WO2019059246A1 - 手足症候群の予防または改善用組成物 - Google Patents

手足症候群の予防または改善用組成物 Download PDF

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WO2019059246A1
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histidine
hand
foot syndrome
concentration
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Inventor
顕也 上村
崇二 寺井
与志津 野沢
直人 小山
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味の素株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4172—Imidazole-alkanecarboxylic acids, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a composition for preventing or improving hand-foot syndrome.
  • Hand-foot syndrome (hereinafter also referred to as HFS) is a side effect caused by fluoropyrimidines such as fluorouracil and capecitabine, tyrosine kinase inhibitors such as sorafenib and sunitinib, and the like.
  • fluoropyrimidines such as fluorouracil and capecitabine
  • tyrosine kinase inhibitors such as sorafenib and sunitinib, and the like.
  • Numbness, skin hypersensitivity, paresthesia, painless swelling, painless erythema, pigmentation occurring in the hands and feet are the first symptoms. Progression causes painful redness, swelling, ulcers and sores, resulting in functional impairments such as difficulty walking and being unable to grasp objects. It may be accompanied by nail plate deformation and pigmentation.
  • Sorafenib a molecularly targeted drug
  • Sorafenib is a drug that can be expected to prolong the prognosis for patients with hepatocellular carcinoma whose local control is difficult.
  • HFS its main side effect, HFS, develops in many patients who receive sorafenib (Non-patent Document 1).
  • Prevention and reduction of HFS is important for maintaining the patient's quality of life (QOL) and improving prognosis.
  • HFS has a major impact on treatment, such as lowering the patient's QOL and making it difficult to continue dosing.
  • An object of the present invention is to provide a composition useful for the prevention or amelioration of HFS.
  • peripheral blood flow rate decreases due to peripheral blood flow rate reduction in patients with HFS onset, by changes in peripheral blood vessel Doppler echo and thermography.
  • the present inventors analyzed the change in blood vessel area before and after administration of various blood vessels including the hepatic artery, using contrast-enhanced CT, regarding the influence of sorafenib on the blood vessel area, for patients taking sorafenib.
  • the splenic artery, left hepatic artery and portal vein showed a significant decrease in blood vessel area after sorafenib administration.
  • the present inventors target a model in which the tail fin of a transgenic medaka (Fli-GFP medaka), which expresses green fluorescent protein (GFP) in the blood vessel wall and can visualize the blood vessel, is partially cut.
  • the regenerating processes of the existing blood vessels of the tail fin and the blood vessels of the amputated part when reared in a sorafenib-containing water tank were analyzed by measuring changes in the blood vessel area over time.
  • Fli-GFP medaka reared in the sorafenib-containing water tank showed a decrease in the area of the blood vessel area depending on the concentration of sorafenib in the existing blood vessels and the regenerating blood vessels.
  • histidine has an effect of suppressing the decrease in the existing blood vessel area caused by the administration of sorafenib, and is useful for the prevention or improvement of hand foot syndrome
  • the present invention has been completed.
  • the present invention is as follows.
  • [1] A composition for preventing or improving hand-foot syndrome, comprising histidine.
  • [2] The composition according to [1], containing 0.8 g to 5 g of histidine as a daily intake.
  • [3] The composition according to [1] or [2], wherein the ratio of histidine to the total amount of amino acids in the composition is at least 80% by weight.
  • [4] The composition according to any one of [1] to [3], wherein the ratio of histidine to the solid component in the composition is 10% by weight to 100% by weight.
  • [5] The composition according to any one of [1] to [4], which is an aqueous liquid composition containing histidine at a concentration of at least 3 w / v%.
  • a method for preventing or ameliorating hand-foot syndrome in a mammal comprising administering an effective amount of a composition containing histidine to a mammal in need of preventing or ameliorating hand-foot syndrome.
  • [15] A composition containing histidine for use in the prevention or amelioration of hand-foot syndrome.
  • the composition according to [15] containing 0.8 g to 5 g of histidine as a daily intake.
  • the composition for preventing or ameliorating hand-foot syndrome containing histidine of the present invention can prevent or ameliorate hand-foot syndrome which is a side effect of an anticancer agent.
  • the composition of the present invention is excellent in safety in that it is less likely to cause side effects because the active ingredient is an amino acid.
  • FIG. 1 shows a schematic view of a model obtained by cutting the lower half of the tail fin of Fli-GFP medaka.
  • FIG. 2 shows the increase / decrease rate of the existing blood vessel area after 14 days in the sorafenib (SFN) + histidine (His) -containing aquarium.
  • FIG. 3A shows the rate of increase in area of regenerated blood vessels in a water tank containing sorafenib (SFN) 0 ⁇ g / L + histidine (His) at various concentrations.
  • FIG. 3B shows the rate of increase in area of regenerated blood vessels in a water tank containing sorafenib (SFN) 75 ⁇ g / L + histidine (His) at various concentrations.
  • FIG. 1 shows a schematic view of a model obtained by cutting the lower half of the tail fin of Fli-GFP medaka.
  • FIG. 2 shows the increase / decrease rate of the existing blood vessel area after 14 days in the sora
  • FIG. 3C shows the rate of increase in area of regenerated blood vessels in a water tank containing sorafenib (SFN) 150 ⁇ g / L + histidine (His) at various concentrations.
  • FIG. 3D shows the rate of increase in area of regenerated blood vessels in a water tank containing sorafenib (SFN) 300 ⁇ g / L + histidine (His) at various concentrations.
  • the histidine in the present invention may be any of those extracted and purified from naturally occurring animals and plants, etc., or those obtained by a chemical synthesis method, a fermentation method, an enzyme method or a genetic recombination method.
  • histidine either L-form, D-form or DL-form can be used, but L-form is suitably used.
  • the histidine used in the present invention may be in the form of a salt.
  • a salt form an acid addition salt, a salt with a base and the like can be mentioned, and it is preferable to select a pharmacologically acceptable salt.
  • Such salts include, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, and salts with organic bases.
  • salts with inorganic acids include salts with hydrohalic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, etc.), sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.
  • salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid and the like.
  • salts with inorganic bases include salts with alkali metals such as sodium, potassium and lithium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, salts with ammonium and the like.
  • salts with organic bases include salts with ethylene diamine, propylene diamine, ethanolamine, monoalkyl ethanolamine, dialkyl ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine and the like.
  • histidine or a salt thereof is generically referred to as "histidine”.
  • the targeted hand-foot syndrome is attributable to administration of an anticancer agent.
  • Hand-foot syndrome is also known as palm-plantar redness perception syndrome, extremity erythema, chemotherapeutic drug-induced extremity erythema, palm-plantar erythema, hand-foot skin reaction, but in the present invention the term hand-foot syndrome Includes all these.
  • anticancer agents fluorouracil, capecitabine, tegafur uracil combination drug, tegafur guimeracil oteracil potassium combination drug, levoforinate calcium, doxorubicin liposome injection, docetaxel, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, sorafenib,
  • anticancer agents fluorouracil, capecitabine, tegafur uracil combination drug, tegafur guimeracil oteracil potassium combination drug, levoforinate calcium, doxorubicin liposome injection, docetaxel, oxaliplatin, bevacizumab, cetuximab, sorafenib, Examples include, but are not limited to sunitinib, axitinib, nilotinib, lapatinib, regorafenib, everolimus, lenvatinib and the like.
  • the hand-foot syndrome is a hand-foot syndrome resulting from the administration of a molecularly targeted drug.
  • Molecularly targeted drugs include bevacizumab, cetuximab, sorafenib, sunitinib, axitinib, nilotinib, lapatinib, regorafenib, everolimus, lenvatinib and the like.
  • the molecularly targeted drug is preferably sorafenib or sunitinib, particularly preferably sorafenib.
  • Subjects to which the composition of the present invention is applied include mammals.
  • mammals include laboratory animals such as rodents and rabbits such as mice, rats, hamsters and guinea pigs, pets such as dogs and cats, livestock such as cows, pigs, goats, horses, sheep and chickens, and poultry.
  • rodents and rabbits such as mice, rats, hamsters and guinea pigs
  • pets such as dogs and cats
  • livestock such as cows, pigs, goats, horses, sheep and chickens, and poultry.
  • primates such as monkeys, orang-utans and chimpanzees, as well as humans, with humans being particularly preferred.
  • composition of the present invention can be provided as a medicine, a food.
  • food is a concept broadly including those which can be taken orally, and includes not only so-called “food” but also beverages, health supplements, health functional foods, supplements and the like.
  • composition of the present invention is not particularly limited, and may be solid, semi-solid, or liquid such as powder, tablet, granule, slurry, capsule, solution, jelly, emulsion and the like.
  • the composition of the present invention may be in a container-packed form (container-packed composition).
  • the container-packed composition can be produced by pouring, filling, etc. the composition of the present invention in a desired container.
  • Specific embodiments of the container-packed composition include, for example, container-packed beverages and the like.
  • a "container" of a container-packed drink an aluminum can, a steel can, a glass bottle, a plastic bottle etc. are mentioned, for example.
  • beverage for example, tea beverages (eg, green tea, oolong tea, black tea etc.), soft drinks (eg, isotonic beverages, mineral water, coffee drinks etc.), juice (eg, fruit juice, vegetables Beverages such as juice, liquid supplements and the like.
  • tea beverages eg, green tea, oolong tea, black tea etc.
  • soft drinks eg, isotonic beverages, mineral water, coffee drinks etc.
  • juice eg, fruit juice, vegetables Beverages such as juice, liquid supplements and the like.
  • composition of the present invention can be formulated with various additives or pharmaceutically acceptable carriers for the purpose of being in a form that is more easily ingested.
  • flavoring agents, flavoring agents, excipients, lubricants, gelling agents, fruit juices, various vitamins, oils and fats, milk and dairy products, gum bases, emulsifiers, softeners, plasticizers, thickeners, preservation Agents, water, carbonated water, etc. can be mentioned, and arbitrary ones can be used.
  • flavoring agent for example, acidulants such as ascorbic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, gluconic acid and their salts, aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizinic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, saccharin sodium, erythritol, Sugars, sweeteners such as mannitol, sorbitol, advantame (including high-intensity sweeteners), cocoa liquor, etc. may be mentioned.
  • acidulants such as ascorbic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, gluconic acid and their salts, aspartame, stevia, sucralose, glycyrrhizinic acid, thaumatin, acesulfame potassium, saccharin, saccharin sodium, erythritol, Sugars, sweeteners such as mannitol, sorbito
  • flavor examples include synthetic flavor compounds such as L-menthol, citrus essential oils such as orange, lemon, lime and grapefruit, flower essential oils, vegetable essential oils such as peppermint oil, spearmint oil and spice oil, peppermint flavor, alligator flavor, cherry Flavors, orange flavors, etc. may be mentioned.
  • excipient for example, lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like can be mentioned.
  • lubricant for example, magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like can be mentioned.
  • gelling agent examples include agar, gelatin and the like.
  • Examples of the fruit juice include lemon juice, orange juice, and grape juice.
  • Examples of various vitamins include vitamin A, vitamin B group (eg, vitamin B2, vitamin B6, nicotinic acid, nicotinic acid amide, etc.), vitamin C, vitamin E and the like.
  • vitamins include vitamin A, vitamin B group (eg, vitamin B2, vitamin B6, nicotinic acid, nicotinic acid amide, etc.), vitamin C, vitamin E and the like.
  • As fats and oils SOS type fats and oils etc. are mentioned, for example.
  • Milk and milk products include raw milk, milk, butter, cocoa butter, cheese, whole milk powder, skimmed milk powder and the like.
  • Examples of the emulsifying agent include monoglyceride, polyglycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, lecithin, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyoxyethylene monostearate ester and the like.
  • glycerin As a softening agent, glycerin etc. are mentioned, for example.
  • the thickener sodium carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymer, xanthan gum, gelatin and the like can be mentioned.
