WO2019047920A1 - 作为ido1抑制剂的噁二唑类衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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WO2019047920A1
WO2019047920A1 PCT/CN2018/104605 CN2018104605W WO2019047920A1 WO 2019047920 A1 WO2019047920 A1 WO 2019047920A1 CN 2018104605 W CN2018104605 W CN 2018104605W WO 2019047920 A1 WO2019047920 A1 WO 2019047920A1
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compound
pattern
formula
ray powder
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付志飞
罗妙荣
张杨
黎健
陈曙辉
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山东绿叶制药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles

Definitions

  • the present invention relates to a crystalline form of a guanamine-2,3-dioxygenase 1 (IDO1) inhibitor and a process for the preparation thereof.
  • IDO1 guanamine-2,3-dioxygenase 1
  • WO2017106062 discloses the following compounds of formula (I), but the patent discloses a large number of compounds and does not disclose any crystal form related information of the compounds of formula (I).
  • the present invention provides a crystalline form A of the compound of formula (I) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 11.27 ⁇ 0.2 °, 16.35 ⁇ 0.2 °, 17.85 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above Form A has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 11.27 ⁇ 0.2 °, 16.35 ⁇ 0.2 °, 17.14 ⁇ 0.2 °, 17.85 ⁇ 0.2 °, 19.03 ⁇ 0.2 °, 22.35 ⁇ 0.2 °, 24.49 ⁇ 0.2 °, 29.49 ⁇ 0.2 °.
  • Table 1 XRPD pattern analysis data of Form A
  • the differential scanning calorimetry curve of the above A crystal form has a starting point of an absorption peak at 158.07 ⁇ 3 ° C and an origin of an exothermic peak at 205.98 ⁇ 3 ° C.
  • the DSC pattern of the above Form A is shown in Figure 2.
  • thermogravimetric analysis curve of the above A crystal form has a weight loss of 0.02594% at 120 ⁇ 3 °C.
  • the TGA pattern of the above Form A is shown in Figure 3.
  • the present invention also provides a crystalline form B of the compound of formula (I) having an X-ray powder diffraction pattern having characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 6.43 ⁇ 0.2 °, 8.72 ⁇ 0.2 °, 19.69 ⁇ 0.2 °.
  • the X-ray powder diffraction pattern of the above B crystal form has characteristic diffraction peaks at the following 2 theta angles: 6.43 ⁇ 0.2 °, 8.72 ⁇ 0.2 °, 12.37 ⁇ 0.2 °, 17.38 ⁇ 0.2 °, 18.09 ⁇ 0.2 °, 19.69 ⁇ 0.2 °, 20.30 ⁇ 0.2 °, 22.99 ⁇ 0.2 °.
  • the XRPD pattern of the above B crystal form is shown in FIG.
  • the differential scanning calorimetry curve of the above B crystal form has a starting point of an absorption peak at 77.01 ⁇ 3 °C.
  • the DSC pattern of the above B crystal form is shown in FIG.
  • the present invention provides two crystal forms of the compounds A and B of the formula (I), wherein the crystal form A is stable and is less affected by the photothermal humidity.
  • intermediate compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods well known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, combinations thereof with other chemical synthesis methods, and those skilled in the art.
  • Well-known equivalents, preferred embodiments include, but are not limited to, embodiments of the invention.
  • the solvent used in the present invention is commercially available.
  • the present invention employs the following abbreviations: DCM stands for dichloromethane; DMF stands for N,N-dimethylformamide; DMSO stands for dimethyl sulfoxide; EtOH stands for ethanol; MeOH stands for methanol; TFA stands for trifluoroacetic acid; TsOH stands for P-toluenesulfonic acid; mp represents melting point; EtSO 3 H represents ethanesulfonic acid; MeSO 3 H stands for methanesulfonic acid; ATP stands for adenosine triphosphate; HEPES stands for 4-hydroxyethylpiperazineethanesulfonic acid; EGTA stands for ethylene glycol double (2 -Aminoethyl ether)tetraacetic acid; MgCl 2 represents magnesium dichloride; MnCl 2 represents manganese dichloride; DTT represents dithiothreitol.
  • Test method Approximately 10-20 mg samples were used for XRPD detection.
  • Test method Take the sample ( ⁇ 1mg) and put it into the DSC aluminum pot for testing. Heat the sample from 30 °C (room temperature) to 300 °C (or 350) at a heating rate of 10 °C/min under 50 mL/min N 2 . °C).
  • Test method The sample (2-5 mg) was placed in a TGA platinum pot for testing, and the sample was heated from room temperature to 350 ° C or 20% weight loss at a heating rate of 10 ° C / min under 25 mL / min N 2 .
  • Test conditions Samples (10-15 mg) were placed in a DVS sample pan for testing.
  • ⁇ W% indicates the wet weight gain of the test article at 25 ⁇ 1°C and 80 ⁇ 2%RH.
  • Figure 1 is an XRPD spectrum of Form A.
  • Figure 2 is a DSC spectrum of Form A.
  • Figure 3 is a TGA spectrum of Form A.
  • Figure 4 is a DVS isotherm of Form A.
  • Figure 5 is an XRPD spectrum of Form B.
  • Figure 6 is a DSC spectrum of Form B.
  • Step 1 Synthesis of Compound BB-5-2
  • Example 4 Solids stability test of Form A of the compound of formula (I) under high temperature, high humidity and strong light conditions
  • Form A of the compound of formula (I) has good stability under high temperature, high humidity and strong light.
  • the Form A of the compound of formula (I) had a wetting gain of 0.1009% (less than 0.2%) at 25 ⁇ 1 ° C and 80 ⁇ 2% RH with no or almost no hygroscopicity.

