，将反应液旋干，并通过制备HPLC(甲酸体系)进行分离，得到目标化合物WX050-7。
步骤6：化合物WX050和WX051的合成
WX050-7经SFC分离纯化(色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm),洗脱条件:0.1％NH 3H 2O EtOH,B％:55％-55％；流速:80mL/min)，得到目标化合物WX050(Rt＝0.740min)和WX051(Rt＝1.656min)。WX050: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.10-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.88(m,1H),7.78-7.82(m,1H),7.54(s,1H),7.28(br d,J＝2.5Hz,1H),7.08-7.15(m,1H),6.11(br s,1H),4.12-4.32(m,1H),3.98-4.00(m,3H),3.95(s,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.28-2.39(m,1H),2.13-2.26(m,1H),1.89(br dd,J＝13.7,3.9Hz,1H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。WX051: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.10-8.14(m,1H),8.08(s,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.89(m,1H),7.77-7.83(m,1H),7.54(s,1H),7.28(d,J＝2.5Hz,1H),7.07-7.18(m,1H),6.11(br s,1H),4.16-4.28(m,1H),3.98-4.00(m,3H),3.95(s,1H),2.86(d,J＝4.8Hz,3H),2.28-2.38(m,1H),2.11-2.26(m,1H),1.89(br dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例33：WX052、WX053
Figure PCTCN2018115044-appb-000165
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000166
步骤1:化合物WX052-1的合成
将化合物WX024-1(0.5g,1.53mmol)，四氢吡咯(127.80mg,1.80mmol,150.00μL)，四甲基脲六氟磷酸酯(600.00mg,1.58mmol)，三乙胺(727.00mg,7.18mmol,1.00mL)溶解在二氯甲烷(20mL)中，并在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液用水(30mL)稀释，并用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物WX052-1。
步骤2:化合物WX052-2的合成
将化合物WX052-1(0.9g,1.29mmol)，化合物BB-5(702.13mg,1.37mmol)，醋酸钾(0.51g,5.19mmol)，二茂铁氯化钯(0.19g,259.46μmol)溶解在二氧六环(25mL)与水(5mL)中，将反应液在氮气保护下，在105℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液用水(30mL)稀释，再用二氯甲烷(30mL×2)进行萃取，旋干有机相，经制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50 10u；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:17％-27％,8min)分离得到目标化合物WX052-2。
步骤3:化合物WX052和WX053的合成
化合物WX052-2经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:Phenomenex Gemini C18 250*50mm10μ；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:17％-27％,8min)分离，可以得到对映异构体WX052和WX053，保留时间分别为4.252min，4.909min，比例为1:1。WX052: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ:1.13(d,J＝7.03Hz,3H)1.56-1.84(m,4H)2.21(s,3H)2.32(s,3H)2.58(s,3H)3.21-3.44(m,5H)3.95-4.13(m,2H)7.61-7.74(m,2H)7.93(br d,J＝8.53Hz,1H)8.11-8.24(m,2H)8.57(s,1H)和WX053: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ:1.12(d,J＝6.78Hz,3H)1.58-1.83(m,4H)2.22(s,3H)2.32(s,3H)2.58(s,3H)3.22-3.43(m,5H)3.94-4.14(m,2H)7.62-7.76(m,2H)7.92(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H)8.13-8.25(m,2H)8.56(s,1H)。
实施例34：WX054、WX055
Figure PCTCN2018115044-appb-000167
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000168
步骤1:化合物WX054-2的合成
将化合物WX024-1(0.2g,642.82μmol)，WX054-1(82.40mg,1.44mmol,0.1mL)，碳化二亚胺(0.123g,641.62μmol)，2-羟基吡啶-N-氧化物(0.084g,756.08μmol)，三乙胺(260.27mg,2.57mmol,0.358mL)溶解在二氯甲烷(10.00mL)中，并在50℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，并用二氯甲烷(50mL)进行萃取，旋干有机相得到目标化合物WX054-2。
步骤2:化合物WX054-3的合成
将化合物WX054-2(0.2g,547.04μmol)，化合物BB-8(0.188g,545.63μmol)，醋酸钾(0.215g,2.19mmol)，二茂铁氯化钯(0.04g,54.67μmol)溶解在二氧六环(5.00mL)与水(1mL)中，将反应液在氮气保护下，在100℃下搅拌1小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，再用二氯甲烷(50mL)进行萃取，旋干有机相。TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)显示有一个新点生成。经过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝1:0-10:1)分离，得到目标化合物WX054-3。
步骤3:化合物WX054和WX055的合成
化合物WX054-3经过超临界流体色谱(分离条件[色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:35％-35％])分离，可以得到对映异构体WX054和WX055，保留时间分别为4.179min，4.465min，比例为1:1。WX054: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(s,1H),7.75-7.87(m,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(dd, J＝8.0,2.5Hz,1H),6.97-7.09(m,1H),4.02(dd,J＝13.3,4.8Hz,1H),3.80(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),2.64-2.79(m,1H),2.33(tt,J＝7.3,3.7Hz,1H),2.26(s,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.35-0.44(m,2H),-0.03-0.09(m,2H)和WX055: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.76-7.88(m,2H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.98-7.07(m,1H),4.02(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),3.80(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),2.68-2.78(m,1H),2.29-2.42(m,1H),2.26(s,3H),1.01(d,J＝7.0Hz,3H),0.39(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),-0.04-0.10(m,2H)。
实施例35：WX056、WX057
Figure PCTCN2018115044-appb-000169
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000170
步骤1：化合物WX056-2的合成
在预先干燥过的40mL烧瓶中加入WX056-1(168.09mg,1.93mmol,224.72μL),WX024-1(200mg,642.82μmol)并用DCM(2mL)溶解。随后加入对2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(366.63mg,964.22μmol)和二异丙基乙胺(166.16mg,1.29mmol,223.93μL)。该反应在20℃并搅拌16小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，再通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，纯化得到WX056-2。
步骤2：化合物WX056-3的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX056-2(209.54mg,473.34μmol)，BB-3(180mg,473.34μmol)，随后加入溶剂1,4-二氧六环(3mL)和H 2O(0.3mL)溶解，接着加入醋酸钾(139.36mg,1.42mmol)。置换氮气，加入〔1,1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(34.63mg,47.33μmol)置换氮气。反应在90℃并搅拌16 小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，再用制备HPLC纯化。方法为：色谱柱:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:40％-65％,10min，得到目标化合物WX056-3。
步骤3：化合物WX056和WX057的合成
将WX056-3经过超临界流体色谱(中性)纯化(色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A:CO2,B:IPA(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝45％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)得到对映异构体WX056: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32(s,1H),8.21-8.08(m,3H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.80(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.51(br s,1H),7.18-7.06(m,1H),5.17(br d,J＝9.3Hz,1H),4.20(dd,J＝4.7,13.1Hz,1H),4.08-3.99(m,1H),3.98(s,3H),3.72(br d,J＝8.6Hz,1H),3.02-2.91(m,1H),1.49(br dd,J＝6.2,13.7Hz,1H),1.38-1.24(m,5H),1.15(tt,J＝7.4,14.5Hz,1H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.51(t,J＝7.4Hz,3H)，m/z＝616.2[M+1]，保留时间为3.05min。以及WX057: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32(s,1H),8.21-8.08(m,3H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.91-7.80(m,1H),7.80-7.73(m,1H),7.51(br s,1H),7.18-7.06(m,1H),5.17(br d,J＝9.3Hz,1H),4.20(dd,J＝4.7,13.1Hz,1H),4.08-3.99(m,1H),3.98(s,3H),3.72(br d,J＝8.6Hz,1H),3.02-2.91(m,1H),1.49(br dd,J＝6.2,13.7Hz,1H),1.38-1.24(m,5H),1.15(tt,J＝7.4,14.5Hz,1H),0.85(t,J＝7.4Hz,3H),0.51(t,J＝7.4Hz,3H)，m/z＝616.2[M+1]，保留时间为3.71min。WX056和WX057的比例约为1:1.
实施例36：WX058、WX059
Figure PCTCN2018115044-appb-000171
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000172
步骤1：化合物WX058-2的合成
在预先干燥过的40mL烧瓶中加入WX024-1(0.25g,803.52μmol)，WX058-1(238.78mg,2.41mmol,189.51μL)溶于二氯甲烷(3mL)中，随后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(458.28mg,1.21mmol)和二异丙基乙胺(207.69mg,1.61mmol,279.91μL)。反应在20℃并搅拌16小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。并通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化得到目标化合物WX058-2，直接用于下一步。
步骤2：化合物WX058-3的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX058-2(259.63mg,586.48μmol)，BB-3(230mg,586.48μmol)，随后加入溶剂1,4-二氧六环(3mL)和水(0.3mL)溶解，接着加入醋酸钾(172.67mg,1.76mmol)。置换氮气，加入〔1,1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(42.91mg,58.65μmol)再置换氮气。反应在90℃并搅拌16小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，再用制备HPLC(方法为：色谱柱:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:45％-65％,10min)纯化，得到目标化合物WX058-3。
步骤3：化合物WX058和WX059的合成
机分分离后将WX058-3经过超临界流体色谱(中性)纯化(方法为：色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)，可以得到对映异构体WX058(保留时间为2.99min)和WX059(保留时间为3.27min)。WX058: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(s,1H),8.17-8.10(m,2H),8.08(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.53(br s,1H),7.16-7.07(m,1H),5.92(br t,J＝6.5Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.98(s,3H),3.91(br dd,J＝8.5,15.5Hz,1H),3.85-3.73(m,1H),3.15-3.03(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H).MS,m/z＝628.1[M+1]。WX059: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(s,1H),8.17-8.10(m,2H),8.08(s,1H),7.98(d,J＝1.8Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.53(br s,1H),7.16-7.07(m,1H),5.92(br t,J＝6.5Hz,1H),4.23-4.13(m,1H),4.11-4.03(m,1H),3.98(s,3H),3.91(br dd,J＝8.5,15.5Hz,1H),3.85-3.73(m,1H),3.15-3.03(m,1H),1.33(d,J＝6.8Hz,3H).MS,m/z＝628.1[M+1]。
实施例37：WX060、WX061
Figure PCTCN2018115044-appb-000173
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000174
步骤1：化合物WX060-1的合成。
在预先干燥过40mL反应瓶中加入原料WX024-1(250mg,803.52μmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(458.28mg,1.21mmol)使其溶于溶剂二氯甲烷(3mL)，再加入原料乙胺(108.68mg,2.41mmol,157.73μL)，随后加入N,N-二异丙基乙胺(207.70mg,1.61mmol,279.92μL)，并在80℃下搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示：原料消失，并生成新产物。用10mL水淬灭反应，加入二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，在50℃下使用水泵减压浓缩后，通过(制备TLC,二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到目标化合物WX060-1， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.3Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),4.16(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),3.99(dd,J＝9.5,13.2Hz,1H),3.30-3.26(m,1H),3.22-3.17(m,2H),3.01(s,3H),2.81(s,4H)。
步骤2：化合物WX060-2的合成。
在预干燥过的40mL反应瓶中加入原料WX060-1(250mg,739.21μmol)，BB-3(327.25mg,739.21μmol)，醋酸钾(217.64mg,2.22mmol),使其溶于溶剂1,4-二氧六环(3mL)，水(0.3mL)，置换氮气，随后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(54.09mg,73.92μmol)，置换氮气，并在80℃下继续搅3小时。反应完成后，用10mL水淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，在50℃下使用水泵减压浓缩得到目标化合物WX060-2。
步骤3：化合物WX060和WX061的合成。
WX060-2经SFC(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μμ)；流动相:[A为CO2，B为IPA(0.1％NH 3H 2O)]；B％:45％-45％流速：70g/min:波长：220nm；柱温：40℃；系统背压：100bar)拆分得到对映异构体WX060(保留时间为3.08min), 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝7.78(s,1H),7.64(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),7.47-7.41(m,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),6.68(br t,J＝8.5Hz,1H),3.69(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),3.45(dd,J＝9.9,13.2Hz,1H),3.31(s,3H),2.60-2.47(m,2H),2.42(s,1H),0.68(d,J＝7.1Hz,3H),0.37(t,J＝7.3Hz,3H)。以及WX061(保留时间为3.31min), 1H NMR(400MHz, METHANOL-d4)δ＝8.33(s,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.10(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.46(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),4.29-4.23(m,1H),4.01(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.16-3.03(m,3H),2.98(s,2H),1.24(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H)。
实施例38：WX062、WX063
Figure PCTCN2018115044-appb-000175
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000176
步骤1：化合物WX062-4的合成
在预先干燥过的500mL的单口瓶中加入原料WX024-1(5g,16.07mmol)，原料甲胺(598.92mg,19.28mmol)和溶剂二氯甲烷(50mL)，随后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(12.27g,19.28mmol,11.47mL,50％纯度)，N,N-二异丙基乙胺(6.23g,48.21mmol,8.40mL)，并在25℃下继续搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)反应完成后，向反应体系中加水(50mL)淬灭该反应，再加二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于45℃水泵减压旋干，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至0:1)，纯化得到目标化合物WX062-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.40(br s,1H),8.11(s,1H),7.84(br d,J＝8.8Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),4.20-4.10(m,2H),4.02(dd,J＝9.5,13.2Hz,2H),2.95-2.89(m,1H),2.74(d,J＝4.8Hz,4H),2.73-2.72(m,1H),1.28(d,J＝7.0Hz,4H)。
步骤2：化合物WX062-3的合成
在预先干燥过的15mL反应瓶中加入原料WX062-1(525mg,1.03mmol)，原料WX062-2(261.46mg,1.03mmol)使其溶于溶剂1,4二氧六环(5mL)，随后加入醋酸钾(202.10mg,2.06mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(75.34mg,102.96μmol)，置换氮气，并在110℃下继续搅拌3小时。反应完成后，无后处理，得到目标化合物WX062-3，直接投入下一步反应中。
步骤3：化合物WX062-5的合成
在预先干燥过的15mL反应瓶中加入原料WX062-4(300mg,925.43μmol)，原料WX062-3(566.97mg,1.02mmol)使其溶于溶剂1,4-二氧六环(3mL)，水(0.3mL)，随后加入醋酸钾(181.65mg,1.85mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(67.71mg,92.54μmol)，置换氮气，并在90℃下继续搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应结束。向反应体系中加入水(10mL)，再加入二氯甲烷(10mL×3)萃取有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵下减压旋干，再通过(制备TLC,二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到目标化合物WX062-5。
步骤4：化合物WX062和WX063的合成。
WX062-5经SFC(色谱柱:ChiralcelOD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO 2，B：MeOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝45％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离得到对映异构体WX062(保留时间为1.460min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.19-8.14(m,2H),7.98(s,1H),7.82-7.74(m,2H),7.30(dd,J＝2.3,8.0Hz,1H),7.21-7.14(m,1H),5.80(br d,J＝4.4Hz,1H),4.91(br s,2H),4.20(dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),4.05-4.05(m,1H),4.06(dd,J＝9.6,13.4Hz,1H),2.98(br d,J＝9.3Hz,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),1.65(br s,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H)。以及WX063(保留时间为1.453min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.44(br s,1H),8.26(br s,1H),8.20-8.13(m,2H),7.98(s,1H),7.83-7.74(m,2H),7.30(br d,J＝8.3Hz,1H),7.17(br t,J＝7.2Hz,1H),5.79-5.79(m,1H),4.91(br s,2H),4.23-4.15(m,1H),4.11-4.10(m,1H),4.06-4.06(m,1H),4.11-3.99(m,1H),2.98(br d,J＝8.8Hz,1H),2.75(br d,J＝4.5Hz,3H),1.31(br d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例39：WX064、WX065
Figure PCTCN2018115044-appb-000177
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000178
步骤1：化合物WX064-1的合成
在预先干燥过的100mL单口瓶中加入BB-2(1.5g,4.42mmol)，BB-3(2.35g,5.31mmol)和碳酸钾(1.30g,13.27mmol)，随后加入1,4-二氧六环(15mL)和水(2mL)溶解，置换氮气，最后加入〔1,1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(323.59mg,442.24μmol)再次置换氮气。反应在90℃并搅拌16小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝30:1,1:1)，纯化得到WX064-1。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.01(m,3H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.47(s,1H),7.20-7.15(m,1H),7.10-7.00(m,1H),4.17-3.95(m,4H),3.91(s,3H),3.19-3.03(m,1H),1.25(d,J＝7.3Hz,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX064-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX064-1(1.30g,2.26mmol)，随后加入四氢呋喃(10mL)溶解，最后加入一水合氢氧化锂(271.30mg,6.78mmol)的水(10mL)溶液。反应在0℃并搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集收集水相，水相用1N盐酸调到PH＝3，用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到WX064-2。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.31(s,2H),8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),8.02-7.96(m,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(br d,J＝8.6Hz,1H),7.21(br t,J＝8.6Hz,1H),4.21-4.15(m,2H),3.85(s,3H),3.11(br d,J＝6.4Hz,1H),1.27(d,J＝7.3Hz,3H)。
步骤3：化合物WX064-4的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX064-2(146mg,266.93μmol)，原料WX064-3(24.06mg,320.32μmol,27.85μL)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(203.84mg,320.32μmol,190.50μL,50％纯度)，将上述体系降温至0℃，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺 (103.50mg,800.80μmol,139.48μL)，在将反应液置于25℃下搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完全。向反应液中加水(10mL)，再加入二氯甲烷(10mL×3)，萃取有机相。所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干。再通过(制备TLC,二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化得到目标化合物WX064-4。
步骤4：化合物WX064和WX065的合成。
WX064-4经SFC(色谱柱:Chiralcel OJ-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：MeOH；梯度:B％＝30％；流速:60g/min；波长:220nm；柱温:40度；背压:100bar)分离，得到对映异构体WX064(保留时间为1.846min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(s,1H),8.15-8.15(m,1H),8.15-8.11(m,2H),8.10(s,1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.79(m,1H),7.79-7.74(m,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),5.99(br s,1H),4.27-4.15(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.97(s,3H),3.46-3.37(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.26-3.19(m,1H),3.12(s,3H),3.02-2.93(m,1H),1.33-1.33(m,1H),1.29(d,J＝7.1Hz,2H),1.30-1.22(m,1H)。以及产品WX065(保留时间为2.85min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.34(br s,1H),8.12(br d,J＝13.2Hz,3H),7.99(s,1H),7.87-7.81(m,1H),7.81-7.74(m,1H),7.13(br s,1H),5.87(br s,1H),4.27-4.17(m,1H),4.04(s,1H),3.99(s,3H),3.40(br s,1H),3.35(br s,2H),3.24(br d,J＝9.3Hz,1H),3.13(s,3H),2.98(br s,1H),1.30(br d,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.23(m,1H),1.15(br s,1H)。
实施例40：WX066、WX067
Figure PCTCN2018115044-appb-000179
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000180
步骤1：化合物WX066-2的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX064-2(120mg,219.40μmol)，原料WX066-1(26.21mg,263.28μmol,HCl)和溶剂二氯甲烷(2mL)，随后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-2,4,6-三氧化物(167.54mg,263.28μmol,156.58μL,50％纯度)，将体系降温至0℃，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(113.42mg,877.59μmol,152.86μL)，在将反应液置于25℃下搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完成。向反应液中加入水(10mL)再加入二氯甲烷(10mL*3)萃取有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干并通过(二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，得到目标化合物
WX066-2。
步骤2：化合物WX066和WX067的合成。
WX066-2经SFC(色谱柱:Chiralcel OJ-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO 2，B：MeOH；梯度:B％＝35％；流速:60g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离，得到对映异构体WX066(保留时间为1.907min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.16-8.12(m,1H),8.11-8.09(m,2H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.15-7.07(m,1H),6.13(br t,J＝5.6Hz,1H),4.50-4.38(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.21(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.03(dd,J＝9.5,13.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.54(q,J＝5.1Hz,1H),3.47(q,J＝5.1Hz,1H),3.08-2.99(m,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)。以及WX067(保留时间为1.916min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.17-8.13(m,2H),8.10(s,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.86-7.82(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.54(s,1H),7.28(br s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.26(d,J＝2.4Hz,1H),7.16-7.10(m,1H),5.96(br s,1H),4.50-4.37(m,1H),4.37-4.25(m,1H),4.21(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.04(dd,J＝9.6,13.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.54(q,J＝5.1Hz,1H),3.50-3.44(m,1H),3.06-2.96(m,1H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例41：WX068、WX069
Figure PCTCN2018115044-appb-000181
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000182
步骤1：化合物WX068-2的合成
将BB-2(209.26mg,616.95μmol)溶解于二氧六环(5.00mL)和水(1.00mL)，向其中加入WX068-1(185.16mg,740.35μmol)，[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(100.77mg,123.39μmol)和醋酸钾(242.19mg,2.47mmol)，反应液在氮气保护下100℃搅拌3小时，反应完毕，将反应液旋干，化合物通过制备HPLC进行分离，得到目标化合物WX068-2。
步骤2：化合物WX068-4的合成
将WX068-2(0.49g,1.28mmol)溶解于吡啶(4.00mL)，向其中加入WX068-3(298.06mg,1.41mmol)，反应液在25℃下搅拌10小时，反应完毕，反应液旋干，得到目标化合物WX068-4。
步骤3：化合物WX068-5的合成
将WX068-4(0.5g,896.63μmol)溶解于甲胺溶液(2M,50mL)，反应液在80℃下搅拌10小时，反应完毕，将反应液旋干，化合物通过制备HPLC进行分离，得到目标化合物WX068-5。
步骤4：化合物WX068和WX069的合成
WX068-5经SFC分离纯化(分离条件：色谱柱：AD(250mm*30mm,10μm)，洗脱条件：0.1％NH 3H 2O EtOH，B％:55％-55％，流速:80mL/min)，得到对映异构体WX068(Rt＝0.732min)和WX069(Rt＝2.220min)。WX068： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.40(d,J＝2Hz,1H),8.22(d,J＝2Hz,1H),8.13(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.80-7.82(m,1H),7.14(m,1H),5.56(s,1H),4.17-4.21(m,1H),4.03-4.08(m,1H),3.97(s,3H),2.93-2.99(m,1H),2.76(s,3H),2.64(s,3H),1.29(d,J＝6.8Hz,1H)。WX069： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.14(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.71-7.76(m,1H),7.19(s,1H),6.93-7.17(m,1H),5.54(br d,J＝4.5Hz,1H),4.11(dd,J＝13.2,4.9Hz,1H),3.98(dd,J＝13.2,9.4Hz,1H),3.89(s,3H),2.84-2.94(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.56(s,3H),2.49(s,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例42：WX070、WX071
Figure PCTCN2018115044-appb-000183
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000184
步骤1：化合物WX070-2的合成
将化合物WX070-1(5.0g,21.64mmol)、嚬那醇醇硼酸酯(5.50g,21.64mmol)、醋酸钾(4.25g,43.28mmol)溶解在二氧六环(10mL)中，随后加入Pd(dppf)Cl2(353.45mg,432.81μmol)在氮气保护下加热至100℃搅拌5小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经层析柱分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝0％-5％)得到目标化合物WX070-2。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:9.03-8.74(m,1H),8.57-8.39(m,1H),3.17-2.97(m,2H),1.49-1.31(m,15H)。MS-ESI m/z:197.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX070-3的合成
将化合物WX070-2(0.5g,1.80mmol)、BB-2(610.53mg,1.80mmol)、醋酸钾(706.61mg,7.20mmol)溶解在二氧六环(2mL)以及水(0.2mL)中，随后加入Pd(dppf)Cl 2(153.34mg,187.77μmol)在氮气保护下加热至100℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂， 经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)得到目标化合物WX070-3。MS-ESI m/z:411.0[M+H] +,413.0[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX070-4的合成
将化合物WX070-3(0.5g,1.22mmol)溶解在甲醇(30mL)中，随后加入氯化铵(651.66mg,12.18mmol)以及锌粉(398.31mg,6.09mmol)，20℃搅拌2小时。反应完成后，过滤，收集母液并旋干有机溶剂，倒入水(50mL)中，用二氯甲烷(50mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX070-4，直接用于下一步。MS-ESI m/z:381.0[M+H] +,383.0[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX070-5的合成
将化合物WX070-4(300mg,788.56μmol)溶解在吡啶(3mL)中，0℃下加入2-氯-4-氟苯磺酰氯(270.94mg,1.18mmol)，20℃搅拌2小时。反应完成后，旋干有机溶剂，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)，再经高效液相制备柱分离得目标化合物WX070-5。MS-ESI m/z:573.1[M+H] +,575.1[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX070-6的合成
WX070-5(0.3g,523.53μmol)溶解在甲胺醇溶液(20mL)加热至80℃搅拌3小时。反应完成后，冷却至室温，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:15)，再经高效液相制备柱(水s Xbridge 150*25 5u；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:15％-45％,8min)分离得目标化合物WX070-6。
步骤6：化合物WX070、WX071的合成
化合物WX070-6经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:C2 250mm*30mm,10μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:55％-55％)分离，可以得到对映异构体WX070和WX071。保留时间分别为4.997min，7.676min，比例为1:1。WX070: 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:8.56(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.04-7.82(m,2H),7.80-7.59(m,2H),7.45(dd,J＝2.4,8.4Hz,1H),7.15(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.93(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),2.99-2.81(m,1H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.64-2.42(m,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H),1.04(t,J＝7.5Hz,3H)。MS-ESI m/z:558.1[M+H] +,560.1[M+H+2] +。WX071: 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:8.52(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),8.00-7.83(m,2H),7.75(d,J＝2.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.43(dd,J＝2.5,8.3Hz,1H),7.15(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),4.14(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),3.93(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.51(q,J＝7.0Hz,2H),2.93-2.84(m,1H),2.96-2.82(m,1H),2.76(q,J＝7.5Hz,2H),2.52(s,3H),1.18-1.11(m,3H),1.09-1.05(m,3H)。MS-ESI m/z:558.1[M+H] +,560.1[M+H+2] +。
实施例43：WX072、WX073
Figure PCTCN2018115044-appb-000185
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000186
步骤1：化合物WX072-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX064-2(150mg,274.25μmol)，随后加入二氯甲烷(5mL)溶解。接着在0℃加入WX072-1(40.11mg,548.49μmol,54.50μL)和三正丙基环磷酸酐(261.78mg,411.37μmol,244.65μL,50％纯度)，最后滴入二异丙基乙胺(70.89mg,548.49μmol,95.54μL)。反应在20℃并搅拌16小时。反应完成后，直接旋干，经制备HPLC方法(色谱柱:Luna C18 100*30 5μ；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:50％-80％,10min)分离，得到WX072-2。
步骤2：化合物WX072、WX073的合成