  • the preservative include sodium benzoate, sodium edetate, sorbic acid, sodium sorbate, methyl parahydroxybenzoate, butyl parahydroxybenzoate and the like.
  • the dosage form of the composition of the present invention is not particularly limited, but an oral dosage form is preferred.
  • oral dosage forms include tablets, granules, powders, capsules (including soft capsules), elixirs, syrups, microcapsules, drinks, emulsions, suspensions, and the like.
  • composition of the present invention is a dosage form for oral use
  • binders such as tragacanth, gum arabic, corn starch, gelatin, high molecular weight polyvinyl pyrrolidone, etc .
  • cellulose and its derivatives eg, microcrystalline cellulose, crystalline cellulose , Hydroxypropyl cellulose, etc.
  • swelling agents such as corn starch, pregelatinized starch, alginic acid, dextrin, etc .
  • lubricants such as magnesium stearate
  • fluidity improvers such as fine particle silicon dioxide, methyl cellulose etc .
  • glycerin fatty acid ester Lubricants such as talc and polyethylene glycol 6000
  • thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, carboxyvinyl polymer, xanthan gum and gelatin
  • acidulants such as ascorbic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, gluconic acid and salts thereof
  • Sweeteners such as aspartam
  • Vitamin A 1, edible yellow No. 4, edible red No. 2, coloring agents such as safflower pigment, etc .
  • coloring agents such as safflower pigment, etc .
  • Vitamin A vitamin E, various polyphenols, hydroxythiosol, antioxidants such as antioxidant amino acids
  • shellac sugar, coating agents such as hydroxypropyl methylcellulose phthalate and polyacetin
  • vitamin A vitamin B group, vitamin C, Various vitamins such as vitamin E; various It may contain amino acids and the like.
  • the method for producing the composition of the present invention is not particularly limited, and the composition of the present invention can be produced by a method known per se.
  • the composition of the present invention preferably contains 0.8 g to 5 g of histidine as a daily intake (oral intake).
  • the content of histidine is more preferably 1 g to 5 g, still more preferably 1.5 g to 5 g, particularly preferably 1.5 g to 4 g, as a daily intake, from the viewpoint of expression of a suitable effect.
  • a composition containing a specific amount (for example, 0.8 g to 5 g, etc.) of histidine "as a daily intake” means that the amount of histidine consumed per day of the composition is a specific amount in advance. (For example, 0.8 g to 5 g and the like).
  • the daily intake amount and the intake method thereof may be displayed on a form that defines the daily intake amount by using a unit package form per daily intake amount, or a container or a package, etc. Form that defines the daily intake by
  • the daily intake (oral intake) described herein is the daily intake of humans (preferably, adults) unless otherwise specified.
  • the daily intake frequency of the composition of the present invention is preferably 1 to 3 times, more preferably 1 to 2 times, and further preferably 1 time.
  • the ratio of histidine to the total amount of amino acids in the composition is preferably at least 80% by weight.
  • the total amount of amino acids in the composition means the total amount of protein, peptide and free amino acids in the composition.
  • the ratio of histidine to the total amount of amino acids in the composition is more preferably at least 90% by weight, still more preferably at least 95% by weight, particularly preferably at least 99% by weight, from the viewpoint of expression of suitable effects. is there.
  • the ratio of histidine to solid components in the composition is preferably 10% by weight to 100% by weight.
  • the ratio of histidine to the solid component in the composition is 20% by weight to 100% by weight, more preferably 30% by weight to 100% by weight, 50% by weight to 100% by weight, from the viewpoint of expression of suitable effects. More preferably, it is 75% by weight to 100% by weight.
  • a composition for preventing or improving hand-foot syndrome which is an aqueous liquid composition containing histidine at a concentration of at least 3 w / v%.
  • the aqueous liquid in the aqueous liquid composition means a liquid containing water, and is a concept including a liquid containing only water, as well as one containing water as a main component and other solvents.
  • water, alcohol-containing water and the like are exemplified, and usually, 50 to 100% by weight of water is contained.
  • the concentration of histidine contained in the aqueous liquid composition of the present invention is at least 3 w / v%, preferably at least 5 w / v%, more preferably at least 6 w / v%.
  • the concentration range of histidine contained in the aqueous liquid composition of the present invention is preferably 3 w / v% to 20 w / v%, more preferably 5 w / v% to 15 w / v%, still more preferably 6 w / v% to 10 w It is / v%.
  • the aqueous liquid composition of the present invention may optionally contain other components other than histidine.
  • Other ingredients include raw materials usually used in the production of acidulants, food and drink, medicines, etc., and are not particularly limited. For example, acidulants, vitamins, thickeners, sweeteners, flavors, preservatives Agents, flavors, excipients, stabilizers, coloring agents and the like.
  • Examples of the acidulant include organic acids such as gluconic acid, malic acid, citric acid, ascorbic acid and tartaric acid, or salts thereof.
  • vitamins include, for example, vitamin A, vitamin B group (eg, vitamin B2, vitamin B6, nicotinic acid, nicotinic acid amide etc.), vitamin C, vitamin E and the like.
  • thickener examples include polymers such as dextrin, sodium alginate, propylene glycol alginate, tragacanth powder, xanthan gum, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone and the like.
  • sweeteners examples include glucose, fructose, invert sugar, sorbitol, xylitol, glycerin, simple syrup and the like. High intensity sweeteners can also be used to reduce the content of other components to provide histidine at high concentrations.
  • high-intensity sweeteners for example, aspartame ( ⁇ -L-aspartyl phenylalanine methyl ester), acesulfame K (6-methyl-1,2,3-oxathiazine-4 (3H) -one-2,2-di Oxide potassium), sucralose (4,1,6-trichlorogalactosucrose), advantame, glycyrrhizin, thaumatin, monelin and the like.
  • aspartame ⁇ -L-aspartyl phenylalanine methyl ester
  • acesulfame K 6-methyl-1,2,3-oxathiazine-4 (3H) -one-2,2-di Oxide potassium
  • sucralose 4,1,6-trichlorogalactosucrose
  • advantame glycyrrhizin, thaumatin, monelin and the like.
