COMPOSICIÓN QUE COMPRENDE ÁCIDO ÚRICO PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES DE INFARTO CEREBRAL TRATADOS CON TROMBECTOMÍA
MECÁNICA
Campo de la invención
La presente invención se refiere al campo de la biomedicina, más particularmente al tratamiento de infarto cerebral y, aún más particularmente, al tratamiento de infarto cerebral dentro de un subgrupo de pacientes específico, aquellos pacientes de infarto cerebral que han sido tratados o son tratados mediante trombectomía mecánica.
Antecedentes de la invención
La muerte celular después de un accidente cerebrovascular o infarto cerebral es el resultado de la interacción compleja de excitotoxicidad, acidosis, inflamación, estrés oxidativo, despolarización periinfarto y apoptosis.
El término apoptosis se utiliza como sinónimo de muerte celular programada (en adelante, MCP); sin embargo, originalmente la apoptosis se definió como un conjunto de cambios morfológicos que ocurren después de la MCP. En neuronas en desarrollo, estos cambios incluyen la condensación y la escisión de cromatina y la formación de los llamados cuerpos apoptóticos. Estos cambios son diferentes de los cambios morfológicos que caracterizan a la inflamación por necrosis de los orgánulos citoplasmáticos y la ruptura de la membrana mitocondrial y citoplasmática.
Una lesión isquémica leve normalmente induce la muerte celular a través de un mecanismo de tipo apoptótico en lugar de por necrosis. Los activadores de la apoptosis incluyen radicales libres de oxígeno, la ligadura a receptores de muerte, daño del ADN, activación de proteasas y desajuste del balance iónico. Varios estudios experimentales han mostrado que la inhibición de la apoptosis reduce la gravedad de la lesión isquémica.
La activación de las caspasas es una consecuencia de la apoptosis mitocondrial. La
disfunción mitocondrial y la apertura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial pueden resultar en activación de caspasas a través de la salida del Citocromo C hacia el citoplasma; sin embargo, existen otros mecanismos diferentes por medio de los cuales la disfunción mitocondrial puede contribuir a la muerte neuronal isquémica. La mitocondria gravemente dañada puede ser incapaz de mantener el gradiente electroquímico necesario para la respiración y la oxidación de la glucosa. De este modo, la disfunción mitocondrial puede agravar la lesión isquémica por exacerbación del fallo energético. La mitocondria disfuncional también produce radicales libres de oxígeno que lesionan otros orgánulos celulares y al ADN. Por lo tanto, los tratamientos que previenen la disfunción mitocondrial podrían ser una estrategia neuroprotectora más potente que la inhibición de caspasas.
Unos niveles altos de Ca2+, Na+ y ADP intracelulares hacen que la mitocondria produzca niveles nocivos de especies reactivas de oxígeno. A diferencia de otros órganos, el cerebro es especialmente vulnerable a las especies reactivas de oxígeno debido a que las neuronas tienen niveles relativamente bajos de antioxidantes endógenos. La abundancia de los radicales de oxígeno causa la destrucción de macromoléculas celulares y participan en mecanismos de señalización que provocan la muerte celular apoptotica. La isquemia activa la óxido nítrico sintasa (en adelante, NOS) e incrementa la generación de óxido nítrico (en adelante, NO), que se combina con superóxido para producir peroxinitrito, un potente agente oxidante. La producción de NO y el estrés oxidativo están unidos también a la sobreactivación de la poli(ADP-ribosa)polimerasa-1 (en adelante, PARP-1), una enzima para la reparación del ADN. Después de reperfusión, hay una incremento en la producción de superóxido, de NO y de peroxinitrito. La formación de estos radicales en la proximidad de vasos sanguíneos juega un importante papel en la lesión inducida por reperfusión. Estos radicales activan las metaloproteasas (en adelante, MMP), que degradan el colágeno y las lamininas en la lámina basal, rompen la integridad de la pared vascular e incrementan la permeabilidad de la barrera hematoencefálica (en adelante, BHE). El estrés oxidativo y nitrosilativo también activa el reclutamiento y la migración de neutrófilos y de otros leucocitos hacia la vasculatura cerebral, que liberan enzimas que incrementan adicionalmente la degradación de la lámina basal y la permeabilidad vascular. Estos eventos pueden conducir a una hemorragia parenquimatosal, edema cerebral vasogénico e infiltración leucocitaria dentro del cerebro.
El ácido úrico es un potente agente antioxidante que bloquea la reacción entre el anión superóxido y el óxido nítrico, el cual daña las células al nitrosilar los residuos de tiroxina de las proteínas. La concentración plasmática de ácido úrico es casi 10 veces superior a la de otras sustancias antioxidantes, como las vitaminas C o E, y su capacidad antioxidante es mayor. Además, el ácido úrico previene la degradación de la superóxido dismutasa extracelular, enzima imprescindible para el funcionamiento endotelial normal. En cultivo de células del hipocampo, el ácido úrico protege del daño excitotóxico por glutamato, estabilizando la homeostasis del calcio y preservando la función mitocondrial. También, el ácido úrico ha mostrado la inhibición de la reacción de Fenton.