WX072-2经过超临界流体色谱(分离方法：色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO 2，B：IPA(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝42％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离得到对映异构体WX072(保留时间为2.97min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.19-7.08(m,1H),4.16(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.89(dd,J＝6.7,13.2Hz,1H),2.66(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),1.46(quind,J＝6.8,13.6Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),0.59(d,J＝6.7Hz,3H),0.54(d,J＝6.8Hz,3H)。MS,m/z＝602.2[M+1]。得到WX073(保留时间为3.28min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.21(d,J＝2.1Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),7.93-7.85(m,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.19-7.08(m,1H), 4.16(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.97-3.84(m,1H),3.05-2.94(m,1H),2.89(dd,J＝6.7,13.2Hz,1H),2.66(dd,J＝7.2,13.2Hz,1H),1.46(quind,J＝6.8,13.6Hz,1H),1.15(d,J＝7.0Hz,3H),0.59(d,J＝6.7Hz,3H),0.54(d,J＝6.8Hz,3H)。MS,m/z＝602.2[M+1]。异构体WX072和WX073的比例约为1:1。
实施例44：WX074、WX075
Figure PCTCN2018115044-appb-000187
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000188
步骤1：化合物WX074-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX074-1(39.01mg,548.50μmol,47.00μL)，随后加入二氯甲烷(5mL)溶解。接着加入WX064-2(150mg,274.25μmol)和三正丙基环磷酸酐(261.78mg,411.38μmol,244.65μL,50％纯度)，最后在0℃下，滴入二异丙基乙胺(70.89mg,548.50μmol,95.54μL)。反应在20℃并搅拌2小时。反应完成后，直接旋干，送制备HPLC(方法：色谱柱:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:45％-65％,10min)分离纯化，得到WX074-2。
步骤2：化合物WX074、WX075的合成
WX074-2经过超临界流体色谱(方法：色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：IPA(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝42％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离，得到对映异构体WX074(保留时间为3.21min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.25(d,J＝2.0Hz,1H), 8.12-8.03(m,2H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.47(s,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.09-6.98(m,1H),5.58(br d,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.18(m,1H),4.10(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),3.98-3.85(m,4H),2.91-2.67(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.77-1.62(m,1H),1.54-1.50(m,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。MS,m/z＝600.2[M+1]。以及WX075(保留时间为3.46min)。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.12-8.03(m,2H),8.01(s,1H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.80-7.74(m,1H),7.73-7.67(m,1H),7.47(s,1H),7.21(d,J＝2.5Hz,1H),7.09-6.98(m,1H),5.58(br d,J＝8.0Hz,1H),4.32-4.18(m,1H),4.10(dd,J＝5.0,13.2Hz,1H),3.98-3.85(m,4H),2.91-2.67(m,1H),2.30-2.16(m,1H),2.15-2.03(m,1H),1.77-1.62(m,1H),1.54-1.50(m,3H),1.20(d,J＝7.0Hz,3H)。MS,m/z＝600.2[M+1]。异构体WX074和WX075的比例约为1:1。
实施例45：WX076、WX077
Figure PCTCN2018115044-appb-000189
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000190
步骤1：化合物WX076-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX076-1(31.32mg,548.50μmol,38.01μL)，随后加入二氯甲烷(5mL)溶解。接着加入WX064-2(150mg,274.25μmol)和三正丙基环磷酸酐(261.78mg,411.38μmol,244.65μL,50％纯度)，最后在0℃下滴入二异丙基乙胺(70.89mg,548.50μmol,95.54μL)。反应在20℃并搅拌2小时。反应完成后，直接旋干，送制备HPLC(方法：色谱柱:Luna C18 100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:40％-80％,10min)分离纯化，得到WX076-2。
步骤2：化合物WX076、WX077的合成
化合物WX076-2(130mg)经过超临界流体色谱(色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：MeOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝42％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离，得到对映异构体WX076(保留时间为3.04min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.10(d,J＝2.1Hz,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.97(s,1H),7.88(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.83-7.76(m,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),7.02(ddd,J＝2.6,7.9,8.8Hz,1H),4.02(dd,J＝4.8,13.4Hz,1H),3.79(dd,J＝10.0,13.4Hz,1H),3.65(s,3H),2.78-2.65(m,1H),2.33(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H),0.39(dd,J＝1.7,7.2Hz,2H),0.08--0.02(m,2H)。MS,m/z＝586.1[M+1]。以及WX077(保留时间为5.63min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.10(d,J＝2.0Hz,1H),7.97(s,2H),7.89(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.75(br s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),7.24(dd,J＝2.4,8.5Hz,1H),7.06-6.95(m,1H),4.02(dd,J＝4.8,13.4Hz,1H),3.79(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.66(s,3H),2.76-2.65(m,1H),2.33(tt,J＝3.8,7.3Hz,1H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H),0.42-0.35(m,2H),0.08--0.03(m,2H)。MS,m/z＝586.1[M+1]。异构体WX076和WX077的比例约为1:1。
实施例46：WX078、WX079
Figure PCTCN2018115044-appb-000191
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000192
步骤1：化合物WX078-2的合成。
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX064-2(0.15g,274.25μmol),化合物WX078-1(32.42mg,548.49μmol,47.12μL),丙基磷酸三环酸酐溶液(209.42mg,329.09μmol,195.72μL,50％纯度)和二氯甲烷(2mL)，最后加入N,N-二乙基丙胺(70.89mg,548.49μmol,95.54μL)。然后置换氮气，在15℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液减压蒸出溶剂，由制备HPLC分离纯化(纯化方法：色谱柱:Agela Dμrashell C18150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:24％-54％,10.5min)，得到化合物WX078-2。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),4.26(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.99(dd,J＝10.3,13.2Hz,1H),3.92-3.83(m,4H),3.02-2.91(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
步骤2：化合物WX078和WX079的合成。
化合物WX078-2由超临界流体色谱制备SFC拆分(色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：EtOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝42％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)，得到对映异构体WX078(保留时间3.40min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),4.26(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.99(dd,J＝10.3,13.2Hz,1H),3.92-3.83(m,4H),3.02-2.91(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。以及WX079(保留时间：3.96min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)Shift＝8.34(d,J＝2.1Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.17(s,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.98(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),4.26(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),3.99(dd,J＝10.3,13.2Hz,1H),3.92-3.83(m,4H),3.02-2.91(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例47：WX080、WX081
Figure PCTCN2018115044-appb-000193
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000194
步骤1：化合物WX080-2的合成。
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入原料WX024-1(1.5g,4.82mmol)，WX080-1(353.39mg,5.79mmol,349.89μL)使其溶于溶剂二氯甲烷(15mL)，置换氮气，将上述体系置于0℃下缓慢加入丙基磷酸酐(3.68g,5.79mmol,3.44mL,50％纯度)，N,N-二异丙基乙胺(1.87g,14.46mmol,2.52mL)并在25度下搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应完全。向反应液中加水(10mL)，再加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后置于35℃水泵减压旋干，通过柱层析(二氯甲烷:甲醇＝9:1)分离纯化，得到目标化合物WX080-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41-8.41(m,1H),8.42-8.41(m,1H),8.42-8.41(m,1H),8.39(s,1H),8.10-8.08(m,1H),8.09(s,1H),7.83(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),6.04(br s,1H),4.18(dd,J＝4.9,13.2Hz,1H),4.03-3.94(m,1H),3.62-3.56(m,2H),3.40-3.25(m,2H),3.01-2.94(m,1H),1.30-1.25(m,3H)。
步骤2：化合物WX080-3的合成。
在预先干燥过的15mL反应瓶中加入原料WX080-2(350mg,988.15μmol)，原料BB-3(743.66mg,1.68mmol)和溶剂1,4-二氧六环(1mL)，水(0.1mL)，随后加入醋酸钾(193.96mg,1.98mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(72.30mg,98.81μmol)，置换氮气，并在90℃下继续搅拌12小时。薄层层析检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)显示反应结束。向体系中加水(10mL)，再加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，通过(制备TLC,二氯甲烷:甲醇＝15:1)纯化，再经制备HPLC(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:45％-45％,15min)分离纯化，得到目标化合物WX080-3。
步骤3：化合物WX080和WX081的合成。
WX080-3经SFC(色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:14％-44％,10.5min)分离，得到对映异构体WX080(保留时间为2.61min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM- d)δ＝8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),8.11-8.09(m,2H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.82-7.78(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.48(br s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.24(br t,J＝5.4Hz,1H),4.22(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.03(dd,J＝9.5,13.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.63(t,J＝5.0Hz,2H),3.45-3.37(m,1H),3.35-3.27(m,1H),3.05-2.96(m,1H),2.37(br s,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)。以及WX081(保留时间为1.668min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.24(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(dd,J＝5.7,9.0Hz,1H),8.12-8.07(m,2H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.81-7.77(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.59(br s,1H),7.25(d,J＝2.4Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),6.35(br s,1H),4.22(dd,J＝4.7,13.3Hz,1H),4.03(dd,J＝9.6,13.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.63(t,J＝5.0Hz,2H),3.41(dt,J＝5.1,9.7Hz,1H),3.35-3.26(m,1H),3.05-2.97(m,1H),2.53(br s,1H),1.31(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例48：WX082、WX083
Figure PCTCN2018115044-appb-000195
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000196
步骤1：化合物WX082-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX082-1(40.09mg,548.50μmol,47.00μL)，随后加入二氯甲烷(5mL)溶解。接着加入WX064-2(150mg,274.25μmol)和三正丙基环磷酸酐(261.78mg,411.38μmol,244.65μL,50％纯度)，最后滴入二异丙基乙胺(70.89mg,548.50μmol,95.54μL)。反应在20℃并搅拌16小时。TLC(二氯甲烷：甲醇＝20:1)显示，反应结束。向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机 相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到WX082-2。
步骤2：化合物WX082、WX083的合成
WX082-2(130mg)经过超临界流体色谱(色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μ；流动相:A：CO2，B：IPA(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝40％；流速:60g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离，得到对映异构体WX082(保留时间为3.52min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.15-8.08(m,2H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.53(s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.19(br d,J＝7.5Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,1H),4.21-4.13(m,2H),4.00(dd,J＝9.3,13.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.08-2.93(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。MS,m/z＝602.2[M+1]。以及WX083(保留时间为3.87min)， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.15-8.08(m,2H),8.04(s,1H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.85-7.80(m,1H),7.77-7.72(m,1H),7.53(s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.19(br d,J＝7.5Hz,1H),5.03-4.90(m,1H),4.88-4.83(m,1H),4.79(t,J＝7.1Hz,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,1H),4.21-4.13(m,2H),4.00(dd,J＝9.3,13.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.08-2.93(m,1H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。MS,m/z＝602.2[M+1]。
实施例49：WX084
Figure PCTCN2018115044-appb-000197
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000198
步骤1：化合物WX084-2的合成
在预先干燥过的40mL烧瓶中加入原WX084-1(500mg,1.85mmol)溶解在叔丁醇(10mL)中，接着加入叠氮磷酸二苯酯(560.59mg,2.04mmol,441.41μL)和三乙胺(224.86mg,2.22mmol,309.30μL)置换氮气。反应在80℃并搅拌2小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL饱和碳酸氢钠/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，通过薄层层析硅胶板(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到WX084-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.85(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),6.85(br s,1H),1.54-1.39(m,9H)。
步骤2：化合物WX084-3的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX084-2(350mg,1.03mmol)，随后加入盐酸/乙酸乙酯(3mL)溶解。反应在20℃并搅拌16小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示，反应完全。向反应体系中加入30mL饱和碳酸氢钠/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到WX084-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.89(d,J＝1.8Hz,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H)。
步骤3：化合物WX084-5的合成
在预先干燥过的40mL烧瓶中加入WX084-3(120mg,497.91μmol)，用四氢呋喃(6mL)溶解，随后加入钠氢(99.58mg,2.49mmol)，反应在0℃反应30分钟，将该溶液在20℃下加入到WX084-4(148.26mg,647.28μmol,94.44μL)的四氢呋喃(2mL)溶液中。反应在20℃搅拌1小时。接着加入钠氢(99.58mg,2.49mmol,60％纯度)，反应在20℃搅拌1小时。再次加入钠氢(99.58mg,2.49mmol,60％纯度)，反应在20℃搅拌1小时。再次加入钠氢(99.58mg,2.49mmol,60％纯度)，反应在20℃搅拌1小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL饱和氯化铵/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合 并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，得到WX084-5。
步骤4：化合物WX084-6的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX084-5(60mg,138.38μmol)，嚬哪醇硼酸酯(38.65mg,152.21μmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)中，再加入醋酸钾(40.74mg,415.13μmol)，置换氮气，最后加入〔1,1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(10.13mg,13.84μmol)。反应在90℃并搅拌3小时。反应结束后，反应液直接过滤，旋干得到WX084-6，直接用于下一步。
步骤5：化合物WX084的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX084-6(60mg,124.83μmol)，WX034-1(60.70mg,187.24μmol)和碳酸钾(36.75mg,374.48μmol)，溶于1,4-二氧六环(1mL)和水(0.1mL)中。随后加入〔1,1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(9.13mg,12.48μmol)置换氮气。反应在90℃并搅拌16小时。反应结束后，向反应体系中加入10mL水/10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后，通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)纯化，再经制备HPLC分离(方法：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:15％-45％,10.5min)，得到WX084。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.77(s,1H),8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.13-8.05(m,2H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),7.45(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.25(ddd,J＝2.6,7.9,8.9Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.7,13.5Hz,1H),3.04-2.91(m,1H),2.62-2.55(m,3H),1.22(d,J＝7.1Hz,3H)。MS,m/z＝598.1[M+1]。
实施例50：WX085、WX086
Figure PCTCN2018115044-appb-000199
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000200
步骤1：化合物WX085-2的合成
向预先干燥好的单口瓶(100mL)中依次加入化合物WX085-1(5g,22.93mmol)和乙酸(10mL)，然后加入乙酸酐(10.95g,107.22mmol,10.04mL)和浓硫酸(1.12g,11.38mmol,606.69μL)。然后置换氮气，加热至60℃搅拌2小时。反应结束后，将反应液缓慢加入冰水(40mL)中，搅拌十分钟，过滤，滤饼用水(20mL×2)洗涤后，滤饼冻干除去残余的水分得到目标化合物WX085-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.82(br s,1H),8.70(d,J＝2.3Hz,1H),8.63(d,J＝2.3Hz,1H),2.46(s,3H)。
步骤2：化合物WX085-3的合成。
向预先干燥好的三口瓶中依次加入化合物WX085-2(3.6g,13.84mmol)，氯化铵(8.89g,166.13mmol,5.81mL),甲醇(180mL)和水(90mL)，最后缓慢加入锌粉(6.34g,96.91mmol)，然后置换氮气，在20℃搅拌2小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)显示反应完全。过滤，再用甲醇洗涤(100mL×3)，合并滤液减压旋干后，再用饱和碳酸氢钠(100mL)和乙酸乙酯(300mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(200mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化，得到化合物WX085-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.37(d,J＝2.1Hz,1H),2.16(s,3H)
步骤3：化合物WX085-5的合成。
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX085-3(1.1g,4.78mmol)，吡啶(10mL)，最后加入化合物WX085-4(1.20g,5.26mmol,767.33μL)。然后置换氮气，在50℃下搅拌10小时。TLC(乙酸乙酯)显示反应完全。减压旋干溶剂后，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至0:1)纯化，得到化合物WX085-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝9.40(br s,1H),8.18(d,J＝2.0Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.71(br  s,1H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),7.06(ddd,J＝2.6,7.4,8.9Hz,1H),2.28(s,3H)。
步骤4：化合物WX085-6的合成。
向预先干燥好的反应瓶(10mL)中依次加入化合物WX085-5(0.5g,1.18mmol),频哪醇硼酸酯(330.45mg,1.30mmol),醋酸钾(232.20mg,2.37mmol)和1,4-二氧六环(5mL)，置换氮气最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(86.56mg,118.30μmol)。然后置换氮气，加热至110℃搅拌10小时。反应结束后，将反应液降温后减压蒸出溶剂得到化合物WX085-6，直接用于下一步。
步骤5：化合物WX085-7的合成。
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX034-1(414.08mg,1.28mmol),化合物WX085-6(0.6g,1.28mmol),乙酸钾(376.08mg,3.83mmol)和溶剂1,4-二氧六环(5mL)，水(0.5mL)。然后置换氮气后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(93.47mg,127.74μmol)，再次置换氮气，加热至110℃搅拌10小时。TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)显示反应结束。将反应液降温后减压蒸出溶剂，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化，得到化合物WX085-7。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.55(s,1H),8.43(d,J＝2.0Hz,1H),8.27-8.15(m,3H),8.09(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.92(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.47(m,6H),7.18(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.34-4.17(m,2H),4.09-3.95(m,2H),3.60(s,1H),3.05-2.92(m,2H),2.63-2.61(m,3H),2.22(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤6：化合物WX085-8的合成。
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX085-7(0.28g,476.98μmol)和甲醇(10mL)，碳酸钾(197.77mg,1.43mmol)。然后置换氮气，加热至80℃搅拌10小时。反应结束后，将反应液降温后减压浓缩，经制备HPLC纯化(纯化方法：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:12％-42％,10.5min)，得到化合物WX085-8。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(s,1H),8.11(dd,J＝3.3,9.3Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.87(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.72-7.66(m,1H),7.54-7.44(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.23(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.01(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),2.99(br dd,J＝9.7,11.9Hz,1H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤7：化合物WX085和WX086的合成。
化合物WX085-8(0.1g,183.49μmol)由超临界色谱制备SFC拆分(分离方法：色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:40％-40％,13min)得到对映异构体WX085(保留时间3.28min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.18-8.13(m,2H),8.10(dd,J＝5.9,8.9Hz,1H),8.01(br s,1H),7.85(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.54-7.47(m,2H),7.29-7.21(m,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.3Hz,1H),4.01(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.05-2.92(m,1H),2.65-2.58(m,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。以及化合物WX086(保留时间3.90min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.19-8.14(m,2H),8.13-8.06(m,1H),8.01(br s,1H),7.86(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.72-7.67(m,1H),7.53-7.44(m,2H),7.28-7.20(m,1H),4.23(dd,J＝5.0, 13.3Hz,1H),4.02(dd,J＝9.7,13.5Hz,1H),3.04-2.93(m,1H),2.62(s,3H),1.23(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例51：WX087、WX088
Figure PCTCN2018115044-appb-000201
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000202
步骤1：化合物WX087-2的合成
将化合物BB-2(2g,5.90mmol)溶解于二氧六环(20mL)和水(4mL)向其中加入化合物WX087-1(1.77g,7.08mmol)，Pd(dppf)Cl 2(963.06mg,1.18mmol)和醋酸钾(2.31g,23.59mmol)，反应液在氮气保护条件下在100℃条件下搅拌3小时。反应完成后将反应液旋干。所得残留物经层析柱分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝5～10％)得到目标化合物WX087-2。MS-ESI m/z:383.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX087-3的合成
将化合物WX087-2(2.3g,6.01mmol)溶解于甲胺乙醇溶液(2M,50mL)，反应液在80℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。得到目标化合物WX087-3。MS-ESI m/z:368.1[M+H] +。
步骤3：化合物WX087-5的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)向其中加入化合物WX087-4(144.46mg,742.32μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干，通过制备HPLC分离进行分离(TFA)。得到目标化合物WX087-5。MS-ESI m/z:526.1[M+H] +。
步骤4：化合物WX087和WX088的合成
化合物WX087-5经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱：AD(250mm*30mm,10μm)，洗脱条件：0.1％NH 3H 2O EtOH，EtOH；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX087(保留时间0.863min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.89(d,J＝2.5Hz,2H),7.79-7.84(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.40(t,J＝8.9Hz,2H),4.03-4.11(m,1H),3.97(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),3.69(s,3H),2.87(br dd,J＝14.8,7.0Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:526.1[M+H] +。以及WX088(保留时间2.485min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31-8.36(m,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.87-7.93(m,2H),7.82(dd,J＝8.8,5.3Hz,1H),7.79-7.84(m,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,2H),4.02-4.13(m,1H),3.97(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.69(s,3H),2.81-2.94(m,1H),2.48-2.49(m,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:526.1[M+H] +。两个异构体比例为1:1。
实施例52：WX089、WX090
Figure PCTCN2018115044-appb-000203
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000204
步骤1：化合物WX089-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)向其中加入化合物WX089-1(157.82mg,742.32μmol,99.88μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC(TFA)分离进行分离。得到目标化合物WX089-2。MS-ESI m/z:544.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX089和WX090的合成
化合物WX089-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)分离，可以得到对映异构体WX089(保留时间0.711min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.22-8.36(m,2H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.82-7.93(m,2H),7.72-7.81(m,2H),7.50(br t,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),4.03-4.17(m,1H),3.87-4.02(m,1H),3.70(s,3H),2.87(dq,J＝14.5,7.1Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:544.1[M+H] +。以及WX090(保留时间2.308min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.22-8.36(m,2H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.82-7.93(m,2H),7.72-7.81(m,2H),7.50(br t,J＝9.2Hz,1H),7.16-7.22(m,1H),4.03-4.17(m,1H),3.87-4.02(m,1H),3.70(s,3H),2.87(dq,J＝14.5,7.1Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:544.1[M+H] +。两个异构体比例为1:1。
实施例53：WX091、WX092
Figure PCTCN2018115044-appb-000205
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000206
步骤1：化合物WX091-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX091-1(151.93mg,742.32μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX091-2。MS-ESI m/z:536.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX091和WX092的合成
化合物WX091-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX091(保留时间0.796min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.20-8.30(m,1H),8.18(br d,J＝2.5Hz,2H),7.94-8.04(m,1H),7.90(br d,J＝4.5Hz,1H),7.77-7.82(m,1H),7.71-7.77(m,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.10(br d,J＝8.3Hz,1H),4.04-4.13(m,1H),3.90-4.01(m,1H),3.73(s,3H),2.76-3.02(m,1H),2.60(s,3H),2.29(s,3H),1.08(br d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:536.1[M+H] +。以及WX092(保留时间2.452min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝5.2Hz,2H),8.03(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.87-7.93(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(br d,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.13(m,1H),3.97(br dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.74(s,3H),2.87(br dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),2.62(s,3 H),2.30(s,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:536.1[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例54：WX093、WX094
Figure PCTCN2018115044-appb-000207
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000208
步骤1：化合物WX093-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)向其中加入化合物WX093-1(159.74mg,816.55μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX093-2。MS-ESI m/z:527.1[M+H] +,549.1[M+Na] +。
步骤2：化合物WX093和WX094的合成
化合物WX093-2经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX093(保留时间0.473min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.33(br s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.09(br d,J＝8.5Hz,1H),7.89(br d,J＝4.3Hz,2H),7.73-7.79(m,1H),4.05-4.10(m,1H),3.93-4.00(m,1H),3.74(s,3H),2.86(br dd,J＝15.1,6.3Hz,1H),2.48(br s,3H),2.37(s,3H),2.26(s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:527.1[M+H] +,549.1[M+Na] +。以及WX094(保留时间1.176min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.36(br s,1H),8.26(s,1H),8.18(s,1H),8.10(br d,J＝8.5Hz,1H),7.89(br d,J＝4.5Hz,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.04-4.12(m,1H),3.96(dd,J＝13.1,9.0Hz,1H),3.74(s,3H),2.81-2.92(m,1H),2.35(s,2H),2.26(s,3H),1.08(d, J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:527.1[M+H] +,549.1[M+Na] +。两个异构体比例为1:1。
实施例55：WX095、WX096
Figure PCTCN2018115044-appb-000209
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000210
步骤1：化合物WX095-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX095-1(201.73mg,816.55μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX095-2。MS-ESI m/z:578.0[M+H] +。
步骤2：化合物WX095和WX096的合成