  • flavoring agents include aspartame, saccharin, saccharin sodium, glycyrrhizinic acid, monoammonium glycyrrhizinate, diammonium glycyrrhizinate, dipotassium glycyrrhizinate, disodium glycyrrhizinate, trisodium glycyrrhizinate, acesulfame K, mannitol, erythritol, sorbitol, Examples include xylitol, trehalose, cocoa powder and the like.
  • preservatives examples include sodium benzoate, medium chain fatty acid monoglycerides, glycine, ethanol and the like.
  • flavoring agents include lemon flavor, orange flavor, grapefruit flavor, chocolate flavor, apple flavor, dl-menthol, l-menthol and the like.
  • excipients examples include alcohols, glycerol, invert sugar, glucose, vegetable oils, waxes, fats, semi-solid and liquid polyols etc.
  • stabilizers include acetic acid, sodium bisulfite, sodium thiosulfate, sodium edetate, ascorbic acid, dibutylhydroxytoluene and the like.
  • coloring agent examples include bengala, yellow iron oxide, black iron oxide, carmine, food blue No. 1, food yellow No. 4, food red No. 2, safflower pigment and the like.
  • composition of the present invention may be taken for prophylaxis before the onset or recurrence of hand-foot syndrome, or may be taken for the purpose of improving (reducing) symptoms after onset of hand-foot syndrome.
  • composition of the present invention can be taken either at the same time as the start of administration of an anticancer drug that may cause hand-foot syndrome, before the start of administration of an anticancer drug, or at any time after the start of administration of an anticancer drug. May start.
  • L-histidine was used as histidine.
  • Test Example 1 Vascular area change at the time of sorafenib (hereinafter referred to as SFN) administration using Fli-GFP transgenic medaka Cleavage the lower half of tail fin of transgenic medaka (Fli-GFP medaka) that expresses GFP on the vessel wall and can visualize the blood vessel
  • SFN sorafenib
  • Fli-GFP medaka A GFP-expressing gene was inserted downstream of the Friend leukemia virus integration (FLI) promoter to produce a transgenic medaka in which the blood vessel wall glows with GFP.
  • FLI Friend leukemia virus integration
  • the existing blood vessel area change rate (%) was determined from the following formula.
  • Existing blood vessel area Whole blood vessel area-Regenerated blood vessel area
  • the results are shown in FIG.
  • the existing blood vessel area was significantly reduced depending on the concentration of SFN.
  • FIGS. 3A, 3B, 3C and 3D The rate of increase in area of regenerated blood vessels in a water tank containing various concentrations of SFN + histidine is shown in FIGS. 3A, 3B, 3C and 3D (FIG. 3A: SFN 0 ⁇ g / L, FIG. 3B: SFN 75 ⁇ g / L, FIG. 3C: SFN 150 ⁇ g / L , FIG. 3D: SFN 300 ⁇ g / L).
  • Test example 2 Eight patients hospitalized for taking sorafenib (trade name: Nexavar (registered trademark)) for hepatocellular carcinoma were included in this study. Intake of the histidine-containing composition (1.65 g of histidine intake per day) described in Example 1 was started 1 week before sorafenib administration and continued until the end of the study, and the onset of hand-foot syndrome for 2 weeks of sorafenib administration was observed did. The onset of hand-foot syndrome was judged based on the presence of skin sensory disorder, pain, redness, edema, exfoliation of keratin and blistering. ⁇ Result> Two out of eight patients discontinued the study due to disease progression. The remaining 6 cases completed the study, and there were no cases of hand-foot syndrome after 2 weeks of sorafenib.
  • Example 1 Aqueous Liquid Composition Containing Histidine An aqueous liquid composition having the following formulation was prepared by a conventional method. The daily intake of the composition was 22 mL (the daily intake of histidine was 1.65 g). Raw materials and blending ratio (w / v%) are shown in the table below.