En la rata adulta, la administración de ácido úrico 24 horas antes de la oclusión de la arteria cerebral media o 1 hora después de la reperfusión reduce significativamente el infarto cerebral resultante, suprime la acumulación de especies reactivas de oxígeno y disminuye la peroxidación lipídica (Yu ZF, et al. Uric acid protects neurons against excitotoxicf and metabolic insults in cell culture, and against focal ischemic brain injury in vivo.; J Neurosci Res 1998; 53: 613-25). La administración de AU es neuroprotectora en un modelo tromboembólico de isquemia cerebral focal de rata y este efecto neuroprotector es sinérgico respecto al efecto beneficioso conseguido por el rtPA (Romanos E, Planas AM, Amaro S, Chamorro A. Uric acid reduces brain damage and improves the benefits of rt-PA in a rat model of thromboembolic stroke. J Cereb Blood Flow Metab. 2007;27: 14-20).
Hay estudios que evidencian la relación existente entre unos niveles de ácido úrico más elevados en sangre en el momento de un infarto cerebral y la menor severidad neurológica ocasionada por éste.
Adicionalmente, el reciente estudio URICO-ICTUS (estudio clínico de fase 2b/3) mostró que la utilización de ácido úrico en combinación con el tratamiento estándar trombolítico (alteplasa) es seguro. De todas maneras, la terapia combinada en este estudio no llegó a mostrar un efecto estadísticamente significativo con lo que la conclusión del estudio es que no se observó cambio en la proporción de pacientes con excelente resultado a los 90 días (Chamorro A, Amaro S, Castellanos M, Segura T, Arenillas J, Martí-Fábregas J, Gállego J, Krupinski J, Gomis M, Cánovas D, Carné X, Deulofeu R, Román LS, Oleaga L, Torres F, Planas AM; URICO-ICTUS Investigators.. Safety and efficacy of uric acid in
patients with acute stroke (URICO-ICTUS): a randomised, double-blind phase 2b/3 trial. Lancet Neurol. 2014; 13:453-60).
Finalmente, la solicitud de Patente PCT WO20101 121 13 da a conocer la utilización combinada de ácido úrico y citicolina para el tratamiento de ictus, demostrando sus efectos en cultivos celulares modelo de isquemia.
Por tanto, dada la complejidad del tratamiento del infarto cerebral y la ausencia aún de una terapia que permita su tratamiento efectivo, sigue existiendo la necesidad de investigar en nuevas terapias o combinaciones de las mismas que permitan incrementar no únicamente la tasa de supervivencia de los pacientes de infarto cerebral sino también, y de forma más importante, que permitan mejorar las condiciones en que dichos pacientes sobreviven (aumentando su independencia funcional, disminuyendo el daño cerebral, etc . ).
El inventor de la presente invención, tras extensos y exhaustivos experimentos, ha descubierto que la administración de ácido úrico en pacientes con infarto cerebral que son o han sido tratados mediante trombectomía mecánica muestra un efecto sinérgico y permite mejorar los resultados positivos obtenidos en dichos pacientes, aumentar su independencia funcional y disminuir el área cerebral dañada, contribuyendo, por tanto, a solventar el problema presente en el estado de la técnica y mencionado anteriormente.
Descripción detallada
Por tanto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende ácido úrico para su uso en el tratamiento de infarto cerebral en pacientes de dicha enfermedad que también son o han sido tratados mediante trombectomía mecánica.
En un segundo aspecto, la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende ácido úrico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
infarto cerebral en pacientes de dicha enfermedad que también son o han sido tratados mediante trombectomía mecánica.
En un aspecto final, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un paciente que padece infarto cerebral que comprende la administración de una composición que comprende ácido úrico, caracterizado porque el paciente es un paciente de infarto cerebral tratado mediante trombectomía mecánica y porque el tratamiento proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento del infarto cerebral.
Tal como se utilizan en el presente documento, "infarto cerebral", "ictus" y "accidente cerebrovascular" se utilizan de forma indistinta, intercambiable y equivalente y se refieren a cualquier patología o situación clínica que suponga que una parte del cerebro queda sin riego sanguíneo.
Tal como se utiliza en el presente documento, la mención a "ácido úrico" incluye sus sales farmacéuticamente aceptables y cualquier formulación o forma química del mismo que, una vez administrada a un paciente, proporcione ácido úrico.
Tal como se utiliza en el presente documento "paciente" y su plural se utilizan para referirse a mamíferos, preferentemente humanos, que padecen infarto cerebral, con independencia de su sexo y edad y con independencia de si presentan otras patologías (diagnosticadas o no).