化合物WX095-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O IPA]；B％:40％-40％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX095(保留时间3.939min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.20-8.33(m,2H),8.17(s,1H),8.06(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.86-7.94(m,3H),7.75(d,J＝8.5Hz,2H),4.02-4.11(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.73(s,3H),2.86(br dd,J＝14.7,6.9Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:578.0[M+H] +。以及WX096(保留时间3.580min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.42(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.90-7.94(m,1H),7.89(s,1H),7.83-7.87(m,1H), 7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.02-4.14(m,1H),3.97(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),3.70(s,3H),2.82-2.93(m,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:578.0[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例56：WX097、WX098
Figure PCTCN2018115044-appb-000211
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000212
步骤1：化合物WX097-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX097-1(199.74mg,816.55μmol,130.55μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX097-2。MS-ESI m/z:576.0[M+H] +。
步骤2：化合物WX097和WX098的合成
化合物WX097-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX097(保留时间0.567min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.38(s,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.01-8.12(m,3H),7.94-8.01(m,2H),7.89(br d,J＝4.8Hz,1H),7.80(t,J＝7.5Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.02-4.12(m,1H),3.97(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.59(s,3H),2.87(br dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:576.0[M+H] +。以及WX098(保留时间1.348min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.41 (d,J＝2.3Hz,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(s,1H),8.08(s,3H),7.99(br d,J＝8.0Hz,1H),7.95-7.97(m,1H),7.87-7.95(m,1H),7.78-7.84(m,1H),7.76(d,J＝8.1Hz,1H),4.08(dd,J＝13.2,5.6Hz,1H),3.93-4.02(m,1H),3.59(s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:576.0[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例57：WX099、WX100
Figure PCTCN2018115044-appb-000213
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000214
步骤1：化合物WX099-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX099-1(199.74mg,816.55μmol,125.62μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX099-2。MS-ESI m/z:576.0[M+H] +。
步骤2：化合物WX099和WX100的合成
化合物WX099-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX099(保留时间0.583min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.36(br s,1H),8.23(s,1H),8.18(s,1H),8.01-8.08(m,2H),7.99(br d,J＝3.8Hz,1H),7.86-7.92(m,2H),7.81-7.86(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),3.96(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),3.64(s,3H),2.81-2.91(m,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z: 576.0[M+H] +。以及WX100(保留时间1.365min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.39(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.99-8.09(m,3H),7.91(br d,J＝2.3Hz,2H),7.82-7.87(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),4.01-4.10(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,8.9Hz,1H),3.63(s,3H),2.86(br dd,J＝14.9,6.4Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:576.0[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例58：WX101、WX102
Figure PCTCN2018115044-appb-000215
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000216
步骤1：化合物WX101-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)向其中加入化合物WX101-1(173.60mg,816.55μmol,110.57μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX101-2。MS-ESI m/z:544.0[M+H] +。
步骤2：化合物WX101和WX102的合成
化合物WX101-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX101(保留时间0.841min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.21-8.36(m,2H),8.18(s,1H),8.06(br d,J＝7.0Hz,1H),7.90(br d,J＝4.3Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.62-7.70(m,1H),7.24(br t,J＝9.0Hz,2H),4.01-4.15(m,1H),3.96(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),3.67(s,3H),2.81-2.91(m,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:544.0[M+H] +。以及WX102(保留时间2.518min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.25(d,J＝2.0Hz,2H), 8.18(s,1H),8.07(br d,J＝8.3Hz,1H),7.86-7.95(m,2H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.73(m,1H),7.25(br t,J＝9.2Hz,2H),4.02-4.11(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.87(br dd,J＝15.1,7.0Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:544.0[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例59：WX103、WX104
Figure PCTCN2018115044-appb-000217
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000218
步骤1：化合物WX103-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX103-1(255.27mg,816.55μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX103-2。MS-ESI m/z:644.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX103和WX104的合成
化合物WX103-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:C2 250mm*30mm,10μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:40％-40％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX103(保留时间5.201min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.39(br s,1H),8.29(s,2H),8.22-8.28(m,2H),8.18(s,1H),8.04(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.87-7.94(m,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),4.02-4.12(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.62(s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:644.1[M+H] +。以 及WX104(保留时间6.417min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.47(s,1H),8.36(br s,1H),8.30(s,3H),8.19(s,1H),8.08(br d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.89(br d,J＝4.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),4.03-4.17(m,1H),3.97(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.58(s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.52(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:644.1[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例60：WX105、WX106
Figure PCTCN2018115044-appb-000219
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000220
步骤1：化合物WX105-2的合成。
将化合物WX105-1(4g,25.79mmol)，NBS(4.59g,25.79mmol)加入到DCM(50mL)中，25℃搅拌2小时。反应完成后。反应液过滤，滤饼用DCM(50mL)洗涤，滤饼旋干，得到化合物WX105-2。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 7.63-7.66(m,2H),7.54(d,J＝2.5Hz,1H),7.51(d,J＝2.0Hz,1H)。
步骤2：化合物WX105-3的合成。
将化合物WX105-2(1.00g,4.27mmol)，化合物BB2-4(0.84g,6.40mmol)，EDCI(0.83g,4.33mmol)，TEA(1.73g,17.09mmol)，HOPO(0.55g,4.95mmol)加入到DCM(50mL)中，50℃搅拌16小时。反应完成后。反应液旋干，残留物用水(100mL)稀释，用DCM(100mL)萃取，有机相旋干，所得物经层析柱分离(乙酸 乙酯：石油醚＝0％～10％)，得到化合物WX105-3。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.59(t,J＝5.5Hz,1H),7.54(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(dd,J＝10.8,2.3Hz,1H),6.44(s,2H),4.03-4.08(m,1H),4.06(br s,1H),3.38-3.47(m,1H),3.22-3.31(m,1H),2.69-2.77(m,1H),1.15-1.19(m,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX105-4的合成。
将化合物WX105-3(0.6g,1.73mmol)加入到甲酸(12.20g,265.07mmol,10mL)中，100℃搅拌16小时。反应完成后。反应液旋干，用水(50mL)稀释，用DCM(50mL)萃取，有机相旋干，得到化合物WX105-4。MS-ESI m/z:359.0[M+H] +。
步骤4：化合物WX105-5的合成。
将化合物WX105-4(0.6g,1.34mmol)，BB-3(0.63g,1.34mmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.098g,133.93μmol)，KOAc(0.527g,5.37mmol)加入到二氧六环(8mL)和水(1.6mL)中，体系置换氮气3次，然后在氮气保护下，100℃搅拌1小时。反应完成后，反应液旋干，用水(50mL)稀释，再用DCM(50mL)萃取。有机相旋干，所得物经层析柱分离(甲醇：二氯甲烷＝0％～3％)得到化合物WX105-5。MS-ESI m/z:593.0[M+H] +。
步骤5：化合物WX105-6的合成
将化合物WX105-5(0.4g,635.75μmol)加入到甲胺溶液(78.98mg,635.75μmol,10mL)中，80℃搅拌16小时。反应完成后，反应液旋干，经制备HPLC(Phenomenex Gemini C18 250*50mm*10μm；流动相:[水(0.05％氢氧化铵v/v)-ACN]；B％:30％-40％,8min)纯化，得到化合物WX105-6。
步骤6：化合物WX105和WX106的合成。
WX105-6经SFC拆分(colμmn:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)，得到化合物WX105(Rt＝5.372min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.13(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(s,1H),7.97-8.05(m,2H),7.88(d,J＝2.5Hz,1H),7.73(br d,J＝11.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.14(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),3.95(dd,J＝13.3,9.8Hz,1H),3.77(s,3H),2.85-2.95(m,1H),2.53(s,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。以及化合物WX106(Rt＝6.218min)， 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δppm 8.07-8.13(m,2H),7.95-8.03(m,2H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.70(dd,J＝11.3,1.8Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.14(td,J＝8.3,2.5Hz,1H),4.14(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),3.90-4.02(m,1H),3.76(s,3H),2.82-2.97(m,1H),2.53(s,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例61：WX107、WX108
Figure PCTCN2018115044-appb-000221
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000222
步骤1：化合物WX107-2的合成
将化合物WX107-1(4g,31.46mmol)、碳酸钾(8.70g,62.92mmol)溶解在DMF(5mL)中，0℃下加入碘乙烷(4.91g,31.46mmol,)，25℃搅拌过夜。反应完成后，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0-10％)纯化得到化合物WX107-2。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:4.36-4.17(m,2H),4.12(q,J＝7.1Hz,1H),2.03-1.86(m,2H),1.39-1.27(m,3H),1.15-1.04(m,3H)。
步骤2：化合物WX107-3的合成
将化合物WX107-2(2.0g,14.17mmol)、浓盐酸(1.08mL)溶解在甲醇(25mL)中，在氮气保护下加入Raney Ni(242.75mg,2.83mmol)，通入氢气(50psi)，30℃搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，得到 化合物WX107-3。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:4.29-4.05(m,2H),2.91-2.66(m,2H),2.49-2.06(m,1H),1.69-1.51(m,2H),1.33-1.22(m,3H),1.05-0.90(m,3H)。
步骤3：化合物WX107-4的合成
将化合物2-氨基-5-溴苯甲酸(0.5g,2.31mmol)溶解在DMF(10mL)中，加入DIEA(298.54mg,2.31mmol)以及HATU(878.33mg,2.31mmol)、WX107-3(419.63mg,2.31mmol)，25℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(10mL)中，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经柱层析(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0-20％)得到目标化合物WX107-4。 1H NMR(400MHz,Methanol-d 4)δ:7.65-7.38(m,1H),7.27(dd,J＝2.3,8.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),4.18(q,J＝7.3Hz,2H),3.54-3.40(m,2H),2.83-2.54(m,1H),1.80-1.45(m,2H),1.36-1.21(m,3H),1.05-0.91(m,3H)。MS-ESI m/z:344.9[M+H] +,346.9[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX107-5的合成
将化合物WX107-4(0.4g,1.17mmol)溶解在乙醇(80mL)中，加入醋酸甲脒(364.00mg,3.50mmol)80℃搅拌2小时。反应完成后，旋干有机溶剂，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX107-5，直接用于下一步。MS-ESI m/z:352.9[M+H] +,354.9[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX107-6的合成
将化合物WX107-5(0.25g,707.79μmol)、BB-2(313.34mg,707.79μmol)、醋酸钾(277.85mg,2.83mmol)溶解在二氧六环(2mL)以及水(0.2mL)中，随后加入Pd(dppf)Cl 2(10.36mg,14.16μmol)在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(甲醇/二氯甲烷＝1:30)得到目标化合物WX107-6。MS-ESI m/z:589.1[M+H] +,591.1[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX107-7的合成
WX107-6(0.1g,178.26μmol)溶解在甲胺醇溶液(20mL)加热至80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:20:0.2)，得目标化合物WX107-7。MS-ESI m/z:561.0[M+H] +,563.0[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX107-8的合成
将化合物WX107-7(0.1g,178.26μmol)溶解在DMF(2mL)中，加入TEA(36.08mg,356.52μmol,以及HATU(67.78mg,178.26μmol)、甲胺盐酸盐(12.04mg,178.26μmol)，30℃搅拌2小时。反应完成后，减压除去溶剂，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL×3)萃取。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)，再 经高效液相制备柱(AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％,min)分离得目标化合物WX107-8。
步骤8：化合物WX107、WX108的合成
化合物WX107-8经过超临界流体色谱(色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)分离，可以得到对映异构体WX107和WX108。保留时间分别为0.729min，1.837min，比例为1:1。WX107: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.21(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.82-7.73(m,1H),7.73-7.60(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.11-6.97(m,1H),5.55(br d,J＝4.5Hz,1H),4.21(dd,J＝4.5,13.3Hz,1H),4.00-3.87(m,4H),2.67(m,4H),1.76-1.63(m,1H),1.63-1.47(m,3H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。MS-ESI m/z:574.1[M+H] +,576.1[M+H+2] +。WX108: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.20(d,J＝1.8Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),8.01(s,1H),7.90(d,J＝2.3Hz,1H),7.79-7.70(m,1H),7.70-7.65(m,1H),7.22-7.20(m,1H),7.10-7.00(m,1H),5.58(br d,J＝4.5Hz,1H),4.21(dd,J＝4.5,13.1Hz,1H),3.96-3.85(m,4H),2.67(d,J＝5.0Hz,3H),2.84-2.55(m,1H),1.76-1.63(m,1H),1.75-1.48(m,1H),1.63-1.47(m,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。MS-ESI m/z:574.1[M+H] +,576.1[M+H+2] +。
实施例62:WX109,WX110,WX111,WX112
Figure PCTCN2018115044-appb-000223
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000224
步骤1：化合物WX109-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX024-1(380mg,1.22mmol,1eq)，WX109-1(174.03mg,1.34mmol,1.1eq,HCl)，随后加入溶剂二氯甲烷(10mL)溶解。将该反应降到0℃，随后加入三正丙基环磷酸酐(1.17g,1.83mmol,1.09mL,50％纯度,1.5eq)和二异丙基乙胺(473.54mg,3.66mmol,638.20μL,3eq)。 反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕，向反应体系中加入水(10mL)/乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)，纯化得到目标化合物WX109-2。
步骤2：化合物WX109-3的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX109-2(220mg,569.67μmol,1eq)，BB-3(302.63mg,683.60μmol,1.2eq)和醋酸钾(167.72mg,1.71mmol,3eq)，随后加入二氧六环(6mL)和水(0.5mL)。接着置换氮气将〔1,1’-双(二苯基磷)二茂铁〕二氯化钯(41.68mg,56.97μmol,0.1eq)加入，再次置换氮气。反应在90℃并搅拌12小时。反应完毕，向反应体系中加入水(10mL)/乙酸乙酯(10mL)稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到残余物。粗产品通过薄层层析硅胶板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)得到目标化合物WX109-3。
步骤3：化合物WX109,WX110,WX111,WX112的合成
将WX109-3经过SFC分离色谱柱:Chiralpak IC-H 250*30mm 5μm；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,9min，得到目标化合物，WX109(保留时间为2.18min)和WX110(保留时间为3.28min)。WX109：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.29(s,1H),8.17-8.08(m,3H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.82-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.17-7.08(m,1H),6.00(br s,1H),4.21(br dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.10-4.03(m,1H),4.00(s,3H),3.30(br s,1H),3.12-3.01(m,1H),1.83-1.74(m,1H),1.34(br d,J＝6.9Hz,3H),1.23-1.13(m,1H),1.17(ddd,J＝4.8,9.3,14.0Hz,1H)。WX110： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32-8.24(m,1H),8.15-8.07(m,3H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.54(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.01(br s,1H),4.16-4.10(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.96(s,3H),3.32-3.19(m,1H),3.09-2.98(m,1H),1.91-1.69(m,1H),1.31-1.24(m,3H),1.30-1.24(m,1H)。其余的回收，再次送SFC分离色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:35％-35％,4min，得到WX111(保留时间为2.38min)和WX112(保留时间为2.60min)。WX111： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.15-8.08(m,2H),8.06(s,1H),7.95(d,J＝2.4Hz,1H),7.84-7.80(m,1H),7.78-7.73(m,1H),7.54(s,1H),7.26-7.24(m,1H),7.10(ddd,J＝2.4,7.5,8.8Hz,1H),5.94(br s,1H),4.17(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.09-3.99(m,1H),3.98-3.96(m,3H),3.33-3.20(m,1H),3.08-2.96(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H),1.19-1.07(m,1H),1.12(dq,J＝5.2,9.6Hz,1H)。WX112： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32-8.24(m,1H),8.15-8.07(m,3H),7.96(d,J＝2.2Hz,1H),7.85-7.81(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.54(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.14-7.07(m,1H),6.01(br s,1H),4.16-4.10(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.96(s,3H),3.32-3.19(m,1H),3.09-2.98(m,1H),1.91-1.69(m,1H),1.31-1.24(m,3H),1.30-1.24(m,1H)。
实施例63：WX113、WX114
Figure PCTCN2018115044-appb-000225
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000226
步骤1：化合物WX113-2的合成。
在预先干燥过的三口瓶中加入原料WX113-1(5g,22.93mmol)和溶剂N,N-二甲基甲酰胺(30mL)，降温至0℃，加入钠氢(605.42mg,25.23mmol,)，搅拌30分钟，再加入碘甲烷(3.58g,25.23mmol,1.57mL)，搅拌30分钟.薄层层析检测(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)反应完毕后，向反应液加水(20mL)二氯甲烷(20mL*3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干，得到粗品，粗品通过制备薄层层析(石油醚:乙酸乙酯＝4:1)分离纯化，得到目标产物WX113-2，1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.55(d,J＝2.2Hz,1H),8.47(d,J＝2.2Hz,1H),3.17(d,J＝4.9Hz,4H),3.20-3.15(m,1H)。
步骤2：化合物WX113-3的合成。
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX113-2(3.1g,13.36mmol,)，氯化铵(8.58g,160.32mmol,5.61mL)和溶剂甲醇(30mL)，水(10mL)随后加入锌粉(6.12g,93.52mmol)，并在25℃下继续搅拌2小时，薄层层析检测(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)显示：原料消失，并生成新产物。向反应液加水(10mL)二氯甲烷(20mL×2)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，至于水泵减压旋干，得到粗品。粗品通过(Prep-TLC,石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化。得到目标产物WX113-3,1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.81(d,J＝2.0Hz,1H),6.96(d,J＝2.2Hz,1H),3.24(br s,2H),2.99(s,4H)
步骤3：化合物WX113-5的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX113-3(2.2g,10.89mmol)，原料WX113-4(2.49g,10.89mmol,1.59mL)和溶剂吡啶(15mL)，并在25℃下继续搅拌12小时。薄层层析检测(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)显示：原料消失，并生成新产物。向反应液加水(10mL)二氯甲烷(15mL*3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，至于水泵减压旋干，得到粗品。粗品通过(Prep-TLC,石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化。得到目标产物WX113-5,1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.08(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(dd,J＝5.7,9.0Hz,1H),7.40(dd,J＝2.4,7.9Hz,1H),7.13(ddd,J＝2.4,7.4,8.9Hz,1H),6.85(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(br s,1H),5.45(br s,1H),2.98(s,4H),3.00-2.96(m,1H),3.00-2.96(m,1H),3.00-2.96(m,1H)。
步骤4：化合物WX113-6的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX034-1(1.33g,4.10mmol)和溶剂1,4-二氧六环(13mL)，随后加入醋酸钾(805.31mg,8.21mmol),频哪醇硼酸酯(1.15g,4.51mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(300.20mg,410.28μmol,)，置换氮气，在100℃下继续搅拌3小时。反应完成后，直接投入下一步反应，无后处理，得到目标产物WX113-6。
步骤5：化合物WX113-7的合成
在预先干燥过的烧瓶中加入WX113-5(1.5g,4.04mmol)，WX113-6(1.75g,4.44mmol)和醋酸钾(396.54mg,4.04mmol),随后加入水(2mL),1,4-二氧六环(20mL)溶解。置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(295.65mg,404.05μmol)，再次置换氮气。反应在80℃并搅拌24小时。TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)显示，原料未消失并形成新点生成。直接旋干，无其他后处理。粗产品通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，纯化得到产物粗品，通过制备HPLC进行纯化，得到目标产物WX113-7。
步骤6：化合物WX113和WX114的合成
将WX113-7(0.15g,268.33μmol)送SFC拆分：色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：IPA(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝35％；流速:62g/min；波长:220nm；柱温:40℃，得到化合物WX113(Rt＝1.556min)和WX114(Rt＝2.111min)。WX113： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.15-8.12(m,2H),8.12-8.06(m,1H),8.09(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.98(br s,1H),7.84(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.28-7.20(m,1H),4.23(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.01(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.35-3.25(m,14H),3.00(s,3H),2.62(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。WX114：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.14(s,1H),8.11(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(dd,J＝5.6,8.9Hz,1H),7.98(br d,J＝15.4Hz,1H),7.81(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.51(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.36(d,J＝2.2Hz,1H),7.24(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),4.21(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.00(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.01(s,3H),2.99-2.92(m,1H),2.64-2.56(m,3H),1.31-1.26(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.32-1.26(m,1H),1.23-1.19(m,1H),1.23-1.19(m,1H),1.23-1.19(m,1H),1.36-1.19(m,1H),1.24-1.17(m,1H),1.24-1.17 (m,1H)
实施例64：WX115，WX116，WX117，WX118
Figure PCTCN2018115044-appb-000227
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000228
步骤1：化合物WX115-2的合成
向预先干燥好的单口瓶(100mL)中依次加入化合物WX024-1(0.5g,1.61mmol),化合物WX115-1(2M,964.22μL,盐酸)和二氯甲烷(25mL)，然后加入N,N,二异丙基乙胺(623.08mg,4.82mmol,839.73μL)和三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(1.23g,1.93mmol,1.15mL,50％纯度)。然后置换氮气，在25℃下搅拌10小时。反应完成后，将该反应液减压旋干，并通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至0:1)纯化，得到化合物WX115-2。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.46-8.30(m,1H),8.16-8.07(m,1H),7.82(dd,J＝2.3,8.6Hz,1H),7.64-7.55(m,1H),5.86-5.52(m,1H),4.28-4.08(m,1H),4.06-3.82(m,1H),3.05-2.57(m,1H),2.30(quind,J＝3.4,7.0Hz,1H),1.34-1.21(m,3H),1.03(t,J＝6.0Hz,3H),0.76-0.58(m,1H),0.56-0.38(m,2H)。
步骤2：化合物WX115-3的合成
向预先干燥好的反应瓶(10mL)中依次加入化合物WX115-2(0.517g,1.42mmol),化合物BB-3(628.37mg,1.42mmol),醋酸钾(417.90mg,4.26mmol)和溶剂1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)。然后置换氮气后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(103.86mg,141.94μmol)，再次置换氮气，加热至90℃搅拌5小时。反应完成后，将反应液降温并过滤，滤液减压蒸出溶剂，然后通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至0:1)纯化，得到化合物WX115-3。1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.32(t,J＝1.8Hz,1H),8.22(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),8.05-7.98(m,2H),7.77(dd,J＝2.0,8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝2.5,8.4Hz,1H),7.28-7.19(m,1H),4.29-4.18(m,1H),4.00(dd,J＝10.2,13.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.00-2.85(m,1H),2.23(td,J＝3.7,7.2Hz,1H),1.24-1.18(m,3H),0.99(t,J＝6.3Hz,3H),0.71- 0.52(m,1H),0.49-0.33(m,2H)。
步骤3：化合物WX115，WX116，WX117，WX118的合成
化合物WX115-3(0.8g,1.33mmol)由SFC(1:色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:30％-30％,7min；2:色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:30％-30％,5min；3:色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:30％-30％,5min；色谱柱:Chiralpak IC-H 250*30mm 5μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O MeOH]；B％:45％-45％,13min)分离得到WX115(保留时间为2.852min),WX116(保留时间为2.43min),WX117(保留时间为3.96min),WX118(保留时间为4.89min)。WX115: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.11(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.99(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝2.5,8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),3.99(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.23(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.2Hz,3H),0.57(qt,J＝6.1,9.2Hz,1H),0.47-0.34(m,2H)。WX116: 1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.11(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.99(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝2.5,8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),3.99(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.23(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.2Hz,3H),0.57(qt,J＝6.1,9.2Hz,1H),0.47-0.34(m,2H)。WX117: 1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.11(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.99(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝2.5,8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),3.99(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.23(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.2Hz,3H),0.57(qt,J＝6.1,9.2Hz,1H),0.47-0.34(m,2H)。WX118: 1HNMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.11(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.99(dd,J＝2.1,8.5Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝2.5,8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),3.99(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.00-2.84(m,1H),2.23(td,J＝3.6,7.3Hz,1H),1.21(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.2Hz,3H),0.57(qt,J＝6.1,9.2Hz,1H),0.47-0.34(m,2H)
实施例65：WX119，WX120
Figure PCTCN2018115044-appb-000229
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000230
步骤1：化合物WX119-2的合成
向预先干燥好的单口瓶(100mL)中依次加入化合物WX119-1(5g,21.06mmol)和二甲胺盐酸盐(3.43g,42.12mmol,1.28mL，盐酸)。然后置换氮气，在25℃下搅拌10小时。反应完成后，将反应液用饱和碳酸氢钠(100mL)和二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压抽干得到目标化合物WX119-2，直接用于下一步。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.33(d,J＝2.3Hz,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),3.05(s,6H)。
步骤2：化合物WX119-3的合成