  • composition for preventing or ameliorating hand-foot syndrome containing histidine of the present invention can prevent or ameliorate hand-foot syndrome which is a side effect of an anticancer agent.
  • the composition of the present invention is excellent in safety in that it is less likely to cause side effects because the active ingredient is an amino acid.

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Abstract

本発明は、抗がん剤の副作用である手足症候群の予防または改善に有用な組成物を提供することを目的とする。本発明は、ヒスチジンを含有する、手足症候群の予防または改善用組成物、特に、ヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、手足症候群の予防または改善用組成物を提供する。

Description

手足症候群の予防または改善用組成物
　本発明は、手足症候群の予防または改善用組成物に関する。
　手足症候群(hand-foot syndrome)(以下、HFSともいう)は、フルオロウラシル、カペシタビンなどのフッ化ピリミジン系薬剤、ソラフェニブ、スニチニブなどのチロシンキナーゼ阻害薬等により発症する副作用である。手足に起こる、しびれ、皮膚知覚過敏、感覚異常、無痛性腫脹、無痛性紅斑、色素沈着が初発症状となる。進行すると疼痛を伴う発赤、腫脹、潰瘍やびらんが生じ、歩行困難や物をつかめないなどの機能障害を生じる。爪甲の変形、色素沈着を伴うこともある。
　分子標的薬であるソラフェニブは、局所制御が困難な肝細胞癌の患者に対して、生命予後の延長を期待できる薬剤である。しかし、その主たる副作用であるHFSは、ソラフェニブ投与症例の多くの患者に発症する（非特許文献１）。HFSの予防と軽減は患者の生活の質(QOL)を維持し予後改善に重要である。
Hepatol Res 42(6):523-542, 2012
　HFSは患者のQOLを低下させ、投薬の継続が困難になるなど、治療に対して大きな影響を与える。本発明の目的は、HFSの予防または改善に有用な組成物を提供することである。
　本発明者らはこれまでに、HFS発症患者で末梢血管の血流量速度低下により末梢血流量が低下することを、末梢血管のドップラエコー、サーモグラフィーの変化により実証した。
　また、本発明者らは、ソラフェニブの血管面積に対する影響について、ソラフェニブ内服患者を対象として、肝動脈を含む各種血管の内服前後の血管面積の変化を、造影CTを用いて解析した。その結果、脾動脈、左肝動脈および門脈でソラフェニブ投与後の血管面積に有意な減少を認めた。
　さらに、本発明者らは、血管壁で緑色蛍光タンパク質(green fluorescent protein: GFP)を発現し、血管を可視化できるトランスジェニックメダカ（Fli-GFPメダカ）の尾ひれ血管を一部切断したモデルを対象として、ソラフェニブ含有水槽で飼育した際の尾ひれの既存血管および切断部分の血管の再生過程を、血管面積の変化を経時的に測定することにより解析した。その結果、ソラフェニブ含有水槽で飼育したFli-GFPメダカは、既存血管および再生血管において、ソラフェニブの濃度依存的な血管面積の減少傾向を認めた。
　ソラフェニブ投与後に、ヒトの血管面積およびメダカの尾ひれ血管面積が減少することから、HFSの発症に関わる末梢血流量低下の機序に、血管面積減少が関与することが示唆され、HFS発症の予測に血管面積測定が有用と考えられた。
　本発明者らは、HFSの予防または改善に有用な物質を鋭意検討した結果、ヒスチジンが、ソラフェニブの投与に起因する既存血管面積減少を抑制する効果を有し、手足症候群の予防または改善に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
　本発明は以下に示す通りである。
［１］　ヒスチジンを含有する、手足症候群の予防または改善用組成物。
［２］　ヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、［１］に記載の組成物。
［３］　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、［１］または［２］に記載の組成物。
［４］　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、［１］～［３］のいずれかに記載の組成物。
［５］　ヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［１］～［４］のいずれかに記載の組成物。
［６］　ヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［１］～［４］のいずれかに記載の組成物。
［７］　経口用組成物である、［１］～［６］のいずれかに記載の組成物。
［８］　手足症候群の予防または改善を必要とする哺乳動物に、有効量のヒスチジンを含有する組成物を投与することを含む、該哺乳動物における手足症候群の予防または改善方法。
［９］　組成物がヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、［８］に記載の方法。
［１０］　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、［８］または［９］に記載の方法。
［１１］　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、［８］～［１０］のいずれかに記載の方法。
［１２］　組成物がヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［８］～［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］　組成物がヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［８］～［１１］のいずれかに記載の方法。
［１４］　組成物が該哺乳動物に経口投与される、［８］～［１３］のいずれかに記載の方法。
［１５］　手足症候群の予防または改善における使用のための、ヒスチジンを含有する組成物。
［１６］　ヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、［１５］に記載の組成物。
［１７］　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、［１５］または［１６］に記載の組成物。
［１８］　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、［１５］～［１７］のいずれかに記載の組成物。
［１９］　ヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［１５］～［１８］のいずれかに記載の組成物。
［２０］　ヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［１５］～［１８］のいずれかに記載の組成物。
［２１］　経口用組成物である、［１５］～［２０］のいずれかに記載の組成物。
［２２］　手足症候群の予防または改善用組成物を製造するためのヒスチジンの使用。
［２３］　組成物がヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、［２２］に記載の使用。
［２４］　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、［２２］または［２３］に記載の使用。
［２５］　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、［２２］～［２４］のいずれかに記載の使用。
［２６］　組成物がヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［２２］～［２５］のいずれかに記載の使用。
［２７］　組成物がヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、［２２］～［２５］のいずれかに記載の使用。
［２８］　組成物が経口用組成物である、［２２］～［２７］のいずれかに記載の使用。