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Abstract

作为IDO1抑制剂的噁二唑类衍生物（式（I）化合物）的晶型及其制备方法。

Description

作为IDO1抑制剂的噁二唑类衍生物的晶型及其制备方法
本申请主张如下优先权：
CN201710805867.8，申请日：2017年09月08日。
技术领域
本发明涉及一种吲哚胺-2,3-双加氧酶1(IDO1)抑制剂的晶型及其制备方法。
背景技术
WO2017106062公开了如下的式(Ⅰ)化合物，但该专利中公开了数量众多的化合物，并且没有公开式(Ⅰ)化合物的任何晶型相关信息。
Figure PCTCN2018104605-appb-000001
本申请人在之前提交的专利WO2018024208中也同样公开了式(Ⅰ)化合物，但同样未公开任何的相关晶型相关信息。
发明内容
本发明提供了式(Ⅰ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.27±0.2°，16.35±0.2°，17.85±0.2°。
Figure PCTCN2018104605-appb-000002
本发明的一些方案中，上述A晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.27±0.2°，16.35±0.2°，17.14±0.2°，17.85±0.2°，19.03±0.2°，22.35±0.2°，24.49±0.2°，29.49±0.2°。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱如图1所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的XRPD图谱的解析数据如表1所示：
表1：A晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2018104605-appb-000003
本发明的一些方案中，上述A晶型的差示扫描量热曲线在158.07±3℃处有一个吸收峰的起始点，在205.98±3℃有一个放热峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述A晶型的DSC图谱如图2所示。
本发明的一些方案中，上述A晶型的热重分析曲线在120±3℃处失重达0.02594％。
本发明的一些方案中，上述A晶型的TGA图谱如图3所示。
本发明还提供了式(Ⅰ)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.43±0.2°，8.72±0.2°，19.69±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.43±0.2°，8.72±0.2°，12.37±0.2°，17.38±0.2°，18.09±0.2°，19.69±0.2°，20.30±0.2°，22.99±0.2°。
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱的解析数据如表2所示：
表2：B晶型的XRPD图谱解析数据
Figure PCTCN2018104605-appb-000004
Figure PCTCN2018104605-appb-000005
本发明的一些方案中，上述B晶型的XRPD图谱如图5所示。
本发明的一些方案中，上述B晶型的差示扫描量热曲线在77.01±3℃处有一个吸收峰的起始点。
本发明的一些方案中，上述B晶型的DSC图谱如图6所示。
技术效果
本发明的提供了式(Ⅰ)化合物A和B两种晶型，其中晶型A晶型稳定、受光热湿度影响小。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在含有下列含义。一个特定的短语或术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文出现商品名时，旨在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明的中间体化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
本发明具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本发明的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本发明的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