向预先干燥好的三口瓶(500mL)中依次加入化合物WX119-2(4.5g,18.29mmol)，氯化铵(11.74g,219.46mmol),甲醇(180mL)和水(90mL)，最后缓慢加入锌粉(8.37g,128.02mmol)，然后置换氮气，在50℃搅拌10小时。反应完成后，将此反应液过滤，再用甲醇洗涤(100mL×3)，合并滤液减压抽干，用饱和碳酸氢钠(100mL)和二氯甲烷(100mL×4)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压旋干，并通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝100:1至30:1)纯化，得到化合物WX119-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.80(d,J＝2.1Hz,1H),7.04(d,J＝2.1Hz,1H),3.95-3.74(m,2H),2.75(s,6H)。
步骤3：化合物WX119-5的合成
向预先干燥好的反应瓶(40mL)中依次加入化合物WX119-3(0.7g,3.24mmol),化合物WX119-4(742.04mg,3.24mmol)，最后加入吡啶(14mL)。然后置换氮气，加热至20℃搅拌5小时。反应完成后，将该反应液减压旋干，并由制备HPLC(色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:25％-60％,10.5min)纯化得到化合物WX119-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.20(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),8.06(d,J＝2.3Hz,1H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.17(ddd,J＝2.5,7.4,8.9Hz,1H),2.75(s,1H),2.68(s,6H)。
步骤4：化合物WX119-6的合成
向预先干燥好的反应瓶(10mL)中依次加入化合物WX113-6(687.75mg,1.85mmol)，化合物WX119- 5(393mg,961.65μmol)，水(0.7mL)，1,4-二氧六环(7mL)和醋酸钾(283.13mg,2.88mmol)，然后置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(70.36mg,96.16μmol)。再次置换氮气，加热至90℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压蒸出溶剂，并通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至0:1)纯化。然后用制备HPLC再次纯化。纯化方法：色谱柱:Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(10mM NH 4HCO 3)-ACN]；B％:27％-47％,10.5min.得到化合物WX119-6。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.3Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.06(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.87(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.23(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.02(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.02-2.91(m,7H),2.65-2.59(m,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤5：化合物WX119，WX120的合成
化合物WX119-6(0.22g,383.92μmol,1eq)由SFC(Instrμment:Thar SFC80preparative SFC；色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μ；流动相:A：CO2，B：IPA；梯度:B％＝30％；流速:65g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离，得到化合物WX119(保留时间为2.19min)和WX120(保留时间为2.34min)。WX119： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),8.06(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.88(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.27(dt,J＝2.6,8.3Hz,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),2.95(s,7H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)。WX120： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.34(d,J＝2.4Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),8.06(dd,J＝5.8,9.0Hz,1H),7.88(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),7.27(dt,J＝2.6,8.3Hz,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),2.95(s,7H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝6.9Hz,3H)
实施例66：WX121、WX122
Figure PCTCN2018115044-appb-000231
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000232
步骤1：化合物WX121-2的合成
将化合物WX121-1(20.00g,176.82mmol)、碳酸钾(23.22g,167.98mmol)溶解在DMF(500.00mL)中，0℃下加入碘甲烷(23.84g,167.98mmol,)，25℃搅拌过夜。反应完成后，倒入水(500.00mL)中，用二氯甲烷(500mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，残留物粗品经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0％-10％)纯化得到化合物WX121-2。
步骤2：化合物WX121-3的合成
将化合物WX121-2(3.0g,23.60mmol)溶解在甲醇(25.00mL)中，在氮气保护下加入雷尼镊(404.29mg,4.72mmol)，通入氢气(50psi)，30℃搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，得到化合物WX121-3。MS-ESI m/z:133.1[M+H]+。
步骤3：化合物WX121-5的合成
将化合物2-氨基-4-氟-5-溴苯甲酸(356.81mg,1.52mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(3.00mL)中，加入二异丙基乙基胺(394.11mg,3.05mmol)以及HATU(878.33mg,2.31mmol)、WX121-3(419.63mg,2.31mmol)，25℃搅拌16小时。反应完成后，倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，残留物粗品经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:30)得到目标化合物WX121-5。MS-ESI m/z:349.0[M+H]+,351.0[M+H+2]+。
步骤4：化合物WX121-6的合成
将化合物WX121-5(200mg,576.07μmol)溶解在乙醇(10.00mL)中，加入醋酸甲脒(299.87mg,2.88mmol l)80℃搅拌2小时。反应完成后，旋干有机溶剂，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，残留物粗品经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:20:0.02)得到目标化合物WX121-6。MS-ESI m/z:359.0[M+H]+,361.0[M+H+2]+。
步骤5：化合物WX121-7的合成
将化合物WX121-6(0.19g,531.95μmol)、BB-2(235.49mg,531.95μmol)、醋酸钾(208.82mg,2.13mmol)溶解在二氧六环(2.00mL)以及水(0.20mL)中，随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(7.78mg,10.64μmol)在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(20.00mL)中，用二氯甲烷(20.00mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，残留物经制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:30)得到目标化合物WX121-7。MS-ESI m/z:593.0[M+H]+,595.0[M+H+2]+。
步骤6：化合物WX121-8的合成
WX121-7(0.1g,178.26μmol)溶解在溶解于四氢呋喃(5.00mL)和水(5.00mL)，向其中加入一水合氢氧化锂(56.61mg,1.35mmol)，反应液在25℃下搅拌1小时，反应完毕，将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL)洗涤三次，水相中滴入浓盐酸(0.20mL)，用二氯甲烷(5mL)萃取三次，有机相用饱和食盐水(10.00mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX121-8。MS-ESI m/z:565.0[M+H]+,567.0[M+H+2]+。
步骤7：化合物WX121-9的合成
将化合物WX121-8(150mg,265.51μmol)溶解在DMF(3.00mL)中，加入三乙胺(53.73mg,531.02μmol)以及HATU(100.96mg,265.51μmol)、甲胺盐酸盐(17.93mg,265.51μmol)，30℃搅拌2小时。反应完成后，减压除去溶剂，倒入水(5mL)中，用二氯甲烷(10mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，残留物粗品制备用层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:15)，再经高效液相制备柱(水s Xbridge 150*25 5u；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:26％-56％,7min)分离得目标化合物WX121-9。MS-ESI m/z:578.0[M+H] +,580.0[M+H+2] +。
步骤8：化合物WX121、WX122的合成
化合物WX121-9经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)分离，可以得到对映异构体WX121和WX122。保留时间分别为0.626min，1.531min，比例为1:1。WX121: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.97(s,1H),7.85(br s,1H),7.36(d,J＝11.3Hz,1H),7.18(br s,1H),7.06(br t,J＝7.3Hz,1H),5.58(br s,1H), 4.18-4.04(m,1H),4.02-3.83(m,4H),2.97-2.79(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),1.27-1.20(m,3H)。WX122: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.14(d,J＝8.3Hz,1H),8.12-8.01(m,2H),7.96(s,1H),7.85(br s,1H),7.37(d,J＝11.0Hz,1H),7.17(br s,1H),7.06(br t,J＝7.0Hz,1H),5.55(br s,1H),4.18-4.03(m,1H),4.01-3.81(m,4H),2.96-2.79(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),1.21(br d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例67：WX123，WX124
Figure PCTCN2018115044-appb-000233
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000234
步骤1：化合物WX123-2的合成
将WX123-1(3g,19.34mmol)，NBS(3.44g,19.34mmol)加入到二氯甲烷(60mL)中，25℃反应2小时。反应完成后，将反应液过滤，滤饼用二氯甲烷(100mL)洗涤，然后滤饼旋干，得到目标化合物WX123-2，直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝6.54–6.58(m,1H),7.37–7.42(m,1H)。
步骤2：化合物WX123-3的合成
将WX123-2(2g,8.55mmol)，WX121-3(1.68g,12.82mmol)，EDCI(1.67g,8.72mmol)，TEA(3.46g,34.18mmol,4.76mL)，1-oxidopyridin-1-iμm-2-ol(1.11g,10.00mmol)加入到DCM(50mL)中，50℃反应16小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(100mL)稀释，用DCM(100mL)萃取，有机相旋干，通过柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝0％～20％)分离纯化，得到目标化合物WX123-3。MS-ESI m/z:346.9[M+H] +,348.9[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX123-4的合成
将WX123-3(0.72g,1.59mmol)，一水合氢氧化锂(0.668g,15.92mmol)加入到EtOH(10mL)和H 2O(10mL)中，25℃反应16小时。反应完成后，将反应液旋干，用DCM(50mL)萃取，水相旋干，得到目标化合物WX123-4，直接用于下一步反应。MS-ESI m/z:318.9[M+H] +,320.9[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX123-5的合成
将WX123-4(0.9g,2.82mmol)，醋酸甲脒(585.00mg,5.62mmol)加入到EtOH(80mL)中，80℃反应48小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(100mL)稀释，用DCM(100mL×3)萃取，有机相旋干，得到目标化合物WX123-5。MS-ESI m/z:328.8[M+H] +,330.8[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX123-6的合成
将WX123-5(0.4g,418.93μmol)，甲胺(0.084g,1.24mmol,HCl)，HATU(0.26g,683.80μmol)，DIEA(163.24mg,1.26mmol,0.22mL)加入到DMF(5mL)中，20℃反应16小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，用DCM(50mL)萃取，有机相旋干，并通过柱层析(EA:PE＝0％～80％)分离纯化，得到目标化合物WX123-6。MS-ESI m/z:341.9[M+H] +,343.9[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX123-7的合成
将WX123-6(0.18g,305.07μmol)，BB-3(0.143g,304.19μmol)，Pd(dppf)Cl 2(0.022g,30.07μmol)，KOAc(0.12g,1.22mmol)加入到二氧六环(5mL)和水(1mL)中，体系用N 2置换3次，然后在N2保护下105℃反应1小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，用DCM(50mL)萃取，有机相旋干，经制备HPLC(色谱柱:Xtimate C18 150*25mm*5μm；流动相:[水(0.225％FA)-ACN]；B％:40％-50％,9.5min)分离纯化，得到目标化合物WX123-7。
步骤7：化合物WX123和WX124的合成
WX123-7经SFC(色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-％)分离，得到对映异构体WX123(rt＝4.531min)和WX124(rt＝5.318min)。WX123: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm10.25(br s,1H),8.14-8.25(m,2H),7.85-8.00(m,3H),7.69-7.82(m,2H),7.56(br d,J＝8.5Hz,1H),7.36(br t,J＝7.3Hz,1H),3.86-4.09(m,2H),3.71(s,3H),2.85(br d,J＝7.5Hz,1H),2.47-2.49(m,3H),1.08(br d,J＝7.0Hz,3H),MS-ESI m/z:578.0[M+H] +。WX124: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.14-10.41(m,1H),8.19(s,2H),7.86-7.97(m,3H),7.78(s,1H),7.73(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.87-4.09(m,2H),3.71(s,3H),2.84(br dd,J＝15.1,6.5Hz,1H),2.53(d,J＝2.0Hz,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H),MS-ESI m/z:578.0[M+H] +。
实施例68：WX125，WX126
Figure PCTCN2018115044-appb-000235
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000236
步骤1：化合物WX125-3的合成。
在预先干燥过的三口瓶中加入原料二异丙基氨基锂(2M,76.85mL,2eq，77mL)，降温到-78℃，滴加WX125-1(10g,96.06mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液，在-78℃搅拌1小时。并保持-78℃加入WX125-2(15.47g,192.12mmol,14.59mL)，再将反应体系升温至-40℃，保持-40℃搅拌3hr。反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭，再加入二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干,通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0)，纯化得到目标产物WX125-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.96(br d,J＝6.0Hz,1H),3.98-3.92(m,1H),3.98-3.92(m,1H),3.91(br s,1H),3.94-3.85(m,1H),3.94-3.85(m,1H),3.77-3.65(m,5H),3.41-3.34(m,3H),2.87(quin,J＝5.8Hz,1H),2.64-2.55(m,1H),1.45-1.44(m,1H),1.45-1.44(m,1H),1.46(d,J＝6.4Hz,2H)。
步骤2：化合物WX125-4的合成。
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX125-3(4.07g,27.47mmol,1eq)和溶剂二氯甲烷(40mL)，随后加入三乙胺(6.95g,68.68mmol,9.56mL)，降温至0℃，缓慢加入叔丁基二苯基氯硅烷(4.97g,32.97mmol,4.04mL)，并在25℃下继续搅拌12小时。薄层层析检测(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)显示反应完毕，向体系中加入水(20mL)二氯甲烷(20mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干,得到粗品。粗产品通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至30:1)，纯化得到目标产物WX125-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.86-3.82(m,2H),3.71(s,3H),3.66-3.58(m,2H),3.35(s,3H),2.86-2.81(m,1H),0.92(s,14H),0.88(s,11H),0.13-0.12(m,1H),0.12-0.09(m,8H),0.05(s,5H)。
步骤3：化合物WX125-5的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX125-4(1.38g,5.26mmol)，随后加入硝基甲烷(3.27g,105.18mmol)，并在50℃下继续搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示原料全部消耗，有新点生成。将反应液旋干，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)，纯化得到目标化合物WX125-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.48(br s,1H),3.83-3.69(m,2H),3.61-3.45(m,2H),3.28(s,3H),2.73(d,J＝4.8Hz,3H),2.54(quin,J＝6.2Hz,1H),0.86-0.78(m,9H),0.00(s,6H)。
步骤4：化合物WX125-6的合成。
向预先干燥好的反应瓶(40mL)中依次加入化合物WX125-5(0.5g,1.91mmol)和四氢呋喃(5mL)，最后加入四丁基氟化铵(1M,1.91mL)。然后置换氮气，在25℃下搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)显示反应完全。将反应液减压旋干，得到目标化合物WX125-6，直接用于下一步反应。
步骤5：化合物WX125-7的合成。
向预先干燥好的反应瓶(8mL)中依次加入化合物WX125-6(0.7g,4.72mmol),三乙胺(717.14mg,7.09mmol,986.44μL)和二氯甲烷(7mL)，最后在0℃下加入甲基磺酰氯(649.46mg,5.67mmol,438.83μL)。然后置换氮气，缓慢升温至25℃搅拌3小时。反应完成后，将反应液减压旋干，然后用制备TLC(乙酸乙酯)纯化，得到目标产物WX125-7， 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝6.37(br s,1H),4.57-4.38(m,2H),3.69-3.55(m,2H),3.46-3.33(m,3H),3.05(s,3H),2.93-2.76(m,4H)。
步骤6：化合物WX125-8的合成。
向预先干燥好的反应瓶(8mL)中依次加入化合物BB-1(0.28g,1.24mmol)，化合物WX125-7(280.27mg,1.24mmol)，碘化钾(20.65mg,124.42μmol)，碳酸钾(343.92mg,2.49mmol)，最后加入N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。然后置换氮气，加热至70℃搅拌24小时。反应完毕后，将反应液降温后减压旋干，由制备HPLC纯化，得到目标化合物WX125-8。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.84(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,1H),6.23(br s,1H),4.28-4.13(m,2H),3.68-3.54(m,2H),3.38(s,3H),3.12-3.02(m,1H),2.78(d,J＝4.9Hz,3H)
步骤7：化合物WX125-9
向预先干燥好的反应瓶(10mL)中依次加入化合物WX125-8(88.50mg,249.87μmol),化合物BB-3(110.62mg,249.87μmol),KOAc(73.57mg,749.62μmol)和溶剂1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)。然后置换氮气后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(18.28mg,24.99μmol)，再次置换氮气，加热至90℃搅拌5小时。反应完成后，将反应液降温后过滤，滤液减压蒸出溶剂，通过制备TLC(乙酸乙酯)纯化，再经制备HPLC纯化得到目标化合物WX125-9。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.33(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.27-7.20(m,1H),4.39(dd,J＝5.2,13.6Hz,1H),4.11(dd,J＝9.2,13.6Hz,1H),3.87(s,3H), 3.66-3.56(m,2H),3.36(s,3H),3.25-3.18(m,1H),2.64(s,3H)。
步骤8：化合物WX125和WX126
将WX125-9经SFC：色谱柱:OD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[ETOH]；B％:45％-45％,6min分离，得到对映异构体WX125(保留时间为2.698min)和WX126(保留时间为2.693min)。WX125：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.15-8.11(m,2H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.83(m,1H),7.80-7.77(m,1H),7.54(br s,1H),7.60-7.48(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.15-7.09(m,1H),6.25(br d,J＝4.4Hz,1H),4.30-4.18(m,2H),3.99(s,3H),3.69-3.57(m,2H),3.40(s,3H),3.15-3.08(m,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H)。WX126：1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32(d,J＝1.7Hz,1H),8.18(s,1H),8.16-8.10(m,2H),7.98(s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.53(br s,1H),7.29-7.27(m,1H),7.12(br t,J＝7.0Hz,1H),6.24(br s,1H),4.29-4.18(m,2H),3.99(s,3H),3.70-3.56(m,2H),3.40(s,3H),3.16-3.08(m,1H),2.80(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例69：WX127
Figure PCTCN2018115044-appb-000237
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000238
步骤1：化合物WX127-2的合成。
向预先干燥好的单口瓶中依次加入化合物WX127-1(13.7g,67.49mmol)，水合肼(4.14g,80.99mmol, 4.02mL,98％纯度)和四氢呋喃(140mL)，最后加入钯碳(1.71g,8.15mmol)。然后置换氮气，在25℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应液降温过滤，滤饼用甲醇(100mL×2)洗涤后减压抽干得到粗品化合物WX127-2。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.09(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(d,J＝1.9Hz,1H),7.52(t,J＝2.1Hz,1H)
步骤2：化合物WX127-3的合成。
向预先干燥好的单口瓶(100mL)中依次加入化合物WX127-2(5g,26.45mmol)，碳酸氢钠(2.67g,31.74mmol,1.23mL),4-二甲氨基吡啶(3.23g,26.45mmol)和四氢呋喃(50mL)，最后加入氯甲酸甲酯(3.00g,31.74mmol,2.46mL)。然后置换氮气，在20℃下搅拌5小时。反应结束后，将反应液减压旋干，并通过柱层析分离(二氯甲烷:甲醇＝200:1至20:1)，纯化得到目标产物WX127-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(s,1H),3.94(s,3H)。
步骤3：化合物WX127-5的合成。
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX127-3(3g,12.14mmol),化合物WX127-4(4.01g,12.14mmol)和二氯甲烷(121mL)。然后置换氮气，在20℃下搅拌10小时。反应完成后，减压蒸出溶剂，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝200:1至30:1)，纯化，再由制备HPLC纯化得到目标化合物WX127-5。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.66(d,J＝1.9Hz,1H),8.64(d,J＝2.3Hz,1H),7.92(t,J＝2.1Hz,1H),3.93(s,3H)。
步骤4：化合物WX127-6的合成。
向预先干燥好的微波管中依次加入化合物WX127-5(0.35g,1.11mmol)和硝基甲烷(11mL)。然后置换氮气，在微波反应器中160℃下(17bar)搅拌1小时。反应完成后，减压蒸出溶剂，通过制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到目标产物WX192-6。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.75(br s,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),6.96-6.86(m,1H),3.85(s,3H)。
步骤5：化合物WX127-7的合成.
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX127-6(0.16g,507.87μmol)和甲醇(2mL),水(0.4mL),最后加入一水合氢氧化锂(85.24mg,2.03mmol)。然后置换氮气，加热至50℃搅拌24小时。反应完成后，将反应液降温后减压蒸出溶剂，然后用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(10mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压旋干得到目标化合物WX127-7。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.70(d,J＝2.2Hz,1H),7.21(d,J＝2.2Hz,1H),3.96(s,2H)。
步骤6：化合物WX127-9的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX127-7(110mg,428.00μmol)和四氢呋喃(2mL),然后缓慢加入钠氢(34.24mg,856.01μmol,60％纯度)，最后滴加化合物WX127-8(147.05mg,642.00μmol,93.67 μL)。然后置换氮气，在25℃下搅拌5小时。反应完成后，该反应液减压旋干，并由制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到化合物WX127-9。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.11-8.06(m,2H),8.04(d,J＝2.2Hz,1H),7.31(dd,J＝2.5,8.0Hz,1H),7.17-7.11(m,1H)。
步骤7：化合物WX127的合成.
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX127-9(0.1g,269.37μmol)，WX113-6(53mg,117.88μmol)，水(0.2mL)，1,4-二氧六环(2mL)和醋酸钾(79.31mg,808.11μmol)，然后置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(19.71mg,26.94μmol)。再次置换氮气，加热至110℃搅拌3小时。反应完成后，减压蒸出溶剂，通过制备TLC(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化，再用制备HPLC纯化，得到目标产物WX127。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.3Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.06(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),7.87(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.31-7.24(m,1H),4.23(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.02(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.02-2.91(m,7H),2.65-2.59(m,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例70：WX128，WX129
Figure PCTCN2018115044-appb-000239
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000240
步骤1：化合物WX128-2的合成
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX128-1(5g,21.06mmol)，原料1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(14.43g,94.76mmol,14.28mL)和溶剂异丙醇(40mL)，并在25℃下搅拌12hr。反应完毕，向反应液加水(20mL)，用二氯甲烷(30mL*3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，通过制备薄层层析板(石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化得到目标化合物WX128-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),5.49-5.45(m,1H)。
步骤2：化合物WX128-3的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX128-2(1.9g,7.28mmol)和溶剂醋酸(25mL)，随后加入铁粉(4.06g,72.78mmol)，并在25℃下继续搅拌2小时。反应完毕，向反应液加少量乙醇稀释，过滤，滤液加水(15mL)，用二氯甲烷(15mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝1:0至10:1)，纯化得到目标化合物WX128-3。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.27(s,1H),6.97-6.96(m,1H),6.97(d,J＝2.2Hz,1H),5.28(spt,J＝6.2Hz,1H),1.36(d,J＝6.2Hz,7H)。
步骤3：化合物WX128-4的合成
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX128-3(1.42g,6.14mmol)，原料2-氯-4-氟苯磺酰氯(1.83g,7.99mmol,1.17mL)和溶剂吡啶(15mL)，并在25℃下继续搅拌12小时。反应完毕，向反应液加水(10mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至10:1)，纯化得到目标化合物WX128-4。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.34(dd,J＝5.7,9.0Hz,1H),8.26(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.86-7.86(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.49(s,1H),7.25-7.23(m,1H),7.10(ddd,J＝2.5,7.5,8.8Hz,1H),5.28-5.23(m,1H),1.29(d,J＝6.1Hz,6H),1.06(d,J＝6.3Hz,1H)。
步骤4：化合物WX128-5的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX128-4(300mg,708.07μmol)，原料频哪醇硼酸酯(179.81mg,708.07μmol)和溶剂1,4-二氧六环(3mL)，随后加入醋酸钾(138.98mg,1.42mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(51.81mg,70.81μmol)，置换氮气，并在90℃下继续搅拌3小时,反应完毕，得到目标化合物WX128-5，直接投入下一步反应。
步骤5：化合物WX128-6的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX128-5(210.00mg,647.80μmol)，原料WX034-1(320.20mg,680.19μmol)和溶剂1,4-二氧六环(2mL)，水(0.6mL)随后加入醋酸钾(127.15mg,1.30mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(47.40mg,64.78μmol)，置换氮气，并在80℃下继续搅拌12小时。反应 完毕，直接旋干，通过快速柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至0:1，再用二氯甲烷：甲醇＝100:1)纯化，得到目标化合物WX128-6。
步骤6：化合物WX128,WX129的合成
WX128-6经SFC分离，Instrμment:Thar SFC80preparative SFC；色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm i.d.5μ；流动相:A：CO2，B：MeOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝42％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar。得到一对对映异构体WX128(保留时间为3.143min)和WX129(显示保留时间为3.134min)。WX128： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.15-8.08(m,3H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.58(s,1H),7.28(s,1H),7.14-7.09(m,1H),5.60(br d,J＝4.8Hz,1H),5.37(quin,J＝6.1Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),4.09-4.01(m,1H),3.03-2.90(m,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。WX129： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.31(d,J＝1.8Hz,1H),8.14-8.08(m,3H),8.01(d,J＝2.2Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.80-7.75(m,1H),7.58(s,1H),7.28(s,1H),7.14-7.09(m,1H),5.61(br d,J＝4.4Hz,1H),5.37(td,J＝6.1,12.3Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),4.09-4.00(m,1H),3.02-2.89(m,1H),2.75(d,J＝4.8Hz,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,6H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例71：WX130，WX131
Figure PCTCN2018115044-appb-000241
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000242
步骤1：化合物WX130-3的合成.
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX130-1(1g,4.93mmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX130-2(1.04g,4.93mmol)。然后置换氮气，在25℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液减压蒸出溶剂，通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到目标化合物WX130-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.94-7.87(m,2H),7.79-7.71(m,2H),7.50-7.43(m,2H),6.92(s,1H),3.83(s,3H)。
步骤2：化合物WX130-4的合成.
向干燥好的反应瓶中加入化合物WX130-3(0.15g,397.20μmol),频哪醇硼酸酯(110.95mg,436.92μmol),醋酸钾(77.96mg,794.41μmol)和1,4-二氧六环(3mL)，置换氮气最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(29.06mg,39.72μmol)。然后置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂得到化合物WX130-4，直接用于下一步。
步骤3：化合物WX130-5的合成.
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX130-4(0.2g,470.91μmol)，化合物WX034-1(0.15g,462.72μmol)，1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)和醋酸钾(136.23mg,1.39mmol)，然后置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(33.86mg,46.27μmol)。再次置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到目标化合物WX130-5。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.09(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,3H),7.56-7.51(m,2H),4.25(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.77(s,3H),3.07-2.96(m,1H),2.62(s,3H),1.25(s,3H)。
步骤4：化合物WX130和WX131的合成.
化合物WX130-5(0.12g,221.40μmol)由SFC(分离条件：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O,MeOH]；B％:50％-50％,15min)分离，得到一对对映异构体WX130(Rt＝3.267min)和WX131(Rt＝3.750min)。WX130: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.38(d,J＝1.8Hz,1H),8.22-8.17(m,2H),8.04(td,J＝2.6,5.8Hz,2H),7.82-7.76(m,3H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),4.25(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.02(br d,J＝10.1Hz,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H).WX131: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.36(d,J＝2.2Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),8.05-8.00(m,2H),7.82-7.74(m,3H),7.52(d,J＝8.3Hz,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.07-2.94(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例72：WX132，WX133
Figure PCTCN2018115044-appb-000243
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000244
步骤1：化合物WX132-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX132-1(1g,4.93mmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX132-2(1.05g,4.93mmol,659.20μL)。然后置换氮气，在25℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液减压蒸出溶剂，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到化合物WX132-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(ddd,J＝2.3,7.1,9.3Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.33-7.27(m,1H),6.90(s,1H),3.93-3.79(m,3H)。
步骤2：化合物WX132-4的合成.
向干燥好的反应瓶中加入化合物WX132-3(0.15g,395.59μmol),频哪醇硼酸酯(110.50mg,435.15μmol),醋酸钾(77.65mg,791.19μmol)和1,4-二氧六环(3mL)，置换氮气最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(28.95mg,39.56μmol)。然后置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂得到目标化合物WX132-4,直接用于下一步。
步骤3：化合物WX132-5的合成.
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX132-4(0.2g,470.91μmol),化合物WX034-1(0.15g,462.72μmol)，1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)和醋酸钾(136.23mg,1.39mmol)，然后置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(33.86mg,46.27μmol)。再次置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到化合物WX132-5。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.66-7.60(m,1H),7.48-7.38(m,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.03(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),3.80(s,3H),3.05-2.97(m,1H),2.64-2.61(m,3H),1.25(s,3H)。
步骤4：化合物WX132，WX133的合成.