　本発明のヒスチジンを含有する手足症候群の予防または改善用組成物は、抗がん剤の副作用である手足症候群を予防または改善し得る。本発明の組成物は、その有効成分がアミノ酸であることから、副作用を生じるおそれが少ないという点で安全性に優れている。また、高濃度のヒスチジンを含有する本発明の組成物により、少量で高用量のヒスチジンを摂取することが可能である。経口摂取に適した、安全性に優れた食品、サプリメント、医薬品等の提供が可能となる。
図１は、Fli-GFPメダカの尾ひれ下半分を切断したモデルの模式図を示す。 図２は、ソラフェニブ(SFN)+ヒスチジン(His)含有水槽における14日後の既存血管面積増減率を示す。 図３Ａは、ソラフェニブ(SFN) 0 μg/L+ヒスチジン(His)各種濃度含有水槽における再生血管面積増加率を示す。 図３Ｂは、ソラフェニブ(SFN) 75 μg/L+ヒスチジン(His)各種濃度含有水槽における再生血管面積増加率を示す。 図３Ｃは、ソラフェニブ(SFN) 150 μg/L+ヒスチジン(His)各種濃度含有水槽における再生血管面積増加率を示す。 図３Ｄは、ソラフェニブ(SFN) 300 μg/L+ヒスチジン(His)各種濃度含有水槽における再生血管面積増加率を示す。
　以下に本発明の実施の形態について説明する。
　本発明におけるヒスチジンは、天然に存在する動植物等から抽出し精製したもの、或いは化学合成法、発酵法、酵素法または遺伝子組換え法によって得られるもののいずれを使用してもよい。またヒスチジンは、Ｌ－体、Ｄ－体又はＤＬ－体のいずれも使用することができるが、Ｌ－体が好適に使用される。
　本発明において用いられるヒスチジンは、塩の形態であってもよい。塩の形態としては、酸付加塩や塩基との塩等を挙げることができ、薬理学的に許容される塩を選択することが好ましい。そのような塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩が挙げられる。
　無機酸との塩としては、例えば、ハロゲン化水素酸（塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸等）、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸等との塩が挙げられる。
　無機塩基との塩としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アンモニウムとの塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩としては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、エタノールアミン、モノアルキルエタノールアミン、ジアルキルエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン等との塩が挙げられる。
　本明細書中では、ヒスチジン又はその塩を「ヒスチジン」と総称する。
　本発明において、対象となる手足症候群は、抗がん剤投与に起因するものである。手足症候群は、手掌・足底発赤知覚症候群、肢端紅斑、化学療法薬誘導性肢端紅斑、手掌・足底紅斑、手足皮膚反応としても知られているが、本発明において、手足症候群という用語はこれら全てを含む。
　本発明において、抗がん剤としては、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、レボホリナートカルシウム、ドキソルビシンリポソーム注射剤、ドセタキセル、オキサリプラチン、ベバシズマブ、セツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、レゴラフェニブ、エベロリムス、レンバチニブなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施態様において、手足症候群は、分子標的薬の投与に起因する手足症候群である。分子標的薬としては、ベバシズマブ、セツキシマブ、ソラフェニブ、スニチニブ、アキシチニブ、ニロチニブ、ラパチニブ、レゴラフェニブ、エベロリムス、レンバチニブなどが挙げられる。分子標的薬として、好ましくはソラフェニブまたはスニチニブであり、特に好ましくはソラフェニブである。
　本発明の組成物の適用対象としては、哺乳動物が挙げられる。哺乳動物としては、例えば、マウス、ラット、ハムスター、モルモットなどのげっ歯類およびウサギなどの実験動物、イヌおよびネコなどのペット、ウシ、ブタ、ヤギ、ウマ、ヒツジ及びニワトリなどの家畜及び家禽、サル、オランウータン及びチンパンジーなどの霊長類並びにヒトなどが挙げられ、特にヒトが好ましい。
　本発明の組成物は、医薬品、食品として提供され得る。本明細書において、食品とは、経口摂取し得るものを広く包含する概念であり、所謂「食べ物」のみならず飲料、健康補助食品、保健機能食品、サプリメント等を含む。
　本発明の組成物の形態は特に限定されず、粉末状、錠剤、顆粒状、スラリー状、カプセル状、溶液状、ゼリー状、乳液状などの固形又は半固形、あるいは液状であり得る。
　本発明の組成物は容器詰された形態（容器詰組成物）であってもよい。容器詰組成物は、所望の容器に本発明の組成物を注入、充填等して製造することができる。容器詰組成物の具体的な実施形態としては、例えば、容器詰飲料等が挙げられる。容器詰飲料の「容器」としては、例えば、アルミ缶、スチール缶、ガラス瓶、ペットボトル等が挙げられる。また容器詰飲料の「飲料」としては、例えば、茶飲料（例、緑茶、烏龍茶、紅茶等）、清涼飲料（例、アイソトニック飲料、ミネラルウォーター、コーヒー飲料等）、ジュース（例、果汁ジュース、野菜ジュース等）等の飲料、液体サプリメント等が挙げられる。
　本発明の組成物は、より摂取しやすい形態とすること等を目的として種々の添加物または医薬的に許容される担体を配合することができる。具体的には矯味剤、香料、賦形剤、滑沢剤、ゲル化剤、果汁、各種ビタミン類、油脂類、乳及び乳製品、ガムベース、乳化剤、軟化剤、可塑剤、増粘剤、保存剤、水、炭酸水等が挙げられ、任意のものを利用することができる。矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸及びこれらの塩等の酸味料や、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、エリスリトール、砂糖、マンニトール、ソルビトール、アドバンテーム等の甘味料（高甘味度甘味料を含む）、ココアリカー等が挙げられる。香料としては、例えば、Ｌ－メントール等の合成香料化合物、オレンジ、レモン、ライム、グレープフルーツ等の柑橘類精油、花精油、ペパーミント油、スペアミント油、スパイス油等の植物精油、ペパーミント香料、ワニラ香料、チェリー香料、オレンジ香料等が挙げられる。賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。ゲル化剤としては、例えば寒天、ゼラチン等が挙げられる。果汁としては、例えば、レモン果汁、オレンジ果汁、グレープ果汁等が挙げられる。各種ビタミン類としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ群（例、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等）、ビタミンＣ、ビタミンＥ等が挙げられる。油脂類としては、例えば、ＳＯＳ型油脂等が挙げられる。乳及び乳製品としては、生乳、牛乳、バター、ココアバター、チーズ、全脂粉乳、脱脂粉乳等が挙げられる。乳化剤としては、例えば、モノグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル等が挙げられる。軟化剤としては、例えば、グリセリン等が挙げられる。増粘剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン等が挙げられる。保存剤としては、安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
　本発明の組成物の剤形は特に制限されないが、経口用の剤形が好ましい。経口用の剤形としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、エリキシル剤、シロップ剤、マイクロカプセル剤、ドリンク剤、乳剤、懸濁液剤等が挙げられる。