Por tanto, tal como se ha indicado anteriormente, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición que comprende ácido úrico para su uso en el tratamiento de infarto cerebral, caracterizado porque el paciente es un paciente con infarto cerebral tratado mediante trombectomía mecánica.
La composición que comprende ácido úrico mencionada anteriormente presenta un efecto sinérgico en el tratamiento de infarto cerebral en el grupo de pacientes mencionado anteriormente, es decir, pacientes de infarto cerebral tratados mediante trombectomía mecánica.
Se contempla que el infarto cerebral sea isquémico o hemorrágico. En la realización más preferente, el infarto cerebral es un infarto cerebral isquémico.
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice antes, durante o con posterioridad a la trombectomía mecánica (es decir, a que el paciente sea tratado con dicha técnica). De forma preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en el momento en que el paciente es tratado mediante trombectomía mecánica. En la realización más preferentemente, con anterioridad al inicio de la trombectomía mecánica se utiliza o administra la composición que comprende ácido úrico y antes de que se finalice la infusión de dicha composición se inicia la trombectomía mecánica.
Se contempla que la trombectomía mecánica se realice con cualquier estent conocido en el estado de la técnica y apto para utilización con dicha técnica. En una realización preferente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es un estent de primera generación, más preferentemente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es del tipo dispositivo de recuperación de trombo Merci (Concentric Medical, Mountain View, CA), sistema de tromboaspiración Penumbra (Penumbra, Inc, Alameda, CA), estents montados en globo, estents autoexpandibles y/o estents recuperables, aún más preferentemente el estent utilizado en la trombectomía mecánica es un estent recuperable, por ejemplo, el estent recuperable es Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA), Trevo (Concentric Medical, MountainView, CA), Solitaire FR, Pulse (Penumbra, Inc., Alameda, CA) o Revive (Codman Neurovascular, San José, CA). En la realización más preferente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es el estent recuperable Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA).
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice sola o en combinación con otros compuestos. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en combinación con un agente trombolítico, más preferentemente con un activador tisular de plasminógeno (en adelante tPA) (por ejemplo, alteplasa).
También se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice en combinación con, por ejemplo, citicolina.
En relación con lo indicado anteriormente, se contempla que la utilización combinada sea dentro de la misma composición (es decir, que la composición que comprende ácido úrico comprende adicionalmente otros componentes tales como tPA, citicolina o combinaciones de los mismos) o que sea en forma de al menos una composición adicional. En este último caso, se contempla que la composición que comprende ácido úrico se administre antes, al mismo tiempo o después que la al menos una composición adicional.
En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en combinación con una composición que comprende tPA (preferentemente alteplasa) y ambas composiciones se utilizan a la vez, es decir, se administran conjuntamente, aún más preferentemente, en primer lugar se administra la composición que comprende tPA y antes de finalizar la administración de la misma se inicia la administración de la composición que comprende ácido úrico.
La cantidad de ácido úrico en la composición es una cantidad terapéuticamente efectiva.
En una realización preferente la dosis o cantidad de ácido úrico está entre 250 mg y 1250 mg, más preferentemente la dosis o cantidad de ácido úrico es de entre 500 mg y 1000 mg, aún más preferentemente la dosis o cantidad de ácido úrico es de 1000 mg.
En otra realización preferente, la concentración de ácido úrico en la composición es de entre 1 mg/ml y 4 mg/ml, más preferentemente 2 mg/ml.
Se contempla que el ácido úrico que comprende la composición, se obtenga, genere o fabrique de acuerdo con cualquiera de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En una realización preferente, el ácido úrico se obtiene por síntesis química.
La composición que comprende ácido úrico se puede presentar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable y adaptada a la vía de administración elegida. En este sentido, la composición que comprende ácido úrico puede comprender vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en el estado de la técnica. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico comprende un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, más preferentemente dicho vehículo líquido es suero fisiológico y, aún más preferentemente, dicho suero fisiológico comprende un 0,1 % de carbonato de litio y un 5% de manitol.
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico sea una composición de liberación lenta, liberación inmediata o combinaciones de las mismas.
La composición que comprende ácido úrico (y cualquiera de las opcionales al menos una composición adicional mencionada anteriormente) se puede administrar por cualquiera de las vías conocidas en el estado de la técnica. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se administra por vía intravenosa.
En un segundo aspecto, tal y como se ha indicado anteriormente, la presente invención se refiere al uso de una composición que comprende ácido úrico para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infarto cerebral caracterizado porque el paciente es un paciente con infarto cerebral tratado mediante trombectomía mecánica.
En el uso de la composición que comprende ácido úrico de la presente invención (es decir, el uso de acuerdo a lo indicado anteriormente), la composición que comprende ácido úrico mencionada anteriormente, presenta un efecto sinérgico en el tratamiento de infarto cerebral en el grupo de pacientes mencionado anteriormente, es decir, pacientes con infarto cerebral tratados mediante trombectomía mecánica.