化合物WX132-5由SFC(分离条件：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O,MEOH]；B％:50％-50％,15min)分离得到一对对映异构体WX132(Rt＝2.859min)和WX133(Rt＝3.124min)。WX132： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10-8.04(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.63(br d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),4.24(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝10.1,13.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX133： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10-8.04(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.63(br d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),4.24(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝10.1,13.6Hz,1H),3.80(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例73：WX134，WX135
Figure PCTCN2018115044-appb-000245
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000246
步骤1：化合物WX134-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX134-1(1g,4.93mmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX134-2(1.03g,4.93mmol,659.20μL)。然后置换氮气，在25℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液减压蒸出溶剂，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到目标化合物WX134-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.86(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(d,J＝2.1Hz,1H),7.76(t,J＝7.8Hz,1H),7.22(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝11.1Hz,1H),3.90(s,3H),2.40(s,3H)。
步骤2：化合物WX134-4的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX134-3(0.15g,399.77μmol),频哪醇硼酸酯(101.52mg,399.77 μmol),醋酸钾(78.47mg,799.55μmol)和1,4-二氧六环(3mL)，置换氮气最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(29.25mg,39.98μmol)。然后置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂得到目标化合物WX134-4，直接用于下一步。
步骤3：化合物WX134-5的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX134-4(0.2g,473.62μmol)，化合物WX034-1(0.13g,401.02μmol)，1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)和醋酸钾(118.07mg,1.20mmol)，然后置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(29.34mg,40.10μmol)。再次置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到化合物WX134-5。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.35(d,J＝2.0Hz,1H),8.22(d,J＝2.4Hz,1H),8.18(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.70(t,J＝7.8Hz,1H),7.16-7.08(m,2H),4.24(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.03(dd,J＝10.0,13.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.05-2.95(m,1H),2.64-2.61(m,3H),2.39(s,3H),1.25(s,3H)。
步骤4：化合物WX134，WX135的合成
化合物WX134-5(0.12g,222.40μmol)由SFC(色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm i.d.5μ；流动相:A：CO 2，B：MeOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝50％；流速:80g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离得到一对对映异构体WX134(Rt＝2.976min)和WX135(Rt＝3.335min)。WX134： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.21-8.16(m,2H),8.02-7.98(m,2H),7.76-7.67(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.64-2.60(m,3H),2.39(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX135： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.32(d,J＝1.8Hz,1H),8.19-8.17(m,2H),8.00-7.97(m,2H),7.75-7.68(m,2H),7.15-7.10(m,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.00(ddd,J＝4.8,7.0,9.6Hz,1H),2.63-2.60(m,3H),2.39(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例74：WX136，WX137
Figure PCTCN2018115044-appb-000247
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000248
步骤1：化合物WX136-2的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX087-3(0.2g,544.36μmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX136-1(133.65mg,544.36μmol)。然后置换氮气，在80℃下搅拌5小时后反应完毕。由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到目标化合物化合物WX136-2。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),8.07(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.97(d,J＝1.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),4.25(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.03(dd,J＝9.6,13.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤2：化合物WX136，WX137的合成
化合物WX136-2(0.12g,208.17μmol)由SFC(分离条件色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：MEOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝50％；流速:80g/min；波长:220nm；柱温:40℃；背压:100bar)分离，得到一对对映异构体WX136(Rt＝3.337min)和WX137(Rt＝3.726min)。WX136： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.41(d,J＝1.8Hz,1H),8.29(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.11-8.04(m,2H),7.97(s,1H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.77(s,3H),2.99(br d,J＝9.6Hz,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。WX137：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.42(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.11-8.05(m,2H),7.97(d,J＝1.3Hz,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.70-7.64(m,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例75：WX138,WX139
Figure PCTCN2018115044-appb-000249
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000250
步骤1：化合物WX138-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX087-3(150mg,408.27μmol)和WX138-1(551.39mg,2.45mmol,5.94μL)，随后加入吡啶(6mL)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Luna C18 100*30 5μ；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:25％-55％,10min,得到目标化合物WX138-2。
步骤2：化合物WX138和WX139的合成
WX138-2经SFC分离纯化(分离方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6min)，得到目标化合物WX138(Rt＝3.240min)和WX139(Rt＝3.611min)。WX138： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.32(d,J＝2.0Hz,1H),8.23(s,1H),8.19(d,J＝2.2Hz,1H),8.00(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.98(d,J＝2.2Hz,1H),7.85(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.28(t,J＝7.9Hz,1H),4.24(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.06-2.95(m,1H),2.77(s,3H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。WX139： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.22-8.17(m,2H),8.01-7.96(m,2H),7.85(dd,J＝1.0,8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(dd,J＝0.9,8.2Hz,1H),7.28(t,J＝8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.04-2.94(m,1H),2.77(s,3H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例76：WX140,WX141
Figure PCTCN2018115044-appb-000251
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000252
步骤1：化合物WX140-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX087-3(150mg,408.27μmol)和WX140-1(233.51mg,1.22mmol,178.25μL)，随后加入吡啶(5mL)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Phenomenex Synergi C18100*30mm*4μm；流动相:[水(0.1％TFA)-MeOH]；B％:20％-45％,10min,得到目标化合物WX140-2。
步骤2：化合物WX140和WX141的合成
WX140-2经SFC分离纯化(分离方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,8.5min)得到一对对映异构体WX140(Rt＝3.144min)和WX141(Rt＝3.504min)。WX140: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝7.1Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),4.24(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.79(s,3H),3.05-2.94(m,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H),1.24-1.21(m,1H),1.23(d,J＝6.8Hz,2H)。WX141： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.37(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.46-7.33(m,2H),4.24(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.78(s,3H),3.04-2.95(m,1H),2.61(s,3H),2.37(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例77：WX142，WX143
Figure PCTCN2018115044-appb-000253
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000254
步骤1：化合物WX142-1的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入WX087-3(748.14mg,3.27mmol)，2-氟-4-氯苯磺酰氯(200mg,544.36μmol)和溶剂吡啶(10mL)，并在25℃下继续搅拌12小时。反应完毕，向反应液加水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，得到粗品，经制备HPLC分离纯化，得到目标化合物WX142-1。
步骤2：化合物WX142,WX143的合成。
WX142-1经SFC分离，色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6min，得到一对对映异构体WX142(显示保留时间为2.750min)和WX143(显示保留时间为2.765min)。WX142：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.21(s,1H),8.07-8.01(m,2H),7.82-7.74(m,2H),7.46(d,J＝9.9Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),4.24(dd,J＝4.7,13.4Hz,1H),4.03(dd,J＝10.0,13.4Hz,1H),3.82(s,3H),3.31(s,25H),3.04-2.93(m,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)WX143：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.39(s,1H),8.28(s,1H),8.22(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.83-7.74(m,2H),7.47(d,J＝9.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.82(s,3H),3.15-2.95(m,1H),2.62(s,3H),1.31-1.20(m,4H)。
实施例78：WX144，WX145
Figure PCTCN2018115044-appb-000255
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000256
步骤1：化合物WX144-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX144-1(1g,4.93mmol)，原料3,5-二甲基苯磺酰氯(1.51g,7.39mmol)和溶剂吡啶(10mL)，并在25℃下继续搅拌12小时。反应完毕，向反应液加水(5mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，通过快速柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至10:1)，纯化得到目标化合物WX144-2。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.39(s,2H),7.24(s,1H),7.25-7.23(m,1H),3.74(s,4H),2.33(s,8H)。
步骤2：化合物WX144-3的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入WX144-2(280mg,754.21μmol)，频哪醇硼酸酯(191.52mg,754.21μmol)和溶剂1,4-二氧六环(3mL)，随后加入醋酸钾(148.04mg,1.51mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(55.19mg,75.42μmol)，置换氮气，并在90℃下继续搅拌12小时，反应完毕，得到目标化合物WX144-3，直接投入下一步反应。
步骤3：化合物WX144-4的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX144-3(210.00mg,647.80μmol)，原料WX034-1(298.08mg,712.58μmol)和溶剂水(0.5mL)，1,4-二氧六环(2mL)，随后加入醋酸钾(127.15mg,1.30mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(47.40mg,64.78μmol)，置换氮气，并在80℃下继续搅拌12小时。反应完毕，向反应液加水(2mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，通过制备薄层层析板(二氯甲烷：甲醇＝15:1)分离纯化，再经制备HPLC纯化得到目标化合物WX144-4。
步骤4：化合物WX144,WX145的合成
WX144-4经SFC分离，色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,7min。得到一对对映异构体WX144(显示保留时间为2.725min)和WX145(显示保留时间为2.727min)。WX144： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.14-8.10(m,2H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.80-7.76(m,1H),7.46(s,2H),7.18(s,1H),7.04(s,1H),5.75(br s,1H),4.22-4.13(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.91(s,3H),3.02-2.91(m,1H),2.74(d,J＝4.9Hz,3H),2.34(s,6H),1.73(br s,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。WX145： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.35(d,J＝1.8Hz,1H),8.12(s,2H),8.03(d,J＝2.2Hz,1H),7.90-7.83(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.46(s,2H),7.18(s,1H),7.05(s,1H),5.77(br d,J＝4.6Hz,1H),4.23-4.11(m,1H),4.09-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.03-2.89(m,1H),2.74(d,J＝4.9Hz,3H),2.34(s,6H),1.82-1.66(m,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例79：WX146,WX147
Figure PCTCN2018115044-appb-000257
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000258
步骤1：化合物WX146-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入WX087-3(150mg,408.27μmol)和WX146-1(517.03mg,2.45mmol,333.57μL)，随后加入吡啶(1mL)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:33％-63％,10min,得到目标化合物WX146-2。
步骤2：化合物WX146和WX147的合成
WX146-2经SFC分离(分离方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,8min)得到一对对映异构体WX146(Rt＝1.289min)和WX147(Rt＝1.601min)。WX146: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.21-8.15(m,2H),8.05(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),8.01-7.96(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.65-7.53(m,2H),7.49-7.42(m,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.85(s,3H),3.05-2.91(m,1H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。WX147: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.20-8.15(m,2H),8.05(dd,J＝1.3,7.9Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.62-7.52(m,2H),7.46(ddd,J＝1.8,7.1,7.9Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.05-2.94(m,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例80：WX148,WX149
Figure PCTCN2018115044-appb-000259
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000260
步骤1：化合物WX148-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入WX087-3(200mg,544.36μmol)和WX148-1(266.32mg,1.09mmol,5.56μL)，随后加入吡啶(5mL)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:33％-63％,10min,得到目标化合物WX148-2。
步骤2：化合物WX148和WX149的合成
WX148-2经SFC分离纯化(纯化方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,7min)得到一对对映异构体WX148(Rt＝0.995min)和WX149(Rt＝1.162min)。WX148: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.10(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.97(d,J＝8.4Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.03(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),3.70(s,3H),3.07-2.92(m,1H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。WX149: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.06(dd,J＝2.2,8.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.84(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.05-2.94(m,1H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例81：WX150,WX151
Figure PCTCN2018115044-appb-000261
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000262
步骤1：化合物WX150-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入WX087-3(150mg,408.27μmol)和WX150-1(601.41mg,2.45mmol,5.94μL)，随后加入吡啶(5mL)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无 水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:色谱柱:Agela Durashell C18 150*25mm 5μm；流动相:[水(10mM NH4HCO3)-ACN]；B％:33％-63％,得到目标化合物WX150-2。
步骤2：化合物WX150和WX151的合成
WX150-2经SFC分离纯化(分离方法:色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,10min)得到一对对映异构体WX150(Rt＝1.406min)和WX151(Rt＝1.749min)。WX150： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.20(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.02-7.95(m,3H),7.80-7.71(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.02(dd,J＝9.7,13.5Hz,1H),3.82(s,3H),3.05-2.92(m,1H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。WX151： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(d,J＝2.2Hz,1H),8.06-7.94(m,3H),7.83-7.72(m,2H),7.42(t,J＝8.0Hz,1H),4.24(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.11-3.95(m,1H),3.82(s,3H),3.06-2.93(m,1H),2.61(s,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例82：WX152，WX153
Figure PCTCN2018115044-appb-000263
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000264
步骤1：化合物WX152-2的合成
将WX087-3(0.15g,269.58μmol)，WX152-1(0.1g,407.31μmol)加入到吡啶(1mL)中，25℃反应16小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，用DCM(50mL)萃取，有机相旋干，并经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到目标化合物WX152-2。
步骤2：化合物WX152和WX153的合成
WX152-2经SFC(色谱柱:OJ(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:30％-30％)分离，得到对映异构体WX152(rt＝3.450min)和WX153(rt＝3.827min)。WX152： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm10.33(br s,1H),8.38(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.08(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.86-7.94(m,4H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.04-4.12(m,1H),3.92-4.02(m,1H),3.69(s,3H),2.87(br dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),2.49(br s,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。WX153： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 10.33(br s,1H),8.37(s,1H),8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),7.86-7.95(m,4H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),4.04-4.13(m,1H),3.90-4.02(m,1H),3.69(s,3H),2.87(br dd,J＝15.1,6.5Hz,1H),2.49(br s,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例83：WX154，WX155
Figure PCTCN2018115044-appb-000265
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000266
步骤1：化合物WX154-2的合成
将WX087-3(0.15g,269.58μmol)，WX154-1(0.084g,402.61μmol)加入到吡啶(1mL)中，25℃反应16小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，用DCM(50mL)萃取，有机相旋干，并经制备TLC(石油醚:乙酸乙酯＝0:1)纯化，得到目标化合物WX154-2。
步骤2：化合物WX154和WX155的合成
WX154-2经SFC(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)分离,得到对映异构体WX154(rt＝2.854min)和WX155(rt＝2.999min)。WX154： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm10.11(br s,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H),8.21-8.33(m,2H),8.12(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,2H),7.77-7.86(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.40(t,J＝9.0Hz,1H),3.97-4.21(m,2H),3.77(s,3H),2.92(br dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),2.54(br s,3H),2.34(s,3H),1.14(d,J＝6.5Hz,3H)。WX155： 1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δppm 10.12(br s,1H),8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.24(s,1H),8.12(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,2H),7.77-7.84(m,2H),7.65-7.73(m,1H),7.39(t,J＝9.0Hz,1H),3.95-4.19(m,2H),3.76(s,3H),2.83-2.98(m,1H),2.53(br s,3H),2.33(s,3H),1.13(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例84：WX156、WX157
Figure PCTCN2018115044-appb-000267
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000268
步骤1：化合物WX156-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3.0mL)，25℃下滴加WX156-1(116.56mg,530.75μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX156-2。MS-ESI m/z:573.1[M+Na] +,575.1[M+Na+2] +。
步骤2：化合物WX156、WX157的合成
WX156-2经SFC分离纯化(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:45％-45％)，得到一对对映异构体WX156(Rt＝1.632min)和WX157(Rt＝1.892min)。WX156: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.31(s,1H),8.16(d,J＝2.0Hz,1H),8.11-8.02(m,2H),7.98(br d,J＝2.3Hz,2H),7.88-7.80(m,1H),7.79-7.68(m,1H),7.28(t,J＝8.5Hz,1H),5.54(br s,1H),4.23-4.04(m,1H),4.04-3.90(m,1H),3.85(s,3H),2.89(br s,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H)。WX157: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.31 8.36-8.29(m,1H),8.37-8.15(m,1H),8.21-8.14(m,1H),8.10-8.07(m,1H),8.06(s,1H),8.02-7.92(m,2H),7.90- 7.80(m,1H),7.80-7.68(m,1H),7.28(t,J＝8.5Hz,1H),6.95(s,1H),5.54(br s,1H),4.03-3.92(m,1H),3.85(s,3H),2.96-2.83(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H)。
实施例85：WX158，WX159
Figure PCTCN2018115044-appb-000269
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000270
步骤1：化合物WX158-1的合成
将WX158-1(2g,8.42mmol)，乙醇钠(5g,73.48mmol)加入到乙醇(100mL)中，并在75℃下反应16小时反应完成后，将反应液旋干，加入水(100mL)稀释，用EA(50mL×3)进行萃取，取有机相旋干，得到目标化合物WX158-2。
步骤2：化合物WX158-3的合成
将WX158-2溶解在甲醇(100mL)与二氯甲烷(10mL)中，在25℃下加入锌粉(1.90g,29.03mmol)，氯化铵(1.43g,26.73mmol)，并在75℃下搅拌4小时。反应完成后，将反应液过滤，取滤液，旋干，加入水(50mL)进行稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相旋干，得到目标化合物WX158-3，直接用于下一步反应。MS-ESI m/z:216.9[M+H] +,218.9[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX158-4的合成
将WX158-3(1g,4.61mmol)，嚬那醇硼酯(1.20g,4.73mmol)，Pd(dppf)Cl 2(400.00mg,546.67μmol)，KOAc(1.40g,14.27mmol)加入到二氧六环(50mL)中，置换氮气三次，在氮气保护下，105℃下反应16小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，取有机相旋干，用柱层析(PE:EA＝0％-10％)分离纯化得到目标化合物WX158-4。MS-ESI m/z:265.1[M+H] +。
步骤4：化合物WX158-6的合成
将WX158-4(1.2g,4.54mmol)溶于吡啶(50mL)中，逐滴加入WX158-5(1.10g,4.80mmol,0.7mL)并在30℃下搅拌16小时。反应完成后，将反应液旋干，加入水(50mL)进行稀释，用二氯甲烷(50×3mL)进行萃取，取有机相旋干，得到目标化合物WX158-6。MS-ESI m/z:375.0[M+H] +。
步骤5：化合物WX158-7的合成
将WX034-1(0.17g,396.61μmol)，WX158-6(0.23g,503.69μmol)，Pd(dppf)Cl2(0.03g,41.00μmol,1.03e-1eq)，KOAc(0.12g,1.22mmol)溶于二氧六环(10mL)与水(2mL)中，置换氮气三次，并在105℃下反应2小时。反应完成后，将反应液旋干，用水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，取有机相旋干，并用柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝0％-50％)分离纯化来得到目标化合物WX158-7。
步骤6：化合物WX158和WX159的合成
WX158-7经过SFC分离:色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％得到对映异构体WX158(rt＝3.525min)和WX159(rt＝3.996min)。WX158: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.21(br d,J＝7.03Hz,3H)1.33(t,J＝7.03Hz,3H)2.67(d,J＝4.77Hz,3H)2.84-2.94(m,1H)3.89-4.02(m,1H)4.04-4.16(m,1H)4.25-4.43(m,2H)5.68(br s,1H)6.91-7.11(m,1H)7.11-7.25(m,2H)7.60-7.83(m,2H)7.91(s,1H)7.98-8.09(m,3H)8.20(s,1H)，MS-ESI m/z:574.1[M+H] +。WX159: 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 1.15-1.22(m,3H)1.33(t,J＝7.15Hz,3H)2.67(d,J＝4.77Hz,3H)2.80-2.98(m,1H)3.91-4.03(m,1H)4.04-4.16(m,1H)4.34(q,J＝7.03Hz,2H)5.71(br s,1H)6.97-7.08(m,1H)7.13-7.28(m,2H)7.62-7.80(m,2H)7.91(d,J＝1.76Hz,1H)7.97-8.10(m,3H)8.20(s,1H)，MS-ESI m/z:574.1[M+H] +。
实施例86：WX160，WX161
Figure PCTCN2018115044-appb-000271
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000272
步骤1：化合物WX160-2的合成
将化合物WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3mL)向其中加入化合物WX160-1(110.28mg,489.93μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)显示原料反应完全，将反应液旋干。化合物通过制备硅胶板进行分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。得到目标化合物WX160-2。
步骤2：化合物WX160和WX161合成
化合物WX160-2经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:45％-45％)分离，可以得到对映异构体WX160： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.29(br s,1H),8.22-8.27(m,1H),8.17(s,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.89(br d,J＝2.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),4.02-4.13(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.33(br s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.33(s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:556.1[M+H] +。WX161( 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 8.18-8.26(m,2H),8.17(s,1H),8.03(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),7.90(br d,J＝4.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.72-7.79(m,2H),7.55-7.61(m,1H),7.48-7.53(m,1H),4.04-4.11(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.71(s,3H),2.86(br dd,J＝14.7,6.9Hz,1H),2.48(br s,3H),2.36(s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:556.1[M+H] +。)。保留时间分别为4.085min，4.702min，比例为1:1。
实施例87：WX162、WX163
Figure PCTCN2018115044-appb-000273
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000274
步骤1：化合物WX162-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3.0mL)，25℃下滴加WX162-1(103.29mg,530.76μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX162-2。MS-ESI m/z:526.2[M+H] +,528.2[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX162、WX163的合成
WX162-2经SFC分离纯化(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:45％-45％)，得到一对对映异构体WX162(Rt＝1.972min)和WX163(Rt＝0.763min)。WX162: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.31(d,J＝2.0Hz,1H),8.11(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.85-7.77(m,1H),7.76-7.65(m,1H),7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.47(br d,J＝8.0Hz,1H),7.40(dt,J＝5.3,8.0Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),6.93(br s,1H),5.51(br d,J＝4.3Hz,1H),4.11(dd,J＝5.1,13.2Hz,1H),4.03-3.90(m,1H),3.82(s,3H),2.99-2.75(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。WX163: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.41(d,J＝2.0Hz,1H),8.30-8.14(m,2H),8.06(dt,J＝2.3,4.3Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.47(m,3H),7.40-7.22(m,1H),4.26(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),4.04(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.08-2.92(m,1H),2.64(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例88：WX164、WX165
Figure PCTCN2018115044-appb-000275
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000276
步骤1：化合物WX164-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3.0mL)，25℃下滴加WX164-1(129.26mg,612.41μmol)，反应液在30℃下搅拌1小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX164-2。MS-ESI m/z:542.0[M+H] +,544.0[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX164、WX165的合成
WX164-2经SFC分离纯化(色谱柱:OD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:45％-45％)，得到目标化合物WX164(Rt＝6.203min)和WX165(Rt＝5.777min)。WX164: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.42(s,1H),8.28(d,J＝2.0Hz,1H),8.21(s,1H),8.15-7.99(m,2H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝9.0Hz,1H),7.59-7.34(m,1H),4.26(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.16-3.93(m,1H),3.80(s,3H),3.10-2.92(m,1H),2.64(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。WX165: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.29(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝2.3Hz,1H),8.08(s,1H),8.00-7.91(m,2H),7.76-7.71(m,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(d,J＝9.0Hz,1H),7.45-7.30(m,1H),4.14(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.00-3.84(m,1H),3.68(s,3H),2.95-2.80(m,1H),2.52(s,3H)。
实施例89：WX166、WX167
Figure PCTCN2018115044-appb-000277
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000278
步骤1：化合物WX166-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3.0mL)，25℃下滴加WX166-1(121.57mg,530.75μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX166-2。MS-ESI m/z:560.1[M+H] +,562.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX166、WX167的合成
WX166-2经SFC分离纯化(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O IPA]；B％:35％-35％)，得到目标化合物WX166(Rt＝0.913min)和WX167(Rt＝2.422min)。WX166: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.29(d,J＝1.8Hz,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.09(s,1H),8.03-7.92(m,2H),7.87(dd,J＝2.0,6.8Hz,1H),7.74-7.60(m,2H),7.29(t,J＝8.7Hz,1H),4.14(dd,J＝4.8,13.3Hz,1H),4.03-3.81(m,1H),3.69(s,3H),3.00-2.81(m,1H),2.52(s,3H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。WX167: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.30(d,J＝2.0Hz,1H),8.15-8.05(m,2H),8.01-7.91(m,2H),7.88(dd,J＝2.3,6.8Hz,1H),7.75-7.49(m,2H),7.28(t,J＝8.8Hz,1H),4.14(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),3.93(dd,J＝9.8,13.6Hz,1H),3.71(s,3H),2.95-2.79(m,1H),2.52(s,3H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例90：WX168、WX169
Figure PCTCN2018115044-appb-000279
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000280
步骤1：化合物WX168-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3.0mL)，25℃下滴加WX168-1(108.63mg,530.75μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX168-2。MS-ESI m/z:536.1[M+H] +,536.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX168、WX169的合成