下面会通过实施例具体描述本发明，这些实施例并不意味着对本发明的任何限制。
本发明所使用的所有溶剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
本发明所使用的溶剂可经市售获得。本发明采用下述缩略词：DCM代表二氯甲烷；DMF代表N，N-二甲基甲酰胺；DMSO代表二甲亚砜；EtOH代表乙醇；MeOH代表甲醇；TFA代表三氟乙酸；TsOH代表对甲苯磺酸；mp代表熔点；EtSO 3H代表乙磺酸；MeSO 3H代表甲磺酸；ATP代表三磷酸腺苷；HEPES代表4-羟乙基哌嗪乙磺酸；EGTA代表乙二醇双(2-氨基乙基醚)四乙酸；MgCl 2代表二氯化镁；MnCl 2代表二氯化锰；DTT代表二硫苏糖醇。
1.1粉末X-射线衍射(X-ray powder diffractometer,XRPD)
仪器型号：布鲁克D8 advance X-射线衍射仪
测试方法：大约10～20mg样品用于XRPD检测。
详细的XRPD参数如下：
光管：Cu,kα,
Figure PCTCN2018104605-appb-000006
光管电压：40kV，光管电流：40mA
发散狭缝：0.60mm
探测器狭缝：10.50mm
防散射狭缝：7.10mm
扫描范围：4-40deg
步径：0.02deg
步长：0.12秒
样品盘转速：15rpm
1.2差热分析(Differential Scanning Calorimeter,DSC)
仪器型号：TA Q2000差示扫描量热仪
测试方法：取样品(～1mg)置于DSC铝锅内进行测试，在50mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从30℃(室温)到300℃(或350℃)。
1.3热重分析(Thermal Gravimetric Analyzer,TGA)
仪器型号：TA Q5000热重分析仪
测试方法：取样品(2～5mg)置于TGA铂金锅内进行测试，在25mL/min N 2条件下，以10℃/min的升温速率，加热样品从室温到350℃或失重20％。
1.4本发明动态蒸汽吸附分析(Dynamic Vapor Sorption,DVS)方法
仪器型号：SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
测试条件：取样品(10～15mg)置于DVS样品盘内进行测试。
详细的DVS参数如下：
温度：25℃
平衡：dm/dt＝0.01％/min(最短：10min，最长：180min)
干燥：0％RH下干燥120min
RH(％)测试梯级：10％
RH(％)测试梯级范围：0％-90％-0％
引湿性评价分类如表3所示：
表3：引湿性评价分类
引湿性分类 ΔW％
潮解 吸收足量水分形成液体
极具引湿性 ΔW％≥15％
有引湿性 15％>ΔW％≥2％
略有引湿性 2％>ΔW％≥0.2％
无或几乎无引湿性 ΔW％<0.2％
注：ΔW％表示受试品在25±1℃和80±2％RH下的引湿增重。
附图说明
图1为A晶型的XRPD谱图。
图2为A晶型的DSC谱图。
图3为A晶型的TGA谱图。
图4为A晶型的DVS等温线。
图5为B晶型的XRPD谱图。
图6为B晶型的DSC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
实施例1：式(Ⅰ)化合物的制备
参考例：片段BB-5
Figure PCTCN2018104605-appb-000007
合成路线：
Figure PCTCN2018104605-appb-000008
步骤1：化合物BB-5-2的合成
将化合物BB-1(2.50g，6.72mmol，1.00eq)溶于四氢呋喃(20.00mL)和水(1.00mL)，加入碳酸氢钠(846.74mg，10.08mmol，392.01μL，1.50eq)，该混合液于14℃下反应16小时。LCMS监测显示原料反应完全，有一个主要的新产物峰生成。向反应物中加入20mL水，乙酸乙酯萃取(30mL*3)，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液于减压蒸馏下旋干，残留物使用快速硅胶柱层析法进行纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)。反应成功，得到产物BB-5-2；MS(ESI)m/z：502，504[M+H] +。
步骤2：化合物BB-5的合成