Se contempla que el infarto cerebral sea isquémico o hemorrágico. En la realización más preferente, el infarto cerebral es un infarto cerebral isquémico
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice antes, durante o con posterioridad a la trombectomía mecánica (es decir, a que el paciente sea tratado con dicha técnica). De forma preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en el momento en que el paciente es tratado mediante trombectomía mecánica. En la realización más preferentemente, con anterioridad al inicio de la trombectomía mecánica se utiliza o administra la composición que comprende ácido úrico y antes de que se finalice la infusión de dicha composición se inicia la trombectomía mecánica.
Se contempla que la trombectomía mecánica se realice con cualquier estent conocido en el estado de la técnica y apto para utilización con dicha técnica. En una realización preferente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es un estent de primera generación, más preferentemente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es del tipo dispositivo de recuperación de trombo Merci (Concentric Medical, Mountain View, CA), sistema de tromboaspiración Penumbra (Penumbra, Inc, Alameda, CA), estents montados en globo, estents autoexpandibles y/o estents recuperables, aún más preferentemente el estent utilizado en la trombectomía mecánica es un estent recuperable, por ejemplo, el estent recuperable es Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA), Trevo (Concentric Medical, MountainView, CA), Solitaire FR, Pulse (Penumbra, Inc., Alameda, CA) o Revive (Codman Neurovascular, San José, CA). En la realización más preferente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es el estent recuperable Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA).
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice sola o en combinación con otros compuestos. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en combinación con un agente trombolítico, más preferentemente con un activador tisular de plasminógeno (en adelante tPA) (por ejemplo, alteplasa).
También se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice en combinación con, por ejemplo, citicolina.
En relación con lo indicado anteriormente, se contempla que la utilización combinada sea dentro de la misma composición (es decir, que la composición que comprende ácido
úrico comprende adicionalmente otros componentes tales como tPA, citicolina o combinaciones de los mismos) o que sea en forma de al menos una composición adicional. En este último caso, se contempla que la composición que comprende ácido úrico se administre antes, al mismo tiempo o después que la al menos una composición adicional.
En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en combinación con una composición que comprende tPA (preferentemente alteplasa) y ambas composiciones se utilizan a la vez, es decir, se administran conjuntamente, aún más preferentemente, en primer lugar se administra la composición que comprende tPA y antes de finalizar la administración de la misma se inicia la administración de la composición que comprende ácido úrico.
La cantidad de ácido úrico en la composición es una cantidad terapéuticamente efectiva.
En una realización preferente la dosis o cantidad de ácido úrico está entre 250 mg y 1250 mg, más preferentemente la dosis o cantidad de ácido úrico es de entre 500 mg y 1000 mg, aún más preferentemente la dosis o cantidad de ácido úrico es de 1000 mg.
En otra realización preferente, la concentración de ácido úrico en la composición es de entre 1 mg/ml y 4 mg/ml, más preferentemente 2 mg/ml.
Se contempla que el ácido úrico que comprende la composición, se obtenga, genere o fabrique de acuerdo con cualquiera de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En una realización preferente, el ácido úrico se obtiene por síntesis química.
La composición que comprende ácido úrico se puede presentar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable y adaptada a la vía de administración elegida. En este sentido, la composición que comprende ácido úrico puede comprender vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en el estado de la técnica. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico comprende un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, más preferentemente dicho vehículo
líquido es suero fisiológico y, aún más preferentemente, dicho suero fisiológico comprende un 0, 1 % de carbonato de litio y un 5% de manitol.
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico sea una composición de liberación lenta, liberación inmediata o combinaciones de las mismas.
La composición que comprende ácido úrico (y cualquiera de las opcionales al menos una composición adicional mencionada anteriormente) se puede administrar por cualquiera de las vías conocidas en el estado de la técnica. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se administra por vía intravenosa.
En un aspecto final, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de un paciente que padece infarto cerebral que comprende la administración de una composición que comprende ácido úrico, caracterizado porque el paciente es un paciente con infarto cerebral tratado mediante trombectomía mecánica y porque el tratamiento proporciona un efecto sinérgico en el tratamiento del infarto cerebral.
Se contempla que el infarto cerebral sea isquémico o hemorrágico. En la realización más preferente, el infarto cerebral es un infarto cerebral isquémico
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico en el método de la presente invención se utilice antes, durante o con posterioridad a la trombectomía mecánica (es decir, a que el paciente sea tratado con dicha técnica). De forma preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en el momento en que el paciente es tratado mediante trombectomía mecánica. En la realización más preferentemente, en el método de la presente invención, con anterioridad al inicio de la trombectomía mecánica, se utiliza o administra la composición que comprende ácido úrico y antes de que se finalice la infusión de dicha composición se inicia la trombectomía mecánica.