WX168-2经SFC分离纯化(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％)，得到目标化合物WX168(Rt＝0.783min)和WX169(Rt＝1.910min)。WX168: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.08(s,2H),8.01-7.83(m,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.46-7.37(m,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),3.93(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.71(s,3H),2.99-2.82(m,1H),2.52(s,3H),2.20(s,6H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。WX169: 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δδ:8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.02(m,2H),7.98-7.81(m,2H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.43(br d,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.14(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),3.92(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),3.79-3.63(m,3H),3.02-2.80(m,1H),2.52(s,3H),2.26-2.10(m,6H),1.14(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例91：WX170、WX171
Figure PCTCN2018115044-appb-000281
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000282
步骤1：化合物WX170-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3.0mL)，25℃下滴加WX170-1(125.34mg,612.40μmol)，反应液在30℃下搅拌1小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX170-2。MS-ESI m/z:536.1[M+H] +,536.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX170、WX171的合成
WX170-2经SFC分离纯化(色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％)，得到目标化合物WX170(Rt＝0.835min)和WX171(Rt＝1.735min)。WX170: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.01(d,J＝2.3Hz,1H),7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.72-7.61(m,2H),7.19-7.15(m,1H),7.12-7.06(m,1H),5.68(br d,J＝4.8Hz,1H),4.10(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),3.97(dd,J＝9.3,13.3Hz,1H),3.92-3.84(m,3H),3.02-2.83(m,1H),2.67(d,J＝5.0Hz,3H),2.58(s,3H),2.28(s,3H),1.21(d,J＝6.8Hz,3H)。WX170: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.21(s,1H),8.13-7.95(m,2H),7.88-7.74(m,2H),7.74-7.53(m,2H),7.38-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.13-7.02(m,1H),5.72(br s,1H),4.17-4.04(m,1H),3.97(dd,J＝9.4,13.2Hz,1H),3.90(s,3H),2.94-2.79(m,1H),2.66(d,J＝4.8Hz,3H),2.58(s,3H),2.27(s,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例92：WX172，WX173
Figure PCTCN2018115044-appb-000283
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000284
步骤1：化合物WX172-3的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入WX172-1(2.50g,12.00mmol)，WX172-2(250mg,999.60μmol)和溶剂吡啶(5mL)并在25℃下继续搅拌12小时。反应完毕，向反应液加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，通过制备薄层层析板(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到目标化合物WX172-3。
步骤2：化合物WX172-4的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX172-3(160.00mg,493.56μmol)，WX034-1(208.42mg,493.56μmol)和溶剂1,4-二氧六环(3mL)，水(0.5mL)随后加入醋酸钾(96.88mg,987.13μmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(36.11mg,49.36μmol)，置换氮气，并在80℃下继续搅拌12小时。反应完毕，向反应液加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，通过制备薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝15:1)分离纯化，再经制备HPLC分离，得到目标化合物WX172-4。
步骤3：化合物WX172、WX173的合成
WX172-4经SFC分离，色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,10min。得到一对对映异构体WX172(显示保留时间为2.586min)和WX173(显示保留时间为2.684min)。WX172： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.33(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(s,1H),8.20(d,J＝2.3Hz,1H),8.01(dt,J＝2.3,4.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.65(dd,J＝2.0,6.7Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.16(dd,J＝8.6,10.1Hz,1H),4.24(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.04(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.06-2.95(m,1H),2.62(s,3H),2.33(s,2H),2.36-2.29(m,1H),2.36-2.29(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX173： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.15-8.09(m,2H),8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.87-7.82(m,1H),7.79-7.75(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.34(br s,1H),7.07(t,J＝9.2Hz,1H),5.65(br s,1H),4.22-4.14(m,1H),4.05(dd,J＝9.5,13.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.01-2.91(m,1H),2.74(d,J＝4.6Hz,3H),2.35(s,3H),1.29(d, J＝7.1Hz,3H)。
实施例93：WX174,WX175
Figure PCTCN2018115044-appb-000285
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000286
步骤1：化合物WX174-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX087-3(200mg,544.36μmol)，原料WX174-1(170.36mg,816.55μmol)和溶剂吡啶(4mL)，并在25℃下继续搅拌12小时反应完毕，向反应液加水(5mL)，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，经制备HPLC纯化分离，得到目标化合物WX174-2。
步骤2：化合物WX174,WX175的合成
WX174-2经SFC分离纯化，色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6.5min。得到一对对映异构体WX174(显示保留时间为2.704min)和WX175(显示保留时间为2.714min)。WX174： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.25-8.23(m,1H),8.19(s,1H),8.08(d,J＝2.3Hz,1H),8.04(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),4.24(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.09-3.97(m,1H),3.80(s,3H),3.06-2.93(m,1H),2.65-2.60(m,3H),2.31(d,J＝1.8Hz,3H), 2.28-2.26(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX175： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.37(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(d,J＝2.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(d,J＝2.3Hz,1H),8.03(dd,J＝2.2,8.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H),7.41-7.36(m,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.06-2.95(m,1H),2.65-2.59(m,3H),2.30(d,J＝1.8Hz,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例94：WX176,WX177
Figure PCTCN2018115044-appb-000287
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000288
步骤1：化合物WX176-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX087-3(200mg,544.36μmol),随后加入吡啶(5mL)溶解。接着加入WX176-1(183.80mg,816.55μmol)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Nano-micro Kromasil C18100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:33％-53％,10min,得到目标化合物WX176-2。
步骤2：化合物WX176和WX177的合成
WX176-2经SFC分离纯化(分离方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6.5min)得到一对对映异构体WX176(Rt＝3.140min)和WX177(Rt＝3.480min)。WX176： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.31(d,J＝2.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.19(d,J＝2.3Hz,1H),8.03-7.91(m,3H), 7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),4.26(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.08-2.93(m,1H),2.64(s,3H),2.39(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。WX177: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.28(d,J＝2.1Hz,1H),8.20(s,1H),8.16(d,J＝2.2Hz,1H),7.98-7.91(m,3H),7.74(d,J＝8.6Hz,1H),7.44(d,J＝0.7Hz,1H),7.29(dd,J＝0.8,8.1Hz,1H),4.25(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.04(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.90(s,3H),3.08-2.94(m,1H),2.64(s,3H),2.38(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例95：WX178,WX179
Figure PCTCN2018115044-appb-000289
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000290
步骤1：化合物WX178-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX087-3(150mg,408.27μmol)，随后加入吡啶(3mL)溶解。接着加入WX178-1(130.20mg,612.41μmol)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Nano-micro Kromasil C18100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:30％-50％,10min,得到目标化合物WX178-2。
步骤2：化合物WX178和WX179的合成
WX178-2经SFC分离纯化(纯化方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6.5min)得到一对对映异构体WX178(Rt＝2.864min)和WX179(Rt＝3.136min)。WX178： 1H NMR (400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.38(d,J＝2.1Hz,1H),8.28(d,J＝2.3Hz,1H),8.20(s,1H),8.09-8.00(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.50(m,2H),7.35-7.24(m,1H),4.25(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.9,13.3Hz,1H),3.83(s,3H),3.10-2.95(m,1H),2.64(s,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。WX179： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.39(d,J＝2.1Hz,1H),8.29(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(s,1H),8.09-8.03(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.49(m,2H),7.30(ddt,J＝1.6,4.6,8.2Hz,1H),4.26(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.83(s,3H),3.08-2.94(m,1H),2.64(s,3H),1.25(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例96：WX180,WX181
Figure PCTCN2018115044-appb-000291
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000292
步骤1：化合物WX180-2的合成
在预先干燥过的反应瓶中加入WX087-3(200mg,544.36μmol)加入吡啶(5mL)溶解，接着加入WX180-1(170.36mg,816.55μmol,119.13μL)。反应在20℃并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC分离，方法：色谱柱:Nano-micro Kromasil C18100*30mm 5μm；流动相:[水(0.1％TFA)-ACN]；B％:31％-51％,10min,得到目标化合物WX180-2。
步骤2：化合物WX180和WX181的合成
WX180-2经SFC分离纯化(纯化方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6.5min)得到一对对映异构体WX180(Rt＝2.958min)和WX181(Rt＝3.261min)。WX180： 1H NMR (400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.23-8.15(m,2H),8.04-7.98(m,2H),7.95(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.5Hz,1H),7.06(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),4.26(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.08-2.96(m,1H),2.73(s,3H),2.64(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。WX181： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.32(d,J＝2.1Hz,1H),8.22-8.17(m,2H),8.04-7.98(m,2H),7.95(dd,J＝5.7,8.8Hz,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.16(dd,J＝2.4,9.5Hz,1H),7.06(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),4.26(dd,J＝4.9,13.4Hz,1H),4.05(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.07-2.95(m,1H),2.73(s,3H),2.64(s,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例97：WX182，WX183
Figure PCTCN2018115044-appb-000293
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000294
步骤1：化合物WX182-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX182-1(1g,4.93mmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX182-2(1.21g,4.93mmol,659.20μL)。然后置换氮气，在25℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液减压蒸出溶剂，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至5:1)，得到目标化合物WX182-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.94(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(d,J＝2.1Hz,1H),7.68(ddd,J＝2.3,7.1,9.3Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.33-7.27(m,1H),6.90(s,1H),3.93-3.79(m,3H)。
步骤2：化合物WX182-4的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX182-3(0.15g,364.00μmol),化合物频哪醇硼酸酯(101.68mg,400.40μmol),醋酸钾(71.45mg,728.00μmol)和1,4-二氧六环(3mL)，置换氮气最后加入1,1-双(二苯基 膦)二茂铁氯化钯(26.63mg,36.40μmol)。然后置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂得到目标化合物WX182-4，直接用于下一步。
步骤3：化合物WX182-5的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX182-4(0.2g,435.59μmol)，化合物WX034-1(0.13g,401.02μmol)，1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)和醋酸钾(118.07mg,1.20mmol)，然后置换氮气，最后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(29.34mg,40.10μmol)。再次置换氮气，加热至110℃搅拌3小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)和制备HPLC(色谱柱色谱柱:水s Xbridge Prep OBD C18 150*30mm 10μm；流动相:[水(0.04％NH 3H 2O)-ACN]；B％:5％-35％,10min)纯化，得到目标化合物WX182-5。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.19(s,1H),8.07-8.00(m,3H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),4.29-4.23(m,1H),4.03(dd,J＝10.1,13.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.01(s,1H),2.62(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤4：化合物WX182，WX183的合成
化合物WX182-5(0.07g,121.43μmol)由SFC(分离条件：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MEOH]；B％:45％-45％,8.5min)分离，得到一对对映异构体WX182(Rt＝3.151min)和WX183(Rt＝3.458min)。WX182： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.39(d,J＝1.8Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.05-7.98(m,3H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.58(m,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.04-2.94(m,1H),2.64-2.60(m,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。WX183： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.38(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.04-7.98(m,3H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),7.62-7.55(m,2H),4.24(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.04-2.96(m,1H),2.62(s,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例98：WX184，WX185
Figure PCTCN2018115044-appb-000295
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000296
步骤1：化合物WX184-2的合成
在0～5℃下搅拌，向盛有化合物WX184-1(5g,35.31mmol)和盐酸(50mL)溶液的三口瓶(250mL)中缓慢滴加亚硝酸钠(3.65g,52.97mmol)和水(10mL)的溶液。然后置换氮气，继续搅拌1小时。加入氯化铜(1.42g,10.59mmol)的水(10mL)和二氧化硫(5M,30mL)(15psi压力，20℃下通的二氧化硫醋酸溶液，5M)溶液中。然后置换氮气，继续搅拌2小时后反应完毕。将反应液加入到冰水(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤得到滤饼，滤饼经过减压旋干，得到目标化合物WX184-2，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),2.49(s,3H),1.56(s,1H)。
步骤2：化合物WX184-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX087-3(0.15g,408.27μmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX184-2(183.80mg,816.55μmol)。然后置换氮气，在50℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到化合物WX184-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.53(s,1H),7.45(s,1H),4.24(dd,J＝5.0,13.4Hz,1H),4.02(dd,J＝10.1,13.2Hz,1H),3.79(s,3H),2.99(ddd,J＝4.8,7.0,9.6Hz,1H),2.64-2.58(m,3H),2.36(s,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX184,WX185的合成
化合物WX184-3(0.13g,233.80μmol)由SFC分离，(条件：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,8min)分离，得到一对对映异构体WX184(RT＝2.70min)和化合物WX185 (RT＝2.97min)。WX184: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.21-8.16(m,2H),8.02-7.98(m,2H),7.76-7.67(m,2H),7.16-7.07(m,2H),4.24(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.06-2.96(m,1H),2.64-2.60(m,3H),2.39(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX185： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.28(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(d,J＝2.2Hz,1H),8.07(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.54(s,1H),7.46(s,1H),4.58(s,1H),4.26(d,J＝4.8Hz,1H),4.23(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝3.5Hz,1H),4.00(s,1H),4.06(s,1H),3.80(s,3H),2.99(br s,1H),2.62(s,3H),2.37(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例99：WX186，WX187
Figure PCTCN2018115044-appb-000297
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000298
步骤1：化合物WX186-2的合成
在0～5℃搅拌下，向盛有化合物WX186-1(5g,39.95mmol)和盐酸(50mL)溶液的三口瓶(250mL)中缓慢滴加亚硝酸钠(4.14g,59.93mmol)和水(10mL)的溶液。然后置换氮气，继续搅拌1小时。加入氯化铜(1.61g,11.99mmol)的水(10mL)和二氧化硫(5M,30mL)(15psi压力，20℃下通的二氧化硫醋酸溶液，5M)溶液中。然后置换氮气，继续搅拌2小时。反应完成后，将反应液加入到冰水(200mL)中，搅 拌0.5小时，过滤得到滤饼，滤饼经过减压旋干，得到目标化合物WX186-2，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.67(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.31-7.24(m,1H),2.51(s,3H)。
步骤2：化合物WX186-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX087-3(0.15g,408.27μmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX186-2(170.36mg,816.55μmol)。然后置换氮气，在50℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到化合物WX186-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.00-7.91(m,3H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),4.23(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.00(br d,J＝11.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.45(s,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX186,WX187的合成
化合物WX186-3(0.13g,240.93μmol)由SFC分离(条件：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6.5min)分离，得到一对对映异构体WX186(Rt＝2.55min)和化合物WX187(Rt＝3.00min)。WX186： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝1.8Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.08-8.04(m,2H),7.78(d,J＝8.3Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(br d,J＝7.9Hz,1H),7.18(s,1H),4.27-4.22(m,1H),4.03(dd,J＝9.6,13.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H)。WX187：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.07(s,2H),8.07-8.04(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(s,1H),7.35(br d,J＝8.3Hz,1H),7.19(br d,J＝9.2Hz,1H),4.24(dd,J＝4.8,13.2Hz,1H),4.03(dd,J＝10.1,13.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.01(br dd,J＝7.2,9.9Hz,1H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例100：WX188，WX189
Figure PCTCN2018115044-appb-000299
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000300
步骤1：化合物WX188-2的合成
在0～5℃搅拌下，向盛有化合物WX188-1(2g,14.12mmol)和盐酸(25mL)溶液的三口瓶(250mL)中缓慢滴加亚硝酸钠(1.46g,21.19mmol)和水(4mL)的溶液。然后置换氮气，继续搅拌1小时。加入氯化铜(569.71mg,4.24mmol)的水(4mL)和二氧化硫(5M,12mL)(15psi压力，20℃下通的二氧化硫醋酸溶液，5M)溶液中。然后置换氮气，继续搅拌2小时。反应完成后，将反应液加入到冰水(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤得到滤饼，滤饼经过减压抽干得到目标化合物WX188-2，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.06-8.00(m,1H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.7Hz,1H),2.53(s,3H)。
步骤2：化合物WX188-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX087-3(0.15g,408.27μmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX186-2(183.80mg,816.55μmol)。然后置换氮气，在50℃下搅拌5小时。反应完成后，将反应液降温并减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到目标化合物WX188-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.19-8.14(m,2H),8.00-7.91(m,3H),7.75(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),4.23(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.28-4.18(m,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.87(s,3H),3.00(br d,J＝11.8Hz,1H),2.61(s,3H),2.45(s,3H),1.23(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX188,WX189的合成
化合物WX188-3(0.13g,240.93μmol)由SFC(色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,6.5min)分离，得到一对对映异构体WX188(Rt＝2.67min)和WX189(Rt＝3.01min)。WX188：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.27(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(s,1H),8.15(s,1H),7.97-7.93(m,3H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.36(t,J＝7.6Hz,1H),4.25(d,J＝4.8Hz,1H),4.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.05 (s,1H),4.02(d,J＝3.5Hz,1H),4.00(s,1H),3.87(s,3H),3.00(ddd,J＝4.8,6.9,9.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.45(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX189： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.30(d,J＝2.2Hz,1H),8.18-8.17(m,2H),7.99-7.93(m,3H),7.76(s,1H),7.74(s,1H),7.56(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.38(s,1H),7.34(s,1H),4.58(s,1H),4.26(d,J＝4.8Hz,1H),4.22(d,J＝4.8Hz,1H),4.03(d,J＝3.5Hz,1H),4.06(s,1H),3.87(s,3H),3.00(dt,J＝2.2,4.8Hz,1H),2.62(s,3H),2.45(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例101：WX190，WX191
Figure PCTCN2018115044-appb-000301
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000302
步骤1：化合物WX190-2的合成
在0～5℃搅拌下，向盛有化合物WX190-1(5g,35.31mmol)和盐酸(50mL)溶液的三口瓶(250mL)中缓慢滴加亚硝酸钠(3.65g,52.97mmol)和水(10mL)的溶液。然后置换氮气，继续搅拌1小时。加入氯化铜(1.42g,10.59mmol)的水(10mL)和二氧化硫(5M,30mL)(15psi压力，20℃下通的二氧化硫醋酸溶液，5M)溶液中。然后置换氮气，继续搅拌2小时后反应完毕。将反应液加入到冰水(200mL)中，搅拌0.5小时，过滤得到滤饼，滤饼经过减压抽干得到目标化合物WX190-2，直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.92(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),2.51(s,3H)。
步骤2：化合物WX190-3的合成
向预先干燥好的反应瓶中依次加入化合物WX087-3(0.15g,408.27μmol)和吡啶(6mL)，最后加入化合物WX190-2(183.80mg,816.55μmol)。然后置换氮气，在50℃下搅拌5小时后反应完毕。将反应液降温后减压蒸出溶剂，由制备TLC(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化，得到化合物WX190-3。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.40(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.10-8.04(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.63-7.58(m,1H),7.53-7.48(m,1H),4.25(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.03(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.00(br dd,J＝9.9,11.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.40(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
步骤3：化合物WX190,WX191的合成
化合物WX190-3(0.15g,269.77μmol)由SFC(分离条件：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:45％-45％,8min)分离，得到一对对映异构体WX190(RT＝3.267min)和化合物WX191(RT＝3.682min)。WX190： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.32(d,J＝2.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J＝8.6Hz,1H),7.77-7.69(m,2H),7.59(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,1H),4.23(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.02(dd,J＝9.9,13.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.00(ddd,J＝4.8,7.0,9.6Hz,1H),2.62(s,3H),2.38(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。WX191：1H NMR(400MHz,METHANOL-d 4)δ＝8.39(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.80-7.73(m,2H),7.60(dd,J＝2.0,8.6Hz,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),4.25(dd,J＝4.8,13.6Hz,1H),4.03(dd,J＝9.6,13.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.04-2.96(m,1H),2.62(s,3H),2.40(s,3H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例102：WX192，WX193
Figure PCTCN2018115044-appb-000303
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000304
步骤1：化合物WX192-2的合成
将WX087-3(150mg，269.58μmol)和WX192-1(90mg，423.33μmol)溶解于吡啶(2mL)，反应液在25℃下搅拌16小时后反应完毕，将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，再加入二氯甲烷(5mL)萃取三次，有机相使用饱和食盐水(10mL)洗涤，再使用无水硫酸钠干燥，过滤后将有机相旋干。粗品经制备TLC(DCM：MeOH＝20:1)分离得到目标化合物WX192-2。
步骤2：化合物WX192和WX193的合成
WX192-2经SFC分离纯化(分离方法：色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2OETOH]；B％:55％-55％)，得到目标化合物WX192(Rt＝0.638min)和WX193(Rt＝1.550min)。WX192： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.14(d,J＝7.03Hz,3H)2.53-2.55(m,3H)2.87-2.98(m,1H)3.77(s,3H)3.98-4.07(m,1H)4.10-4.19(m,1H)7.53(br d,J＝4.52Hz,2H)7.65-7.76(m,1H)7.83(d,J＝8.53Hz,1H)7.96(br d,J＝4.52Hz,1H)8.00(d,J＝2.01Hz,1H)8.16(br d,J＝8.53Hz,1H)8.25(s,1H)8.34(d,J＝1.51Hz,1H)8.47(d,J＝2.01Hz,1H)。WX193： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.14(br d,J＝6.78Hz,3H)2.54(br s,3H)2.85-2.99(m,1H)3.76(s,3H)4.01-4.18(m,2H)7.52(br d,J＝4.52Hz,2H)7.70(br t,J＝9.03Hz,1H)7.82(d,J＝8.53Hz,1H)7.95(br d,J＝4.52Hz,1H)8.00(d,J＝1.76Hz,1H)8.15(dd,J＝8.53,1.76Hz,1H)8.25(s,1H)8.33(d,J＝1.51Hz,1H)8.46(d,J＝1.76Hz,1H)。
实施例103：WX194，WX195
Figure PCTCN2018115044-appb-000305
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000306
步骤1：化合物WX194-2的合成
将WX087-3(150mg,269.58μmol)和WX194-1(110mg,418.87μmol)溶解于吡啶(2mL)，反应液在25℃下搅拌40小时后反应完毕，将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，再加入二氯甲烷(5mL)萃取三次，有机相使用饱和食盐水(10mL)洗涤，再使用无水硫酸钠干燥，过滤后将有机相旋干。粗品经制备TLC板(PE:EA＝0:1)分离得到目标化合物WX192-2。
步骤2：化合物WX194和WX195的合成
经SFC分离纯化(分离方法：色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)，得到对映异构体WX194(Rt＝0.450min)和WX195(Rt＝0.947min)。WX194: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.08(d,J＝7.03Hz,3H)2.48(br s,3H)2.81-2.92(m,1H)3.66(s,3H)3.92-4.12(m,2H)7.68-7.78(m,2H)7.85-7.95(m,3H)8.02-8.14(m,2H)8.18(s,1H)8.25(d,J＝2.01Hz,1H)8.37(s,1H)。WX195: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δppm 1.15(d,J＝7.03Hz,3H)2.55(br s,3H)2.86-2.99(m,1H)3.73(s,3H)3.98-4.07(m,1H)4.13(td,J＝13.49,6.15Hz,1H)7.76-7.86(m,2H)7.93-8.04(m,3H)8.12-8.20(m,2H)8.26(s,1H)8.33(d,J＝2.01Hz,1H)8.47(d,J＝2.01Hz,1H)。
实施例104：WX196、WX197
Figure PCTCN2018115044-appb-000307
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000308
步骤1：化合物WX196-2的合成。
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX196-1(3g,23.78mmol)和溶剂四氢呋喃(100mL)，随后加入硝基甲烷(4.35g,71.34mmol,3.85mL)，四丁基氟化铵(12.69g,47.56mmol,98％纯度)，并在25℃下继续搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加水(50mL)再加入二氯甲烷(50mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后置于水泵减压旋干，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至20:1)，纯化得到目标化合物WX196-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.58-4.51(m,1H),4.36(dd,J＝7.9,12.3Hz,1H),3.72-3.67(m,3H),2.97-2.84(m,1H),2.55(q,J＝8.6Hz,1H),2.10-1.97(m,2H),1.96-1.88(m,1H),1.79-1.66(m,2H),1.44-1.44(m,1H),1.44(qd,J＝8.3,12.8Hz,1H)。
步骤2：化合物WX196-3的合成。
在预先干燥过的投库瓶中加入原料WX196-2(3.5g,18.70mmol)和溶剂甲醇(35mL)，随后加入六水合氯化镍(6.67g,28.05mmol)，降温至0℃缓慢加入硼氢化钠(2.12g,56.09mmol,)，并在0℃下续搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入氯化铵淬灭，置于水泵减压旋干，调酸至PH为3,加入少量二氯甲烷萃取，静置分液，水相调碱至PH为10，加入二氯甲烷:甲醇＝10:1(220mL×2)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，得到目标化合物WX196-3，直接投入下一步反应。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝3.66(s,6H),2.75-2.63(m,5H),2.44-2.37(m,2H),2.22-2.13(m,2H),1.93-1.78(m,6H),1.80-1.78(m,1H),1.72-1.55(m,5H),1.39-1.26(m,1H),1.29-1.20(m,6H)。
步骤3：化合物WX196-5的合成。
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX196-3(2.9g,18.45mmol)，原料WX196-4(3.99g,18.45mmol)和溶剂二氯甲烷(30mL)，随后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-三氧化物(14.09g,22.14mmol,13.16mL,50％纯度)，降温至0℃，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(7.15g,55.34mmol,9.64mL)，并在25℃下继续搅拌10小时。反应完成后，向反应液中加入水(20mL)二氯甲烷(20mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后置于水泵减压旋干，通过快速柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，纯化得到目标化合物WX196-5。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.28(d,J＝2.2Hz,1H),6.57(d,J＝8.6Hz,1H),6.59-6.55(m,1H),5.58(br s,2H),3.74(s,3H),3.57(td,J＝5.1,13.2Hz,1H),3.31(ddd,J＝5.2,9.6,13.4Hz,1H),2.58-2.52(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.05-1.90(m,4H),1.76-1.66(m,3H),1.44-1.34(m,1H)。
步骤4：化合物WX196-6的合成。
在预先干燥过的投库瓶中加入原料WX196-5(956.3mg,2.69mmol)和溶剂乙醇(10mL)，随后加入醋酸甲脒(1.68g,16.15mmol)，并在80℃下继续搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加水(5mL)二氯甲烷(5mL×3)萃取有机相，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压旋干，通过柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)，纯化得到目标化合物WX196-6。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.03(s,1H),7.81(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),4.13-3.99(m,2H),4.13-3.99(m,1H),3.43(s,2H),3.45-3.41(m,1H),2.72-2.63(m,1H),2.56(q,J＝8.5Hz,1H),2.04-1.95(m,2H),1.92-1.82(m,3H),1.75-1.66(m,2H),1.46-1.37(m,1H),1.24(t,J＝7.2Hz,1H),1.28-1.21(m,1H)。