将化合物BB-5-2(4.09g，8.14mmol，1.00eq)溶于二氯甲烷(30.00mL)，加入盐酸/二氧六环(4M，30.00mL，14.74eq)，该反应液于14℃下反应1小时。LCMS监测显示有9.4％的原料剩余，有目标化合物生成。反应液直接于减压蒸馏下旋干得粗品。反应成功，得到产物BB-5；MS(ESI)m/z：402，404[M+H] +。
式(Ⅰ)化合物的制备
Figure PCTCN2018104605-appb-000009
合成路线：
Figure PCTCN2018104605-appb-000010
步骤1：化合物1-1的合成
将化合物BB-5(50.00mg，113.98μmol，1.00eq，盐酸盐)和氰酸钾(9.25mg，113.98μmol，1.00eq)溶于水(2.00mL)中，温度升高至100℃反应2小时。向反应液中加入水(5mL)，加乙酸乙酯(5mL*3)萃取，有机相合并后经无水硫酸钠干燥，旋干得淡黄色油状产物1-1。MS(ESI)m/z：445，447[M+H] +。
步骤2：式(Ⅰ)化合物的合成
将化合物1-1(50.00mg，112.30μmol，1.00eq)溶于甲醇(1.50mL)和水(1.00mL)中，加入氢氧化钠(17.97mg，449.20umol，4.00eq)，20℃搅拌反应1.5小时。向反应液中加入盐酸(6M)调其pH为6～7，加甲醇(2mL)过滤，滤液经高效液相色谱(Phenomenex Synergi C18 150*30mm*4μm，水(0.05％盐酸)-乙腈)分离，得产物式(Ⅰ)化合物。MS(ESI)m/z：419，421[M+H] +。 1HNMR(400MHz，CD 3OD)：δ7.11(dd，J＝2.8，6.0Hz，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，6.79(ddd，J＝2.8，4.0，8.8Hz，1H)，3.59(t，J＝6.4Hz，3H)，3.36(br.s，1H)。
实施例2：式(Ⅰ)化合物的A晶型的制备
取100mg的式(Ⅰ)化合物，加入0.5mL乙醇，40℃条件下搅拌两天，离心后将残留固体样品置于真空干燥箱中(30℃)干燥过夜。XRPD检测其晶型状态，得到终产物晶型为A晶型。
实施例3：式(Ⅰ)化合物的B晶型的制备
称取约2.0g的式(Ⅰ)化合物，加入反应瓶中，加入40mL 1,4-二氧六环，25℃搅拌1小时，减压蒸馏下除去大部分溶剂，用铝箔纸封口，并在其上扎些小孔置于通风橱自然挥发72小时，有白色固体析出。将析出的白色固体置于45℃真空干燥箱中干燥24小时。XRPD检测其晶型状态，得到终产物B晶型。
实施例4：式(Ⅰ)化合物的A晶型在高温，高湿及强光照条件下的固体稳定性试验
考察式(Ⅰ)化合物的A晶型在高温(60℃，敞口)，高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口)及强光照(1ICH，总照度＝1.2×10 6Lux·hr/近紫外＝200w·hr/m 2，敞口)条件下的稳定性。
称取A晶型样品适量(两份5mg用于相关物质分析，一份10mg用于晶型稳定性检测)，置于玻璃样品瓶的底部，摊成薄薄一层。高温及高湿条件下放置的样品用铝箔纸封瓶口，并在铝箔纸上扎些小孔，保证样品能与环境空气充分接触，第10天取样检测；强光照条件下放置的样品敞口，将样品暴露在光源下，照射足够的能量后取样检测。光照对照品(敞口，整个样品瓶用铝箔纸覆盖避光)与强光照样品一同放置，排除环境因素对样品的影响。检测结果与0天的初始检测结果进行比较，HPLC分析方法如表4所示，试验结果见下表5、表6所示：
表4.HPLC分析方法
Figure PCTCN2018104605-appb-000011
Figure PCTCN2018104605-appb-000012
表5.式(Ⅰ)化合物A晶型的固体稳定性试验
试验条件 时间点 晶型(XRPD)
\ 0天 A晶型
高温(60℃，敞口) 10天 A晶型
高湿(室温/相对湿度92.5％，敞口) 10天 A晶型
强光照 \ A晶型
表6.式(Ⅰ)化合物A晶型的固体稳定性试验HPLC分析结果
Figure PCTCN2018104605-appb-000013
Figure PCTCN2018104605-appb-000014
结论：式(Ⅰ)化合物的A晶型在高温、高湿及强光照下具有良好的稳定性。
实施例5.式(Ⅰ)化合物的A晶型的的引湿性试验
实验材料：
SMS DVS Advantage动态蒸汽吸附仪
实验方法：
取式(Ⅰ)化合物A晶型10～15mg置于DVS样品盘内进行测试。
实验结果：
式(Ⅰ)化合物A晶型的DVS谱图如图4所示，ΔW＝0.1009％。
实验结论：
式(Ⅰ)化合物的A晶型在25±1℃和80±2％RH下的引湿增重为0.1009％(小于0.2％)，无或几乎无引湿性。