Se contempla que la trombectomía mecánica se realice con cualquier estent conocido en el estado de la técnica y apto para utilización con dicha técnica. En una realización
preferente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es un estent de primera generación, más preferentemente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es del tipo dispositivo de recuperación de trombo Merci (Concentric Medical, Mountain View, CA), sistema de tromboaspiración Penumbra (Penumbra, Inc, Alameda, CA), estents montados en globo, estents autoexpandibles y/o estents recuperables, aún más preferentemente el estent utilizado en la trombectomía mecánica es un estent recuperable, por ejemplo, el estent recuperable es Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA), Trevo (Concentric Medical, MountainView, CA), Solitaire FR, Pulse (Penumbra, Inc., Alameda, CA) o Revive (Codman Neurovascular, San José, CA). En la realización más preferente, el estent utilizado en la trombectomía mecánica es el estent recuperable Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA).
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice sola o en combinación con otros compuestos. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se utiliza en combinación con un agente trombolítico, más preferentemente con un activador tisular de plasminógeno (en adelante tPA) (por ejemplo, alteplasa).
También se contempla que la composición que comprende ácido úrico se utilice en combinación con, por ejemplo, citicolina.
En relación con lo indicado anteriormente, se contempla que la utilización combinada sea dentro de la misma composición (es decir, que la composición que comprende ácido úrico comprende adicionalmente otros componentes tales como tPA, citicolina o combinaciones de los mismos) o que sea en forma de al menos una composición adicional. En este último caso, se contempla que la composición que comprende ácido úrico se administre antes, al mismo tiempo o después que la al menos una composición adicional.
En una realización preferente, en el método de la presente invención la composición que comprende ácido úrico se utiliza en combinación con una composición que comprende tPA (preferentemente alteplasa) y ambas composiciones se utilizan a la vez, es decir, se administran conjuntamente, aún más preferentemente, en primer lugar se
administra la composición que comprende tPA y antes de finalizar la administración de la misma se inicia la administración de la composición que comprende ácido úrico.
La cantidad de ácido úrico en la composición es una cantidad terapéuticamente efectiva.
En una realización preferente la dosis o cantidad de ácido úrico utilizada en el método de la presente invención está entre 250 mg y 1250 mg, más preferentemente la dosis o cantidad de ácido úrico es de entre 500 mg y 1000 mg, aún más preferentemente la dosis o cantidad de ácido úrico es de 1000 mg.
En otra realización preferente, la concentración de ácido úrico en la composición utilizada en el método de la presente invención es de entre 1 mg/ml y 4 mg/ml, más preferentemente 2 mg/ml.
Se contempla que el ácido úrico que comprende la composición, se obtenga, genere o fabrique de acuerdo con cualquiera de los procedimientos conocidos en el estado de la técnica. En una realización preferente, el ácido úrico se obtiene por síntesis química.
La composición que comprende ácido úrico se puede presentar en cualquier forma farmacéuticamente aceptable y adaptada a la vía de administración elegida. En este sentido, la composición que comprende ácido úrico puede comprender vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables conocidos en el estado de la técnica. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico comprende un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, más preferentemente dicho vehículo líquido es suero fisiológico y, aún más preferentemente, dicho suero fisiológico comprende un 0,1 % de carbonato de litio y un 5% de manitol.
Se contempla que la composición que comprende ácido úrico sea una composición de liberación lenta, liberación inmediata o combinaciones de las mismas.
La composición que comprende ácido úrico (y cualquiera de las opcionales al menos una composición adicional mencionada anteriormente) se puede administrar por cualquiera de las vías conocidas en el estado de la técnica. En una realización preferente, la composición que comprende ácido úrico se administra por vía intravenosa.
Para permitir una mejor comprensión, la presente invención se describe a continuación con más detalle con referencia a la figura adjunta, que se presentan a modo de ejemplo, y con referencia al ejemplo ilustrativo y no limitativo incluido más abajo.
La figura 1 muestra la distribución de pacientes de acuerdo a las diferentes puntuaciones de la escala mRS para el grupo tratado con ácido úrico (barra superior) y para el grupo placebo (barra inferior). El eje de las x muestra el porcentaje de pacientes. En cada uno de los recuadros de las dos barras se indica: en la primera línea la puntuación de la escala mRS a la que corresponde dicho recuadro; y en la segunda línea, en primer lugar el número de pacientes del grupo clasificados dentro de dicha puntuación mRS y, entre paréntesis, el porcentaje que representa dicho número de pacientes respecto el total del grupo.
Ejemplos
Ejemplo 1. Tratamiento con ácido úrico de pacientes con infarto cerebral isquémico tratados mediante tratamiento trombolítico y trombectomía mecánica.