　本発明の組成物は、経口用の剤形である場合、例えば、トラガント、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、高分子ポリビニルピロリドン等の結合剤；セルロース及びその誘導体（例、微晶性セルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）等の賦形剤；コーンスターチ、前ゼラチン化デンプン、アルギン酸、デキストリン等の膨化剤；ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；微粒二酸化ケイ素、メチルセルロース等の流動性改善剤；グリセリン脂肪酸エステル、タルク、ポリエチレングリコール６０００等の滑沢剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン等の増粘剤；アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸及びこれらの塩等の酸味料；アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、エリスリトール、砂糖、マンニトール、ソルビトール、アドバンテーム等の甘味料（高甘味度甘味料を含む）；ペパーミントフレーバー、ワニラフレーバー、チェリーフレーバー、オレンジフレーバー等の香料；モノグリセリド、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンモノステアリン酸エステル等の乳化剤；クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガム、ゼラチン等の増粘剤；アスパルテーム、カンゾウエキス、サッカリン等の嬌味剤；エリソルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等の抗酸化剤；安息香酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等の保存剤；ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、紅花色素等の着色剤；油脂；ビタミンＣ、ビタミンＡ、ビタミンＥ、各種ポリフェノール、ヒロドキシチオソール、抗酸化アミノ酸等の抗酸化剤；シェラック、砂糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリアセチン等の被覆剤；ビタミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ等の各種ビタミン類；各種アミノ酸類等を含有してよい。
　本発明の組成物の製造方法は特に制限されず、本発明の組成物は自体公知の方法により製造できる。
　本発明の組成物は、ヒスチジンを１日摂取量（経口摂取）として０．８ｇ～５ｇ含有することが好ましい。ヒスチジンの含有量は、好適な効果の発現の観点から、１日摂取量として、より好ましくは１ｇ～５ｇ、更に好ましく１．５ｇ～５ｇ、特に好ましくは１．５ｇ～４ｇである。
　本発明において、ヒスチジンを「１日摂取量として」特定量（例えば、０．８ｇ～５ｇ等）含有する組成物とは、当該組成物の１日当たりに摂取されるヒスチジンの量が、予め特定量（例えば、０．８ｇ～５ｇ等）に定められている組成物をいう。当該組成物の形態としては、例えば、１日摂取量当たりの単位包装形態とすることにより１日摂取量を規定する形態や、容器又は包装等に１日摂取量やその摂取方法を表示することにより１日摂取量を規定する形態等が挙げられる。
　本明細書中に記載の１日摂取量（経口摂取）は、特にことわりのない限り、ヒト（好ましくは、成人）の１日摂取量である。
　本発明の組成物の１日当たりの摂取回数は、好ましくは１回から３回であり、より好ましくは１回から２回であり、更に好ましくは１回である。
　本発明の組成物において、組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合は少なくとも８０重量％であることが好ましい。ここで、組成物中の全アミノ酸量とは、組成物中の蛋白質、ペプチドおよび遊離アミノ酸の合計量を意味する。組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合は、好適な効果の発現の観点から、より好ましくは少なくとも９０重量％であり、更に好ましくは少なくとも９５重量％であり、特に好ましくは少なくとも９９重量％である。
　本発明の組成物において、組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合は１０重量％～１００重量％であることが好ましい。組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合は、好適な効果の発現の観点から、２０重量％～１００重量％、より好ましくは３０重量％～１００重量％であり、５０重量％～１００重量％、更に好ましくは７５重量％～１００重量％である。
　本発明の一実施態様として、ヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、手足症候群の予防または改善用組成物が提供される。
　本発明において、水性液体組成物における水性液体とは、水を含む液体を意味し、水のみよりなる液体の他、水を主成分とし他の溶媒を含むものを包含する概念である。例えば、水、含アルコール水等が例示され、通常水を５０～１００重量％含有するものである。
　本発明の水性液体組成物に含まれるヒスチジンの濃度は、少なくとも３ｗ／ｖ％であり、好ましくは少なくとも５ｗ／ｖ％であり、より好ましくは少なくとも６ｗ／ｖ％である。本発明の水性液体組成物に含まれるヒスチジンの濃度範囲は、好ましくは３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％、より好ましくは５ｗ／ｖ％～１５ｗ／ｖ％、更に好ましくは６ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％である。高濃度のヒスチジンを含有する水性液体組成物により、少量で高用量のヒスチジンを摂取することが可能である。
　本発明の水性液体組成物は、必要に応じて、ヒスチジン以外の他の成分を含んでもよい。他の成分としては、酸味料、飲食品、医薬品等の製造に際して通常使用される原料が挙げられ、特に制限されないが、例えば、酸味料、ビタミン類、増粘剤、甘味料、矯味剤、保存剤、香料、賦形剤、安定化剤、着色剤等が挙げられる。
　酸味料の例としては、グルコン酸、リンゴ酸、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸等の有機酸またはその塩が挙げられる。
　ビタミン類の例としては、例えば、ビタミンＡ、ビタミンＢ群（例、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ニコチン酸、ニコチン酸アミド等）、ビタミンＣ、ビタミンＥ等が挙げられる。
　増粘剤の例としては、デキストリン、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、トラガント末、キサンタンガム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等の高分子が挙げられる。
　甘味料の例としては、ブドウ糖、果糖、転化糖、ソルビトール、キシリトール、グリセリン、単シロップなどが挙げられる。また他の成分の含有量を減らして高濃度でヒスチジンを提供するため、高甘味度甘味料を用いることもできる。高甘味度甘味料としては、例えば、アスパルテーム（α－Ｌ－アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル）、アセスルファムＫ（６－メチル－１，２，３－オキサチアジン－４(３Ｈ)－オン－２，２－ジオキシドカリウム）、スクラロース（４,１,６－トリクロロガラクトスクロース）、アドバンテーム、グリチルリチン、ソーマチン、モネリンなどが挙げられる。
　矯味剤の例としては、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸三ナトリウム、アセスルファムＫ、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、トレハロース、カカオ末などが挙げられる。
　保存剤の例としては、安息香酸ナトリウム、中鎖脂肪酸モノグリセライド、グリシン、エタノールなどが挙げられる。
　香料の例としては、レモンフレーバー、オレンジフレーバー、グレープフルーツフレーバー、チョコレートフレーバー、アップルフレーバー、ｄｌ－メントール、ｌ－メントールなどが挙げられる。
　賦形剤の例としては、アルコール、グリセロール、転化糖、グルコース、植物油、ワックス、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどが挙げられる。
　安定化剤の例としては、酢酸、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエンなどが挙げられる。
　着色剤の例としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、カルミン、食用青色１号、食用黄色４号、食用赤色２号、紅花色素等が挙げられる。
　本発明の組成物は、手足症候群を発症または再発する前から予防目的で摂取してもよく、手足症候群を発症した後に症状を改善（軽減）する目的で摂取してもよい。