Claims (14)

  1. 式(Ⅰ)化合物的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.27±0.2°，16.35±0.2°，17.85±0.2°。
    Figure PCTCN2018104605-appb-100001
  2. 根据权利要求1所述的A晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：11.27±0.2°，16.35±0.2°，17.14±0.2°，17.85±0.2°，19.03±0.2°，22.35±0.2°，24.49±0.2°，29.49±0.2°。
  3. 根据权利要求2所述的A晶型，其XRPD图谱如图1所示。
  4. 根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其差示扫描量热曲线在158.07±3℃处有一个吸热峰的起始点，在205.98±3℃有一个放热峰的起始点。
  5. 根据权利要求4所述的A晶型，其DSC图谱如图2所示。
  6. 根据权利要求1～3任意一项所述的A晶型，其热重分析曲线在120±3℃处失重达0.02594％。
  7. 根据权利要求6所述的A晶型，其TGA图谱如图3所示。8.式(Ⅰ)化合物的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.43±0.2°，8.72±0.2°，19.69±0.2°。
  8. 根据权利要求8所述的B晶型，其X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有特征衍射峰：6.43±0.2°，8.72±0.2°，12.37±0.2°，17.387±0.2°，18.09±0.2°，19.69±0.2°，20.30±0.2°，22.99±0.2°。
  9. 根据权利要求9所述的B晶型，其XRPD图谱如图5所示。
  10. 根据权利要求8～10任意一项所述的B晶型，其差示扫描量热曲线在77.01±3℃处有一个吸热峰的起始点。
  11. 根据权利要求11所述的B晶型，其DSC图谱如图6所示。
  12. 药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1至12任一项的化合物。
  13. 根据权利要求13所述的药物组合物，其还包含至少一种选自以下的其他化合物：生理学上可接受的赋型剂、辅料、佐剂、稀释剂、载体。
  14. 根据权利要求1～12任意一项所述的化合物或根据权利要求13所述的组合物在制备治疗IDO1相关病症的药物上的应用。
PCT/CN2018/104605 2017-09-08 2018-09-07 作为ido1抑制剂的噁二唑类衍生物的晶型及其制备方法 WO2019047920A1 (zh)

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