En total, se seleccionaron 45 pacientes de infarto cerebral isquémico para el presente estudio y recibieron una combinación de tratamiento trombolítico (utilizando rtPA) y trombectomía mecánica. De los 45 pacientes, de forma aleatoria, 24 se asignaron al grupo de ácido úrico y, por tanto, recibieron también tratamiento con ácido úrico; y 21 fueron asignados al grupo placebo que, en lugar del tratamiento con ácido úrico, recibieron suero fisiológico que comprende un 0, 1 % de carbonato de litio y un 5% de manitol. Los pacientes de este estudio fueron seleccionados en ocho centros y, en todos los casos, se obtuvo el correspondiente consentimiento informado por parte del paciente o de su representante legal. Los detalles de los pacientes de cada uno de los grupos aparecen resumidos en la tabla 1.
En conjunto, la mediana de la edad de los pacientes seleccionados para el estudio fue de 74 años (IQR de 1 1), 27 (60%) fueron hombres, la puntuación NIHSS de base o al inicio fue de 17 (12-20), y la mediana del tiempo transcurrido desde el inicio del infarto cerebral hasta la punción inguinal fue de 200 (160-256) minutos.
Tal como se desprende de la Tabla 1 , los dos grupos aleatorizados presentaron características similares de base o al inicio del estudio en relación con las características de gravedad de la oclusión (puntuación NIHSS), localización de las oclusiones intracraneales, y retrasos comparables entre el momento del inicio de los síntomas al momento del inicio de la terapia sistémica o endovascular (rtPA, ácido úrico, placebo y/o trombectomía mecánica). Sin embargo, los pacientes en el grupo de ácido úrico presentaron una mediana de edad 10 años superior a la mediana en el grupo placebo (este deplazamiento también queda patente en el rango intercuartílico).
Tabla 1. Características de los pacientes que fueron asignados a cada uno de los grupos de estudio.
Placebo (n=21) Acido Urico (n=24)
Edad en años, mediana 68 (64-76) 78 (70-80)
(rango intercuartílico, en
adelante IQR)
Hombres, n (%) 14 (67) 13 (54)
Hipertensión, n (%) 14 (67) 15 (63)
Dislipidemia, n (%) 9 (43) 1 1 (46)
Diabetes mellitus, n (%) 3 (14) 2 (8)
Fibrilación atrial, n (%) 2 (10) 1 1 (46)
Infarto cerebral previo, n 0 (0) 2 (8)
(%)
Presión sanguínea 149 (29) 142 (23)
sistólica en mm Hg, media
(desviación estándar, en
adelante SD)
Placebo (n=21) Acido Urico (n=24)
Presión sanguínea 78 (13) 80 (13)
diastólica en mm Hg,
media (SD)
Pretramiento con glucosa 1 14 (107-138) 120 (11 1-135)
mg/dl, mediana (IQR)
Puntuación NIHSS en el 15 (10-20) 17 (13-20)
momento de la
aleatorización, mediana
(IQR)
Tiempo transcurrido desde 1 10 (93-145) 1 15 (100-136)
el inicio del infarto cerebral
hasta el tratamiento con
rtPA en min, mediana
(IQR)
Tiempo transcurrido desde 153 (128-182) 140 (115-186)
el inicio del infarto cerebral
hasta el tratamiento con
ácido úrico o placebo en
min, mediana (IQR)
Tiempo transcurrido desde 186 (155-230) 205 (163-271)
el inicio del infarto cerebral
hasta la punción en la
ingle en min, mediana
(IQR)
Oclusión en el momento
inicial
ICT-T 0 3 (13)
M1 1 1 (55) 16 (67)
M2 4 (20) 3 (13)
Tándem 5 (25) 1 (4)
Basilar 0 1 (4)
Todos los pacientes que fueron seleccionados para el estudio recibieron una dosis estándar (0,9 mg/kg/h) de rtPA (en el presenta caso, alteplasa intravenosa) dentro de las 4,5 horas siguientes al inicio del infarto cerebral. Durante la infusión de alteplasa
intravenosa los pacientes fueron asignados de forma aleatoria en una proporción 1 : 1 al grupo de ácido úrico o al grupo placebo, de manera que recibieron 500 mi de solución intravenosa de 1000 mg de ácido úrico o placebo (suero fisiológico que comprende un 0,1 % de carbonato de litio y un 5% de manitol), respectivamente, ambos contenidos en botellas de vidrio cubiertas con bolsas opacas amarillas etiquetadas idénticas. Dicho tratamiento con ácido úrico o placebo se aplicó durante 90 minutos.