步骤5：化合物WX196-7的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX196-6(336.5mg,921.36μmol)和溶剂四氢呋喃(3mL)，水(1.5mL)，随后加入一水合氢氧化锂(77.33mg,1.84mmol)，并在25℃下继续搅拌2小时。反应完成后，向反应液加水(1mL)和二氯甲烷(2mL)分液，水相调酸至PH为4，向反应液中加二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤，减压旋干，得到目标化合物WX196-7，直接投入下一步反应。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.41(d,J＝2.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.67(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.6Hz,1H),4.19-4.02(m,3H),2.75-2.63(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.08-1.87(m,5H),1.79-1.68(m,3H),1.47-1.40(m,1H)。
步骤6：化合物WX196-8的合成。
在预先干燥过的单口瓶中加入原料WX196-7(304mg,865.62μmol,1eq)，原料甲胺(2M,649.21μL)和溶剂二氯甲烷(3mL)，随后加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷酸-三氧化物(661.01mg,1.04mmol,617.77μL,50％纯度)，降温至0℃缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(335.62mg,2.60mmol,452.32μL)，并在25℃下继续搅拌12小时。反应完成后，向反应液加水(2mL)和二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，减压旋干，通过制备薄层层析板(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化得到目标化合物 WX196-8。1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.45(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.86(dd,J＝2.3,8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),4.74-4.73(m,1H),4.20-4.13(m,1H),4.12-4.06(m,1H),2.60(d,J＝4.9Hz,4H),2.36(q,J＝9.0Hz,1H),1.92-1.92(m,1H),1.99-1.87(m,4H),1.79-1.68(m,3H),1.48-1.36(m,1H),1.48-1.36(m,1H),1.48-1.36(m,1H),0.08-0.08(m,1H)。
步骤7：化合物WX196-9的合成。
在预先干燥过的反应瓶中加入原料WX196-8(196mg,538.11μmol)，原料BB-3(262.04mg,591.92μmol)和溶剂1,4-二氧六环(2mL)，水(0.2mL)随后加入醋酸钾(105.62mg,1.08mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(39.37mg,53.81μmol,0.1eq)，置换氮气，并在90℃下继续搅拌12小时。反应完成后，向反应液加水(5mL)二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后减压旋干，通过制备薄层层析板(二氯甲烷:甲醇＝15:1)分离纯化，得到目标化合物WX196-9。
步骤8：化合物WX196和WX197的合成
WX196-9经SFC(色谱柱:Chiralpak AD-H 250*30mm i.d.5μm；流动相:A：CO2，B：MeOH(0.1％NH 3H 2O)；梯度:B％＝42％；流速:70g/min；波长:220nm；柱温:40度；背压:100bar)分离纯化，得到一对对映异构体WX196(保留时间为2.41min)和WX197(保留时间为3.54min)。WX196：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.28(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.01-8.00(m,1H),8.03-7.99(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),4.87(s,44H),4.21-4.14(m,1H),4.12-4.04(m,1H),3.87(s,3H),2.87-2.75(m,1H),2.44(q,J＝8.7Hz,1H),2.32(s,3H),2.05-1.93(m,2H),1.77(br dd,J＝6.2,13.9Hz,2H),1.53-1.42(m,1H)。WX197：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.23(s,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.03-7.98(m,2H),7.77(br d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),4.20-4.04(m,3H),3.87(s,4H),2.81(br dd,J＝7.6,16.0Hz,1H),2.44(q,J＝8.7Hz,1H),2.33(s,4H),2.34-2.31(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.34-2.31(m,1H),2.02-1.94(m,3H),1.77(br dd,J＝5.8,13.3Hz,3H),1.51-1.42(m,1H)。
实施例105：WX198
Figure PCTCN2018115044-appb-000309
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000310
步骤1：化合物WX198的合成
R001(300.00mg,521.73μmol)溶解在乙醇(20mL)中，加入甲胺醇溶液(5mL)加热至80℃搅拌过夜。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，经制备薄层层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:20:0.2)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX198。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.13-7.99(m,3H),7.91(d,J＝2.3Hz,1H),7.83-7.76(m,1H),7.75-7.67(m,1H),7.21(br s,1H),7.07-6.98(m,1H),5.80(br s,1H),4.07(t,J＝6.8Hz,2H),3.91(s,3H),2.76(d,J＝4.8Hz,3H),2.33-2.08(m,2H),2.16-1.93(m,2H)。MS-ESI m/z:560.1[M+H] +,562.1[M+H+2] +。
实施例106：WX199
Figure PCTCN2018115044-appb-000311
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000312
步骤1：化合物WX199的合成
将化合物四氢吡咯(15.09mg,212.24μmol)、三乙胺(35.79mg,353.74μmol)溶解在无水二氯甲烷(5mL)中，0℃下搅拌滴加WX003-2(100.00mg,176.87μmol)的二氯甲烷(1mL)溶液，0℃下搅拌反应1小时。反应完毕后减压除去溶剂，经制备薄层层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷/三乙胺＝1:15:0.15)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX199。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.36(d,J＝2.0Hz,1H),8.20-8.11(m,3H),8.00(d,J＝2.3Hz,1H),7.92-7.76(m,2H),7.55(br s,1H),7.27(br s,1H),7.19-7.07(m,1H),4.20(t,J＝7.2Hz,2H),4.00(s,3H),3.47(t,J＝6.9Hz,2H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),2.44-2.33(m,2H),2.28-2.13(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.93-1.79(m,2H)。MS-ESI m/z:600.1[M+H] +,602.1[M+H+2] +。
实施例107：WX200、WX201
Figure PCTCN2018115044-appb-000313
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000314
步骤1:化合物WX200-1的合成
将化合物WX008-4(150.00mg,444.88μmol)，化合物BB-3(236.34mg,533.86μmol)，醋酸钾(130.98mg,1.33mmol)，二茂铁氯化钯(32.55mg,44.49μmol)，二氧六环(3.00mL)和水(300.00μL)的混合物在氮气氛围100℃搅拌2小时。将反应液旋干，加水(30mL)，然后用(二氯甲烷/甲醇＝10:1)(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓缩干，经过制备层析板(石油醚：乙酸乙酯：二氯甲烷＝1:1:0.5)分离纯化，得到目标化合物WX200-1。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.24(s,1H),8.19(s,1H),8.08-8.03(m,2H),7.89(s,1H),7.80-7.67(m,2H),7.22-7.15(m,1H),7.09-7.00(m,1H),5.24-4.99(m,1H),3.90(s,3H),3.42(s,3H),3.26-3.15(m,1H),3.07-2.94(m,1H),2.86-2.77(m,3H),2.68-2.52(m,1H)。MS-ESI m/z:573.1[M+H] +。
步骤2:化合物WX200-2的合成
将化合物WX200-1(100.00mg,174.52μmol)，一水合氢氧化锂(36.61mg,872.62μmol)，四氢呋喃(1.00mL)，水(1.00mL)和甲醇(1.00mL)的混合物在23℃搅拌1小时。将反应液旋干，然后加水(5mL)，加稀盐酸(2N)调节pH＝3，析出淡黄色固体，过滤，滤饼用水(2mL)洗涤，滤饼用甲醇(50mL)溶解旋干得到粗品。得到目标化合物WX200-2。MS-ESI m/z:559[M+H] +。
步骤3:化合物WX200-3的合成
将化合物WX200-2(80.00mg,143.12μmol)，甲胺盐酸盐(14.50mg,214.68μmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N ,,N ,-四甲基脲六氟磷酸酯(81.63mg,214.68μmol)，三乙胺(43.45mg,429.36μmol,59.52μL)和二氯甲烷(3.00mL)的混合物在20℃搅拌1小时，向反应液中加水(30mL)，然后用二氯甲烷/甲醇＝10:1(30mL×3)萃取，合并有机相并用饱和食盐水(30mL)洗涤一次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤滤液减压浓 缩干，经过制备HPLC分离纯化，得到目标化合物WX200-3。
步骤4:化合物WX200和WX201的合成
化合物WX200-3经过超临界流体色谱(分离条件色谱柱:OJ(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O MEOH]；B％:35％-35％)分离，并经NOE鉴定，可以得到顺反异构体WX200(顺式)， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ＝8.34-8.30(m,2H),8.15-8.09(m,2H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.86-7.77(m,2H),7.56(br s,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.11(ddd,J＝2.5,7.5,8.8Hz,1H),5.78(br s,1H),5.16-5.03(m,1H),3.97(s,3H),2.88(d,J＝5.0Hz,3H),2.86-2.74(m,5H)，MS-ESI m/z:572.1[M+H] +，以及WX201(反式)， 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.33(d,J＝2.0Hz,1H),8.16-8.07(m,3H),7.98(d,J＝2.3Hz,1H),7.87-7.81(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.53(br s,1H),7.25(d,J＝2.3Hz,1H),7.16-7.07(m,1H),5.55(br d,J＝4.0Hz,1H),5.22(quin,J＝8.4Hz,1H),3.98(s,3H),3.16-3.05(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.90(d,J＝5.0Hz,3H),2.89-2.82(m,2H)，MS-ESI m/z:572.1[M+H] +。WX200和WX201保留时间分别为1.529min和1.874min，比例为1:1。
实施例108：WX202
Figure PCTCN2018115044-appb-000315
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000316
步骤1：化合物WX202-2的合成
将化合物WX202-1(10g,88.41mmol)、碳酸钾(30.55g,221.02mmol)溶解在DMF(20.00mL)中，0℃ 下加入1,2-二溴乙烷(15.78g,83.99mmol,)，25℃搅拌过夜。反应完成后，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0％-10％)纯化得到目标化合物WX202-2。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:4.28(q,J＝7.2Hz,2H),1.76-1.57(m,4H),1.35(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2：化合物WX202-3的合成
将化合物WX202-2(8g,57.49mmol)溶解在甲醇(25.00mL)中，在氮气保护下加入雷尼镊(985.06mg,11.50mmol)，通入氢气(50psi)，30℃搅拌过夜。反应完成后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX202-3。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:5.76(br s,1H),4.29-4.00(m,2H),1.57-0.95(m,7H)。MS-ESI m/z:144.1[M+H]+。
步骤3：化合物WX202-4的合成
将化合物2-氨基-5-溴苯甲酸(3.0g,13.89mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(10.00mL)中，加入二异丙基乙基胺(1.79g,13.89mmol)以及HATU(5.28g,13.89mmol)、WX202-3(2.49g,13.89mmol)，25℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(100.00mL)中，用二氯甲烷(100.00mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经层析柱分离(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝0％-20％))得到目标化合物WX202-4。MS-ESI m/z:525.1.0[M+H] +,327.1[M+H+2] +。
步骤4：化合物WX202-5的合成
将化合物WX202-4(1.0g,2.93mmol)溶解在乙醇(40.00mL)中，加入醋酸甲眯(915.37mg,8.79mmol)80℃搅拌2小时。反应完成后，旋干有机溶剂，倒入水(20.00mL)中，用二氯甲烷(20.00mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX202-5。MS-ESI m/z:353.0[M+H] +,355.0[M+H+2] +。
步骤5：化合物WX202-6的合成
WX202-5(0.8g,2.28mmol l)溶解在溶解于四氢呋喃(10.00mL)和水(10.00mL)，向其中加入一水合氢氧化锂(382.36mg,9.11mmol)，反应液在30℃下搅拌1小时，反应完毕，将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL)洗涤三次，水相中滴入浓盐酸(1mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取三次，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX202-6。MS-ESI m/z:324.9[M+H] +,326.9[M+H+2] +。
步骤6：化合物WX202-7的合成
将化合物WX202-6(0.5g,1.55mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(5.00mL)中，加入二异丙基乙基胺(199.97mg,1.55mmol)以及HATU(588.33mg,1.55mmol)，再加入甲胺盐酸盐(104.47mg,1.55mmol)，30℃搅拌2小时。反应完成后，倒入水(20mL)中，用二氯甲烷(20mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，得到目标化合物WX202-7。 1H NMR (400MHz,Methanol-d4)δ:8.48(s,1H),8.45-8.26(m,1H),7.99-7.83(m,1H),7.71-7.46(m,1H),3.87-3.56(m,2H),2.88(s,3H),1.56-1.38(m,9H)。MS-ESI m/z:525.1.0[M+H] +,327.1[M+H+2] +。
步骤7：化合物WX202的合成
将化合物WX202-7(0.15g,338.83μmol)、BB-2(0.15g,338.83μmol)、醋酸钾(133.02mg,1.36mmol)溶解在二氧六环(2.00mL)以及水(0.20mL)中，随后加入[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(55.34mg,67.77μmol)在氮气保护下加热至95℃搅拌2小时。反应完成后，冷却至室温，旋干有机溶剂，倒入水(100mL)中，用二氯甲烷(100mL)萃取三次。将三次得到的有机相合并，并用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压除去溶剂，经制备薄层层析板分离(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷＝1:20)，再经高效液相制备柱分离得到目标化合物WX202。 1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ:8.48(s,1H),8.34(d,J＝1.8Hz,1H),8.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.12(dd,J＝5.8,8.8Hz,1H),8.07-7.92(m,2H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.34-7.16(m,1H),4.36(s,2H),3.89(s,3H),2.69(s,3H),1.33-1.13(m,4H)。MS-ESI m/z:572.0[M+H] +,574.0[M+H+2] +。
实施例109：WX203、WX204
Figure PCTCN2018115044-appb-000317
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000318
步骤1：化合物WX203-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX203-1(157.82mg,742.32μmol,99.88μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干，通过制备HPLC分离(TFA)，得到目标化合物WX203-2。MS-ESI m/z:538.2[M+H] +。
步骤2：化合物WX203和WX204的合成
化合物WX203-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，得到一对对映异构体WX203(保留时间为1.089min)和WX204(保留时间为3.422min)，比例为1:1。WX203： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.25-8.31(m,1H),8.22(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.83-7.92(m,2H),7.68-7.78(m,3H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.01-4.17(m,1H),3.86-4.01(m,1H),3.81(s,3H),3.73(s,3H),2.76-3.01(m,1H),2.47-2.49(m,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:538.2[M+H] +。WX204： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.26-8.31(m,1H),8.23(s,1H),8.18-8.22(m,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.90(br d,J＝4.8Hz,1H),7.85-7.88(m,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),4.02-4.17(m,1H),3.85-4.02(m,1H),3.82(s,3H),3.74(s,3H),2.76-3.00(m,1H),2.49-2.50(m,3H),1.09(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:538.2[M+H] +。
实施例110：WX205、WX206
Figure PCTCN2018115044-appb-000319
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000320
步骤1：化合物WX205-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX205-1(158.91mg,816.55μmol,108.10μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干，通过制备HPLC分离进行分离(TFA)。得到目标化合物WX205-2。MS-ESI m/z:526.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX205和WX206的合成
化合物WX205-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，得到一对对映异构体WX205(保留时间为0.845min)和WX206(保留时间为2.551min)，比例为1:1。WX205： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.33(br s,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.06(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.89(br d,J＝2.5Hz,2H),7.65-7.77(m,3H),7.43(t,J＝9.7Hz,1H),7.32(t,J＝7.4Hz,1H),4.03-4.11(m,1H),3.92-4.01(m,1H),3.67(s,3H),3.31(br s,3H),2.86(br dd,J＝14.6,6.8Hz,1H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:526.1[M+H] +。WX206： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.34(br s,1H),8.24(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.07(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.85-7.93(m,2H),7.66-7.77(m,3H),7.44(t,J＝9.3Hz,1H),7.33(t,J＝7.7Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),3.96(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),3.67(s,3H),2.86(br dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:526.1[M+H] +。
实施例111：WX207、WX208
Figure PCTCN2018115044-appb-000321
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000322
步骤1：化合物WX207-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX207-1(200.47mg,816.55μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。化合物通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX207-2。MS-ESI m/z:576.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX207和WX208的合成
化合物WX207-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O IPA]；B％:45％-45％，流速(ml/min)：80mL/min)分离，可以得到对映异构体WX207(保留时间5.470min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.26-8.33(m,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(br d,J＝6.8Hz,1H),7.82-7.93(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.58-7.64(m,2H),7.53(br d,J＝8.0Hz,1H),4.02-4.11(m,1H),3.96(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.31(br s,3H),2.86(br dd,J＝14.6,7.0Hz,1H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:576.1[M+H] +。以及WX208(保留时间6.027min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.20-8.35(m,1H),8.17(s,1H),8.03(br d,J＝8.8Hz,1H),7.90(br d,J＝4.5Hz,1H),7.81(br s,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(br d,J＝7.8Hz,2H),7.49(br d,J＝8.3Hz,1H),4.01-4.12(m,1H),3.96(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),3.68(s,3H),3.31-3.33(m,3H),2.81-2.91(m,1H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:576.1[M+H] +。两个异构体比例为1:1。
实施例112：WX209、WX2110
Figure PCTCN2018115044-appb-000323
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000324
步骤1：化合物WX209-2的合成
将化合物WX087-3(0.3g,816.55μmol)溶解于吡啶(5mL)，向其中加入化合物WX209-1(0.350g,1.78mmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干。通过制备HPLC分离进行分离(TFA)，得到目标化合物WX209-2。MS-ESI m/z:528.1[M+H] +。
步骤2：化合物WX209和WX210的合成
化合物WX209-2经过超临界流体色谱(分离条件：色谱柱:AD(250mm*50mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％)分离，可以得到对映异构体WX209(保留时间0.801min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.29(br s,1H),8.22-8.27(m,1H),8.17(s,1H),8.05(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.89(br d,J＝2.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(d,J＝4.8Hz,1H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),4.02-4.13(m,1H),3.96(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.33(br s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.33(s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:528.1[M+H] +。以及WX210(保留时间2.556min)， 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.26-8.35(m,1H),8.25(d,J＝2.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.89(s,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.67(br d,J＝5.0Hz,1H),6.99(d,J＝5.0Hz,1H),4.04-4.11(m,1H),3.96(dd,J＝13.3,9.3Hz,1H),3.75(s,3H),3.33(br s,3H),2.82-2.92(m,1H),2.33(s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:528.1[M+H] +。两个异构体的比例为1:1。
实施例113：WX211、WX212
Figure PCTCN2018115044-appb-000325
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000326
步骤1：化合物WX211-2的合成
在预先干燥过的40mL反应瓶中加入WX087-3(200mg,544.36μmol,1eq)，和WX211-1(227.87mg,816.54μmol,142.42μL)，随后加入吡啶(6mL)。反应在20度并搅拌12小时。反应完毕向反应体系中加入10mL水和10mL乙酸乙酯稀释，分液后收集有机相，水相用乙酸乙酯萃取(5mL×3)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备薄层层析板(DCM:MeOH＝20:1)分离纯化，得到目标化合物WX211-2。
步骤2：化合物WX211和WX212的合成
WX211-2经SFC分离纯化(分离方法：色谱柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:20％-20％,6.5min)得到WX211(Rt＝2.537min)和WX212(Rt＝2.740min)。WX211： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.33(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.22-8.14(m,2H),8.02-7.96(m,2H),7.96-7.95(m,1H),7.79-7.70(m,2H),4.23(dd,J＝5.0,13.3Hz,1H),4.02(dd,J＝9.8,13.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.06-2.92(m,1H),2.62(d,J＝4.6Hz,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。WX212:1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.35(s,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,1H),8.21-8.14(m,2H),8.04-7.95(m,4H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),4.23(dd,J＝4.9,13.5Hz,1H),4.06-3.98(m,1H),3.78(s,3H),3.06-2.94(m,1H),2.64-2.57(m,3H),1.23(d,J＝7.1Hz,3H)。
实施例114：WX213、WX214
Figure PCTCN2018115044-appb-000327
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000328
步骤1：化合物WX213-2的合成
将化合物WX087-3(0.2g,544.36μmol)溶解于吡啶(3mL)，向其中加入化合物WX213-1(147.04mg,653.24μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。反应完成后，将反应液旋干，通过制备薄层层析板进行分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。得到目标化合物WX213-2。
步骤2：化合物WX213和WX214合成
化合物WX213-2经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30 5μ；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)分离，可以得到一对对映异构体WX213(保留时间为4.552min)和WX214(保留时间为5.313min)，比例为1:1。WX213： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.32(br s,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(br d,J＝7.5Hz,1H),7.85-7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(br d,J＝6.3Hz,1H),7.43(br d,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.16(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.70(s,3H),2.80-2.93(m,1H),2.59(s,3H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:556.1[M+H] +。WX214： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.32(br s,1H),8.25(d,J＝1.8Hz,1H),8.18(s,1H),8.04(br d,J＝7.5Hz,1H),7.85-7.91(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.57(br d,J＝6.3Hz,1H),7.43(br d,J＝8.0Hz,1H),4.03-4.16(m,1H),3.92-4.00(m,1H),3.70(s,3H),2.80-2.93(m,1H),2.59(s,3H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:556.1[M+H] +。
实施例115：WX215、WX216
Figure PCTCN2018115044-appb-000329
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000330
步骤1：化合物WX215-2的合成
将化合物WX087-3(0.2g,544.36μmol)溶解于吡啶(3mL)向其中加入化合物WX215-1(136.29mg,653.24μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)显示原料反应完全，将反应液旋干。化合物通过制备薄层层析板进行分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)，得到目标化合物WX215-2。
步骤2：化合物WX215和WX216合成
化合物WX215-2经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30 5μ；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)分离，可以得到一对对映异构体WX215(保留时间分别为4.230min)和WX216(保留时间为5.006min)，比例为1:1。WX215： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.18-8.25(m,2H),8.17(s,1H),8.02(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.89(br d,J＝4.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(d,J＝7.8Hz,1H),7.31-7.43(m,2H),4.03-4.15(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.71(s,3H),2.82-2.95(m,1H),2.54(d,J＝1.8Hz,3H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:540.1[M+H] +。WX216： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.23-8.31(m,1H),8.21(s,1H),8.18(s,1H),8.04(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),7.86-7.92(m,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.43(t,J＝9.0Hz,1H),7.31-7.38(m,1H),4.07(dd,J＝13.3,5.5Hz,1H),3.96(dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.70(s,3H),2.86(br dd,J＝14.8,6.8Hz,1H),2.55(d,J＝1.8Hz,3H),2.48(br s,3H),1.05-1.11(m,3H)。MS-ESI m/z:540.1[M+H] +。
实施例116：WX217、WX218
Figure PCTCN2018115044-appb-000331
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000332
步骤1：化合物WX217-2的合成
将化合物WX087-3(0.2g,544.36μmol)溶解于吡啶(5mL)向其中加入化合物WX217-1(183.80mg,816.55μmol,439.49μL)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)显示原料反应完全，将反应液旋干。化合物通过制备薄层层析板进行分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。得到目标化合物WX217-2。
步骤2：化合物WX217和WX218合成
化合物WX217-2经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)分离，得到一对对映异构体WX217(保留时间为0.890min)和WX218(保留时间为2.551min)，比例为1:1。WX217： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.30(br s,1H),8.21-8.26(m,1H),8.15-8.21(m,1H),8.05(br d,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.94(m,2H),7.73-7.82(m,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.49-7.58(m,1H),7.37(br d,J＝8.8Hz,1H),4.01-4.14(m,1H),3.91-4.00(m,1H),3.66-3.74(m,3H),2.86(br d,J＝7.3Hz,1H),2.58-2.68(m,3H),2.47-2.49(m,3H),1.08(br d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:556.3[M+H] +。WX218： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.20-8.28(m,2H),8.18(s,1H),8.03(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.90(br d,J＝4.8Hz,1H),7.78-7.87(m,1H),7.66-7.77(m,2H),7.51(s,1H),7.36(br d,J＝8.5Hz,1H),4.04-4.12(m,1H),3.90-4.01(m,1H),3.60-3.79(m,4H),2.81-2.91(m,1H),2.64(s,3H),2.48(br s,3H),1.08(d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:556.3[M+H] +。
实施例117：WX219、WX220
Figure PCTCN2018115044-appb-000333
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000334
步骤1：化合物WX219-2的合成
将WX087-3(0.1g,272.18μmol)溶解于吡啶(2.0mL)，25℃下滴加WX219-1(56.79mg,272.18μmol)，反应液在28℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX219-2。MS-ESI m/z:540.1[M+H] +,542.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX219、WX220的合成
WX219-2经SFC分离纯化(色谱柱:AD(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O ETOH]；B％:55％-55％)，得到一对对映异构体WX219(Rt＝0.864min)和WX220(Rt＝3.075min)。WX222: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.10-8.00(m,2H),7.93(d,J＝2.0Hz,1H),7.84-7.74(m,1H),7.74-7.59(m,2H),7.48-7.30(m,1H),7.26(s,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),5.51(br d,J＝4.5Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),3.97(dd,J＝9.3,13.3Hz,1H),3.90(s,3H),2.95-2.80(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.8Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。WX223: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.26(d,J＝2.0Hz,1H),8.06-8.00(m,2H),7.93(d,J＝2.3Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.73-7.60(m,2H),7.34(t,J＝7.0Hz,1H),7.26(s,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),5.50(br d,J＝4.5Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),4.02-3.94(m,1H),3.90(s,3H),3.91-3.85(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.25(d,J＝1.5Hz,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例118：WX221、WX222
Figure PCTCN2018115044-appb-000335
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000336
步骤1：化合物WX221-2的合成
将WX221-1(2g,14.12mmol)溶解于浓盐酸(11.0mL)与冰醋酸(3.0mL)的混合溶剂中，25℃下加入亚硝酸钠(1.06g,15.36mmol)的水溶液(1.8mL)，反应液在0℃下搅拌1小时。加入二氧化硫的冰醋酸溶液(12.00mL)以及氯化亚铜(33.60mg,339.40μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时。将反应液旋干，向其中加入冰水(500.0mL)，用二氯甲烷(100.0mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX221-2。直接用于下一步反应。
步骤2：化合物WX221-3的合成
将WX087-3(0.25g,680.46μmol)溶解于吡啶(2.0mL)，25℃下滴加WX221-2(153.17mg,680.46μmol)，反应液在28℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10.00mL)，用二氯甲烷(10.00mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX221-3。MS-ESI m/z:556.2[M+H] +,558.2[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX221、WX222的合成
WX221-3经SFC分离纯化(色谱柱:AS(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)，得到一对对映异构体WX221(Rt＝3.891min)和WX222(Rt＝4.226min)。
WX221: 1H NMR(400MHz,400MHz,DMSO-d 6)δ:10.28(br s,1H),8.38(d,J＝2.3Hz,1H),8.25(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(s,1H),8.05(dd,J＝2.3,8.5Hz,1H),7.95-7.83(m,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),7.59(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.45(d,J＝8.3Hz,1H),4.15-4.02(m,1H),4.14-3.87(m,1H),3.69(s,3H),3.32-3.28(m,3H),2.85(br dd,J＝6.4,14.9Hz,1H),2.59(s,3H),1.07(d,J＝7.0Hz,3H)。WX222: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ:10.33(br s,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.33(d,J＝2.3Hz,2H),8.26(s,1H),8.13(dd,J＝2.0,8.5Hz,2H),8.05-7.92(m,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝2.3Hz,1H),7.67(dd,J＝2.3,8.3Hz, 1H),7.53(d,J＝8.3Hz,1H),4.21-4.07(m,2H),3.76(s,3H),3.58-3.44(m,3H),2.93(br dd,J＝6.7,14.7Hz,1H),2.66(s,3H),1.15(s,3H)。
实施例119：WX223、WX224
Figure PCTCN2018115044-appb-000337
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000338
步骤1：化合物WX223-2的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(2.0mL)，25℃下滴加WX223-1(86.80mg,408.27μmol)，反应液在28℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX223-2。MS-ESI m/z:544.1[M+H] +,546.1[M+H+2] +。
步骤2：化合物WX223、WX224的合成
WX223-2经SFC分离纯化(色谱柱:AS(250mm*30mm,10μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:40％-40％)，得到一对对映异构体WX223(Rt＝3.544min)和WX224(Rt＝3.935min)。WX223: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.28(s,1H),8.10(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.97(d,J＝2.3Hz,1H),7.86-7.75(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.61-7.45(m,1H),7.27(br s,1H),7.19-7.06(m,2H),5.61(br s,1H),4.16-4.06(m,1H),4.03-3.95(m,1H),3.88(s,3H),3.90-3.78(m,1H),2.95-2.80(m,1H),2.67(d,J＝5.0Hz,3H),1.22(s,3H)。
WX224: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.35-8.21(m,1H),8.16-8.06(m,1H),8.04(s,1H),7.98(d,J＝2.3Hz, 1H),7.85-7.75(m,1H),7.73(br d,J＝8.3Hz,1H),7.56-7.47(m,1H),7.19-7.03(m,2H),5.49(br s,1H),4.16-4.07(m,1H),4.05-3.93(m,1H),3.91-3.85(m,3H),3.65(q,J＝6.9Hz,2H),2.94-2.82(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(s,3H)。
实施例120：WX225、WX226
Figure PCTCN2018115044-appb-000339
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000340
步骤1：化合物WX225-2的合成
将WX225-1(1.0g,7.99mmol)溶解于浓盐酸(5.5mL)与冰醋酸(1.5mL)的混合溶剂中，25℃下加入亚硝酸钠(599.73mg,8.69mmol)的水溶液(1.8mL)，反应液在0℃下搅拌1小时。加入二氧化硫的冰醋酸溶液(12mL)以及氯化亚铜(16.80mg,169.70μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时。将反应液旋干，向其中加入冰水(500mL)，用二氯甲烷(100mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX225-2。直接用于下一步反应。
步骤2：化合物WX225-3的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(2.0mL)，25℃下滴加WX225-2(85.18mg,408.27μmol)，反应液在28℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX225-3。MS-ESI m/z: 540.1[M+H] +,542.1[M+H+2] +。