　本発明の組成物は、手足症候群を起こす可能性のある抗がん剤の投薬開始と同時、抗がん剤の投薬開始前、または抗がん剤の投薬開始後のいずれの時期に摂取を開始してもよい。
　以下、実施例により、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　以下の試験例において、ヒスチジンとしてＬ－ヒスチジンを使用した。
試験例１
Fli-GFPトランスジェニックメダカを用いたソラフェニブ(以下、SFNともいう)投与時の血管面積変化
　血管壁でGFPを発現し、血管を可視化できるトランスジェニックメダカ（Fli-GFPメダカ）の尾ひれ下半分を切断したモデルを対象とした。
Fli-GFPメダカの作製
　Friend leukemia virus integration（FLI）プロモーターの下流にGFP発現遺伝子を挿入し、血管壁がGFPで光るトランスジェニックメダカを作製した。
　Fli-GFPメダカの尾ひれ下半分を切断したモデルを、SFN含有水槽またはSFN+ヒスチジン含有水槽で14日間飼育した（各群n=3）。SFN各濃度(0, 75, 150, 300, 600, 2400 μg/L)とヒスチジン各濃度(0, 12, 60 mg/L)を組み合わせ投与した。3, 7, 14日後の尾ひれの血管を、蛍光実体顕微鏡で観察した。Fli-GFPメダカの尾ひれ下半分を切断したモデルの模式図を図１に示す。
　既存血管面積変化と再生血管面積変化をImageJ software (version 1.6.0_20, National Institutes of Health, USA)を用いて解析した。
　下記の計算式から既存血管面積増減率(%)を求めた。
　既存血管面積＝全血管面積－再生血管面積
　既存血管の増加面積＝14日後の既存血管面積－0日の既存血管面積
　既存血管面積増減率(%)＝(既存血管の増加面積/0日の既存血管面積)×100(%)
　結果を図２に示す。値は平均±標準偏差（各群n=3）を示す。＊ p<0.05、＊＊ p<0.01、一元配置分散分析後のボンフェローニの多重比較検定。図２に示すように、SFNの濃度依存的に既存血管面積は有意に減少した。また、ヒスチジンは、SFN投与時の既存血管面積の減少を濃度依存的に有意に軽減した。
　SFN+ヒスチジン各種濃度含有水槽における再生血管面積増加率を図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄに示す（図３Ａ：SFN 0 μg/L、図３Ｂ：SFN 75 μg/L、図３Ｃ：SFN 150 μg/L、図３Ｄ：SFN 300 μg/L）。値は平均±標準偏差（各群n=3）を示す。N.S. 統計学的な有意差なし。二元配置分散分析後のボンフェローニの多重比較検定。図３Ａ、３Ｂ、３Ｃ及び３Ｄに示すように、SFN濃度依存的に再生血管面積の回復は遅延した。一方、ヒスチジンの投与による再生血管面積の増加率にはヒスチジン投与なしと比較して有意な差はなかった。この結果は、ヒスチジンがSFNの抗腫瘍効果（血管新生阻害作用）に影響を及ぼさないことを示す。
　上記の結果から、ヒスチジンは、SFNの投与により生じる既存血管面積減少を抑制する効果を有し、手足症候群の予防または改善に有用である。
試験例２
　肝細胞癌に対してソラフェニブ（商品名：ネクサバール（登録商標））を内服するため入院する患者8人を本試験の対象とした。ソラフェニブ内服の1週間前から実施例１に記載のヒスチジン含有組成物（一日当たりのヒスチジン摂取量1.65 g）の摂取を開始し、試験終了まで継続させ、ソラフェニブ内服2週間の手足症候群の発症を観察した。手足症候群は皮膚の知覚障害、疼痛、発赤、浮腫、角質の剥離、水疱形成の有無などによって発症を判断した。
＜結果＞
　8例中2例は病態進行により試験を中止した。残りの6例は試験を完遂し、ソラフェニブ内服2週間における手足症候群の発症例は0人であった。
実施例１
ヒスチジンを含有する水性液体組成物
　下記配合を有する水性液体組成物を常法により製造した。当該組成物の１日摂取量は２２ｍＬ（ヒスチジンの１日摂取量は１．６５ｇ）であった。原材料と配合比率（w/v%）を下表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明のヒスチジンを含有する手足症候群の予防または改善用組成物は、抗がん剤の副作用である手足症候群を予防または改善し得る。本発明の組成物は、その有効成分がアミノ酸であることから、副作用を生じるおそれが少ないという点で安全性に優れている。
　本出願は、日本で出願された特願２０１７－１８１７８３を基礎としており、その内容は参照により本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (28)

  1. 　ヒスチジンを含有する、手足症候群の予防または改善用組成物。
  2. 　ヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、請求項１に記載の組成物。
  3. 　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. 　ヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  6. 　ヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項１～４のいずれか１項に記載の組成物。
  7. 　経口用組成物である、請求項１～６のいずれか１項に記載の組成物。
  8. 　手足症候群の予防または改善を必要とする哺乳動物に、有効量のヒスチジンを含有する組成物を投与することを含む、該哺乳動物における手足症候群の予防または改善方法。
  9. 　組成物がヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、請求項８に記載の方法。
  10. 　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、請求項８または９に記載の方法。
  11. 　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、請求項８～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. 　組成物がヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  13. 　組成物がヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の方法。
  14. 　組成物が該哺乳動物に経口投与される、請求項８～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 　手足症候群の予防または改善における使用のための、ヒスチジンを含有する組成物。
  16. 　ヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、請求項１５に記載の組成物。
  17. 　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、請求項１５または１６に記載の組成物。
  18. 　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の組成物。
  19. 　ヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の組成物。
  20. 　ヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の組成物。
  21. 　経口用組成物である、請求項１５～２０のいずれか１項に記載の組成物。
  22. 　手足症候群の予防または改善用組成物を製造するためのヒスチジンの使用。
  23. 　組成物がヒスチジンを１日摂取量として０．８ｇ～５ｇ含有する、請求項２２に記載の使用。
  24. 　組成物中の全アミノ酸量に対するヒスチジンの割合が少なくとも８０重量％である、請求項２２または２３に記載の使用。
  25. 　組成物中の固形成分に対するヒスチジンの割合が１０重量％～１００重量％である、請求項２２～２４のいずれか１項に記載の使用。
  26. 　組成物がヒスチジンを少なくとも３ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の使用。
  27. 　組成物がヒスチジンを３ｗ／ｖ％～２０ｗ／ｖ％の濃度で含有する水性液体組成物である、請求項２２～２５のいずれか１項に記載の使用。
  28. 　組成物が経口用組成物である、請求項２２～２７のいずれか１項に記載の使用。
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