En todos los pacientes, mediante angiografía-CT (en adelante, CTA), mostraron una oclusión ICA (arteria carótida interna distal), MCA-M1 (segmento inicial de la arteria media cerebral) o ICA/MCA-M1. Por tanto, el tratamiento con la alteplasa intravenosa (y ácido úrico o placebo) fue seguido por una trombectomía mecánica utilizando el estent recuperable Solitaire (ev3 Inc., Irvine, CA). El procedimiento de trombectomía mecánica se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento indicado en el ensayo RESVACAT (Jovin TG, Chamorro A, Cobo E, de Miquel MA, Molina CA, Rovira A, San Román L, Serena J, Abilleira S, Ribó M, Millán M, Urra X, Cardona P, López-Cancio E, Tomasello A, Castaño C, Blasco J, Aja L, Dorado L, Quesada H, Rubiera M, Hernandez-Pérez M, Goyal M, Demchuk AM, von Kummer R, Gallofré M, Dávalos A; REVASCAT Tri al Investígate rs.. Thrombectomy within 8 hours after symptom onset in ischemic stroke. N Engl J Med. 2015;372:2296-306) y se inició antes de que transcurrieran los 90 minutos de la infusión de la composición con ácido úrico o placebo.
Con el fin de determinar si la revascularización fue exitosa se utilizó la técnica convencional de angiografía digital por substracción. Se consideró como revascularización exitosa aquella con grado 2b (reperfusión del 50% al 90% de la zona dañada) o grado 3 (reperfusión completa de la zona dañada) de acuerdo a la escala modificada de Trombólisis en Infarto Cerebral (en adelante, mTICI) que va de 0 a 3. Los resultados obtenidos se muestran en la tabla 2, de la que se desprende que no se observaron diferencias significativas entre dichos dos grupos en lo que se refiere a éxito en la revascularización. Tampoco se observaron diferencias en la revascularización respecto a lo observado en el estado de la técnica en la utilización de trombectomía mecánica (Jovin et al. N Engl J Med. 2015;372:2296-306).
Tabla 2. Resumen de los resultados obtenidos en la medición del éxito en la revascularización de acuerdo con técnicas convencionales de angiografía. En la última
fila de la tabla se incluye el recuento conjunto de los dos grados considerados como de revascularización exitosa, es decir, los grados 2b y 3.
Los resultados obtenidos en el estudio aparecen resumidos en la tabla 3 y en la figura 1.
Tabla 3. Resumen de los resultados de eficacia del tratamiento para los dos grupos de estudio analizados.
Placebo (n=21) Acido úrico (n=24)
Puntuación mRS de entre 10 (47,6) 16 (66,6)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 9 (42,8) 16 (66,6)
el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Empeoramiento del infarto 4 (19) 0
cerebral dentro de las 72h
del tratamiento, n (%)
Puntuación NIHSS de 0 a 6 (28,6) 9 (37,5)
los 90 días, n (%)
Volumen de la zona 28,4 (35,3) 17,2 (15,5)
infartada a las 72 horas del
tratamiento medido por
medio de imagen por
resonancia magnética del
cerebro, media (SD)
Placebo (n=21) Acido úrico (n=24)
Crecimiento de la zona -0,7 (30,0) -33,2 (22,3)
infartada a las 72 horas del
tratamiento mi, medio (SD)
Tal como se desprende de la tabla 3, el grupo tratado con ácido úrico presentó una mejora estadísticamente significativa y sorprendente en: la medida de buenos resultados a los 90 días (puntuación mRS de entre 0-2 a los 90 días), la independencia completa del paciente a los 90 días (puntuación de 95-100 en el índice de Barthel a los 90 días) y el crecimiento de la zona infartada a las 72 horas del tratamiento. Adicionalmente, se observa una tendencia positiva y de mejora en el resto de parámetros medidos.
El mismo tipo de estudio se llevó a cabo para otras subpoblaciones con infarto cerebral isquémico (no tratados con trombectomía mecánica, pero el resto del tratamiento y procedimiento fue igual). Los resultados aparecen resumidos en las tablas 4 y 5:
Tabla 4. Resumen de los resultados de eficacia del tratamiento llevado a cabo en la población general de pacientes con infarto cerebral isquémico no tratados con trombectomía mecánica.
Tabla 5. Resumen de los resultados de eficacia del tratamiento llevado a cabo en diferentes subgrupos de población con infarto cerebral isquémico no tratados con trombectomía mecánica.