步骤3：化合物WX225、WX226的合成
WX225-3经SFC分离纯化(色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)，得到一对对映异构体WX225(Rt＝4.494min)和WX226(Rt＝4.868min)。WX225: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.16-7.99(m,2H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.81-7.67(m,2H),7.62(dd,J＝2.8,8.3Hz,1H),7.23-7.20(m,1H),7.12-6.94(m,2H),5.55(br d,J＝4.5Hz,1H),4.20-4.06(m,1H),3.97(dd,J＝9.3,13.3Hz,1H),3.90(s,3H),2.95-2.81(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(s,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。WX226: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.27(d,J＝1.8Hz,1H),8.11-8.00(m,2H),7.88(d,J＝2.3Hz,1H),7.80-7.66(m,2H),7.62(dd,J＝2.6,8.4Hz,1H),7.24-7.20(m,1H),7.24-7.20(m,1H),7.08(dt,J＝2.6,8.1Hz,1H),5.57(br d,J＝4.3Hz,1H),4.17-4.04(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.93-3.91(m,1H),3.90(s,2H),3.65(q,J＝7.0Hz,2H),2.98-2.79(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),2.60(s,3H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例121：WX227、WX228
Figure PCTCN2018115044-appb-000341
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000342
步骤1：化合物WX227-2的合成
将WX227-1(1.00g,6.17mmol)溶解于浓盐酸(5.5mL)与冰醋酸(1.5mL)的混合溶剂中，25℃下加 入亚硝酸钠(463.24mg,6.71mmol)的水溶液(1.8mL)，反应液在0℃下搅拌1小时。加入二氧化硫的冰醋酸溶液(12.00mL)以及氯化亚铜(14.68mg,148.31μmol)，反应液在30℃下搅拌16小时。将反应液旋干，向其中加入冰水(500.0mL)，用二氯甲烷(100.0mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX227-2。直接用于下一步反应。
步骤2：化合物WX227-3的合成
将WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(2.0mL)，25℃下滴加WX227-2(105.25mg,428.68μmol)，反应液在28℃下搅拌16小时，反应完毕。将反应液旋干，向其中加入水(10mL)，用二氯甲烷(10mL)洗涤三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，得到目标化合物WX227-3。MS-ESI m/z:576.0[M+H] +,578.0[M+H+2] +,580.0[M+H+4] +。
步骤3：化合物WX227、WX228的合成
WX227-3经SFC分离纯化(色谱柱:Chiralpak AS-H 250*30mm 5μm；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:35％-35％)，得到一对对映异构体WX227(Rt＝4.446min)和WX228(Rt＝5.228min)。WX227: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.27 8.33(s,1H),8.15(br s,1H),8.05(s,1H),7.98(br s,1H),7.86-7.77(m,1H),7.76-7.69(m,1H),7.62(d,J＝1.3Hz,2H),7.46(br s,1H),5.52(br s,1H),4.15-4.05(m,1H),4.05-3.92(m,1H),3.85(s,3H),2.94-2.80(m,1H),2.67(d,J＝5.0Hz,3H),1.22(d,J＝6.8Hz,3H)。WX228: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ:8.27 8.34(d,J＝2.0Hz,1H),8.16(d,J＝2.3Hz,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J＝2.3Hz,1H),7.86-7.77(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,2H),7.54-7.40(m,1H),5.50(br d,J＝4.5Hz,1H),4.16-4.07(m,1H),3.98(dd,J＝9.3,13.3Hz,1H),3.85(s,3H),2.96-2.82(m,1H),2.67(d,J＝4.8Hz,3H),1.22(d,J＝7.0Hz,3H)。
实施例122：WX229、WX230
Figure PCTCN2018115044-appb-000343
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000344
步骤1：化合物WX229-2的合成
将化合物WX087-3(0.15g,408.27μmol)溶解于吡啶(3mL)向其中加入化合物WX229-1(128.66mg,489.93μmol)，反应液在25℃条件下搅拌10小时。TLC(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)显示原料反应完全，将反应液旋干。化合物通过制备薄层层析板进行分离(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)。得到目标化合物WX229-2。
步骤2：化合物WX229和WX230的合成
化合物WX229-2经过超临界流体色谱(分离条件:色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[0.1％NH 3H 2O EtOH]；B％:55％-55％)分离，可以得到一对对映异构体WX229(保留时间为0.450min)和WX230(保留时间为0.908min)，比例为1:1。WX229： 1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ＝8.27(br s,2H),8.18(s,1H),8.08-8.15(m,1H),8.06(br d,J＝8.3Hz,2H),7.86-7.93(m,2H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(t,J＝9.6Hz,1H),4.07(br dd,J＝13.4,5.6Hz,1H),3.91-4.01(m,1H),3.65(s,3H),2.78-2.92(m,1H),2.49-2.49(m,3H),1.08(br d,J＝7.0Hz,3H)。MS-ESI m/z:594.1[M+H] +。WX230： 1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δppm 8.36(s,1H),8.28(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(s,1H),8.04-8.15(m,3H),7.86-7.96(m,2H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.70(t,J＝9.5Hz,1H),4.04-4.12(m,1H),3.97(br dd,J＝13.2,9.2Hz,1H),3.64(s,3H),2.82-2.91(m,1H),2.48-2.48(m,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H)。MS-ESI m/z:594.1[M+H] +。
实施例123：WX231，WX232
Figure PCTCN2018115044-appb-000345
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000346
步骤1：化合物WX231-3的合成。
在预先干燥过的投库瓶中加入原料WX231-1(1.6g,6.74mmol)，原料WX231-2(4g,68.87mmol)和溶剂四氢呋喃(16mL)，随后加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(4.62g,30.32mmol,4.57mL)，并在50℃下继续搅拌5小时。反应完毕后，向反应液加水(10mL)二氯甲烷(10mL×3)所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至30:1)，纯化得到目标化合物WX231-3。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.50(d,J＝2.2Hz,1H),8.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.31(s,1H),4.50-4.44(m,1H),0.92-0.85(m,6H)。
步骤2：化合物WX231-4的合成
在预先干燥过的投库瓶中加入原料WX231-3(1.3g,5.02mmol)和溶剂冰乙酸(15mL)，随后缓慢加铁粉(2.80g,50.18mmol)，并在25℃下继续搅拌2小时。反应完毕后，向反应液加乙醇(30mL)过滤，向滤液加水(10mL)二氯甲烷(20mL×3)，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0至15:1)，纯化得到目标化合物WX231-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.65(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),4.32-4.23(m,1H),3.84-3.74(m,1H),3.78(br s,1H),0.84-0.80(m,2H),0.78-0.75(m,2H)。
步骤3：化合物WX231-6的合成
在预先干燥过的投库瓶中加入原料WX231-4(940mg,4.10mmol)，原料WX231-5(1.03g,4.51mmol,658.55μL)和溶剂吡啶(10mL)，并25℃下继续搅拌12小时。反应完毕后，向反应液加水(10mL)二氯甲烷(10mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干，通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:1至5:1)，纯化得到目标化合物WX231-6。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.06(dd,J＝5.9,9.0Hz,1H),7.94(d,J＝2.2Hz,1H),7.84(d,J＝2.2Hz,1H),7.65(d,J＝2.2Hz,1H),7.65-7.64(m,1H),7.32(s,1H),7.28(s,1H),7.26(d,J＝2.2Hz,1H),7.11(ddd,J＝2.6,7.5,8.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.2Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),1.57(s,5H),0.01-0.01(m,1H)。
步骤4：化合物WX231-7的合成
在预先干燥过的拇指瓶中加入原料WX231-6(640mg,1.52mmol)，原料WX113-6(613.21mg,1.67mmol)和溶剂1,4-二氧六环(10mL)，水(1mL)，随后加入醋酸钾(297.92mg,3.04mmol)，置换氮气，加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(111.06mg,151.78μmol)，置换氮气，并在70℃下继续搅拌10小时。反应完毕后，向反应液加水(2mL)二氯甲烷(5mL×3)萃取，所得有机相用无水硫酸钠干燥后，置于水泵减压旋干，通过制备薄层层析板(二氯甲烷：甲醇＝20:1)分离纯化，再经制备HPLC分离得到目标化合物WX231-7。
步骤5：化合物WX231，WX232的合成
WX231-7经SFC分离纯化：(分离方法：色谱柱:AD(250mm*30mm,5μm)；流动相:[IPA]；B％:40％-40％,5.5min)得到一对对映异构体WX231(保留时间为2.868min)和WX232(保留时间为2.843min)。WX231： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.36(br s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06-7.99(m,3H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.48(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.21(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.58(br s,1H),4.29-4.17(m,2H),4.03(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.64-2.60(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),0.75-0.69(m,2H),0.61-0.54(m,2H),WX232：1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.36(br s,1H),8.27(d,J＝2.0Hz,1H),8.19(s,1H),8.06-7.99(m,3H),7.77(d,J＝8.6Hz,1H),7.79-7.74(m,1H),7.48(dd,J＝2.4,8.6Hz,1H),7.21(dt,J＝2.4,8.4Hz,1H),4.58(br s,1H),4.29-4.17(m,2H),4.03(dd,J＝9.8,13.4Hz,1H),3.06-2.90(m,1H),2.64-2.60(m,2H),2.64-2.60(m,1H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H),0.75-0.69(m,2H),0.61-0.54(m,2H)。
实施例124：WX233,WX234,WX235,WX236
Figure PCTCN2018115044-appb-000347
合成路线：
Figure PCTCN2018115044-appb-000348
步骤1：化合物WX233-2的合成
向预先干燥好的单口瓶(250mL)中依次加入化合物WX233-1(5g,43.81mmol)和四氢呋喃(50mL)，然后加入硝基甲烷(8.02g,131.42mmol,7.10mL)，最后加入三水合四丁基氟化铵(27.64g,87.61mmol)。然后置换氮气，在20℃下搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压蒸出溶剂，通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝20:1)，纯化得到产物纯品化合物WX233-2。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.59-4.41(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.73-3.67(m,3H),2.76-2.51(m,2H),1.21(dd,J＝5.3,7.1Hz,3H),1.04(dd,J＝1.3,6.8Hz,3H)。
步骤2：化合物WX233-3的合成
向预先干燥好的单口瓶(100mL)中依次加入化合物WX233-2(5.1g,29.11mmol)和四氢呋喃(50mL)，水(20mL)，最后加入一水合氢氧化锂(2.44g,58.23mmol)。然后置换氮气，在20℃搅拌2小时。反应完成后，将反应液用水(30mL)和乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相丢弃，水相用1N盐酸调pH＝3,再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠(20mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤。滤液最后减压抽干得到目标化合物WX233-3。直接用于下一步。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝4.65-4.44(m,1H),4.41-4.30(m,1H),2.82-2.52(m,2H),1.27-1.23(m,3H),1.13-1.06(m,3H)。
步骤3：化合物WX233-4的合成
向预先干燥好的投库瓶(40mL)中依次加入化合物WX233-3(3g,18.62mmol),二氯甲烷(5mL),三乙胺(2.83g,27.92mmol,3.89mL)和O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-YL)-N,N,N,N-四甲基脲六氟膦盐(8.49g,22.34mmol)，最后加入4-甲氧基-N-甲基苄胺(3.38g,22.34mmol)。然后置换氮气，在25℃下搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压蒸出溶剂得到粗品。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝5:1至1:1)，纯化得到化合物WX233-4。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝7.21-7.05(m,2H),6.96-6.82(m,2H),4.71-4.27(m,4H),3.84-3.77(m,3H),3.02-2.92(m,3H),2.88-2.53(m,2H),1.23-1.13(m,3H),1.13-1.00(m,3H)。
步骤4：化合物WX233-5的合成
向预先氩气置换好的干燥的氢化瓶(75mL)中加入二氧化铂(308.59mg,1.36mmol)，然后加入乙醇(40mL)和化合物WX233-4(4g,13.59mmol)。然后置换氢气，在20℃下50psi的氢气中搅拌10小时。反应完成后，将反应液降温后过滤，滤饼用甲醇(100mL×2)洗涤，滤液合并后减压抽干得到化合物WX233-5。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝7.22-7.12(m,2H),6.96-6.84(m,2H),4.73-4.44(m,2H),3.80-3.76(m,3H),3.35(s,1H),3.03-2.98(m,2H),2.95-2.92(m,1H),2.83-2.82(m,3H),2.80-2.75(m,1H),2.59-2.42(m,1H),1.90-1.75(m,1H),1.14-1.06(m,3H),0.98-0.88(m,3H)。
步骤5：化合物WX233-7的合成
向预先干燥好的投库瓶(8mL)中依次加入化合物WX233-6(2.21g,10.21mmol),化合物WX233-5(2.7g,10.21mmol),二氯甲烷(50mL)和N,N,二异丙基乙胺(3.96g,30.64mmol,5.34mL)，最后加入三正丙基环磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(7.80g,12.26mmol,7.29mL,50％纯度)。然后置换氮气，在20℃搅拌10小时。反应完成后，将反应液减压蒸出溶剂得到粗品。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝5:1至1:1)，纯化得到化合物WX233-7。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.12-7.84(m,1H),7.69-7.61(m,1H),7.24(dt,J＝2.8,5.7Hz,1H),7.20-7.03(m,2H),6.93-6.79(m,2H),6.56(dd,J＝1.6,8.7Hz,1H),4.68-4.42(m,2H),3.85-3.71(m,3H),3.64-3.50(m,1H),3.26-3.08(m,1H),3.03-2.95(m,3H),2.81-2.74(m,1H),1.22-1.13(m,3H),1.10-0.93(m,3H)。
步骤6：化合物WX233-8的合成
向预先干燥好的单口瓶(100mL)中依次加入化合物WX233-7(2.5g,5.41mmol),醋酸甲脒(3.38g,32.44mmol,6eq)和乙醇(30mL)。然后置换氮气，在80℃下搅拌10小时。反应完成后，该反应与液减压抽干得到粗品。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝5:1至1:3)，纯化得到化合物WX233-8。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.46-8.41(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.91-7.80(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.22-7.00(m,2H),6.91-6.80(m,2H),4.61-4.40(m,2H),4.23-3.87(m,2H),3.80(s,3H),3.00-2.87(m,3H),2.83-2.77(m,1H),2.47-2.30(m,1H),1.32-1.21(m,3H),1.03-0.89(m,3H)
步骤7：化合物WX233-9的合成
向预先干燥好的投库瓶(40mL)中依次加入化合物WX233-8(1.3g,2.75mmol)，二氯甲烷(13mL)和TFA(6.5mL)，最后加入三氟甲磺酸酐(776.46mg,2.75mmol,454.07μL)。然后置换氮气，在20℃下下搅拌10小时。反应完成后，将反应液用饱和碳酸氢钠(～50mL)在0℃下缓慢淬灭至pH＝9，然后用二氯甲烷(100mL×3)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压抽干得到粗品。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝5:1至1:2)，纯化得到化合物物WX193-9。 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.45(d,J＝2.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(br s,1H),4.34(dd,J＝8.0,13.7Hz,1H),3.73(dd,J＝6.7,13.7Hz,1H),2.85(d,J＝4.6Hz,3H),2.37-2.26(m,1H),2.25-2.14(m,1H),1.18(d,J＝7.0Hz,3H),1.01(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤8：化合物WX233-10的合成
向预先干燥好的拇指瓶(10mL)中依次加入化合物WX233-9(0.5g,1.42mmol),化合物BB-3(628.43mg,1.42mmol),醋酸钾(417.94mg,4.26mmol)和溶剂1,4-二氧六环(5mL)，水(0.5mL)。然后置换氮气后加入1,1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯(103.87mg,141.95μmol)，再次置换氮气，加热至100℃搅拌5小时。反应完成后，将反应液降温后过滤，滤液减压蒸出溶剂得到粗品。粗产品通过快速柱层析分离(石油醚:流动相乙酸乙酯＝5:1至0:1)，纯化得到化合物WX233-10。 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.36-8.31(m,2H),8.27-8.22(m,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.05-7.99(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.6,8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),4.29(dd,J＝4.5,13.5Hz,1H),3.89-3.80(m,4H),2.78-2.69(m,3H),2.38-2.26(m,2H),1.26-1.22(m,3H),0.93(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤9：化合物WX233,WX234,WX235,WX236的合成
化合物WX233-10(0.8g,1.36mmol)由SFC(仪器:Thar SFC80preparative SFC；分离柱:Chiralpak AD-H250*30mm i.d.5u；流动相:A for CO2and B for EtOH；Gradient:B％＝45％；流速:80g/min；波长:220nm；柱温40℃；系统背压:100bar；时间:10min)分离得到WX233(RT＝1.49min),WX234(RT＝2.00min),WX235(RT＝2.83min),WX236(RT＝3.43min)。WX233: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.11(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.23(dt,J＝2.5,8.4Hz,1H),4.10-3.93(m,2H),3.87(s,3H),2.59(s,3H),2.40(td,J＝7.3,14.1Hz,1H),2.33-2.25(m,1H),1.19(d,J＝7.1Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。WX234: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.27(s,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝6.0,8.8Hz,1H),8.04-7.99(m,2H),7.91(br s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝2.6,8.6Hz,1H),7.24(dt,J＝2.6,8.4Hz,1H),4.09-3.93(m,2H),3.87(s,3H),2.59(d,J＝4.6Hz,3H),2.40(td,J＝7.2,14.2Hz,1H),2.30(quin,J＝7.1Hz,1H),1.19(d,J＝6.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H)。WX235: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.37-8.30(m,2H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),8.14-8.07(m,1H),8.06-7.97(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝2.2,8.8Hz,1H),7.23(t,J＝8.7Hz,1H),4.30(br dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),3.90-3.79 (m,4H),2.72(s,3H),2.36-2.27(m,2H),1.25(br d,J＝6.4Hz,3H),0.93(br d,J＝6.4Hz,3H)。WX236: 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ＝8.34(s,1H),8.33(s,1H),8.24(d,J＝2.2Hz,1H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.06-7.96(m,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.48(dd,J＝2.6,8.6Hz,1H),7.23(ddd,J＝2.4,7.9,8.9Hz,1H),4.60(s,1H),4.30(dd,J＝4.6,13.2Hz,1H),3.89-3.81(m,4H),2.75-2.70(m,3H),2.36-2.26(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,3H),0.96-0.88(m,3H)。
实施例125：WX237,WX238
Figure PCTCN2018115044-appb-000349
步骤1：WX237-1的合成
于40mL投库瓶中，向WX044-1(300mg,917.07μmol)的MeOH(3mL)溶液中，加入NH 3(7M,2.62mL)的甲醇溶液(7M,1.15mL)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，25℃下搅拌12h。反应完成后，反应液直接浓缩得，再用甲基叔丁基醚(5mL)洗涤一次得到目标化合物WX237-1，直接用于下一步的反应。MS,m/z＝314.1[M+1] +。
步骤2：WX237-2的合成
于40mL投库瓶中，向WX237-1(250mg,564.72μmol)和BB-3(176.26mg,564.72μmol)的二氧六环：水＝10:1(3mL)溶液中，加入NaHCO 3(94.88mg,1.13mmol,43.93uL)和Pd(dppf)Cl 2(41.32mg,56.47μmol,0.1eq)。加料完毕后，反应液于氮气保护下，100℃搅拌5h。反应完成后，反应液冷却至室温，加入H 2O(5mL)淬灭反应，再用二氯甲烷(10mL×3)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，再经制备薄层层析板分离(DCM:MeOH＝15:1)纯化，得到目标化合物WX237-2。
步骤3：WX237和WX238的合成
WX237-2经prep-SFC(分离柱:AS(250mm*30mm,5μm)；流动相:[MeOH]；B％:40％-40％)分离，得到一对对映异构体，再分别经prep-HPLC(分离柱:Luna C18 100*30 5μm；流动相:[H 2O(0.1％TFA)-ACN]；B％:25％-55％,10min)纯化，得到WX237(Rt＝2.55min)： 1H NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ＝8.40-8.20(m,3H),8.10(dd,J＝6.0,8.9Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),4.69(dd,J＝3.7,13.7Hz,1H),4.46(dd,J＝3.7,8.6Hz,1H),4.00(dd,J＝8.7,13.8Hz,1H),3.90(s,3H)；MS,m/z＝548.1[M+1] +和WX238(Rt＝2.56min)： 1H NMR(400MHz,METHANOL-d4)Shift＝8.40-8.20(m,3H),8.10(dd,J＝5.8,8.9Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.5,8.5Hz,1H),7.30-7.17(m,1H),4.69(dd,J＝3.7,13.7Hz,1H),4.46(dd,J＝3.7,8.6Hz,1H),4.00(dd,J＝8.7,13.8Hz,1H),3.86(s,3H)；MS,m/z＝548.1[M+1] +。
实验例1：体外评价
1.体外酶活性测试
脂激酶反应通过在合适的底物及ATP的条件下进行，随后通过两个步骤用ADP-Glo TM试剂盒来检测激酶的活性。第一步：终止激酶反应，其中残留的ATP彻底清除，仅保留ADP；第二步：加入激酶检测试剂将ADP转化为ATP，并伴随荧光素/荧光素酶的反应。最终通过荧光数值输出值来转化为激酶活性。测试PI3K酶活性的条件如表1。
表1测试PI3K酶活性的条件
Figure PCTCN2018115044-appb-000350
实验材料及设备：
Figure PCTCN2018115044-appb-000351
2.试剂盒：ADP-Glo TM脂激酶及PIP2:3PS试剂盒(Promega#V1792)
试剂盒包含：1mM PIP2:3PS,10×脂质稀释缓冲液,1M氯化镁，10mM ATP,10mM ADP,ADP-Glo试剂,检测缓冲液及检测底物。
3.反应孔板：OptiPlate-384,白色透明(PerkinElmer#6007299)
试剂准备：
1.10×反应缓冲液：500mM HEPES,pH 7.5，500mM NaCl，9mM MgCl 2；BSA：10％储备液，自制
2.最终测试体系条件：1×反应体系:50mM HEPES,50mM NaCl，3mM MgCl 2,0.01％BSA(实验当天新鲜配制),1％DMSO(v/v)+/-化合物
3.反应体系:3μL酶和底物混合物(1:1)+2μL ATP/MgCl2混合物+5μL ADP-Glo试剂+10μL检测试剂。
具体实验操作如下：
1.化合物稀释：用Echo将50nL 100×化合物/DMSO转移至测试孔板中
-对于PI3Kα，化合物从最高浓度0.111mM三倍稀释，共10个浓度。
-对于PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ，化合物从最高浓度1.11mM三倍稀释，共10个浓度。
2.激酶反应：
(1)准备待测化合物，并加入50nL 100加化合物溶液或者DMSO至相应孔板中
(2)准备3.33板反应缓冲液
(3)准备3.33液PIP2:3PS，在使用前涡旋解冻PIP2:3PS至少1分钟
(4)准备含5.25mM MgCl 2的2.5mM
(5)准备3.33PI3Kα/PI3Kβ/PI3Kδ/PI3Kγ溶液
(6)将脂激酶溶液和PIP2:3PS溶液按体积比1:1混合
(7)将3.33:脂激酶缓冲液与PIP2:3PS溶液按体积比1:1混合
(8)将3μL缓冲液和PIP2:3PS的混合溶液加入到孔板的第1列和第2列中
(9)将3μL酶和PIP2:3PS的混合溶液加入到孔板中除第1列和第2列外的孔中，离心10s(1000rpm)。23℃孵育20min
(10)加入2μL 2.5n1000rpm 2并摇匀
(11)盖上孔板并摇匀约30s，随后孔板在23℃孵育2h
(12)加入5μL含有10mM MgCl 2的ADP-Glo试剂
(13)1000rpm离心10s，盖上孔板并摇晃约30s，在23℃孵育60min
(14)加入10μL激酶检测试剂
(15)1000rpm离心10s，随后在23℃孵育60min
(16)在Envision仪器上测量荧光数值。
2.体外细胞活性测试
通过ELISA的方法，在MCF7细胞株中测定待测化合物对信号通路中PI3K下游蛋白Akt的磷酸化的抑制水平，来反映化合物的细胞活性。
细胞培养基：细胞完全培养基(RPMI 1640+10％血清+1％左旋谷氨酰胺+1％双抗)
无血清培养基(不含血清，RPMI 1640+1％左旋谷氨酰胺+1％双抗)
具体操作步骤如下：
(1)将MCF7细胞(
Figure PCTCN2018115044-appb-000352
HTB-22 TM)接种至96孔板中，每孔100μL(每孔2.5 10 4细胞)细胞完全培养基，在37℃,5％CO 2的条件下孵育细胞24h
(2)将细胞完全培养基用100μL无血清培养基替换，过夜饥饿培养
(3)准备化合物(化合物起始浓度为1mM，三倍稀释10个浓度。随后每个浓度的化合物再用无血清培养基进行100倍稀释)，并加入25μL稀释好的化合物至含有细胞孔板中
(4)在37℃,5％CO 2的条件下孵育2h
(5)用10μg/mL的胰岛素(Sigma#I9278-5mL)刺激孔板中的细胞，孵育30min，随后室温下1000rpm离心5min
(6)每孔中加入250μL 1×平衡盐溶液(Invitrogen,#14065-056，4℃,含有1mM/L Na 3VO 4)洗涤细胞一次
(7)每孔中加入100μL的裂解缓冲液(三羟甲基氨基甲烷盐酸盐，Invitrogen,#15567-1000ml)，4℃摇晃60min，随后4℃4000rpm离心10min
(8)后续操作步骤根据ELISA试剂盒(TGR BioSciences#EKT002)说明书进行。结果见表2。
表2本发明化合物体外筛选试验结果
Figure PCTCN2018115044-appb-000353
Figure PCTCN2018115044-appb-000354
Figure PCTCN2018115044-appb-000355
Figure PCTCN2018115044-appb-000356
Figure PCTCN2018115044-appb-000357
Figure PCTCN2018115044-appb-000358
Figure PCTCN2018115044-appb-000359
Figure PCTCN2018115044-appb-000360
Figure PCTCN2018115044-appb-000361
“-”：表示未进行测试
结论：本发明化合物能够很好的抑制PI3K激酶活性，同时对PI3Kβ/γ/δ有较高的亚型选择性。此外，在细胞中也能够很好地抑制PI3K下游Akt的磷酸化水平。
实验例2：体内研究
1.体内DMPK研究
实验目的：以雌性Balb/c小鼠为受试动物，单次给药后测定化合物血药浓度并评估药代动力学行为。
实验操作：选择健康成年雌性Balb/c小鼠12只，6只为静注组，6只为口服组。待测化合物与适量静注组溶媒(10％HP-betaCD:10％solutol＝1:1,pH＝8)混合，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL澄清溶液，微孔滤膜过滤后备用；口服组溶媒为0.5％MC/0.2％Tw80，待测化合物与溶媒混合后，涡旋并超声，制备得到1.0mg/mL均一混悬液备用。小鼠1mg/kg静脉给药或2mg/kg、10mg/kg口服给药后，收集一定时间的全血，制备得到血浆，以LC-MS/MS方法分析药物浓度，并用Phoenix WinNonlin软件(美国Pharsight公司)计算药代参数。结果见表3。
表3本发明化合物小鼠体内药物代谢动力学性质研究结果
Figure PCTCN2018115044-appb-000362
Figure PCTCN2018115044-appb-000363
“-”：表示未进行测试
C max:药物在体内的最高浓度；F％:口服生物利用度；Oral DNAUC:剂量归一化曲线下面积；V d:表观分布容积；Cl:清除率；T 1/2:半衰期。
结论：本发明化合物在小鼠体内表现出了高暴露量，低清除率，以及较好的口服生物利用度。
2.体内药效研究
(1)人乳腺癌BT-474细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型
细胞培养
人乳腺癌BT-474细胞(ATCC,马纳萨斯,弗吉尼亚州,批号：HTB-20)体外单层培养，培养条件为Hybri-Care培养基中加10％胎牛血清，1％双抗，37℃5％CO 2孵箱培养。一周两次用胰酶-EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80-90％，数量到达要求时，收取细胞，计数，接种。
肿瘤细胞接种(肿瘤接种)
细胞接种前1天皮下植入雌激素片(Innovative Research,Cat#SE-121,0.36mg/60-day release)，将0.2ml(10.2m)BT-474细胞(加基质胶，体积1:1)皮下接种于每只小鼠的右后背，肿瘤平均体积达到188mm 3时开始分组给药。
受试物的配制
溶媒组：称取2.5g的甲基纤维素置于烧杯中，加400ml的超纯水搅拌过夜，完全溶解后，转移到500ml的容量瓶中，定容至500ml。然后加入1ml Tween 80，搅拌均匀。
待测化合物组：称量定量的受试化合物于棕色配药瓶内，加入相应体积的溶媒后涡旋，得到均匀混悬液或澄清溶液。
肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。
表4本发明化合物对鼠源乳腺癌模型BT-474小鼠的抑瘤效果
化合物编号 TGI％
WX031@30mpk 82.3％
WX058@30mpk 60.0％
WX089@30mpk 77.6％
(2)人卵巢癌SK-OV-3细胞皮下异种移植肿瘤BALB/c裸小鼠模型
细胞培养
人卵巢癌SK-OV-3细胞(ECACC-91091004)体外单层培养，培养条件为McCoy's 5a培养基(Gibco，16600-082)中加10％胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素，37℃5％CO2培养。一周两次用胰酶- EDTA进行常规消化处理传代。当细胞饱和度为80％-90％时，收取细胞，计数，接种。
肿瘤细胞接种
将0.2ml 10×10 6个SK-OV-3细胞皮下接种于每只裸小鼠的右后背(PBS:Matrigel＝1:1)。肿瘤平均体积达到200mm 3时采用分层随机法将48只荷瘤鼠分为8组，每组6只小鼠，并于分组当天开始给药。
受试物的配制
溶媒组：称取2.0g甲基纤维素至500ml玻璃瓶，加入399.2mL ddH 2O和0.8ml Tween 80。
待测化合物组：称量定量的受试化合物于棕色配药瓶内，加入相应体积的溶媒后涡旋，得到均匀混悬液或澄清溶液。
肿瘤测量和实验指标
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。每周两次用游标卡尺测量肿瘤直径。肿瘤体积的计算公式为：V＝0.5a×b 2，a和b分别表示肿瘤的长径和短径。
化合物的抑瘤疗效用TGI(％)或相对肿瘤增殖率T/C(％)评价。TGI(％)，反映肿瘤生长抑制率。TGI(％)的计算：TGI(％)＝【(1-(某处理组给药结束时平均瘤体积－该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积－溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。结果见表5。
表5本发明化合物对鼠源乳腺癌模型SK-OV-3小鼠的抑瘤效果
化合物编号 WX031@30mpk WX198@30mpk
TGI％ 86.0％ 62.6％
结论：本发明化合物能够在体内对肿瘤生长有明显的抑制作用。

Claims (29)

  1. 式(Ⅰ)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2018115044-appb-100001
    其中，
    R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2或CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：NH 2、C 1-6烷基、C 1-6杂烷基或C 3-6环烷基-O-；
    R 2选自任选被1、2或3个R取代的苯基或5～6元杂芳基；
    R 3、R 4、R 5分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH或NH 2；
    R 6选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-6烷基、C 1-6杂烷基、C 3-7环烷基或3～6元杂环烷基；
    R 7选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的C 1-6烷基；
    或者，R 6与R 7连接形成一个任选被1、2或3个R取代的3～7元环；
    L 1选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的-C 1-6烷基-；
    L 2选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的-C 3-7环烷基-；
    各R独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或任选被1、2或3个R’取代的：C 1-6烷基或C 1-6杂烷基；
    各R’独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me或Et；
    所述3～6元杂环烷基和所述5～6元杂芳基包含独立地选自N、O或S的1-4个杂原子；
    所述C 1-6杂烷基中的杂原子或杂原子团独立地选自N、-O-、-S-、-NH-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)-或-C(＝O)O-；所述杂原子或杂原子团的数目是1、2、3或4。
  2. 根据权利要求1所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：C 1-3烷基或C 1-3烷氧基。
  3. 根据权利要求2所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R’取代的：Me、Et或
    Figure PCTCN2018115044-appb-100002
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、CF 3、Et、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100003
  5. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3烷氧基、C 1-3烷氨基或环丙烷基-O-。
  6. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100004
    Figure PCTCN2018115044-appb-100005
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 1选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、CN、Me、Et、CF 3、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100006
  8. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自任选被1、2或3个R取代的：苯基、噻唑基、呋喃基、恶唑基、异恶唑基、吡咯基或噻吩基。
  9. 根据权利要求8所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自任选被1、2或3个R取代的：
    Figure PCTCN2018115044-appb-100007
  10. 根据权利要求1或9所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 2选自
    Figure PCTCN2018115044-appb-100008
    Figure PCTCN2018115044-appb-100009
    Figure PCTCN2018115044-appb-100010
  11. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基、C 1-3杂烷基、环丙烷基、环丁烷基、噁丁环基或四氢呋喃基。
  12. 根据权利要求11所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自H，或选自任选被1、2或3个R取代的：Me、Et、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100011
  13. 根据权利要求1或12所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 6选自H、Me、Et、CF 3、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100012
  14. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 7选自H、Me或Et。
  15. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018115044-appb-100013
    选自任选被1、2或3个R取代的：
    Figure PCTCN2018115044-appb-100014
  16. 根据权利要求15所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018115044-appb-100015
    是
    Figure PCTCN2018115044-appb-100016
  17. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的：-CH 2-、-CH 2-CH 2-、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100017
  18. 根据权利要求17所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 1选自单键、-CH 2-、-CH 2-
    Figure PCTCN2018115044-appb-100018
  19. 根据权利要求1～4任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 2选自单键，或选自任选被1、2或3个R取代的：-环丙烷基-、-环丁烷基-或-环戊烷基-。
  20. 根据权利要求19所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，L 2选自单键、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100019
    Figure PCTCN2018115044-appb-100020
  21. 根据权利要求18或20所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，结构单元
    Figure PCTCN2018115044-appb-100021
    选自-CH 2-、-CH 2-CH 2-、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100022
    Figure PCTCN2018115044-appb-100023
  22. 根据权利要求1～7或11～16任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
    Figure PCTCN2018115044-appb-100024
    其中，
    n选自1、2或3；
    m分别独立地选自1、2或3；
    R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2，或分别独立地选自任选被1、2或3个R取代的：C 1-3烷基或C 1-3烷氧基；
    R、R 1、R 3～R 7如权利要求1所定义；
    当R 8不是H时，带“*”碳原子为手性碳原子，以(R)或(S)单一对映体形式或富含一种对映体形式存在。
  23. 根据权利要求22所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R 8分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH 2、Me、Et、
    Figure PCTCN2018115044-appb-100025
  24. 根据权利要求22所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物是
    Figure PCTCN2018115044-appb-100026
    其中，
    m、R、R 1、R 3～R 8如权利要求1所定义。
  25. 根据权利要求1～24任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
    Figure PCTCN2018115044-appb-100027
    Figure PCTCN2018115044-appb-100028
    Figure PCTCN2018115044-appb-100029
    Figure PCTCN2018115044-appb-100030
    Figure PCTCN2018115044-appb-100031
    Figure PCTCN2018115044-appb-100032
    Figure PCTCN2018115044-appb-100033
  26. 根据权利要求1～24任意一项所述的化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，所述化合物选自
    Figure PCTCN2018115044-appb-100034
    Figure PCTCN2018115044-appb-100035
    Figure PCTCN2018115044-appb-100036
    Figure PCTCN2018115044-appb-100037
    Figure PCTCN2018115044-appb-100038
    Figure PCTCN2018115044-appb-100039
    Figure PCTCN2018115044-appb-100040
    Figure PCTCN2018115044-appb-100041
    Figure PCTCN2018115044-appb-100042
    Figure PCTCN2018115044-appb-100043
  27. 一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1～26任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体作为活性成分以及药学上可接受的载体。
  28. 权利要求1～26任意一项所述的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体或者权利要求27所述的药物组合物在制备PI3Kα抑制剂相关药物上的应用。
  29. 权利要求28所述的应用，其特征在于，所述PI3K抑制剂相关药物是用于实体瘤的药物。
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