Subgrupo de población Grupo de estudio
Pacientes con hipertensión
(condición definida como:
Subgrupo de población Grupo de estudio
presión arterial superior a
160 mmHg) (n=251)
Placebo (n=120) Acido úrico (n=131)
Puntuación mRS de entre 45 (37,5) 68 (48,9)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 42 (35) 60 (45,8) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con diabetes
(n=113)
Placebo (n=58) Acido úrico (n=55)
Puntuación mRS de entre 20 (34,5) 25 (45,5)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 42 (35) 60 (45,8) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con fibrilación
auricular (n=77)
Placebo (n=42) Acido úrico (n=35)
Puntuación mRS de entre 13 (31) 15 (42,9)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 12 (28,6) 1 1 (31 ,4) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes que han sufrido
algún infarto cerebral
previo (n=47)
Placebo (n=17) Acido úrico (n=30)
Puntuación mRS de entre 6 (35,3) 13 (43,3)
0-2 a los 90 días, n (%)
Subgrupo de población Grupo de estudio
Puntuación de 95-100 en 7 (41 ,2) 12 (40)
el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes varón (n=178)
Placebo (n=91) Acido úrico (n=87)
Puntuación mRS de entre 44 (48,4) 45 (51 ,7)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 41 (45, 1) 44 (50,6) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes mujer (n=188)
Placebo (n=88) Acido úrico (n=100)
Puntuación mRS de entre 36 (40,9) 50 (50)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 31 (35,2) 42 (42)
el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con fumadores
(n=60)
Placebo (n=25) Acido úrico (n=35)
Puntuación mRS de entre 14 (38,2) 21 (50)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 1 1 (44) 15 (42,9) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con
dislipedemia (n=148)
Placebo (n=67) Acido úrico (n=81)
Puntuación mRS de entre 25 (37,3) 40 (49,4)
0-2 a los 90 días, n (%)
Subgrupo de población Grupo de estudio
Puntuación de 95-100 en 23 (34,3) 41 (50,6) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con enfermedad
coronaria (n=157)
Placebo (n=24) Acido úrico (n=31)
Puntuación mRS de entre 8 (33,3) 14 (45,2)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 8 (33,3) 16 (51 ,6) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con
arterieesclerosis de gran
vaso (estenosis arterial
>50%) (n=46)
Placebo (n=27) Acido úrico (n=19)
Puntuación mRS de entre 1 1 (40,7) 6 (31 ,6)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 10 (37) 4 (21 , 1) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes con
cardioembolismo (n=157)
Placebo (n=71) Acido úrico (n=86)
Puntuación mRS de entre 32 (45,1) 42 (48,8)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 29 (40,8) 39 (45,3) el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Pacientes consumidores
de alcohol (n=23)
Subgrupo de población Grupo de estudio
Placebo (n=13) Acido úrico (n=10)
Puntuación mRS de entre 9 (69,2) 4 (40)
0-2 a los 90 días, n (%)
Puntuación de 95-100 en 8 (61 ,2) 2 (20)
el índice de Barthel a los
90 días, n (%)
Los resultados obtenidos muestran un efecto sinérgico y sorprendentemente incrementado del uso de ácido úrico en el grupo de pacientes de infarto cerebral con trombectomía mecánica. Tal como se observa en la tabla 4, en la población general (no incluyendo el subgrupo de pacientes de infarto cerebral con trombectomía mecánica), el ácido úrico no presente un efecto detectable en el porcentaje de pacientes con una puntuación de mRS de entre 0 y 2 a los 90 días. Adicionalmente, tal y como se observa en dicha tabla, el ácido úrico únicamente mostró un efecto mínimo en el porcentaje de pacientes con índice de Barthel con puntuación 95-100. Sin embargo, tal como se observa en la tabla 3, al utilizar el ácido úrico en el grupo de pacientes de infarto cerebral con trombectomía mecánica dicho ácido úrico incrementa sobremanera su efecto y logra mejorar de forma significativa y muy apreciable el resultado en los pacientes.
Adicionalmente, tal como se desprende de la tabla 5, en ninguno de los otros grupos de pacientes de infarto cerebral analizados, el ácido úrico muestra un efecto sinérgico y tan elevado en los dos parámetros mencionados anteriormente.
El incremento observado en el tratamiento con ácido úrico en el presente estudio es aún más sorprendente y refleja aún más un efecto sinérgico en el tratamiento del subgrupo de pacientes específico, si tenemos en cuenta que los pacientes seleccionados en el presente estudio son los pacientes con peor pronóstico (son los que presentan una oclusión de una arteria más grande), y, por tanto, sería esperable que en éstos, el efecto del ácido úrico fuera menor que el observado en pacientes con un infarto cerebral de menor gravedad (por ejemplo, pacientes del estudio URICO-ICTUS)
Adicionalmente, se midieron ciertos parámetros (muerte, incidencia de hemorragias intracraneales e incidencia de ataques de gota) con el fin de determinar la seguridad del
nuevo tratamiento (tratamiento de la presente invención). Se pudo comprobar que en ninguna de las variables medidas en relación con la seguridad del tratamiento de la presente invención se observó diferencias entre los grupos analizados (grupo ácido úrico y grupo placebo). Por tanto, el tratamiento de la presente invención mostró ser seguro, además de, como se ha indicado anterior, ser sorprendentemente efectivo.
Por tanto, tal y como se ha demostrado en este ejemplo, el ácido úrico en combinación con la trombectomía mecánica, aplicados a pacientes con infarto cerebral, actúan de forma sinérgica incrementando los efectos positivos observados en lo pacientes.